Комбинированная система доставки малорастворимого противоопухолевого средства при пероральном введении и содержащая её диспергируемая таблетка Российский патент 2023 года по МПК A61K47/10 A61K47/24 A61K9/20 A61K31/44 A61K31/506 A61K31/454 A61K31/519 A61K31/5355 A61P35/00 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины. Более конкретно, изобретение обеспечивает диспергируемую таблетку, высвобождающую активную фармацевтическую субстанцию (АФС), относящуюся к одному из классов: БКС 2 или БКС 4 с повышенной скоростью за счет включения АФС в аморфной форме в комбинированную систему доставки (КСД), состоящую из различных полоксамеров и магния алюмометасиликата в качестве твердой дисперсионной среды, которая в предпочтительных вариантах осуществления изобретения обладает синергетическим действием.

Уровень техники

Пероральный путь системного введения активной фармацевтической субстанции (АФС) имеет существенные преимущества, среди которых, в первую очередь, следует отметить простоту, гибкость дозировки и совместимость с характеристиками пациента. Однако, скорости растворения АФС в разных отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и ее всасывания часто являются лимитирующими стадиями поступления АФС в системный кровоток. Поэтому важно, чтобы за время транзита через определенный отдел ЖКТ в кровь поступило терапевтически эффективное количество АФС. При малой скорости растворения это может быть обеспечено только увеличением дозы и/или частоты приема препарата, что повышает лекарственную нагрузку на организм. В случае противоопухолевых АФС, которые являются цитотоксичными, это чревато серьезными нежелательными побочными действиями, которые дополнительно ослабляют организм больного и ухудшают качество его жизни. Кроме того, если скорость растворения АФС сопоставима со скоростью ее метаболизации, с образованием неактивных метаболитов, то эффективность перорального введения становится неудовлетворительной.

Известно, что биологическая доступность плохо растворимых АФС зависит от степени их кристалличности. Как правило, чем более кристаллической является субстанция, тем ниже ее растворимость, а следовательно и биодоступность. И наоборот: уменьшение степени кристалличности положительно влияет на биологическую доступность, которая существенно выше для аморфной формы по сравнению с кристаллической формой.

Перевод кристаллической АФС в аморфную форму может быть осуществлен различными способами, одним из которых является включение ее в твердую дисперсию в фармацевтически приемлемом полимере. Вследствие физико-химических взаимодействий субстанции и полимера последний образует достаточно мелкодисперсную аморфную фазу. Получение аморфной твердой дисперсии в каждой комбинации АФС-полимер нуждается в экспериментальном подтверждении методами дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) и/или рентгеновской дифракционной спектроскопии (РДС), например, в варианте порошковой рентгеновской дифракции (ПРД). Достижение аморфного состояния подтверждается отсутствием температуры плавления и наличием температуры стеклования на термограммах ДСК и получением равномерного аморфного гало на дифрактограммах РДС. Также необходимо удостовериться в эффективности применения аморфной формы по увеличению растворимости продукта по сравнению с исходной кристаллической АФС.

Один из способов перевода кристаллической АФС в аморфную форму заключается в растворении АФС и полимера в подходящем для обоих компонентов растворителе и дальнейшем выпаривании раствора до образования однородной аморфной твердой дисперсии. Недостатками данного способа являются низкая производительность, необходимость использования больших объемов растворителей для возможности одновременного растворения АФС и полимера, необходимость измельчения полученного расплава твердой дисперсии и смешения с дополнительными компонентами, предотвращающими нежелательные процессы.

В публикации Orlandi S., Priotti J., 1 Diogo H.P., Leonardi D., Salomon C.J., Nunes T.G. Structural Elucidation of Poloxamer 237 and Poloxamer 237/Praziquantel Solid Dispersions: Impact of Poly(Vinylpyrrolidone) over Drug Recrystallization and Dissolution // AAPS Pharm. Sci. Tech. Vol. 19. No. 3 (2018). Pp. 1274-1286 в сериях из трех опытов по растворению 150 мг чистого празиквантела (PZQ) и твердых дисперсий 150 мг PZQ (SD), выполненных в стандартном аппарате для растворения типа II (среда растворения: 0,1 н. HCl объемом 900 мл, температура: 37°С, частота вращения мешалки: 50 мин^-1, определение концентрации PZQ: спектрофотометрическое при 263 нм), был определен процент растворенного PZQ в различные моменты времени (данные взяты с Фиг. 1b):

Таким образом, перевод PZQ в форму твердой дисперсии с полоксамером приводит к увеличению скорости растворения АФС на 40-90% во всем интервале времени исследования. Отмечено, что как для физической смеси, так и для твердой дисперсии наблюдается увеличение скорости растворения, которое в последнем случае немного значительнее. Это связывают с увеличением поверхности частиц PZQ. Кроме того, перевод PZQ в форму твердой дисперсии не стабилизирует его в аморфном состоянии.

Применение поверхностно-активных веществ (ПАВ) снижает температуру стеклования полимеров и увеличивает долю аморфной формы АФС. Однако использование ПАВ во многих случаях является фактором риска для пациента из-за их раздражающего действия на слизистые оболочки. В качестве ПАВ широко применяют АВА-блок-сополимеры общей структуры

(полоксамеры), в которых гидрофильное звено А представлено полиэтиленоксидом, а гидрофобное звено В представлено полипропиленоксидом. Коммерчески доступные полоксамеры, пригодные для применения в качестве фармацевтически приемлемых ПАВ, представлены, в частности, продуктами, выпускаемыми компанией BASF под товарным знаком Kolliphor®.Основные характеристики этих полоксамеров приведены ниже:

В опубликованной международной заявке WO 2017/108605 (дата публикации: 29.06.2017) раскрыта композиция таблетки, включающая твердую дисперсию дазатиниба и полимера, причем указанная композиция получена (1) растворением дазатиниба и полимера, такого как поливинилпирролидон, соповидон и гидроксипропилцеллюлоза, в смешанном растворителе, включающем воду, спирт, такой как метанол, этанол или изо-пропанол, и один моль эквивалентов кислоты, считая на дазатиниб, например, хлористоводородной, при температуре 45…75°С, (2) добавление полученного раствора к разбавителю, (3) выпаривание растворителя, (4) перемешивание полученной смеси с другими носителями и (5) прессование конечной смеси в таблетки. Массовое соотношение дазатиниб-полимер составляет от 1:1 до 1:3, объемно соотношение вода-спирт составляет от 2:3 до 1:4, молярное соотношение кислота-дазатиниб составляет от 3:1 до 1:1.

В опубликованной международной заявке WO 2013/105895 (дата публикации: 18.07.2013) заявлена фармацевтическая композиция, включающая стабильные аморфные гибридные наночастицы, по меньшей мере, одного ингибитора протеинкиназы, например пазопаниб, нилотиниб, дазатиниб, гефитиниб и сорафениб, и, по меньшей мере, один полимерный стабилизирующий и образующий матрицу компонент, такой как поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза или полоксамер, и далее содержит, по меньшей мере, один фармацевтический солюбилизатор, в частности - ПЭГ-1000 сукцинат или гидрированное касторовое масло.

В опубликованной международной заявке WO 2013/105895 (дата публикации: 12.08.2021) предложена фармацевтическая композиция, включающая твердую дисперсию регорафениба и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент в составе указанной твердой дисперсии, который образует матрицу твердой дисперсной системы, например, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт или полиалкиненгликоль, и, по меньшей мере, один стабилизирующий агент вне указанной твердой дисперсии, такой как гидроксикарбоксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза или гидроксипропилцеллюлоза, где указанная композиция имеет энтеральное покрытие. Массовое соотношение регорафениб-матричный агент составляет от 1:0,5 до 1:20, предпочтительно - от 1:1 до 1:5. Композиция может быть представлена, в частности, в форме таблетки.

Также из международных патентных публикаций WO 2006/000229 (дата публикации: 05.01.2006) и WO 2007/076874 (дата публикации: 12.07.2007) известны (пример 4) таблетки фенофибрата

растворимость которого при рН 7 с помощью программного обеспечения ChemAxon оценена величиной logS=-3,15, следующего состава, получаемые методом импрегнирования:

фенофибрат 145,0 мг ПЭГ 6000 188,4 мг Полоксамер 188 80,8 мг Neusilin US 2 350,8 мг магния стеарат 767,0 мг

Массовое соотношение АФС:полоксамер:неусилин составляет 1:0,56:2,42.

В заявке WO 2019/05550 (дата публикации: 21.03.2019) в примере 21 раскрыты таблетки с покрытием сложного состава. В частности, в них присутствуют тимохинон (АФС)

растворимость которого при рН 7 составляет около 700 мкг/мл, полоксамер 188 и Neusilin US 2 в массовом соотношении 1:0,1:0,6. Таблетки покрывают двумя слоями Opadry.

В заявке WO 2006/060542 (опубл. 08.06..006) в примере 1 раскрыты капсулы, содержащие принаберел

растворимость которого при рН 7 оценена величиной logS=-4,0 с помощью программного обеспечения ChemAxon. Капсулы имеют следующий состав:

Принаберел (ERB-041) микронизированный 50,010 мг Полоксамер 188 99,990 мг Повидон К17 3,000 мг Neusilin 67,275 мг Дикальция фосфот безводный 67,275 мг Натрия кроскармелоза 12,000 мг Syloid 244FP 0,450 мг,

т.е. массовое соотношение АФС:полоксамер:неусилин составляет 1:2:1,35.

Раскрытие сущности изобретения

Целью настоящего изобретения является расширение арсенала средств для лечения злокачественных опухолей, таких как колоректальный рак, почечноклеточный рак, немелкоклеточный рак легкого, рак щитовидной железы, сарком мягких тканей, а также миелоидного и лимфоцитарного лейкозов.

Первым техническим результатом является значительное повышение скорости высвобождения труднорастворимых противоопухолевых АФС из аморфных твердых дисперсий в полоксамере.

Вторым техническим результатом является увеличение стабильности указанной твердой дисперсной системы АФС-полоксамер при хранении.

Не ограничиваясь конкретными теориями, автор изобретения полагает, что существенное (на порядки) увеличение скорости растворения АФС при ее высвобождении из предложенных систем АФС-полоксамер-магния алюмометасиликат обусловлено нахождением АФС в мелкодисперсном аморфном состоянии с узким распределением частиц по размерам, что достигается за счет адсорбции твердой дисперсии АФС-полоксамер в мезопорах магния алюмометасиликата.

Дополнительная стабилизация аморфной дисперсии может достигаться за счет кинетического фактора - увеличения энергетического барьера активации обратного перехода АФС в кристаллическую форму и снижения вероятности образования центров кристаллизации за счет разобщения аморфных частиц границами мезопор магния алюмометасиликата.

В широком понимании используемый в описании изобретения термин «синергизм» обозначает комбинированное воздействие двух и более факторов, характеризующееся тем, что совместное действие значительно превышает эффект каждого из компонентов в отдельности и их простой суммы (Д.Ж. Маркович, В.И. Жуков, В.Р. Бганба-Церера. Социальная экология: Учебное пособие. - М.: Изд. МГСУ «Союз», 1998. - 339 с.)

Для проверки наличия синергетического действия для всех комбинаций PLX с NEU при всех значениях массового соотношения компонентов (МСК) были вычислены кратности увеличения концентраций при выбранных значениях рН

R₁=с(ТДС1) / с(АФС); R₂=с(ТДС2) / с(АФС); R₃=с(КСД) / с(АФС),

где

с(ТДС1) - концентрация АФС, высвобождаемая из ТДС1, мкг/мл; с(ТДС2) - концентрация АФС, высвобождаемая из ТДС2, мкг/мл; с(КСД) - концентрация АФС, высвобождаемая из КСД, мкг/мл; и разности

D=R₃-(R₁+R₂),

и в случае положительных значений D оценили синергетический эффект S (%)

S=100-D/(Ri+R₂).

Неожиданно было установлено, что для некоторых КСД наблюдается синергетический эффект, что является преимуществом настоящего изобретения:

Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением предложена комбинированная система доставки (КСД) противоопухолевой активной фармацевтической субстанции (АФС), предназначенная для изготовления диспергируемой таблетки, обеспечивающая повышенную скорость растворения малорастворимой АФС, в которой АФС выбрана из дазатиниба (DST), нилотиниба (NLT), пазопаниба (PZP), сорафениба (SRF), регорафениба (RGF), ибрутиниба (IBT), гефитиниба (GFT) или помалидомида (РОМ) и включена в аморфной форме в твердую дисперсию (ТД) с различными полоксамерами (PLX), являющимися АВА-блок-сополимерами общей формулы (I)

в которой гидрофильное звено А представлено полиэтиленоксидом, а гидрофобное звено В представлено полипропиленоксидом, и указанная ТД адсорбирована в мезопорах синтетического магния алюмометасиликата (МАМС) при массовом соотношении ТД:МАМС равном 1:1,2, при этом массовое соотношение АФС:PLX находится в пределах от 1:3 до 1:5, чему соответствует интервал массового соотношения компонентов (МСК) АФС:PLX:МАМС от 1:3:4,8 до 1:5:7,2.

Предпочтительно PLX (1) - (4) имеют следующие значения индексов а и b в формуле (I), молекулярной массы М и гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ):

В данном аспекте изобретения PLX предпочтительно являются продуктами, выпускаемыми под товарными знаками Kolliphor® P188 (1), Kolliphor® Р237 (2), Kolliphor® P338 (3) или Kolliphor® P407 (4).

Далее предпочтительно, если МАМС является фармацевтически приемлемым аморфным эксципиентом, имеющим состав (в % масс):

Al₂O₃: 29,1…35,5;

MgO: 11,4…14,0;

SiO₂: 29,2…35,6,

удельную площадь поверхности, определенную по адсорбции азота методом БЭТ, оцениваемую величиной 300 м²/г, средний размер частиц, оцениваемый величиной 100 мкм, удельный вес 2,2, угол откоса 30° и его 4% (масс.) водная суспензия имеет рН от 6,0 до 8,0.

В данном аспекте изобретения МАМС предпочтительно является продуктом, выпускаемым под товарным знаком Neusilin® US2.

Указание товарных знаков Kolliphor® и Neusilin® US2 предполагает, что каждый предпочтительный продукт обладает всей совокупностью физико-химических и механических свойств, раскрытой в технической документации производителей. Специалисту в области фармацевтической промышленности очевидны возможные замены указанных продуктов на изделия других производителей, пригодные для целей данного изобретения, с учетом набора характеристик, существенных для его осуществления. Такие характеристики включают, в частности, распределение пор по размерам. Характеристики, значимо не влияющие на достигаемые технические результаты, могут отличаться от таковых для продуктов Kolliphor® и Neusilin® US2.

В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения КСД является синергетической и содержит ТД, выбранную из АФС-Kolliphor® Р407, в которой АФС выбрана из DST, NLT, IBT, SRF и RGF, АФС-Kolliphor® Р338, в которой АФС выбрана из RGF и IBT, АФС-Kolliphor® Р188, в которой АФС является RGF или АФС-Kolliphor® Р237, в которой АФС является RGF.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения диспергируемая таблетка, изготовленная из предлагаемой КСД, содержит ТД АФС-Kolliphor® Р407, а в качестве вспомогательных веществ содержит кросповидон, гипролозу низкозамещенную, маннитол, натрия стеарилфумарат.

В данном аспекте изобретения диспергируемая таблетка покрыта оболочкой Опадрай АМВ II белый 88А180040, имеющей состав (в % масс.):

поливиниловый спирт (Е1203) 37,00 тальк (E553b 31,00 титана диоксид (Е171) 25,00 глицерина монокаприлокапрат (тип 1) 4,00 натрия лаурилсульфат 3,00

Наиболее предпочтительно, если диспергируемая таблетка содержит синергетическую КСД, в которой в АФС выбрана из DST, NLT, IBT, SRF и RGF.

Осуществление изобретения

Для подтверждения промышленной применимости заявленного изобретения с достижением указанных технических результатов были изготовлены таблетки, содержащие АФС в составе твердой дисперсии (ТД) с различными АВА-блок-сополимерами общей структуры

в которых гидрофильное звено А представлено полиэтиленоксидом, а гидрофобное звено В представлено полипропиленоксидом, адсорбированной в мезопорах синтетического магния алюмометасиликата.

Коммерчески доступные полоксамеры, пригодные для осуществления настоящего изобретения, представлены, в частности, продуктами, выпускаемыми компанией BASF под товарным знаком Kolliphor®, фармацевтически приемлемыми в соответствии с действующими фармакопеями США и ЕС. Основные характеристики этих полоксамеров приведены ниже:

Специалисту в области фармацевтики очевидно, что может быть изготовлена композиция с любым массовым соотношением АФС:полимер в интервале от 1:3 до 1:5 и массовым соотношением ТД:МА равным 1:1,2, поскольку физико-химические свойства компонентов не накладывают ограничений на значение данного соотношения.

Ниже приведены примеры осуществления изобретение, подтверждающие достижение его технических результатов, но не ограничивающие его объем, определяемый формулой изобретения.

Пример 1. Приготовление комбинированной системы доставки (КСД) активной фармацевтической субстанции (АФС) Навеску 50,00 г АФС в форме основания или соответствующую ей навеску соли АФС:

и навеску полоксамера PLX, взятого в массовых соотношениях АФС:PLX 1:3 (150,00 г) или 1:5 (250,00 г), совместно растворяют в 500 мл ДМСО при перемешивании на магнитной мешалке при комнатной температуре.

Приготовленный раствор наносят на 240,00 г или 360,00 г магния алюмометасиликата (Neusilin US2, NEU), взятого в массовом соотношении 1:1,2 к смеси АФС-полоксамер, что соответствует массовому соотношению компонентов (МСК) АФС:PLX:NEU 1:3:4,8 или 1:5:7,2, в смесителе-грануляторе с высоким усилием сдвига Mycromix (Hiittlin GmbH, Германия) при частоте вращения импеллера 150 мин^-1 и частоте вращения чоппера 1200 мин^-1.

Полученную массу загружают в вакуумный сушильный шкаф (контроллер температуры: FCD-3000 Serials, насос: YOIVAC ORV30, КНР, остаточное давление: 7-10^-1 Па) и высушивают при постепенном увеличении температуры от комнатной до 40°С в течение 5 суток.

Сравнительный пример 1. Приготовление твердой дисперсной системы (ТДС1) АФС-PLX

Навеску 50,00 г АФС в форме основания или соответствующую ей навеску соли АФС:

и навеску полоксамера PLX, взятых в массовых соотношениях АФС:PLX 1:3 (150,00 г) или 1:5 (250,00 г), совместно растворяют в 500 мл ДМСО при перемешивании на магнитной мешалке при комнатной температуре.

Приготовленный раствор выливают в поддоны и высушивают в вакуумном сушильном шкафу (контроллер температуры: FCD-3000 Serials, насос: YOIVAC ORV30, КНР, остаточное давление: 7⋅10^-1 Па) при постепенном увеличении температуры от комнатной до 40°С в течение 5 суток. Полученный образец измельчают на криогенной мельнице CryoMill (Retsch GmbH, Германия) в течение 2 минут при 30 Гц.

Сравнительный пример 2. Приготовление твердой дисперсной системы (ТДС2) АФС-NEU

Навеску 50,00 г АФС в форме основания или соответствующую навеску соли АФС:

растворяют в 500 мл ДМСО при перемешивании на магнитной мешалке при комнатной температуре.

Приготовленный раствор наносят на 240,00 г или 360,00 г магния алюмометасиликата (NEU), взятого в массовом соотношении 1:4,8 и 1:7,2 к АФС, в смесителе-грануляторе с высоким усилием сдвига Mycromix (Hiittlin GmbH, Германия) при частоте вращения импеллера 150 мин^-1 и частоте вращения чоппера 1200 мин^-1. Полученную массу загружают в вакуумный сушильный шкаф (контроллер температуры: FCD-3000 Serials, насос: YOIVAC ORV30, КНР, остаточное давление: 7-10^-1 Па) и высушивают при постепенном увеличении температуры от комнатной до 40°С в течение 5 суток.

Пример 2. Исследования КСД и ТДС на наличие кристаллической фазы (КФ) после приготовления и при хранении Контрольные образцы (КО) с указанными ниже массовыми соотношениями компонентов (МСК), полученные в примере 1 (КСД) и сравнительных примерах 1 (ТДС1) и 2 (ТДС2), непосредственно после приготовления исследуют методом порошковой рентгеновской дифракции (ПРД) для обнаружения признаков присутствия КФ с применением дифрактометра Ultima IV-285 (Rigaku, Япония) (рентгеновская трубка: CuKα₁₊₂, длины волн: λ_CuKα1 1,54059 ; λ_CuKα2 1,54443 , напряжение/ток: 40 кВ/30 мА, позиционно-чувствительный детектор на отражение, схема фокусировки: Брегг-Брентано, частота вращения образца 20 мин^-1, угол дифракции 2θ: 2…60°, шаг сканирования: 0,02°, скорость сканирования: 0,4 с/шаг, температура: 25°С, атмосфера в камере: воздух).

Стабильность идентичных образцов после хранения (ОПХ) в климатической камере НРР 110 (Memmert GmbH, Германия) (срок: 6 месяцев, температура: 40°С, относительная влажность: 75%, контейнеры: Duma Twist-off, с осушителем; Gerresheimer AG, Германия), оценивают по результатам исследований методом ПРД, проводимым аналогично контрольным образцам КСД и ТДС (Таблицы 1-4).

Полученные данные показывают, что КСД с полоксамером PLX 188 или PLX 407 стабилизирует все АФС в аморфной форме в момент изготовления и при хранении при всех значениях МСК. При использовании PLX 237 и PLX 338 для достижения такого результата для всех АФС в некоторых случаях требуется МСК, равное 1:5:7,2.

Пример 3. Исследования растворимости КСД и ТДС

Образцы, полученные в примере 1 (КСД) и сравнительных примерах 1 (ТДС1) и 2 (ТДС2), исследуют на растворимость в следующих средах: раствор хлористоводородной кислоты (рН 1,2), ацетатный (рН 4,5) буферный раствор и фосфатный (рН 6,8) буферный раствор, приготовленные в соответствии с Государственной Фармакопеей Российской Федерации. XIV Издание (ГФ РФ ХГУ) ОФС.1.3.0003.15 «Буферные растворы», а также указанные буферные растворы, содержащие 1% (масс/об.) соответствующего PLX.

Исследование проводят в соответствии с ОФС.1.4.2.0014.15 «Растворение для твердых дозированных лекарственных форм» при температуре 37±0,1°С в аппарате соответствующего типа (ЛМ - лопастная мешелка; ВК - вращающаяся корзинка) при указанных частоте вращения и объеме среды растворения:

Определение концентраций АФС в растворах проводят методом ОФ-ВЭЖХ в соответствии с Фармакопеей США (USP 43) в приведенных ниже условиях:

АФС: DST

Хроматограф: LC-20 Prominence (Shimadzu, Япония)

Колонка: YMC Pack Pro С18, 150 × 4,6 мм, 3,0 мкм (Yamamura Chemical Researc, Япония)

Детектор: спектрофотометрический, SPD-20A (Shimadzu, Япония)

Длина волны: 320 нм

Температура термостата колонки: 35°С.

Подвижная фаза: фаза А -

50 мМ аммония ацетат (рН 5,25)-ацетонитрил-метанол 90:5:5 (об.);

фаза Б -

50 мМ аммония ацетат (рН 5,25)-ацетонитрил-метанол 10:85:5 (об.)

Хроматограф: LC-20 Prominence (Shimadzu, Япония)

Колонка: Xterra RP 18, 150 × 3,0 мм, 3,5 мкм (Waters Inc, США)

Детектор: спектрофотометрический, SPD-20A (Shimadzu, Япония)

Длина волны: 250 нм

Температура термостата колонки: 35°С

Подвижная фаза: фаза А - вода:ацетонитрил 90:10 (об.);

фаза Б - вода:ацетонитрил 10:90 (об.)

Расход подвижной фазы: 0,8 мл/мин

Объем пробы: 10 мкл

АФС: PZP

Хроматограф: LC-20 Prominence (Shimadzu, Япония)

Колонка: Develosil RP Aqueous-3 С-30, 150 × 4,6 мм, 3,0 мкм (Phenomenex International)

Детектор: спектрофотометрический, SPD-20A (Shimadzu, Япония)

Длина волны: 268 нм

Температура термостата колонки: 35°С.

Подвижная фаза: фаза А - вода-трифторуксусная кислота 100:0,1 (об.);

фаза Б - ацетонитрил-трифторуксусная кислота 100:0,1 (об.)

Расход подвижной фазы:1,0 мл/мин

Объем пробы: 10 мкл

АФС: GFT

Хроматограф: LC-20 Prominence (Shimadzu, Япония)

Колонка: Intersil ODS-3, 100 × 3,0 мм, 3,0 мкм (GL Sciences, Япония)

Детектор: спектрофотометрический, SPD-20A (Shimadzu, Япония)

Длина волны: 247 нм

Температура термостата колонки: 60°С.

Подвижная фаза: вода 620 мл,

ацетонитрил 380 мл,

аммония ацетат. 6 г

Режим элюирования: изократический

Расход подвижной фазы: 0,9 мл/мин

Объем пробы: 5 мкл

АФС: IBT

Хроматограф: LC-20 Prominence (Shimadzu, Япония)

Колонка: Polaris С18-А, 150 × 4,6 мм, 3,0 мкм (Varian/Agilent, США)

Детектор: спектрофотометрический, SPD-20A (Shimadzu, Япония)

Длина волны: 258 нм

Температура термостата колонки: 40°С.

Подвижная фаза: 0,1 М аммония ацетат:ацетонитрил 60:40 (об.)

Режим элюирования: изократический

Расход подвижной фазы: 1,5 мл/мин

Объем пробы: 30 мкл

АФС: SRF

Хроматограф: LC-20 Prominence (Shimadzu, Япония)

Колонка: Symmetry С18, 100 × 4,6 мм, 3,5 мкм (Waters Corp., США)

Детектор: спектрофотометрический, SPD-20A (Shimadzu, Япония)

Длина волны: 235 нм

Температура термостата 40°С.

колонки:

Подвижная фаза: фаза А 0.1% (масс.) калия дигидрофосфат (рН 2,4)

фаза Б - ацетонитрил:этанол 60:40 (об.)

Расход подвижной фазы: 1,5 мл/мин

Объем пробы: 10 мкл

АФС: RGF

Хроматограф: LC-20 Prominence (Shimadzu, Япония) YMC Pack Pro С18,100 × 4,6 мм, 3,0 мкм

Колонка: (Yamamura Chemical Researc, Япония)

Детектор: спектрофотометрический, SPD-20A (Shimadzu, Япония)

Длина волны: 260 нм

Температура термостата колонки: 40°С.

Подвижная фаза: фаза А - вода-кислота трифторуксусная 1000:2 (об.)

фаза Б - ацетонитрил

Расход подвижной фазы: 1,0 мл/мин

Объем пробы: 10 мкл

АФС: POM

Хроматограф: LC-20 Prominence (Shimadzu, Япония)

Колонка: XBridge C8, 75 × 4,6 мм, 2,5 мкм (Waters Corp., США)

Детектор: спектрофотометрический, SPD-20A (Shimadzu, Япония)

Длина волны: 225 нм

Температура термостата колонки: 55°С.

фаза А - метанол:вода-кислота фосфорная концентрированная 3:97:0,1 (об.)

фаза Б - метанол-вода-кислота фосфорная концентрированная 90:10:0,1 (об.)

Подвижная фаза:

Расход подвижной фазы: 0,8 мл/мин.

Объем пробы: 12 мкл

Пример 4. Изготовление таблеток диспергируемых покрытых оболочкой, содержащих КСД АФС в соответствии с изобретением

Из образцов КСД АФС-PLX 407-NEU с массовым соотношением компонентов 1:5:7,2, полученных в примере 1, готовят фармацевтическую композицию. Для этого образцы КСД смешивают с кросповидоном, гипролозой низкозамещенной и маннитолом в смесителе FTL MV-02 (Filtra Vibracion, Испания) в течение 10 минут, добавляют к смеси натрия стеарилфумарат и перемешивают еще 5 минут.

Круглые двояковыпуклые таблетки прессуют на прессе NP-RD10A (Natoli, США) с усилием прессования 13 кН. Прочность таблеток составляет 110…130 Н. Таблетки покрывают оболочкой Опадрай в установке Solidlab 1 ( GmbH, Германия) (температура в слое: 42°С, давление распылительного воздуха: 50 кПа, давление микроклимата: 50 кПа, частота вращения барабана 15 мин^-1).

Состав таблеток диспергируемых, покрытых оболочкой, приведен в Таблице 13.

Для полученных таблеток в соответствии с ГФ РФ XIV определяют показатель «Дисперсность» (ОФС.1.4.1.0015.15 «Таблетки») и показатель «Распадаемость» (ОФС.1.4.2.0013.15 «Распадаемость таблеток и капсул»). Все таблетки выдерживают указанные испытания.

Пример 5. Сравнительное исследование кинетики растворения таблеток диспергируемых покрытых оболочкой, содержащих КСД АФС в соответствии с изобретением и оригинальных препаратов Для таблеток, полученных в примере 4, проводят исследование кинетики растворения, используя в качестве ГЛФ сравнения доступные на рынке РФ оригинальные препараты (ОП) в следующих средах: раствор хлористоводородной кислоты (рН 1,2), ацетатный буферный раствор (рН 4,5) и фосфатный буферный раствор(рН 6,8), приготовленные в соответствии с ОФС.1.3.0003.15 «Буферные растворы» ГФ РФ XIV), USP 43. В указанные моменты времени отбирают пробы и определяют концентрации АФС в растворе методом ОФ-ВЭЖХ в соответствии с USP 43 в условиях, указанных в примере 3, для 12 таблеток каждой ГЛФ и усредняют (n=3). Усредненные данные по кинетике растворения таблеток, изготовленных в соответствии с изобретением, и ОП приведены в Таблице 14.

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и обеспечивает диспергируемую таблетку, высвобождающую активную фармацевтическую субстанцию (АФС), относящуюся к одному из классов: БКС 2 или БКС 4 с повышенной скоростью за счет включения АФС в аморфной форме в комбинированную систему доставки (КСД), состоящую из различных полоксамеров и магния алюмометасиликата в качестве твердой дисперсионной среды, которая в предпочтительных вариантах осуществления изобретения обладает синергетическим действием. Техническими результатами являются значительно повышение скорости высвобождения АФС и повышение стабильности твердой дисперсной системы АФС-полоксамер при хранении. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 14 табл., 5 пр.

1. Комбинированная система доставки (КСД) противоопухолевой активной фармацевтической субстанции (АФС), предназначенная для изготовления диспергируемой таблетки, обеспечивающая повышенную скорость растворения малорастворимой АФС, характеризующаяся тем, что АФС, выбранная из дазатиниба (DST), нилотиниба (NLT), регорафениба (RGF), ибрутиниба (IBT), сорафениба (SRF), и включена в аморфной форме в твердую дисперсию (ТД) с полоксамером (PLX), выбранным из Kolliphor® P407, Kolliphor® P188, Kolliphor® P338, Kolliphor® Р237, и указанная ТД адсорбирована в мезопорах синтетического магния алюмометасиликата типа Neusilin® US2 (МАМС) при массовом соотношении ТД:МАМС, равном 1:1,2, при этом массовое соотношение АФС:PLX соответствует 1:3 или 1:5, чему соответствует интервал массового соотношения компонентов (МСК) АФС:PLX:МАМС 1:3:4,8 или 1:5:7,2, при этом ТД выбрана из АФС-Kolliphor® Р407, в которой АФС выбрана из DST, NLT, IBT, и RGF, SRF, АФС-Kolliphor® Р338, в которой АФС выбрана из RGF и IBT, АФС-Kolliphor® Р188, в которой АФС является RGF или АФС-Kolliphor® Р237, в которой АФС является RGF.

2. Комбинированная система доставки по п. 1, отличающаяся тем, что изготовленная из нее диспергируемая таблетка в качестве вспомогательных веществ содержит кросповидон, гипролозу низкозамещенную, маннитол, натрия стеарилфумарат.

3. Комбинированная система доставки по п. 2, отличающаяся тем, что изготовленная из нее диспергируемая таблетка покрыта оболочкой Опадрай АМВ II белый 88А180040, имеющей состав, мас.%:

поливиниловый спирт (Е1203) 37,00 тальк (E553b) 31,00 титана диоксид (Е171) 25,00 глицерина монокаприлокапрат (тип 1) 4,00 натрия лаурилсульфат 3,00

4. Способ получения комбинированной системы по п. 1, заключающийся в растворении при комнатной температуре 50 г АФС и навески полоксамера PLX, выбранного из Kolliphor® P407, Kolliphor® P188, Kolliphor® P338, Kolliphor® Р237, взятого в массовых соотношениях АФС:PLX 1:3 по массе или 1:5 по массе, в 500 мл ДМСО при перемешивании с получением смеси АФС-полоксамер, при этом для получения смеси АФС с Kolliphor® Р407 АФС выбрана из DST, NLT, IBT, и RGF, SRF, при этом для получения смеси АФС с Kolliphor® Р338, АФС выбрана из RGF и IBT, при этом для получения смеси АФС с Kolliphor® Р188, в качестве АФС используется RGF, при этом для получения смеси АФС с Kolliphor® Р237, в качестве АФС используется RGF, нанесение полученной смеси на магния алюмометасиликат типа Neusilin US2, взятый в массовом соотношении 1:1,2 к смеси АФС-полоксамер, что соответствует массовому соотношению компонентов (МСК) АФС:PLX:NEU 1:3:4,8 или 1:5:7,2, в смесителе-грануляторе с высоким усилием сдвига при частоте вращения импеллера 150 мин^-1 и частоте вращения чоппера 1200 мин^-1 с получением влажного продукта, высушивание влажного продукта в вакуумном сушильном шкафу при остаточном давлении 7^.10^-1 Па и высушивают при увеличении температуры от комнатной до 40°С в течение 5 суток с получением комбинированной системы доставки по п. 1.