ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛОН- И НАФТИРИДОНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, СМЕСЬ ИХ ИЗОМЕРОВ ИЛИ ОТДЕЛЬНЫЕ ИЗОМЕРЫ В ВИДЕ ГИДРАТА ИЛИ СОЛИ С АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, ПРОИЗВОДНЫЕ ИЗОИНДОЛА В КАЧЕСТВЕ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ УКАЗАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ХИНОЛОН- И НАФТИРИДОНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ Российский патент 2000 года по МПК C07D401/04 C07D471/04 C07D498/04 C07D209/44 

Изобретение относится к новым химическим соединениям с ценными биологическими свойствами, в частности к производным хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты с антибактериальной активностью, а также к производным изоиндола в качестве исходных соединений для получения производных хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты.

Известно, что хинолонкарбоновые кислоты, замещенные бициклическим амином с одной ненасыщенной связью, обладают хорошими антибактериальными свойствами (см. заявки EP 520 240, DE 42 30 804, DE 43 29 600 и JP 4 253 973).

Задачей изобретения является расширение ассортимента производных хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты, обладающих хорошей антибактериальной активностью при одновременном снижении токсичности.

Представленная задача решается производными хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты общей формулы (I)
T - Q (I)
где Q - остаток формулы

где R¹ алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенный или однозамещенный галогеном, циклопропил, незамещенный или замещенный 1 или 2 атомами фтора, или фенил, двузамещенный галогеном,
R² - гидроксил, алкоксил с 1-3 атомами углерода,
X¹ - галоген,
X² - водород, галоген, метил, метокси, амино или винил,
A - азот или группа C-R³,
где
R³ - водород, галоген, метокси, -C ≡ CH, метоксидифторид, метил или вместе с остатком R¹ может образовать мостик структуры
-^*O-CH₂-CH-CH₃,
при этом маркированный знаком ^* атом связан с атомом углерода группы A,
и
T - остаток формулы

где B - группа NH₂,
R⁴ - водород,
смесь их изомеров или отдельные изомеры, каждый раз в виде гидрата или соли.

Предпочитаются фармацевтически приемлемые гидраты и кислотно- аддитивные соли, а также соли щелочных и щелочноземельных металлов, соли серебра и гуанидиния соответствующих карбоновых кислот.

В первую группу предпочтительных производных хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты общей формулы (I) входят соединения,
у которых
Q - остаток формулы

где R¹ - алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенный или однозамещенный галогеном, циклопропил, незамещенный или замещенный 1 или 2 атомами фтора, или фенил, двузамещенный фтором,
R² - гидроксил, алкоксил с 1 - 2 атомами углерода,
X¹ - фтор или хлор,
X² - водород, галоген, метил, амино или винил,
A - азот или группа C-R³,
где R³ - водород, галоген, метокси, -C ≡ CH, метоксидифторид, метил или вместе с остатком R¹ может образовать мостик структуры
-^*O-CH₂-CH-CH₃,
при этом маркированный знаком ^* атом связан с атомом углерода группы A,
и
T - остаток формулы

где B - группа NH₂,
R⁴ - водород,
смесь их изомеров или отдельные изомеры, каждый раз в виде гидрата или соли.

Во вторую группу предпочтительных производных хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты общей формулы (I) входят соединения,
у которых
Q - остаток формулы

где R¹ - алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенный или однозамещенный фтором, циклопропил, незамещенный или замещенный 1 или 2 атомами фтора, или фенил, двузамещенный фтором,
R² - гидроксил, алкоксил с 1-2 атомами углерода,
X¹ - фтор,
X₂ - водород, фтор, метил, амино или винил,
A - азот или группа C-R³,
где
R³ - водород, фтор, хлор, бром, метокси, -C ≡ CH, метоксидифторид, метил или вместе с остатком R¹ может образовать мостик структуры
-^*O-CH₂-CH-CH₃,
при этом маркированный знаком ^* атом связан с атомом углерода группы A,
и
T - остаток формулы

где B - группа NH₂,
R⁴ - водород,
смесь их изомеров или отдельные изомеры, каждый раз в виде гидрата или соли.

Соединения формулы (I) получают, если соединение формулы (II)
Y-Q (II)
где Q имеет вышеуказанное значение и
Y - означает удаляемую группу, такую как, например, галоген, в частности фтор или хлор,
подвергают взаимодействию с соединениями формулы (III)

где B и R⁴ имеют вышеуказанное значение,
в случае необходимости в присутствии акцепторов кислоты, и снимают защитные группы, если такие имеются.

Если в качестве исходных соединений применяют, например, 6,7- дифтор-1-циклопропил-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо-3- хинолинкарбоновую кислоту и 1,2,3,7а-тетрагидро-изоиндол-3a- иламин, то ход реакции можно изобразить следующей схемой:

Используемые в качестве исходных соединений соединения формулы (II) известны или их можно получать известными приемами. При необходимости их можно применять в виде рацемических соединений, а также в виде чистых энантиомеров. В случае недостаточной реакционноспособности соединения формулы (II) можно применять также в виде хелатного соединения бора.

Необходимые в качестве исходных соединений бициклические амины формулы (III) новы и поэтому представляют собой дальнейший объект изобретения. Их можно получать приведенными в схеме 1 приемами:
Аддукты по Дилсу-Альдеру формулы 2 или 3 получают путем взаимодействия сложного алкильного эфира 2,5- дигидропирролкарбоновой кислоты формулы 1 с подходящими диенами. Вместо диенов также можно применять подходящие диенсинтоны, такие как, например, α- пирон. Из соединения формулы 2 путем присоединения брома в среде инертного растворителя и последующего дегидробромирования сильным основанием, таким как, например, трет.бутилат калия, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен или этил-диизопропиламин можно получать диен формулы 4, который также можно получать из промежуточного продукта формулы 3 путем обработки кислотой. Сложный алкильный эфир диенкарбоновой кислоты формулы 4 гидролизуют с получением карбоновой кислоты, которую путем, например, перегруппировки Гофманна или Курциуса через уретан формулы 5 в качестве промежуточного продукта переводят в амин формулы 6. Вместо сложного алкильного эфира карбоновой кислоты формулы 1 для синтеза также можно использовать аналогичный 2,5- дигидропиррол-3-карбонитрил.

Промежуточный продукт соединения 6 соответствует общей формуле (III).

1-амино-8-азабицикло[4.3.0] нона-2,4-диен также можно получать переводом сложного метилового эфира 8-азабицикло[4.3.0]нона-2,4- диен-1-карбоксамид-8-карбоновой кислоты путем перегруппировки Гофманна, например, гипохлоритом натрия, гипобромитом натрия или йодозобензолом в сложный метиловый эфир 1-амино-8- азабицикло[4.3.0] нона-2,4-диен-8-карбоновой кислоты с последующим снятием группы для защиты карбамата путем обработки кислотой или основанием.

Чисто энантиомерные исходные соединения формулы (III) можно получать следующими приемами:
1. Рацемические бициклические амины формулы (III) можно подвергать взаимодействию с энантиомерно чистыми кислотами, например карбоновыми кислотами или сульфокислотами, такими как, например, N-ацетил-L-глутаминовая кислота, N-бензоил-L-аналин, 3- бром-камфора-9-сульфокислота, камфора-3-карбоновая кислота, цис-камфорная кислота, камфора-10-сульфокислота, O,O'- дибензоилвинная кислота, D- или L-винная кислота, миндальная кислота, α -метокси-фенилуксусная кислота, 1- фенил-этансульфокислота, α- фенил-янтарная кислота, с получением смеси диастереомерных солей, которые фракционной кристаллизацией разделяются на диастереомерно чистые соли (см. П. Ньюман, Optical Resolution Procedures for Chemical Compounds; том 1), из которых путем обработки гидроокисями щелочных или щелочноземельных металлов можно выделять энантиомерно чистые амины.

2. Подобным приему, описанному в вышеприведенном пункте 1, приемом с применением вышеприведенных энантиомерно чистых кислот можно осуществлять рацемическое разделение основных промежуточных соединений (см. схема 1), получающихся при получении рацемических бициклических аминов.

3. Рацемические амины формулы (III), как и приведенные в схеме 1 промежуточные соединения, можно подвергать, при необходимости после предыдущего ацилирования, хроматографическому разделению на хиральных носителях (см., например, Г. Блашке, Angew.Chem., 14, 1980).

4. Рацемические амины формулы (III) также путем химического соединения с хиральными остатками ацила можно переводить в диастереомерные смеси, которые перегонкой, кристаллизацией или хроматографией разделяются на диастереомерно чистые производные ацила, из которых путем омыления можно выделять энантиомерно чистые амины. Примерами реагентов для соединения с хиральными остатками ацила являются: α- метокси -α- трифтор-метил-фенил- ацетилхлорид, ментилизоцианат, D- или L -α- фенил-этил-изоцианат, сложный ментиловый эфир хлормуравьиной кислоты, хлорангидрид камфера-10-сульфокислоты.

5. В течение синтеза бициклических аминов формулы (III) вместо ахиральных защитных групп можно вводить и хиральные защитные группы. Таким образом получают диастереомерные смеси, подвергающиеся разделению. Например, при синтезе промежуточной стадии 4 схемы 1 имеется возможность замещения остатка бензила альфа-фенил-этиловым остатком с конфигурацией R или S, или замещения спиртового компонента сложного эфира формулы 4 энантиомерно чистым спиртом, например ментолом или пантолактоном.

Взаимодействие соединения формулы (II) с соединением формулы (III), где соединения формулы (III) можно также применять в виде их солей, например гидрохлоридов, предпочтительно осуществляют в среде разбавителя, такого как, например, диметилсульфоксид, N,N- диметилформамид, N-метилпирролидон, трисамид гексаметил-фосфорной кислоты, сульфолан, ацетонитрил, вода, спирт, например метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, простой гликольмонометиловой эфир или пиридин. Можно также применять смеси данных разбавителей.

В качестве акцепторов кислоты можно применять любые стандартные неорганические или органические акцепторы кислоты, предпочтительно гидроокиси и карбонаты щелочных металлов, органические амины и амидины. В качестве особо пригодных веществ можно назвать триэтиламин, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан, 1,8- диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен или избыточный амин (III).

Температуры реакции можно варьировать в широком диапазоне. В общем работают при температуре 20 - 200^oC, предпочтительно 80 - 160^oC.

Реакцию можно осуществлять при атмосферном давлении, а также при повышенном давлении. В общем работают при давлении примерно 1- 100 бар, предпочтительно 1-10 бар.

При осуществлении вышеописанного приема на 1 моль соединения формулы (II) применяют 1-15 моль, предпочтительно 1 - 5 моль соединения формулы (III).

Свободные аминогруппы можно защищать во время реакции с помощью пригодного защитного остатка для аминогруппы, например остатка трет.бутоксикарбонила, или защитной группы в виде азометина, который по окончании реакции можно опять удалять.

Предлагаемые соединения формулы (I), у которых X² означает амино, получают также путем взаимодействия соединений формулы (I), у которых X² означает фтор, с аммиаком в среде полярного растворителя, например диметилсульфоксида, при температуре 50 - 120^oC при атмосферном давлении или нагреванием в автоклаве. Предлагаемые соединения формулы (I), у которых A означает C-OCH₃, получают также путем взаимодействия соединений формулы (I), у которых A означает C-F, с метилатами щелочного металла, например метилатом натрия, в среде растворителя, такого как, например, диметилформамид, сложный гликольдиметиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, трисамид гексаметилфосфорной кислоты или спирты, при температуре 20 - 150^oC. В случае применения низкокипящих растворителей взаимодействие также можно осуществлять в автоклаве под давлением. Добавкой сложных кроновых эфиров, таких как, например, 15-краун-5 или 18-краун-6 можно ускорять реакцию.

Предлагаемые сложные эфиры получают в результате реакции соответствующей карбоновой кислоты предпочтительно в избыточном спирте в присутствии сильных кислот, таких как, например, сульфокислота, безводный хлористый водород, метансульфокислота, п-толуолсульфокислота, или кислых ионитов, при температуре примерно 20 - 180^oC, предпочтительно 60 - 120^oC. Полученную при этом воду можно удалять, например, путем азеотропной перегонки с хлороформом, тетрахлорметаном или толуолом.

Получение сложных эфиров преимущественно можно осуществлять путем нагревания соответствующей кислоты вместе с диалкилацеталем диметилформамида в растворителе, например диметилформамиде.

Переводимые в активные вещества сложные эфиры, например сложный 5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил-метиловый эфир, получают в результате взаимодействия соли щелочного металла соответствующей карбоновой кислоты, которая у атома азота может быть защищена защитной группой, с 4-бромметил- или 4-хлорметил-5-метил-1,3- диоксол-2-оном в растворителе, такого как, например, диметилформамид, диметилацетамид, N-метил-пирролидон, диметил- сульфоксид или тетраметилмочевина, при температуре примерно 0 - 100^oC, предпочтительно 0 - 50^oC.

Кислотно-аддитивные соли предлагаемых соединений получают известными приемами, например растворением в избыточном количестве водной кислоты и осаждением соли смешиваемым с водой органическим растворителем, таким как, например, метанол, этанол, ацетон, ацетонитрил. Эквивалентные количества соответствующих бетаина и кислоты также можно растворять в воде с последующей лиофилизацией раствора или нагревать в воде или спирте, например простом гликольмонометиловом эфире, после чего смесь упаривают досуха или отсасывают выпавшую соль. В качестве фармацевтически приемлемых солей можно применять, например, соли соляной кислоты, серной кислоты, уксусной кислоты, гликолевой кислоты, молочной кислоты, янтарной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты, 2- оксиглутаровой кислоты, метансульфокислоты, 4-толуолсульфокислоты, галактуроновой кислоты, глюкуроновой кислоты, 5- оксотетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты, эмбоновой кислоты, глутаминовой кислоты или аспарагиновой кислоты.

Соли щелочных или щелочноземельных металлов предлагаемых карбоновых кислот получают, например, путем растворения соответствующего бетаина в избыточном количестве щелочного или щелочноземельного раствора, фильтрации нерастворившегося бетаина и упаривания фильтрата досуха. Фармацевтически приемлемыми являются соли натрия, калия или кальция. Путем взаимодействия соли щелочных или щелочноземельных металлов с пригодной солью серебра, как, например, нитратом серебра, получают соответствующие соли серебра.

Соединения общей формулы (I) относятся к категории малотоксичных веществ.

Предлагаемые соединения проявляют высокую антибиотическую активность и при незначительной токсичности обладают широким антибактериальным спектром против грамположительных и грамотрицательных бактерий, в частности против бактерий, резистентных к различным антибиотическим средствам, таким как, например, пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, сульфонамиды, тетрациклины, а также против торговых хинолонов. Предлагаемые соединения отличаются, в частности, тем, что по сравнению с соединениями уровня техники они проявляют уменьшенное взаимодействие с дезоксирибонуклеиновой кислотой млекопитающих.

Благодаря этим ценным свойствам соединения могут применяться в качестве химиотерапевтических активных начал в медицине и ветеринарии, а также для консервирования неорганических и органических материалов, таких как, например, полимеры, смазочные вещества, краски, волокна, кожа, бумага и древесина, продовольственные продукты и вода.

Предлагаемые соединения проявляют активность против очень широкого спектра микроорганизмов. С их помощью можно бороться с грамположительными и грамотрицательными бактериями и бактериоподобными микроорганизмами, а также с заболеваниями, вызванными этими возбудителями.

Предлагаемые соединения отличаются усиленной активностью в отношении неактивных бактерий. В случае неактивных бактерий, т.е. у которых не наблюдается роста, соединения проявляют хорошую бактерицидную активность. Это относится не только к применяемому количеству, но и к темпу умерщвления. Такие результаты наблюдают у грамположительных и грамотрицательных бактерий, в частности у Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis и Escherichia coli.

Предлагаемые соединения особенно активны против типичных и атипичных микобактерий и Helicobacter pylori, а также против бактериоподобных микроорганизмов, таких как, например, микоплазмы и риккетсиозы. Благодаря этому они особенно пригодны в медицине и ветеринарии для профилактики и химиотерапии местных и системных инфекций, вызываемых этими возбудителями.

Кроме того, соединения особенно пригодны для борьбы с протозоонозами и гельминтозами.

Соединения по изобретению можно применять в разных фармацевтических препаратах. Предпочтительными фармацевтическими препаратами являются таблетки, драже, капсулы, пилюли, гранулы, суппозитории, растворы, суспензии, эмульсии, пасты, мази, гели, кремы, лосьоны, пудры и аэрозоли.

Соединения по изобретению могут также соединяться с производными бета-лактама, такими как, например, цефалоспорины или пенемы, через ковалентные связи с получением так называемых производных двойного действия.

В нижеследующих таблицах 1 и 2 приведены минимальные концентрации торможения (МКТ) в качестве меры антибактериальной активности и значения ИД₅₀ (ИД - ингибирующая доза) в качестве меры взаимодействия соединения с дезоксирибонуклеиновой кислотой млекопитающих для соединений по изобретению, а также для соединений по уровню техники (EP 520 240). Эти данные доказывают, что соединения по изобретению при высокой антибактериальной активностью проявляют значительно уменьшенное взаимодействие с дезоксирибонуклеиновой кислотой млекопитающих.

Минимальные концентрации торможения (МКТ) определяют путем метода серийного разбавления на агаре Изо-Сенситест. Для каждого испытуемого вещества приготовляют ряд агаровых пластинок, содержащих при двойном разбавлении уменьшающиеся концентрации активного вещества. Агаровые пластинки прививают с помощью многоточечного инокулятора фирмы Денлей. Для прививки применяют выращиваемые в течение ночи культуры возбудителей, которые сначала разбавляют так, чтобы каждая точка прививки содержала около 10⁴ образующих колонию частиц. Привитые агаровые пластинки инкубируют при температуре 37^oC и примерно через 20 часов определяют рост микробов. Значение минимальных концентраций торможения (мкг/мл) дает самую низкую концентрацию активного вещества, при которой невооруженным глазом нельзя обнаружить рост микробов.

Под ИД₅₀ подразумевается концентрация вещества, ингибирующая синтез дезоксирибонуклеиновой кислоты в клетках из яичников китайского хомяка на 50%. Это значение определяют после инкубации соответствующих веществ в уменьшающих разбавлениях в течение определенного срока. Для получения значений фтор-фотометрическими методами определяют синтез дезоксирибонуклеиновой кислоты в клетках яичников китайского хомяка по сравнению с контрольными пробами.

Сравнительное соединение 1: 7-(4-амино-7-метил-1,3,3а, 4,7,7а- гексагидро-изо-индол-2-ил)-1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро- 4-оксо-З-хинолинкарбоновая кислота
Сравнительное соединение 2: 7-(4-амино-7-метил-1,3,3а,4,7,7а- гексагидро-изо-индол-2-ил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-8- метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота
Сравнительное соединение 3: 7-(4-амино-7-метил-1,3,3а, 4,7,7а- гексагидро-изо-индол-2-ил)-8-хлор-1 -циклопропил-6-фтор-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота
Нижеследующий пример поясняет получение соединений формулы (III), являющихся исходными соединениями для получения активных начал формулы (I).

Пример A
A. Сложный этиловый эфир 8-бензил-8-азабицикло[4.3.0]нон-3- ен-1-карбоновой кислоты (= сложный этиловый эфир 2-бензил- 1,2,3,4,7,7a-гексагидро-изоиндол-3а-карбоновой кислоты)
231 г (1 моль) сложного этилового эфира 1-бензил-2,5- дигидропиррол-3-карбоновой кислоты и 10 г 4-трет.-бутилбренцкатехина растворяют в 1500 мл толуола, в автоклав добавляют азот до давления 20 бар, после чего в автоклав подают 350 г 1,3-бутадиена. Нагревают до температуры 120^oC в течение 3 дней, после чего охлаждают и давление сбрасывают до атмосферного. Раствор сгущают и перегоняют.

Выход: 264,9 г (87,6% теории)
Температура кипения: 127 - 141^oC/0,1 мбар
Чистота продукта (по газовой хроматографии): 94%
Б. 1-сложный этиловый эфир-8-сложный метиловый эфир 8- азабицикло-[4.3.0] нон-3-ен-1.8-дикарбоновой кислоты (= 3a-сложный этиловый эфир-2-сложный метиловый эфир 1,2,3,4,7,7а-гексагидро- изоиндол-2,3а-дикарбоновой кислоты)
16,4 г (57,5 ммоль) 94%-ного сложного этилового эфира 8-бензил- 8-азабицикло[4.3.0] нон-3-ен-1-карбоновой кислоты растворяют в 130 мл абсолютного хлороформа, добавляют 7,5 г карбоната натрия, после чего каплями добавляют 12 г (0,12 моль) сложного метилового эфира хлормуравьиной кислоты. Нагревают с обратным холодильником в течение ночи, отсасывают соли, фильтрат сгущают и остаток перегоняют.

Выход: 14,4 г (90% теории)
Температура кипения: 122 - 126^oC/0,2 мбар
Чистота продукта (по газовой хроматографии): 91%
В. 1-сложный этиловый эфир-8-сложный метиловый эфир 8- азабицикло[4.3.0] -нона-2,4-диен-1,8-дикарбоновой кислоты (= 3a- сложный этиловый эфир-2-сложный метиловый эфир 1,2,3,7а- тетрагидро-изоиндол-2,3а-дикарбоновой кислоты)
К 46 г (0,17 моль) 94%-ного 1-сложного этилового эфира-8- сложного метилового эфира 8-азабицикло[4.3.0]нон-3-ен-1,8- дикарбоновой кислоты в 200 мл абсолютного хлороформа каплями с охлаждением в водяной ванне добавляют 30 г карбоната натрия, после чего каплями добавляют 12 г (0,187 моль) брома и перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. Сгущают, подают в 1 л абсолютного толуола и добавляют 61 г (0,4 моль) 1,8-диазаби- цикло[5.4.0] ундец-7-ен. Нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов, после охлаждения декантируют с выпавших кристаллов, раствор промывают водой, сушат над сульфатом магния, сгущают и перегоняют.

Выход: 22,3 г (50% теории)
Температура кипения: 125 - 135^oC/0,15 мбар
Чистота продукта (по газовой хроматографии): 95,5%
Г. 8-сложный метиловый эфир 8-азабицикло[4.3.0]нона-2,4-диен- 18-дикарбоновой кислоты (= 2-сложный метиловый эфир 1,2,3,7a- тетрагидро-изоиндол-2,3а-дикарбоновой кислоты)
1. 22 г (83,6 ммоль) 95,5%-ного 1-сложного этилового эфира-8- сложного метилового эфира 8-азабицикло[4.3.0]нона-2,4-диен-1,8- дикарбоновой кислоты вместе с 3,7 г (92,5 ммоль) гидроокиси натрия в 60 мл метанола нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Раствор сгущают, подают в 40 мл воды и однократно экстрагируют трет.-бутилметиловым эфиром. Водный раствор подкисляют 8 мл концентрированной соляной кислоты и многократно экстрагируют хлористым метиленом. После сушки над сульфатом магния сгущают.

Выход: 20,9 г в виде масла
2. К 170 г (0,61 моль) 90%-ного (по газовой хроматографии) 1- сложного этилового эфира-8-сложного метилового эфира 8- азабицикпо[4.3.0]нона-2,4-диен-1,8-дикарбоновой кислоты в 300 мл тетрагидрофурана каплями при комнатной температуре добавляют 32 г (0,76 моль) LiOH•H₂O в 300 мл воды и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Тетрагидрофуран отгоняют, водный раствор однократно экстрагируют трет.-бутилметиловым эфиром, после этого подкисляют концентрированной соляной кислотой и многократно экстрагируют дихлорметаном. Органический раствор сушат над сульфатом магния, сгущают, а кристаллизующий раствор перекристаллизуют из толуола.

Выход: 115 г (84,5% теории)
Точка плавления: 107-110^oC
Д. Сложный метиловый эфир 1-метоксикарбониламино-8- азабицикло[4.3.0]-нона-2,4-диен-8-карбоновой кислоты (= сложный метиловый эфир 3a-метоксикарбониламино-1,2,3,7a-тетрагидро- изоиндол-2-карбоновой кислоты)
20,9 г сырого 8-сложного метилового эфира 8- азабицикло[4.3.0]нона-2,4-диен-1,8-дикарбоновой кислоты с 9,6 г (92 ммоль) триэтиламина, 26 г (107 ммоль) дифенилфосфорилацида и 5 г метанола в 300 мл абсолютного толуола в течение
ночи нагревают с обратным холодильником. Раствор промывают водой, сушат над сульфатом магния и сгущают. Продукт используется в сыром состоянии.

Выход: 20 г
Е. 1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-3а-иламин (= 1-амино-8- азабицикло[4,3,0]-нона-2,4-диен)
20 г сырого сложного метилового эфира 1-метоксикарбониламино- 8-азабицикло[4.3.0]нона-2,4-диен-8-карбоновой кислоты с 75 г (0,235 моль) Ba(OH)₂•8H₂O в 250 мл воды нагревают в течение ночи с обратным холодильником. Карбонат бария отсасывают, фильтрат сгущают, а солевые остатки трижды кипятят с 1,4-диоксаном. Диоксановые растворы сгущают, остаток перегоняют.

Выход: 5 г (43,9% теории в пересчете на стадию Г)
Температура кипения: 65^oC/0,2 мбар
Ж. 8-сложный метиловый эфир (1S,6S)-8-азабицикло[4.3.0]нона- 2,4-диен-1,8-дикарбоновой кислоты (= 2-сложный метиловый эфир (3aS.7aS)-1,2,3,7a-тетрагидроизоиндол-2,3а-дикаобоновой кислоты)
Разделение энантиомеров, метод 1:100 г (0,448 моль) 8- сложного метилового эфира 8-азабицикло-[4.3.0]нона-2,4-диен-1,8- дикарбоновой кислоты растворяют в смеси 750 мл сложного диизопропилового эфира с 750 мл тертагидрофурана и добавляют 27 г (0,223 моль) R-(+)-1-фенилэтиламина. Перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, кристаллы отсасывают, промывают и сушат на воздухе.

Выход: 57 г соли
[α]_D = +156^o (с = 1,2, метанол)
Кристаллы перекристаллизуют из 600 мл изопропанола.

Выход: 41 г (53,4% теории)
[α]_D = =+197^o (с = 1,1, метанол)
Разделение энантиомеров, метод 2:199 г (0,892 моль) 8- сложного метилового эфира 8-азабицикло-[4.3.0]нона-2,4-диен-1,8- дикарбоновой кислоты растворяют в смеси 800 мл сложного диизопропилового эфира с 600 мл тертагидрофурана и добавляют 54 г (0,446 моль) S-(-)-1-фенил-этиламина. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, выпавшие кристаллы отсасывают, а выделенную соль перекристаллизуют из 1 л изопропанола.

Выход: 65,5 г (42,6% теории)
[α]_D = -205,4^o (с = 0,97, метанол)
Объединенные маточные растворы сгущают, а остаток подают в 1 л простого трет. -бутил-метилового эфира. Раствор экстрагируют со смесью 30 г концентрированной сульфокислоты с 200 мл ледяной воды, а водную фазу реэкстрагируют простым трет. -бутил-метиловым эфиром. Объединенные растворы простого трет. -бутил-метилового эфира сушат над сульфатом магния и сгущают.

Выход: 170,4 г
Этот обогащенный 8-сложный метиловый эфир (+)-8-азабицикло- [4.3.0]-нона-2,4-диен-1,8-дикарбоновой кислоты растворяют в смесь 800 мл простого диизопропилового эфира с 600 мл тетрагидрофурана и добавляют 55 г R-(+)-1-фенилэтиламина. Соль отсасывают, промывают смесью тетрагидрофурана с простым диизопропиловым эфиром и сушат на воздухе.

Выход: 141 г (91,8% теории)
[α]_D = +161,1^o (с = 1,928, метанол)
Соль дважды перекристаллизуют из смеси изопропанола с простым диизопропиловым эфиром в соотношении 4:1.

Выход: 112,5 г
[α]_D = +215,7^o (с = 1,1, метанол)
Освобождение кислоты: 17 г (49,3 ммоль) полученных кристаллов суспендируют в 100 мл ледяной воды и подкисляют 3 мл концентрированной сульфокислоты. Трижды экстрагируют, каждый раз с применением 100 мл простого трет. -бутилметилового эфира, органические фазы сушат над сульфатом магния и сгущают.

Выход сырого продукта: 13,2 г
Температура плавления: 79 - 81^oC ^oC (из простого диизопропилового эфира)
[α]_D = +254 (с = 0,85, дихлорметан)
З. Сложный метиловый эфир (1S,6R)-1-метоксикарбониламино-8- азабицикло-[4.3.0]нона-2,4-диен-8-карбоновой кислоты (= сложный метиловый эфир (3aS, 7aR)-3a-метоксикарбониламино-1,2,3,7a- тетрагидро-изоиндол-2-карбоновой кислоты)
Аналогично стадии Д 13 г сырого 8-сложного метилового эфира (1S,6S)-8-азабицикло[4.3.0]нона-2,4-диен-1,8-дикарбоновой кислоты подвергают взаимодействию с 5 г (50 ммоль) триэтиламина, 3,2 г метанола и 13,7 г (55 ммоль) дифенилфосфорилацида в 160 мл абсолютного толуола и соответственно обрабатывают.

Выход сырого продукта: 11,2 г
И. (3aS, 7aR)-1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-3a-иламин (= (1S,6R)-1-аммно-8-аза-бицикло[4.3.0]нона-2.4-диен)
Аналогично стадии Е 11 г сырого сложного метилового эфира (1S,6R)-1-метоксикарбониламино-8-азабицикло[4.3.0] -нона-2,4-диен- 8-карбоновой кислоты с 42 г Ba(OH)₂•8H₂O в 150 мл воды подвергают омылению и соответственно обрабатывают.

Выход: 3 г (44,6% теории в пересчете на стадию Ж)
Температура кипения: 70^oC/0,1 мбар
[α]_D = +235,9^o (с = 1,14, метанол)
Й. 8-метиловый эфир (1R,6R)-8-азабицикло[4.3.0]нона-2,4- диен-1,8-дикарбоновой кислоты (= 2-сложный метиловый эфир(3aR,7aR)-1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-2,3а-дикарбоновой кислоты
Аналогично стадии Ж (метод 1) разделение рацемата осуществляют при помощи S-(-)-фенилэтиламина с получением 8- сложного метилового эфира (1R, 6R)-8-азабицикло[4.3.0]нона-2,4- диен-1,8-дикарбоновой кислоты.

[α]_D = -233,6^o (с = 0,6, дихлорметан)
К. Сложный метиловый эфир (1R,6S)-1-метоксикарбониламино-8- азабицикло-[4.3.0]нона-2.4-диен-8-карбоновой кислоты (= сложный метиловый эфир (3aR, 7aS)-3a-метоксикарбониламино-1,2,3,7a- тетрагидро-изоиндол-2-карбоновой кислоты)
Продукт стадии Й реагируют аналогично стадии 3 с получением сложного метилового эфира (1R, 6S)-1-метоксикарбониламино-8- азабицикло-[4.3.0]-нона-2,4-диен-8-карбоновой кислоты, который применяют в сыром состоянии.

Л. (3aR, 7aS)-1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-3а-иламин (= (1R,6S)-1-амино-8-аза-бицикло[4.3.0]нона-2.4-диен)
Полученный на стадии К продукт реагируют приемом, аналогичным стадии Е. [α]_D -224^o (с = 0,8, метанол)
М. Сложный метиловый эфир 8-азабицикло-[4.3.0]нона-2,4-диен- 1-карбоксамид-8-карбоновой кислоты (= сложный метиловый эфир 1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-3a-карбоксамид-2-карбоновой кислоты)
В 4,5 г (20 ммоль) 8-сложного метилового эфира 8-азабицикло- [4.3.0]-нона-2,4-диен-1,8-дикарбоновой кислоты в 20 мл абсолютного дихлорметана подают 2,2 г (22 ммоль) триэтиламина. Охлаждают до температуры -20^oC, каплями добавляют 2,6 г (25 ммоль) сложного этилового эфира хлормуравьиной кислоты и перемешивают в течение 1 часа при температуре -20^oC. После этого при той же температуре каплями добавляют 20 мл 25%-ного водного раствора аммиака, дают нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 часа. Многократно экстрагируют дихлорметаном, сушат над сульфатом магния и сгущают. Продукт выкристаллизуется.

Выход сырого продукта: 4,4 г (99% теории)
Температура плавления: 117 - 120^oC (из толуола)
Н. Сложный метиловый эфир 1-амино-8-азабицикло-[4.3.0]нона- 2,4-диен-8-карбоновой кислоты (= сложный метиловый эфир 3a-амино- 1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-2-карбоновой кислоты)
4,3 г (19,4 ммоль) сложного метилового эфира 8-азабицикло- [4.3.0]-нона-2,4-диен-1-карбоксамид-8-карбоновой кислоты с 7,9 г (20,2 ммоль) 1-окси-1-тозил-оксийодбензола в 100 мл абсолютного ацетонитрила нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов. Раствор сгущают, подают в 100 мл хлороформа, промывают 15%-ным раствором гидроокиси калия, сушат над сульфатом магния, сгущают и перегоняют в высоком вакууме.

Выход: 1,5 г (40% теории)
Температура кипения: 122 - 125^oC/0,07 мбар
О. 1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-3а-иламин (= 1-амино-8-аза- бицикло[4.3.0]-нона-2,4-диен)
Аналогично стадии Е 1,4 г (7,2 ммоль) сложного метилового эфира 1-амино-8-азабицикло[4.3.0]-нона-2,4-диен-8-карбоновой кислоты с 4 г Ba(OH)₂•8H₂O в 20 мл воды подвергают омылению и соответственно обрабатывают.

Выход: 0,6 г (61% теории)
Температура кипения: 65^oC/0,1 мбар
Следующие примеры поясняют получение активных начал общей формулы (I)

265 мг (1 ммоль) 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4- оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты вместе со смесью 4 мл ацетонитрила и 2 мл диметилформамида с 170 мг (1,5 ммоль) 1,4- диазабицикло[2.2.2]октана и 150 мг (1,1 ммоль) 1,2,3,7a-тетрагидро- изоиндол-3a-иламина нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа. Выпавший осадок отсасывают, промывают 30 мл воды и сушат.

Выход: 288 мг (75,6% теории) 7-(3а-амино-1,2,3,7a- тетрагидро-изоиндол-2-ил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо- 3-хинолинкарбоновой кислоты
Точка плавления: 272 - 274^oC (разложение)

Аналогично примеру 1 с применением 1-циклопропил-6,7,8- трифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты получают 7-(3а-амино-1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-2-ил)-1-циклопропил-6,8- дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту.

Выход: 85% теории
Температура плавления: 232 - 233^oC (разложение)

Аналогично примеру 1 с применением 8-хлор-1-циклопропил-6,7- дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты получают 7-(3а-амино-1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-2-ил)-8-хлор-1-циклопропил- 6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту.

Выход: 58% теории
Температура плавления: 179 - 182^oC (разложение)

295 мг (1 ммоль) 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4- дигидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты в смеси 4 мл ацетонитрила и 2 мл диметилформамида с 330 мг (2,4 ммоль) 1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-3а-иламина нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь сгущают и остаток перемешивают с 40 мл воды. Медленно выпадающий осадок отсасывают, промывают водой и сушат при температуре 60^oC в высоком вакууме.

Выход: 175 мг (43% теории) 7-(3а-амино-1,2,3,7a-тетрагидро- изоиндол-2-ил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо- 3-хинолинкарбоновой кислоты
Температура плавления: 195 - 196^oC (разложение)

289 мг (1 ммоль) 1-циклопропил-8-этинил-6,7-дифтор-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты в смеси 4 мл ацетонитрила и 2 мл диметилформамида с 170 мг (1,5 ммоль) 1,4- диазабицикло[2.2.2]октана и 150 мг (1,1 ммоль) 1,2,3,7a-тетрагидро- изоиндол-3a-иламина нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь сгущают и остаток перемешивают с водой (pH 8), после чего добавкой концентрированной кислоты pH доводят до 7. Выпавший осадок отсасывают, промывают водой и сушат.

Выход: 382 мг (94% теории) 7-(3а-амино-1,2,3,7a-тетрагидро- изоиндол-2-ил)-1-циклопропил-8-этинил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновой кислоты
Температура плавления: 176 - 177^oC (разложение)

Аналогично примеру 5 с применением 1-циклопропил-8- дифторметокси-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты получают 7-(3а-амино-1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-2-ил)-1- циклопропил-8-дифторметокси-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновую кислоту.

Выход: 66% теории
Температура плавления: 215 - 217^oC (разложение)

Аналогично примеру 1 с применением (S)-9,10-дифтор-2,3- дигидро-3-метил-7-оксо-7H-пиридо[1,2,3-d,e][1,4]бензоксацин-6- карбоновой кислоты получают 10-(3а-амино-1,2,3,7a-тетрагидро- изоиндол-2-ил)-9-фтор-2,3-дигидро-3(S)-метил-7-оксо-7H- пиридо[1,2,3-d,e][1,4]бензоксацин-6-карбоновую кислоту.

Выход: 45% теории
Температура плавления: 242 - 243^oC (разложение)

Аналогично примеру 1 с применением рацемического 6,7,8- трифтор-1-(цис-2-фторциклопропил)-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновой кислоты получают 7-(3а- амино-1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-2-ил)-6,8-дифтор-1-(цис- 2-фторциклопропил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту.

Выход: 66% теории
Температура плавления: 210 -211^oC (разложение)

К 283 мг (1 ммоль) 7-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1,4- дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты в 6 мл ацетонитрила при температуре 25^oC добавляют 270 мг (2 ммоль) 1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-3а-иламина. Реакционную смесь перемешивают при температуре 50^oC в течение 1 часа. Суспензию охлаждают в ванне льда, осадок отсасывают, промывают ацетонитрилом, перемешивают с водой и сушат при температуре 80^oC и давлении 0,1 мбар.

Выход: 262 мг (67% теории) 7-(3а-амино-1,2,3,7a-тетрагидро- изоиндол-2-ил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8- нафтиридин-3-карбоновой кислоты
Температура плавления: 239 - 240^oC (разложение)

Аналогично примеру 1 с применением 8-бром-1-циклопропил-6,7- дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты получают реакционную смесь, из которой путем хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси дихлорметана с метанолом и 17%-ным аммиаком в соотношении 30:8:1 выделяют 7-(3а-амино- 1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-2-ил)-8-бром-1-цикло-пропил-6-фтор- 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту.

Температура плавления: 200 - 201^oC (разложение)

А. К 385 мг (1 ммоль) сложного этилового эфира 7-хлор-1-(2,4- дифтор-фенил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3- карбоновой кислоты в 6 мл ацетонитрила подают 202 мг (1,5 ммоль) 1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-3а-иламина. Реакционную смесь перемешивают при температуре 30^oC в течение 2 часов. Осадок отсасывают, промывают ацетонитрилом, сушат при температуре 90^oC и давлении 0,1 мбар (выход сырого продукта: 255 мг) и очищают путем хроматографии на 15 г силикагеля с применением в качестве элюента смеси дихлорметана с метанолом и 17%-ным аммиаком в соотношении 30:8:1.

Выход: 86 мг (18% теории) сложного этилового эфира 7-(3а- амино-1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-2-ил)-6-фтор-1-(2,4- дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты
Температура плавления: 202 - 207^oC (разложение)
Б. 80 мг продукта стадии А в смеси 1 мл уксусной кислоты с 0,75 мл полуконцентрированной соляной кислоты в течение 2 часов нагревают с обратным холодильником. Реакционную смесь сгущают, остаток перемешивают с небольшим количеством воды, осадок отсасывают, промывают водой и сушат при температуре 100^oC в высоком вакууме.

Выход: 37 мг (45% теории) гидрохлорида 7-(3а-амино-1,2,3,7a- тетрагидро-изоиндол-2-ил)-6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро- 4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

Температура плавления: 208 - 210^oC (разложение)

Аналогично примеру 4 с применением 1-(2,4-дифторфенил)- 6,7-дифтор-1,4-дигидро-5-метил-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты получают 7-(3а-амино-1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-2-ил)-1-(2,4- дифторфенил)-6-фтор-1,4-дигидро-5-метил-4-оксо-3- хинолинкарбоновую кислоту.

Выход: 89% теории
Температура плавления: 157 - 159^oC (разложение)

Аналогично примеру 1 с применением сложного этилового эфира 6,7-дифтор-1-(фтор-трет. бутил)-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновой кислоты получают реакционную смесь, из которой путем хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси дихлорметана с метанолом в соотношении 95: 5 выделяют сложный этиловый эфир 7-(3а-амино-1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-2-ил)-6- фтор-1-(фтор-трет.бутил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Температура плавления: 219 - 220^oC (разложение)

Аналогично примеру 4 с применением 6,7-дифтор-1-(фтор- трет.бутил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты получают 7-(3а-амино-1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-2-ил)-6-фтор-1- (фтор-трет. бутил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту.

Выход: 78% теории
Температура плавления: 229 - 231^oC (разложение)

Аналогично примеру 1 с применением 1-этил-6,7-дифтор-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты получают 7-(3а-амино- 1,2,3,7a-тетрагидро-изо-индол-2-ил)-1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-4- оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту.

Выход: 63% теории
Температура плавления: 229^oC (разложение)

Аналогично примеру 1 с применением 5-бром-1-циклопропил-6,7,8- трифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты получают 7- (3а-амино-1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-2-ил)-5-бром-1-циклопропил- 6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту.

Выход: 71% теории
Температура плавления: 278 - 280^oC (разложение)

Аналогично примеру 1 с применением 1-циклопропил-5,6,7,8- тетрафтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты получают 7-(3а-амино-1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-2-ил)-1-циклопропил- 5,6,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту.

Выход: 70% теории
Температура плавления: 244 - 245^oC (разложение)

В раствор 50 мг (0,12 ммоль) 7-(3а-амино-1,2,3,7a-тетрагидро- изоиндол-2-ил)-1-циклопропил-5,6,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновой кислоты в 5 мл диметилсульфоксида в течение 14 часов при температуре 110-120^oC подают поток аммиака. Смесь упаривают и остаток перемешивают с 8 мл этанола. Нерастворившийся осадок отсасывают, промывают этанолом, сушат при температуре 60^oC в высоком вакууме с получением 27 мг сырого продукта и очищают путем хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси дихлорметана с метанолом в соотношении 95:5.

Выход: 18 мг 5-амино-7-(3а-амино-1,2,3,7a-тетрагидро- изоиндол-2-ил)-1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновой кислоты
Температура плавления: 194 - 195^oC (разложение)

Аналогично примеру 5 с применением 1-трет.бутил-6,7-дифтор- 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты получают 7-(3а- амино-1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-2-ил)-1-трет. бутил-6-фтор-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту.

Выход: 69% теории
Температура плавления: 228 - 230^oC (разложение)

Аналогично примеру 4 с применением 1-циклопропил-6,7,8- трифтор-1,4-дигидро-4-оксо-5-винил-3-хинолинкарбоновой кислоты получают 7-(3а-амино-1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-2-ил)-1- циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-5-винил-3-хинолинкарбоновую кислоту.

Выход: 75% теории
Температура плавления: 227 - 228^oC (разложение)

Аналогично примеру 4 с применением 1-(2,4-дифторфенил)-6,7- дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты получают 7- (3а-амино-1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-2-ил)-1-(2,4-дифторфенил)- 6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту.

Выход: 77% теории
Температура плавления: 253 - 254^oC (разложение)

Аналогично примеру 4 с применением 1-(2,4-дифторфенил)-6,7,8- трифтор-1,4-дигидро-4-оксо-5-винил-3-хинолинкарбоновой кислоты получают 7-(3а-амино-1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-2-ил)-1-(2,4- дифторфенил)-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-5-винил-3- хинолинкарбоновую кислоту.

Выход: 96% теории
Температура плавления: 215 - 216^oC (разложение)

Аналогично примеру 1 с применением рацемического 6,7-дифтор- 1-(цис-2-фторциклопропил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты получают 7-(3а-амино-1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-2-ил)-6- фтор-1-(цис-2-фторцикло-пропил)-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновую кислоту.

Выход: 55% теории
Температура плавления: 238 - 239^oC (разложение)

Аналогично примеру 1 с применением рацемического 8-хлор-6,7- дифтор-1-(цис-2-фторциклопропил)-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновой кислоты после очистки путем хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси дихлорметана с метанолом в соотношении 95:5 получают 7-(3а-амино-1,2,3,7a- тетрагидро-изоиндол-2-ил)-8-хлор-6-фтор-1-(цис-2-фторциклопропил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту.

Выход: 55% теории
Температура плавления: 196 - 198^oC (разложение)

410 мг (1 ммоль) хелатного соединения 1-циклопропил-6,7- дифтор-1,4-дигидро-8-метил-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты и B(O-CO-CH₃)₂ в 8 мл ацетонитрила в атмосфере азота вместе с 224 мг (2 ммоль) 1,4-диаза-бицикло[2.2.2] октана и 272 мг (2 ммоль) 1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-3а-иламина нагревают в течение 15 часов при температуре 60 - 70^oC. Реакционную смесь сгущают в вакууме, а остаток перемешивают со смесью 4 мл ацетона с 0,5 мл концентрированной соляной кислоты и в течение 30 минут в ванне обрабатывают ультразвуковом. Сгущают, остаток подают в воду (pH 3), выпавшую 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-метил-4-оксо- 3-хинолинкарбоновую кислоту отсасывают (90 мг), а pH маточного раствора добавлением 5%-ного раствора бикарбоната натрия доводят до 7,5. Экстрагируют дихлорметаном, сушат над сульфатом магния и сгущают.

Выход: 61 мг (15% теории) 7-(3а-амино-1,2,3,7a-тетрагидро- изоиндол-2-ил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-8-метил-4-оксо-3- хинолинкарбоновой кислоты
Температура плавления: 201 - 203^oC

317 мг (1 ммоль) 8-хлор-6,7-дифтор-1-[(1R,2S)-2- фторциклопропил]-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты в смеси 4 мл ацетонитрила с 2 мл диметилформамида вместе с 187 мг (1,67 ммоль) 1,4-диазабицикло[2.2.2]-октана и 165 мг (1,2 ммоль) (3aS,7aR)-1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-3a-ил-амина нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь в течение ночи хранят в холодильнике. Выпавший осадок отсасывают, промывают 30 мл воды и сушат.

Выход: 290 мг (67% теории) 7-([3aS,7aR])3a-амино-1,2,3,7a- тетрагидро-изоиндол-2-ил)-8-хлор-1-[(1R, 2S)-2-фторциклопропил]- 6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты
Температура плавления: 206 - 207^oC (разложение)
[α]_D = +2,5 (с = 0,5, хлороформ), различные результаты при определении величины угла вращения, определение структуры путем рентгеновского анализа.

217 мг (0,5 ммоль) 7-[(3aS,7aR)3a-амино-1,2,3,7a-тетрагидро- изоиндол-2-ил] -8-хлор-1-[(1R, 2S)-2-фторциклопропил] -6-фтор-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты растворяют в смеси 5 мл воды с 0,5 мл 1-н. соляной кислоты с последующей лиофилизацией раствора. Гидрохлорид 7-[(3aS,7aR)3a-амино-1,2,3,7a-тетрагидро- изоиндол-2-ил] -8-хлор-1-[(1R, 2S)-2-фторциклопропил] -6-фтор-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты выделяют в количественном выходе.

Подобным приемом также получают мезилат и тозилат.

Аналогично примеру 26 с применением 8-хлор-6,7-дифтор-1- [(1S,2R)-2-фтор-циклопропил] -1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновой кислоты получают 7- ([3aS,7aR]3a-амино-1,2,3,7a- тетрагидро-изоиндол-2-ил)-8-хлор-6-фтор-1-[(1S,2R)-2- фторциклопропил]-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту.

Выход: 71% теории
Температура плавления: 170 - 174^oC (разложение)
[α]_D = +215^o (с = 0,5, хлороформ)

Аналогично примеру 26 с применением 8-хлор-1-циклопропил- 6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты получают 7-([3aS,7aR]3a-амино-1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-2-ил)- 8-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновую кислоту.

Выход: 86% теории
Температура плавления: 169 - 170^oC (разложение)
[α]_D = +116^o (с = 0,4, хлороформ)

317 мг (1 ммоль) 8-хлор-6,7-дифтор-1-[(1R,2S)-2- фторциклопропил]-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты в смеси 4 мл ацетонитрила с 2 мл диметилформамида вместе с 187 мг (1,67 ммоль) 1,4-диазабицикло[2.2.2]-октана и 165 мг (1,2 ммоль) (3aR,7aS)-1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-3a-ил-амина нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь в течение ночи хранят в холодильнике. Выпавший осадок отсасывают, промывают 30 мл воды и сушат.

Выход: 235 мг (54% теории) 7-([3aR,7aS])3a-амино-1,2,3,7a- тетрагидро-изоиндол-2-ил)-8-хлор-1-[(1R, 2S)-2-фторциклопропил]-6- фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты
Температура плавления: 182 - 183^oC (разложение)
[α]_D = -245^o (с = 0,5, хлороформ)

Аналогично примеру 29 с применением 8-хлор-6,7-дифтор-1- [(1S,2R)-2-фторциклопропил]-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновой кислоты получают 7- ([3aR,7aS]3a-амино-1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-2-ил)-8-хлор- 6-фтор-1-[(1S, 2R)-2-фторциклопропил]-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновую кислоту.

Выход: 71% теории
Температура плавления: 195 - 197^oC (разложение)
[α]_D = -6,4^o (с = 0,5, хлороформ), разные результаты при определении величины угла вращения

Аналогично примеру 29 с применением 8-хлор-6,7-дифтор-1- циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты получают 7-([3aR,7aS]3a-амино-1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-2-ил)- 8-хлор-6-фтор-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту.

Выход: 90% теории
Температура плавления: 169 - 170^oC (разложение)
[α]_D = -119^o (с = 0,4, хлороформ)о

Производные хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты формулы T - Q (I), где Q - остаток формулы (а), в которой R¹ - C_1-4 алкил, возможно замещенный 1 - 2 атомами галогена, циклопропилом или фенилом, который двузамещен галогеном, R² - гидроксил, C_1-3 алкоксил, Х¹ - галоген, Х² - водород, галоген, метил, метокси, амино или винил, А - азот или группа С-R³ - водород, галоген, метил, метокси, -С=СН, метоксидифторид или вместе с остатком R¹ может образовывать мостик структуры -*CH₂-CH-CH₃, при этом маркированный знаком * атом связан с атомом углерода группы А, и Т - остаток формулы (б), где В - NH₂, R₄ - водород, смесь их изомеров или отдельные изомеры в виде гидрата или соли, обладают антибактериальной активностью. 2 с. и 2 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Производные хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты общей формулы I
T-Q,
где Q - остаток формулы

где R¹ - алкил с 1 - 4 атомами углерода, незамещенный или однозамещенный галогеном, циклопропил, незамещенный или замещенный 1 или 2 атомами фтора, или фенил, двузамещенный галогеном,
R² - гидроксил, алкоксил с 1 - 3 атомами углерода;
X¹ - галоген;
X² - водород, галоген, метил, метокси, амино или винил;
A - азот или группа C-R³, где R³ - водород, галоген, метокси, -C≡CH, метоксидифторид, метил или вместе с остатком R¹ может образовать мостик структуры -*O-CH₂-CH-CH₃, при этом маркированный знаком * атом связан с атомом углерода группы A;
T - остаток формулы

где B - группа NH₂;
R⁴ - водород,
смесь их изомеров или отдельные изомеры, каждый раз в виде гидрата или соли. 2. Производные хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты общей формулы I по п.1, где Q - остаток формулы

где R¹ - алкил с 1 - 4 атомами углерода, незамещенный или однозамещенный галогеном, циклопропил, незамещенный или замещенный 1 или 2 атомами фтора, или фенил, двузамещенный фтором;
R² - гидроксил, алкоксил с 1 - 2 атомами углерода;
X¹ - фтор или хлор;
X² - водород, галоген, метил, амино или винил;
A - азот или группа C-R³, где R³ - водород, галоген, метокси, -C≡CH, метоксидифторид, метил или вместе с остатком R¹ может образовать мостик структуры -*O-CH₂-CH-CH₃, при этом маркированный знаком * атом связан с атомом углерода группы A;
T - остаток формулы

где B - группа NH₂;
R⁴ - водород,
смесь их изомеров или отдельные изомеры, каждый раз в виде гидрата или соли. 3. Производные хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты общей формулы (I) по п.1, где Q - остаток формулы

где R¹ - алкил с 1 - 4 атомами углерода, незамещенный или однозамещенный фтором, циклопропил, незамещенный или замещенный 1 или 2 атомами фтора, или фенил, двузамещенный фтором;
R² - гидроксил, алкоксил с 1 - 2 атомами углерода;
X¹ - фтор;
X² - водород, фтор, метил, амино или винил;
A - азот или группа C-R³, где R³ - водород, фтор, хлор, бром, метокси, -C≡CH, метоксидифторид, метил или вместе с остатком R¹ может образовать мостик структуры -*O-CH₂-CH-CH₃, при этом маркированный знаком * атом связан с атомом углерода группы A;
T - остаток формулы

где B - группа NH₂;
R⁴ - водород,
смесь их изомеров или отдельные изомеры, каждый раз в виде гидрата или соли. 4. Производные изоиндола общей формулы (III)

где B - группа NH₂;
R⁴ - водород,
смесь их изомеров или отдельные изомеры, представляющие собой исходные соединения для получения производных хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты общей формулы I по пп.1 - 3.