Техническая область изобретения
Данная заявка пользуется приоритетом предварительной заявки на патент №60/116358, поданной 19 января 1999 года, которая введена в описание в виде ссылки.
Данное изобретение относится к новым трициклическим антагонистам рецепторов вазопрессина. Более конкретно, соединения данного изобретения прерывают связывание пептидного гормона вазопрессина с его рецепторами и, следовательно, полезны для лечения состояний, связанных с сосудистым сопротивлением и сердечной недостаточностью.
Предпосылки изобретения
Вазопрессин представляет собой нонапептидный (состоящий из 9 пептидов) гормон, который вырабатывается главным образом задней долей гипофиза. Гормон осуществляет свое действие через мембранносвязанные подтипы рецепторов V-1 и V-2. Функции вазопрессина включают сокращение матки, мочевого пузыря и гладких мышц; стимулирование расщепления гликогена в печени; высвобождение кортикотропина из передней доли гипофиза; индуцирование агрегации тромбоцитов и модуляцию центральной нервной системой поведения и ответов на стресс. V-1 рецептор служит посредником воздействия вазопрессина на сокращение гладких мышц, гепатическое расщепление гликогена и центральную нервную систему. V-2 рецептор, обнаруженный предположительно только в почке, осуществляет антидиуретическое действие вазопрессина через стимулирование аденилатциклазы.
Повышенные уровни содержания вазопрессина в плазме, как оказалось, принимают участие в патогенезе застойной сердечной недостаточности (Р.A. Van Zwieten, Progr. Pharmacol. Clin. Pharmacol. 1990, 7, 49). Прогрессом в области лечения застойной сердечной недостаточности явилось то, что антагонисты V-2 рецептора нонапептида вазопрессина индуцировали акварез (выделение воды) при низкой осмоляльности и снижали общее периферическое сосудистое сопротивление у находящихся в сознании собак с застойной сердечной недостаточностью (Н. Ogawa, J. Med. Chem. 1996, 39, 3547). При некоторых патологических состояниях содержание вазопрессина в плазме может повышаться до уровней, не соответствующих данному осмотическому давлению, что приводит к почечной задержке воды и гипонатремии. Гипонатремия, связанная с состояниями отечности (цирроз, застойная сердечная недостаточность, почечная недостаточность), может сопровождаться синдромом ненормальной секреции антидиуретического гормона (syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone - SIADH). Лечение крыс с нарушением секреции SIADH с помощью V-2 антагониста вазопрессина корректировало наблюдающуюся у них гипонатремию (G. Fujisawa, Kidney Int. 1993, 44(1), 19). Благодаря отчасти сокращающему действию вазопрессина на рецепторе V-1 на сосудистую сеть, V-1 антагонисты вазопрессина снижают кровяное давление, что является потенциальным способом лечения гипертензии. Таким образом, антагонисты рецепторов вазопрессина могли бы быть полезными в качестве терапевтических средств для лечения состояний гипертензии, застойной сердечной недостаточности, сердечной недостаточности, коронарного вазоспазма, кардиальной ишемии, цирроза печени, почечного вазоспазма, почечной недостаточности, церебрального отека и ишемии, удара, тромбоза и задержки воды.
Краткое описание изобретения
Данное изобретение относится к соединениям, представленным приведенными ниже общими формулами (I) и (II):
где m принимает целые значения от 1 до 2 таким образом, что "НЕТ" в соединении формулы (II) представляет собой стабильную пяти- или шестичленную моноциклическую ароматическую кольцевую систему, состоящую из атомов углерода и одного гетероатома, в которой гетероатом выбран из N, О или S и которая может присоединяться по любому гетероатому или атому углерода, если при этом образующаяся кольцевая система является стабильной; например, тиофен, фуран, пиррол или пиридин;
А выбран из -С(О)-, SO2 или СН2, предпочтительно А представляет собой -С(О)-;
Y выбран из CH2 или СН как части олефина;
Х выбран из СН2, СН как части олефина, NН3, S или O;
при условии, что если Y представляет собой СН2, то Х представляет собой (СН2)2;
Z выбран из N или СН;
R1 выбран из водорода, алкила, алкоксигруппы, галогена, аминоалкила или нитрогруппы;
Аr выбран из нафтила, где нафтил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из C1-C8 алкила, C1-C8 алкоксигруппы, фторированного C1-C8 алкила (предпочтительно трифторметила), фторированной C1-C8 алкоксигруппы (предпочтительно трифторметоксигруппы), галогена, цианогруппы, гидроксильной группы, амино-, нитро-, C1-C4 алкиламиногруппы (предпочтительно -NH-C1-C4 алкила), C1-C4 диалкиламиногруппы (предпочтительно -N-[C1-C4 алкила]2, где алкильные группы могут быть одинаковыми или разными); или фенила, где фенил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из C1-C8 алкила, C1-C8 алкоксигруппы, фторированного C1-C8 алкила, фторированной C1-C8 алкоксигруппы, C1-C8 аралкила (в котором необязательно алкильная или арильная части являются независимо замещенными, и алкильная часть может быть замещена, по меньшей мере, одним атомом фтора, и/или арильная часть может быть независимо замещена одним-тремя заместителями, выбранными из галогена, C1-C4 алкила, C1-C6 алкилтиогруппы или гидроксильной группы), C1-C8 аралкоксигруппы (в которой необязательно алкоксильная или арильная части являются независимо замещенными, и алкоксильная часть может быть замещена, по меньшей мере, одним атомом фтора, и/или арильная часть может быть независимо замещена одним-двумя заместителями, выбранными из галогена, C1-C4 алкила, C1-C6 алкилтиогруппы или гидроксильной группы), галогена, цианогруппы, гидроксильной группы, амино- нитро-, C1-C4 алкиламино-, C1-C4 диалкиламиногруппы (где алкильные группы могут быть одинаковыми или разными), C1-C8 алкилсульфонила, C1-C8 алкилтиогруппы, C1-C8 алкилсульфинила, гетероарила, второго фенила (где второй фенил является необязательно замещенным одним-двумя заместителями, независимо выбранными из C1-C4 алкила, C1-C4 алкоксигруппы, фторированного C1-C4 алкила, фторированной C1-C4 алкоксигруппы, галогена, цианогруппы, гидроксильной группы, амино-, нитро- C1-C4 алкиламино-, C1-C4 диалкиламиногруппы [где алкильные группы могут быть одинаковыми или разными], C1-C4 алкилсульфонила, C1-C4 алкилтиогруппы или C1-C4 алкилсульфинила;
R2 выбран из водорода, NR4COAr, NR4СO-гетероарила, NR4Ar, CH=CH-Ar, CF=CH-Ar, CH=CF-Ar, CCl=CH-Ar, CH=CCl-Ar, CH=CH-гетероарила, СF=СН-гетероарила, СН=СF-гетероарила, -ССl=СН-гетероарила, СН=СС1-гетероарила, ОСН2-Аr, ОСН2-гетероарила, SCH2-Ar или NR4CH2Ar; предпочтительно R2 представляет собой NR4COAr; наиболее предпочтительно R2 представляет собой NHCOAr;
R3 выбран из водорода, ацила, алкила, алкоксикарбонила, алкилсульфонила или арилсульфонила;
R4 выбран из водорода или C1-C4 алкила; предпочтительно R4 представляет собой водород или метил; наиболее предпочтительно R4 представляет собой водород; и
R5 выбран из водорода, C1-C4 алкила, C1-C4 алкоксигруппы, хлора, фтора, гидроксильной группы, диалкиламиногруппы (в которой алкильные группы могут быть одинаковыми или разными), трифторметила или трифторметоксигруппы;
и их фармацевтически приемлемым солям.
Соединения данного изобретения являются антагонистами рецептора вазопрессина, полезными в качестве противоотечных средств (aquaretics) и, в общем случае, для лечения сердечно-сосудистого заболевания.
Одно воплощение данного изобретения представляет собой соединение формулы (III):
где
R1 выбран из водорода, C1-C4 алкила, C1-C4 алкоксигруппы, галогена, амино C1-C4 алкила или нитрогруппы;
R2 представляет собой NHCOAr;
R3 выбран из водорода, ацила, алкила, алкоксикарбонила, алкилсульфонила или арилсульфонила; и
R5 выбран из водорода, C1-C4 алкила, C1-C4 алкоксигруппы, хлора, фтора, гидроксильной группы, диалкиламиногруппы, трифторметила или трифторметоксигруппы;
все другие переменные принимают значения, определенные выше; и его фармацевтически приемлемые соли.
К классу данного изобретения относится соединение, в котором
Х выбран из СН2, СН как части олефина, S или О;
Z представляет собой СН;
Аr представляет собой фенил, где фенил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из C1-C8 алкила, C1-C8 алкокси, фторированного C1-C8 алкила, фторированной C1-C8 алкоксигруппы, C1-C8 аралкила (в котором необязательно алкильная или арильная части являются независимо замещенными, и алкильная часть может быть замещена, по меньшей мере, одним атомом фтора, и/или арильная часть может быть независимо замещена одним-двумя заместителями, выбранными из галогена, C1-C4 алкила, C1-C6 алкилтиогруппы или гидроксильной группы), C1-C8 аралкоксигруппы (где необязательно алкоксильная или арильная части являются независимо замещенными, и алкоксильная часть может быть замещена, по меньшей мере, одним атомом фтора, и/или арильная часть может быть независимо замещена одним-двумя заместителями, выбранными из галогена, C1-C4 алкила, C1-C6 алкилтиогруппы или гидроксильной группы), галогена, цианогруппы, гидроксильной группы, амино-, нитро-, C1-C8 алкиламино-, C1-C4 диалкиламиногруппы (в которой алкильные группы могут быть одинаковыми или разными), C1-C8 алкилсульфонила, C1-C8 алкилтиогруппы, C1-C8 алкилсульфинила, гетероарила, второго фенила (где второй фенил является необязательно замещенным одним-двумя заместителями, независимо выбранными из C1-C4 алкила, C1-C4 алкоксигруппы, фторированного C1-C4 алкила, фторированной C1-C4 алкоксигруппы, галогена, цианогруппы, гидроксильной группы, амино-, нитро-, C1-C4 алкиламино-, C1-C4 диалкиламиногруппы [в которой алкильные группы могут быть одинаковыми или разными], C1-C4 алкилсульфонила, C1-C4 алкилтиогруппы или C1-C4 алкилсульфинила;
и все другие переменные принимают значения, определенные выше;
и его фармацевтически приемлемые соли.
Одно из воплощений данного изобретения представляет собой соединение формулы (IV):
где
Х выбран из группы, состоящей из CH2, S и О;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C4 алкила, C1-C4 алкоксигруппы, галогена, амино-С1-С4-алкила и нитрогруппы;
R5 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C4 алкила, C1-C4 алкоксигруппы, хлора, фтора, трифторметила и трифторметоксигруппы;
R6 выбран из группы, включающей фенил (где фенил необязательно замещен одним-двумя заместителями, независимо выбранными из C1-C4 алкила, C1-C4 алкоксигруппы, фторированного C1-C4 алкила, фторированной C1-C4 алкоксигруппы, галогена, цианогруппы, гидроксильной группы, амино-, нитро-, C1-C4 алкиламино-, C1-C4 диалкиламиногруппы [в которой алкильные группы могут быть одинаковыми или разными], C1-C4 алкилсульфонила, C1-C4 алкилтиогруппы или C1-C4 алкилсульфинила); аралкила (в котором алкильная или арильная части являются необязательно независимо замещенными, и алкильная часть может быть замещена, по меньшей мере, одним атомом фтора [предпочтительно одним] и/или арильная часть может быть независимо замещена одним-двумя заместителями, выбранными из галогена [предпочтительно фтора или хлора], C1-C4 алкила [предпочтительно C1-C2 алкила], C1-C6 алкилтиогруппы [предпочтительно C1-C4] или гидроксильной группы) и аралкоксигруппы (где алкоксильная или арильная части являются необязательно независимо замещенными, и алкоксильная часть может быть замещена, по меньшей мере, одним атомом фтора [предпочтительно одним], и/или арильная часть может быть независимо замещена одним-двумя заместителями, выбранными из галогена [предпочтительно фтора или хлора], C1-C4 алкила [предпочтительно C1-C2 алкила], C1-С6 алкилтиогруппы [предпочтительно C1-C4] или гидроксильной группы); и
R7 независимо выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, гидроксильную группу, C1-C6 алкил (предпочтительно C1-C4, более предпочтительно C1-C2), C1-C6 алкоксигруппу (предпочтительно C1-C4, более предпочтительно C1-C2) и их сочетания, где R7 может представлять собой от одной до четырех независимо выбранных групп;
и все другие переменные принимают значения, определенные выше;
и его фармацевтически приемлемые соли.
Приведенные далее соединения представляют собой дополнительные воплощения данного изобретения:
10-[4-[[(2-Бифенил) карбонил]амино]бензоил]-10,11-дигидро-5H-пиперидино[2,1-с][1,4]бензодиазепин;
10-[4-[[(2-Бифенил)карбонил]амино]бензоил]-10,11-дигидро-5Н-
(тетрагидропиридино)[2,1-с][1,4]бензодиазепин;
(RS)-2-Фенил-N-[4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]тиазино-[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]бензамид;
(S)-2-Фенил-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12H)-илкарбонил)фенил]-бензамид;
(S)-2-(4-Гидроксифенил)-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)-фенил]бензамид;
(S)-2-Фенил-4-гидрокси-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)-фенил]бензамид;
(S)-2-(3-Гидроксифенил)-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепии-11(12Н)-илкарбонил)-фенил]бензамид;
(S)-2-Фенил-5-гидрокси-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а] [1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)-фенил]бензамид;
(RS)-2-(4-Метилтиенил)-4-фтор-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]бензамид;
(RS)-2,6-Диметил-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид;
(RS)-2,3-Диметил-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид;
(RS)-2-(4-Метилфенил)-N-[4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид;
(R)-2-Фeнил-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]оксазино-[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]бензамид;
(RS)-2-Фенил-N-[3-метокси-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид;
(RS)-2-Фенил-N-[2-метокси-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид;
(RS)-2,3,4,5-Тетрафтор-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)-фенил]бензамид;
(RS)-2-Хлор-5-трифторметил-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)-фенил]бензамид;
(RS)-2-Фтор-3-хлор-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)-фенил]бензамид;
(RS)-2-(Дифторметилтио)-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)-фенил]бензамид;
(RS)-2-Фенил-N-[4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-a][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]бензамид;
(RS)-2-Фенил-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-оксазино[4,3-а][1,4]-5-оксобензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)-фенил]бензамид;
(RS)-2-Фенил-N-[2-гидрокси-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид;
(RS)-2-Фенил-N-[3-гидрокси-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид;
(RS)-2-Метил-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид;
(RS)-2-(4-МетилФенил)-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)-фенил]бензамид;
(RS)-2-Метил-N-[4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]бензамид;
(RS)-2-Метил-N-[3-метил-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид;
(RS)-2-(4-Метилфенил)-N-[3-метил-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)-фенил]бензамид;
(RS)-2-Фенил-N-[3-метил-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид;
(RS)-2-(4-Метилфенил)-N-[3-фтор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)-фенил]бензамид;
(RS)-2-Фенил-N-[4-(8-метокси-1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-тиазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид;
(RS)-2-Фенил-N[4-(8-фтор-1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]тиазино-[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]бензамид;
(RS)-2-Фенил-N-[4-(8,9-диметокси-1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-тиазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид;
(RS)-2-Фенил-N-[4-(9-хлор-1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]тиазино-[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]бензамид;
(RS)-2-Фенил-N-[4-(8,9-дифтор-1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-тиазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид;
(RS)-2-Фенил-N-[4-(8-метил-1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-тиазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид;
(RS)-2-Фенил-N-[4-(8-хлор-1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]тиазино-[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]бензамид;
(RS)-2-Фенил-N-[3-хлор-4-(8-фтор-1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-тиазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид;
(RS)-2-Фенил-N-[4-(10-метил-1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-тиазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид;
(RS)-2-Фенил-N-[4-(10-метокси-1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-тиазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид;
(RS)-3,5-Диметил-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-тиазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид;
(RS)-2-Йод-3-метил-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-тиазино [4,3-а] [1,4]-бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид;
(RS)-3,5-Дихлор-N-(3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-тиазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид;
(RS)-2-Метил-3-йод-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-тиазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид;
(RS)-2-Фторфенил-N-[4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н[1,4]тиазино-[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]бензамид;
(S)-2-Фенил-N-[3-диметиламино-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-тиазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид;
(S)-2-Фенил-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]тиазино-[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]бензамид;
и их фармацевтически приемлемые соли.
Другое воплощение данного изобретения представляет собой промежуточное соединение формулы (V):
Еще одно воплощение данного изобретения представляет собой промежуточное соединение формулы (VI):
Иллюстрирующей данное изобретение является фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и любое из соединений, описанных выше. Иллюстрирующей данное изобретение является фармацевтическая композиция, полученная смешением любого из соединений, описанных выше, и фармацевтически приемлемого носителя. Иллюстративным примером данного изобретения является способ получения фармацевтической композиции, включающий смешение любого из соединений, описанных выше, и фармацевтически приемлемого носителя.
Примером данного изобретения является способ лечения застойной сердечной недостаточности у субъекта, который нуждается в этом, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества любого(ой) из соединений или фармацевтических композиций, описанных выше.
Дополнительным иллюстративным примером изобретения является способ лечения застойной сердечной недостаточности, где терапевтически эффективное количество соединения составляет от примерно 0,1 до примерно 300 мг/кг/день.
Дополнительной иллюстрацией изобретения является способ лечения состояния, выбранного из гипертензии, застойной сердечной недостаточности, сердечной недостаточности, коронарного вазоспазма, кардиальной ишемии, цирроза печени, почечного вазоспазма, почечной недостаточности, церебральной отечности и ишемии, удара, тромбоза или задержки воды у субъекта, который нуждается в этом, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества любого(ой) из соединений или фармацевтических композиций, описанных выше. Предпочтительно, терапевтически эффективное количество соединения, вводимое для лечения любого из указанных состояний, составляет от 0,1 до примерно 300 мг/кг/день.
В данное изобретение включено также применение любого из соединений, описанных выше, для приготовления лекарственного средства для лечения состояния, выбранного из гипертензии, застойной сердечной недостаточности, сердечной недостаточности, коронарного вазоспазма, кардиальной ишемии, цирроза печени, почечного вазоспазма, почечной недостаточности, церебральной отечности и ишемии, удара, тромбоза или задержки воды, у субъекта, который нуждается в этом.
Подробное описание изобретения
Данное изобретение предоставляет трициклические бензодиазепиновые соединения, которые полезны в качестве антагонистов вазопрессина. Более конкретно, соединения формул (I) и (II) ингибируют связывание вазопрессина с рецепторами V-1 и V-2 и, следовательно, полезны для лечения состояний с повышенным сопротивлением сосудов. Примеры состояний с повышенным сопротивлением сосудов включают, но не ограничиваются только ими, застойную сердечную недостаточность, отечность, состояния с задержкой воды и т.д. Более конкретно, данное изобретение относится к соединениям формул (I) и (II):
и их фармацевтически приемлемые солям;
где А, X, Y, Z, R1, R2, R3 и m принимают значения, определенные выше.
Трициклические бензодиазепиновые соединения данного изобретения являются антагонистами рецептора вазопрессина, и в предпочтительном воплощении соединения активны при пероральном введении. Как показано результатами фармакологических исследований, описанных ниже, соединения демонстрируют способность блокировать связыванием вазопрессина с рекомбинантным V-1 и V-2 и снижают кровяное давление, повышенное под действием аргинина-вазопрессина, на животных моделях.
Соединения данного изобретения могут быть представлены также в форме фармацевтически приемлемых солей. Для применения в медицине подходят соли соединения данного изобретения, называемые нетоксичными “фармацевтически приемлемыми солями”. Однако другие соли могут быть полезны для получения соединения данного изобретения или их фармацевтически приемлемых солей. Типичные примеры органических и неорганических кислот включают, но не ограничиваются только ими, соляную, бромистоводородную, йодистоводородную, перхлорную, серную, азотную, фосфорную, уксусную, пропионовую, гликолевую, молочную, янтарную, малеиновую, фумаровую, яблочную, винную, лимонную, бензойную, миндальную, метансульфоновую, гидроксиэтансульфоновую, бензолсульфоновую, щавелевую, памовую, 2-нафталинсульфоновую, п-толуолсульфоновую, циклогексансульфаминовую, салициловую, сахариновую и трифторуксусную кислоту.
Когда соединения согласно данному изобретению содержат, по меньшей мере, один хиральный центр, они соответственно могут существовать в виде энантиомеров. Когда соединения содержат два или несколько хиральных центров, они дополнительно могут существовать в виде диастереомеров. Следует представлять, что все такие изомеры и их смеси включены в объем данного изобретения. Кроме того, некоторые кристаллические формы соединений могут существовать в виде полиморфных модификаций, и подразумевается, что такие модификации включены в данное изобретение. Кроме того, некоторые из соединений данного изобретения с водой могут образовывать сольваты, и подразумевается, что такие сольваты включены в область данного изобретения.
Термин “субъект” в данном описании относится к животному, предпочтительно млекопитающему, наиболее предпочтительно к человеку, который стал объектом лечения, наблюдения или эксперимента.
Термин “терапевтически эффективное количество”, используемый в данном описании, означает такое количество активного соединения или фармацевтического средства, которое дает биологическую или медицинскую реакцию в тканевой системе, у животного или человека, изучаемой(ого) исследователем, ветеринаром, медицинским доктором или другим клиницистом, которая включает ослабление симптомов заболевания или расстройства, подлежащего лечению.
Если не указано другого значения, термины “алкил” и “алкоксигруппа”, используемые в данном описании сами по себе или как часть заместителя, включают прямые и разветвленные цепи, циклические группы (с боковыми углеродными цепочками или без них), содержащие от 1 до 8 атомов углерода или любое количество в пределах этого интервала. Например, алкильные радикалы включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-(2-метил)бутил, 2-пентил, 2-метилбутил, неопентил, н-гексил, 2-гексил и 2-метилпентил. Алкоксильные радикалы представляют собой простые кислородсодержащие эфиры, образованные от описанных выше алкильных групп с прямой или разветвленной цепью или циклических алкильных групп. Циклоалкильные и циклоалкоксильные группы содержат от 3 до 8 кольцевых атомов углерода и предпочтительно от 5 до 7 кольцевых атомов углерода. Аналогично, алкенильные и алкинильные группы включают алкены и алкины с прямой или разветвленной цепью или циклические алкены и алкины, содержащие от 1 до 8 атомов углерода или любое количество в пределах этого интервала.
Термины “Аr” и “арил”, используемые в данном описании, являются синонимами и относятся к незамещенной или замещенной ароматической группе, такой как фенил и нафтил. Когда Аr или арильная группа является замещенной, она может содержать от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из C1-C8 алкила, C1-C8 алкоксигруппы, фторированного C1-C8 алкила (например, трифторметила), фторированной C1-C8 алкоксигруппы (например, трифторметоксигруппы), галогена, цианогруппы, гидроксильной группы, амино-, нитро-, C1-C4 алкиламиногруппы (то есть -NH-C1-C4 алкила), C1-C4 диалкиламиногруппы (то есть -N-[C1-C4 алкил]2, где алкильные группы могут быть одинаковыми или разными) или фенила, где фенил является необязательно замещенным одним-тремя заместителями, независимо выбранными из C1-C8 алкила, C1-C8 алкоксигруппы, фторированного C1-C8 алкила, фторированной C1-C8 алкоксигруппы, C1-C8 аралкила (в котором необязательно алкильная или арильная части являются независимо замещенными, и алкильная часть может быть замещена, по меньшей мере, одним атомом фтора, и/или арильная часть может быть независимо замещена одним-двумя заместителями, выбранными из галогена, C1-C6 алкилтиогруппы или гидроксильной группы), C1-C8 аралкоксигруппы (в которой необязательно алкоксильная или арильная части являются независимо замещенными, и алкоксильная часть может быть замещена, по меньшей мере, одним атомом фтора и/или арильная часть может быть независимо замещена одним-двумя заместителями, выбранными из галогена, C1-C6 алкилтиогруппы или гидроксильной группы), галогена, цианогруппы, гидроксильной группы, амино-, нитро- C1-С8 алкиламино-, C1-C4 диалкиламиногруппы (в которой алкильные группы могут быть одинаковыми или разными), C1-C8 алкилсульфонила, C1-C8 алкилтиогруппы, C1-C8 алкилсульфинила, гетероарила, второго фенила (где второй фенил является необязательно замещенным одним-двумя заместителями, независимо выбранными из C1-C4 алкила, C1-C4 алкоксигруппы, фторированного C1-C4 алкила, фторированной C1-C4 алкоксигруппы, галогена, цианогруппы, гидроксильной группы, амино-, нитро-, C1-C4 алкиламиногруппы [в которой алкильные группы могут быть одинаковыми или разными], C1-C4 алкилсульфонила, C1-C4 алкилтиогруппы или C1-C4 алкилсульфинила.
Термин “НЕТ” или “гетероарил”, используемый в данном описании, относится к стабильной незамещенной или замещенной пяти- или шестичленной моноциклической ароматической кольцевой системе или к девяти- или десятичленной бензо-конденсированной гетероароматической кольцевой системе, которая состоит из атомов углерода и одного-трех гетероатомов, выбранных из N, О или S. Гетероарильная группа может присоединяться через любой гетероатом или атом углерода, если это приводит к образованию стабильной структуры. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются только ими, пиридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, тиофенил, фуранил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, пиразолил, пирролил, тиазолил, тиадиазолил, триазолил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензизоксазолил, бензоксазолил, бензопиразолил, индолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил или хинолинил. Предпочтительные гетероарильные группы включают пиридинил, тиофенил, фуранил и хинолинил. Когда гетероарильная группа является замещенной, она может содержать от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из C1-C8 алкила, галогена, арила, гетероарила, алкоксигруппы, алкиламино-, диалкиламино-, ариламино, нитро-, гидроксильной группы.
Термин “аралкил” относится к алкильной группе, замещенной арильной группой (например, бензилом, фенилэтилом). Аналогично, термин “аралкокси” относится к алкоксильной группе, замещенной арильной группой (например, бензилоксигруппой). Термин “аминоалкил” относится к алкильной группе, замещенной аминогруппой (то есть, -алкил-NH2). Термин “алкиламиногруппа” относится к аминогруппе, замещенной алкильной группой (то есть -NH-алкил). Термин “диалкиламиногруппа” относится к аминогруппе, которая является дизамещенной алкильными группами, где алкильные группы могут быть одинаковыми или разными (то есть -N-[алкил]2). Термин “алкилтиогруппа” относится к алкилтиольной группе простого эфира (то есть -S-алкил).
Термин “ацил”, используемый в данном описании, относится к органическому радикалу, содержащему от 2 до 6 атомов углерода (с разветвленной или прямой цепью) и полученному из органической кислоты удалением гидроксильной группы.
Термин “галоген” будет включать йод, бром, хлор и фтор.
Во всех случаях, когда в названии заместителя появляется термин “алкил” или “арил” или их корни, служащие приставкой (например, аралкил, диалкиламино), это должно интерпретироваться как включение ограничений, приведенных выше для терминов “алкил” и “арил”. Указанное количество атомов углерода (например, C1-C6) будет независимо относиться к количеству атомов в алкильном или циклоалкильном фрагменте или в алкильной части большего заместителя, в котором появляется алкил в качестве корня префикса.
Подразумевается, что определение любого заместителя или переменной в конкретном положении в молекуле является независимым от его определений в других положениях в этой молекуле. Понятно, что заместители и схемы замещений на соединениях данного изобретения могут быть выбраны квалифицированным специалистом в данной области для обеспечения получения соединений, которые являются химически стабильными и которые легко синтезируются методами, известными в данной области, а также методами, описанными в данном изобретении.
Одно из воплощений данного изобретения представляет собой соединение формулы (IV):
где
Х выбран из группы, состоящей из СН2, S и О;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C4 алкила, Ci-C4 алкоксигруппы, галогена, амино-С1-С4-алкила и нитрогруппы;
R5 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C4 алкила, C1-C4 алкоксигруппы, хлора, фтора, трифторметила и трифтометоксигруппы;
R6 выбран из группы, включающей фенил (где фенил является необязательно замещенным одним-двумя заместителями, независимо выбранными из C1-C4 алкила, C1-C4 алкоксигруппы, фторированного C1-C4 алкила, фторированной C1-C4 алкоксигруппы, галогена, цианогруппы, гидроксильной группы, амино-, нитро-, C1-C4 алкиламино-, C1-C4 диалкиламиногруппы [в которой алкильные группы могут быть одинаковыми или разными], алкилсульфонила, C1-C4 алкилтиогруппы или C1-C4 алкилсульфинила); аралкила (в котором алкильная или арильная части являются необязательно независимо замещенными, и алкильная часть может быть замещена, по меньшей мере, одним атомом фтора [предпочтительно одним], и/или арильная часть может быть независимо замещена одним-двумя заместителями, выбранными из галогена [предпочтительно фтора или хлора], C1-C4 алкила [предпочтительно C1-C2 алкила], C1-C6 алкилтиогруппы [предпочтительно C1-C4] и аралкоксигруппы (в которой алкоксильная или арильная части являются необязательно независимо замещенными, и алкоксильная часть может быть замещена, по меньшей мере, одним атомом фтора [предпочтительно одним], и/или арильная часть может быть независимо замещена одним-двумя заместителями, выбранными из галогена [предпочтительно фтора или хлора], C1-C4 алкила [предпочтительно C1-C2 алкила], C1-C6 алкилтиогруппы [предпочтительно C1-C4] или гидроксильной группы); и
R7 независимо выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, гидроксильную группу, C1-C6 алкил (предпочтительно C1-C4 и более предпочтительно C1-C2), C1-C6 алкоксигруппу (предпочтительно C1-C4 и более предпочтительно C1-C2) и их сочетания, где R7 может представлять собой от одной до четырех независимо выбранных групп.
Подразумевается, что термин “композиция”, используемый в данном описании, охватывает продукт, содержащий указанные ингредиенты в указанных количествах, а также любой продукт, который получен, непосредственно или иначе, в результате сочетаний перечисленных ингредиентов в перечисленных количествах.
Применимость соединений для лечения расстройств повышенного сосудистого сопротивления может быть определена согласно методикам, приведенным в данном описании. Таким образом, данное изобретение обеспечивает способ лечения расстройств сосудистого сопротивления у субъекта, который нуждается в этом, включающий введение любого из соединений, определенных в данном описании, в количестве, эффективном для лечения расстройств сосудистого сопротивления. Соединения могут вводиться пациенту, который нуждается в лечении, любым удобным способом введения, включая, но без ограничения только ими, пероральный, назальный, подъязычный, глазной, чрезкожный, ректальный, вагинальный и парентеральный (то есть подкожный, внутримышечный, внутрикожный, внутривенный и т.д.).
В данном изобретении предлагаются также фармацевтические композиции, включающие одно или несколько соединений данного изобретения в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
Для приготовления фармацевтических композиций данного изобретения одно или несколько соединений формулы (I) или (II) или их соль в качестве активного ингредиента тщательно смешивается (ются) согласно стандартным методам приготовления фармацевтических смесей с фармацевтическим носителем, который может принимать самые различные формы в зависимости от желаемой формы препарата для введения (например, перорального или парентерального введения, такого как внутримышечное введение). Подходящие фармацевтически приемлемые носители хорошо известны в данной области. Описания некоторых из этих фармацевтически приемлемых носителей могут быть найдены в публикации The Handbook of Pharmaceutical Excipients, published by the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Society of Great Britain.
Способы получения фармацевтических композиций описаны в ряде публикаций, например: Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. Second Edition. Revised and Expanded. Volumes 1-3, edited by Lieberman et al.; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, edited by Avis et al.; Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1-2, edited by Lieberman et al.; published by Marcel Dekker, Inc.
При приготовлении фармацевтической композиции данного изобретения в жидкой лекарственной форме для перорального, местного и парентерального введения могут применяться любые из обычных фармацевтических сред и наполнителей. Так, для жидких дозированных форм, таких как суспензии (то есть коллоидные растворы, эмульсии и дисперсии) и растворы, подходящие носители и добавки включают, но не ограничиваются только ими, фармацевтически приемлемые смачивающие агенты, диспергаторы, флокулянты, загустители, добавки для контроля рН (то есть буферы), добавки для регулирования осмотического давления, красители, вкусовые добавки, отдушки, консерванты (то есть добавки для контроля роста микроорганизмов и т.д.), а также жидкие носители.
Но не все из перечисленных компонентов будут необходимы для каждой жидкой дозированной формы.
Подходящие носители и добавки для твердых препаратов перорального введения, таких как, например, порошки, гранулы, капсулы, каплеты (caplets), желатиновые капсулы, пилюли и таблетки (каждая из форм включает препараты немедленного высвобождения, отсроченного высвобождения и пролонгированного высвобождения действующего вещества), включают, но не ограничиваются только ими, разбавители, добавки, способствующие гранулированию, смазки, связующие агенты, облегчающие скольжение при проглатывании средства, разрыхлители и т.п. Ввиду легкости введения таблетки и капсулы представляют наиболее преимущественную стандартную лекарственную форму для перорального введения, и в этом случае очевидно применяются твердые фармацевтические носители. Если необходимо, таблетки могут быть покрыты сахарным, желатиновым, пленочным или энтеросолюбильным покрытием при помощи стандартных методов.
Фармацевтические композиции, описанные в данном изобретении, будут содержать на единицу стандартной формы, например в таблетке, капсуле, порошке, препарате для инъекции, в чайной ложке и т.д., количество активного ингредиента, необходимое для доставки эффективной дозы, как описано выше. Фармацевтические композиции, описанные в данном изобретении, будут содержать на единицу стандартной формы, например в таблетке, капсуле, порошке, препарате для инъекции, свече, в чайной ложке и т.д., от примерно 0,03 мг до 100 мг/кг (предпочтительно от примерно 0,1-30 мг/кг) и могут приниматься в дозе примерно 0,1-300 мг/кг/день (предпочтительно примерно 1-50 мг/кг/день и более предпочтительно примерно от 0,03 до 10 мг/кг/день). Предпочтительно для способа лечения расстройств сосудистого сопротивления, описанного в данном изобретении и применяющего любое из соединений, описанных выше, лекарственная форма будет содержать фармацевтически приемлемый носитель, содержащий примерно от 0,01 до 100 мг, более предпочтительно примерно от 5 до 50 мг соединения, и может быть выполнена в любой форме, приемлемой для выбранного режима введения. Однако дозировки могут меняться в зависимости от потребности пациентов, тяжести состояния, подлежащего лечению, и применяемого соединения. Может применяться либо ежедневное введение, либо постпериодическое дозирование.
Предпочтительно такие композиции представляют собой стандартные лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли, капсулы, порошки, гранулы, лепешки, стерильные растворы или суспензии для парентерального введения, дозированные аэрозольные или жидкостные спреи, капли, ампулы, устройства для аутоинъекции или свечи; для введения перорально, назально, под язык, в глаза, через кожу, парентерально, ректально, вагинально, ингаляцией или средствами инсуффлации. Альтернативно, композиция может быть представлена в форме, подходящей для введения один раз в неделю или один раз в месяц; например, нерастворимая соль активного соединения, такая как деканоат, может использоваться для получения базового препарата для внутримышечной инъекции.
Для приготовления твердых фармацевтических композиций, таких как таблетки, главный активный ингредиент смешивается с фармацевтическим носителем, например стандартными ингредиентами для получения таблеток, такими как разбавители, связующие агенты, адгезивы, разрыхлители, смазки, добавки, предотвращающие склеивание, и средства, облегчающие скольжение. Подходящие разбавители включают, но не ограничиваются только ими, крахмал (то есть кукурузный, пшеничный или картофельный крахмал, который может быть гидролизованным), лактозу (гранулированную, высушенную распылением или безводную), сахарозу, разбавители на основе сахарозы (кондитерский сахар, сахароза плюс примерно 7-10 мас. процента инвертированного сахара, сахароза плюс примерно 3 мас. процента модифицированных декстринов; сахароза плюс инвертированный сахар, примерно 4 процента (мас.) инвертированного сахара, примерно от 0,1 до 0,2 процента (мас.) кукурузного крахмала и стеарата магния), декстрозу, гексагидро-гексаоксибензол (инозит), маннит, сорбит, микрокристаллическую целлюлозу (то есть AVICELTM - микрокристаллическая целлюлоза, доступная от FMC Corp.), дикальцийфосфат, сульфата кальция дигидрат, лактата кальция тригидрат и т.д. Подходящие связующие агенты и адгезивы включают, но не ограничиваются только ими, аравийскую камедь, гуаргум, трагакант, сахарозу, желатин, глюкозу, крахмал и целлюлозы (то есть метилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и т.п.), водорастворимые или диспергируемые связующие агенты (то есть альгиновую кислоту и ее соли, алюмосиликат магния, гидроксиэтилцеллюлозу [то есть TYLOSETM, доступную от Hoechst Celanese], полиэтиленгликоль, полисахаридные кислоты, бентониты, поливинилпирролидон, полиметакрилаты и преджелатинированный крахмал) и т.д. Подходящие разрыхлители включают, но не ограничиваются только ими, крахмалы (кукурузный, картофельный и т.д.), натрий крахмалгликоляты, преджелатинированные крахмалы, глины, алюмосиликат магния, целлюлозы (такие как сшитая натрий карбоксиметилцеллюлоза и микрокристаллическая целлюлоза), альгинаты, преджелатинированные крахмалы (то есть кукурузный крахмал и т.д.), смолы (то есть агар, гуарова камедь, камедь плода рожкового дерева, камедь карайи, пектин и трагакант), сшитый поливинилпирролидон и т.п. Подходящие смазки и антиадгезивы включают, но не ограничиваются только ими, стеараты (магния, кальция и натрия), стеариновую кислоту, таль, воски, stearowet, борную кислоту, хлорид натрия, DL-лейцин, карбовакс (carbowax) 4000, карбовакс (carbowax) 6000, олеат натрия, бензоат натрия, ацетат натрия, натрийлаурилсульфат, магнийлаурилсульфат и т.п. Подходящие средства, облегчающие скольжение, включают, но не ограничиваются только ими, тальк, кукурузный крахмал, диоксид кремния (то есть диоксид кремния CAB-О-SILTM, доступный от Cabot, диоксид кремния SYLOIDTM, доступный от W.R. Grace/Davison, и диоксид кремния AEROSILTM, доступный от Degussa) и т.п. Подслащивающие вещества и вкусовые добавки могут вводиться в твердые лекарственные формы, которые требуют разжевывания, для улучшения восприятия лекарственной формы при пероральном введении. Дополнительно в твердую лекарственную форму могут вводиться или наноситься на ее поверхность красители и покрытия для простоты идентификации лекарственного средства или для эстетических целей. Эти носители вводятся в препарат с фармацевтически активным веществом для обеспечения точной подходящей дозы фармацевтически активного вещества с профилем терапевтического высвобождения действующего вещества.
Обычно указанные носители смешиваются с фармацевтически активным веществом для получения твердой композиции предварительной рецептуры, содержащей гомогенную смесь фармацевтически активного соединения данного изобретения или его фармацевтически приемлемой соли. Обычно получение предварительной рецептуры будет осуществляться одним из трех традиционных способов: (а) мокрое гранулирование, (b) сухое гранулирование и (с) сухое смешивание. Когда указанные композиции предварительной рецептуры называются гомогенными, это означает, что активный ингредиент диспергирован равномерно по всей композиции, так что композиция может быть легко разделена на лекарственные формы равной эффективности, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Такая твердая композиция предварительной рецептуры затем подразделяется на стандартные лекарственные формы описанного выше типа, содержащие от примерно 0,1 мг до примерно 500 мг активного ингредиента данного изобретения. Таблетки или пилюли, содержащие новые композиции, также могут готовиться в виде многослойных таблеток или пилюль для обеспечения поддерживаемого высвобождения или двойного высвобождения продуктов. Например, таблетка или пилюля двойного высвобождения может содержать внутренний дозированный компонент и внешний дозированный компонент, причем последний является оболочкой для первого. Два компонента могут быть разделены энтерсолюбильным слоем, который препятствует разложению в желудке и позволяет внутреннему компоненту проходить неповрежденным в двенадцатиперстную кишку или высвобождаться замедленным образом. Для таких энтеросолюбильных слоев или покрытий могут использоваться различные материалы, причем такие материалы включают ряд полимерных материалов, например шеллак, ацетат целлюлозы (то есть целлюлоза-ацетат-фталат, целлюлоза-ацетат-триметлитат (trimetllitate)), поливинилацетатфталат, гидроксипропилметилцеллюлоза-фталат, гидроксипропилметилцеллюлоза-ацетат-сукцинат, сополимеры метакрилата и этилакрилата, сополиметы метакрилата и метилметакрилата и т.п. Таблетки с пролонгированным высвобождением также могут быть получены методом покрытия пленкой или мокрого гранулирования с использованием плохорастворимых или нерастворимых веществ в растворе (который в способе мокрого гранулирования действует в качестве связующих агентов) или низкоплавких твердых веществ в форме расплава (который в способе мокрого гранулирования может включать активный ингредиент). Упомянутые материалы включают натуральные и синтетические полимерные воски, гидрированные масла, жирные кислоты и спирты (то есть пчелиный воск, карнаубский воск, цетиловый спирт, цетилстеариловый спирт и т.п.), сложные эфиры образованных металлами мыл жирных кислот и другие приемлемые материалы, которые могут использоваться для гранулирования, покрытия, введения в определенную форму или другого ограничения растворимости активного ингредиента для достижения продолжительного или длительного высвобождения продукта.
Жидкие формы, в которые могут вводиться новые композиции данного изобретения для перорального введении или для инъекции, включают, но не ограничиваются только ими, водные растворы, сиропы с улучшенным вкусом, водные или масляные суспензии и эмульсии улучшенного вкуса с пищевыми маслами, такими как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и аналогичные фармацевтические носители. Подходящие суспендирующие добавки для водных суспензий включают синтетические и натуральные смолы, такие как аравийская камедь, агар, альгинат (то есть пропиленальгинат, альгинат натрия и т.п.), гуаргум, камедь карайи, камедь плодов рожкового дерева, пектин, трагакант и ксантанову камедь, целлюлозы, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и их сочетания, синтетические полимеры, такие как поливинилпирролидон, карбомер (то есть карбоксиполиметилен) и полиэтиленгликоль; глины, такие как бентонит, гекторит, аттапульгит и сепиолит; и другие фармацевтически приемлемые суспедируюшие добавки, такие как лецитин, желатин и т.п. Подходящие поверхностно-активные вещества включают, но не ограничиваются только ими, натрийдокузат (soduim docusate), натрийлаурилсульфат, полисорбат, октоксинол-9, ноноксинол-10, полисорбат 20, полисорбат 40, полисорбат 60, полисорбат 80, полиоксамер 188, полиоксамер 235 и их сочетания. Подходящие дефлокулянты или диспергирующие добавки включат лецитины фармацевтических сортов. Подходящие флокулянты включают, но не ограничиваются только ими, нейтральные электролиты (то есть хлорид натрия, хлорид калия и т.п.), высокозаряженные нерастворимые полимеры и частицы полиэлектролитов, водорастворимые двухвалентные и трехвалентные ионы (то есть соли кальция, квасцы или сульфаты, цитраты и фосфаты (которые могут использоваться одновременно в препаратах как рН буферы и как флокулянты). Подходящие консерванты включают, но не ограничиваются только ими, парабены (то есть метил, этил, пропил и бутил), сорбиновую кислоту, тимерозал (thymerosal), четвертичные аммониевые соли, бензиловый спирт, бензойную кислоту, хлоргексидин, глюконат, фенилэтанол и т.п. Существует множество жидких носителей, которые могут использоваться в жидких фармацевтических лекарственных формах, однако жидкий носитель, используемый в конкретной лекарственной форме, должен быть совместим с суспендирующей(ими) добавкой(ами). Например, неполярные жидкие носители, такие как сложные жирные эфиры и масляные жидкие носители, лучше всего применять с такими суспендирующими добавками, как ПАВ с низким ГЛБ (гидрофильно-липофильным балансом), стеаралкониумгекторит, водонерастворимые смолы, водонерастворимые пленкообразующие полимеры и т.п. И наоборот, полярные жидкости, такие как вода, спирты, многоатомные спирты и гликоли, лучше всего использовать с такими суспендирующими добавками, как ПАВ с высоким ГЛБ, кремнекислые глины, камеди, водорастворимые производные целлюлозы, водорастворимые полимеры и т.п. Для парентерального введения нужны стерильные суспензии и растворы. Жидкие формы, полезные для парентерального введения, включают стерильные растворы, эмульсии и суспензии.
Изотонические препараты, которые обычно содержат подходящие консерванты, применяются в тех случаях, когда желательно внутривенное введение.
Кроме того, соединения данного изобретения могут вводиться назально с помощью местного применения подходящих назальных носителей или с помощью композиций в виде трансдермальных патчей для кожного применения, которые хорошо известны квалифицированному специалисту в данной области. Для введения терапевтической дозы в форме трансдермальной системы доставки ее введение должно быть, конечно, непрерывным, а не прерывистым, в течение всего приема лекарственного средства.
Соединения данного изобретения могут также вводиться в форме липосомной системы доставки, такой как небольшие униламеллярные (однослойные) пузырьки, большие униламеллярные пузырьки, мультиламеллярные (многослойные) пузырьки и т.п. Липосомы могут быть получены из различных фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин, фосфатидилхолины и т.п.
Соединения данного изобретения также могут быть доставлены с помощью моноклональных антител, используемых в качестве индивидуальных носителей, с которыми связаны молекулы соединения данного изобретения. Соединения данного изобретения также могут связываться с растворимыми полимерами, используемыми в качестве носителей лекарственных средств целенаправленного применения. Такие полимеры могут включать, но не ограничиваются только ими, поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидофенол, полигидроксиэтиласпартамидафенол или полиэтиленоксидеполилизин, замещенный пальмитоильным остатком. Кроме того, соединения данного изобретения могут связываться с полимерами, способными разлагаться биологическим способом и полезными для достижения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например с гомополимерами и сополимерами (что означает полимеры, содержащие два или несколько химически различимых повторяющихся мономерных звеньев) лактида (который включает лактид d-, 1- и мезо-молочной кислоты), гликолида (включая гликолевую кислоту), ε -капролактона, п-диоксанона (1,4-диоксан-2-он), триметиленкарбоната (1,3-диоксан-2-он), алкилпроизводных триметиленкарбоната, δ -валеролактона, β -бутиролактона, γ -бутиролактона, ε -декалактона, гидроксибутирата, гидроксивалерата, 1,4-диоксепан-2-она (включая его димерный 1,5,8,12-тетраоксациклотетрадекан-7,14-дион), 1,5-диоксепан-2-она, 6,6-диметил-1,4-диоксан-2-она, со сложными полиортоэфирами, полиацетатами, полидигидропиранами, полицианоакрилатами и сшитыми или амфипатическими блоксополимерами гидрогелей и их смесей.
В тех случаях, когда способы получения соединений согласно данному изобретению приводят к получению смесей стереоизомеров, эти изомеры могут разделяться стандартными методами, такими как препаративная хроматография. Соединения могут быть получены в рацемической форме или же отдельные энантиомеры могут быть получены либо энантиоспецифическим синтезом, либо разделением. Соединения могут, например, разделяться на составляющие энантиомеры посредством стандартных методов, таких как образование диастереомерных пар с помощью образования солей.
Соединения также могут разделяться посредством образования диастереомерных сложных эфиров или амидов с последующим разделением хроматографией и удалением побочного хирального вещества. Альтернативно, соединения могут быть разделены с использованием хиральной ВЭЖХ колонки.
В процессе осуществления любого из способов получения соединений данного изобретения может быть необходимо и/или желательно защитить чувствительные или реакционноспособные группы на любой из рассматриваемых молекул. Это может быть достигнуто с помощью традиционных защитных групп, которые описаны в публикациях Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie. Plenum Press, 1973; T.W. Green & P.G.M. Wuts, Protective Groups In Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Защитные группы могут удаляться на последующей стадии с использованием способов, известных в данной области.
Соединения данного изобретения могут вводиться в любую из описанных выше композиций и соответственно схемам приема лекарственного средства, установленным в данной области, когда субъекту необходимо лечение расстройства сосудистого сопротивления.
Ежедневная доза фармацевтической композиции данного изобретения может изменяться в широком интервале - примерно от 0,01 до 30000 мг в день для взрослого человека, однако доза будет предпочтительно находиться в интервале от примерно 0,01 до примерно 1000 мг в день для взрослого человека. Для перорального введения композиции предпочтительно предлагаются в форме таблеток, содержащих 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 и 500 миллиграммов активного ингредиента для симптоматического регулирования дозировки субъекту, подлежащему лечению. Эффективное количество лекарственного средства обычно обеспечивается при уровне дозировки от примерно 0,01 мг/кг до примерно 300 мг/кг массы тела в день. Предпочтительно интервал дозировки составляет от примерно 0,03 до примерно 100 мг/кг массы тела в день, наиболее предпочтительно от примерно 0,03 до примерно 10 мг/кг массы тела в день. Соединения могут вводиться от 1 до 4 раз в день.
Оптимальные дозы, предназначенные для введения, могут быть легко определены квалифицированным специалистом в данной области и будут изменяться в зависимости от конкретного применяемого соединения, способа введения, силы препарата и стадии развития болезни. Кроме того, факторы, связанные с конкретным субъектом, подлежащим лечению, включая возраст субъекта, массу, режим питания и время введения, будут приводить к необходимости регулирования дозировки до соответствующего терапевтического уровня.
В схемах и примерах данного описания использовались следующие абревиатуры:
Вn или BZl = Бензил
Воc = Трет-Бутоксикарбонил
ВОР-Сl = Бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфинхлорид
CBZ = Бензилоксикарбонил
СР = Соединение
DCM = Дихлорметан
DIC = Диизопропилкарбодиимид
DIEA = Диизопропилэтиламин
DMAP = 4-Диметиламинопиридин
DMF = N,N-Диметилформамид
DMSO = Диметилсульфоксид
EDC = Этилдиметиламинопропилкарбодиимид
Et2O = Диэтиловый эфир
EtOAc = Этилацетат
EtOH = Этанол
HBTU = Гексафторфосфат 2-(1Н-Бензотриазол-1-ил)-
1,1,3,3-тетраметилурония
НОВТ = Гидроксибензотриазол
ВЭЖХ = Высокоэффективная жидкостная хроматография
i-Pr = Изопропил
LAH = Алюмогидрид лития
Me = Метил
МеОН = Метанол
Мг/кг = Миллиграммов на килограмм
NMM = N-Метилморфолин
NT = He испытывалось
Ph = Фенил
РРТ = Осадок
RT или rt = Комнатная температура
TEA = Триэтиламин
ТГФ = Тетрагидрофуран
ТФУ = Трифторуксусная кислота
Z = Бензилоксикарбонил
Способ присвоения названий соединениям данного изобретения соответствует действующим правилам номенклатуры. Буква “R” или “S” обозначает абсолютную конфигурацию (правила Кахна-Ингольда-Прелога - Cahn-Ingold-Prelog). Например, структурные названия обычно получают в соответствии со следующей системой:
Таким образом, представленное соединение 4 имеет следующее название:
(S)-2-Фенил-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид.
Особенно предпочтительные соединения включают соединения, представленные в таблице 1.
Соединения данного изобретения, где Х и Y представляют собой метилен, могут быть получены в соответствии со схемой АА. Ангидрид N-карбоксиантраниловой кислоты и пипеколиновую кислоту подвергают реакции конденсации при высокой температуре в DMF с получением промежуточного амида АА3. Амид АА3 подвергают восстановлению алюмогидридом лития в кипящем ТГФ и затем сочетают с хлорангидридом кислоты АА5 с получением 4-нитробензамида АА6. Нитрогруппа может подвергаться восстановлению цинком до соответствующего амина и затем сочетанию с хлорангидридом кислоты АА8 с получением конечного продукта АА9. Для соединений, в которых Х представляет собой О или S и Y представляет собой метилен, промежуточная циклическая аминокислота, соответствующая АА1, может быть получена в соответствии с методикой публикации U. Larsson and R. Carlson, Acta Chimica Scandinavica 1994, 48, 517-525. Для соединений, в которых Х представляет собой СН и Y представляет собой СН (олефин), промежуточная циклическая аминокислота, соответствующая АА1, может быть получена в соответствии с методикой публикации F. Rutjes, Tetrahedron Lett. 1997, 38, 677-680.
Соединения формулы (III) могут быть получены аналогично соединениям (I) с использованием производных антраниловой кислоты, то есть 2-амино-3-тиофенкарбоновой кислоты или 2-амино-3-пиридинкарбоновой кислоты и их региоизомеров. Производные антраниловой кислоты могут быть превращены в соответствующие производные ангидрида N-карбоксиантраниловой кислоты стандартными методами (конденсацией с карбонилдиимидазолом) и затем использоваться как показано на Схеме АА.
Соединения данного изобретения, в которых Х представляет собой O и Y представляет собой метилен, могут быть получены как показано на схеме АВ. В азиридин АВ1 вводят защитную группу посредством взаимодействия с бензилхлорформиатом с получением АВ2 и затем подвергают взаимодействию с 2-хлорэтанолом с получением серин-производного АВ3. С соединения АВ3 снимают защитную группу гидрогенолизом и затем циклизуют в присутствии триэтиламина с получением морфолина АВ5. Ацилирование АВ5 2-нитробензоилхлоридом с последующей восстановительной циклизацией при использовании в качестве катализатора железа дает бензодиазепиндион АВ7. Этот бис-лактам подвергают восстановлению алюмогидридом лития, выделяют в виде его дитолуоилтартратной соли и подвергают ацилированию 2-хлор-4-нитробензоилхлоридом до соединения АВ9. Восстановление АВ9 порошкообразным цинком с последующим ацилированием 2-бифенилкарбонилхлоридом приводит к получению оксазина 4.
Соединения данного изобретения, в которых Х представляет собой S и Y представляет собой метилен, могут быть получены в соответствии со схемой АС. Аминоэтантиол и 3-бромпируват подвергают конденсации и циклизуют с получением АС1. Полученный имин восстанавливают с помощью натрийцианоборгидрида с получением тиазина АС2. Ацилирование АС2 2-нитробензоилхлоридом с последующим восстановлением с использованием железа приводит к получению бис-лактама АС4. Промежуточный продукт АС4 может подвергаться дальнейшей обработке как показано, например, на схеме АВ с получением конечных целевых тиазиновых соединений.
Реагенты приобретены от Aldrich Chemical Company. 1Н ЯМР спектры в области сильных полей записаны на спектрометре Bruker AC-360 при 360 МГц, константы связывания приведены в Герцах. Температуры плавления определены на аппарате Mel-Temp II и не корректировались. Микроанализ выполнен в лаборатории Rob-ertson Microlit Laboratories, Inc., Madison, New Jersey, и результаты представлены в процентах из расчета массы каждого элемента относительно общей молекулярной массы. В тех случаях, когда продукт получен в виде соли, свободное основание получают известными специалистам методами, например основной ионно-обменной очисткой. Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) для атомов водорода записаны в указанном растворителе с тетра-метилсиланом (TMS) в качестве внутреннего стандарта на спектрометре Bruker АМ-360 (360 МГц). Значения выражены в частях на миллион сдвига в нижнюю область по отношению к TMS. Масс-спектр (МС) получен на спектрометре Micromass/Hewlett Packard Series 1050 (MH+) с использованием методов ионизации электрораспылением. Если не указано другого источника, используемые в примерах вещества получены из легкодоступных коммерческих источников или синтезированы методами, известными квалифицированным специалистам в области химического синтеза. Заместители, которые изменяются между примерами, представляют собой водород, если не указано другого значения.
ПРИМЕР 1
10-[4-[[(2-Бифенил)карбонил]амино]бензоил]-10,11-дигидро-5Н-пиперидино[2,1-с][1,4]бензодиазепин · НСl(1)
Смесь ангидрида N-карбоксиантраниловой кислоты (1,1 г, 0,0068 моль) и пипеколиновой кислоты (1,0 г, 0,0078 моль) в диметилформамиде (5 мл) нагревают до 150° С и выдерживают при этой температуре в течение 18 часов, охлаждают до комнатной температуры и выливают в ледяную воду (10 мл). Белый осадок отфильтровывают, промывают ледяной водой и сушат в вакууме, в результате получают АА3 (1,0 г). Раствор АА3 в ТГФ (10 мл) при комнатной температуре обрабатывают алюмогидридом лития (13,4 мл, 1,0 М в ТГФ, 0,013 моль), кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов и охлаждают до комнатной температуры. Полученную смесь медленно гасят водой (5 мл) и гидроксидом натрия (5 мл) и продукт экстрагируют EtOAc (50 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл), сушат (сульфат натрия) и упаривают, в результате получают АА4 в виде твердого вещества (0,53 г). Раствор АА4, DCM (15 мл) и TEA (0,34 г, 0,0034 моль) при комнатной температуре обрабатывают АА5 (0,54 г, 0,0029 моль) и перемешивают в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляют DCM (50 мл), промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (15 мл), сушат (сульфат натрия) и выпаривают, в результате получают АА6 в виде стеклообразного вещества (0,83 г). Смесь АА6, МеОН (29 мл) и хлорида аммония (0,75 г) обрабатывают порошкообразным цинком (5,2 г, 0,08 моль) и затем кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через целит и фильтрат концентрируют. Остаток обрабатывают 10% уксусной кислотой (1 мл), нейтрализуют насыщенным раствором бикарбоната натрия и продукт экстрагируют EtОAc (50 мл). Органический слой промывают водой (15 мл), сушат (сульфат натрия) и выпаривают, в результате получают АА7 в виде твердого белого вещества (0,59 г). Раствор АА7, DCM (9 мл) и TEA (0,24 г, 0,0024 моль) при комнатной температуре обрабатывают АА8 (0,44 г, 0,002 моль) и перемешивают в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляют DCM (50 мл), промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл), сушат (сульфат натрия) и выпаривают, получают твердое вещество желтого цвета. Твердый продукт очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (0,01% ТФУ/MeCN, Колонка С18), в результате получают твердое белое вещество. Твердый продукт обрабатывают НСl (1,0 н., 1,0 мл) и выпаривают, в результате получают АА9 в виде рыжевато-коричневого порошка: т. пл. 191-193° С. 1Н ЯМР (DMSO-d6) 1,2 (м, 2 Н), 1,6 (м, 5Н), 2,3 (т, J=4, 1Н), 2,4 (м, 1Н), 2,7 (т, J=4, 1Н), 2,9 (д, J=4, 1Н), 3,4 (д, J=6, 1Н), 3,8 (д, J=6, 1Н), 4,8 (д, J=6, 1Н), 6,4 (д, J=3, 1Н), 6,7-7,0 (м, 7Н), 7,1-7,4 (м, 8Н), 7,8 (д, J=3, 1Н); MC m/e 502,3 (МН+).
ПРИМЕР 2
10-[4-[[(2-Бифенил)карбонил]амино]бензоил]-10,11-дигидро-5Н-(тетрагидропиридино)[2,1-с][1,4]бензодиазепин (2)
1Н ЯМР (СDСl3) 1,1 (м, 1Н), 2,9 (м, 1Н), 2,3 (м, 1Н), 2,7 (м, 1Н), 2,9 (м, 2Н), 3,1 (м, 1Н), 3,9 (м, 1Н), 4,7 (м, 1Н), 5,6 (уш, с, 2Н), 6,7 (м, 1Н), 7,1 (м, 4Н), 7,2-7,6 (м, 12Н), 10,31 (с, 1Н); MC m/e 500,3 (МН+).
ПРИМЕР 3
(RS)-2-Фенил-N-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]тиазино[4,3-a][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]бензамид (3)
1H ЯМР (DMSO-d6) 2,5 (м, 5Н), 2,9 (м, 1Н), 3,2 (м, 2Н), 3,8 (д, J=6, 1Н), 4,1 (д, J=6, 1Н), 4,7 (м, 1Н), 6,7 (м, 1Н), 7,0-7,2 (м, 4Н), 7,3-7,6 (м, 11Н); MC m/e 520,5 (МН+).
ПРИМЕР 4
(S)-2-Фенил-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]оксазино [4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]бензамид · НСl (4)
Раствор АВ1 (49 г, 0,48 моль), DCM (1,0 л) и Еt3N (48,6 г, 1 экв.) при 0° С обрабатывают раствором бензилхлорформиата (96 г, 1 экв.) в DCM (100 мл), добавляя его по каплям в течение 1 часа. Ледяную баню удаляют и смесь перемешивают в течение 20 часов. Смесь промывают водой (200 мл), 20% лимонной кислотой (150 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл). Органический слой сушат (Na2SO4), выпаривают и сушат в высоком вакууме, в результате получают АВ2 в виде янтарного масла (87,4 г, 77%). Раствор АВ2 (87,4 г), DCM (1,5 л) и 2-хлорэтанола (225 мл, 10 экв.) при комнатной температуре обрабатывают ВF3·Еt2O (14 мл), перемешивают в течение 48 часов и разбавляют водой (1 л). Слои разделяют и органический слой сушат (Na2SO4), выпаривают и сушат в высоком вакууме, в результате получают АВ3 в виде янтарного масла (114 г, 99%). Смесь АВ3 (114 г, 0,36 моль), МеOН (2 л), НСl (1 н., 360 мл) и 10% Pd-C (10 г) гидрируют при давлении 50 фунтов на кв. дюйм (344,75 кПа) и комнатной температуре в аппарате Парра в течение 7 часов. Смесь фильтруют через целит и фильтрат выпаривают и сушат, в результате получают АВ4 в виде белых кристаллов (79,2 г, 99%). Смесь АВ4 (79,2 г), МеOН (8 л) и Et3N (73 г, 2 экв.) кипятят с обратным холодильников в течение 7 часов, охлаждают до комнатной температуры и выпаривают досуха. Полученный остаток растворяют в DCM (1,2 л) и органический слой промывают насыщенным раствором соли (2× 300 мл), сушат (Na2SO4), выпаривают и сушат в высоком вакууме, в результате получают АВ5 в виде темного янтарного масла (29 г, 56%). Раствор АВ5 (29 г, 0,20 моль), DCM (3 л) и Et3N (26,3 г, 1,3 экв.) при 0° С обрабатывают раствором 2-нитробензоилхлорида (45,4 г, 1,1 экв.) в DCM (500 мл), добавляя его по каплям в течение часа. Ледяную баню удаляют и смесь перемешивают в течение 18 часов. Полученную смесь разбавляют водой (250 мл) и слои разделяют. Органический слой сушат (Na2SO4), выпаривают и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (EtOAc), в результате получают АВ6 в виде твердого вещества (53 г, 90%). Смесь АВ6 (50 г, 0,17 моль), АсОН (1 л) и железа (60 г, 5 экв.) кипятят с обратным холодильником в течение 20 часов, охлаждают до комнатной температуры и фильтруют, промывая АсОН. Фильтрат выпаривают и охлажденный коричневый остаток обрабатывают ледяной водой (150 мл). Темное твердое вещество отфильтровывают и сушат, в результате получают АВ7 в виде твердого рыжевато-коричневого вещества (24,6 г, 62%). Раствор АВ7 (20 г, 0,087 моль) и ТГФ (600 мл) при 0° С обрабатывают LAH (1 н. в ТГФ, Fluka, 270 мл, 3,1 экв.), добавляя его по каплям в течение 1 часа, и ледяную баню удаляют. Смесь перемешивают в течение 18 часов, охлаждают до 0° С и обрабатывают последовательно водой (24 мл), NaOH (1 н., 36 мл) и ТГФ (500 мл). Полученную смесь фильтруют, фильтрат сушат (Na2SO4) и выпаривают, в результате получают янтарное масло. Масло очищают флэш-хроматографией (1:1 гексан/EtOAc),в результате получают продукт рацемический трициклический диамин в виде бледно-желтых кристаллов (10,9 г, 61%). К раствору диамина (6,2 г, 0,030 моль) в МеОН (40 мл) при перемешивании добавляют D-ди-п-толуоилвинную кислоту (5,8 г, 1 экв.). После растворения добавляют Et2O (80 мл), в результате получают мутный раствор, к которому по каплям добавляют МеОН до восстановления прозрачности. Раствор закрывают и оставляют на три дня, в результате получают кристаллы. Кристаллы фильтруют, промывают охлажденным Et2O и сушат, в результате получают 3,4 г разрешенной соли (58%). Этот продукт распределяют между EtOAc и NaOH (1 н.), тщательно смешивают и слои разделяют. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4) и выпаривают, в результате получают АВ8 в виде твердого белого вещества (1,52 г, 52%; побочный энантиомер не обнаружен при использовании ЯМР с реактивом сдвига Пиркла (Pirkle shift reagent)). Раствор соединения АВ8 (2,0 г, 0,0099 моль), DCM (20 мл) и Et3N (1,8 мл, 1,3 экв.) при 0° С обрабатывают раствором 2-хлор-4-нитробензоилхлорида (2,4 г, 1,1 экв.) в DCM (10 мл), нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1,5 часов. Реакционную смесь разбавляют DCM, промывают водой, сушат (Na2SO4), выпаривают и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (0,1% NH4OH/1% MeOH/DCM), в результате получают АВ9 в виде белой пены (3,8 г, 99%). Раствор пены и МеОН (100 мл) обрабатывают NH4Cl (2,6 г, 5 экв.) и порошкообразным цинком (22,7 г, 35 экв.), кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов и охлаждают до комнатной температуры. Смесь фильтруют через целит и фильтрат выпаривают до твердого остатка. Твердый остаток распределяют между EtOAc и водой, и водную фазу экстрагируют один раз EtOAc. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4) и выпаривают, в результате получают АВ10 в виде твердого белого вещества (3,6 г, 99%). Раствор 2-бифенилкарбоновой кислоты (2,2 г, 0,011 моль), DCM (15 мл), DMF (0,1 мл) и оксалилхлорида (1/0 мл, 1 экв.) перемешивают в течение 2,5 часов и затем добавляют к раствору АВ10 (3,6), DCM (20 мл) и Et3N (1,8 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 3 часов, разбавляют DCM (100 мл) и промывают 10% NаНСO3, водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат (Na2SO4), выпаривают и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (0,1% NH4OH/1% MeOH/DCM), в результате получают твердое белое вещество (около 2 г). Полученный твердый продукт растворяют в МеОН (25 мл), обрабатывают HCl/Et2O (1 н., 15 мл) и раствор выпаривают, в результате получают 4 (1,0 НСl· 1,3 Н2O· 0,25 Et2O) в виде твердого белого вещества (2,5 г): т. пл.>210° С (разл.); МС m/е 538 и 540 (МН+); []
ПРИМЕР 5
(S)-2-(4-ГидроксиФенил)-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)-фенил]бензамид · ТФУ (5)
Белый порошок: 1H ЯМР (СD3OD) 2,61 (с, 1Н), 3,1 (м, 1Н), 3,3 (м, 3Н), 3,8 (дт, J=6 Гц, 2Н), 4,1 (м, 2Н), 4,4 (д, J=9 Гц, 1Н), 4,9 (м, 4Н), 6,7 (д, J=4 Гц, 1Н), 6,82 (с, 2Н), 7,0-7,7 (м, 12Н); МС m/е 554 и 556 (МН+).
ПРИМЕР 6
(S)-2-Фенил-4-гидрокси-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)-фенил]бензамид · ТФУ (6)
Белый порошок: 1H ЯМР (СD3OD) 2,59 (с, 1Н), 3,1 (м, 1Н), 3,3 (м, 3Н), 3,8 (дт, J=6 Гц, 2 Н), 4,1 (м, 2Н), 4,4 (д, J=9 Гц, 1Н), 4,9 (м, 4Н), 6,8 (м, 2Н), 7,0-7,7 (м, 13Н); МС m/е 554 и 556 (МН+).
ПРИМЕР 7
(S)-2-(3-Гидроксифенил)-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)-фенил]бензамид · ТФУ (7)
Белый порошок: 1Н ЯМР (СD3OD) 2,60 (с, 1Н), 3,1 (м, 1Н), 3,3 (м, 3Н), 3,8 (дт, J=6 Гц, 2Н), 4,1 (м, 2Н), 4,3 (д, J=9 Гц, 1Н), 5,0 (м, 4Н), 6,7 (д, J=4 Гц, 1Н), 6,9 (д, J=4 Гц, 1Н), 7,1-7,7 (м, 13Н); МС m/е 554 и 556 (МН+).
ПРИМЕР 8
(S)-2-Фенил-5-гидрокси-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)-фенил]бензамид · ТФУ (8)
Белый порошок: 1H ЯМР (CD3OD) 2,59 (с, 1Н), 3,1 (м, 1Н), 3,3 (м, 3Н), 3,8 (дт, J=6 Гц, 2Н), 4,1 (м, 2Н), 4,4 (д, J=9 Гц, 1Н), 5,0 (м, 4Н), 6,91 (с, 2Н), 7,0 (д, J=4 Гц, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 7,2-7,7 (м, 11Н); МС m/е 554 и 556 (МН+).
ПРИМЕР 9
(RS)-2-(4-Метилтиенил)-4-фтор-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид · ТФУ (9)
Белый порошок: 1H ЯМР (СD3OD) 2,14 (с, 3Н), 2,59 (с, 1Н), 3,1 (м, 1Н), 3,3 (м, 3Н), 3,8 (дт, J=6 Гц, 2Н), 4,1 (м, 2Н), 4,4 (д, J=9 Гц, 1Н), 4,9 (м, 3Н), 6,9 (д, J=4 Гц, 2Н), 7,0-7,7 (м, 9Н), 7,62 (с, 1Н); МС m/е 576 и 578 (МН+).
ПРИМЕР 10
(RS)-2,6-Диметил-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид · ТФУ (10)
Белый порошок: 1H ЯМР (СD3OD) 1,4 (м, 1Н), 2,30 (с, 6Н), 3,2-4,1 (м, 7Н), 4,2 (д, J=9 Гц, 2Н), 4,5 (м, 1Н), 4,9 (м, 2Н), 6,9 (д, J=4 Гц, 2Н), 7,0-7,7 (м, 7Н), 7,83 (с, 1Н); МС m/е 490 и 492 (МН+).
ПРИМЕР 11
(RS)-2,3-Диметил-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н[1,4]-оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид · ТФУ (11)
Белый порошок: 1H ЯМР (СD3OD) 2,28 (с, 3Н), 2,31 (с, 3Н), 3,1 (м, 1Н), 3,3-4,1 (м, 8Н), 4,4 (д, J=9 Гц, 1Н), 5,0 (м, 2Н), 7,0-7,5 (м, 8Н), 7,5 (д, J=4 Гц, 1Н), 7,6 (д, J=4 Гц, 1Н), 7,82 (с, 1Н); МС m/е 490 и 492 (МН+).
ПРИМЕР 12
(RS)-2-(4-Метилфенил)-N-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]оксазино-[4,3-а] [1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]бензамид · ТФУ (12)
Белый порошок; 1H ЯМР (СD3OD) 2,30 (с, 3Н), 3,0 (м, 1Н), 3,5 (м, 4Н), 3,8 (м, 2Н), 4,1 (м, 2Н), 4,5 (д, J=9 Гц, 1Н), 5,1 (м, 2Н), 6,9 (д, J=4 Гц, 1Н), 7,2-7,7 (м, 16Н); МС m/е 518 (МН+).
ПРИМЕР 13
(R)-2-Фенил-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид · НСl (13)
Белый порошок: МС m/е 538 и 540 (МН+).
ПРИМЕР 14
(RS)-2-Фенил-N-[3-метокси-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н[1,4]-оксазино[4,3-а] [1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)-фенил]бензамид · НСl (14)
Белый порошок: МС m/е 534,6 (МН+).
ПРИМЕР 15
(RS)-2-Фенил-N-[2-метокси-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]оксазино [4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]бензамид · НСl (15)
Рыжевато-коричневый порошок: МС m/е 534,6 (МН+).
ПРИМЕР 16
(RS)-2,3,4,5-Тетрафтор-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4])бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)-фенил]бензамид · ТФУ (16)
Желтый порошок: МС m/е 535 и 537 (МН+).
ПРИМЕР 17
(RS)-2-Хлор-5-трифторметил-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил) фенил]бензамид · ТФУ (17)
Белый порошок: МС m/е 565 и 567 (МН+).
ПРИМЕР 18
(RS)-2-Фтор-3-хлор-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-оксазино [4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид · ТФУ (18)
Белый порошок: МС m/е 514 и 516 (МН+).
ПРИМЕР 19
(RS)-2-(Дифторметилтио)-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)-фенил]бензамид · ТФУ (19)
Белый порошок: МС m/е 544 и 546 (МН+).
ПРИМЕР 20
(RS)-2-Фенил-N-[4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]бензамид · ТФУ (20)
Белый порошок: МС m/е 504,6 (МН+).
ПРИМЕР 21
(RS)-2-Фенил-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-оксазино[4,3-а][1,4]-5-оксобензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)-фенил]бензамид · ТФУ (21)
Белый порошок: МС m/е 552 и 554 (МН+).
ПРИМЕР 22
(RS)-2-Фенил-N-[2-гидрокси-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-оксазино[4,3-а] [1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид · НСl (22)
Рыжевато-коричневый порошок: МС m/е 520,6 (МН+); т.пл. 188-195° С (разл.).
ПРИМЕР 23
(RS)-2-Фенил-N-[2-гидрокси-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н[1,4]-оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид · НСl (23)
Рыжевато-коричневый порошок: МС m/е 520,6 (МН+); т.пл. 185-188° С (разл.).
ПРИМЕР 24
(RS)-2-Метил-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид · ТФУ (24)
Белый порошок: МС m/е 476 и 478 (МН+).
ПРИМЕР 25
(RS)-2-(4-Метилфенил)-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[I/4]оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)-фенил]бензамид · ТФУ (25)
Белые хлопья: МС m/е 552 и 554 (МН+).
ПРИМЕР 26
(RS)-2-Метил-N-[4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]бензамид · ТФУ (26)
Белый порошок: МС m/е 442,5 (МН+).
ПРИМЕР 27
(RS)-2-Метил-N-[3-метил-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид · ТФУ (27)
Белый порошок: МС m/е 456,5 (МН+).
ПРИМЕР 28
(RS)-2-(4-Метилфенил)-N-[3-метил-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)-фенил]бензамид · ТФУ (28)
Порошок кремового цвета: МС m/е 532,6 (МН+).
ПРИМЕР 29
(RS)-2-Фенил-N-[3-метил-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-оксазино[4,3-а] [1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид · ТФУ (29)
Белый порошок: МС m/е 518,6 (МН+).
ПРИМЕР 30
(RS)-2-(4-Метилфенил)-N-[3-фтор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)-фенил]бензамид · ТФУ (30)
Хлопья кремового цвета: МС m/е 536,6 (МН+).
Синтез АС4
В круглодонную колбу объемом 1 л загружают 2-аминоэтантиол гидрохлорид (5,24 г, 0,046 моль), бикарбонат натрия (9,70 г, 2,5 экв.), 4,0 г молекулярных сит 3 
(активированных в микроволновой печи) и 200 мл сухого метанола. Индикатор - бромкрезоловый пурпурный, 50 мг - добавляют для контроля рН, через реакционную смесь пропускают струю азота и смесь сохраняют в атмосфере азота. Добавляют этилбромпируват (10 г, 0,051 моль) с помощью шприца с такой скоростью, чтобы рН реакционной смеси оставалась выше 6 (темно-оливковый цвет реакционной смеси). Добавление проводят в течение примерно 3 часов. Реакционную смесь выдерживают еще 30 минут и одной порцией добавляют цианоборгидрид натрия (5,8 г, 2 экв.).
Реакционную смесь подкисляют до рН 4 и поддерживают это значение рН в течение 3 часов осторожным добавлением 6,0 М НСl. Цвет реакционной смеси остается желтым, рН контролируют индикаторной бумагой Panpeha®. Затем добавляют избыток соляной кислоты для получения рН 1-2, после прекращения выделения газа смесь фильтруют через целит и выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в 200 мл воды и экстрагируют один раз диэтиловым эфиром, эфирный раствор отбрасывают. Водный раствор подщелачивают (рН 8-9) добавлением 6 н. водного раствора гидроксида натрия и экстрагируют 5 раз порциями по 50 мл диэтилового эфира. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом магния и фильтруют. Насыщение полученного раствора газообразным НСl приводит к осаждению сложного эфира аминокислоты, который отделяют фильтрованием. Белые кристаллы сушат в вакуумной печи, получая 7,9 г (0,037 моль) АС2 (спектральные данные соответствуют литературным данным (U. Larsson и R. Carlson, Acta Chem. Scand. 48 (1994), 517-525). В колбе объемом 100 мл растворяют АС2 (8,66 г, 0,041 моль) в 50 мл диоксана, содержащих 5 мл воды. Бикарбонат натрия (12,0 г, 0,14 моль) добавляют в виде одной порции и по каплям добавляют 6,82 г (0,036 моль) 2-нитробензоилхлорида. Добавление требует примерно 45 минут. Систему выдерживают 4 часа при комнатной температуре, разбавляют 200 мл насыщенного раствора соли и экстрагируют эфиром (4 раза по 50 мл). Объединенные органические фракции сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают, получают 12,0 г (0,037 моль) вязкого желтого масла (AC3), которое используют без дополнительной очистки. В колбу объемом 200 мл, снабженную обратным холодильником, загружают АС3 (12,0 г, 0,037 моль) и 10 г железного наполнителя. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов и декантируют в 500 мл холодной воды. После перемешивания в течение 20 минут в осадок выпадает твердое белое вещество. Его отфильтровывают, промывают большим количеством холодной воды и сушат в вакуумной печи, в результате получают АС4 в виде твердого белого вещества (7,0 г, 0,028 моль). 1H ЯМР (DMSO-d6) 2,65 (дд, J=14,4 и 5,8 Гц, 1Н), 2,74-2,91 (м, 2Н), 3,16 (дт, J=12,6 и 4,7 Гц, 1Н), 3,33-3,41 (м, 1Н), 4,19 (дд, J=9, 9 и 5,8 Гц, 1Н), 4,58 (дд, J=14,1 и 4,3 Гц, 1Н), 7,11 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,25 (т, J=7,7 Гц, 1Н), 7,54 (т, J=7,2 Гц, 1Н), 7,80 (д, J=8,0 Гц, 1Н); МС m/е 249 (МН+).
ПРИМЕР 31
(RS)-2-Фенил-N-[4-(8-метокси-1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-тиазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид · НСl (31)
Белый порошок: МС m/е 550,7 (МН+).
ПРИМЕР 32
(RS)-2-Фенил-N-[4-(8-фтор-1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]тиазино-[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]бензамид · НСl (32)
Белые хлопья: МС m/е 538,6 (МН+); т. пл. 177-180° С.
ПРИМЕР 33
(RS)-2-Фенил-N-[4-(8,9-диметокси-1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-тиазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид · НСl (33)
Белый порошок; MC m/e 550,7 (МН+).
ПРИМЕР 34
(RS)-2-Фенил-N-[4-(9-хлор-1,3,4,12а-тетрагидро-6Н[1,4]тиазино-[4,3-a][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]бензамид · НСl (34)
Белые хлопья: MC m/e 554 и 556 (МН+).
ПРИМЕР 35
(RS)-2-Фенил-N-[4-(8,9-дифтор-1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-тиазино[4,3-a][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид · НСl (35)
Белый порошок: MC m/e 556,6 (MH+); т. пл. 194-199° С.
ПРИМЕР 36
(RS)-2-Фенил-N-[4-(8-метил-1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-тиазино[4,3-a][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид · НСl (36)
Белые хлопья: MC m/e 534,7 (MH+); т. пл. 191-196° С.
ПРИМЕР 37
(RS)-2-Фенил-N-(4-(8-хлор-1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]тиазино-[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]бензамид · НСl (37)
Белые хлопья: MC m/e 554 и 556 (MH+).
ПРИМЕР 39
(RS)-2-Фенил-N-[3-хлор-4-(8-фтор-1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4] тиазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид · НСl (38)
Белые хлопья: МС m/е 572 и 574 (МН+).
ПРИМЕР 39
(RS)-2-Фенил-N-[4-(10-метил-1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-тиазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид · НСl (39)
Белый порошок: МС m/е 534,7 (МН+).
ПРИМЕР 40
(RS)-2-Фенил-N-[4-(10-метокси-1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-тиазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид · НСl (40)
Белый порошок: МС m/е 550,7 (МН+).
ПРИМЕР 41
(RS)-3,5-Диметил-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-тиазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид · НСl (41)
Белый порошок: МС m/е 506 и 508 (МН+).
ПРИМЕР 42
(RS)-2-Йод-3-метил-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-тиазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид · НСl (42)
Желтый порошок: МС m/е 618 и 620 (МН+).
ПРИМЕР 43
(RS)-3,5-Дихлор-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-тиазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид · НСl (43)
Белый порошок: МС m/е 547 и 549 (МН+).
ПРИМЕР 44
(RS)-2-Метил-3-йод-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-тиазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид · НСl (44)
Рыжевато-коричневый порошок: МС m/е 618 и 620 (МН+).
ПРИМЕР 45
(RS)-2-Фторфенил-N-[4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]тиазино-[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]бензамид · НСl (45)
Белый порошок: МС m/е 538,6 (МН+).
ПРИМЕР 46
(S)-2-Фенил-N-[3-диметиламино-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-тиазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид · НСl (46)
Белый порошок: МС m/е 563,7 (МН+).
ПРИМЕР 47
(S)-2-Фенил-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]тиазино-[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]бензамид · НСl (47)
Белый порошок: т. пл. 192-197° С; МС m/е 554 и 556 (МН+); 
+173,4 (с 0,154, МеОН). Элементный анализ: вычислено для С32Н28СlN3O2S· 1,0 НСl· 1,0 Н2O (608,58): С 63,15; Н 5,13; N 6,90; Cl 11,65. Найдено: С 63,29; Н 4,99; N 6,78; Cl 11,40.
ПРИМЕР 48
10-[4-[[(2-Бифенил)карбонил]амино]бензоил]-10,11-дигидро-1,2-метанпирролидино[2,1-с][1,4]бензодиазепин · ТФУ (48)
Белый порошок: МС m/е 500,3 (МН+).
ПРИМЕР 49
В качестве конкретного примера композиции для перорального применения, 100 мг соединения 9 из примера 1 готовят в смеси с достаточно тонко измельченной лактозой, так чтобы получить общее количество от 580 до 590 мг для заполнения объема круглой жесткой желатиновой капсулы.
ПРИМЕР 50
ИСПЫТАНИЕ НА СВЯЗЫВАНИЕ РЕКОМБИНАНТНОГО РЕЦЕПТОРА ВАЗОПРЕССИНА В УСЛОВИЯХ IN VITRO
Соединения испытывают на их способность замещать содержащий 3H-аргинин вазопрессин из V-1 или V-2 рецептора человека в клетках НЕК-293. Буфер для проведения испытаний - 50 мМ Tris-Сl, 5 мМ МgСl2, 0,1% альбумина бычьей сыворотки (рН 7,5), содержащий 5 мкг/мл апротинина, леупептина, пепстатина, 50 мкг/мл баситрацина и 1 мМ Pefabloc. 3H-вазопрессин представляет собой 3H-apгинин-8-вaзoпpeccин (68,5 Ci/ммоль, конечная концентрация в опыте 0,65-0,75 нМ). В лунки 96-луночных круглодонных полипропиленовых планшетов добавляют буфер, испытуемое соединение, мембрану (содержащую клонированный V-1 или V-2 рецептор человека) и 3H-вазопрессин. Реакционные планшеты оставляют при комнатной температуре на один час. Образцы фильтруют через пластины Unifilter GF/C (предварительно замоченные в 0,3 полиэтиленимине). Планшеты промывают 5 раз холодным физиологическим раствором, содержащим 0,05% Tween 20. После сушки дно фильтровальных пластин герметизируют и на каждый фильтр добавляют 0,025 мл Microscint-20. Верхнюю часть планшета герметично закрывают и производят подсчет. Неспецифическое связывание определяют добавлением 1,25 мкМ аргинин-8-вазопрессина в эти лунки.
ПРИМЕР 51
ОБРАЩЕНИЕ ВАЗОПРЕССИН-ИНДУЦИРОВАННОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У КРЫС
Гипотензивную активность соединений определяют на анестезированной модели вазопрессин-индуцированной гипертензии. Самцов крыс Long Evans с нормальным давлением с массой тела от 350 до 450 г подвергают анестезии с помощью пентобарбитала (35 мг/мг, внутрибрюшинно) и поддерживают на протяжении всего опыта внутрибрюшинную инфузию 10 мг/кг/час. Аргинин вазопрессин вливают со скоростью 30 нг/мг/мин внутривенно для индуцирования состояния стабильной гипертензии (повышение среднего кровяного давления приблизительно на 50 ммНg). Испытуемые соединения вводят в возрастающей дозе и среднее значение максимального снижения артериального кровяного давления записывают. ED50 определяют из линейной части зависимости “доза-эффект” для каждого животного.
Данную модель немного модифицируют для оценки биодоступности исследуемых соединений. Вместо внутривенного дозирования возрастающих доз вещества животным вводят одну дозу непосредственно в двенадцатиперстную кишку. Затем гипотензивные эффекты контролируют в течение 60 минут и вычисляют максимальный процент обращения.
Результаты снижения кровяного давления в опыте in vivo
Хотя в приведенном выше описании представлены принципы данного изобретения с иллюстративными примерами, следует понимать, что практика данного изобретения включает все обычные вариации, приспособления и/или модификации, входящие в объем приведенной далее формулы изобретения, и их эквивалента.
ПРИМЕР 52
Фармакологическая безопасность соединений согласно изобретению
Сердечно-сосудистая система
Соединения по настоящему изобретению не оказывали заметного воздействия на анестезированных самцов крыс Long Evans в кумулятивной дозе вплоть до 30 мг/кг.
Дыхательная система
У крыс введение единичных пероральных доз 10 и 50 мг/кг соединений по настоящему изобретению вызывало слабое, но заметное изменение вдыхаемого объема. Вследствие этого эффекта изменялись времена вдоха и выдоха, а также пиковые значения вдыхаемого и выдыхаемого потоков.
Центральная нервная система
У крыс введение перорально соединений по настоящему изобретению не наблюдалось заметных поведенческих симптомов при дозах вплоть до 100 мг/кг, тогда как при дозах в 100 мг/кг наблюдалось расслабление скелетных мышц от умеренного до сильного и успокоение.
Приведенные данные демонстрируют низкую токсичность соединений по настоящему изобретению.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ ДИАЗЕПИНОВЫЕ АНТАГОНИСТЫ ВАЗОПРЕССИНА И АНТАГОНИСТЫ ОКСИТОЦИНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ | 1994 |
|
RU2126006C1 |
| АЗАИНДОЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФАКТОРА Xa | 2004 |
|
RU2330853C2 |
| КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ТРИАЗОЛАМИНЫ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ Р2Х7 | 2010 |
|
RU2533122C2 |
| ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ ВАЗОПРЕССИНА | 1994 |
|
RU2149160C1 |
| Способ получения /1,2/-аннелированных 7-фенил-1,4-бензодиазепинов или их солей | 1979 |
|
SU904526A3 |
| СПИРО-5,6-ДИГИДРО-4Н-2,3,5,10В-ТЕТРААЗА-БЕНЗО[Е]АЗУЛЕНЫ | 2009 |
|
RU2514429C2 |
| АПОПТОЗ-ИНДУЦИРУЮЩИЕ АГЕНТЫ | 2018 |
|
RU2782469C2 |
| БИЦИКЛИЧЕСКИЕ ГЕТЕРОЦИКЛЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ВИЧ ИНТЕГРАЗЫ | 2005 |
|
RU2381228C2 |
| КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ АЗЕПИНА И ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ В КАЧЕСТВЕ АНТИДИУРЕТИЧЕСКИХ АГЕНТОВ | 2001 |
|
RU2269517C2 |
| ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ Hh-СИГНАЛЬНОГО КАСКАДА, ЛЕКАРСТВЕННЫЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С АББЕРАНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Hh СИГНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ | 2007 |
|
RU2364597C1 |
Описываются трициклические бензодиазепины формулы I
где
А означает -С(О)-;
Y означает СН2 или СН как часть олефина;
Х означает СН2, СН как часть олефина, S, О или NR3, где R3 означает C1-C8 алкил; при условии, что если Y представляет собой СН как часть олефина, то и Х представляет собой СН как часть олефина;
Z означает N или СН;
R1 означает водород, С1-С8-алкил, C1-С8-алкоксигруппа или галоген;
R2 означает группу NR4COAr, где R4 означает водород, а Ar означает фенил, который необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из C1-C8 алкила, галогена, гидроксильной группы, фторированной C1-C8 алкилтиогруппы и второго фенила, который необязательно замещен заместителем, выбранным из C1-C4 алкила, галогена и гидроксильной группы и R5 – водород, С1-С4алкил, С1-С4алкокси, хлор, фтор, гидрокси или ди-С1-С4алкиламино, их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция на их основе и способы лечения гипертензии. 5 с. и 7 з.п. ф-лы, 5 табл.
где
А означает -С(О)-;
Y означает СН2 или СН как часть олефина;
Х означает СН2, СН как часть олефина, S, О или NR3, где R3 означает C1-C8 алкил; при условии, что если Y представляет собой СН как часть олефина, то и Х представляет собой СН как часть олефина;
Z выбран из группы, состоящей из N или СН;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C8-алкила, C1-С8-алкоксигруппы или галогена;
R2 означает группу NR4COAr, где R4 означает водород, а Аr означает фенил, который необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из C1-C8 алкила, галогена, гидроксильной группы, фторированной C1-C8 алкилтиогруппы или второго фенила, где второй фенил необязательно замещен заместителем, выбранным из C1-C4 алкила, галогена или гидроксильной группы; и
R5 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C4 алкила, C1-С4 алкоксигруппы, хлора, фтора, гидроксильной группы и ди-С1-С4-алкиламиногруппы;
и их фармацевтически приемлемые соли.
где
Y означает СН2 или СН как часть олефина;
Х означает CH2, СН как часть олефина, S, О или NR3, где R3 означает C1-C4 алкил; при условии, что если Y представляет собой СН как часть олефина, то и Х представляет собой СН как часть олефина;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C4 алкила, C1-C4 алкоксигруппы и галогена;
R2 означает NHCOAr;
R5 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C4 алкила, C1-C4 алкоксигруппы, хлора и фтора; и
А, Аr и Z определены как указано в п.1;
и его фармацевтически приемлемые соли.
Y означает СН2 или СН как часть олефина;
Х означает СН2, СН как часть олефина, S или О; при условии,
что если Y представляет собой СН как часть олефина, то и Х представляет собой СН как часть олефина;
Z представляет собой СН;
Аr означает фенил, который необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из C1-C8 алкила, галогена, гидроксильной группы, фторированной C1-C8 алкилтиогруппы, или второго фенила, где второй фенил необязательно замещен заместителем, выбранным из C1-C4 алкила, галогена и гидроксильной группы;
и его фармацевтически приемлемые соли.
где
Х выбран из группы, состоящей из CH2, S и О;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C4 алкила, C1-C4 алкоксигруппы и галогена;
R5 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C4 алкила, C1-C4 алкоксигруппы, хлора и фтора, гидроксильной группы и ди-С1-С4-алкиламиногруппы;
R6 означает фенил, где фенил является необязательно замещенным C1-C4 алкилом, галогеном или гидроксильной группой; и
R7 независимо выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, гидроксильную группу, C1-С6 алкил, и их сочетания, где R7 может означать от одной до трех независимо выбранных групп;
и его фармацевтически приемлемые соли.
10-[4-[[(2-Бифенил)карбонил]амино]бензоил]-10,11-дигидро-5Н-пиперидино[2,1-с][1,4]бензодиазепин;
10-[4-[[(2-Бифенил)карбонил]амино]бензоил]-10,11-дигидро-5Н-(тетрагидропиридино)[2,1-с][1,4]бензодиазепин;
(RS)-2-Фенил-N-[4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]тиазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]бензамид;
(S)-2-Фенил-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]бензамид;
(S)-2-(4-Гидроксифенил)-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)-фенил]бензамид;
(S)-2-Фенил-4-гидрокси-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)-фенил]бензамид;
(S)-2-(3-Гидроксифенил)-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)-фенил]бензамид;
(S)-2-Фенил-5-гидрокси-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)-фенил]бензамид;
(RS)-2-(4-Метилтиенил)-4-фтор-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]бензамид;
(RS)-2,6-Диметил-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид;
(RS)-2,3-Диметил-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид;
(RS)-2-(4-Метилфенил)-N-[4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид;
(R)-2-Фeнил-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]оксазино-[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]бензамид;
(RS)-2-Фенил-N-[3-метокси-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид;
(RS)-2-Фенил-N-[2-метокси-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид;
(RS)-2,3,4,5-Тетрафтор-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)-фенил]бензамид;
(RS)-2-Хлор-5-трифторметил-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)-фенил]бензамид;
(RS)-2-Фтор-3-хлор-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид;
(RS)-2-(Дифторметилтио)-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)-фенил]бензамид;
(RS)-2-Фенил-N-[4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]бензамид;
(RS)-2-Фенил-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-оксазино[4,3-а][1,4]-5-оксобензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)-фенил]бензамид;
(RS)-2-Фенил-N-[2-гидрокси-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид;
(RS)-2-Фенил-N-[3-гидрокси-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид;
(RS)-2-Метил-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид;
(RS)-2-(4-Метилфенил)-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)-фенил]бензамид;
(RS)-2-метил-N-[4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]бензамид;
(RS)-2-Метил-N-[3-метил-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид;
(RS)-2-(4-Метилфенил)-N-[3-метил-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)-фенил]бензамид;
(RS)-2-Фенил-N-[3-метил-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид;
(RS)-2-(4-Метилфенил)-N-[3-фтор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)-фенил]бензамид;
(RS)-2-Фенил-N-[4-(8-метокси-1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-тиазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид;
(RS)-2-Фенил-N-[4-(8-фтор-1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]тиазино-[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]бензамид;
(RS)-2-Фенил-N-[4-(8,9-диметокси-1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-тиазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид;
(RS)-2-Фенил-N-[4-(9-хлор-1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]тиазино-[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]бензамид;
(RS)-2-фенил-N-[4-(8,9-дифтор-1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-тиазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид;
(RS)-2-Фенил-N-[4-(8-метил-1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-тиазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид;
(RS)-2-Фенил-N-[4-(8-хлор-1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]тиазино-[4,3-a][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]бензамид;
(RS)-2-Фенил-N-[3-хлор-4-(8-фтор-1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-тиазино[4,3-a][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид;
(RS)-2-Фенил-N-[4-(10-метил-1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-тиазино[4,3-a][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид;
(RS)-2-Фенил-N-[4-(10-метокси-1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-тиазино[4,3-a][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид;
(RS)-3,5-Диметил-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-тиазино[4,3-a][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид;
(RS)-2-Йод-3-метил-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-тиазино[4,3-a][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид;
(RS)-3,5-Дихлор-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-тиазино[4,3-a][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид;
(RS)-2-Метил-3-йод-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-тиазино[4,3-a][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид;
(RS)-2-Фторфенил-N-[4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]тиазино-[4,3-a][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]бензамид;
(S)-2-Фенил-N-[3-диметиламино-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-тиазино[4,3-a][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид;
(S)-2-Фенил-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]тиазино-[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]бензамид;
и их фармацевтически приемлемые соли.
| US 5516774 A, 14.05.1996 | |||
| US 5521173 A, 28.05.1996 | |||
| US 3763183 A, 02.10.1973 | |||
| RU 94027580 A1, 27.05.1997 | |||
| КОНДЕНСИРОВАННОЕ ПРОИЗВОДНОЕ БЕНЗАЗЕПИНА, ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ ДЛЯ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ | 1994 |
|
RU2129123C1 |
| Способ получения /1,2/-аннелированных 7-фенил-1,4-бензодиазепинов или их солей | 1979 |
|
SU904526A3 |
