СОСТАВЫ НА ОСНОВЕ БЕТАГИСТИНА С КОНТРОЛИРУЕМЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ Российский патент 2005 года по МПК A61K9/22 A61K9/26 

Настоящее изобретение относится к области фармацевтической технологии.

В частности, изобретение относится к новому твердому препарату с контролируемым высвобождением на основе активного ингредиента бетагистина или его фармацевтически приемлемых солей.

Бетагистин, или N-метил-2-пиридинэтанамин, или 2-[2-(метиламино)этил]пиридин, или [2-(2-пиридил)этил]метиламин, и соответствующие его соли: гидрохлорид, дигидрохлорид, метансульфонат, фумарат, а также соли, перечисленные в патентах IT 1229237 и ЕР 0397025, являются сосудорасширяющими средствами при пероральном приеме, применяемыми при лечении головокружения.

Бетагистин в течение многих лет является доступным с коммерческой точки зрения лишь в виде таблеток с немедленным высвобождением или капель. Сведений о фармацевтических формах бетагистина или его вышеуказанных солей с контролируемым высвобождением в литературе не имеется.

В настоящее время учению о дозировках бетагистина отвечают 2-4 ежедневных приема препарата в зависимости от дозировки указанной фармацевтической формы, а общее количество активного ингредиента в течение суток составляет 32 мг.

Желательно приготовление фармацевтической формы с подходящим профилем высвобождения бетагистина, при котором количество ежедневных приемов снизилось бы только до одного, в то время как концентрация активного ингредиента оставалась бы постоянной в пределах терапевтической дозы.

В настоящее время обнаружено, что формы дозировки с контролируемым высвобождением бетагистина можно эффективно и удобно приготовить, применяя смесь из одного или более гидрофильных или инертных полимеров, способных адсорбировать воду, активного ингредиента и липофильного жирового компонента.

Таким образом, в настоящем изобретении предложены таблетки с контролируемым высвобождением, включающие:

а) активный ингредиент, состоящий из бетагистина или его фармацевтически приемлемой соли, включенный по меньшей мере в один жировой компонент;

б) по меньшей мере один гидрофильный полимер, способный адсорбировать воду;

в) подходящие эксципиенты.

Жировой компонент состоит из гидрофобных соединений с высоким молекулярным весом, выбранных из группы, состоящей из жирных кислот, триглицеридов длинноцепочечных жирных кислот, восков, растительных или минеральных масел, высокомолекулярных спиртов или гликолей, сложных или простых эфиров перечисленных соединений. Предпочтительно применение соединений с температурой плавления в пределах от 30 до 140°С.

Примеры подходящих гидрофильных полимеров включают полимеры или сополимеры акриловой кислоты, полиэтиленгликоли, альгинаты, целлюлозу и производные (простые и сложные эфиры и соли).

Особенно предпочтительной является гидроксипропилцеллюлоза.

Кроме того, к препарату могут быть добавлены традиционные эксципиенты, обычно применяемые при приготовлении пероральных твердых фармацевтических форм.

Примеры этих эксципиентов включают смазочные вещества, разбавители, красители и подобные им вещества.

Обычно каждая таблетка содержит активный ингредиент в количестве от 4 до 100 мг, предпочтительно 8-64 мг дигидрохлорида бетагистина. Особенно предпочтительны таблетки, содержащие от 16 до 48 мг, наиболее предпочтительно от 24 до 32 мг дигидрохлорида бетагистина.

Процентное содержание жирового компонента в таблетке находится в интервале от 2 до 40 мас.%, предпочтительно от 5 до 15 мас.% в пересчете на массу таблетки.

Процентное содержание гидрофильного полимера находится в интервале от 5 до 50 мас.% предпочтительно от 10 до 40 мас.% в пересчете на массу таблетки.

Изобретение также относится к многослойным таблеткам, предпочтительно к двухслойным таблеткам, в которых по меньшей мере один слой является слоем с контролируемым высвобождением, а другой слой с немедленным высвобождением препарата.

Таблетки в соответствии с изобретением могут быть получены способом, включающим следующие операции:

а) гранулирование из расплава бетагистина и жирового компонента;

б) смешивание гранулята, полученного на операции а), с гидрофильным соединением и с подходящими эксципиентами;

в) прессование смеси, полученной на операции б).

Операцию гранулирования из расплава производят путем нагревания смеси выше температуры плавления жирового компонента в псевдоожиженном слое в статической печи или обычном грануляционном устройстве.

В соответствии с предпочтительным воплощением настоящего изобретения вышеуказанный способ включает перед прессованием на операции в) дополнительную операцию, на которой смесь, полученную на операции б), подвергают гранулированию в сухом или увлажненном виде.

При необходимости таблетки могут иметь покрытие для обеспечения лучшей защиты активного ингредиента или с целью дополнительного усовершенствования характеристик высвобождения.

Характеристики высвобождения композиции можно изменять путем регулирования соотношения жирового компонента и гидрофильного полимера.

Высвобождение активного ингредиента in vitro может изменяться, например, от 6-8 до 24 часов.

Таким образом, композиции в соответствии с изобретением можно принимать два или даже один раз в день в зависимости от выполняемых терапевтических требований.

Далее изобретение будет описано посредством следующих неограничивающих примеров.

Пример 1.

Каждая таблетка содержит:

- дигидрохлорид бетагистина 32,0 мг

- стеариновая кислота 22,0 мг

- гидроксипропилцеллюлоза 120,0 мг

- поливинилпирролидон 4,0 мг

- тальк 44,0 мг

- коллоидный оксид кремния 16,0 мг

- глицерилбегенат 12,0 мг

Процесс гранулирования из расплава проводят с помощью высокоскоростного гранулятора, смешивая бетагистин и стеариновую кислоту. Полученный продукт смешивают с гидроксипропилцеллюлозой и тальком и гранулируют, увлажняя водным раствором поливинилпирролидона. Полученный гранулят прессуют после добавления коллоидного оксида кремния и глицерилбегената.

Профиль высвобождения in vitro приведен в таблице, данной ниже.

Время (часы) - % высвобождения

1 - 41,7

2 - 59,1

3 - 72,0

4 - 80,4

5 - 85,5

6 - 91,0

8 - 88,8

7 - 92,4

Пример 2.

Каждая таблетка содержит:

- дигидрохлорид бетагистина 32,0 мг

- глицерилбегенат 22,0 мг

- гидроксипропилцеллюлоза 120,0 мг

- поливинилпирролидон 4,0 мг

- тальк 44,0 мг

- коллоидный оксид кремния 16,0 мг

- глицерилбегенат 12,0 мг

Методика приготовления такая же, как в примере 1, но с применением при гранулировании из расплава первой аликвоты глицерилбегената (22 мг) вместо стеариновой кислоты.

Профиль высвобождения in vitro приведен в таблице, данной ниже.

Время (часы) - % высвобождения

1 - 48,9

2 - 66,6

3 - 78,7

4 - 87,3

5 - 93,1

6 - 96,9

7 - 99,5

8 - 101,3

Пример 3.

Каждая таблетка содержит:

- дигидрохлорид бетагистина 32,0 мг

- цетиловый спирт 22,0 мг

- гидроксипропилцеллюлоза 120,0 мг

- поливинилпирролидон 4,0 мг

- тальк 44,0 мг

- коллоидный оксид кремния 16,0 мг

- глицерилбегенат 12,0 мг

Методика приготовления такая же, как в примере 1, но с применением при гранулировании из расплава цетилового спирта вместо стеариновой кислоты.

Профиль высвобождения in vitro приведен в таблице, данной ниже.

Время (часы) - % высвобождения

1 - 49,0

2 - 67,0

3 - 79,5

4 - 88,0

5 - 93,5

6 - 97,2

7 - 99,6

8 - 101,1

Пример 4.

Каждая таблетка содержит:

- дигидрохлорид бетагистина 32,0 мг

- цетиловый спирт 32,0 мг

- гидроксипропилцеллюлоза 120,0 мг

- поливинилпирролидон 4,0 мг

- тальк 44,0 мг

- коллоидный оксид кремния 16,0 мг

- глицерилбегенат 12,0 мг

Методика приготовления такая же, как в примере 3. Профиль высвобождения in vitro приведен в таблице, данной ниже.

Время (часы) - % высвобождения

1 - 44,4

2 - 61,6

3 - 74,5

4 - 84,1

5 - 91,0

6 - 95,8

7 - 99,0

8 - 101,2

Сравнительный пример 5.

Каждая таблетка содержит:

- дигидрохлорид бетагистина 32,0

- гидроксипропилцеллюлоза 120,0

- поливинилпирролидон 4,0

- тальк 44,0

- коллоидный оксид кремния 16,0

- глицерилбегенат 12,0

В методике приготовления отсутствует операция гранулирования из расплава, так как в рецептуре отсутствует жировой компонент.

Профиль высвобождения in vitro приведен в таблице, данной ниже.

Время (часы) - % высвобождения

1 - 55,0

2 - 75,0

3 - 88,0

4 - 96,7

5 - 101,2

Сравнительный пример 6.

Каждая таблетка содержит:

- дигидрохлорид бетагистина 32,0 мг

- цетиловый спирт 22,0 мг

- тальк 10,0 мг

Методика приготовления включает операцию гранулирования из расплава бетагистина и цетилового спирта; тальк действует как смазочное вещество.

Профиль высвобождения in vitro приведен в таблице, данной ниже.

Время (часы) - % высвобождения

1 - 89,1

2 - 101,2

Сравнительный пример 7.

Каждая таблетка содержит:

- дигидрохлорид бетагистина 32,0

- глицерилбегенат 22,0

- тальк 10,0

Методика приготовления такая же, как в примере 6. Профиль высвобождения in vitro приведен в таблице, данной ниже.

Время (часы) - % высвобождения

1 - 79,0

2 - 92,3

3 - 98,2

4 - 100,5

Сравнительный пример 8.

Каждая таблетка содержит:

- дигидрохлорид бетагистина 32,0 мг

- гидроксипропилцеллюлоза низкой вязкости 30,0 мг

- гидроксипропилцеллюлоза высокой вязкости 90,0 мг

- поливинилпирролидон 4,0 мг

- тальк 32,0 мг

- коллоидный оксид кремния 16,0 мг

- глицерилбегенат 12,0 мг

Методика приготовления включает операцию гранулирования с увлажнением, за которой следует смешивание со смазочными веществами, а затем прессование.

Профиль высвобождения in vitro приведен в таблице, данной ниже.

Время (часы) - % высвобождения

1 - 84,3

2 - 101,5

Сравнительный пример 9.

Каждая таблетка содержит:

- дигидрохлорид бетагистина 32,0 мг

- гидроксипропилцеллюлоза низкой вязкости 60,0 мг

- гидроксипропилцеллюлоза высокой вязкости 60,0 мг

- поливинилпирролидон 4,0 мг

- тальк 32,0 мг

- коллоидный оксид кремния 16,0 мг

- глицерилбегенат 12,0 мг

Методика приготовления такая же, как в примере 8. Профиль высвобождения in vitro приведен в таблице, данной ниже.

Время (часы) - % высвобождения

1 - 55,0

2 - 75,0

3 - 88,0

4 - 96,7

5 - 101,2

Сравнительный пример 10.

Каждая таблетка содержит:

- дигидрохлорид бетагистина 32,0

- этилцеллюлоза 168 мг

- гидрированное касторовое масло 15,0

- коллоидный оксид кремния 5,0

Методика приготовления включает операции сухого гранулирования и прессования.

Профиль высвобождения in vitro приведен в таблице, данной ниже.

Время (часы) - % высвобождения

1 - 62,2

2 - 81,1

3 - 91,8

4 - 98,2

5 - 102,1

Пример 11.

Каждая таблетка содержит:

- дигидрохлорид бетагистина 32,0 мг

- этилцеллюлоза 152,0 мг

- стеариновая кислота 22,0 мг

- гидрированное касторовое масло 15,0 мг

- коллоидный оксид кремния 5,0 мг

Методика приготовления такая же, как в примере 10. Профиль высвобождения in vitro приведен в таблице, данной ниже.

Время (часы) - % высвобождения

1 - 30,2

2 - 39,8

3 - 46,9

4 - 52,7

5 - 57,7

6 - 62,0

7 - 65,8

8 - 68,3

Пример 12.

Каждая таблетка содержит:

- дигидрохлорид бетагистина 32,0 мг

- этилцеллюлоза 152,0 мг

- стеариновая кислота 22,0 мг

- маннит 10,0 мг

- гидрированное касторовое масло 15,0 мг

- коллоидный оксид кремния 10,0 мг.

Методика приготовления такая же, как в примере 10. Профиль высвобождения in vitro приведен в таблице, данной ниже.

Время (часы) - % высвобождения

1 - 23,9

2 - 35,1

3 - 43,3

4 - 49,6

5 - 54,4

6 - 58,1

7 - 60,8

8 - 62,9

Пример 13.

Каждая таблетка содержит:

- дигидрохлорид бетагистина 32,0 мг

- цетиловый спирт 22,0 мг

- гидроксипропилцеллюлоза 122,0 мг

- поливинилпирролидон 4,0 мг

- тальк 44,0 мг

- коллоидный оксид кремния 16,0 мг

- глицерилбегенат 12,0 мг

- гидроксипропилметилцеллюлоза 7,5 мг

- моногидрат лактозы 3,5 мг

- макрогол 4000 (Macrogol 4000) 2,5 мг

- диоксид титана 1,5 мг

Таблетки получены путем нанесения на таблетки, полученные в соответствии с Примером 3, покрытия с применением последних четырех перечисленных компонентов.

Профиль высвобождения in vitro приведен в таблице, данной ниже.

Время (часы) - % высвобождения

1 - 44,5

4 - 84,7

8 - 99,8

Пример 14.

Каждая таблетка содержит:

- дигидрохлорид бетагистина 32,0 мг

- цетиловый спирт 22,0 мг

- гидроксипропилцеллюлоза 120,0 мг

- поливинилпирролидон 4,0 мг

- тальк 44,0 мг

- коллоидный оксид кремния 16,0 мг

- глицерилбегенат 12,0 мг

- этилцеллюлоза 5,0 мг

- дибутилсебацинат 1,0 мг

- лактоза 4,0 мг

- тальк 3,0 мг

- диоксид титана 2,0 мг

Таблетки получены путем нанесения на таблетки, полученные в соответствии с Примером 3, покрытия с применением последних пяти перечисленных компонентов.

Профиль высвобождения in vitro приведен в таблице, данной ниже.

Время (часы) - % высвобождения

1 - 38,3

4 - 76,4

8 - 98,7

Пероральный твердый препарат на основе бетагистина с контролируемым высвобождением, полученный при обработке активного ингредиента с помощь гранулирования из расплава с добавлением жирового компонента и последующего смешивания полученного гранулята с гидрофильным полимером и традиционными экспициентами. Технический результат: изобретение обеспечивает приготовление фармацевтической формы с подходящим профилем высвобождения бетагистина, при котором количество ежедневных приемов снижается до одного, в то время как концентрация активного ингредиента остается постоянной в пределах терапевтической дозы. 3 з.п. ф-лы.

1. Таблетка с контролируемым высвобождением, получаемая посредством а) гранулирования из расплава бетагистина или его фармацевтически приемлемой соли с по меньшей мере одним жировым компонентом, выбранным из группы, состоящей из жирных кислот, триглицеридов длинноцепочечных жирных кислот, восков, растительных или минеральных масел, высокомолекулярных спиртов или гликолей, сложных или простых эфиров перечисленных соединений; б) смешивания гранулята, полученного на операции а), с по меньшей мере одним гидрофильным полимером, способным адсорбировать воду, выбранным из группы, состоящей из полимеров или сополимеров акриловой кислоты, полиэтиленгликолей, альгинатов, простых и сложных эфиров целлюлозы; и с подходящими эксципиентами и в) осуществления прессования смеси, полученной на операции б); причем доля указанного по меньшей мере одного жирового компонента составляет от 2 до 40% в расчете на массу таблетки; доля указанного по меньшей мере одного гидрофильного полимера составляет от 5 до 50% в расчете на массу таблетки и количество активного ингредиента эквивалентно 8-64 мг дигидрохлорида бетагистина.2. Таблетка с контролируемым высвобождением по п.1, в которой по меньшей мере один из указанных жировых компонентов имеет температуру плавления в пределах от 30 до 140°С.3. Таблетка с контролируемым высвобождением по п.1, в которой по меньшей мере один из указанных гидрофильных полимеров является гидроксипропилцеллюлозой.4. Таблетка с контролируемым высвобождением по п.1, содержащая от 16 до 48 мг, предпочтительно от 24 до 32 мг, дигидрохлорида бетагистина.