8-ЦИАН-1-ЦИКЛОПРОПИЛ-7-(1S,6S-2,8- ДИАЗАБИЦИКЛО[4,3,0]НОНАН-8-ИЛ)-6-ФТОР-1, 4-ДИГИДРО-4-ОКСО-3-ХИНОЛИНКАРБОНОВАЯ КИСЛОТА КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ МОДИФИКАЦИИ А И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕМ ПРОТИВ ПАТОГЕННЫХ БАКТЕРИЙ Российский патент 2005 года по МПК C07D471/04 A61K31/4709 A61P31/04 

Настоящее изобретение относится к определенной кристаллической модификации известной замещенной хинолинкарбоновой кислоты, более конкретно к 8-циан-1-циклопропил-7-(1S,6S-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоте кристаллической модификации А и лекарственному средству, обладающему действием против патогенных бактерий.

8-циан-1-циклопропил-7-(1S,6S-2,8-диазабицикпо[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота формулы (I) будет в дальнейшем обозначаться как CCDC

CCDC известна из DE-А 19633805 или заявки WO 97/31001. Она получается соответственно путем взаимодействия 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты с (1S,6S)-2,8-диазабицикло-[4.3.0]нонаном в смеси диметилформамида и ацетонитрила в присутствии основания. После смешения с водой CCDC экстрагируется из воды дихлорметаном и путем удаления экстрагента выделяется. При этом получается порошок, который никакой однозначной кристаллической модификации не проявляет. Порошок, напротив, по большей части аморфен и может содержать смесь различных кристаллических модификаций. Если случайно образуется единая кристаллическая модификация, то не ясно, как она может экстрагироваться и получаться в определенном виде. Для приготовления лекарственных средств имеется, однако, условие, что для биологически активного вещества, которое может существовать в различных кристаллических модификациях, однозначно указывается, в какой кристаллической модификации оно применяется для производства лекарственного средства.

Этот отчасти аморфный порошок, способ изготовления которого выше был вкратце описан, кроме того, гигроскопичен. Аморфные твердые вещества и в особенности гигроскопичные твердые вещества плохо поддаются переработке в галеновые препараты, так как они, к примеру, могут иметь низкий насыпной вес и неудовлетворительную текучесть. Кроме того, в случае применения гигроскопичных веществ требуются специальные рабочая техника и устройства, чтобы получить воспроизводимые результаты, например, в отношении содержания биологически активного вещества или стабильности выпускаемых твердых препаратов.

Задачей изобретения является предоставление определенной кристаллической модификации CCDC, которая на основе своих физических свойств, в особенности свойств кристаллов и поведения по отношению к воде не проявляет вышеуказанных недостатков при изготовлении галеновых форм.

Поставленная задача решается предлагаемой 8-циан-1-циклопропил-7-(1S,6S-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислотой (CCDC) кристаллической модификации А, имеющей рентгено-дифрактограмму со следующими рефлексами (2 тэта) с повышенной и средней интенсивностью:

2Θ (2 тэта)

6,70

8,92

12,44

13,66

15,96

17,60

21,42

21,78

28,97

Характеристическая рентгено-дифрактограмма порошка CCDC модификации А также представлена на фиг.1.

Согласно данному изобретению, CCDC кристаллической модификации А отличается от других форм CCDC, кроме того, рядом дальнейших свойств. Эти свойства могут использоваться по отдельности или совместно с остальными параметрами для характеристики предложенной CCDC кристаллической модификации А.

CCDC кристаллической модификации А отличается, например, тем, что имеет температуру плавления 249-252° С, определенную с помощью дифференциального-термического анализа (ДТА). Характеристическая диаграмма ДТА представлена на фиг.2.

CCDC кристаллической модификации А далее отличается тем, что имеет измеренный в КВr инфракрасный спектр, показанный на фиг.3.

CCDC кристаллической модификации А далее отличается способом ее получения, заключающимся в том, что CCDC неизвестной модификации или аморфную CCDC растворяют в воде или смеси спирта и воды при нагревании, затем добавляют спирт и после охлаждения до комнатной температуры выпавшее твердое вещество отделяют.

В качестве спирта предпочтительно применяют этанол и изопропанол.

Неожиданным оказалось то, что CCDC кристаллической модификации А является стабильной и не превращается даже при длительном хранении в другую кристаллическую модификацию или аморфную форму. Кроме того, по сравнению с аморфным CCDC кристаллической модификация А менее склонна к поглощению воды из воздуха. По этим причинам она хорошо подходит для изготовления таблеток и других твердых лекарственных форм. Благодаря своей стабильности она придает таким лекарственным формам желаемую продолжительную устойчивость при хранении. Поэтому кристаллическая модификация А позволяет определенным и целенаправленным образом изготовлять стабильные твердые лекарственные средства на основе CCDC.

CCDC кристаллической модификации А обладает эффективным действием против патогенных бактерий в сфере медицины и ветеринарии. Ее широкий спектр применения соответствует спектру применения CCDC.

Рентгено-дифрактограмма для характеристики CCDC кристаллической модификации А была получена на трансмиссионном дифрактометре STADI-P с месточувствительным детектором (PSD2) фирмы STOE.

Температура плавления была получена методом ДТА на приборе DSC 820 фирмы Mettler-Toledo. При этом нагрев пробы CCDC кристаллической модификации А производился на воздухе в алюминиевом тигле со скоростью 10 К/мин.

ИК-спектр был получен в КВr с применением прибора FTS 60A фирмы Biorad.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение. Использованные в них разбавители и основания являются особенно предпочтительными.

Сравнительный пример

Смесь 3,07 г 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, 1,39 г (1S,6S)-2,8-диазабицикло [4.3.0]нонана, 2,24 г 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (DABCO), 29,5 мл диметилформамида и 29,5 мл ацетонитрила перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре.

Реакционную смесь упаривают в ротационном вакуумном испарителе при температуре бани в 60° С и получаемый остаток смешивают с 10 мл воды. Получаемый раствор доводят разбавленной соляной кислотой до рН 7 и выпавший твердый осадок отфильтровывают. Фильтрат трижды встряхивают с дихлорметаном, взятым по 20 мл. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают фильтрат на вакуумном ротационном испарителе при температуре водяной бани в 60° С. Получают 2,4 г твердого вещества светло-коричневого цвета, которое имеет показанную на фиг.4 рентгено-дифрактограмму, по которой оно в основном является аморфным.

Полученное согласно данному примеру твердое вещество при относительной влажности воздуха в 95% (установленной путем использования имеющего осадок насыщенного раствора Na₂HPO₄·_{12H2O) поглощает в пределах дня 17 вес.% воды.}

Пример 1

617 г CCDC любой модификации растворяют в 6170 мл хлороформа. Добавляют 100 г сульфата натрия, перемешивают 5 минут и затем фильтруют через 50 г кизельгура, который затем промывают 100 мл хлороформа. Растворитель отгоняют в ротационном вакуумном испарителе до остаточного давления 10 мбар, причем получают стекловидный остаток. К этому остатку добавляют 740 мл воды и 740 мл этанола и подогревают до 60° С до тех пор, пока все не перейдет в раствор. Этот раствор добавляют затем в 17 литров кипящего этанола. Дают кипеть еще 5 минут и затем охлаждают в течение часа до 35° С. Выпавшие кристаллы отсасывают и примерно 16 часов при 20° С и затем при 30° С сушат в вакууме до постоянства веса.

Получают 530 г твердого вещества, которое имеет представленную на фиг.1 рентгено-дифрактограмму, представленную на фиг.2 диаграмму ДТА, представленный на фиг.3 ИК-спектр.

Полученное согласно данному примеру твердое вещество при относительной влажности воздуха в 95% (установленной путем использования имеющего осадок насыщенного раствора Na₂HPO₄·_{12H2O) поглощает в пределах дня примерно 3 вес.% воды.}

Пример 2

2 г CCDC неизвестной модификации растворяют в 4 мл воды. Добавляют 4 мл изопропанола, затем реакционную смесь медленно нагревают при перемешивании и затем добавляют еще 32 мл изопропанола. Полученный прозрачный раствор нагревают до температуры кипения. При этом раствор начинает мутнеть, и за короткое время выделяются кристаллы. После трехминутной флегмы нагрев прекращают, и смесь оставляют стоять без перемешивания в течение 3-4 часов. Затем отсасывают твердое вещество, промывают изопропанолом и затем сушат на воздухе до постоянства веса. Получают 1,54 твердого вещества, которое имеет рентгено-дифрактограмму, идентичную с представленной на фиг.1, ДТА диаграмму, идентичную с представленной на фиг.2, и ИК-спектр, идентичный с представленным на фиг.3.

Описывается 8-циан-1-циклопропил-7-(1S,6S-2,8-диазабицикло-[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота формулы (I)

кристаллической модификации A и лекарственное средство, обладающее действием против патогенных бактерий. Полученная кристаллическая модификация является стабильной и не превращается даже при длительном хранении в другую кристаллическую модификацию или аморфную форму. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 4 ил.

1. 8-циан-1-циклопропил-7-(1S,6S-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота (CCDC) кристаллической модификации А, имеющая рентгено-дифрактограмму со следующими рефлексами (2 тэта) с повышенной и средней интенсивностью.

2Θ(2 тэта)

6,70

8,92

12,44

13,66

15,96

17,60

21,42

21,78

28,97