АНЕСТЕЗИРУЮЩИЕ РЕЦЕПТУРЫ Российский патент 2005 года по МПК A61K9/107 A61K31/05 A61P23/00 

Описание патента на изобретение RU2250101C2

Настоящее изобретение относится к новым рецептурам пропофола, а также к их применению и способам их производства.

Пропофол [2,6-бис(1-метилэтил)фенол; 2,6-диизопропилфенол] представляет собой инъецируемое анестезирующее средство, впервые описанное еще в 1956 г. Первые препараты пропофола готовили с полиэтоксилированным касторовым маслом, в случае таких рецептур наблюдались анафилактические реакции, в настоящее время предпочтительной рецептурой является препарат типа масло-в-воде, содержащий соевое масло и очищенный яичный фосфатид (продаваемый как диприван фирмой Zeneca). Рецептура дипривана имеет следующий состав:

ВеществоКоличествоФункцияПропофол10,0 мгАктивный ингредиентМасло соевых бобов100,0 мгМаслоЯичный лецитин12, 0 мгЭмульгаторГлицерин22,5 мгОсмотический агентГидроксид натриясколько потребуется до рН 8,5 Водасколько потребуется до 1, 0 мл 

К сожалению, присутствие лецитина и соевого масла делает диприван подходящим в качестве среды для роста микроорганизмов, так что необходимо проявлять осторожность, чтобы исключить порчу рецептуры после вскрытия пузырька.

Диприван готовят в виде эмульсии масло-в-воде для инъекций и он широко доступен. Однако при работе с диприваном должны соблюдаться жесткие асептические методики, так как парентеральный продукт не содержит противомикробных консервантов и может способствовать быстрому росту микроорганизмов: выдерживание в автоклаве невозможно, а стерилизующие фильтры, которые имеют размер пор около 0,2 мкм, не способны хорошо пропускать капли эмульсии дипривана.

Диприван также ассоциируется с болью при инъекции и проведено много исследований по созданию альтернативных рецептур. В целом, исследования были сосредоточены на получении эмульсий, например, с использованием триглицеридов, но они не дают особенного преимущества в сравнении с диприваном и имеют сходные проблемы, поскольку должны быть приготовлены при жестких асептических условиях.

Также проведены исследования по изучению возможности получения рецептур пропофола в воде с использованием циклодекстрина. Полученные рецептуры не имеют или имеют незначительные фармакологические отличия от дипривана, а их недостаток заключается в том, что количество используемого циклодекстрина должно быть большим, так как растворимость пропофола в рецептуре зависит от одной молекулы циклодекстрина, образующей комплекс с одной молекулой пропофола. Коммерчески это до некоторой степени является препятствием.

При комнатной температуре пропофол представляет собой масло и плохо растворяется в воде. Необходимо позаботиться о том, чтобы тщательно распределить пропофол в любом препарате из-за побочных эффектов, включая эмболию, которые имеют место, если свободный пропофол присутствует в потоке крови. Для пропофола определение “свободный”, используемое в данном описании, относится к пропофолу, связанному с водной фазой рецептуры, например к микрокаплям пропофола, суспендированным в ней, или к небольшому количеству, которое способно солюбилизироваться в воде.

Именно по этой причине, наряду с другими, включение смешивающихся с водой сорастворителей, таких как пропиленгликоль, во внутривенные рецептуры пропофола является нежелательным. Во-первых, в случае пропиленгликоля после введения парентеральных рецептур были обнаружены нежелательные медицинские эффекты, такие как поверхностный тромбофлебит и внутрисосудистые гемолитические реакции. Во-вторых, использование смешивающихся с водой сорастворителей приводит к повышенной растворимости свободного пропофола в непрерывной водной фазе. Например, при комнатной температуре растворимость пропофола в смешанной системе растворителей 84% воды/16% пропиленгликоля приблизительно на 50% больше, чем растворимость пропофола в одной воде.

Таким образом, любой сорастворитель, служащий для повышения растворимости пропофола в воде, является нежелательным, так как пропофол, связанный с водной фазой, ассоциируется с нежелательными побочными эффектами, наименьшим из которых является острая боль при инъекции.

Публикация WO 00/10531 представляет собой промежуточный документ и предлагает микрокапельные суспензии, для изготовления которых требуется интенсивное механическое перемешивание или перемешивание с большим сдвигающим усилием. Такие суспензии кинетически нестабильны и могут привести к присутствию нежелательного свободного пропофола.

В публикации GB-A-1472793 описано использование ряда концентраций неионного поверхностно-активного вещества вместе с использованием сорастворителя на основе спирта или глицерина для солюбилизации ряда концентраций пропофола в водных системах. В качестве примера приведен Полоксамер F68, причем рецептура требует присутствия пропиленгликоля для достижения удовлетворительных уровней солюбилизации пропофола. По причинам, названным выше, смешивающиеся с водой сорастворители ассоциируются с увеличением количества свободного пропофола и болью, сопровождающей инъекцию. Кроме того, приведенная в качестве примера рецептура не может быть подвергнута стерилизации в автоклаве. Более того, приведенная в качестве примера рецептура не стабильна при десятикратном разбавлении подходящим растворителем при комнатной температуре. Это приводило бы к нежелательному при инъекции свободному пропофолу.

Публикация US-A-5576012 раскрывает некоторые новые полимеры, используемые для переведения соединений, таких как пропофол, в раствор. Такие полимеры не являются полоксамерами и, кроме того, в документе описаны блок-полимеры на основе полиоксиэтилена (ПЭО)/полиоксипропилена (ППО), которые имеют очень низкие солюбилизирующие свойства и не подходят для получения солюбилизированных веществ.

В публикации ЕР-А-796616 описаны микрокапельные системы, которые по существу представляют собой эмульсии пропофола в воде, причем капли пропофола стабилизированы с помощью молекул поверхностно-активного вещества на границе раздела фаз между микрокаплями и водой. В этой структуре гидрофобная часть поверхностно-активного вещества связана с пропофолом, тогда как гидрофильная часть связана с водной фазой, стабилизируя таким образом капли. Эта система ассоциируется с относительно высокими уровнями свободного пропофола.

Полоксамеры, которые также известные как Pluronics (США) и Lutrols (Европа), в прошлом использовали для солюбилизации лекарственных средств. Лекарства, для которых испытывали полоксамеры, было трудно вводить с помощью обычных средств из-за их нерастворимости в воде, или они нуждались в нацеливании на мишень, например, из-за их токсичности.

В общем случае, полоксамеры представляют собой нетоксичные полимерные поверхностно-активные вещества и являются поли-(α-оксиэтилен-β-оксипропилен-α-оксиэтилен)триблок-сополимерами. Их растворимость в воде обычно хорошая, но свойства отдельных полоксамеров сильно меняются. Фармацевтическая приемлемость различных полоксамеров также хорошо показана, особенно на примере Р407 и Р188, которые одобрены для парентерального применения.

Существуют проблемы для лекарств с использованием полоксамеров. Munshi et al. [Cancer Letters, 118 (1997), 13-19] установили, что лекарства не могут действовать обычным способом, пока для разрушения мицелл не был использован ультразвук. Использование ультразвука при хирургических вмешательствах является не только дорогим, но и нежелательным.

Kabanov et al. [Journal of Controlled Release, 22 (1992), 141-158] описали самопроизвольно образующийся супермакромолекулярный комплекс, содержащий лекарство, полоксамер и антитело, чтобы попытаться направить к мишени лекарство, находящееся "внутри образованного таким образом комплекса. Для общей анестезии нацеливание на мишень мицелл за счет введения антител является непрактичным.

Публикация Rapoport N. [Colloids and Surfaces B-Biointerfaces (1999), vol. 16, №1-4, 93-111] относится к мицеллам Pluronic в качестве носителей для лекарств. В частности, отмечено, что мицеллы Pluronic должны быть стабилизированы и должны исключать вероятность прямой радикальной поперечной сшивки ядер мицелл, так как это подвергает риску лекарственную нагрузку. Второй путь включает добавление в небольшой концентрации растительного масла в разбавленные растворы Pluronic, которое, очевидно, уменьшает разрушение мицелл при разбавлении. Введение любых внешних агентов является нежелательным для анестезирующей рецептуры. Предпочтительный способ заключался в полимеризации чувствительного к температуре LCST гидрогеля в ядре мицелл Pluronic.

Таким образом существует потребность в рецептуре пропофола, который можно легко стерилизовать.

Существует также потребность в рецептуре, в которой сведено до минимума количество свободного пропофола.

В настоящее время неожиданно установлено, что мицеллярные препараты эффективных полоксамеров, содержащие пропофол, стабильны при низких концентрациях, и что такие препараты являются эффективными формами применения пропофола.

Таким образом, в соответствии с первым аспектом предлагается водный мицеллярный полоксамерный препарат, содержащий пропофол.

Особое преимущество настоящего изобретения заключается в том, что небольшие количества фармацевтически приемлемых соединений могут быть использованы для солюбилизации пропофола в больших количествах, чем было ранее осуществимо на практике. Следовательно, в предпочтительном варианте осуществления изобретения вода образует основную часть рецептуры, значительно большую часть. Кроме того, такие препараты фактически не содержат свободный пропофол, вызывающий боль при инъекции. Более того, в рецептурах настоящего изобретения, как оказывается, по существу не происходит разрушение мицелл даже при очень сильном разбавлении - свойство, особенно ценное для инъецируемых препаратов, которые фактически неограниченно разбавляются в потоке крови.

Полоксамеры являются поверхностно-активными веществами, а поверхностно-активные вещества представляют собой амфифильные соединения. Другими словами, они содержат как гидрофильную, так и гидрофобную области и обычно используются для солюбилизации в воде жирных соединений. Выше некоторой концентрации в воде поверхностно-активные вещества имеют склонность образовывать мицеллы - агломераты молекул поверхностно-активного вещества, предоставляющие свою гидрофильную часть воде и скрывающие гидрофобные части. С увеличением концентрации также могут наблюдаться другие структуры, но они в какой-то степени являются комплексами. Помимо этого, каждое поверхностно-активное вещество имеет минимальную концентрацию в воде, ниже которой мицеллы исчезают (критическая концентрация мицеллообразования - ККМ, CMC), и водный препарат поверхностно-активного вещества фактически представляет собой раствор одномеров без всякой структуры.

Мицеллы поверхностно-активных веществ фактически являются оболочками и в воде более гидрофобная часть молекулы обычно будет образовывать внутреннюю сторону оболочки. Эти мицеллы могут легко взаимодействовать с другими веществами и, если вещество представляет собой, например, масло, то это вещество может быть полностью скрыто в пределах мицеллы или другой формы ассоциации, в результате чего вещество эффективно солюбилизируется в воде.

По причинам, отмеченным выше, нежелательно, чтобы пропофол высвобождался в виде свободного масла в кровяной поток. Таким образом, использование системы поверхностно-активного вещества для солюбилизации пропофола в водном препарате, как можно ожидать, сопровождается неприемлемым риском, так как мицеллы любого поверхностно-активного вещества подвержены рассеиванию при более низких концентрациях, особенно при очень большом разбавлении, например, которое имеет место при инъекции.

Однако вместо этого было установлено, что пропофол на самом деле способствует мицеллообразованию полоксамеров в воде при температурах и концентрациях, меньших, чем можно было бы ожидать в другом случае, и что, когда мицеллы содержат пропофол, они остаются стабильными при очень большом разбавлении. Хотя для настоящего изобретения это несущественно, полагают, что пропофол скрыт внутри мицеллы и служит для резкого повышения стабильности мицеллы. Кроме того, испытания in vivo (см. приведенный ниже пример испытания in vivo) показали, что водные препараты пропофола настоящего изобретения являются, по меньшей мере, такими же эффективными, как и диприван, и что они не проявляют побочных эффектов, которые наблюдались бы, если бы мицеллы исчезали при разбавлении в кровяном потоке.

Природа полоксамера не является существенной в настоящем изобретении, хотя, особенно когда рецептура предназначена для введения человеку, он должен быть фармацевтически приемлемым.

Несмотря на открытия в данной области техники, неожиданно установлено, что один пропофол не только достаточно стабилизирует мицеллы полоксамера, но что не существует необходимости в направлении мицелл к мишени и что исключительно простой смеси пропофола, поверхностно-активного вещества и воды достаточно, чтобы приготовить анестезирующую или успокаивающую рецептуру согласно изобретению. Кроме того, смесь можно выдерживать в автоклаве без проблем и она может быть приготовлена путем простого вальцового смешения, так как препараты термодинамически стабильны и легко образуются.

Полоксамеры в целом являются нереакционноспособными и не реагируют на другие добавки в систему, такие как БСА (бычий сывороточный альбумин) или соль, например хлорид натрия. Кроме того, оказывается, что влияние рН незначительно или отсутствует. Следовательно, не существует проблемы введения подходящих веществ, чтобы сделать рецептуру пропофола приемлемой для инъекции. В частности, предпочтительно рецептура пропофола должна быть изотонической с кровью, чтобы она не вызывала, например, гемолиз.

Полоксамеры сильно отличаются по составляющим, из которых они изготовлены, и обычно характеризуются отношением этиленоксидных звеньев к пропиленоксидным звеньям и молекулярной массой пропиленоксидного блока. В пределах обычных доступных полоксамеров в целом установлено, что подходящими являются полоксамеры, имеющие молекулярную массу пропиленоксида больше чем 1500 Д и среднее процентное содержание этиленоксида больше чем приблизительно 30% масс./масс. Более предпочтительно ППО часть составляет, по меньшей мере, 2000 Д, тогда как ЭО часть составляет, по меньшей мере, 40% масс./масс. Однако, если используются смеси полоксамеров, это правило не применяется.

Когда препараты настоящего изобретения содержат один полоксамер, то они предпочтительно содержат, по меньшей мере, 0,8% масс./масс. пропофола, причем более предпочтительными являются рецептуры, содержащие 1% масс./масс. Верхняя граница интервала обычно определяется способностью системы поддерживать высокие концентрации пропофола. При концентрации полоксамера в воде 10% масс./масс. максимальная концентрация пропофола составляет приблизительно 3,2%, если используется такой полоксамер, как Р237. Комбинации полоксамеров могут поглощать даже более высокие концентрации. Однако физиологически эффективная концентрация равна 1%, так что более высокие концентрации приводят к тому, что требуются меньшие объемы, что неудобно для применения. Следовательно, предпочтительной является концентрация пропофола в интервале 1-1,5% масс./масс.

Индивидуально предпочтительными полоксамерами являются Р234, Р237, Р338 и Р407. Только Р188 поглощает 0,8% пропофола в 10%-ном водном растворе. Р407 является особенно предпочтительным, так как, хотя он и растворяет 1,7% пропофола, он получил одобрение для медицинских целей. Р234 и Р338 лучше, чем Р407, но ни один из них не имеет одобрения. Аналогично, Р237 обеспечивает прекрасное поглощение, но также должен быть еще одобрен.

Предпочтительно в настоящем изобретении используются комбинации полоксамеров. Неожиданно было установлено, что такие комбинации являются синергетическими, когда ППО блоки имеют различные размеры. Не претендуя на какую-либо теорию, полагают, что это обусловлено образованием смешанных мицелл.

Как указывалось выше, полоксамеры содержат ППО звенья и ЭО звенья. ППО звенья обычно являются гидрофобными и образуют центральную часть любой мицеллы. В мицеллах только с одним полоксамером ППО блоки выстраиваются рядом друг с другом в центре, тогда как ЭО блоки также выстраиваются рядом друг с другом на внешней стороне, образуя термодинамически стабильную систему. В смешанной мицелле полоксамеров с различными длинами ППО, когда ППО блоки различных полоксамеров выстраиваются рядом, внутри мицеллы остается или “дырка”, или часть ЭО блока более короткого полоксамера должна разместиться рядом с ППО более крупной молекулы. Такая структура не является термодинамически стабильной и в случае полоксамеров, которые отличаются значительно, фактически вообще не образуется.

В присутствии пропофола эта проблема преодолевается и пропофол фактически способствует образованию смешанных мицелл. По-видимому, пропофол компенсирует различия в длине ППО, занимая промежутки на конце более короткой ППО цепи, за счет чего, устраняя необходимость или термодинамически невыгодной ассоциации ЭО и ППО, или любую тенденцию в направлении образования “дырок”, или то и другое.

Способность пропофола стабилизировать смешанные мицеллы имеет множество преимуществ. Во-первых, он стабилизирует мицеллу до такой степени, что после образования мицелла не распадается даже при очень большом разбавлении и свободный пропофол не высвобождается. Во-вторых, эффект является достаточно сильным, и полоксамеры, которые обычно не образуют мицеллы или являются только слабо растворимыми в воде, легко образуют мицеллы в присутствии пропофола и другого полоксамера, а интенсивное перемешивание обычно просто не требуется. В-третьих, мицеллы являются термодинамически стабильными так, что они не будут распадаться при хранении, а при нагревании до исчезновения будут просто снова образовываться при охлаждении. В-четвертых, синергетически образованные смешанные мицеллы эффективно захватывают пропофол так, что даже меньше свободного пропофола находится в водном растворе, за счет чего дополнительно уменьшается боль при инъекции. И, наконец, в синергетических смесях для солюбилизации 1% пропофола требуется меньше полоксамера, или, одновременно, такое же количество приводит к тому, что по существу весь свободный пропофол поглощается.

Например, полоксамер, известный как Р407 (также известный как F127) обладает синергетическими свойствами с Р188 (также известен как F68), так что максимальная концентрация пропофола, которая может быть солюбилизирована в 10% масс./об. водном растворе полоксамера, является наибольшей, когда массовое отношение Р407 к Р188 составляет приблизительно 7:3. Это особенно неожиданно, учитывая, что 10% масс./об. раствор Р188 в воде может поддерживать максимальную концентрацию пропофола приблизительно 0,8%, а 10% масс./об. раствор Р407 может поддерживать максимальную концентрацию пропофола приблизительно 1,7%, тогда как отношение 7:3 двух полоксамеров может обеспечивать максимальную концентрацию пропофола приблизительно 3,5-3,8%.

Таким образом, в предпочтительном варианте настоящее изобретение предлагает водный препарат пропофола, в котором пропофол солюбилизирован в синергетической смеси полоксамеров. Предпочтительно использовать только два полоксамера. Предпочтительные концентрации пропофола определены выше.

Как отмечалось выше, ППО блоки синергетических полоксамеров, по-видимому, имеют различные массы, хотя квалифицированный в данной области специалист легко определит, какие комбинации полоксамеров являются синергетическими. Даже комбинация Р108 и Р188 является синергетической, хотя сам Р108 солюбилизирует менее 0,1% пропофола (10% Р108 в воде), и может быть преимущественно использован, например, с Р188.

Оказывается, что Р401 имеет слишком маленький ЭО блок и не особенно полезен в настоящем изобретении, так как проблема его плохой растворимости в воде не решается с помощью пропофола.

В целом, при условии, что существует разница между двумя полоксамерами, особенно между ППО частями, будет образовываться синергетическая смесь. Например, смесь Р237 и Р234 или смесь Р188 и Р184 не являются синергетическими, но другие смеси, такие как Р407 с Р338, Р234, Р237, Р188 или Р108; Р338 с Р234, Р237, Р188 или Р108; Р234 с Р188 или Р108; или Р237 с P188 или Р108, являются полезными.

Любое синергетическое отношение является приемлемым и полезным. В общем случае, полезным является отношение приблизительно от 1:1 до 8:2 масс./масс., причем предпочтительным является отношение от 1:1 до 7:3.

Будет понятно, что настоящее изобретение также предлагает способ обезболивания млекопитающих, предпочтительно человека, путем введения ему эффективного количества препарата настоящего изобретения.

Гидродинамический радиус мицелл полоксамеров имеет тенденцию не превышать приблизительно 10-20 нм, и мицеллы легко подвергаются фильтрованию через фильтр 0,2 мкм. Такие фильтры используются в промышленных масштабах для стерилизации рецептур, и это составляет еще одно преимущество настоящего изобретения. Основной недостаток дипривана заключается в плохих свойствах при стерилизации рецептуры. Он не может быть профильтрован через фильтр 0,2 мкм, так как размер частиц эмульсии обычно находится в области 300 нм (0,3 мкм) и эмульсия слишком нестабильна, чтобы ее выдерживать в автоклаве. Напротив, препараты настоящего изобретения термодинамически стабильны и с целью стерилизации их можно как фильтровать, так и/или выдерживать в автоклаве.

Выдерживание в автоклаве может быть нежелательным, когда фильтрование дает требуемый эффект, и также следует отметить, что выдерживание в автоклаве может сопровождаться разрушением мицелл и рецептуры в целом до такой степени, что после обработки в автоклаве может потребоваться повторное перемешивание рецептуры. В общем случае это не составляет особенной проблемы, так как рецептуры настоящего изобретения термодинамически стабильны, и, следовательно, их составляющие легко возвращаются в предпочтительное состояние рецептуры, хотя это может быть неудобно. Также необходимо отметить, что обработка в автоклаве может быть неприемлема, если в стерильной рецептуре присутствуют другие составляющие, на которые могут отрицательно влиять повышенные температуры.

Получение рецептур настоящего изобретения обычно является простым. Хотя составляющие рецептур могут быть добавлены в любой последовательности, по желанию, будет заметно, что пропофол фактически нерастворим в воде, так что промышленно привлекательный способ смешения состоит в получении раствора полоксамера в воде, после чего следует добавление пропофола.

Р407 легко растворим в воде, но нагревание воды и полоксамера во время смешения может увеличивать скорость мицеллообразования. Кроме того, для некоторых полоксамеров необходимы повышенные температуры для того, чтобы они удовлетворительно образовывали мицеллы в воде. В настоящем изобретении полезными являются концентрации полоксамера приблизительно 10% масс./об., но концентрации полоксамеров, отдельно или в смеси, могут быть выбраны квалифицированным в данной области специалистом, и обычно они составляют выше 0,5% и ниже приблизительно 20%. Более предпочтительными концентрациями являются концентрации от 5 до 15%. Некоторые полоксамеры при более высоких концентрациях начинают образовывать гель, и любая концентрация полоксамера, которая дает гель при температуре тела, особенно в сочетании с пропофолом, должна быть исключена в случае инъекций. Предпочтительными смесями полоксамеров являются смеси, которые усиливают поглощение пропофола и/или ингибируют гелеобразование, в особенности при температуре тела.

Пропофол может быть добавлен на любой стадии, но в настоящее время предпочтительнее добавлять пропофол в водный раствор полоксамера. Пропофол по природе является маслом и может быть просто добавлен к раствору полоксамера и введен в раствор по технологии вальцового смешения.

Гидродинамический размер мицелл, содержащих пропофол, как оказывается, не зависит от природы процесса смешения. Мягкое вальцовое смешение обеспечивает солюбилизацию пропофола немного более медленно, чем смешение с большим сдвигающим усилием, но смешение с большим сдвигающим усилием может приводить к вспениванию, и перед тем как раствор может быть использован, образовавшейся шапке пены надо дать осесть.

Диприван имеет концентрацию пропофола приблизительно 1% масс./об. и оказывается, что такая концентрация работает хорошо. Рецептуры пропофола настоящего изобретения предпочтительно готовят так, чтобы они содержали количество пропофола, приблизительно эквивалентное рецептуре дипривана, и показано, что рецептуры настоящего изобретения, содержащие 1% пропофола, имеют аналогичные фармакологические свойства, что и диприван. Более низкие концентрации пропофола требуют одновременно больших объемов рецептуры изобретения, тогда как более высокие концентрации требуют большей осторожности при работе. Таким образом, концентрации пропофола в интервале приблизительно от 0,5 до 2% являются предпочтительными, причем наиболее предпочтительной является концентрация приблизительно 1%.

Рецептуры настоящего изобретения легко получают и составляют только часть стоимости производства дипривана; они могут быть стерилизованы после получения; они не содержат составляющих, которые способствуют размножению микроорганизмов в рецептуре, и они являются по существу стабильными, и все эти свойства полностью противоположны свойствам дипривана.

Рецептуры настоящего изобретения требуют очень немного составляющих. Для базовой рецептуры достаточно пропофола, поверхностно-активного вещества и воды, но весьма предпочтительно, чтобы любая инъецируемая рецептура готовилась с физиологическим раствором, например, чтобы сделать рецептуру изотонической или изоосмотической с кровью. В препаратах настоящего изобретения предпочтительный уровень составляет приблизительно 0,45%, чтобы была достигнута осмомолярность приблизительно 300 мОсм, причем особенно желательным является интервал приблизительно 280-320 мОсм. Может быть использовано любое значение за пределами указанного интервала, но это может, по-видимому, приводить к заметной боли.

Помимо того, что рецептура должна быть изотонической с кровью, обычно предпочтительно свести до минимума число других ингредиентов и гарантировать, что любая рецептура, даваемая пациенту, является стерильной. Учитывая, что рецептуру можно стерилизовать после получения и что простые препараты изобретения не поддерживают рост микроорганизмов, это не составляет проблему. Тем не менее, если желательно введение, например, стерилизующих агентов, стабилизирующих агентов или бактериостатических агентов, то это может быть сделано; рецептуры пропофола предшествующего уровня техники включали метабисульфит натрия и EDTA (этилендиаминтетрауксусная кислота), которые могут быть, при желании, включены в рецептуры настоящего изобретения.

Квалифицированному в данной области специалисту легко понять, как вводить рецептуры настоящего изобретения человеку или животным. Обычно с увеличением возраста требуется меньше пропофола, но в целом, по-видимому, влияние пола или массы тела на суммарную потребность в пропофоле практически отсутствует. Количество пропофола в интервале от 1,5 мг/кг до приблизительно 2,5 мг/кг обычно является достаточным для общей анестезии, тогда как при долговременном вливании с целью анестезии необходима доза приблизительно 4-12 мг/кг в час, причем максимальный эффект наступает в течение приблизительно одной минуты введения дозы и продолжительность действия составляет от 5 до 10 минут после введения. Более низкие последовательные дозы могут обеспечивать успокаивающее действие. Рецептуры настоящего изобретения обычно предназначены для введения пациенту путем парентеральной инъекции, но другие формы введения, такие как через катетер, дают аналогичный эффект. В общем случае введение в относительно большую вену является предпочтительным, чтобы свести до минимума любую боль.

Рецептуры настоящего изобретения могут быть обеспечены в любой подходящей форме и могут быть предоставлены в любых подходящих контейнерах, обеспечивающих стерильность. Если необходимо, то контейнеры могут быть выдержаны в автоклаве непосредственно перед применением, хотя это не является предпочтительным и обычно неудобно.

Рецептуры настоящего изобретения могут быть получены в виде концентратов, хотя высокие концентрации поверхностно-активных веществ обычно не являются предпочтительными и в случае некоторых полоксамеров могут приводить к гелеобразованию, которое нежелательно. Таким образом, предпочтительно, чтобы рецептуры настоящего изобретения имели форму, приемлемую для прямой инъекции. При таком варианте любая ампула (например), содержащая рецептуру изобретения, может быть соответствующим образом использована для введения рецептуры подходящим шприцом.

Обычно ампула или контейнер могут быть изготовлены так, чтобы можно было сделать прокол, или они могут иметь удаляемую изоляцию или крышку, чтобы для извлечения раствора мог быть использован шприц или чтобы раствор мог быть вылит непосредственно в шприц или в другое устройство для введения пациенту.

Прилагаемые чертежи

На фиг.1 представлено влияние последовательного разбавления на водные гидродинамические размеры мицелл в первоначально 10%-ном масс./об. водном растворе Р407, не содержащем пропофол или содержащем 1,0% масс./об. солюбилизированного пропофола.

На фиг.2 показано влияние рН на гидродинамические радиусы мицелл Р407 (10% масс./об. в воде), содержащих 1% солюбилизированного пропофола.

На фиг.3 показано влияние добавленного электролита (NaCl) на гидродинамические радиусы мицелл Р407 (10% масс./об. в воде), содержащих 1% солюбилизированного пропофола.

На фиг.4 показано влияние добавления глобулярного белка бычьего сывороточного альбумина (БСА) на гидродинамические радиусы рецептуры 10% Р407, 1% пропофола.

Настоящее изобретение далее проиллюстрировано следующими примерами, которые не ограничивают изобретение, где, если не оговорено особо, все проценты являются массовыми по объему, а используемая вода является стерильной деионизированной водой.

Пример 1

Приготовление образцов

Исходные растворы полоксамеров (500 мл).

Готовят 10%-ные масс./об. растворы полоксамера путем добавления 50 г полоксамера или смеси полоксамеров к 350 мл дистиллированной воды. Полученную смесь перемешивают с помощью подвесного смесителя до полного растворения. Затем этот раствор доводят дистиллированной водой до объема 500 мл.

Рецептуры пропофола (20 мл)

Готовят 1%-ные масс./масс. рецептуры пропофола путем добавления 0,2 г пропофола к 20 мл исходного раствора, описанного выше. Затем растворы помещают в вальцовый смеситель, чтобы перемешивать до тех пор, пока весь пропофол не будет солюбилизирован (определяется путем визуальной оценки), обычно в течение ночи или в течение достаточно длительного периода времени, иногда до 72 часов. Если не указано особо, то этот способ используется для смешения пропофола во всех последующих примерах.

Пример 2

Солюбилизация пропофола в водных растворах полоксамера

Рецептуры пропофола также готовят путем смешения с использованием смесителя с большим сдвигающим усилием в течение приблизительно 5 минут. Хотя это повышает скорость солюбилизации пропофола, требуются более высокие рабочие объемы и перед использованием необходимо время для того, чтобы пена, образовавшаяся при смешении, разрушилась.

Полоксамер Р407 используют в качестве солюбилизирующего агента для пропофола в водных рецептурах. Установлено, что оптически прозрачные растворы, содержащие 1% масс./об. пропофола в 10%-ном масс./об. Р407, могут быть получены или путем простого вальцового смешения, или смешения с высоким сдвигающим усилием. Гидродинамический размер мицелл полоксамера определяют с использованием Oros, Dynapro 801, динамический светорассеивающий прибор для определения молекулярного размера и полученные результаты приведены в таблице 1.

Таблица 1
Смешение с высоким сдвигающим усилием в сравнении с вальцовым смешением
Способ смешенияКонц. Р407 (% масс./об.)Конц. пропофола <% масс./об.)Температура (°С)Гидродинамический радиус (нм)С высоким сдвигающим усилием101,02210Вальцовое101,02211

Солюбилизация пропофола в водных растворах полоксамеров происходит самопроизвольно при мягком перемешивании. Тот факт, что стабильные гомогенные системы могут быть приготовлены с использованием такого мягкого перемешивания, показывает, что введение пропофола в водную систему протекает через механизм солюбилизации в мицеллы полоксамера, а не по механизму эмульгирования. Мицеллярная солюбилизация, как, например, введение пропофола в мицеллы Р407, приводит к термодинамически стабильной системе. Образование такого типа системы энергетически выгодно, поэтому требуется только мягкое перемешивание для облегчения соответствующего контакта между солюбилизирующим растворителем и солюбилизируемым образцом. Напротив, большинство эмульсий можно классифицировать как кинетически стабильные системы. В таких системах должно быть приложено достаточно энергии, чтобы преодолеть значительную энергию активации перед тем, как она может образоваться; эту энергию обычно прикладывают посредством одной из форм перемешивания с высоким сдвигающим усилием. Аналогично, после образования существует барьер значительной энергии активации для любого процесса деэмульгирования, хотя такие системы могут быть разрушены за достаточный промежуток времени или при прикладывании достаточного количества энергии, например, при центрифугировании. Хотя кинетически стабильные системы могут оставаться стабильными в течение длительного времени, термодинамически стабильные системы, такие как системы настоящего изобретения, имеют технически неограниченную долговременную стабильность.

Пример 3

Максимальные концентрации пропофола в растворах полоксамера

Для определения максимальной концентрации добавления (МКД) пропофола в системы поверхностно-активных веществ добавляют соответствующее количество пропофола к 30 мл исходного раствора и перемешивают, как описано в примере 1, до тех пор, пока пропофол не солюбилизируется, или до тех пор, пока не станет очевидно, что это количество пропофола не может быть солюбилизировано. Отбирают аликвоты по 10 мл из образцов, в которых пропофол полностью солюбилизирован, для определения размера частиц. Концентрацию пропофола в оставшемся растворе повышают, добавляя соответствующее количество пропофола, и перемешивают, как описано выше. Этот процесс повторяют для каждого раствора полоксамер/поверхностно-активное вещество до тех пор, пока не будет определена максимальная концентрация добавления (МКД) пропофола.

В таблице 2 представлены результаты определения максимальной концентрации добавления пропофола в изученных растворах полоксамеров.

Таблица 2
МКД пропофола в растворах ряда полоксамеров при 10% масс./об. при 25°С
ПолоксамерСостав% масс./об. ППО% масс./об. ПЭОМКД* (% масс./об.)Р124ПО 21 звено, ЭО 14 звеньев6040<0,1%Р188ПО 30 звеньев,
ЭО 120 звеньев
20800,8%
Р237ПО 39 звеньев,
ЭО 156 звеньев
30703,2-3,3%
Р338ПО 56 звеньев,
ЭО 224 звена
20802,0-2,2%
Р407ПО 57 звеньев,
ЭО 196 звеньев
30701,5-1,7%

*МКД: самая низкая цифра представляет собой самое высокое количество пропофола, которое, как полагают, полностью солюбилизировано, то есть оптически прозрачный раствор; самая высокая цифра представляет собой самую низкую концентрацию пропофола, которая, как полагают, солюбилизируется не полностью.

Оказывается, что не существует очевидной корреляции между структурой полоксамера в значениях % длины ПО и ППО блоков и МКД. Изучение 5%-ных масс./об. растворов полоксамеров показало, что Р124 и Р188 не образуют мицеллы до 40 и 57°С соответственно и, таким образом, не присутствуют в виде мицелл в водном растворе при комнатной температуре. Однако приведенные выше результаты показывают, что присутствие пропофола в системах Р188 вызывает мицеллообразование при комнатной температуре. Аналогично, если Р237 при 5% масс./об., как показано, образует мицеллы приблизительно при 34°С, то присутствие пропофола вызывает мицеллообразование при комнатной температуре, делая таким образом возможной солюбилизацию больших количеств пропофола.

В таблице 2 а представлены результаты другой серии экспериментов (МКД пропофола в 10%-ных масс./масс. водных растворах различных полоксамеров при простом вальцовом смешении при комнатной температуре).

Таблица 2аПолоксамерМКД (% масс./масс.)Р2373,2Р3382,2Р4071,7Р1880,8Р2342,0Р4010,1Р1840,1Р124<0,1Р108<0,1

Номенклатура, используемая для "Р" полоксамеров в этом примере и по всему описанию, состоит в том, что первые две цифры, если их умножить на 100, представляют среднюю молекулярную массу ППО блока, тогда как последняя цифра, если ее умножить на 10, представляет содержание этиленоксида (% масс./масс.) полоксамера. Таким образом, для Р407 средняя молекулярная масса ППО блока составляет 4000 Дальтон при 70% масс./масс, содержания этиленоксида.

Можно увидеть, что, если ППО меньше чем 2000 Д или содержание ЭО меньше чем 40%, то 10%-ный масс./масс. водный раствор полоксамера становится по существу неспособным поддерживать раствор 1% пропофола.

Пример 4

Растворимость пропофола в воде

Анализ проведен с использованием спектрофотометра Perkin Elmer Lambda 5 UV/Vis.

Готовят две серии стандартов путем последовательного разбавления:

1. Раствора 10% полоксамера Р407/1% пропофола в воде.

2. Раствора 1% пропофола в этаноле (EtOH).

Разбавления осуществляют водой и EtOH соответственно. До проведения измерения для записи спектров УФ поглощения стандарты дополнительно разбавляют в сто раз.

Длина волны максимального поглощения (λмакс) для пропофола равна приблизительно 272 нм и не меняется для 1%-ного раствора в этаноле, 1%-ного раствора в 10%-ном Р407 в воде или насыщенного водного раствора. График как для растворов этанола, так и для растворов полоксамера является линейным до концентраций пропофола 0,02% масс./об. Используя эти данные, можно оценить концентрацию пропофола в насыщенном водном растворе приблизительно как 1×10-3 М.

Пример 5

Влияние пропофола на мицеллообразование/разрушение мицелл полоксамеров

На прилагаемой фиг.1 показано влияние последовательного разбавления на водные гидродинамические размеры мицелл в первоначально 10%-ном масс./об. водном растворе Р407, содержащем или не содержащем 1,0% масс./об. солюбилизированного пропофола. Полученные результаты показывают, что мицеллы присутствуют в системе с пропофолом при концентрациях, ниже которых Р407 обычно существовал бы только в виде одномеров. Присутствие мицелл подтверждается визуальной оценкой образцов. Любое количество пропофола, присутствующее в системе, остается солюбилизированным, так как он не отмечен на поверхности образцов, что можно было бы ожидать, если бы имело место разрушение мицелл. Это подтверждает тот факт, что пропофол действует как предпочтительный растворитель для ППО сегментов, предупреждая за счет этого рассеивание мицелл. Сродство между ППО и пропофолом, вероятно, делает разрушение мицелл термодинамически менее выгодным. Как отмечалось выше, присутствие пропофола в системах Р237 и Р188 вызывает мицеллообразование при комнатной температуре, тогда как простые 5,0%-ные масс./об. водные растворы Р237 и Р188 не образуют мицеллы до 34 и 57°С соответственно.

Пример 6

Стабильность рецептуры

a) Влияние рН и добавленного электролита (NaCl) на гидродинамические радиусы мицелл Р407 (10% масс./об. в воде), содержащих 1% солюбилизированного пропофола, представлено на фиг.2 и 3 соответственно.

Можно увидеть, что на гидродинамический радиус мицелл в системе не влияет на присутствие соли или изменение рН рецептуры, так как гидродинамические радиусы (13-15 нм) все еще остаются в пределах интервала нормального размера мицелл в системе, приблизительно 14 нм. По существу независимость размера мицелл от рН и ионной силы может быть связана с неионной природой молекул как полоксамера, так и пропофола.

b) Для получения предварительной оценки физической стабильности рецептур полоксамера настоящего изобретения при внутривенной инъекции изучено влияние добавления глобулярного белка бычьего сывороточного альбумина на гидродинамические радиусы рецептуры 10% Р407, 1% пропофола. Полученные результаты представлены на фиг.4.

Фиг.4 показывает, что гидродинамические радиусы содержащих пропофол мицелл по существу не зависят от добавления БСА, что подтверждает отсутствие сильного взаимодействия между белком и мицеллами полоксамера.

Пример 7

Системы смешанных полоксамеров

Ниже в таблице 3 представлены значения МКД пропофола в различных системах смешанных полоксамеров при суммарной концентрации полоксамеров 10% масс./масс. Все значения указаны в % масс./масс.

Таблица 3Полоксамер АПолоксамер ВМКД пропофолаАддитивная МКД
Полоксамер АПолоксамер ВМКД пропофолаАддитивная МКД
Р338Р188  Р407Р188  1002,22,21001,71,7732,21,8733,51,4371,81,2372,751,10100,80,80100,80,8Р234Р237  Р407Р237  100221001,71,7731,72,4733,22371,92,8373,22,50103,23,20103,23,2Р188Р184  Р401Р108  1000,80,8100<0,1<0,173<0,80,773<0,1<0,137<0,80,637<0,1<0,1010<0,5<0,5010<0,1<0,1Р401Р407  Р108Р188  100<0,1<0,1100<0,1<0,173<0,10,5730,40,237<0,11,23710,60101,71,70100,80,8Р188Р237      1000,80,8    7321,5    3722,5    0103,23,2    

Синергизм имеет место тогда, когда экспериментально определенное значение МКЦ для смешанной системы больше, чем значение, рассчитанное из аддитивного сложения солюбилизирующей способности каждого из полоксамерных компонентов по отдельности. Такие аддитивные значения приведены в таблице для сравнения. Пример расчета смеси Р407/Р188

МКД 10% Р407=1,7% МКД 10% Р188=0,8%

Аддитивное значение МКД для

7% Р407/3% Р188 =(0,7×1,7)+(0,3×0,8)

=1,19+0,24

=1,4%.

Аналогично для 3% Р407/7% Р188 аддитивная МКД=1,1%.

Таким образом, в приведенной выше таблице 3 синергизм проявляют смеси: Р407/Р188, Р407/Р237, Р338/Р188 и Р188/Р108. Различие в длине ППО блоков смесей является заметным.

Смеси: Р234/Р237, Р188/Р184, Р401/Р407 и Р401/Р108 не проявляют очевидного синергизма. Сходство длины ППО блоков в этих смесях является очевидным за исключением смеси Р401/Р108. В этом случае Р401 по существу не растворим в воде при комнатной температуре и, как оказывается, с помощью Р108 проблема не решается.

Пример испытания in vivo

Проведено исследование с целью сравнения анестезирующих эффектов рецептуры пропофола настоящего изобретения с коммерчески доступными эмульсиями дипривана путем оценки времени сна после внутривенного введения самцам крыс Wistar. Обе рецептуры содержат 1% пропофола. Испытуемая рецептура представляет собой водный препарат 0,9% физиологического раствора, содержащего 10% полоксамера (8% Р407/2% Р188) и 1% пропофола, который после смешения пропускают через 0,2 мкм фильтр для стерилизации. Для сравнения используют свежий диприван в 20 мл пузырьках.

Испытуемую рецептуру и эмульсию дипривана вводят с помощью одноразовой внутривенной инъекции в дозах 10, 15 и 20 мг/кг при скорости 1 мл/кг/10 секунд. Для каждой крысы записывают начало засыпания и продолжительность времени сна. Через одну минуту после окончания введения дозы измеряют частоту дыхания в течение 20-секундного периода. Также записывают интервалы между выпрямлением и хождением и выпрямлением и согласованностью движений (нормальная походка).

Проведение эксперимента

Испытуемую рецептуру и эмульсию дипривана вводят внутривенно через хвостовую вену при скорости введения 1 мл/кг/10 секунд.

Группы обработки, используемые в испытании:

Сразу после внутривенного введения крыс помещают в среду с постоянной температурой (приблизительно 32°С). Записывают время наступления сна (потеря выпрямительного рефлекса) и продолжительность времени сна (определяемую по времени, занимаемому до восстановления выпрямительного рефлекса). Через одну минуту после потери выпрямительного рефлекса в течение 20 секунд записывают частоту дыхания. Также записывают интервалы между выпрямлением и хождением и выпрямлением и согласованностью движений (нормальная походка).

Время сна, частота дыхания и время восстановления для каждого животного, которому введена доза испытуемой рецептуры, сравнивают с этими показателями для того же уровня доз дипривана с использованием t-анализа по Стьюденту.

Результаты представлены в таблицах 4 и 5.

ТАБЛИЦА 4
Влияние внутривенного введения испытуемой рецептуры на время сна
ГруппаВнутривенная обработкаДоза (мг/кг)Среднее время сна
(мин ± со)
1Испытуемая рецептура в физиологическом растворе107,3±0,862Испытуемая рецептура в физиологическом растворе1510,4±1,543Испытуемая рецептура в физиологическом растворе2014,3±2,864Диприван107,9±1,525Диприван1510,7±2,046Диприван2016,3±2,20

со - стандартное отклонение

ТАБЛИЦА 5
Влияние внутривенного введения испытуемой рецептуры на походку, согласованность движений и частоту дыхания
ГруппаВнутривенная обработкаДоза (мг/кг)Различие во времени (мин ± со) между восстановлением выпрямительного рефлекса иЧастота дыхания через 1 мин   хождениемсогласованным движениемПериод (± со)1Испытуемая рецептура в физиологическом растворе100,8±0,914,2±0,89115,2±11,332Испытуемая рецептура в физиологическом растворе150,5±0,374,0±1,00117,3±10,053Испытуемая рецептура в физиологическом растворе200,5±0,274,6±1,10102,3±18,684Диприван100,5±0,384,0±1,28120,6±10,085Диприван150,6±0,423,9±1,43115,8±9,926Диприван200,3±0,274,5±1,43101,1±12,97

со - стандартное отклонение

Результаты

Значения времени сна, частоты дыхания и времени восстановления (время до хождения и согласованности движения) животных, обработанных испытуемой рецептурой при внутривенных дозах 10, 15 и 20 мг/кг, практически такие же, что и в случае животных, обработанных диприваном в тех же дозах. Между двумя рецептурами пропофола по любым измеренным параметрам отсутствуют статистически значимые различия.

Таким образом, показано, что рецептуры пропофола настоящего изобретения, которые готовятся легко и недорого и которые легко стерилизуются и стабильны, имеют прямо сопоставимые фармакологические характеристики с характеристиками дипривана.

Похожие патенты RU2250101C2

название год авторы номер документа
ПРОЗРАЧНЫЕ СТАБИЛЬНЫЕ КОМПОЗИЦИИ ПРОПОФОЛА 2001
  • Паи Срикантх Аннаппа
  • Риванкар Сангеета Ханурмеш
  • Кочарекар Шилпа Судхакар
RU2257892C2
Комбинированная система доставки малорастворимого противоопухолевого средства при пероральном введении и содержащая её диспергируемая таблетка 2021
  • Даин Игорь Александрович
RU2803114C2
Композиции и способы доставки терапевтических средств 2011
  • Гендельман Говард И.
  • Кабанов Александр В.
  • Лю Синь-Мин
RU2632445C2
БИОЦИДНЫЙ СОСТАВ И СПОСОБ ОБРАБОТКИ ВОДЫ 2014
  • Колари Марко
  • Раутиайнен Юкка
  • Хентзэ Ханс-Петер
  • Алакоми Ханна-Лена
  • Форсселл Пиркко
RU2667076C2
ЭМУЛЬСИИ ТИПА МАСЛО В ВОДЕ, СОДЕРЖАЩИЕ ПРОПОФОЛ И ЭДЕТАТ 1995
  • Кристофер Бекан Джоунз
  • Джон Генри Платт
RU2147432C1
МИКРОКОЛЛОИДНЫЙ РАСТВОР ПРОПОФОЛА ДЛЯ АНЕСТЕЗИИ 2013
  • Виолин Борис Викторович
  • Семенов Сергей Вячеславович
  • Пристенский Дмитрий Владимирович
  • Аниськов Александр Андреевич
RU2535001C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ СОСТАВ ТАКСАНА, ТВЕРДАЯ КОМПОЗИЦИЯ ТАКСАНА, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТВЕРДОЙ КОМПОЗИЦИИ ТАКСАНА, КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ СОЛЮБИЛИЗАЦИИ УКАЗАННОЙ ТВЕРДОЙ КОМПОЗИЦИИ ТАКСАНА И КОМПЛЕКТ ЭЛЕМЕНТОВ (НАБОР) ДЛЯ СОСТАВА ТАКСАНА ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ 2007
  • Боусада Антонио Освальдо
  • Нуньес Хосе Лусио
  • Итурраспе Хосе Бернардо
  • Мойяно Дэ Итурраспе Нора Адриана
RU2429837C2
Системы доставки пропофола 2016
  • Гарти Ниссим
  • Гарти Леви Шарон
  • Асерин Авраам
  • Перльштейн Мю
RU2709812C2
КОМПОЗИЦИИ ПОЛИМЕРНЫХ МИЦЕЛЛ 2001
  • Леру Жан-Кристоф
  • Бенахмед Амина Соуад
RU2308943C2
ВОДНЫЙ АЭРОЗОЛЬНЫЙ ПРЕПАРАТ 2004
  • Яуэрниг Юрген
  • Линтц Франк-Кристоф
  • Келлер Манфред
RU2363449C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 250 101 C2

Реферат патента 2005 года АНЕСТЕЗИРУЮЩИЕ РЕЦЕПТУРЫ

Изобретение относится к медицине. Описан пропофол, солюбилизированный в водных мицеллярных препаратах полоксамеров, стабилен в низких концентрациях, такие препараты представляют собой эффективные формы введения пропофола. Рецептуры пропофола готовятся легко и недорого и легко стерилизуются и стабильны. 14 з.п. ф-лы, 4 ил., 5 табл.

Формула изобретения RU 2 250 101 C2

1. Водный препарат пропофола для анестезии, в котором пропофол солюбилизирован в синергетической смеси полоксамеров, причем полоксамеры находятся в отношении друг к другу от 1:1 до 8:2 мас./мас.2. Препарат по п.1, содержащий только два полоксамера.3. Препарата по п.1 или 2, в котором синергетическая смесь представляет собой смесь полоксамеров: Р407 с Р338, Р234, Р237, Р188 или Р108; Р338 с Р234, Р237, Р188 или Р108; Р234 с Р188 или Р108; или Р237 с Р188 или Р108.4. Препарат по любому из предыдущих пунктов, в котором суммарная концентрация полоксамеров составляет выше 0,5% и ниже 20% мас./мас.5. Препарат по п.4, в котором суммарная концентрация полоксамеров находится в интервале между 6 и 14% мас./об.6. Препарат по п.5, в котором суммарная концентрация полоксамеров находится в интервале между 8 и 12% мас./об.7. Препарат по п.5 или 6, в котором суммарная концентрация полоксамеров составляет приблизительно 10% мас./мас.8. Препарат по любому из предыдущих пунктов, в котором два полоксамера присутствуют в отношении друг к другу от 1:1 до 7:3 мас./мас.9. Препарат по п.8, в котором полоксамерами являются Р407 и Р188 в массовом отношении друг к другу приблизительно 7:3 соответственно.10. Препарат по любому из предыдущих пунктов, содержащий по меньшей мере 1% мас./мас. пропофола.11. Препарат по любому из предыдущих пунктов, в котором отсутствует разрушение мицелл при очень большом разбавлении.12. Препарат по любому из предыдущих пунктов, который является изотоническим с кровью.13. Препарат по любому из предыдущих пунктов, содержащий пропофол, полоксамеры и воду.14. Препарат по любому из предыдущих пп.1-12, содержащий пропофол, полоксамеры и физиологический раствор.15. Препарат по любому из предыдущих пунктов, дополнительно содержащий, по меньшей мере, одну составляющую, выбранную из группы, включающей стерилизующие агенты, стабилизирующие агенты и бактериостатические агенты.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2005 года RU2250101C2

Теплопровод 1979
  • Шумков Алексей Иванович
  • Сарумов Юрий Александрович
  • Умеркин Георгий Хамзамович
  • Усов Григорий Иванович
  • Слепцов Николай Трофимович
SU796616A1
Стенд для испытаний рулевых механизмов транспортных средств 1987
  • Илигорский Сергей Аркадьевич
  • Лурье Игорь Ионович
SU1472793A1
СПОСОБ ОБЩЕЙ АНЕСТЕЗИИ ПРИ ЭКСТРЕННЫХ ОПЕРАТИВНЫХ ВМЕШАТЕЛЬСТВАХ У БОЛЬНЫХ С ТРАВМАТИЧЕСКИМ ШОКОМ 1995
  • Муллов А.Б.
  • Слепушкин В.Д.
  • Васильев С.В.
  • Фомкин О.Г.
RU2104053C1

RU 2 250 101 C2

Авторы

Медоус Джон

Дю Мэйн Джеймс Дэвид

Даты

2005-04-20Публикация

2001-02-28Подача