ТВЕРДАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ КРАСИТЕЛЕЙ И ИХ ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ Российский патент 2015 года по МПК A61K49/00 A61K9/28 A61K9/20 

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Эндоскопия представляет собой исключительно важную диагностическую методику для диагностики воспалительной, язвенной и опухолевой патологии желудочно-кишечного тракта.

Фактически, эндоскопия делает возможным осмотр - со стороны просвета - состояния сохранности и роста слизистой оболочки, которая выстилает полость желудочно-кишечного тракта, а также орошения ее поверхности, наличия деформаций и/или изъязвлений. Все более и более многофункциональные и сложно устроенные зонды эндоскопов дали возможность значительно усовершенствовать данную методику; прогресс в плане применяемых материалов также позволил улучшить эффективность относительно освещения и разрешающей способности.

В последнее время произошло усовершенствование общепринятых диагностических терапевтических аспектов вследствие применения увеличения изображения и витальных красителей, пригодных для локального создания контрастной окраски, обеспечивающей усиление разрешающей диагностической способности общепринятой методики. Применение красителей в эндоскопии привело к созданию термина "хромоэндоскопия^" для описания данной диагностической процедуры, особенно подходящей для идентификации подозрительных на дегенеративные признаки областей.

Применение окрашивания обычно используют после завершения эндоскопического исследования во время стадии извлечения эндоскопического зонда, и после аккуратного очищения слизистой оболочки тракта, подлежащей обследованию; в настоящее время, краситель наносят на слизистую оболочку посредством разбрызгивания небольшого объема раствора с умеренной концентрацией красителя, используя катетер или капиллярную трубку, вставленную непосредственно в полость эндоскопического зонда.

Диффузия красителя и поглощение его жизнедеятельными клетками в значительной степени дифференцирует клетки с нормальной жизнеспособностью от клеток на стадии ускоренной репликации, характерной, например, для опухолевых клеток.

Обычно применяемыми красителями в основном, но не исключительно, являются следующие: метиленовый синий, конго красный, индигокармин и/или толуидиновый синий.

Метиленовый синий и толуидиновый синий равномерно поглощаются всей слизистой оболочкой кишечника, в то время как в случае воспалительного процесса их поглощение клетками слизистой оболочки имеет тенденцию к снижению по мере ухудшения воспаления. Вследствие данной особенности, на стадии ремиссии воспалительных процессов и для дифференциальной диагностики между псевдополипами и истинными полипами используют также два красителя. Аналогичное действие имеет также индигокармин, находящий область применения при воспалительных формах большой продолжительности и с целью выделения нарушений выстилки, которые могут заключать в себе опухолевые формы, которые трудно определять с помощью общепринятой эндоскопии в отсутствие контрастного цвета.

Во время процедуры нанесения красителя следует заметить, что его применение обнаруживает несколько практических проблем, которые трудно разрешить вследствие значительной сложности применения. Первое и самое главное, что фармацевтическая служба учреждения, где проводится эндоскопия, должна быть в состоянии готовить растворы с концентрациями, находящимися чаще всего между 0,1% и 1% красителя; затем эндоскопический зонд должен быть снабжен каналом для введения капиллярного катетера, который переносит раствор вплотную к месту нанесения; затем краситель должен быть равномерно распределен так, чтобы покрывать поверхность слизистой оболочки, являющуюся объектом оценки. Необходимость в одновременном присутствии данных четких условий вносит вклад в сложность проведения процедуры хромоэндоскопии, которую до сих пор проводят исключительно наилучшие диагностические центры, с постоянными нарушениями в больницах и частных лечебницах, специализирующихся в гастроэнтерологии.

Кроме того, необходимо учитывать, что применение раствора, подлежащего локальному разбрызгиванию на стенку слизистой оболочки, не решает полностью проблему, связанную с еще скрытыми формами, которые являются слишком малыми, чтобы быть обнаруженными, а также с дегенеративными процессами пищеварительной системы.

Таким образом, в диагностической эндоскопии стоит потребность предоставления простого и безопасного применения красителя с помощью подходящего средства введения, способного также гарантировать равномерное и полное распределение для идеального действия красителя в обследуемой области.

В настоящее время было неожиданно обнаружено, что твердая композиция для перорального введения предоставляет возможность введения в готовую форму одного или более красителей, которые могут таким образом достигать требуемого участка, обеспечивая контрастное изображение, необходимое для эндоскопической диагностической оценки.

ОПИСАНИЕ

Таким образом, представленное изобретение нацелено на предоставление твердой композиции для перорального введения, имеющей в своем составе по меньшей мере один краситель, подходящий для подготовки и оценки эндоскопического диагностического исследования, и по меньшей мере один физиологически приемлемый эксципиент.

Физиологически приемлемыми эксципиентами согласно изобретению предпочтительно являются эксципиенты, пригодные для достижения однозначно идентифицируемой массы, в показателях качества и количества, и которые можно легко вводить через ротовую полость.

В частности, композиция изобретения предназначена для перорального употребления перед проведением эндоскопического диагностического исследования, во время или в конце процедуры подготовки к подобному исследованию.

Таким образом, целью представленного изобретения является твердая композиция для перорального введения, имеющая в своем составе по меньшей мере один краситель в совокупности с по меньшей мере одним физиологически приемлемым эксципиентом, предназначенная для предоставления возможности ранней локальной идентификации патологических форм на уровне слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, предпочтительно предраковых форм или областей слизистой оболочки с высоким уровнем воспаления.

Композиция представленного изобретения может относиться к типу быстрого высвобождения или контролируемого высвобождения, предпочтительно к типу контролируемого высвобождения, обеспечивающему избирательный перенос красителя в области, подвергаемые исследованию, предотвращая таким образом их распространение в области, не подвергаемые исследованию.

Выражение "быстрое высвобождение^" используется для обозначения композиции, обеспечивающей быструю дезинтеграцию и растворение в полости желудка, одновременно высвобождая весь заключенный в ней краситель.

Композиция быстрого высвобождения согласно изобретению предпочтительно содержит по меньшей мере один краситель в сочетании с физиологически приемлемыми эксципиентами, технологически незаменимыми для обеспечения быстрого разложения и растворения формы в полости желудка; более предпочтительно используются так называемые суперразрыхлители, т.е. полимерные вещества, обеспечивающие набухание при контакте с водными текучими средами и инициирование гидродинамического натяжения внутри лекарственной формы, которое приводит к разрыву ее на фрагменты, обеспечивая значительное увеличение соотношения поверхность/объем, и, таким образом, к более быстрому растворению красителя/красителей, заключенных в лекарственной форме.

Подходящие суперразрыхлители предпочтительно выбирают среди модифицированных крахмалов, модифицированных целлюлоз, полимеров или поперечно сшитых сополимеров (таких как, например, поперечно сшитый поливинилпирролидон) или их смесей.

Композиция быстрого высвобождения изобретения может также содержать наружную оболочку, предпочтительно выбранную из полимеров и сополимеров акриловой или метакриловой кислоты, производных алкил или гидроксиалкилцеллюлозы или их смесей.

Возможное наличие такой наружной оболочки используют, чтобы избежать окрашивания слизистой оболочки рта и/или горла в процессе приема и проглатывания пациентом.

Выражение "контролируемое высвобождение" изобретения используется для обозначения композиции, обеспечивающей высвобождение красителя способом выбора места и времени, т.е. с постепенным увеличением в интересующих областях. Таким образом, подобное выражение включает "быстрое, отсроченное или модифицированное^" определение высвобождения.

Технология, подходящая для приготовления композиции с контролируемым высвобождением изобретения, может быть выбрана из матричных технологий и технологий диффузии из резервуара, известных в данной области.

Предпочтительно твердую пероральную композицию изобретения с контролируемым высвобождением готовят согласно мультиматричной технологии, коммерчески известной под торговым названием MMX^®, описанной в международных патентных публикациях WO00/76481 и WO00/76478, включенных в данное описание посредством ссылки.

Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения, твердая пероральная композиция с контролируемым высвобождением содержит по меньшей мере один краситель и мультиматричную структуру, содержащую:

a) матрицу, которая состоит из липофильных соединений с точкой плавления ниже 90°C и, необязательно, амфифильных соединений, в которые по меньшей мере частично включен по меньшей мере один краситель;

b) наружную гидрофильную матрицу, в которой диспергированы липофильная матрица, и, необязательно, амфифильная матрица;

c) необязательно, другие физиологически приемлемые эксципиенты;

d) необязательное устойчивое к желудочному соку покрытие.

Согласно дополнительному варианту осуществления, композиция, имеющая в своем составе по меньшей мере один краситель, содержит:

a) матрицу, которая состоит из липофильных соединений с точкой плавления ниже 90°C и амфифильных соединений, в которые по меньшей мере частично включен указанный по меньшей мере один краситель;

b) наружную гидрофильную матрицу, в которой диспергирована липофильная/амфифильная матрица;

c) необязательно, другие физиологически приемлемые эксципиенты;

d) необязательное устойчивое к желудочному соку покрытие.

Согласно еще одному варианту осуществления, композиция, имеющая в своем составе по меньшей мере один краситель, содержит:

a) матрицу, которая состоит из липофильных соединений с точкой плавления ниже 90°C, в которые по меньшей мере частично включен указанный по меньшей мере один краситель;

b) наружную матрицу, которая состоит из гидрофильных соединений и, необязательно, амфифильных соединений, в которых диспергирована липофильная матрица,;

c) необязательно, другие физиологически приемлемые эксципиенты;

d) необязательно, устойчивое к желудочному соку покрытие.

Подходящие липофильные соединения в представленном изобретении предпочтительно выбирают из насыщенных, ненасыщенных или гидрогенизированных длинноцепочечных спиртов, насыщенных или ненасыщенных или гидрогенизированных жирных кислот, их солей, сложных эфиров или амидов, моно-, ди- или триглицеридов жирных кислот, их полиэтоксилированных производных, восков, церамидов, холестерина, производных холестерина или их смесей.

Кроме того, подходящие амфифильные соединения в представленном изобретении предпочтительно выбирают из полярных липидов I или II типа (лецитин, фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин или их смеси), церамидов, гликольалкиловых эфиров (таких как, например, диэтиленгликоля монометиловый эфир), солей алкилсульфата или сульфосукцината или их смесей.

Подходящими гидрофильными соединениями в представленном изобретении предпочтительно являются соединения, образующие гидрогель (т.е. соединения, которые образуют гидрогель при контакте с водными растворителями), более предпочтительно выбранные из полимеров или сополимеров акриловой или метакриловой кислоты, алкилвиниловых полимеров, алкилцеллюлоз, гидроксиалкилцеллюлоз, карбоксиалкилцеллюлозы, модифицированных или плюризамещенных целлюлоз, полисахаридов, декстринов, пектинов, крахмалов, сложных крахмалов и производных крахмала, альгиновой кислоты, синтетической резины, натуральной резины, полиспиртов или их смесей.

Подходящее устойчивое к желудочному соку покрытие согласно изобретению предпочтительно выбирают из полимеров акриловой или метакриловой кислоты, сополимеры акриловой или метакриловой кислоты, производных целлюлозы (таких как, например, ацетатфталат целлюлозы), полимеров на основании гидроксибутирата, шеллака или их смесей. Подобные устойчивые к желудочному соку покрытия изобретения можно также объединять с пластификаторами, замутнителями, красителями или их смесями.

Тогда как пероральное введение твердых лекарственных форм быстрого высвобождения предоставляет возможность получения окрашивания первой части пищеварительного тракта, такой как пищевод или желудок, введение композиций контролируемого высвобождения изобретения фактически предоставляет возможность высвобождения заключенного в композицию красителя, точно начиная с желудочно-кишечного отдела, предназначенного для проведения эндоскопической оценки.

Предпочтительно готовую форму композиции настоящего изобретения получают в виде таблеток, капсул, гранул, микрогранул или пеллет. Капсульная форма согласно изобретению может, в свою очередь, включать гранулы, микрогранулы или пеллеты.

Более предпочтительно, готовая форма композиции изобретения может быть получена в виде устойчивой к желудочному соку таблетки или в виде капсулы, имеющая в своем составе гранулы, микрогранулы или устойчивые к желудочному соку пеллеты.

Кроме того, готовая форма композиции изобретения может быть получена в виде двухслойной формы, предпочтительно в виде двухслойной таблетки.

Более точно, для гастроскопии предпочтительными являются композиции быстрого высвобождения, подлежащие введению за несколько минут перед проведением эндоскопического исследования с использованием стакана водной жидкости.

Водная жидкость используется для облегчения растворения композиции, таким образом, образуя - вместо нее - окрашенный раствор, который предоставляет возможность равномерного достижения красителем слизистой оболочки, которая выстилает полость пищеварительного тракта, и поглощения или не поглощения клетками слизистой оболочки, выстилающей желудок.

Таким образом, в случае гастроскопического исследования, композиция изобретения предпочтительно находится в виде таблетки или капсулы быстрого высвобождения.

Такая же цель может достигаться в тонком или толстом кишечнике, вследствие применения форм для перорального введения красителя с контролируемым или нацеленным высвобождением; в частности для тонкого кишечника для pH среды, равного приблизительно 5, предпочтительной является композиция с контролируемым высвобождением, покрытая тонкой пленкой устойчивых к желудочному соку полимеров.

В случае эндоскопического исследования на тонком кишечнике, таким образом, предпочтительной является композиция изобретения в виде капсулы или таблетки контролируемого высвобождения, с наличием устойчивого к желудочному соку покрытия, более предпочтительно выбранного из смесей акрилового и метакрилового сополимеров типа A (Эудрагит L или RL, например).

Даже в случае эндоскопии ободочной кишки, предпочтительным является применение форм перорального введения в виде твердой пероральной формы с покрытием устойчивыми к желудочному соку веществами, предпочтительно таблетки или капсулы.

Подобные устойчивые к желудочному соку вещества предпочтительно выбирают из акрилового и метакрилового сополимеров типа A, типа B (таких как, например, сополимеры, коммерчески известные под торговым названием Эудрагит S или RS) и/или смесей на основании ацетатфталата целлюлозы, нерастворимых в кислой среде, которые становятся растворимыми, когда pH становится нейтральной и приобретает значение, равное приблизительно 7. Аналогичное явление происходит также, когда прохождение содержимого через кишечник приводит к прохождению пережеванной пищи через терминальный отдел подвздошной кишки или через илеоцекальный клапан. Очевидно в последнем случае, учитывая тот факт, что требуется по меньшей мере 3-5 часов до полного прохождения пережеванной пищи в тонкий кишечник и неопределенный период времени, варьирующий от нескольких минут до нескольких часов, для опорожнения желудка, введение композиции красителей должно быть проведено соответствующим образом заблаговременно по отношению к эндоскопическому исследованию, обычно в течение периода, составляющего 4-24 часов с тем, чтобы обеспечить возможность растворения красителя in situ, образования концентрированного раствора внутри просвета ободочной кишки вследствие имеющегося там кишечного сока и диффузии красителя на слизистой оболочке в течение периода времени, за которое эндоскопический зонд вводят в полость кишечника.

Для того чтобы обеспечить возможность равномерного окрашивания люминальной мембраны всех областей ободочной кишки, от илеокальциальной области до восходящей, поперечной, нисходящей ободочной кишки, сигмовидной и прямой кишки, высвобождение красителя должно быть не мгновенным, а постепенным и в соответствии с продвижением композиции.

При условии, что время прохождения по ободочной кишке опять-таки значительно варьирует, но оценивается по меньшей мере в 8-16 часов, понятно, что композиция контролируемого высвобождения с красителем, высвобождаемым in vitro приблизительно за 6-8 часов, представляет собой наилучшую систему для обеспечения возможности равномерного окрашивания всей мембраны, подлежащей эндоскопическому исследованию, и, таким образом, для получения наилучшего результата в показателях диагностической оценки.

Подходящие красители, согласно представленному изобретению, предпочтительно выбирают из конго красного, индигокармина, метиленового синего, толуидинового синего или их смесей. Однако, согласно изобретению также могут быть использованы другие биосовместимые красящие вещества, при условии, что они имеют профиль токсичности, который не является препятствием для их перорального системного введения.

Вследствие этого, количество красителя, которое может быть использовано для максимизации структурного контраста клеток слизистой оболочки зависит:

- от присущей способности красителя индуцировать окрашивание жизнедеятельных клеток,

- от периода времени, которое данный краситель должен находиться в контакте с клетками, и

- от объемного наличия жидкости для промывания слизистой оболочки, проглатываемой во время стадии подготовки к колоноскопии.

Фактически, подобные параметры могут изменять количество красителя от нескольких миллиграмм до нескольких грамм вещества, поделенных на одну или более твердые пероральные композиции, подлежащие проглатыванию перед или во время стадии подготовки к эндоскопической процедуре, или в конце процедуры.

Предпочтительно, твердая пероральная композиция изобретения содержит по меньшей мере один краситель в количестве, составляющем от 10 мг до 1500 мг (1,5 г) на одну композицию, более предпочтительно от 50 мг до 1200 мг (1,2 г) на одну композицию.

Указанный по меньшей мере один краситель согласно изобретению может также содержаться в количестве от 2 (0,002 г) до 1000 мг (1 г), более предпочтительно от 10 мг (0,01 г) до 500 мг (0,5 г) на одну композицию.

Указанный по меньшей мере один краситель согласно изобретению может также содержаться в количестве от 20 (0,02 г) до 500 мг (0,5 г), даже более предпочтительно от 25 (0,025 г) до 400 мг (0,4 г) на одну композицию.

Согласно предпочтительному варианту осуществления, указанный по меньшей мере один краситель содержится в твердой композиции изобретения в количестве, эквивалентном приблизительно 25 мг (0,025 г).

Согласно дополнительному варианту осуществления, указанный по меньшей мере один краситель содержится в твердой композиции изобретения в количестве, эквивалентном приблизительно 50 мг (0,05 г).

Согласно еще одному варианту осуществления, указанный по меньшей мере один краситель содержится в твердой композиции изобретения в количестве, эквивалентном приблизительно 200 мг (0,2 г).

Согласно предпочтительному варианту осуществления представленного изобретения, в случае гастроскопии, введение обеспечивают в течение приблизительно 30 минут перед использованием одной или более композиций изобретения, предпочтительно таблетки или капсулы быстрого высвобождения.

Согласно дополнительному варианту осуществления представленного изобретения, в случае эндоскопии тонкого кишечника, предусматривается введение одной или более композиций изобретения, предпочтительно таблетки контролируемого высвобождения, защищенной устойчивым к желудочному соку покрытием для предотвращения преждевременного распространения красителя в области желудка, не предназначенной для проведения эндоскопической оценки.

Согласно дополнительному предпочтительному варианту осуществления представленного изобретения, в случае колоноскопии предусматривается введение одной или более композиций изобретения, предпочтительно таблетки контролируемого высвобождения с тем, чтобы предотвратить распространение красителя в области пищеварительного тракта, не предназначенные для проведения колоноскопии, таких как, например желудок, двенадцатиперстная кишка и тощая кишка.

Для приготовления композиций контролируемого высвобождения в готовую форму предпочтительно вводят один или более красителей наряду с веществами, обеспечивающими придание свойств постепенного или массированного или контролируемого или пролонгированного растворения; в дополнение, готовую форму покрывают веществами, обеспечивающими растворение только при достижении конкретного pH, составляющего обычно от 5 до 7, типичного для отдела, являющегося предметом эндоскопической оценки кишечника.

При достижении интересующего отдела кишечника, характеризующегося конкретным значением pH, при котором устойчивое к желудочному соку покрытие начинает растворение, важно, чтобы растворение красителя было контролируемым в показателях скорости с тем, чтобы обеспечить, что оно происходит в пределах времени, необходимого для прохождения содержимого через кишечник, обычно, составляющего от 4 до 24 часов. Для этой цели, согласно изобретению могут быть использованы различные технологии приготовления лекарственного средства.

Как упоминалось ранее, для приготовления композиции изобретения с контролируемым высвобождением можно использовать основные и известные технологии для получения высвобождения в ободочной кишке, такие как применение систем резервуаров или диффузии или структур гидрофильных матриц; для получения результата, который описан выше, в предпочтительной области применения изобретения используется мультиматричная технология, которая задействует последовательность гидрофильных, липофильных и амфифильных матриц. В типичной области применения данной мультиматричной технологии, краситель/красители сперва смешивают или гранулируют с материалом, обеспечивающим образование липофильной матрицы, в присутствии одного или более амфифильных веществ со свойствами поверхностно-активного вещества, и, наконец, данную матрицу порошков в любой степени агрегирования вводят в доминантную структуру, образованную полимерами или сополимерами гидрофильного типа, также известными как гидрогели, в безводном состоянии или с низким остаточным значением влажности.

В качестве альтернативы, также согласно типичной области применения данной технологии, краситель/красители сперва должен быть смешан или гранулирован с материалом, обеспечивающим образование липофильной матрицы, а после гранулирования данную матричную структуру, в любой степени агрегирования, вводят в доминантную структуру, образованную полимерами или сополимерами гидрофильного типа в безводном состоянии или с низким уровнем остаточной влажности в присутствии одного или более амфифильных веществ со свойствами поверхностно-активного вещества, а вслед за этим финальную смесь подвергают прессованию.

Наконец, на поверхность композиций наносят пленку устойчивого к желудочному соку покрытия, обеспечивающую предотвращение растворения таблетки в сильно кислой среде.

При проглатывании, подобная покрытая мультиматрицей композиция защищена от контакта с желудочными и кишечными кислотами вплоть до достижения среды с подходящим pH, предпочтительно больше, чем 5 или 7, где устойчивое к желудочному соку покрытие растворяется и где начинается программа растворения, которая приведет к постепенному распределению красителя, введенного в готовую форму, одновременно с продвижением внутри полости пищеварительного тракта.

Кроме того, целью представленного изобретения является упомянутая выше твердая композиция для перорального введения с диагностической целью, предпочтительно при эндоскопической диагностической оценке воспалительных, язвенных диспластических, предопухолевых и опухолевых патологий желудочно-кишечного тракта, более предпочтительно раковых или предраковых форм, полипов, псевдополипов или различных воспалительных патологий желудочно-кишечного тракта.

Композицию согласно изобретению обычно применяют с целью перорального введения во время подготовительной стадии для желудочно-кишечного эндоскопического исследования в виде единственного раствора или в два или более периодов введения. Типичная применяемая схема введения предусматривает, что введение композиции, предпочтительно таблетки, происходит в конце стадии подготовки или промывки слизистой оболочки кишечника, обычно проводимой через поглощение слабительных средств или полигликолиевых слабительных веществ, или во время подготовительной процедуры, которая обычно продолжается несколько часов.

Дополнительная схема введения предусматривает, что введение композиции изобретения, предпочтительно таблетки, происходит перед упомянутой ранее стадии подготовки или промывки или что указанное введение частично происходит перед и частично во время подобной стадии подготовки или промывки.

Наконец, целью представленного изобретения является способ проведения эндоскопических оценок желудочно-кишечного тракта, включающий введение, возможно многократное, упомянутой выше композиции, которое предпочтительно должно проводиться в течение дня перед эндоскопией (т.е. в течение предшествующих 24 часов: подготовительная стадия), подобная оценка нацелена на диагностику воспалительных, язвенных предопухолевых, диспластических или опухолевых патологий желудочно-кишечного тракта, более предпочтительно раковых или предраковых форм, полипов, псевдополипов или различных воспалительных патологий желудочно-кишечного тракта.

Согласно предпочтительному варианту осуществления, введение твердой композиции изобретения происходит, однократно или многократно во время, перед, одновременно и/или после поглощения подготовительной/чистящей композиции, предшествующего эндоскопическому исследованию (например, но не исключительно, используя лекарственное средство, доступное на рынке под названием Moviprep^®).

Выражение чистящая композиция, упомянутое выше, используется для обозначения упомянутого ранее физиологического раствора, полигликолиевого или слабительного раствора, который обычно применяют для прочистки и промывки слизистой оболочки кишечника перед эндоскопическим исследованием, во время подготовительной стадии в течение предшествующих 24 часов.

Согласно более предпочтительному варианту осуществления изобретения, твердую композицию принимают в качестве объекта, предполагаемого для проведения эндоскопической оценки ободочной кишки за два введения, когда одну дозу принимают перед промывающей композицией, как описано выше, а следующую дозу принимают после или во время поглощения промывающей композиции, как описано ранее. Согласно подобному варианту осуществления, каждая доза может состоять из одной, или более, твердых композиций изобретения, предпочтительно одной или более таблеток с принятым за единицу содержимым, соответствующим относительному содержанию полной дозы, подлежащей введению.

Примеры ниже предназначены для пояснения изобретения и не содержат по отношению к себе вообще никаких ограничений.

ПРИМЕРЫ

Пример 1
Таблетка для эндоскопии с покрытием быстрого высвобождения Описание Ед. изм. К-во на таблетку Компоненты Метиленовый синий Мг 50,0 Лецитин Мг 3,0 Стеариновая кислота Мг 6,0 Маннитол Мг 120,0 Микрокристаллическая целлюлоза Мг 50,0 Гидроксипропилцеллюлоза Мг 13,0 Натрия крахмала гликолят Мг 4,0 Коллоидный диоксид кремния Мг 2,0 Стеарат магния Мг 2,0 Покрытие Сополимер метакриловой кислоты типа А (Эудрагит L) Мг 12,0 Триэтилцитрат Мг 1,2 Тальк Мг 5,8 Титана диоксид Мг 3,0

Процесс изготовления предусматривает перемешивание красителя, лецитина, стеариновой кислоты и маннитола до получения однородной смеси. Затем к смеси добавляют микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, натрия крахмала гликолят, коллоидную окись кремния и снова один раз перемешивают. После добавления стеарата магния, смесь спрессовывают до получения 250 мг таблеток. Затем таблетки помещают в миксер для таблеток и наносят покрытие устойчивой к желудочному соку пленки на основании метакрилата и имеющего в своем составе в качестве пластификатора триэтилцитрат в дополнение к красителю диоксиду титана и тальку, противопригарного вещества. Таблетки, полученные таким образом, подвергают испытанию на растворимость в кислой среде на протяжении двух часов, где они выявляют свою устойчивость к красящему веществу. Таблетки подвергаются окрашиванию в течение нескольких минут при помещении в среду с нейтральным pH.

Пример 2
Таблетка для эндоскопии с покрытием быстрого высвобождения Описание Ед. изм. К-во на таблетку Компоненты Метиленовый синий Мг 600,0 Лецитин Мг 5,0 Стеариновая кислота Мг 10,0 Маннитол Мг 340,0 Микрокристаллическая целлюлоза Мг 123,0 Натрия крахмала гликолят Мг 30,0 Коллоидный диоксид кремния Мг 20,0 Стеарат магния Мг 12,0 Покрытие Сополимер метакриловой кислоты типа А (Эудрагит L) Мг 30,0 Триэтилцитрат Мг 3,0 Тальк Мг 15,0 Титана диоксид Мг 7,0

Таблетку получили с помощью такого же процесса, который описан в примере 1.

Испытание на растворимость, проведенное с таблеткой примера 2, позволило установить по существу нерастворимость таблеток в кислой среде с pH 1 и последующее растворение красителя in vitro при перемещении к pH 6,8.

Пример 3
Таблетка для эндоскопии с покрытием быстрого высвобождения Описание Ед. изм. К-во на таблетку Компоненты Метиленовый синий Мг 1200,0 Лецитин Мг 10,0 Стеариновая кислота Мг 20,0 Маннитол Мг 200,0 Гидроксипропилцеллюлоза Мг 50,0 Микрокристаллическая целлюлоза Мг 20,0 Натрия крахмала гликолят Мг 50,0 Коллоидный диоксид кремния Мг 30,0 Стеарат магния Мг 20,0 Покрытие Сополимер метакриловой кислоты типа А (Эудрагит L) Мг 40,0 Триэтилцитрат Мг 4,0 Тальк Мг 20,0 Титана диоксид Мг 9,0

Таблетку получили с помощью такого же процесса, который описан в примере 1.

Даже в данном случае, испытание на растворимость, проведенное с таблетками, позволило установить по существу нерастворимость таблеток в кислой среде с pH 1 и последующее растворение красителя in vitro при перемещении к pH 6,8, имитирующее значение рН кишечника.

Пример 4
Таблетка для эндоскопии с покрытием для высвобождения в кишечнике Описание Ед. изм. К-во на таблетку Компоненты Индигокармин Мг 50,0 Лецитин Мг 3,0 Стеариновая кислота Мг 6,0 Маннитол Мг 120,0 Микрокристаллическая целлюлоза Мг 40,0 Гидроксипропилцеллюлоза Мг 23,0 Натрия крахмала гликолят Мг 4,0 Коллоидный диоксид кремния Мг 2,0 Стеарат магния Мг 2,0 Покрытие Сополимер метакриловой кислоты типа А (Эудрагит L) Мг 6,0 Сополимер метакриловой кислоты типа В (Эудрагит S) Мг 6,0 Триэтилцитрат Мг 1,2 Тальк Мг 5,8 Титана диоксид Мг 3,0

Применяемый процесс предусматривает перемешивание красителя с поверхностно-активным веществом лецитином, стеариновой кислотой, маннитолом и половиной необходимого количества стеарата магния. После прессования смеси с последующим гранулированием, добавляют целлюлозу, натрия крахмала гликолят, коллоидную окись кремния и оставшийся стеарат магния, а затем, после дополнительного перемешивания, выполняют заключительное прессование до получения 250 мг таблеток. Затем на таблетку наносят покрытие смеси метакриловых сополимеров типа A и B с тем, чтобы расширить устойчивость к растворению in vitro до pH≥7, характерном для среды илеокальцеальной области и ободочной кишки.

Пример 5
Таблетка для эндоскопии с покрытием для высвобождения в кишечнике Описание Ед. изм. К-во на таблетку Компоненты Индигокармин Мг 500,0 Лецитин Мг 3,0 Стеариновая кислота Мг 6,0 Маннитол Мг 120,0 Микрокристаллическая целлюлоза Мг 50,0 Гидроксипропилцеллюлоза Мг 13,0 Натрия крахмала гликолят Мг 4,0 Коллоидный диоксид кремния Мг 2,0 Стеарат магния Мг 2,0 Покрытие Сополимер метакриловой кислоты типа А (Эудрагит L) Мг 15,0 Сополимер метакриловой кислоты типа А (Эудрагит L) Мг 15,0 Триэтилцитрат Мг 3,0 Тальк Мг 15,0 Титана диоксид Мг 7,0

Применяемый процесс предусматривает перемешивание красителя с поверхностно-активным веществом лецитином, стеариновой кислотой и маннитолом. После равномерного распределения красителя в смеси, добавляют целлюлозу, натрия крахмала гликолят, коллоидную окись кремния и смазывающее вещество стеарат магния, а затем, после дополнительного перемешивания, выполняют заключительное прессование до получения 700 мг таблеток. Затем ядра подвергают покрытию, используя смесь метакриловых сополимеров типа A и B наряду с другими вспомогательными веществами: таблетки противодействуют растворению in vitro в кислой среде, и они растворяются при pH≥7, характерном для среды илеокальцеальной области и ободочной кишки.

Пример 6
Таблетка для эндоскопии с покрытием для высвобождения в кишечнике Описание Ед. изм. К-во на таблетку Компоненты Метиленовый синий Мг 50,0 Лецитин Мг 3,0 Стеариновая кислота Мг 6,0 Маннитол Мг 120,0 Микрокристаллическая целлюлоза Мг 35,0 Гидроксипропилцеллюлоза Мг 28,0 Натрия крахмала гликолят Мг 4,0 Коллоидный диоксид кремния Мг 2,0 Стеарат магния Мг 2,0 Покрытие Сополимер метакриловой кислоты типа А (Эудрагит L) Мг 6,0 Сополимер метакриловой кислоты типа B (Эудрагит S) Мг 6,0 Триэтилцитрат Мг 1,2 Тальк Мг 5,8 Титана диоксид Мг 3,0

Процесс приготовления предусматривает перемешивание красителя с лецитином, стеариновой кислотой и микрокристаллической целлюлозой, прессование их в пластины с последующим сухим гранулированием, перемешиванием с оставшимися компонентами ядра и заключительным прессованием до массы 250 мг/таб. В покрытии использованы метакриловые производные в качестве основы и спиртовой растворитель в качестве фазы нанесения.

Таблетки, полученные таким образом, подвергали испытанию на растворимость in vitro, выявившему хорошую устойчивость к кислой среде и постепенный перенос красителя в нейтральной среде с pH 7,2.

Пример 7
Таблетка с контролируемым высвобождением в ободочной кишке Описание Ед. изм. К-во на таблетку Компоненты Метиленовый синий Мг 200,0 Лецитин Мг 5,0 Стеариновая кислота Мг 14,0 Метилгидроксипропилцеллюлоза Мг 180,0 Маннитол Мг 140,0 Микрокристаллическая целлюлоза Мг 140,0 Тальк Мг 10,0 Коллоидный диоксид кремния Мг 5,0 Стеарат магния Мг 6,0 Покрытие Сополимер метакриловой кислоты типа А (Эудрагит L) Мг 16,0 Сополимер метакриловой кислоты типа B (Эудрагит S) Мг 16,0 Триэтилцитрат Мг 6,4 Тальк Мг 15,6 Титана диоксид Мг 6,0

Композицию получают посредством предварительного перемешивания и гранулирования красителя, лецитина в качестве амфифильного компонента, стеариновой кислоты в качестве компонента липофильной матрицы, маннитола и части стеарата магния; после просеивания предварительно полученных гранул, добавляют оставшиеся компоненты и в частности целлюлозу, обеспечивающую получение гидрофильной матричной структуры. Итоговую лекарственную форму, полученную посредством прессования смеси порошков и гранул, отвесив приблизительно 700 мг, подвергают покрытию смесью сополимеров метакриловых производных типа A и B, с добавлением пластификатора, триэтилцитрата, окрашивающего пигмента, диоксида титана, и противопригарного средства, такого как тальк, используя в качестве растворителя этиловый спирт.

Таблетка, полученная таким образом, выявила in vitro по существу отсутствие растворения при кислом pH в течение 2 часов и постепенное растворение в течение приблизительно 6 часов в имитирующей кишечник среде с pH 7,2.

Пример 8: Экспериментальное исследование эндоскопом ободочной кишки

Такую же таблетку, как в примере 7, использовали для проведения нескольких эндоскопических исследований ободочной кишки у людей с очень положительными результатами. Пациенту давали одну таблетку приблизительно за 12 часов перед проведением эндоскопии, во время стадии подготовки кишечника, с последующим поглощением дополнительных приблизительно 500 мл воды. Время, пройденное между поглощением таблетки и проведением эндоскопии, приблизительно 12 часов, подходило для обеспечения возможности достижения таблеткой области ободочной кишки кишечника и начала постепенного и медленного переноса красителя, который, вследствие солюбилизации в присутствующей там жидкости, обеспечивал возможность равномерного, интенсивного и стойкого окрашивания слизистой оболочки кишечника. Фактически, после введения среда ободочной кишки выявляла заметные области окрашивания, обеспечивая значительный контраст между патологическими областями и нормальной слизистой оболочкой, которая выстилает области восходящей, поперечной, нисходящей ободочной кишки, сигмовидную и прямую кишку.

Фигуры 1-4 показывают четыре (4) эндоскопических изображения ободочной кишки, полученных во время эндоскопии пациента, который принял композицию изобретения в пределах 24 часов, предшествующих эндоскопии.

На Фиг.1 представлено непатологическое, неокрашенное эндоскопическое изображение.

На Фиг.2 представлено эндоскопическое изображение с отличной визуализацией деталей слизистой оболочки и, в частности, криптов, которые за счет этого являются четкими вследствие расширенного и усиленного действия красителя, который равномерно откладываясь, заметно выделяет детали слизистой оболочки, которые были незаметны для невооруженного глаза.

На Фиг.3 и 4 изображено действие равномерно распределенного красителя, который позволяет четко провести различие между патологическими областями (красный) и непатологическими областями (более светлый). Подобное отличие было бы менее заметным и четким без окрашивающего контраста, действие которое позволяет провести четкое ограничение деталей слизистой оболочки и за счет этого четкое различие между патологическими и непатологическими областями более определенным образом относительно эндоскопического изображения без красителя. Изображения ясно показывают, как окрашены только некоторые зоны области ободочной кишки пациента, в то время как другие являются нормальными. Это показывает, как после поглощения композиции изобретения, краситель высвечивает только патологические зоны исследуемой области ободочной кишки (см. фигуры 2, 3-4), а не зоны, которые должны быть признаны непатологическими (см. фигуру 1).

Таким образом, это показывает эффективность указанной композиции при определении избирательного окрашивания патологических кишечных областей и, по контрасту, непатологической области, которая, следовательно, не является окрашенной.

Пример 8-bis: Исследование биодоступности

Такую же таблетку использовали для исследования биодоступности и фармакокинетики, в котором определяли профиль всасывания в кровь и выделения с мочой красителя, вводимого здоровым добровольцам во время клинического исследования Фазы I; фармакокинетические параметры сравнивали с параметрами, полученными после внутривенного введения дозы 100 мг красителя, и они были такими, как изложено далее:

  Т макс С макс Площадь под кривой (c-t) 100 мг в/в ампула 0,10 час 2066 нг/мл 11858 нг/мл*ч 200 мг таблетки 16 час 1662 нг/мл 32941 нг/мл*ч

Профиль всасывания таблеток существенно отличается от профиля всасывания ампулы, и его можно классифицировать, как типичный профиль всасывания готовой формы с контролируемым высвобождением, также как показано на графике А ниже.

Пример 9: Экспериментальное исследование эндоскопом ободочной кишки

Используя таблетку примера 7, провели эндоскопическое исследование ободочной кишки, давая две таблетки пациенту, ожидающему колоноскопию, согласно указанному способу приема, т.е. посредством приема первой таблетки с красителем в конце подготовительной стадии и второй таблетки приблизительно за 6 часов перед проведением эндоскопической оценки. Таблетки давали с обильным количеством воды с тем, чтобы эффективно содействовать растворению таблеток in situ.

В данном случае, окрашивание также было равномерным и хорошо заметным, предоставляя возможность проведения исследования в оптимальных условиях для диагностических целей.

Пример 9-bis: Исследование биодоступности

Такую же таблетку использовали для исследования биодоступности и фармакокинетики, в котором определяли профиль всасывания в кровь и выделения с мочой красителя, вводимого здоровым добровольцам во время клинического исследования Фазы I; фармакокинетические параметры, измеренные после введения двух 200 мг таблеток, являются следующими:

Т макс С макс Площадь под кривой (c-t) 16 час 1636 нг/мл 38080 нг/мл*ч

Профиль всасывания таблеток очень похож на профиль, полученный с 200 мг таблеткой и снова, его можно классифицировать, как типичный профиль всасывания готовой формы с контролируемым высвобождением, также как изображено на графике В ниже, при этом график с точками относится к 200 мг дозе, тогда как график с треугольниками относится к 400 мг дозе.

Пример 10 Высвобождение в ободочной кишке таблетки с покрытием Описание Ед. изм. К-во на таблетку Компоненты Толуидиновый синий Мг 400,0 Индигокармин Мг 100,0 Лецитин Мг 5,0 Стеариновая кислота Мг 10,0 Маннитол Мг 30,0 Метилгидроксипропилцеллюлоза Мг 95,0 Микрокристаллическая целлюлоза Мг 10,0 Натрия крахмала гликолят Мг 25,0 Коллоидный диоксид кремния Мг 15,0 Стеарат магния Мг 10,0 Покрытие Сополимер метакриловой кислоты типа А (Эудрагит L) Мг 20,0 Сополимер метакриловой кислоты типа В (Эудрагит S) Мг 20,0 Триэтилцитрат Мг 4,0 Тальк Мг 20,0 Титана диоксид Мг 9,0

Процесс приготовления предусматривает образование гранулята, имеющего в своем составе толуидиновыи синий, лецитин, стеариновую кислоту, маннитол и часть стеарата магния; после прессования уменьшения до гранул посредством просеивания, добавляют второй краситель индигокармин, целлюлозу, натрия крахмала гликолят, коллоидную окись кремния и оставшееся смазывающее вещество стеарат магния. После гомогенизации, смесь спрессовывают до 700 мг и вслед за этим подвергают покрыванию, как описано в примере 7, используя два сополимера метакриловой кислоты и другие функциональные эксципиенты.

Таблетка, полученная таким образом, не поддается растворению in vitro в буферах с рН<2 и предоставляет возможность постепенного высвобождения красящих веществ в буферах с рН>7.

Пример 11 Таблетка с покрытием немедленного высвобождения в желудке Описание Ед. изм. К-во на таблетку Компоненты Конго красный Мг 50,0 Лецитин Мг 3,0 Стеариновая кислота Мг 6,0 Маннитол Мг 120,0 Микрокристаллическая целлюлоза Мг 63,0 Натрия крахмала гликолят Мг 4,0 Коллоидный диоксид кремния Мг 2,0 Стеарат магния Мг 2,0 Покрытие Метилгидроксипропилцеллюлоза Мг 12,0 Полиэтиленгликоль 6000 Мг 1,2 Тальк Мг 6,0 Титана диоксид Мг 3,8

Полученная посредством способа прямого прессования с последующим нанесением покрытия в водном растворителе, таблетка быстро растворяется in vitro в пределах нескольких минут, согласно требованиям, предъявляемым регулирующими органами к таблеткам немедленного высвобождения.

Таблетка, полученная таким образом, может быть использована для эндоскопических оценок гастродуоденального отдела для выделения местных патологических новообразований, которые могут быть отнесены к диспластическим или опухолевым процессам еще на первоначальной стадии.

Пример 12 Двухслойная таблетка Описание Ед. изм. К-во на таблетку Слой 1 Конго красный Мг 100,0 Диоктилсульфосукцинат Мг 5,0 Стеариновая кислота Мг 10,0 Маннитол Мг 100,0 Микрокристаллическая целлюлоза Мг 100,0 Натрия крахмала гликолят Мг 20,0 Коллоидный диоксид кремния Мг 10,0 Стеарат магния Мг 5,0 Слой 2 Метиленовый синий Мг 100,0 Лецитин Мг 7,0 Стеариновая кислота Мг 10,0 Метилгидроксипропилцеллюлоза Мг 100,0 Маннитол Мг 80,0 Микрокристаллическая целлюлоза Мг 40,0 Тальк Мг 50,0 Коллоидный диоксид кремния Мг 7,0 Стеарат магния Мг 6,0 Покрытие Метилгидроксипропилцеллюлоза Мг 12,0 Полиэтиленгликоль 6000 Мг 1,2 Тальк Мг 6,0 Титана диоксид Мг 3,8

Процесс предусматривает перемешивание компонентов слоя 1 и его прессование с последующим прессование смеси порошков и гранул, полученных в результате предшествующего прессования некоторых компонентов слоя 2, а именно красителя, лецитина, стеариновой кислоты, микрокристаллической целлюлозы и маннитола с половиной стеарата магния, с оставшимися составными компонентами.

Таблетка, с весом приблизительно 850 мг, имеет два по разному окрашенных отдельных слоя, полученных в виде готовой формы для раздельного высвобождения красителя как в желудочном отделе, так и в последующем кишечном отделе.

Изобретение относится к области фармацевтики и диагностики. Изобретение представляет твердую композицию для перорального введения в виде таблетки для применения при эндоскопической диагностической оценке кишечника, содержащей по меньшей мере один краситель в сочетании с по меньшей мере одним физиологически приемлемым эксципиентом. Изобретение обеспечивает твердую композицию для перорального введения с контролируемым высвобождением в кишечнике. 4 н. и 13 з.п. ф-лы, 12 табл., 6 ил., 12 пр.

1. Твердая композиция для перорального введения в виде таблетки для применения при эндоскопической диагностической оценке кишечника, содержащая по меньшей мере один краситель в сочетании с по меньшей мере одним физиологически приемлемым эксципиентом, отличающаяся тем, что она содержит:
a) матрицу, которая состоит из липофильных соединений с точкой плавления ниже 90°С и амфифильных соединений, в которые по меньшей мере частично включен указанный по меньшей мере один краситель;
b) наружную матрицу, которая состоит из гидрофильных соединений, в которых диспергированы липофильная матрица и амфифильная матрица; и
c) покрытие, устойчивое к желудочному соку,
при этом указанный по меньшей мере один краситель выбирают из метиленового синего, конго красного, индигокармина, толуидинового синего или их смесей.

2. Композиция по п. 1, в которой указанный по меньшей мере один краситель содержится в количестве от 2 мг до 1000 мг.

3. Композиция по п. 1, в которой указанный по меньшей мере один краситель содержится в количестве от 10 мг до 1500 мг.

4. Композиция по п. 3, в которой указанный по меньшей мере один краситель содержится в количестве от 50 мг до 1200 мг.

5. Композиция по п. 2, в которой указанный по меньшей мере один краситель содержится в количестве от 20 мг до 500 мг.

6. Композиция по п. 1, в которой указанный по меньшей мере один краситель содержится в количестве, эквивалентном приблизительно 25 мг.

7. Композиция по п. 1, в которой указанный по меньшей мере один краситель содержится в количестве, эквивалентном приблизительно 50 мг.

8. Композиция по п. 1, в которой указанные липофильные соединения выбирают из насыщенных, ненасыщенных или гидрогенизированных длинноцепочечных спиртов, насыщенных, ненасыщенных или гидрогенизированных жирных кислот, их солей, сложных эфиров или амидов, моно-, ди- или триглицеридов жирных кислот, их полиэтоксилированных производных, восков, церамидов, холестерина, производных холестерина или их смесей.

9. Композиция по п. 1, в которой указанные амфифильные соединения выбирают из полярных липидов I или II типа, церамидов, гликольалкиловых эфиров, солей алкилсульфата или сульфосукцината или их смесей.

10. Композиция по п. 1, в которой указанные полярные липиды I или II типа выбирают из лецитина, фосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина или их смесей, а указанным гликольалкиловым эфиром является диэтиленгликоля монометиловый эфир.

11. Композиция по п. 1, в которой указанными гидрофильными соединениями являются соединения, образующие гидрогель, предпочтительно выбранные из полимеров или сополимеров акриловой или метакриловой кислоты, алкилвиниловых полимеров, алкилцеллюлоз, гидроксиалкилцеллюлоз, карбоксиалкилцеллюлоз, модифицированных целлюлоз, плюризамещенных целлюлоз, полисахаридов, декстринов, пектинов, крахмалов, сложных крахмалов, производных крахмала, альгиновой кислоты, синтетической резины, натуральной резины, полиспирта или их смесей.

12. Композиция по п. 1, в которой указанное устойчивое к желудочному соку покрытие выбирают среди полимеров акриловой или метакриловой кислоты, сополимеров акриловой или метакриловой кислоты, производных целлюлозы, полимеров на основании гидроксибутирата, шеллака или их смесей.

13. Применение композиции по любому из пп. 1-12 для эндоскопической диагностической оценки воспалительных, язвенных, диспластических, предопухолевых и опухолевых патологий кишечника.

14. Применение композиции по любому из пп. 1-12 для эндоскопической диагностической оценки раковых форм, предраковых форм, полипов, псевдополипов или различных воспалительных патологий кишечника.

15. Способ эндоскопической диагностической оценки воспалительных, язвенных, диспластических, предопухолевых и опухолевых патологий кишечника, включающий введение в пределах 24 часов, предшествующих указанной эндоскопической диагностической оценке, одной или более твердых композиций по любому из пп. 1-12.

16. Способ по п. 15, отличающийся тем, что указанное введение выполняют однократно или многократно, предпочтительно разделяя дозировку, подлежащую введению, на два или более приемов в пределах 24 часов, предшествующих диагностической оценке.

17. Способ по п. 15 для эндоскопической диагностической оценки раковых или предраковых форм, полипов, псевдополипов или различных воспалительных патологий кишечника.