Настоящее изобретение относится к определенной кристаллической модификации 8-циан-1-циклопропил-7-(1S,6S-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, более конкретно к 8-циано-1-циклопропил-7-(1S,6S-2,8-диазабицикло[4.3.0] нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоте кристаллической модификации В и лекарственному средству на ее основе, обладающему действием против патогенных бактерий.
8-циан-1 -циклопропил-7-(1S,6S-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-З-хинолинкарбоновая кислота формулы (I) будет в дальнейшем обозначаться как CCDC.
CCDC известна из DE-A 19 633 805 или WO 97/31001. Она получается путем реакции 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты и (1S,6S)-2,8-диазабицикло [4.3.0]нонана в смеси из диметилформамида и ацетонитрила в присутствии основания. После смешения с водой CCDC экстрагируется из воды дихлорметаном и путем удаления экстрагента выделяется. При этом получается порошок, который никакой однозначной кристаллической модификации не проявляет. Порошок, напротив, по большей части аморфен и может содержать смесь различных кристаллических модификаций. Если случайно получается единая кристаллическая модификация, то не ясно, как она может экстрагироваться и получаться однозначным образом. Для приготовления лекарственных средств имеется, однако, условие, что для биологически активного вещества, которое может существовать в различных кристаллических модификациях, однозначно указывается, в какой кристаллической модификации оно применяется для производства лекарственного вещества.
Этот отчасти аморфный порошок, способ изготовления которого выше был вкратце описан, кроме того, гигроскопичен. Аморфные твердые вещества, в особенности гигроскопичные твердые вещества, плохо поддаются переработке в галеновые препараты, так как они, к примеру, могут обнаруживать низкую насыпную плотность и неудовлетворительную текучесть. Кроме того, для переработки гигроскопичных веществ требуются специальные рабочие приспособления и устройства, чтобы иметь воспроизводимые результаты, например, в отношении содержания биологически активного вещества или стабильности выпускаемых твердых препаратов.
Задачей изобретения является получение определенной кристаллической модификации CCDC, которая вследствие своих физических свойств, в особенности свойств кристаллов, не проявляет вышеуказанных недостатков при изготовлении галеновых форм.
Поставленная задача решается предлагаемой 8-циан-1-циклопропил-7-(1S,6S-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислотой (CCDC) кристаллической модификации В, характеризующейся рентгено-дифрактограммой порошка с отмеченными в таблице рефлексами (2θ (2 тэта)) высокой и средней интенсивности.
Таблица 1:
Рентгено-дифрактограмма порошка CCDC кристаллической модификации В
2θ (2 тэта)
8,91
13,23
14,26
14,40
15,34
17,88
19,70
20,78
21,86
28,13
30,20
Рентгено-дифрактограмма порошка CCDC кристаллической модификации В также представлена на Фиг.1.
CCDC кристаллической модификации В отличается от других форм CCDC, кроме того, рядом дальнейших свойств. Эти свойства также могут использоваться по отдельности или совместно с остальными параметрами для определения предложенной CCDC кристаллической модификации В.
CCDC кристаллической модификации В отличается тем, что имеет температуру плавления 243-245° С, определенную с помощью дифференциального термического анализа (ДТА). Характеристическая диаграмма ДТА представлена на Фиг.2.
CCDC кристаллической модификации В далее отличается тем, что ее инфракрасный спектр, измеренный в КВr, соответствует приведенному на Фиг.3.
CCDC кристаллической модификации В отличается тем, что может быть получена по одному из нижеуказанных способов. CCDC кристаллической модификации В получают реакцией 7-галоген-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты формулы (II)
где Hal - фтор или предпочтительно хлор
и (1S,6S)-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонана формулы (III)
в случае необходимости в присутствии основания в смеси этанола с полярным апротонным разбавителем, таким как N-метилпирролидон, диметилформамид или сульфолан. Или по другому способу нагревают CCDC неизвестной модификации с разбавителем, таким как этанол, пропанол или изопропанол или смесью этих спиртов с полярным апротонным разбавителем, таким как N-метилпирролидон, диметилформамид или сульфолан при необходимости в присутствии основания, а затем смесь охлаждают и CCDC кристаллической модификации В изолируют (отделяют).
CCDC кристаллической модификации В оказалась поразительно стабильной и не превращается даже при длительном хранении в другую кристаллическую модификацию или аморфную форму. Кроме того, по сравнению с аморфным CCDC модификации В гораздо менее склонна к поглощению воды из воздуха. По этим причинам она хорошо подходит для изготовления таблеток и других твердых лекарственных форм. Благодаря своей стабильности она придает таким лекарственным формам желаемую продолжительную устойчивость при хранении. Поэтому кристаллическая модификация В позволяет определенным и целенаправленным образом изготовить стабильные твердые лекарственные средства на основе CCDC.
CCDC кристаллической модификации В обладает эффективным действием против патогенных бактерий в сфере медицины и ветеринарии. Ее широкий спектр применения соответствует спектру применения CCDC.
В качестве оснований при получении CCDC кристаллической модификации В применяют преимущественно третичные амины, триметиламин, триэтиламин, этилдиизопропиламин (сильное основание), N-метил-пиперидин, N-этил-пиперидин, N-пропил-пиперидин и N-бутил-пиперидин. Наиболее предпочтительно применение триэтиламина и этилдиизопропиламина. На 1 моль соединения (II) берут обычно 1-2 моля основания, предпочтительно 1,1-1,5 моля.
Применяют смеси этанола и N-метил-пирролидона, диметилформамида и сульфолана, причем соотношение этанол:полярный апротонный разбавитель составляет от 0,5:1 до 4:1, предпочтительно от 1:1 до 3:1.
Реакция протекает при нормальном давлении или при повышенном давлении от 1 до 100 бар, предпочтительно 1-20 бар.
Реакция протекает при температуре между 0 и 200° С, предпочтительно между 20 и 150° С.
На 1 моль соединения (II) берут обычно 1-2 моля, предпочтительно 1-1,5 моля соединения (III).
CCDC кристаллической модификации В выпадает в осадок из реакционной смеси и может быть отфильтрована. Отфильтрованное твердое вещество дополнительно может быть очищено промывкой этанолом. Исходные продукты формул (II) и (III), используемые для производства CCDC, известны (ср. DE-A 19633805).
Если CCDC неизвестной модификации нагревают в течение нескольких часов в одном из разбавителей, таких как этанол, пропанол, изопропанол или в смеси этих спиртов с полярным апротонным разбавителем, таким как N-метилпирролидон, диметилформамид или сульфолан, то затем при комнатной температуре отфильтровывают выпавший осадок, промывают его этанолом и затем высушивают. При этом способе получения предпочтительно используют в качестве основания триэтиламин или этилдиизопропиламин (на 1 моль CCDC примерно 0,01-0,1 моля основания).
Рентген-дифрактограмма порошка для характеристики CCDC кристаллической модификации В была получена на трансмиссионном дифрактометре STADI-P с чувствительным детектором (PSD2) фирмы STOE.
Температура плавления была получена методом ДТА на приборе DSC 820 фирмы Mettler-Toledo. При этом нагрев пробы CCDC кристаллической модификации В производился на воздухе в алюминиевом тигле со скоростью 10° К/мин. ИК-спектр был получен на приборе FTS 60 A фирмы Biorad с запрессовкой образца в КВr.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение, не ограничивая его. Использованные в следующих примерах растворители и основания являются особенно предпочтительными.
Сравнительный пример
Смесь 3,07 г 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, 1,39 г (1S,6S)-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонана, 2,24 г 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (DABCO), 29,5 мл диметилформамида и 29,5 мл ацетонитрила перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают в ротационном вакуумном испарителе при температуре бани в 60° С и остаток переводят в 10 мл воды. Упаренный (результирующий) раствор доводят разбавленной соляной кислотой до рН 7 и выпавший твердый осадок отфильтровывают. Фильтрат трижды встряхивают с дихлорметаном, взятым по 20 мл. Органическую фазу сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают фильтрат на вакуумном ротационном испарителе при температуре водяной бани в 60° С. Получают 2,4 г твердого вещества светло-коричневого цвета, которое характеризуется изображенной на фиг.4 рентгено-дифрактограммой порошка и в соответствии с которой оно в основной массе является аморфным.
Полученное согласно этому способу твердое вещество поглощает при относительной влажности воздуха равной 95% (установлено путем использования насыщенного водного раствора над осадком Na2HPO4×12H2O) в пределах дня 17 вес.% воды.
Пример 1
К 1012 г 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты добавляют смесь из 3300 мл этанола, 1980 мл N-метилпироллидона и 534 г диизопропилэтиламина. Нагревают до образования флегмы и затем прикапывают 459 г (18,68)-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонана. После окончания прикапывания перемешивают еще 3 часа при образовании флегмы, затем охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают твердое вещество и промывают его в общей сложности 1800 мл этанола.
Полученное вещество суспендируют в смеси из 4650 мл этанола и 41 г диизопропилэтиламина и нагревают реакционную смесь в течение 3 часов со стекающей флегмой. Далее реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают твердое вещество, затем промывают его в общей сложности 1000 мл этанола и сушат при температуре 60-70° С в вакуумном сушильном шкафу до постоянного веса. Получают 1130 г твердого вещества бежевого цвета, которое имеет представленную на Фиг.1 рентгено-дифрактограмму порошка, представленную на Фиг.2 диаграмму ДТА, представленный на Фиг.3 ИК-спектр.
Полученное согласно этому способу твердое вещество поглощает при относительной влажности воздуха равной 95% (установлено путем использования насыщенного водного раствора над осадком Na2HPO4×12H2O) в пределах дня примерно 1 вес.% воды.
Пример 2
Смесь 4,6 г 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, 15 мл этанола, 9 мл N-метилпирролидина и 1,9 г N-триэтиламина нагревают до образования обратной флегмы. Прикапывают 2,08 г (1S,6S)-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонана и перемешивают затем 3 часа при образовании флегмы. По охлаждении до комнатной температуры твердое вещество отфильтровывают и промывают в общей сложности 10 мл этанола и высушивают до постоянного веса. Получают 5,23 г твердого вещества бежевого цвета, ДТА диаграмма которого соответствует модификации В.
Пример 3
Смесь 4,6 г 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, 15 мл этанола, 9 мл N-метилпирролидина и 2,12 г N-этилпиперидина нагревают до образования обратной флегмы. Прикапывают 2,08 г (1S,6S)-2,8-диазабицикло[4.3.0] нонана и перемешивают затем 3 часа при образовании флегмы. По охлаждении до комнатной температуры твердое вещество отфильтровывают и промывают в общей сложности 10 мл этанола и высушивают до постоянного веса. Получают 5,1 г твердого вещества бежевого цвета, ДТА диаграмма которого соответствует модификации В.
Пример 4
Смесь 9,2 г 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, 30 мл этанола, 18 мл диметилформамида и 4,85 г диизопропилэтиламина нагревают до образования обратной флегмы. Прикапывают 4,17 г (1S,6S)-2,8-диазабицикло[4.3.0] нонана и перемешивают затем 3 часа при образовании флегмы. По охлаждении до комнатной температуры твердое вещество отфильтровывают и промывают в общей сложности 20 мл этанола и высушивают до постоянного веса. Получают 11 г твердого вещества бежевого цвета, ДТА диаграмма которого соответствует модификации В.
Пример 5
Смесь 9,2 г 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, 30 мл этанола, 18 мл сульфолана и 4,85 г диизопропилэтиламина нагревают до образования обратной флегмы. Прикапывают 4,17 г (1S,6S)-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонана и перемешивают затем 3 часа при образовании флегмы. По охлаждении до комнатной температуры твердое вещество отфильтровывают и промывают в общей сложности 20 мл этанола и высушивают до постоянного веса. Получают 10,8 г твердого вещества бежевого цвета, ДТА диаграмма которого соответствует модификации В.
Пример 6
0,5 г твердого вещества из сравнительного примера суспендируют в 3 мл этанола. Реакционную смесь нагревают в течение 3 часов с образованием обратной флегмы, твердое вещество отфильтровывают и высушивают. Рентгено-дифрактограмма порошка соответствует модификации В.
Описывается 8-циан-1-циклопропил-7-(1S,6S-2,8-диазабицикло[4.3.0] нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота формулы (I)
кристаллической модификации В и лекарственной средство на ее основе, обладающее действием против патогенных бактерий. Указанная модификация является стабильной, незначительно склонна к поглощению воды из воздуха и не превращается даже при длительном хранении в другую кристаллическую модификацию или аморфную форму. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 4 ил.
2θ (2 тэта)
8,91
13,23
14,26
14,40
15,34
17,88
19,70
20,78
21,86
28,13
30,20
где
Hal - фтор или предпочтительно хлор
с (1S,6S)-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонаном формулы (III)
в случае необходимости в присутствии основания в среде этанола в смеси с полярным апротонным разбавителем, таким, как N-метилпирролидон, диметилформамид и сульфолан, или путем нагревания CCDC неизвестной модификации в среде разбавителя, такого, как этанол, пропанол или изопропанол, или смеси этих спиртов с полярным апротонным разбавителем, таким, как N-метилпирролидон, диметилформамид и сульфолан, при необходимости в присутствии основания, охлаждения смеси и отделения CCDC в виде кристаллической модификации В.
| WO 9731001 А, 28.08.1997 | |||
| RU 98117814 A, 20.06.2000. |
