5-ЧЛЕННЫЕ N-ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ, ОБЛАДАЮЩИЕ ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКОЙ И ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2005 года по МПК C07D417/12 C07D417/14 C07D413/12 C07D409/12 C07D405/12 C07D207/325 C07D231/12 A61K31/40 A61P3/00 

Область техники

Настоящее изобретение относится к новому азотсодержащему 5-членному гетероциклическому соединению, обладающему превосходной гипогликемической активностью и гиполипидемической активностью, которое может использоваться в качестве средства для профилактики или лечения сахарного диабета, гиперлипидемии, сниженной толерантности к глюкозе, воспалительных заболеваний, артериосклероза и тому подобное.

Настоящее изобретение также относится к средству для профилактики или лечения сахарного диабета, гиперлипидемии или сниженной толерантности к глюкозе, которое включает азотсодержащее 5-членное гетероциклическое соединение.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к средству, регулирующему функцию ретиноид-связанного рецептора, или средству, повышающему устойчивость к инсулину, которое включает азотсодержащее 5-членное гетероциклическое соединение.

Предпосылки изобретения

В JP-A 10-72434 описано 2,4-замещенное производное анилина формулы:

где R¹ представляет собой алкил, галогеналкил, алкокси или тому подобное; R² представляет атом водорода, алкил, галогеналкил или тому подобное;

R³ представляет алкил, циклоалкил, алкенил или тому подобное;

Х представляет кислород, серу, NR⁵ или одинарную связь;

Q представляет азол или тому подобное, и включающий его гербицид.

Однако, не сообщалось о возможности гипогликемической активности и гиполипидемической активности указанным производным.

Гамма-рецептор, активированный пролифератором пероксисомы, (РРАRγ), член внутриядерного суперсемейства гормональных рецепторов, типичными представителями которого являются рецепторы стероидных гормонов и рецепторы тиреоидного гормона, играет важную роль в качестве основного регулятора дифференцировки адипозных клеток, индуцируя их экспрессию на ранних стадиях дифференцировки адипозных клеток. PPARγ образуют димер с ретинодиным рецептором Х (RXR) при связывании с лигандом и присоединяется к соответствующему сайту мишеневого гена в ядре для прямого контроля (активации) эффективности транскрипции. В последние годы появились предположения о возможности того, что 15-деокси-Δ^12.24 простагландин J₂, метаболит простагландина D₂, служит эндогенным лигандом PPARγ, и было показано, что классу инсулин-устойчивых энхансеров, типичных представителей тиазолидиндионовых производных, присуща лигандная активность в отношении PPARγ и что их эффективность пропорциональна их гипогликемической активности или активности стимулирования дифференцировки адипозных клеток [Cell, vol.83, р.803 (1995): the Journal of Biological Chemistry, vol.270, p.12953 (1995); Journal of Medicinal Chemistry, vol.39, p.655 (1996)]. Кроме того, в последние годы было показано, что 1) PPARγ экспрессируется в культивируемых origin клетках липосаркомы человека, пролиферация которых вызывается добавлением лиганда PPARγ [Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 94, p. 237 (1997)], 2) нестероидные противовоспалительные препараты, типичными представителями которых являются индометацин и фенопрофен, обладают PPARγ лигандной активностью [the Journal of Biological Chemistry, vol.272, p.3406 (1997)], 3) PPARγ экспрессируются на высоком уровне в активированных макрофагах при добавлении лиганда наряду с транскрипцией гена, вовлеченного в ингибирование воспаления [Nature, vol.391, р.79 (1998)] и 4) лиганды PPARγ супрессируют продукцию воспалительных цитокинов (TNFα, IL-lβ, IL-6) моноцитами [Nature, vol.391, р.82 (1998)].

Существует потребность в разработке нового соединения, используемого в качестве средства для профилактики и лечения сахарного диабета, гиперлипидемии, сниженной толерантности к глюкозе, воспалительных заболеваний, атеросклероза и тому подобное, и обладающего прекрасными фармацевтическими свойствами, такими как слабые побочные эффекты и тому подобное.

Описание изобретения

Настоящее изобретение относится (1) к соединению формулы:

где R¹ представляет собой углеводородную группу, которая может быть замещена, или гетероциклическую группу, которая может быть замещена;

Х представляет собой связь, атом кислорода, атом серы или группу формулы: -СО-, -CS-, -CR⁴ (OR⁵) - или -NR⁶-, где каждый из R⁴ и R⁶ представляет атом водорода или углеводородную группу, которая может быть замещена, R⁵ представляет атом водорода или защитную группу для гидроксильной группы;

m представляет целое число от 0 до 3;

Y представляет собой атом кислорода, атом серы или группу формулы: -SO-, -SO₂-, -NR⁷-, -CONR⁷- или -NR⁷CO-, где R⁷ представляет атом водорода или углеводородную группу, которая может быть замещена;

кольцо А представляет собой ароматическое кольцо, которое, кроме того, может содержать от 1 до 3 заместителей;

n представляет целое число от 1 до 8;

кольцо В представляет собой азотсодержащее 5-членное гетерокольцо, которое, кроме того, может быть замещено алкильной группой;

Х¹ представляет собой связь, атом кислорода, атом серы или группу формулы: -SO-, -SO₂-, -O-SO₂- или -NR¹⁶-, где R¹⁶ представляет атом водорода или углеводородную группу, которая может быть замещена;

R² представляет собой атом водорода, углеводородную группу, которая может быть замещена, или гетероциклическую группу, которая может быть замещена;

W представляет собой связь или дивалентный углеводородный остаток, содержащий от 1 до 20 атомов углерода;

R³ представляет собой группу формулы: -OR⁸ (R⁸ представляет атом водорода или углеводородную группу, которая может быть замещена) или -NR⁹R¹⁰ (каждая из R⁹ и R¹⁰, которые могут быть либо одинаковые, либо различные, представляет атом водорода, углеводородную группу, которая может быть замещена, гетероциклическую группу, которая может быть замещена, или ацильную группу, которая может быть замещена; R⁹ и R¹⁰ могут быть объединены с образованием кольца);

при условии, что R¹ представляет собой гетероциклическую группу, которая может быть замещена, или R² представляет собой ароматическую углеводородную группу, которая может быть замещена, или гетероциклическую группу, которая может быть замещена, если кольцо А представляет собой бензольное кольцо, которое может быть замещено, и Y представляет собой атом кислорода, атом серы, -NH- или -CONH-; или к его соли;

(2) к соединению по указанному выше (1), где X¹ представляет собой связь и кольцо В представляет собой азотсодержащее 5-членное гетероциклическое кольцо;

(3) к соединению по указанному выше (1), где R¹ представляет собой гетероциклическую группу, которая может быть замещена, или циклическую углеводородную группу, которая может быть замещена;

(4) к соединению по указанному выше (1), где R¹ представляет собой гетероциклическую группу, которая может быть замещена;

(5) к соединению по указанному выше (1), где Х представляет собой связь;

(6) к соединению по указанному выше (1), где m равен 1 или 2;

(7) к соединению по указанному выше (1), где Y представляет собой атом кислорода;

(8) к соединению по указанному выше (1), где кольцо А представляет собой бензольное кольцо или пиридиновое кольцо, каждое из которых может, кроме того, содержать от 1 до 3 заместителей;

(9) к соединению по указанному выше (1), где n представляет собой целое число от 1 до 3;

(10) к соединению по указанному выше (1), где Х¹ представляет собой связь или атом кислорода;

(11) к соединению по указанному выше (1), где W представляет собой дивалентный углеводородный остаток, содержащий от 1 до 8 атомов углерода;

(12) к соединению по указанному выше (1), где R³ представляет собой группу формулы: -OR⁸ (R⁸ представляет атом водорода или углеводородную группу, которая может быть замещена);

(13) к соединению по указанному выше (1), которое представляет собой

3-[3-этокси-1-[4-(2-фенил-4-тиазолилметокси)бензил]-1H-пиразол-4-ил]пропионовую кислоту,

3-[3-этокси-1-[4-(2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионовую кислоту,

3-[3-этокси-1-[4-[3-метил-1-(2-пиридил)-1Н-пиразол-4-илметокси]бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионовую кислоту,

3-[1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-3-(2-тиенил)-1Н-пиразол-4-ил]пропионовую кислоту,

3-[1-[4-(2-фенил-4-тиазолилметокси)бензил]-3-(2-тиенил)-1Нпиразол-4-ил]пропионовую кислоту или

3-[1-[4-(2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-3-(2-тиенил)-1Н-пиразол-4-ил]пропионовую кислоту;

(14) к пролекарству соединения, определенного выше в (1);

(15) к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы:

где R¹ представляет собой углеводородную группу, которая может быть замещена, или гетероциклическую группу, которая может быть замещена;

X представляет собой связь, атом кислорода, атом серы или группу формулы: -СО-, -CS-, -CR⁴(OR⁵)- или -NR⁶-, где каждый из R⁴ и R⁶ представляет атом водорода или углеводородную группу, которая может быть замещена, R⁵ представляет атом водорода или защитную группу для гидроксильной группы;

m представляет целое число от 0 до 3;

Y представляет собой атом кислорода, атом серы или группу формулы: -SO-, -SO₂-, -NR⁷-, -CONR⁷- или -NR⁷CO-, где R⁷ представляет атом водорода или углеводородную группу, которая может быть замещена;

кольцо А представляет собой ароматическое кольцо, которое, кроме того, может содержать от 1 до 3 заместителей;

n представляет целое число от 1 до 8;

кольцо В представляет собой азотсодержащее 5-членное гетерокольцо, которое, кроме того, может быть замещено алкильной группой;

X¹ представляет собой связь, атом кислорода, атом серы или группу формулы: -SO-, -SO₂-, -O-SO₂- или -NR¹⁶-, где R¹⁶ представляет атом водорода или углеводородную группу, которая может быть замещена;

R² представляет собой атом водорода, углеводородную группу, которая может быть замещена или гетероциклическую группу, которая может быть замещена;

W представляет собой связь или дивалентный углеводородный остаток, содержащий от 1 до 20 атомов углерода;

R³ представляет собой группу формулы: -OR⁸ (R⁸ представляет атом водорода или углеводородную группу, которая может быть замещена) или -NR⁹R¹⁰ (каждый из R⁹ и R¹⁰, которые могут быть либо одинаковые, либо различные, представляет атом водорода, углеводородную группу, которая может быть замещена, гетероциклическую группу, которая может быть замещена, или ацильную группу, которая может быть замещена; R⁹ и R¹⁰ могут быть объединены с образованием кольца); или его соли или его пролекарству;

(16) к композиции по указанному выше (15), где X¹ представляет собой связь и кольцо В представляет собой азотсодержащее 5-членное гетероциклическое кольцо;

(17) к средству для профилактики или лечения сахарного диабета, содержащему соединение формулы (II), или его соль, или его пролекарство;

(18) к средству для профилактики или лечения гиперлипидемии, содержащему соединение формулы (II), или его соль, или его пролекарство;

(19) к средству для профилактики или лечения сниженной толерантности к глюкозе, содержащему соединение формулы (II), или его соль, или его пролекарство;

(20) к средству, регулирующему функцию ретиноид-связанного рецептора, содержащему соединение формулы (II), или его соль, или его пролекарство;

(21) к средству по указанному выше (20), которое представляет собой лиганд для активированных пролиферацией рецепторов пероксисомы;

(22) к средству по указанному выше (20), которое представляет собой лиганд ретиноидных рецепторов X;

(23) к средству, повышающему устойчивость к инсулину, которое включает соединение формулы (II), или его соль, или его пролекарство;

(24) к способу профилактики или лечения сахарного диабета у млекопитающего, нуждающегося в этом, который заключается во введении указанному млекопитающему эффективного количества соединения формулы (II), или его соли, или его пролекарства;

(25) к способу профилактики или лечения гиперлипидемии у млекопитающего, нуждающегося в этом, который заключается во введении указанному млекопитающему эффективного количества соединения формулы (II), или его соли, или его пролекарства;

(26) к способу профилактики или лечения сниженной толерантности к глюкозе у млекопитающего, нуждающегося в этом, который заключается во введении указанному млекопитающему эффективного количества соединения формулы (II), или его соли, или его пролекарства;

(27) к способу регуляции функции ретиноид-связанного рецептора у млекопитающего, нуждающегося в этом, который заключается во введении указанному млекопитающему эффективного количества соединения формулы (II), или его соли, или его пролекарства;

(28) к применению соединения формулы (II), или его соли, или его пролекарства, для производства фармацевтического препарата для профилактики или лечения сахарного диабета;

(29) к применению соединения формулы (II), или его соли, или его пролекарства, для производства фармацевтического препарата для профилактики или лечения гиперлипидемии;

(30) к применению соединения формулы (II), или его соли, или его пролекарства, для производства фармацевтического препарата для профилактики или лечения сниженной толерантности к глюкозе;

и

(31) к применению соединения формулы (II), или его соли, или его пролекарства, для производства средства, регулирующего функцию ретиноид-связанного рецептора.

(1) Определение R¹

(1-1) Определение “углеводородной группы” для R¹

Примерами углеводородной группы в выражении “углеводородная группа, которая может быть замещена” для R¹ в формулах (I) и (II) служат алифатические углеводородные группы, алициклические углеводородные группы, алициклические-алифатические углеводородные группы, ароматические-алифатические углеводородные группы и ароматические углеводородные группы. Число атомов углерода в этих углеводородных группах, предпочтительно, составляет от 1 до 14.

Алифатические углеводородные группы, предпочтительно, представляют собой алифатические углеводородные группы, содержащие от 1 до 8 атомов углерода. Примеры алифатических углеводородных групп включают насыщенные алифатические углеводородные группы, содержащие от 1 до 8 атомов углерода (например, алкильные группы), такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, изогексил, гептил и октил; и ненасыщенные алифатические углеводородные группы, содержащие от 2 до 8 атомов углерода (например, алкенильные группы, содержащие от 2 до 8 атомов углерода, алкадиенильные группы, содержащие от 4 до 8 атомов углерода, алкенилалкинильные группы, содержащие от 2 до 8 атомов углерода, алкадиинильные группы, содержащие от 4 до 8 атомов углерода), такие как этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-1-пропенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 3-метил-2-бутенил, 1-гексенил, 3-гексенил, 2,4-гексадиенил, 5-гексенил, 1-гептенил, 1-октенил, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1-гексинил, 3-гексинил, 2,4-гексадиинил, 5-гексинил, 1-гептинил и 1-октинил.

Алициклические углеводородные группы, предпочтительно, представляют собой алициклические углеводородные группы, содержащие от 3 до 7 атомов углерода. Примеры алициклических углеводородных групп включают насыщенные алициклические углеводородные группы, содержащие от 3 до 7 атомов углерода (например, циклоалкильные группы), такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил; и ненасыщенные алициклические углеводородные группы, содержащие от 5 до 7 атомов углерода (например, циклоалкенильные группы, циклоалкадиенильные группы), такие как 1-циклопентенил, 2-циклопентенил, 3-циклопентенил, 1-циклогексенил, 2-циклогексенил, 3-циклогексенил, 1-циклогептенил, 2-циклогептенил, 3-циклогептенил и 2,4-циклогептадиенил.

Примерами алициклических-алифатических углеводородных групп служат группы, образованные связыванием вышеуказанных алициклических углеводородных групп и алифатических углеводородных групп (например, циклоалкильные-алкильные группы, циклоалкенильные-алкильные группы), с получением, предпочтительно, алициклических-алифатических углеводородных групп, содержащих от 4 до 9 атомов углерода. Примеры алициклических-алифатических углеводородных групп включают циклопропилметил, циклопропилэтил, циклобутилметил, циклопентилметил, 2-циклопентенилметил, 3-циклопентенилметил, циклогексилметил, 2-циклогексенилметил, 3-циклогексенилметил, циклогексилэтил, циклогексилпропил, циклогептилметил и циклогептилэтил.

Ароматические-алифатические углеводородные группы, предпочтительно, представляют собой ароматические-алифатические углеводородные группы, содержащие от 7 до 13 атомов углерода (например, аралкильные группы, содержащие от 7 до 13 атомов углерода, арилалкенильные группы, содержащие от 8 до 13 атомов углерода). Примеры ароматических-алифатических углеводородных групп включат фенилалкилы, содержащие от 7 до 9 атомов углерода, такие как бензил, фенетил, 1-фенилэтил, 1-фенилпропил, 2-фенилпропил и 3-фенилпропил; нафтилалкильные группы, содержащие от 11 до 13 атомов углерода, такие как α-нафтилметил, β-нафтилэтил, β-нафтилметил и β-нафтилэтил; фенилалкенильные группы, содержащие от 8 до 10 атомов углерода, такие как стирил; и нафтилалкенильные группы, содержащие от 12 до 13 атомов углерода, такие как 2-(2-нафтилвинил).

Ароматические углеводородные группы, предпочтительно, представляют собой ароматические углеводородные группы, содержащие от 6 до 14 атомов углерода (например, арильные группы). Примеры ароматических углеводородных групп включают фенил, нафтил, антрил, фенантрил, аценафтиленил и бифенилил, предпочтение отдается фенилу, 1-нафтилу, 2-нафтилу и тому подобное.

Из вышеуказанных углеводородных групп, циклические углеводородные группы, такие как алициклические углеводородные группы и ароматические углеводородные группы, являются предпочтительными. Более предпочтительными углеводородными группами являются ароматические углеводородные группы, содержащие от 6 до 14 атомов углерода, предпочтение отдается фенилу, нафтилу и тому подобное.

(1-2) Определение “гетероциклической группы” для R¹

Примерами гетероциклической группы в выражении “гетероциклическая группа, которая может быть замещена” для R¹ в формулах (I) и (II) служат 5-7-членные моноциклические гетероциклические группы, содержащие в качестве составляющих кольцо атомов, помимо атомов углерода, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, атомов серы и атомов азота, или конденсированные гетероциклические группы. Примеры конденсированных гетероциклических групп включают группы, образующиеся при конденсации таких 5-7-членных моноциклических гетероциклических групп с 6-членным кольцом, содержащим от 1 до 2 атомов азота, с бензольным кольцом или с 5-членным кольцом, содержащим 1 атом серы.

В частности, примеры гетероциклических групп включают ароматические гетероциклические группы, такие как 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-пиримидинил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 2-пиразинил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 1-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил, 1-пиразолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, 1,2,4-оксадиазол-3-ил, 1,2,4-оксадиазол-5-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил, 1,3,4-тиадиазол-2-ил, 1,2,4-триазол-1-ил, 1,2,4-триазол-3-ил, 1,2,3-триазол-1-ил, 1,2,3-триазол-2-ил, 1,2,3-триазол-4-ил, тетразол-1-ил, тетразол-5-ил, 2-хинолил, 3-хинолил, 4-хинолил, 2-хиназолил, 4-хиназолил, 2-хиноксалил, 2-бензоксазолил, 2-бензотиазолил, бензимидазол-1-ил, бензимидазол-2-ил, индол-1-ил, индол-3-ил, 1H-индазол-3-ил, 1Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил, 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил, 1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил, 1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил, 1Н-имидазо[4,5-b]пиразин-2-ил и бензтриазол-1-ил; и неароматические гетероциклические группы, такие как 1-пирролидинил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, 1-пиперазинил, гексаметиленимин-1-ил, оксазолидин-3-ил, тиазолидин-3-ил, имидазолидин-3-ил, 2-оксоимидазолидин-1-ил, 2,4-диоксоимидазолидин-3-ил, 2,4-диоксооксазолидин-3-ил, 2,4-диоксотиазолидин-3-ил, 1-оксо-фталазин-2-ил и 2-оксо-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензотиазин-4-ил.

Гетероциклические группы являются, предпочтительно, ароматическими гетероциклическими группами и, более предпочтительно, 5- или 6-членными ароматическими гетероциклическими группами, которые могут быть конденсированы с бензольным кольцом (предпочтительно, фурилом, тиенилом, пиридилом, пиримидинилом, пиразинилом, пиразолилом, оксазолилом, тиазолилом, триазолилом, оксадиазолилом). Особенно предпочтительными являются фурил, тиенил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, оксадиазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, хинолил и тому подобное.

(1-3) Определение “заместитель” для R¹

Каждая углеводородная группа и гетероциклическая группа для R¹ в формулах (I) и (II) может содержать от 1 до 5, предпочтительно, от 1 до 3, заместителей в замещаемом положении. Примеры заместителей включают “атомы галогена”, “атомы азота”, “алифатические углеводородные группы, которые могут быть замещены”, “алициклические углеводородные группы, которые могут быть замещены”, “ароматические углеводородные группы, которые могут быть замещены”, “ароматические гетероциклические группы, которые могут быть замещены”, “неароматические гетероциклические группы, которые могут быть замещены”, “ацильные группы, которые могут быть замещены”, “аминогруппу, которая может быть замещена”, “гидроксигруппу, которая может быть замещена”, “тиольную группу, которая может быть замещена”, и “карбоксильную группу, которая может быть этерифицирована или аминирована”.

Примеры “атомов галогена” включают фтор, хлор, бром и йод, предпочтение отдается фтору и хлору.

Примерами алифатических углеводородных групп в выражении “алифатические углеводородные группы, которые могут быть замещены” служат алифатические углеводородные группы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 15 атомов углерода, такие как алкильные группы, алкенильные группы и алкинильные группы.

Предпочтительные примеры алкильных групп включают алкильные группы, содержащие от 1 до 10 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 2-этилбутил, гептил, октил, нонил и децил.

Предпочтительные примеры алкенильных групп включают алкенильные группы, содержащие от 2 до 10 атомов углерода, такие как этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 1-гексенил, 3-гексенил, 5-гексенил, 1-гептенил и 1-октенил.

Предпочтительные примеры алкинильных групп включают алкинильные группы, содержащие от 2 до 10 атомов углерода, такие как этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил, 5-гексинил, 1-гептинил и 1-октинил.

Примеры заместителей в выражении “алифатические углеводородные группы, которые могут быть замещены” включают циклоалкильные группы, содержащие от 3 до 10 атомов углерода, арильные группы, содержащие от 6 до 14 атомов углерода (например, фенил, нафтил), ароматические гетероциклические группы (например, тиенил, фурил, пиридил, оксазолил, тиазолил), неароматические гетероциклические группы (например, тетрагидрофурил, морфолино, тиоморфолино, пиперидино, пирролидинил, пиперазинил), аралкильные группы, содержащие от 7 до 9 атомов углерода, аминогруппы, аминогруппы, моно- или дизамещенные алкильными группами, содержащими от 1 до 4 атомов углерода, или ацильными группами, содержащими от 2 до 8 атомов углерода (например, алканоильные группы), амидиногруппу, ацильные группы, содержащие от 2 до 8 атомов углерода (например, алканоильные группы), карбамоильную группу, карбамоильную группу, моно- или дизамещенную алкильной группой, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, сульфамоильную группу, сульфамоильную группу, моно- или дизамещенную алкильными группами, содержащими от 1 до 4 атомов углерода, карбоксильную группу, алкоксикарбонильные группы, содержащие от 2 до 8 атомов углерода, гидроксигруппу, алкоксигруппы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, которые могут быть замещены от 1 до 3 атомами галогена (например, фтором, хлором, бромом, йодом), алкенилоксигруппы, содержащие от 2 до 5 атомов углерода, которые могут быть замещены от 1 до 3 атомами галогена (например, фтором, хлором, бромом, йодом), циклоалкилоксигруппы, содержащие от 3 до 7 атомов углерода, аралкилоксигруппы, содержащие от 7 до 9 атомов углерода, арилоксигруппы, содержащие от 6 до 14 атомов углерода (например, фенилокси, нафтилокси), тиольную группу, алкилтиогруппы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, которые могут быть замещены от 1 до 3 атомами галогена (например, фтором, хлором, бромом, йодом), аралкилтиогруппы, содержащие от 7 до 9 атомов углерода, арилтиогруппы, содержащие от 6 до 14 атомов углерода (например, фенилтио, нафтилтио), сульфогруппу, цианогруппу, азидную группу, нитрогруппу, нитрозогруппу и атомы галогена (например, фтор, хлор, бром, йод). Число заместителей равно, например, от 1 до 3.

Примерами алициклических углеводородных групп в выражении “алициклические углеводородные группы, которые могут быть замещены” служат насыщенные или ненасыщенные алициклические углеводородные группы, содержащие от 3 до 12 атомов углерода, такие как циклоалкильные группы, циклоалкенильные группы и циклоалкадиненильные группы.

Предпочтительные примеры циклоалкильных групп включают циклоалкильные группы, содержащие от 3 до 10 атомов углерода, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло[3.2.2]нонил, бицикло[3.3.1]нонил, бицикло[4.2.1]нонил и бицикло[4.3.1]-децил.

Предпочтительные примеры циклоалкенильных групп включают циклоалкенильные группы, содержащие от 3 до 10 атомов углерода, такие как 2-циклопентен-1-ил, 3-циклопентен-1-ил, 2-циклогексен-1-ил и 3-циклогексен-1-ил.

Предпочтительные примеры циклоалкадиенильных групп включают циклоалкадиенильные группы, содержащие от 4 до 10 атомов углерода, такие как 2,4-циклопентадиен-1-ил, 2,4-циклогексадиен-1-ил и 2,5-циклогексадиен-1-ил.

Предпочтительные примеры ароматических углеводородных групп в выражении “ароматические углеводородные группы, которые могут быть замещены” включают ароматические углеводородные группы, содержащие от 6 до 14 атомов углерода (например, арильные группы), такие как фенил, нафтил, антрил, фенантрил, аценафтиленил и бифенилил, предпочтение отдается фенилу, 1-нафтилу, 2-нафтилу и тому подобное.

Предпочтительные примеры ароматических гетероциклических групп в выражении “ароматические гетероциклические группы, которые могут быть замещены” включают 5-7-членные ароматические моноциклические гетероциклические группы, содержащие в качестве составляющих кольцо атомов, помимо атомов углерода, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, атомов серы и атомов азота, такие как фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, фуразанил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил и триазинил; и бициклические или трициклические ароматические конденсированные гетероциклические группы, содержащие от 3 до 13 атомов углерода и имеющие в качестве составляющих кольцо атомов, помимо атомов углерода, от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, атомов серы и атомов азота, такие как бензофуранил, изобензофуранил, бензо[b]тиенил, индолил, изоиндолил, 1Н-индазолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, 1Н-бензотриазолил, хинолил, изохинолил, хиннолил, хиназолил, хиноксалинил, фталазинил, нафтилидинил, пуринил, птеридинил, карба золил, α-карбонилил, β-карбонилил, γ-карбонилил, акридинил, феноксазинил, фенотиазинил, феназинил, феноксатиинил, тиантренил, индолизинил, пирроло[1,2-b]пиридазинил, пиразоло[1,5-а]пиридил, имидазо[1,2-а]пиридил, имидазо[1,5-а]пиридил, имидазо[1,2-b]пиридазинил, имидазо[1,2-а]пиримидинил, 1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридил и 1,2,4-триазоло[4,3-b]пиридазинил.

Предпочтительные примеры неароматических гетероциклических групп в выражении “неароматические гетероциклические группы, которые могут быть замещены” включают неароматические гетероциклические группы, содержащие от 2 до 10 атомов углерода и имеющие в качестве составляющих кольцо атомов, помимо атомов углерода, от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, атомов серы и атомов азота, такие как оксиланил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, пирролидинил, пиперидино, морфолино и тиоморфолино.

Примеры заместителей в вышеуказанных выражениях “алициклические углеводородные группы, которые могут быть замещены”, “ароматические углеводородные группы, которые могут быть замещены”, “ароматические гетероциклические группы, которые могут быть замещены” и “неароматические гетероциклические группы, которые могут быть замещены” включают алкильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, которые могут быть замещены от 1 до 3 атомами галогена (например, фтором, хлором, бромом, йодом), алкенильные группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода, которые могут быть замещены от 1 до 3 атомами галогена (например, фтором, хлором, бромом, йодом), циклоалкильные группы, содержащие от 3 до 10 атомов углерода, арильные группы, содержащие от 6 до 14 атомов углерода (например, фенил, нафтил), ароматические гетероциклические группы (например, тиенил, фурил, пиридил, оксазолил, тиазолил), неароматические гетероциклические группы (например, тетрагидрофурил, морфолино, тиоморфолино, пиперидино, пирролидинил, пиперазинил), аралкильные группы, содержащие от 7 до 9 атомов углерода, аминогруппу, аминогруппу, моно- или дизамещенную алкильными группами, содержащими от 1 до 4 атомов углерода, или ацильными группами, содержащими от 2 до 8 атомов углерода (например, алканоильные группы), амидиногруппу, ацильные группы, содержащие от 2 до 8 атомов углерода (например, алканоильные группы), карбамоильную группу, карбамоильные группы, моно- или дизамещенные алкильными группами, содержащими от 1 до 4 атомов углерода, сульфамоильную группу, сульфамоильную группу, моно- или дизамещенную алкильными группами, содержащими от 1 до 4 атомов углерода, карбоксильную группу, алкоксикарбонильные группы, содержащие от 2 до 8 атомов углерода, гидроксигруппу, алкоксигруппы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, которые могут быть замещены от 1 до 3 атомами галогена (например, фтором, хлором, бромом, йодом), алкенилоксигруппы, содержащие от 2 до 5 атомов углерода, которые могут быть замещены от 1 до 3 атомами галогена (например, фтором, хлором, бромом, йодом), циклоалкилоксигруппы, содержащие от 3 до 7 атомов углерода, аралкилоксигруппы, содержащие от 7 до 9 атомов углерода, арилоксигруппы, содержащие от 6 до 14 атомов углерода (например, фенилокси, нафтилокси), тиольную группу, алкилтиогруппы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, которые могут быть замещены от 1 до 3 атомами галогена (например, фтором, хлором, бромом, йодом), аралкилтиогруппы, содержащие от 7 до 9 атомов углерода, арилтиогруппы, содержащие от 6 до 14 атомов углерода (например, фенилтио, нафтилтио), сульфогруппу, цианогруппу, азидогруппу, нитрогруппу, нитрозогруппу и атомы галогена (например, фтор, хлор, бром, йод). Число заместителей равно, например, от 1 до 3.

Примерами ацильных групп в выражении “ацильные группы, которые могут быть замещены” служат ацильные группы, содержащие от 1 до 13 атомов углерода, особенно формил, и группы формул: -COR¹¹, -SO₂R¹¹, -SOR¹¹ или -РО₃R¹¹Н¹², где каждый R¹¹ и R¹², которые могут быть либо одинаковые, либо различные, представляет углеводородную группу или ароматическую гетероциклическую группу.

Примерами углеводородной группы для R¹¹ или R¹² служат углеводородные группы, указанные выше для R¹. Особенно предпочтительными являются алкильные группы, содержащие от 1 до 10 атомов углерода, циклоалкильные группы, содержащие от 3 до 10 атомов углерода, алкенильные группы, содержащие от 2 до 10 атомов углерода, циклоалкенильные группы, содержащие от 3 до 10 атомов углерода, и арильные группы, содержащие от 6 до 12 атомов углерода.

Примерами ароматической гетероциклической группы для R¹¹ или R¹² служат ароматические гетероциклические группы, указанные выше для R¹. Особенно предпочтительными являются тиенил, фурил, пиридил и тому подобное.

Предпочтительные примеры ацильных групп включают ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил, гексаноил, гептаноил, окстаноил, циклобутанкарбонил, циклопентанкарбонил, циклогексанкарбонил, циклогептанкарбонил, кротонил, 2-циклогексенкарбонил, бензоил, никотиноил и изоникотиноил.

Указанная ацильная группа может иметь в своем составе от 1 до 3 заместителей в замещаемых положениях. Примеры таких заместителей включают C_1-6 алкильные группы, которые могут быть замещены от 1 до 3 атомами галогена (например, фтором, хлором, йодом), C_1-6 алкоксигруппы, которые могут быть замещены от 1 до 3 атомами галогена (например, фтором, хлором, бромом, йодом), атомы галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), нитро, гидрокси и амино.

В выражении “аминогруппа, которая может быть замещена” примерами служат аминогруппы, которые могут быть моно- или дизамещенные алкильными группами, содержащими от 1 до 10 атомов углерода, циклоалкильными группами, содержащими от 3 до 10 атомов углерода, алкенильными группами, содержащими от 2 до 10 атомов углерода, циклоалкенильными группами, содержащими от 3 до 10 атомов углерода, ацильными группами, содержащими от 1 до 13 атомов углерода, или арильными группами, содержащими от 6 до 12 атомов углерода.

Примерами ацильных групп здесь являются те же ацильные группы, которые указаны выше, и предпочтительными являются алканоильные группы, содержащие от 2 до 10 атомов углерода, арилкарбонильные группы, содержащие от 7 до 13 атомов углерода, и тому подобное.

Примеры замещенных аминогрупп включают метиламино, диметиламино, этиламино, диэтиламино, пропиламино, дибутиламино, диаллиламино, циклогексиламино, ацетиламино, пропиониламино, бензоиламино, фениламино и N-метил-N-фениламино.

В выражении “гидроксигруппа, которая может быть замещена” примером служит гидроксигруппа, которая может быть замещена алкильными группами, содержащими от 1 до 10 атомов углерода, алкенильными группами, содержащими от 2 до 10 атомов углерода, аралкильными группами, содержащими от 7 до 10 атомов углерода, ацильными группами, содержащими от 1 до 13 атомов углерода, или арильными группами, содержащими от 6 до 12 атомов углерода, каждая из этих групп может быть замещена.

Примеры заместителей, которые могут быть у таких “алкильных групп, содержащих от 1 до 10 атомов углерода”, “алкенильных групп, содержащих от 2 до 10 атомов углерода”, “аралкильных групп, содержащих от 7 до 10 атомов углерода”, “ацильных групп, содержащих от 1 до 13 атомов углерода” и “арильных групп, содержащих от 6 до 12 атомов углерода”, включают атомы галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), C_1-6 алкоксигруппы, которые могут быть замещены от 1 до 3 атомами галогена (например, фтором, хлором, бромом, йодом), гидрокси, нитро и амино. Число заместителей равно, например, 1 или 2.

Примеры замещенной гидроксигруппы включают алкоксигруппы, алкенилоксигруппы, аралкилоксигруппы, ацилоксигруппы и арилоксигруппы, каждая из этих групп может быть замещена.

Предпочтительные примеры алкоксигруппы включают алкоксигруппы, содержащие от 1 до 10 атомов углерода, такие как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, изопентилокси, неопентилокси, гексилокси, гептилокси, нонилокси, циклобутокси, циклопентилокси и циклогексилокси.

Предпочтительные примеры алкенилоксигрупп включают алкенилоксигруппы, содержащие от 2 до 10 атомов углерода, такие как аллилокси, кротилокси, 2-пентенилокси, 3-гексенилокси, 2-циклопентенилокси и 2-циклогексенилокси.

Предпочтительные примеры аралкилоксигрупп включают аралкилоксигруппы, содержащие от 7 до 10 атомов углерода, такие как фенил-C_1-4 алкилоксигруппы (например, бензилокси, фенетилокси).

Предпочтительные примеры ацилоксигрупп включают ацилоксигруппы, содержащие от 2 до 13 атомов углерода, большее предпочтение отдается алканоилоксигруппам, содержащим от 2 до 4 атомов углерода (например, ацетилокси, пропионилокси, бутирилокси, изобутирилокси).

Предпочтительные примеры арилоксигрупп включают арилоксигруппы, содержащие от 6 до 14 атомов углерода, такие как фенокси и нафтилокси.

Вышеуказанные алкоксигруппы, алкенилоксигруппы, аралкилоксигруппы, ацилоксигруппы и арилоксигруппы могут содержать 1 или 2 заместителя в положениях, которые могут быть замещены. Примеры таких заместителей включают атомы галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), C_1-6 алкоксигруппы, которые могут быть замещены от 1 до 3 атомами галогена (например, фтором, хлором, бромом, йодом), гидрокси, нитро и амино. Например, примеры замещенной арилоксигруппы включают 4-хлорфенокси и 2-метоксифенокси.

Примером тиольной группы, которая может быть замещена, служит тиольная группа, которая может быть замещена алкильными группами, содержащими от 1 до 10 атомов углерода, циклоалкильными группами, содержащими 3 до 10 атомов углерода, аралкильными группами, содержащими 7 до 10 атомов углерода, ацильными группами, содержащими 2 до 13 атомов углерода, арильными группами, содержащими 6 до 14 атомов углерода, гетероарильными группами и тому подобное.

Примеры замещенных тиольных групп включают алкилтиогруппы, циклоалкилтиогруппы, аралкилтиогруппы, ацилтиогруппы, арилтиогруппы и гетероарилтиогруппы.

Предпочтительные примеры алкилтиогрупп включают алкилтиогруппы, содержащие от 1 до 10 атомов углерода, такие как метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, пентилтио, изопентилтио, неопентилтио, гексилтио, гептилтио и нонилтио.

Предпочтительные примеры циклоалкилтиогрупп включают циклоалкилтиогруппы, содержащие от 3 до 10 атомов углерода, такие как циклобутилтио, циклопентилтио и циклогексилтио.

Предпочтительные примеры аралкилтиогрупп включают аралкилтиогруппы, содержащие от 7 до 10 атомов углерода, такие как фенил-C_1-4 алкилтиогруппы (например, бензилтио, фенетилтио).

Предпочтительные примеры ацилтиогрупп включают ацилтиогруппы, содержащие от 2 до 13 атомов углерода, большее предпочтение отдается алканоилтиогруппам, содержащим от 2 до 4 атомов углерода (например, ацетилтио, пропионилтио, бутирилтио, изобутирилтио).

Предпочтительные примеры арилтиогрупп включают арилтиогруппы, содержащие от 6 до 14 атомов углерода, такие как фенилтио и нафтилтио.

Предпочтительные примеры гетероарилтиогрупп включают 2-пиридилтио, 3-пиридилтио, 2-имидазолилтио и 1,2,4-триазол-5-илтио.

Примерами этерифицированных карбоксильных групп в карбоксильных группах, которые могут быть этерифицированы, служат алкоксикарбонильные группы, содержащие от 2 до 5 атомов углерода (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил), аралкилоксикарбонильные группы, содержащие от 8 до 10 атомов углерода (например, бензилоксикарбонил), и арилоксикарбонильные группы, содержащие от 7 до 15 атомов углерода (например, феноксикарбонил, п-толилоксикарбонил), которые могут быть замещены 1 или 2 алкильными группами, содержащими от 1 до 3 атомов углерода.

Примерами амидированных карбоксильных групп в карбоксильных группах, которые могут быть амидированы, служат группы формулы: -CON(R¹³) (R¹⁴), где каждый R¹³ и R¹⁴, которые могут быть либо одинаковые, либо различные, представляет атом водорода, углеводородную группу, которая может быть замещена, или гетероциклическую группу, которая может быть замещена.

Примерами углеводородной группы в выражении “углеводородная группа, которая может быть замещена” для R¹³ и R¹⁴ здесь служат алифатические углеводородные группы, алициклические углеводородные группы и ароматические углеводородные группы, указанные в качестве примеров углеводородной группы в “углеводородной группе, которая может быть замещена” для R¹. Кроме того, примерами гетероциклической группы в “гетероциклической группе, которая может быть замещена” для R¹³ и R¹⁴ служат гетероциклические группы, указанные в качестве примеров гетероциклической группы в “гетероциклической группе, которая может быть замещена” для R¹. Эти углеводородные группы и гетероциклические группы могут содержать от 1 до 3 заместителей в положениях, которые могут быть замещены. Примеры таких заместителей включают атомы галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), C_1-6 алкильные группы, которые могут быть замещены от 1 до 3 атомами галогена (например, фтором, хлором, бромом, йодом), C_1-6 алкоксигруппы, которые могут быть замещены от 1 до 3 атомами галогена (например, фтором, хлором, бромом, йодом), нитро, гидрокси и амино.

Заместителями углеводородной группы и гетероциклической группы для R¹ в формулах (I) и (II), предпочтительно, являются:

1) алкильные группы, содержащие от 1 до 10 (предпочтительно от 1 до 4) атомов углерода, которые могут иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей алкоксигруппы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, которые могут быть замещены от 1 до 3 атомами галогена (например, фтором, хлором, бромом, йодом), атомы галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), нитро, гидрокси и амино;

2) циклоалкильные группы, содержащие от 3 до 10 (предпочтительно от 3 до 7) атомов углерода, которые могут иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей алкильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, которые могут быть замещены от 1 до 3 атомами галогена (например, фтором, хлором, бромом, йодом), алкоксигруппы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, которые могут быть замещены от 1 до 3 атомами галогена (например, фтором, хлором, бромом, йодом), атомы галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), нитро, гидрокси и амино;

3) ароматические гетероциклические группы (предпочтительно, фурил, тиенил, пиридил, пиразинил и тому подобное), которые могут иметь в своем составе от 1 до 3 заместителей, выбранные из группы, включающей в себя алкильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, которые могут быть замещены от 1 до 3 атомами галогена (например, фтором, хлором, бромом, йодом), алкоксигруппы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, которые могут быть замещены от 1 до 3 атомами галогена (например, фтором, хлором, бромом, йодом), атомы галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), нитро, гидрокси и амино;

4) арильные группы, содержащие от 6 до 14 атомов углерода (предпочтительно фенил, нафтил и тому подобное), которые могут иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей в себя алкильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, которые могут быть замещены от 1 до 3 атомами галогена (например, фтором, хлором, бромом, йодом), алкоксигруппы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, которые могут быть замещены от 1 до 3 атомами галогена (например, фтором, хлором, бромом, йодом), атомы галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), нитро, гидрокси и амино; и тому подобное. Число заместителей равно, например, от 1 до 3, предпочтительно, 1 или 2.

Заместителями являются, предпочтительно, алкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, фурил, тиенил, фенил, нафтил и тому подобное.

(1-4) Предпочтительные примеры R¹

В формулах (I) и (II), R¹, предпочтительно, представляет собой гетероциклическую группу, которая может быть замещена, или циклическую углеводородную группу, которая может быть замещена. Более предпочительно, R¹ представляет собой гетероциклическую группу, которая может быть замещена. Гетероциклической группой здесь, предпочтительно, является 5- или 6-членная ароматическая гетероциклическая группа (предпочтительно фурил, тиенил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, оксазолил, тиазолил, триазолил, оксадиазолил, пиразолил), которая может быть конденсирована с бензольным кольцом. Особенно предпочтительными являются фурил, тиенил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, оксазолил, тиазолил, оксадиазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, хинолил, пиразолил и тому подобное.

Предпочтительные примеры заместителей, которые могут быть в вышеуказнной гетероциклической группе или циклической углеводородной группе, включают:

1) фурил, тиенил, пиридил, пиразинил, фенил или нафтил, каждый из которых может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей в себя алкильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, которые могут быть замещены от 1 до 3 атомами галогена (например, фтором, хлором, бромом, йодом), алкоксигруппы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, которые могут быть замещены от 1 до 3 атомами галогена (например, фтором, хлором, бромом, йодом), атомы галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), нитро, гидрокси и амино;

2) алкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода или циклоалкильные группы, содержащие от 3 до 7 атомов углерода, каждая из которых может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей в себя алкоксигруппы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, которые могут быть замещены от 1 до 3 атомами галогена (например, фтором, хлором, бромом, йодом), атомы галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), нитро, гидрокси и амино. Число заместителей равно, например, 1 или 2.

Особенно предпочтительно R¹ представляет собой пиридил, оксазолил, тиазолил, триазолил или пиразолил, каждый из которых может иметь от 1 до 2 заместителей, выбранных из группы, включающей в себя алкильные группы, содержащие от 1 до 3 атомов углерода, циклоалкильные группы, содержащие от 3 до 7 атомов углерода, фурил, тиенил, пиридил, фенил и нафтил.

(2) Определение Х

В формулах (I) и (II), Х представляет связь, атом кислорода, атом серы или группу формулы: -СО-, -CS-, -CR₄(OR⁵)- или -NR⁶-, где каждый R⁴ и R⁶ представляет атом водорода или углеводородную группу, которая может быть замещена, R⁵ представляет атом водорода или защитную группу для гидроксильной группы; и, предпочтительно, представляет собой связь, -CR⁴(OR⁵)- или -NR⁶-, где символы имеют те же значения, как указано выше, более предпочтительно, представляет собой связь или -NR⁶-, где символы имеют те же значения, как указано выше. Особенно предпочтительно, Х представляет собой связь.

Примерами “углеводородных групп, которые могут быть замещены” для R⁴ и R⁶ здесь служат “углеводородные группы, которые могут быть замещены”, указанные выше. Предпочтительно, указанные “углеводородные группы, которые могут быть замещены” представляют собой алкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, которые могут быть замещены, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.

Указанные алкильные группы могут иметь от 1 до 3 заместителей в положениях, которые могут быть замещены. Примеры таких заместителей включают атомы галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), алкоксигруппы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси), гидрокси, нитро, амино и ацильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода (например, алканоильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, такие как формил, ацетил и пропионил).

R⁴ и R⁶, предпочтительно, представляют собой атом водорода или алкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода.

Примеры защитных групп для гидроксильной группы в R⁵ включают C_1-6 алкильные группы (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил), фенил, тритил, C_7-10 аралкильные группы (например, бензил), формил, C_1-6 алкилкарбонилы (например, ацетил, пропионил), бензоил, C_7-10 аралкил-карбонильные группы (например, бензилкарбонил), 2-тетрагидропиранил, 2-тетрагидрофуранил, силильные группы (например, триметилсилил, триэтилсилил, диметилфенилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдиэтилсилил) и C_2-6 алкенильные группы (например, 1-аллил). Эти группы могут быть замещены от 1 до 3 атомами галогена (например, фтором, хлором, бромом, йодом), C_1-6 алкильными группами (например, метил, этил, пропил), C_1-6 алкоксигруппами (например, метокси, этокси, пропокси), нитро или тому подобное.

(3) Определения m и Y

В формулах (I) и (II), m представляет целое число от 0 до 3, предпочтительно, целое число от 1 до 3 и, более предпочтительно, 1 или 2.

В формулах (I) и (II), Y представляет атом кислорода, атом серы или группу формулы: -SO-, SO₂-, -NR⁷-, -CONR⁷- или -NR⁷CO-, где R⁷ представляет атом водорода или углеводородную группу, которая может быть замещена и, предпочтительно, представляет собой атом кислорода, атом серы, -NR⁷- или -NR⁷CO-, где символ имеет то же значение, как указано выше.

Примерами “углеводородных групп, которые могут быть замещены” для R⁷ здесь служат указанные выше примеры “углеводородных групп, которые могут быть замещены” для R⁴ и R⁶. Предпочтительно, R⁷ представляет собой атом водорода. Особенно предпочтительно, Y представляет собой атом кислорода.

(4) Определение кольца А

В формулах (I) и (II), примерами “ароматического кольца” в выражении “ароматическое кольцо, которое, кроме того, может иметь от 1 до 3 заместителей” для кольца А служат бензольное кольцо, конденсированные ароматические углеводородные кольца, 5- или 6-членные ароматические гетероциклы и конденсированные ароматические гетероциклы.

Примеры “конденсированных ароматических углеводородных колец” включают здесь конденсированные ароматические углеводородные кольца, содержащие от 9 до 14 атомов углерода.

Особенно могут быть указаны нафталин, инден, флуорен, антрацен и тому подобное.

Примеры “5- или 6-членных ароматических гетероколец” включают 5- или 6-членные ароматические гетерокольца, содержащие, помимо атомов углерода, от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода.

Особенно могут быть указаны тиофен, фуран, пиррол, имидазол, пиразол, тиазол, изотиазол, оксазол, изоксазол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, 1,2,4-оксадиазол, 1,3, 4-оксадиазол, 1,2,4-тиадиазол, 1,3,4-тиадиазол, фуразан и тому подобное.

Примеры “конденсированных ароматических гетероколец” включают 9-14-членные (предпочтительно 9-10-членные) конденсированные ароматические гетерокольца, содержащие, кроме углеродных атомов, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода. Особенно могут быть указаны бензофуран, бензотиофен, бензимидазол, бензоксазол, бензотиазол, бензизотиазол, нафто[2,3-b]тиофен, изохинолин, хинолин, индол, хиноксалин, фенантридин, фенотиазин, феноксазин, фталазин, нафтиридин, хиназолин, циннолин, карбазол, β-карболин, акридин, феназин, фталимид и тому подобное.

“Ароматическое кольцо”, предпочтительно, представляет собой бензольное кольцо, конденсированное ароматическое углеводородное кольцо, содержащее от 9 до 14 атомов углерода (предпочтительно, нафталин и тому подобное), 5-6-членное ароматическое гетерокольцо (предпочтительно, пиридин, изоксазол и тому подобное) или тому подобное.

Примеры “заместителей” в “ароматическом кольце, которое, кроме того, может иметь от 1 до 3 заместителей” для кольца А включают алифатические углеводородные группы (предпочтительно, алкильные группы), которые могут быть замещены, гидроксигруппу, которая может быть замещена, атомы галогена, ацильные группы, которые могут быть замещены, нитрогруппу и аминогруппу, которая может быть замещена. Все эти заместители являются такими же, как указанные выше примеры заместителей для R¹. Указанные заместители, предпочтительно, представляют собой алкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, гидроксигруппу, алкоксигруппы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, аралкилоксигруппы, содержащие от 7 до 10 атомов углерода (предпочтительно, бензилокси) или атомы галогена.

Кольцо А, предпочтительно, представляет собой “бензольное кольцо или пиридиновое кольцо, каждое из которых, кроме того, может иметь в своем составе от 1 до 3 заместителей”, более предпочтительно, бензольное кольцо или пиридиновое кольцо, каждое из которых, кроме того, может иметь в своем составе от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей в себя алкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, гидроксигруппу, алкоксигруппы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, аралкилоксигруппы, содержащие от 7 до 10 атомов углерода, и атомы галогена. Особенно предпочтительно, кольцо А представляет собой бензольное кольцо.

(5) Определение n

В формулах (I) и (II), n представляет целое число от 1 до 8, предпочтительно, целое число от 1 до 3.

(6) Определение кольца В

В формулах (I) и (II), примерами “азот-содержащего 5-членного гетерокольца” в “азот-содержащем 5-членном гетерокольце, которое, кроме того, может быть замещено алкильной группой” для кольца В служат 5-членные гетерокольца, которые содержат в качестве составляющих кольцо атомов, помимо атомов углерода, по крайней мере, 1 атом азота, и которые, кроме того, могут иметь от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота.

Предпочтительные примеры азот-содержащего 5-членного гетерокольца включают 5-членные ароматические гетерокольца, такие как пиррол, пиразол, имидазол, тиазол, изотиазол, оксазол, изоксазол, 1,2,4-триазол, 1,2,3-триазол, 1,2,3-оксадиазол, 1,2,4-оксадиазол, 1,3,4-оксадиазол, фуразан, 1,2,3-тиадиазол, 1,2,4-тиадиазол, 1,3,4-тиадиазол и тетразол; и 5-членные неароматические гетерокольца, такие как пирролидин, имидазолидин и пиразолидин. Азот-содержащие 5-членные гетерокольца, предпочтительно, представляют собой 5-членные ароматические гетерокольца, которые в качестве составляющих кольцо атомов, помимо атомов углерода, содержат, по крайней мере, 1 атом азота, и которые, кроме того, могут иметь в своем составе 1 гетероатом, выбранный из атома кислорода, атома серы и атома азота, такие как пиррол, пиразол, имидазол, тиазол, изотиазол, оксазол и изоксазол. Особенно предпочтительными являются пиррол, пиразол, имидазол и тому подобное.

Примерами “алкильной группы” в “азот-содержащем 5-членном гетерокольце, которое, кроме того, может быть замещено алкильной группой” служат алкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода. Особенно могут быть указаны метил, этил, пропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и тому подобное, предпочтение отдается метилу и этилу.

Кольцо В, предпочтительно, представляет собой пиррол, пиразол или имидазол, каждый из которых может, кроме того, быть замещенным алкильной группой, содержащей от 1 до 4 атомов углерода. Особенно предпочтительно, кольцо В представляет собой пиразол.

(7) Определение Х¹

В формулах (I) и (II) Х¹ представляет связь, атом кислорода, атом серы или группу формулы: -SO-, -SO₂-, -O-SO₂- или -NR¹⁶-, где R¹⁶ представляет атом водорода или углеводородную группу, которая может быть замещена.

Примерами “углеводородной группы, которая может быть замещена” для R¹⁶ служат “углеводородные группы, которые могут быть замещены”, указанные выше как примеры для R⁴ и R⁶.

Предпочтительно, Х¹ представляет собой связь или атом кислорода.

(8) Определение R²

В формулах (I) и (II), примерами в выражении “углеводородная группа, которая может быть замещена” и в выражении “гетероциклическая группа, которая может быть замещена” для R² соответственно служат “углеводородные группы, которые могут быть замещены” и “гетероциклические группы, которые могут быть замещены”, указанные как примеры для R¹.

(8-1) Случаи, когда X¹ в формулах (I) и (II) представляет собой связь

Углеводородная группа в “углеводородной группе, которая может быть замещена” для R², предпочтительно, представляет собой алифатическую углеводородную группу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода (предпочтительно, алкильную группу), или ароматическую углеводородную группу, содержащую от 6 до 14 атомов углерода, и, более предпочтительно, ароматическую углеводородную группу, содержащую от 6 до 14 атомов углерода (например, фенил, нафтил).

Гетероциклическая группа в “гетероциклической группе, которая может быть замещена” для R², предпочтительно, представляет собой 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу (например, фурил, тиенил, пиридил).

Заместители в вышеуказанной “углеводородной группе, которая может быть замещена” и “гетероциклической группе, которая может быть замещена”, предпочтительно, представляют собой: 1) атомы галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), 2) алкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода (например, метил, трифторметил, пропил, изопропил), которые могут быть замещены от 1 до 3 атомами галогена (например, фтором, хлором, бромом, йодом), 3) алкоксигруппы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода (например, метокси, трифторметокси), которые могут быть замещены от 1 до 3 атомами галогена (например, фтором, хлором, бромом, йодом), 4) аралкилоксигруппы, содержащие от 7 до 10 атомов углерода (например, бензилокси), 5) арилоксигруппы, содержащие от 6 до 14 атомов углерода (например, фенокси), 6) ароматические гетероциклические группы (например, фурил, тиенил) или тому подобное. Число заместителей равно, например, от 1 до 3.

R², предпочтительно, представляет собой 1) ароматические углеводородние группы, содержащие от 6 до 14 атомов углерода (например, фенил, нафтил), которые могут быть замещены, или 2) 5- или 6-членные ароматические гетероциклические группы (например, фурил, тиенил, пиридил), которые могут быть замещены.

Более предпочтительно, R² представляет собой 1) ароматические углеводородные группы, содержащие от от 6 до 14 атомов углерода (например, фенил, нафтил), или 2) 5- или 6-членные ароматические гетероциклические группы (например, фурил, тиенил, пиридил). Особенно предпочтительными являются фенил, фурил, тиенил и тому подобное.

(8-2) Случаи, когда X¹ в формулах (I) и (II) представляет собой атом кислорода, атом серы или группу формулы: -SO-, -SO₂-, -O-SO₂- или -NR¹⁶-, где символ имеет такое же значение, как указано выше.

Углеводородная группа в “углеводородной группе, которая может быть замещена” для R², предпочтительно, представляет собой алифатическую углеводородную группу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода (предпочтительно, алкильную группу (например, метил, этил, пропил, изопропил)), ароматическую-алифатическую углеводородную группу, содержащую от 7 до 13 атомов углерода (предпочтительно, аралкильную группу (например, бензил)), ароматическую углеводородную группу, содержащую от 6 до 14 атомов углерода (например, фенил, нафтил).

Гетероциклическая группа в “гетероциклической группе, которая может быть замещена” для R², предпочтительно, представляет собой 5- или 6-членные ароматическую гетероциклическую группу (например, фурил, тиенил, пиридил).

Заместители в вышеуказанных “углеводородной группе, которая может быть замещена” и “гетероциклической группе, которая может быть замещена”, предпочтительно, представляют собой 1) атомы галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), 2) алкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода (например, метил, этил, трифторметил), которые могут быть замещены от 1 до 3 атомами галогена (например, фтором, хлором, бромом, йодом), 3) аралкилоксигруппы, содержащие от 1 до 10 атомов углерода (например, бензилокси), 4) [5- или 6-членные ароматические гетероциклические группы (например, пиридил, оксазолил, тиазолил, триазолил), которые могут иметь 1 или 2 заместителя, выбранных из алкильных групп, содержащих от 1 до 3 атомов углерода, циклоалкильные группы, содержащие от 3 до 7 атомов углерода (например, циклогексил), фурил, тиенил, фенил и нафтил]-алкоксигруппы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода (например, метокси, этокси), 5) ароматические гетероциклические группы (например, фурил, тиенил, пиридил), 6) арилоксигруппы, содержащие от 6 до 14 атомов углерода (например, фенокси), 7) алкоксигруппы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода (например, метокси, этокси, трифторметокси), которые могут быть замещены от 1 до 3 атомами галогена (например, фтором, хлором, бромом, йодом) или тому подобное. Число заместителей равно, например, от 1 до 3.

R², предпочтительно, представляет собой алифатическую углеводородную группу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода (предпочтительно алкильную группу (например, метил, этил, пропил, изопропил)), которая может быть замещена, ароматическую-алифатическую углеводородную группу, содержащую от 7 до 13 атомов углерода (предпочтительно, аралкильную группу (например, бензил)), которая может быть замещена, или гетероциклическую группу (предпочтительно, 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу (например, фурил, тиенил, пиридил)), которая может быть замещена.

Более предпочтително, R² представляет собой алифатическую углеводородную группу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода (предпочтительно алкильную группу (например, метил, этил, пропил, изопропил)), или ароматическую алифатическую углеводородную группу, содержащую от 7 до 13 атомов углерода (предпочтительно аралкильную группу (например, бензил)).

(9) Определение W

В формулах (I) и (II), примерами “дивалентного углеводородного остатка, содержащего от 1 до 20 атомов углерода” для W служат “дивалентные нециклические углеводородные остатки”, “дивалентные циклические углеводородные остатки” и дивалентные группы, полученные путем объединения 1 или нескольких “дивалентных нецилкических углеводоролдных остатков” и 1 или нескольких “дивалентных цилкических углеводородных остатков”.

Примеры “дивалентных нециклических углеводородных остатков” включают здесь алкилены, содержащие от 1 до 20 атомов углерода, алкенилены, содержащие от 2 до 20 атомов углерода, и алкинилены, содержащие от 2 до 20 атомов углерода.

Примеры “дивалентных цилкических углеводородных остатков” включают дивалентные группы, полученные путем удаления двух произвольно выбранных атомов водорода из циклоалканов, содержащих от 5 до 20 атомов углерода, циклоалкенов, содержащих от 5 до 20 атомов углерода, или ароматических углеводородов, содержащих от 6 до 20 атомов углерода (например, бензола, нафталина, индена, антрацена). В частности, могут быть упомянуты 1,2-циклопентилен, 1,3-циклопентилен, 1,2-циклогексилол, 1,3-циклогексилол, 1,4-циклогексилол, 1,2-циклогептилен, 1,3-циклогептилен, 1,4-циклогептилен, 3-циклогексен-1,4-илен, 3-циклогексен-1,2-илен, 2,5-циклогексадиен-1,4-илен, 1,2-фенилен, 1,3-фенилен, 1,4-фенилен, 1,4-нафтилен, 1,6-нафтилен, 2, 6-нафтилен, 2, 7-нафтилен, 1,5-инденилен, 2,5-инденилен и тому подобное.

Соединения, в которых W в формулах (I) и (II) представляет собой дивалентный углеводородный остаток, содержащий от 1 до 20 атомов углерода, обладает большей гипогликемической и гиполипидемической активностями, чем в которых W представляет собой связь. Таким образом, предпочтительно, чтобы W представлял собой дивалентный углеводородный остаток, содержащий от 1 до 20 атомов углерода. Более, предпочтительно, W представляет собой “дивалентный углеводородный остаток, содержащий от 1 до 8 атомов углерода”, предпочтение отдается:

(1) C_1-8 алкиленам (например, -СН₂-, -(СН₂)₂-, -(СН₂)₃-, -(СН₂)₄-, -(СН₂)₅-, -(СН₂)₆-, -(СН₂)₇-, -(СН₂)₈-, -СН(СН₃)-, -С(СН₃)₂-, -(СН(СН₃))₂-, -(СН₂)₂С(СН₃)₂-, -(СН₂)₃С(СН₃)₂-);

(2) C_2-8 алкениленам (например, -СН=СН-, -СН₂-СН=СН-, -С(СН₃)₂-СН=СН-, -СН₂-СН=СН-СН₂-, -СН₂-СН₂-СН=СН-, -СН=СН-СН=-, -СН=СН-СН₂-СН₂-СН₂-); или

(3) C_2-8 алкиниленам (например,

Особенно предпочтительно, W представляет собой -СН₂-,

-(СН₂)₂-, -(СН₂)₃-, -(СН₂)₄-, -СН=СН- или тому подобное.

(10) Определение R³

В формулах (I) и (II), R³ представляет собой группу формулы: -OR⁸ (R⁸ представляет атом водорода или углеводородную группу, которая может быть замещена) или -NR⁹R¹⁰ (каждый из R⁹ и R¹⁰, которые могут быть либо одинаковые, либо различные, представляет атом водорода, углеводородную группу, которая может быть замещена, гетероциклическую группу, которая может быть замещена, или ацильную группу, которая может быть замещена;

R⁹ и R¹⁰ могут быть объединены с образованием кольца).

Примерами “углеводородной группы, которая может быть замещена” для R⁸ служат “углеводородные группы, которые могут быть замещены”, указанные в качестве примера для R¹.

Указанная “углеводородная группа, которая может быть замещена”, предпочтительно, представляет собой “алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода”, “арильную группу, содеражащую от 6 до 10 атомов углерода, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из алкильных групп, содержащих от 1 до 4 атомов углерода, и атомов галогена (например, фтор, хлор, бром, йод)” или тому подобное. Примеры “алкильных групп, содержащих от 1 до 4 атомов углерода” включают здесь метил, этил, пропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и тому подобное, предпочтение отдается метилу и этилу. В качестве “атома галогена” предпочительным является хлор. Примеры “арильной группы, содержащей от 6 до 10 атомов углерода” включают фенил и нафтил, предпочтение отдается фенилу.

Примерами “углеводородной группы, которая может быть замещена” и “гетероциклической группы, которая может быть замещена” для R⁹ и R¹⁰ соотвественно служат “углеводородная группа, которая может быть замещена” и “гетероциклическая группа, которая может быть замещена”, указанные в качестве примеров для R¹.

Примером “ацильной группы, которая может быть замещена” для R⁹ и R¹⁰ служит “ацильная группа, которая может быть замещена”, указанная в качестве примера заместителя R¹.

Примеры кольца, образуемого R⁹ и R¹⁰, связанными вместе, включают 5-7-членные циклические аминогруппы, предпочтительно, 1-пирролидинил, 1-пиперидинил, 1-гексаметилениминил, 4-морфолино, 4-тиоморфолино и тому подобное.

R⁹ и R¹⁰, предпочтительно, представляют атом водорода или алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода (например, метил, этил).

R³, предпочтительно, представляет собой группу формулы: -OR⁸ (символ имеет такое же значение, как указано выше) и R⁸, предпочтительно, представляет собой атом водорода или алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода (например, метил, этил).

(11) Предпочтительные соединения

Предпочтительные примеры соединений формул (I) и (II) включают соединения, представленные ниже.

(А) Соединения, в которых R¹ представляет собой 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу (предпочтительно, фурил, тиенил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, оксазолил, тиазолил, триазолил, оксадиазолил, пиразолил), которая может быть конденсирована с бензольным кольцом и может иметь 1 или 2 заместителя, выбранных из

1) фурила, тиенила, пиридила, пиразинила, фенила или нафтила, каждый из которых может содержать от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей в себя алкильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, которые могут быть замещены от 1 до 3 атомами галогена (например, фтором, хлором, бромом, йодом), алкоксигруппы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, которые могут быть замещены от 1 до 3 атомами галогена (например, фтором, хлором, бромом, йодом), атомы галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), нитро, гидрокси и амино; и

2) алкильных групп, содержащих от 1 до 4 атомов углерода, или циклоалкильных групп, содержащих от 3 до 7 атомов углерода, каждая из которых может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей в себя алкоксигруппы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, которые могут быть замещены от 1 до 3 атомами галогена (например, фтором, хлором, бромом, йодом), атомы галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), нитро, гидрокси и амино;

X представляет собой связь или -NR⁶-, где R⁶ представляет собой атом водорода или алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода;

m равно 1 или 2;

Y представляет собой атом кислорода, атом серы, -NH- или -NHCO-;

кольцо А представляет собой бензольное кольцо, конденсированное ароматическое углеводородное кольцо, содержащее от 9 до 14 атомов углерода (предпочтительно, нафталин и тому подобное), или 5- или 6-членный ароматический гетероцикл (предпочтительно, пиридин, изоксазол и тому подобное), каждое из этих колец, кроме того, может, кроме того, содержать от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей в себя алкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, гидроксигруппу, алкоксигруппы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, аралкилоксигруппы, содержащие от 7 до 10 атомов углерода и атомы галогена;

n равно целому числу от 1 до 3;

кольцо В представляет собой “5-членное ароматическое гетерокольцо, которое в качестве составляющих кольцо атомов, помимо атомов углерода, содержит, по крайней мере, 1 атом азота, и которое, кроме того, может содержать 1 гетероатом, выбранный из атома кислорода, атома серы и атома азота” (например, пиррол, пиразол, имидазол, тиазол, изотиазол, оксазол, изоксазол), который, кроме того, может быть замещен алкильной группой, содержащей от 1 до 4 атомов углерода;

X¹ представляет собой связь;

R² представляет собой алифатическую углеводородную группу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода (предпочтительно, алкильную группу), ароматическую углеводородную группу, содержащую от 6 до 14 атомов углерода (например, фенил, нафтил), или 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу (например, фурил, тиенил, пиридил), каждая из которых может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, содержащей 1) атомы галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), 2) алкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода (например, метил, трифторметил, пропил, изопропил), которые могут быть замещены от 1 до 3 атомами галогена (например, фтором, хлором, бромом, йодом), 3) алкоксигруппы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода (например, метокси, трифторметокси), которые могут быть замещены от 1 до 3 атомами галогена (например, фтором, хлором, бромом, йодом), 4) аралкилоксигруппы, содержащие от 7 до 10 атомов углерода (например, бензилокси), 5) арилоксигруппы, содержащие от 6 до 14 атомов углерода (например, фенокси), и 6) ароматические гетероциклические группы (например, фурил, тиенил);

W представляет собой C_1-8 алкилен, C_2-8 алкенилен или C_2-8 алкинилен;

R³ представляет собой -OR⁸ (R⁸ представляет собой атом водорода, “алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода” или “арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из алкильных групп, содержащих от 1 до 4 атомов углерода, и атомов галогена (например, фтор, хлор, бром, йод)”), или -NR⁹R¹⁰ (каждый из R⁹ и R¹⁰, которые могут быть либо одинаковые, либо различные и представляют собой атом водорода или алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода).

(В) Соединения, в которых

R¹ представляет собой 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу (предпочтительно, фурил, тиенил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, оксазолил, тиазолил, триазолил, оксадиазолил, пиразолил), которая может быть конденсирована с бензольным кольцом и может иметь в своем составе 1 или 2 заместителей, выбранных из

1) фурила, тиенила, пиридила, пиразинила, фенила или нафтила, каждый из которых может содержать от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей в себя алкильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, которые могут быть замещены от 1 до 3 атомами галогена (например, фтором, хлором, бромом, йодом), алкоксигруппы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, которые могут быть замещены от 1 до 3 атомами галогена (например, фтором, хлором, бромом, йодом), атомы галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), нитро, гидрокси и амино; и

2) алкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода или циклоалкильные группы, содержащие от 3 до 7 атомов углерода, каждая из них может иметь в своем составе от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей в себя алкоксигруппы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, которые могут быть замещены от 1 до 3 атомами галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), атомы галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), нитро, гидрокси и амино;

Х представляет собой связь или -NR⁶-, где R⁶ предствляет собой атом водорода или алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода;

m равно 1 или 2;

Y представляет собой атом кислорода, атом серы, -NH- или -NHCO-;

кольцо А представляет собой бензольное кольцо, конденсированное ароматическое углеводородное кольцо, содержащее от 9 до 14 атомов углерода (предпочтительно, нафталин и тому подобное) или 5- или 6-членное ароматическое гетерокольцо (предпочтительно, пиридин, изоксазол и тому подобное), каждое из этих колец, кроме того, может иметь в своем составе от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей в себя алкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, гидроксигруппу, алкоксигруппы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, аралкилоксигруппы, содержащие от 7 до 10 атомов углерода, и атомы галогена;

n равно целому числу от 1 до 3;

кольцо В предствляет собой “5-членное ароматическое гетерокольцо, которое в качестве составляющих кольцо атомов, помимо углеводородных атомов, содержит, по крайней мере, 1 атом азота, и которое, кроме того, может содержать 1 гетероатом, выбранный из атома кислорода, атома серы и атома азота” (например, пиррол, пиразол, имидазол, тиазол, изотиазол, оксазол, изоксазол), которое, кроме того, может быть замещено алкильной группой, содержащей от 1 до 4 атомов углерода;

X¹ представляет собой связь;

R² представляет собой алифатическую углеводородную группу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода (предпочтительно, алкильную группу (например, метил, этил, пропил, изопропил)), ароматическую-алифатическую углеводородную группу, содержащую от 7 до 13 атомов углерода (предпочтительно, аралкильную группу (например, бензил)) или 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу (например, фурил, тиенил, пиридил), каждая из которых может может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей в себя 1) атомы галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), 2) алкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода (например, метил, этил, трифторметил), которые могут быть замещены от 1 до 3 атомами галогена (например, фтором, хлором, бромом, йодом), 3) аралкилоксигруппы, содержащие от 7 до 10 атомов углерода (например, бензилокси), 4) [5- или 6-членные ароматические гетероциклические группы (например, пиридил, оксазолил, тиазолил, триазолил), которые могут иметь 1 или 2 заместителя, выбранных из алкильных групп, содержащих от 1 до 3 атомов углерода, циклоалкильных групп, содержащих от 3 до 7 атомов углерода (например, циклогексил), фурил, тиенил, фенил и нафтил]-алкоксигруппы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода (например, метокси, этокси), 5) ароматические гетероциклические группы (например, фурил, тиенил, пиридил), 6) арилоксигруппы, содержащие от 6 до 14 атомов углерода (например, фенокси), и 7) алкоксигруппы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода (например, метокси, этокси, трифторметокси), которые могут быть замещены от 1 до 3 атомами галогена (например, фтором, хлором, бромом, йодом);

W представляет собой C_1-8 алкилен, C_2-8 алкенилен или C_2-8 алкинилен;

R³ представляет собой -OR⁸ (R⁸ представляет собой атом водорода, “алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода” или “арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, которые могут иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из алкильных групп, содержащих от 1 до 4 атомов углерода, и атомов галогена (например, фтора, хлора, брома, йода)”) или -NR⁹R¹⁰ (каждый из R⁹ и R¹⁰, которые могут быть либо одинаковые, либо различные, представляют собой атом водорода или алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода).

(12) Соли

Соль соединения формулы (I) или (II) (здесь и далее также указаны как соединение (I) или (II), соответственно), предпочтительно, представляет собой фармакологически приемлемую соль и примерами служат соли с неорганическими основаниями, соли с органическими основаниями, соли с неорганическими кислотами, соли с органическими кислотами и соли с основными и кислыми аминокислотами.

Предпочтительные примеры солей с неорганическими основаниями включают соли щелочных металлов, такие как соли натрия и соли калия; соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и соли магния; и соли алюминия и соли аммония.

Предпочтительные примеры солей с органическими основаниями включают соли с триметиламином, триэтиламином, пиридином, пиколином, этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином, дициклогексиламином, N,N-дибензилэтилендиамином и тому подобное.

Предпочтительные примеры солей с неорганическими кислотами включают соли с хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, азотной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой и тому подобное.

Предпочтительные примеры солей с органическими кислотами включают соли с муравьиной кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, фумаровой кислотой, щавелевой кислотой, винной кислотой, малеиновой кислотой, лимонной кислотой, янтарной кислотой, яблочной кислотой, метансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой и тому подобное.

Предпочтительные примеры солей с основными аминокислотами включают соли с аргинином, лизином, орнитином и тому подобное.

Предпочтительные примеры солей с кислыми аминокислотами включают соли с аспарагиновой кислотой, глутаминовой кислотой и тому подобное.

Вышеуказанные соли, соли натрия, соли калия, гидрохлориды и тому подобное являются предпочтительными.

(13) Пролекарства и тому подобное

Пролекарства соединения (II) относятся к соединению, способному преобразовываться в соединение (II) при ферментной реакции под действием желудочного сока или тому подобное в физиологических условиях in vivo, а именно, к соединению, способному преобразовываться в соединение (II) при ферментом окислении, восстановлении, гидролизе или тому подобное, или к соединению, способному преобразовываться в соединение (II) при гидролизе или тому подобное под действием желудочного сока или тому подобное. Примеры пролекарств соединения (II) включают соединения, которые образуются при ацилировании, алкилировании или фосфорилировании аминогруппы соединения (II) (например, соединения, которые образуются при эйкозаноилировании, аланилировании, пентиламинокарбонилировании, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метоксикарбонилировании, тетрагидрофуранилировании, пирролидилметилировании, пивалоилоксиметилировании или трет-бутилировании аминогруппы соединения (II)); соединения, которые образуются при ацилировании, алкилировании, фосфорилировании или борировании гидроксильной группы соединения (II) (например, соединения, которые образуются при ацетилировании, пальмитоилировании, пропаноилировании, пивалоилировании, сукцинилировании, фумарилировании, аланилировании или диметиламинометилкарбонилировании гидроксильной группы соединения (II)); и соединения, которые образуются при этерификации или амидировании карбоксильной группы соединения (II) (например, соединения, которые образуются при этилэтерификации, фенилэтерификации, карбоксиметилэтерификации, диметиламинометилэтерификации, пивалоилоксиметилэтерификации, этоксикарбонилоксиэтилэтерификации, фталидилэтерификации, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метилэтерификации, циклогексилоксикарбонилэтилэтерификации или метиламидировании карбоксильной группы соединения (II)). Эти соединения могут быть получены из соединения (II) способами, известными в данной области.

При физиологических условиях пролекарство соединения (II) может быть способно к преобразованию в соединение (II), как описано в “lyakuhin No Kaihatsu (Development of Drugs)”, vol.7, Molecular Designing, опубликовано Hirokawa Shoten, 1990, стр.163-198.

Примерами пролекарств соединения (I) служат те же пролекарства, которые представлены для соединения (II).

Кроме того, соединение (I) и соединение (II) могут быть мечены изотопами (например, ³H ¹⁴С, ³⁵S, ¹²⁵I).

Более того, соединение (I) и соединение (II) могут быть ангидридами или гидратами.

(14) Фармацевтические композиции

Соединения (I) и (II) и их соли (здесь и далее также обозначены как “соединение по настоящему изобретению”) являются слаботоксичными и могут использоваться как средство для профилактики или лечения различных заболеваний, указанных ниже, у млекопитающих (например, людей, мышей, крыс, кроликов, собак, котов, крупного рогатого скота, лошадей, свиней, обезьян) как таковое или в форме фармацевтических композиций, получаемых при смешении с фармакологически приемлемым носителем и тому подобное.

Примерами фармакологически приемлемых носителей здесь служат различные органические или неорганические вещества-носители, обычно применяемые в качестве веществ фармацевтических препаратов, и для получения твердых препаратов их используют в качестве эксципиентов, смазывающих веществ, связывающих агентов и разрыхлителей; и для получения жидких препаратов их используют в качестве растворителей, солюбилизаторов, суспендирующих агентов, агентов, поддерживающих изотоничность, буферов, успокаивающих агентов и тому подобное. Кроме того, если необходимо, могут также использоваться другие добавки для фармацевтических препаратов, такие как антисептики, антиоксиданты, красители и подсластители.

Предпочтительные примеры эксципиентов включают лактозу, сахарозу, D-маннит, D-сорбит, крахмал, желатинированный крахмал, декстрин, кристаллическую целлюлозу, низко-замещенную гидроксипропилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, аравийскую камедь, декстрин, пуллулан, светлый ангидирид кремния, синтетический алюмосиликат и магний метасиликат алюминат.

Предпочтительные примеры смазывающих веществ включают стеарат магния, стеарат кальция, тальк и коллоидный кремний.

Предпочтительные примеры связывающих агентов включают желатинированный крахмал, сахарозу, желатин, аравийскую камедь, метилцеллюлоэу, карбоксиметилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, кристаллическую целлюлозу, сахарозу, D-маннит, трегалозу, декстрин, пуллулан, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и поливинилпирролидон.

Предпочтительные примеры разрыхлителей включают лактозу, сахарозу, крахмал, карбоксиметилцеллюлозу, кальций карбоксиметилцеллюлозу, натрий кроскармеллозу, натрий карбоксиметилкрахмал, светлый ангидрид кремния и низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу.

Предпочтительные примеры растворителей включают воду для инъекций, физиологический солевой раствор, раствор Рингера, спирт, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, кунжутное масло, кукурузное масло и хлопковое масло.

Предпочтительные примеры солюбилизаторов включают полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, D-маннит, трегалозу, бензилбензоат, этанол, трисаминометан, холестерин, триэтаноламин, карбонат натрия, цитрат натрия, салицилат натрия и ацетат натрия.

Предпочтительные примеры суспендирующих агентов включают поверхностно-активные вещества, такие как стеарилтриэтаноламин, лаурилсульфат натрия, лауриламинопропионовая кислота, лецитин, хлорид бензалкония, хлорид бензетония и моностеариновый глицерин; гидрофильные полимеры, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, натрий карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза; и полисорбаты, и полиоксиэтилен-полимеризованное касторовое масло.

Предпочтительные примеры агентов, поддерживающих изотоничность, включают хлорид натрия, глицерин, D-маннит, D-сорбит и глюкозу.

Предпочтительные примеры буферов включают буферные растворы фасфатов, ацетатов, карбонатов, цитратов и тому подобное.

Предпочтительные примеры успокоительных агентов включают бензиловый спирт.

Предпочтительные примеры антисептиков включают эфиры п-оксибензойной кислоты, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенетиловый спирт, дегидроуксусную кислоту и сорбиновую кислоту.

Предпочтительные примеры антиоксиданов включают сульфиты и аскорбаты.

Предпочтительные примеры красителей включают пищевые красители, такие как растворимые в воде пищевые красители на основе смолы (например, красный пищевой краситель № 2 и 3, желтый пищевой краситель № 4 и 5, синий пищевой краситель № 1 и 2), нерастворимые в воде красители красочного лака (например, соли алюминия, вышеперечисленные растворимые в воде пищевые красители на основе смолы) и естественные красители (например, β-каротин, хлорофилл, оксид красный).

Предпочтительные примеры подсластителей включают сахарин натрия, дикалий глицирретинат, аспартам и посконник крапиволистный.

(15) Дозированные формы

Примеры дозированных форм фармацевтических композиций включают пероральные препараты, такие как таблетки, капсулы (включая мягкие капсулы и микрокапсулы), гранулы, порошки, сиропы, эмульсии и суспензии; и непероральные препараты, такие как, инъекции (например, подкожные инъекции, внутривенные инъекции, внутримышечные инъекции, внутрибрюшинные инъекции), препараты для наружного применения (например, препараты для введения в нос, препараты для нанесения на кожу, мази), суппозитории (например, ректальные суппозитории, вагинальные суппозитории), пиллюли, капельницы и препараты замедленного высвобождения. Эти препараты также можно безопасно принимать либо перорально, либо неперорально.

Фармацевтическая композиция может быть получена обычными способами, используемыми в данной области фармацевтических производственных технологий, например, способами, описанными в японской фармакопее. Здесь и далее подробно описаны специальные способы получения таких препаратов.

Пероральные препараты, например, получают путем добавления к активному веществу эксципиента (например, лактозы, сахарозы, крахмала, D-маннита), разрыхлителя (например, кальций карбоксиметилцеллюлоза), связывающего агента (например, желатинирующий крахмал, аравийская камедь, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, поливинилпирролидон) или смазывающего вещества (например, тальк, стеарат магния, полиэтиленгликоль 6000), компрессионной формовкой полученной смеси, затем, если необходимо, нанесением покрытия способами, известными в данной области, используя основу покрытия для получения сладкой пленки, энтеросолюбильного покрытия или покрытия для замедленного высвобождения.

Примеры основы покрытия включают сахарную основу для покрытия, водорастворимую пленочную основу покрытия, энтеросолюбильную пленочную основу покрытия, основу пленочного покрытия для замеделенного высвобождения.

Применялась сахарная основа для покрытия. Кроме того, в комбинации могут быть использованы один, или два, или более веществ, выбранных из талька, осажденного карбоната кальция, желатина, аравийской камеди, пуллулана, воска карнаубы и тому подобное.

Примеры водорастворимых пленочных основ покрытия включают полимеры целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, метил-гидроксиэтилцеллюлоза; синтетические полимеры, такие как поливинилацеталь диэтиламиноацетат, сополимер Е аминоалкилметакрилата [Eudragit E (зарегистрированный товарный знак), Rhom Pharma] и поливинилпирролидон; полисахариды, такие как, пуллулан.

Примеры основ энтеросолюбильных пленочных покрытий включают полимеры целлюлозы, такие как фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлоза, фталат ацетацеллюлозы; полимеры акриловой кислоты, такие как сополимер L метакриловой кислоты [Eudragit L (зарегистрированный товарный знак), Rhom Pharma], сополимер LD метакриловой кислоты [Eudragit L-30D55 (зарегистрированный товарный знак), Rhom Pharma), сополимер S метакриловой кислоты [Eudragit S (зарегистрированный товарный знак), Rhom Pharma]; природные вещества, такие как шеллак и тому подобное.

Примеры основы пленочного покрытия для замедленного высвобождения включают полимеры целлюлозы, такие как этилцеллюлоза; полимеры акриловой кислоты, такие как сополимер RS аминоалкилметакрилата [Eudragit RS (зарегистрированный товарный знак), Rhom Pharma] и сополимерная суспензия этилакрилата-метилметакрилата [Eudragit NE (зарегистрированный товарный знак), Rhom Pharma].

Две или несколько вышеуказанных основ покрытия могут быть использованы в смеси с подходящим соотношением. В качестве покрытия может быть использован защитный агент, такой как, оксид титана, красный оксид железа.

Инъекции получают путем растворения, суспенидрования или эмульгирования активного вещества в водном растворителе (например, дистиллированной воде, физиологическом растворе, растворе Рингера) или масляном растворителе (например, растительном масле, таком как оливковое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло; пропиленгликоле), вместе с диспергирующим агентом (например, полисорбатом 80, полиоксиэтилен-полимеризованным касторовым маслом 60), полиэтиленгликолем, карбоксиметилцеллюлозой, альгинатом натрия), с консервантом (например, метилпарабеном, пропилпарабеном, бензиловым спиртом, хлорбутанолом, фенолом), агентом, поддерживающим изотоничность (например, хлоридом натрия, глицерином, D-маннитом, D-сорбитом, глюкозой) и тому подобное. Если желательно, могут быть использованы добавки, такие как солюбилизаторы (например, салицилат натрия, ацетат натрия), стабилизаторы (например, альбумин сыворотки человека), успокаивающие агенты (например, бензиловый спирт).

(16) Агенты

Соединение по настоящему изобретению может быть использовано как агент, повышающий устойчивость к инсулину, агент, регулирующий функцию ретиноид-связанного рецептора, лиганд активированного пролиферацией пероксисомного рецептора и лиганд ретиноидного рецептора Х и тому подобное. Термин “агент регулирующий функцию” относится здесь как к агонисту, так и антагонисту. Агент, регулирующий функцию, может быть частичным агонистом или частичным антагонистом.

Соединение по настоящему изобретению обладает гипогликемической активностью, гиполипидемической активностью, активностью, повышающей устойчивость к инсулину, активностью, усиливающей чувствительность к инсулину, и активностью, регулирующей функцию ретиноид-связанного рецептора. Термин “ретиноид-связанный рецептор”, используемый здесь, относится к ядерным рецепторам и является транскрипционным ДНК-связывающим фактором, лиганд которого является сигнальной молекулой, такой как маслорастворимые витамины и тому подобное, и может быть либо мономерным рецептором, либо гомодимерным рецептором, либо гетеродимерным рецептором.

Примеры мономерного рецептора здесь включают ретиноидный рецептор О (здесь и далее также обозначен аббревиатурой ROR) α (GenBank Accession № L14611), RORβ (GenBank Accession № L14160), RORγ (GenBank Accession № U16997); Rev-erb α (GenBank Accession № M24898), Rev-erb β (GenBank Accession № L31785); ERRα (GenBank Accession № X51416), ERRβ (GenBank Accession № X51417); Ftz-FIα (GenBank Accession № S65876), Ftz-FIβ (GenBank Accession № M81385); TIx (GenBank Accession № S77482); GCNF (GenBank Accession № U14666).

Примеры гомодимерного рецептора включают гомодимеры, образуемые ретиноидным рецептором Х (здесь и далее также обозначен аббревиатурой RX R) α (GenBank Accession № X52733), RXRβ (GenBank Accession № M84820), RXRγ (GenBank Accession № U 38480); COUPα (GenBank Accession № X12795), COUPβ (GenBank Accession № M64497), COUPγ (GenBank Accession № X12794); TR2α (GenBank Accession № M29960), TR2β (GenBank Accession № L27586); или HNF4α (GenBank Accession № X76930), HNF4γ (GenBank Accession № Z49826) и тому подобное.

Примеры гетеродимерного рецептора включают гетеродимеры, которые образуются вышеуказанным ретиноидным рецептором Х (RXRα, RXRβ или RXTγ) и одним из рецепторов, выбранных из ретиноидного рецептора А (здесь и далее также обозначен аббревиатурой RAR) α (GenBank Accession № X00614), RARβ (GenBank Accession № Y00291), RARγ (GenBank Accession № M24857); рецептора тиреоидного гормона (здесь и далее также обозначен аббревиатурой TR) α (GenBank Accession № M24748), TRβ (GenBank Accession № M26747); рецептора витамина D (VDR) (GenBank Accession № J03258); активированного пролиферацией пероксисомного рецептора (здесь и далее также обозначен аббреватурой PPAR) α (GenBank Accession № L02932), PPARβ (PPARδ) (GenBank Accession № U10375), PPARγ (GenBank Accession № L40904); LXRα (GenBank Accession № U22662), LXRβ (GenBank Accession № U14534); FXR (GenBank Accession № U18374); MB67 (GenBank Accession № L29263); ONR (GenBank Accession № X75163); и NURα (GenBank Accession № L13740) NURβ (GenBank Accession № X75918) и NURγ (GenBank Accession № U12767).

Среди всех вышеуказанных ретиноид-связанных рецепторов соединение по настоящему изобретению обладает прекрасной лигандной активностью, в частности, к ретиноидным рецепторам Х (RXRα, RXRβ, RXRγ) и к активированным пролиферацией рецепторам пероксисомы (PPARα, PPARβ (PPARδ), PPARγ).

Кроме того, соединение по настоящему изобретению обладает прекрасной лигандной активностью к активированным пролиферацией рецепторам пероксисомы, в виде гетеродимерных рецепторов, образуемых из ретиноидного рецептора Х и активированного пролиферацией рецептора пероксисомы, и, предпочтительно, в виде гетеродимерных рецепторов, образуемых RXRα и PPARγ.

Соответственно, лиганд ретиноид-связанного рецептора по настоящему изобретению преимущественно может использоваться как лиганд для активированных пролиферацией пероксисомных рецепторов, или как лиганд для ретиноидных рецепторов X.

Соединение по настоящему изобретению, особенно то, которое имеет дивалентные углеводородные остатки, содержащие от 1 до 20 атомов углерода (особенно алкилен, такой как, метилен) в W, может, предпочтительно, быть использовано как агонист PPARγ или частичный агонист PPARγ.

Наряду с этим, соединение по настоящему изобретению, особенно то, которое представляет связь в W, может, предпочтительно, быть использовано как антагонист PPARγ или частичный антагонист PPARγ.

(17) Целевые заболевания

Соединение по настоящему изобретению и фармацевтическая композиция по настоящему изобретению могут быть использованы, например, как средство для профилактики или лечения различных видов диабета (например, сахарный диабет типа 1, сахарный диабет типа 2, гестационный сахарный диабет); как средство для профилактики или лечения гиперлипидемии (например, гипертриглицемия, гиперхолестеринемия, снижение в крови липопротеинов высокой плотности, гиперлипемия после еды); как средство для усиления чувствительности к инсулину; как средство для увеличения устойчивости к инсулину; как средство для профилактики и лечения сниженной толерантности к глюкозе (IGT) и как средство для предотвращения развития сахарного диабета при сниженной толерантности к глюкозе.

Что касается диагностических критериев сахарного диабета, новые диагностические критерии сообщались Японской ассоциацией диабетологов в 1998.

Согласно этому сообщению сахарный диабет представляет собой состояние, при котором уровень глюкозы в крови натощак (концентрация глюкозы в венозной плазме) составляет не менее 126 мг/дл, 2-часовое значение (концентрация глюкозы в венозной плазме) в тесте на толерантность к 75 г глюкозы, принятой перорально (75 г OGTT), составляет не менее 200 мг/дл или уровень глюкозы в крови не натощак (концентрация глюкозы в венозной плазме) составляет не менее 200 мг/дл. Кроме того, состояние, при котором значения глюкозы крови не достигают вышеуказанных значений для сахарного диабета, но которое не является “состоянием, при котором уровень глюкозы в крови натощак (концентрация глюкозы в венозной плазме) составляет менее 110 мг/дл, или 2-часовое значение (концентрация глюкозы в венозной плазме) в тесте на толерантность к 75 г глюкозы, принятой перорально (75 г OGTT), составляет менее 140 мг/дл” (нормальное значение), называется “пограничным состоянием”.

Кроме того, относительно диагностических критериев для сахарного диабета, новые диагностические критерии сообщались ADA (Американская ассоциация диабетологов) в 1997 и ВОЗ в 1998.

Согласно этим сообщениям сахарный диабет представляет собой состояние, при котором уровень глюкозы в крови натощак (концентрация глюкозы в венозной плазме) составляет не менее 126 мг/дл, и 2-часовое значение (концентрация глюкозы в венозной плазме) в тесте на толерантность к 75 г глюкозы, принятой перорально, составляет не менее 200 мг/дл.

Кроме того, согласно вышеуказанным сообщениям, снижение толерантности к глюкозе является состоянием, при котором уровень глюкозы в крови натощак (концентрация глюкозы в венозной плазме) составляет не менее 126 мг/дл, и 2-часовое значение (концентрация глюкозы в венозной плазме) в тесте на толерантность к 75 г глюкозы, принятой перорально, составляет не менее 140 мг/дл, но менее чем 200 мг/дл. Кроме того, согласно сообщению ADA состояние, при котором уровень глюкозы в крови натощак (концентрация глюкозы в венозной плазме) составляет не менее 110 мг/дл, но ниже чем 126 мг/дл, называется, IFG (пониженная глюкоза натощак). С другой стороны, согласно сообщению ВОЗ, состояние IFG (пониженная глюкоза натощак) такое, при котором 2-часовое значение (концентрация глюкозы в венозной плазме) в тесте на толерантность к 75 г глюкозы, принятой перорально, составляет менее чем 140 мг/дл, называется IFG (пониженная гликемия натощак).

Соединение по настоящему изобретению и фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть использовано как средство профилактики или лечения сахарного диабета, пограничного состояния, сниженной толерантности к глюкозе, IFG (пониженная глюкоза натощак) и IFG (пониженная гликемия натощак), которые определены выше новыми диагностическими критериями.

Кроме того, соединение по настоящему изобретению и фармацевтическая композиция по настоящему изобретению также могут быть использованы для предотвращения перехода пограничного состояния, сниженной толерантности к глюкозе, IFG (пониженная глюкоза натощак) или IFG (пониженная гликемия натощак) в сахарный диабет.

Соединение по настоящему изобретению и фармацевтическая композиция по настоящему изобретению также могут быть использованы для профилактики или лечения осложнений при диабете (например, нейропатии, нефропатии, ретинопатии, катаракты, макроангиопатии, остеопении, диабетической гиперосмолярной комы, инфекционных заболеваниях (например, респираторной инфекции, инфекции мочевых путей, инфекции желудочно-кишечного тракта, инфекции мягких тканей кожи, инфекции нижних конечностей), диабетической гангрене, ксеростомии, снижении слуха, церебрально-васкулярных заболеваниях, нарушении периферического кровообращения и тому подобное), при ожирении, остеопорозе, кахексии (например, карциноматозной кахексии, туберкулезной кахексии, диабетической кахексии, кахексии при болезнях крови, эндокринопатической кахексии, инфекционной кахексии, кахексии, вызванной приобретенным синдромом иммунодефицита), при жировой дистрофии печени, гипертензии, при поликистозе яичника, почечных заболеваниях (например, диабетической нефропатии, гломерулярном нефрите, гломерулосклерозе, нефротическом синдроме, гипертензивном нефросклерозе, терминальных почечных заболеваниях), при мышечной дистрофии, инфаркте миокарда, стенокардии, церебрально-васкулярных заболеваниях (например, мозговом инфаркте, апоплексии мозга), при синдроме устойчивости к инсулину, синдроме X, гиперинсулинемии, гиперинсулинемии, вызванной сенсорными расстройствами, при злокачественных новообразованиях (например, лейкимии, раке молочной железы, раке предстательной железы, раке кожи), при синдроме раздраженной кишки, острой или хронической диарее, воспалительных заболеваниях (например, при хроническом ревматоидном артрите, деформирующем спондилите, остеоартрите, люмбаго, подагре, послеоперационном или травматическом воспалении, опухолевой ремиссии, невралгии, фаринголарингите, цистите, гепатите (включая стеатогепатит, такой как, неалкогольный стеатогепатит), при пневмонии, панкреатите, воспалительном колите, язвенном колите), синдром висцерального ожирения и тому подобное.

Соединение по настоящему изобретению и фармацевтическая композиция по настоящему изобретению обладают активностью по снижению общего холестерина и увеличивают антиартериосклеротический индекс [(HDL холестерин/общий холестерин)X100] и, таким образом, могут использоваться как средство для профилактики или лечения артериосклероза (например, атериосклероза) и тому подобное.

Также соединение по настоящему изобретению и фармацевтическая композиция по настоящему изобретению могут использоваться для снижения боли, тошноты, рвоты или дисфории в эпигастрии, что сопровождает язву желудочно-кишечного тракта, острый или хронический гастрит, дискинезию желчных путей или холецистит.

Кроме того, соединение по настоящему изобретению и фармацевтическая композиция по настоящему изобретению могут контролировать (усиливать или снижать) аппетит и прием пищи и, следовательно, могут использоваться как средство для лечения пониженного веса и патологического отвращения к еде (цибофобия) (у субъектов, страдающих пониженным весом или цибофобией, при введении средства вес увеличивался) или как средство для лечения ожирения.

Соединение по настоящему изобретению и фармацевтическая композиция по настоящему изобретению также могут использоваться как средство для профилактики или лечения вызванных TNF воспалительных заболеваний. Вызываемые TNF-α воспалительные заболевания подразумевают воспалительные заболевания, которые возникают в присутствии TNF-α и могут лечиться путем ингибирования активности TNF-α. Примеры таких воспалительных заболеваний включают осложнения при диабете (например, ретинопатию, нефопатию, нейропатию, макроангиопатию), ревматоидный артрит, деформирующий спондилит, остеоартрит, люмбаго, подагру, послеоперационное или посттравматическое воспаление, ремиссию опухоли, невралгию, фаринголарингит, цистит, гепатит, пневмонию, повреждение слизистой желудка (включая повреждение слизистой желудка, вызванное аспирином) и тому подобное.

Соединение по настоящему изобретению и фармацевтическая композиция по настоящему изобретению обладают апоптозной ингибиторной активностью и могут использоваться как средство для профилактики или лечения заболеваний, вызванных повышенным апоптозом. Примеры заболеваний, вызванных повышенным апоптозом, включают вирусные заболевания (например, СПИД, мгновенный гепатит), нейродегенеративные заболевания (например, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, пигментный ретинит, дегенерация мозжечка), миелодисплазию (например, апластическую анемию), ишемические заболевания (например, инфаркт миокарда, апоплексию мозга), гепатит (например, алкогольный гепатит, гепатит В, гепатит С), заболевания суставов (например, остеоартит), атеросклероз и тому подобное.

Соединение по настоящему изобретению и фармацевтическая композиция по настоящему изобретению могут использоваться для снижения висцерального ожирения, ингибирования образования висцерального ожирения, для улучшения метаболизма глюкозы, улучшения метаболизма липидов, улучшения устойчивости к инсулину, для ингибирования продукции окисленных LDL, для улучшения метаболизма липопротеинов, улучшения метаболизма коронарных артерий, для профилактики или лечения сердечно-сосудистых осложнений, для профилактики или лечения осложнений при сердечной недостаточности, снижения blood remnant, для профилактики или лечения ановуляции, для профилактики или лечения гирсутизма, для профилактики или лечения гиперандрогенизма и тому подобное.

Соединение по настоящему изобретению и фармацевтическая композиция по настоящему изобретению могут использоваться для повторного предупреждения и ингибирования развития различных заболеваний, указанных выше (например, сердечно-сосудистых заболеваний, таких как, инфаркт миокарда или тому подобное).

Соединение по настоящему изобретению и фармацевтическая композиция по настоящему изобретению могут использоваться в комбинации с мидазоламом, кетоконазолом и тому подобное.

Хотя дозы соединения по настоящему изобретению и фармацевтической композиции по настоящему изобретению варьируют в зависимости от субъекта, которому их вводят, пути введения, целевого заболевания, клинического состояния и тому подобное, желательно, чтобы активное вещество, то есть соединение по настоящему изобретению, вводилось стандартным дозированием, например, взрослому пациенту, страдающему диабетом от около 0,01 до 100 мг/кг массы тела, предпочтительно, от 0,05 до 10 мг/кг массы тела, более предпочтительно, от 0,1 до 2 мг/кг массы тела, на введение, 1-3 раза в день, перорально.

(18) Сопутствующее использование лекарственных средств

Соединение по настоящему изобретению может использоваться в комбинации с лекарственными препаратами, такими как терапевтическое средство при сахарном диабете, терапевтическое средство при осложнениях при диабете, антигиперлипидемическое средство, гипотензивное средство, средство против ожирения, диуретическое средство, химиотерапевтическое средство, иммунотерапевтическое средство, терапевтическое средство при остеопорозе, средство против деменции, средство, улучшающее эрекцию, терапевтическое средство при недержании или поллакиурии и тому подобное (здесь и далее обозначен аббревиатурой сопутствующего лекарственного средства). В этом случае, определение времени введения соединение по настоящему изобретению и его сопутствующего лекарственного препарата не ограничено. Субъекту их можно вводить одновременно или поочередно. Доза сопутствующего лекарственного препарата может быть соответствующим образом подобрана, основываясь на клинически используемой дозе. Пропорция соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного препарата может быть соответствующим образом подобрана в соответствии с субъектом, которому вводят лекарство, пути введения, целевого заболевания, клинического состояния, сочетания и других факторов. В том случае, когда субъектом, которому вводят лекарство, является, например, человек, сопутствующий лекарственный препарат может использоваться в количестве от 0,01 до 100 частей по весу относительно части по весу соединения по настоящему изобретению.

Примеры терапевтического средства при сахарном диабете включают препараты инсулина (например, препараты инсулина животных, экстрагированного из поджелудочной железы быка или свиньи; препараты человеческого инсулина, синтезированного методами генной инженерии, используя Escherichia coli или дрожжи), средства, усиливающие устойчивость к инсулину (например, пиоглитазон гидрохлорид, троглитазон, розиглитазон или их малеат, GI-262570, JTT-501, MCC-555, YM-440, KRP-297, CS-011, FK-614), ингибиторы α-глюкозидазы (например, воглибоз, акарбоз, миглитол, эмиглитат), бигуаниды (например, фенформин, метформин, буформин), препараты, усиливающие секрецию инсулина [сульфонилмочевина (например, толбутамид, глибенкламид, гликлазид, хлорпропамид, толазамид, ацетогексамид, гликопирамид, глимепирид, глипизид, глибузол), репаглинид, сенаглинид, натегланид, митиглинид или их гидрат соли кальция, GLP-1)], агонист амирина (например, прамлинтид), ингибиторы фосфотирозинфосфатазы (например, ванадиевая кислота), ингибиторы дипептидилпептидазы IV (например, NVP-DPP-278, РТ-100, Р32/98), β 3 агонисты (например, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ40140), ингибиторы глюконеогенеза (например, ингибиторы гликогенфосфорилазы, ингибиторы глюкозо-6-фосфата, антагонисты глюкагона), ингибиторы SGLT (натриевых со-переносчиков глюкозы) (например, Т-1095).

Примеры терапевтического средства при осложнениях при диабете включают ингибиторы альдозоредуктазы (например, толрестат, эпалрестат, зенарестат, зополрестат, миналрестат, фидарестат, SNK-860, СТ-112), нейротрофические факторы (например, NGF, NT-3, BDNF), ингибиторы РКС (например, LY-333531), ингибиторы AGE (например, ALT946, пимагедин, пиратоксатин, N-фенацилтиазолий бромид (ALT766), ЕХО-226), поглатители активного кислорода (например, тиоктовая кислота), церебральные вазодилататоры (например, тиапурид, мексилетин).

Примеры антигиперлипидемического средства включают соединения статина, которые ингибируют синтез холестерина (например, церивастатин, правастатин, симвастатин, ловастатин, аторвастатин, флувастатин, итавастатин или их соли (например, соль натрия)), ингибиторы скваленсинтазы или соединения фибрата (например, безафибрат, клофибрат, симфибрат, клинофибрат), имеющие активность по снижению триглицеридов.

Примеры гипотензивного средства включают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (например, каптоприл, эналаприл, делаприл), антагонисты ангиотензина II (например, лозартан, кандезартан цилексетил, лозартан, эпрозартан, валзартан, термизартан, ирбезартан, тазозартан), антагонисты кальция (например, манидипин, нифедипин, амлодипин, эфонидипин, никардипин), клонидин.

Примеры средства против ожирения включают препараты против ожирения, действующие на центральную нервную систему (например, дексфенфлурамин, фенфлурамин, фентермин, сибутрамин, анфепрамон, дексамфетамин, мазиндол, фенилпропаноламин, клобензорекс), ингибиторы панкреатической липазы (например, орлистат), β3 агонисты (например, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ40140), анорексические пептиды (например, лептин, CNTF (цилиарный нейротрофический фактор)), агонисты холецистокинина (например, линтитрипт, FPL-15849).

Примеры диуретического средства включают производные ксантина (например, теобром и салицилат натрия, теобром и салицилат кальция), препараты тиазида (например, этиазид, циклопентиазид, трихлорметиазид, гидрохлортиазид, гидрофлуметазид, бензилгидрохлортиазид, пенфлутизид, политиазид, метиклотиазид), препараты антиальдостерона (например, спиронолактон, триамтерен), ингибиторы карбонатдегидратазы (например, ацетазоламид), препараты хлорбензолсульфонамида (например, хлорталидон, мефрусид, индапамид), азосемид, изосорбид, этакриновая кислота, пиретанид, буметанид, фуросемид.

Примеры химиотерапевтического средства включают алкилатные средствоы (например, циклофосфамид, ифосамид), метаболические антагонисты (например, метотрексат, 5-фторурацил), противоопухолевые антибиотики (например, митомицин, адриамицин), противоопухолевые средства растительного происхождения (например, винкристин, виндесин, таксол), цисплатин, карбопланит, этопозид. Среди них предпочтительными являются производные 5-фторурацила, такие как фуртулон и нео-фуртулон.

Примеры иммунотерапевтического средства включают компоненты, полученные из микроорганизмов или бактерий (например, производные мурамилдипептида, пицибанил), полисахариды, обладающие иммуностимулирующей активностью (например, лентинан, шизофилан, крестин), цитокины, полученные методами генной инженерии (например, интерфероны, интерлейкины (IL)), колониестимулирующие средства (например, гранулоцит-колониестимулирующий фактор, эритропоэтин) и тому подобное. Среди них предпочтительными являются IL-1, IL-2, IL-12 и тому подобное.

Примеры терапевтического средства при остеопорозе включают альфакальцидол, кальцитриол, элькальтонин, кальцитонин сальмон, эстриол, иприфлавон, памидронат динатрия, алендронат гидрата натрия, инкадронат динатрия.

Примеры средства против деменции включают такрин, донепезил, ривастигмин, галантамин.

Примеры средства, улучшающего эрекцию, включают апоморфин, сильденафил цитрат.

Примеры терапевтического средства при недержании или поллакиурии включают флавоксат гидрохлорид, оксибутинин гидрохлорид, пропиверин гидрохлорид.

Также в комбинации с соединением по настоящему изобретению могут использоваться, кроме того, средства, эффект которых по улучшению кахексии был подтвержден на животных моделях или клинически, а именно ингибиторы циклооксигеназы (например, индометацин) (Cancer Research, vol.49, pp.5935-5939, 1989), производные прогестерона (например, мегестрол ацетат) (Journal of Clinical Oncology, vol.12, pp.213-225, 1994), глюкокортикоиды (например, дексаметазон), препараты метоклопрамида, препараты тетрагидроканнабинола (вышеуказанные ссылки применимы к обоим), средства, улучшающие метаболизм жиров (например, эйкозапентановая кислота) (British Journal of Cancer, vol.68, pp.314-318, 1993), гормоны роста, IGF-1 и антитела к фактору TNF-α, индуцирующему кахексию, LIF, IL-6 или онкостатин М.

Сопутствующее лекарственное средство представляет собой препарат инсулина, средство, усиливающее резистентность к инсулину, ингибитор α-глюкозидазы, бигуанид, средство, усиливающее секрецию инсулина (предпочтительно, сульфонилмочевина) и тому подобное.

Вышеуказанные сопутствующие препараты могут использоваться в виде смеси из двух или более компонентов с подходящим соотношением. В случае использования двух или нескольких сопутствующих лекарственных средств, предпочтительные комбинации включают следующие комбинации:

1) средство, усиливающее резистентность к инсулину, и препарат инсулина;

2) средство, усиливающее резистентность к инсулину, и средство, усиливающее секрецию инсулина (предпочтительно, сульфонилмочевина);

3) средство, усиливающее резистентность к инсулину, и ингибитор α-глюкозидазы;

4) средство, усиливающее резистентность к инсулину, и бигуанид;

5) средство, усиливающее резистентность к инсулину, препарат инсулина и бигуанид;

6) средство, усиливающее резистентность к инсулину, препарат инсулина и средство, усиливающее секрецию инсулина (предпочтительно, сульфонилмочевина);

7) средство, усиливающее резистентность к инсулину, препарат инсулина и ингибитор α-глюкозидазы;

8) средство, усиливающее резистентность к инсулину, средство, усиливающее секрецию инсулина (предпочтительно, сульфонилмочевина), и бигуанид;

9) средство, усиливающее резистентность к инсулину, средство, усиливающее секрецию инсулина (предпочтительно, сульфонилмочевина) и ингибитор α-глюкозидазы; и

10) средство, усиливающее резистентность к инсулину, бигуанид и ингибитор α-глюкозидазы.

Если соединение или фармацевтическая композиция по настоящему изобретению используются в комбинации с сопутствующим лекарственным средством, количество каждого лекарственного препарата может быть снижено в пределах безопасной области, принимая во внимание их побочные эффекты. В частности, доза средства, усиливающего резистентность к инсулину, средства, усиливающего секрецию инсулина (предпочтительно, сульфонилмочевина) и бигуанида, может быть снижено по сравнению со стандартной дозой. Таким образом, побочный эффект, который может быть вызван этими средствами, может быть безопасно предотвращен. Кроме того, доза средства для лечения осложнений при диабете, средства против гиперлипемии и гипотензивного средства может быть снижена, посредством чего может быть эффективно предотвращен побочный эффект, которые могут вызывать эти средства.

(19) Способ получения

Здесь и далее описан способ получения соединения по настоящему изобретению. Так как соединение (I) включено в соединение (II), описан способ получения соединения (II).

Соединение (II) может быть получено способами, известными в данной области, например, любым способом из способов A-F и способа Н, описанного ниже, или из способов, аналогичных этим.

[Способ А]

где Z представляет гидроксигруппу, атом галогена или группу формулы: OSO₂R¹⁵, где R¹⁵ представляет алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, или арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, которые могут быть замещены алкильной группой, содержащей от 1 до 4 атомов углерода; другие символы имеют то же значение, как описано выше.

Примерами алкильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, в выражении “алкильная группа, содержащая от 1 до 4 атомов углерода” и “арильная группа, содержащая от 6 до 10 атомов углерода, которая может быть замещена алкильной группой, содержащей от 1 до 4 атомов углерода” для R¹⁵ здесь служат метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, предпочтение отдается метилу.

Примерами арильной группы, содержащей от 6 до 10 атомов углерода, в выражении “арильная группа, содержащая от 6 до 10 атомов углерода, которая может быть замещена алкильной группой, содержащей от 1 до 4 атомов углерода” для R¹⁵ служат фенил и нафтил, предпочтение отдается фенилу.

В этом способе соединение (II) получают путем взаимодействия соединения (III) и соединения (IV).

Если Z представляет собой гидроксигруппу, это взаимодействие проводят способом, известным в данной области, например, способом, описанным в Synthesis, page I (1981) или аналогичным способом. А именно, это взаимодействие обычно проводят в присутствии органического фосфорного соединения и электрофильного агента в растворителе, который не влияет на взаимодействие.

Примеры органического фосфорного соединения включают трифенилфосфин и трибутилфосфин.

Примеры электрофильного агента включают диэтилазодикарбоксилат, диизопропилазодикарбоксилат и азодикарбонилпиперазин.

Количества используемых органического фосфорного соединения и электрофильного агента, предпочтительно, равно от около 1 до около 5 молярных эквивалентов относительно соединения (IV).

Примеры растворителя, который не влияет на взаимодействие, включают простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; амиды, такие как N,N-диметилформамид; и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид. Эти растворители могут использоваться в виде смеси с соответствующим соотношением.

Температура реакции обычно составляет от около -50 до около 150°С, предпочтительно, от около -10 до около 100°С.

Время взаимодействия обычно составляет от около 0,5 до около 20 часов.

Если Z представляет собой атом галогена или группу формулы: OSO₂R¹⁵, это взаимодействие проводят обычным способом в присутствии основания в растворителе, который не влияет на взаимодействие.

Примеры основания включают соли щелочных металлов, такие как гидроксид калия, гидроксид натрия, гидрокарбонат натрия и карбонат калия; амины, такие как пиридин, триэтиламин, N,N-диметиланилин и 1,8-диазобицикло[5.4.0]ундец-7-ен; гидриды металлов, такие как гидрид калия и гидрид натрия; и алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия.

Количество этих используемых оснований, предпочтительно, составляет от около 1 до около 5 молярных эквивалентов по отношению к соединению (IV).

Примеры растворителя, который не влияет на взаимодействие, включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан и диэтиловый эфир; кетоны, такие как ацетон и 2-бутанон;

галогенированные углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан; амиды, такие как N,N-диметилформамид; и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид. Эти растворители могут использоваться в виде смеси в подходящем соотношении.

Температура реакции обычно составляет от около -50 до около 150°С, предпочтительно, от около -10 до около 100°С.

Время взаимодействия обычно составляет от около 0,5 до около 20 часов.

Соединение (II), полученное таким способом, может быть выделено и очищено известными способами выделения и очистки, такими как, концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракцией растворителя, кристаллизацией, перекристаллизацией, повторным растворением и хроматографией.

Соединение (III) и соединение (IV), которые используются в качестве исходных продуктов в способе А, описанном выше, являются известными соединениями. Соединение (III), где Z представляет собой гидроксигруппу, например, описано в ЕР-А 710659. Кроме того, соединение (III) описано в ЕР-А 629624 (JP-А 7(1995)-53555), WO 98/03505 и тому подобное. Также, соединение (III) может быть получено способами, аналогичными описанным в этих патентных публикациях.

С другой стороны, соединение (IV) описано в, например, Journal of Heterocyclic Chemistry, vol. 24, p 1669 (1987); Journal of Organic Chemistry, vol. 62, p. 2649 (1997); Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 6, p. 1047 (1996) и тому подобное. Кроме того, соединение (IV) также может быть получено способами, аналогичными описанным в этих публикациях.

Соединение формулы (II), где R³ представляет собой OR⁸ и W представляет собой -СН=СН- или -(СН₂)₂- [соединение (II-2) или (II-3), соответственно] также может быть получено способом В, описанным ниже.

[Способ В]

где символы имеют те же значения, как указанные выше.

(Стадия 1)

Это взаимодействие проводят обычным способом в присутствии восстановителя в растворителе, который не влияет на взаимодействие.

Примеры восстановителя включают боргидрид натрия, боргидрид лития, алюмогидрид лития и диизобутилалюминийгидрид.

Количество используемого восстановителя, предпочтительно, составляет от около 0,5 до около 10 молярных эквивалентов по отношению к соединению (II-1).

Примеры растворителя, который не влияет на взаимодействие, включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан и диэтиловый эфир; воду и спирты, такие как метанол, этанол и изопропанол. Эти растворители могут использоваться в виде смеси в подходящем соотношении.

Температура реакции обычно составляет от около -50 до около 150°С, предпочтительно, от около -10 до около 100°С.

Время взаимодействия обычно составляет от около 0,5 до около 20 часов.

Соединение (V), полученное таким образом, может быть выделено и очищено известными способами выделения и очистки, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракция растворителя, кристаллизация, перекристаллизация, повторное растворение и хроматография.

Соединение (II-1), которое используется в качестве исходного продукта в стадии 1 способа В, описанного выше, может быть получено, например, способом А, описанным выше. Кроме того, соединение (II-1) может также быть получено способом, описанным, например, в Journal of Heterocyclic Chemistry, vol. 24, р.1669 (1987); Journal of Organic Chemistry, vol.62, p.2649 (1997); Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol.6, p.1047 (1996) и тому подобное, или аналогичным способом.

(Стадия 2)

Это взаимодействие проводят обычным способом в присутствии окислителя в растворителе, который не влияет на взаимодействие.

Примеры окислителя включают металлические окислители, такие как диоксид магния, хлорхромат пиридина, дихромат пиридина и оксид рутения.

Количество используемого окислителя, предпочтительно, составляет от около 1 до около 10 молярных эквивалентов по отношению к соединению (V).

Примеры растворителя, который не влияет на взаимодействие, включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан и диэтиловый эфир; и галогенированные углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан. Эти растворители могут использоваться в виде смеси в подходящем соотношении.

Температура реакции обычно составляет от около -50 до около 150°С, предпочтительно, от около -10 до около 100°С.

Время взаимодействия обычно составляет от около 0,5 до около 20 часов.

Кроме того, соединение (VI) может также быть получено добавлением реакционного реагента, такого как комплекс триоксид серы-пиридина или оксалил хлорида, к соединению (V) в диметилсульфоксиде или в смеси растворителей диметилсульфоксида и галогенированного углеводорода, такого как хлороформ или дихлорметан, и взаимодействием с органическим основанием, таким как триэтиламин или N-метилморфолин.

Количество реакционного реагента, предпочтительно, составляет от около 1 до около 10 молярных эквивалентов по отношению к соединению (V).

Количество используемого органического основания, предпочтительно, составляет от около 1 до около 10 молярных эквивалентов по отношению к соединению (V).

Температура реакции обычно составляет от около -50 до около 150°С, предпочтительно, от около -10 до около 100°С.

Время взаимодействия обычно составляет от около 0,5 до около 20 часов.

Соединение (VI), полученное таким образом, может быть выделено и очищено известными способами выделения и очистки, например концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, экстракцией растворителя, кристаллизацией, перекристаллизацией, повторным растворением и хроматографией.

(Стадия 3)

В этом взаимодействии, соединение (II-2) получается путем взаимодействия органического фосфорного реагента и соединения (VI).

Это взаимодействие проводят обычным способом в присутствии основания в растворителе, который не влияет на взаимодействие.

Примеры органического фосфорного реагента включают метилдиметилфосфоноацетат, этилдиэтилфосфоноацетат и этилдиметилфосфоноацетат.

Количество используемого органического фосфорного реагента, предпочтительно, составляет от около 1 до около 10 молярных эквивалентов по отношению к соединению (VI).

Примеры основания включают соли щелочных металлов, такие как гидроксид калия, гидроксид натрия, гидрокарбонат натрия и карбонат калия; амины, такие как пиридин, триэтиламин, N.N-диметиланилин и 1,8-даазобицикло[5.4.0]ундец-7-ен; гидриды металлов, такие как гидрид калия и гидрид натрия; и алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия и трет-бутоксид калия.

Количество таких оснований, предпочтительно, составляет от около 1 до около 5 молярных эквивалентов по отношению к соединению (VI).

Примеры растворителя, который не влияет на взаимодействие, включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан и диэтиловый эфир; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан; амиды, такие как N,N-диметилформамид; и сульфоксид, такие как диметилсульфоксид. Эти растворители могут использоваться в виде смеси в подходящем соотношении.

Температура реакции обычно составляет от около -50 до около 150°С, предпочтительно, от около -10 до около 100°С.

Время взаимодействия обычно составляет от около 0,5 до около 20 часов.

Соединение (II-2), полученное таким образом, может быть выделено и очищено известными способами выделения и очистки, например концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, экстракцией растворителя, кристаллизацией, перекристаллизацией, повторным растворением и хроматографией.

(Стадия 4)

Это взаимодействие проводят обычным способом в атомсфере водорода или в присутствии источника водорода (например, муравьиной кислоты) и металлического катализатора в растворителе, который не влияет на взаимодействие.

Примеры металлического катализатора включают катализаторы на основе переходных металлов, такие как палладий на угле, палладиевая чернь, оксид палладия, никель Ренея и катализатор Вилкинсона.

Количество этих используемых катализаторов на основе переходных металлов, предпочтительно, представляет собой от около 0,01 до около 10 молярных эквивалентов по отношению к соединению (II-2).

Примеры растворителя, который не влияет на взаимодействие, включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан и диэтиловый эфир; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан; амиды, такие как N,N-диметилформамид; и спирт, такие как метанол, этанол и изопропанол. Эти растворители могут использоваться в смеси в подходящем соотношении.

Температура реакции обычно составляет от около -50 до около 150°С, предпочтительно, от около -10 до около 100°С.

Время взаимодействия обычно составляет от около 0,5 до около 20 часов.

Соединение (II-3), полученное таким образом, может быть выделено и очищено известными способами выделения и очистки, например концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, экстракцией растворителя, кристаллизацией, перекристаллизацией, повторным растворением и хроматографией.

где Y' представляет атом кислорода, атом серы или группу формулы -NR⁷-, где R⁷ имеет то же значение, как указано выше;

другие символы имеют те же значения, как указано выше.

В этом способе соединение (II-4) получают взаимодействием соединения (VII) и соединения (VIII). Это взаимодействие проводят тем же способом, как взаимодействие соединения (III) и соединения (IV) в способе А.

Соединение (II-4), полученное таким образом, может быть выделено и очищено известными способами выделения и очистки, например концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, экстракцией растворителя, кристаллизацией, перекристаллизацией, повторным растворением и хроматографией.

Соединение (VII), которое используется в качестве исходного продукта в способе С, описанном выше, является известным соединением и описано, например, в Chemical and Pharmaceutical Bulletin, vol. 34, p. 2840 (1986); Journal of Medicinal Chemistry, vol. 35, p. 2617 (1992); WO 98/03505 и тому подобное. Кроме того, соединение (VII) может быть получено способом, аналогичным способам, описанным в этих публикациях.

где символы имеют те же значения, как указано выше.

В этом способе соединение (II-6) получают путем гидролиза соединения (II-5).

Эту реакцию гидролиза проводят обычным способом в присутствии кислоты или основания в гидратированном растворителе.

Примеры кислоты включают хлористоводородную кислоту, серную кислоту, уксусную кислоту и бромистоводородную кислоту.

Примеры основания включают карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат калия и карбонат натрия; алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия; и гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид калия, гидроксид натрия и гидроксид лития.

Количество используемой кислоты или основания обычно находится в избытке относительно соединения (II-5). Предпочтительно, количество используемой кислоты составляет от около 2 до около 50 эквивалентов по отношению к соединению (II-5) и количество используемого основания обычно составляет от около 1,2 до около 5 эквивалентов по отношению к соединению (II-5).

Примеры гидратированного растворителя включают смесь растворителей из воды и одного или нескольких растворителей, выбранных из спиртов, таких как метанол и этанол; простых эфиров, такие как тетрагидрофуран, диоксан и диэтиловый эфир;

диметилсульфоксида и ацетона.

Температура реакции обычно составляет от около -20 до около 150°С, предпочтительно, от около -10 до около 100°С.

Время взаимодействия обычно составляет от около 0,1 до около 20 часов.

Соединение (II-6), полученное таким образом, может быть выделено и очищено известными способами выделения и очистки, например концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, экстракцией растворителя, кристаллизацией, перекристаллизацией, повторным растворением и хроматографией.

Соединение (II-5), которое используется в качестве исходного продукта в способе D, описанном выше, получают с помощью, например, способов А-С, описанных выше.

Соединение (II-7), содержащее NR⁹R¹⁰ для R³ в формуле (II), может также быть получено способом Е, описанным ниже.

где символы имеют те же значения, как указано выше.

В этом способе соединение (II-7) получают путем амидирования соединения (II-6). Это взаимодействие проводят способом, известным в данной области, например, способом, где соединение (II-6) и соединение (IX) напрямую конденсированы посредством конденсирующего агента (например, дициклогексилкарбодиимида), способом, где реакционное производное соединения (II-6) и соединения (IX) подвергают взаимодействию соответствующим образом, или тому подобное. Примерами реакционных производных соединения (II-6) здесь служат ангидриды кислот, галогенангидриды (хлориды кислот, бромиды кислот), имидазолиды или смесь галогенангидридов (например, ангидриды с метоксикарбоновой кислотой, этоксикарбоновой кислотой или изобутоксикарбоновой кислотой).

Если используется галогенангидрид, например, то взаимодействие проводят в присутствии основания в растворителе, который не влияет на взаимодействие.

Примеры основания включают триэтиламин, N-метилморфолин, N,N-диметиланилин, гидрокарбонат натрия, карбонат натрия и карбонат калия.

Примеры растворителя, который не влияет на взаимодействие, включают галогенированные углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан; ароматические углеводороды, такие как бензол и толуол; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан и диэтиловый эфир; этилацетат и воду.

Эти растворители могут использоваться в виде смеси в подходящем соотношении.

Количество используемого соединения (IX) составляет от 0,1 до 10 молярных эквивалентов, предпочтительно, от 0,3 до 3 молярных эквивалентов, по отношению к соединению (II-6).

Температура реакции обычно составляет от -30 до 100°С.

Время взаимодействия обычно составляет от 0,5 до 20 часов.

Кроме того, если используется смесь галогенангидридов, соединение (II-6) и эфир хлористоводородной кислоты (например, метилхлоркарбонат, этилхлоркарбонат, изобутилхлоркарбонат) подвергают взаимодействию в присутствии основания (например, триэтиламина, N-метилморфолина, N,N-диметиланилина, гидрокарбоната натрия, карбоната натрия, карбоната калия) и дополнительно подвергают взаимодействию с соединением (IX).

Количество используемого соединения (IX) обычно составляет от 0,1 до 10 молярных эквивалентов, предпочтительно, от 0,3 до 3 молярных эквивалентов, по отношению к соединению (II-6).

Температура реакции обычно составляет от -30 до 100°С.

Время взаимодействия обычно составляет от 0,5 до 20 часов.

Соединение (II-7), полученное таким образом, может быть выделено и очищено известными способами выделения и очистки, например концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, экстракцией растворителя, кристаллизацией, перекристаллизацией, повторным растворением и хроматографией.

Соединение (II-6), которое используется в качестве исходного продукта в способе Е, описанном выше, может быть получено, например, способами A-D, описанными выше.

где X² представляет атом кислорода, атом серы или группу формулы: -NR¹⁶-, где R¹⁶ имеет те же значения, как указано выше;

Z¹ представляет гидроксигруппу, атом галогена или группу формулы: OSO₂R¹⁷, где R¹⁷ представляет алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, или арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, которые могут быть замещены алкильной группой, содержащей от 1 до 4 атомов углерода; другие символы имеют те же значения, как указано выше.

Примерами “алкильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода” и “арильной группы, содержащей от 6 до 10 атомов углерода, которые могут быть замещены алкильной группой, содержащей от 1 до 4 атомов углерода” для R¹⁷ служат указанные примеры для R¹⁵, описанного выше.

В этом способе соединение (II-9) получают взаимодействием соединения (II-8) и соединения (XI). Это взаимодействие проводят тем же способом, как взаимодействие соединения (III) и соединения (IV) в способе А.

Соединение (II-9), полученное таким образом, может быть выделено и очищено известными способами выделения и очистки, например концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, экстракцией растворителя, кристаллизацией, перекристаллизацией, повторным растворением и хроматографией.

Соединение (II-8), которое используется в качестве исходного продукта в способе F, описанном выше, может также быть получено, например, способом, описанным в Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol.6, p.1047 (1996) и тому подобное, или аналогичным способом. Кроме того, соединение (II-8) может также быть получено способами А-Е, описанными выше.

Соединение (VIII), которое используется в качестве исходного продукта в способе С, может быть получено, например, способом G, описанным выше.

где символы имеют те же значения, как указано выше.

Это взаимодействие проводят тем же способом, как взаимодействие соединения (III) и соединения (IV) в способе А.

Реакцию конденсации можно проводить с защищенной -Y'H группой соединения (X), с этой группы может быть снята защита после реакции. Защитные группы, которые могут быть использованы, включают бензильную группу, метоксиметильную группу и силильные группы (например, триметилсилильную группу, трет-бутилдиметилсилильную группу).

Соединение (II-10), содержащее ОН для R³ и содержащее -СН₂- для W в формуле (II), может также быть получено способом Н, описанным ниже.

[Способ Н]

где символы имеют те же значения, как указано выше.

(Стадия 5)

Соединение (XII) может быть получено взаимодействием соединения (VI) и п-толуолсульфонилметилизоцианида в присутствии основания, такого как трет-бутоксид калия, гидрид натрия и гидрид лития, в растворителе, который не влияет на взаимодействие, и затем проведением алкоголиза.

Количество используемого п-толуолсульфонилметилизоцианида, предпочтительно, составляет от около 0,5 до около 10 молярных эквивалентов, по отношению к соединению (VI).

Количество используемого основания, предпочтительно, составляет от около 0,5 до около 20 молярных эквивалентов, по отношению к соединению (VI).

Примеры спиртов, используемых в алкоголизе, включают метанол, этанол, пропанол, бутанол и изопропанол.

Примеры растворителя, который не влияет на взаимодействие, включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан; и простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан. Эти растворители могут использоваться в виде смеси в подходящем соотношении.

Температура реакции обычно составляет от около -100 до около 150°С, предпочтительно, от около -80 до около 100°С.

Время взаимодействия обычно составляет от около 0,5 до около 20 часов.

Соединение (XII), полученное таким образом, может быть выделено и очищено известными способами выделения и очистки, например концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, экстракцией растворителя, кристаллизацией, перекристаллизацией, повторным растворением и хроматографией.

Соединение (VI), которое используется в качестве исходного продукта в стадии 5 способа Н, описанного выше, может быть получено, например, стадией 2 способа В, описанного выше.

(Стадия 6)

В этом способе, соединение (II-10) получают путем гидролиза соединения (XII).

Это гидролитическое взаимодействие проводят обычным способом в присутствии кислоты или основания в гидратированном растворителе.

Примеры кислоты включают хлористоводородную кислоту, серную кислоту, уксусную кислоту и бромистоводородную кислоту.

Примеры основания включают карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат калия и карбонат натрия; алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия; и гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид калия, гидроксид натрия и гидроксид лития.

Количество используемой кислоты или основания обычно находится в избытке относительно соединения (XII). Предпочтительно, количество используемой кислоты составляет от около 2 до около 50 эквивалентов по отношению к соединению (XII) и количество используемого основания составляет от около 1,2 до около 5 эквивалентов по отношению к соединению (XII).

Примеры гидратированных растворителей включают смесь растворителей из воды и одного или нескольких растворителей, выбранных из спиртов, таких как метанол и этанол; простых эфиров, таких как тетрагидрофуран, диоксан и диэтиловый эфир;

диметилсульфоксида и ацетона.

Температура реакции составляет обычно от около -20 до около 150°С, предпочтительно, от около -10 до около 100°С.

Время взаимодействия составляет обычно от около 0,1 до около 20 часов.

Соединение (II-10), полученное таким образом, может быть выделено и очищено известными способами выделения и очистки, например концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, экстракцией растворителя, кристаллизацией, перекристаллизацией, повторным растворением и хроматографией.

Если исходный продукт включает в себя амино, карбокси, гидрокси или карбонил в качестве заместителя в отдельных реакциях, описанных выше, эти группы могут иметь защитную группу, обычно используемую в химии пептидов и в других представленных здесь областях. Желаемое соединение может быть получено удалением защитной группы после взаимодействия, если необходимо.

Примеры защитных групп для амино включают формил, C_1-6 алкилкарбонильные группы (например, ацетил, пропионил), C_1-6 алкоксикарбонильные группы (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил), бензоил, C_7-10 аралкилкарбонильные группы (например, бензилкарбонил), C_7-14 аралкилоксикарбонильные группы (например, бензилоксикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил), тритил, фталоил, N,N-диметиламинометилен, силильные группы (например, триметилсилил, триэтилсилил, диметилфенилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдиэтилсилил) и C_2-6 алкенильные группы (например, 1-аллил). Эти группы могут быть замещены от 1 до 3 атомами галогена (например, фтором, хлором, бромом, йодом), C_1-6 алкоксильными группами (например, метокси, этокси, пропокси), нитро или тому подобное.

Примеры защитных групп для карбокси включают C_1-6 алкильные группы (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил), C_7-11 аралкильные группы (например, бензил), фенил, тритил, силильные группы (например, триметилсилил, триэтилсилил, диметилфенилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдиэтилсилил) и C_2-6 алкенильные группы (например, 1-аллил). Эти группы могут быть замещены от 1 до 3 атомами галогена (например, фтором, хлором, бромом, йодом), C_1-6 алкоксигруппами (например, метокси, этокси, пропокси), нитро или тому подобное.

Примеры защитных групп для гидрокси включают C_1-6 алкильные группы (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил), фенил, тритил, C_7-10 аралкильные группы (например, бензил), формил, C_1-6 алкилкарбонильные группы (например, ацетил, пропионил), бензоил, C_7-10 аралкилкарбонильные группы (например, бензилкарбонил), 2-тетрагидропиранил, 2-тетрагидрофуранил, силильные группы (например, триметилсилил, триэтилсилил, диметилфенилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдиэтилсилил) и C_2-6 алкенильные группы (например, 1-аллил). Эти группы могут быть замещенными от 1 до 3 атомами галогена (например, фтором, хлором, бромом, йодом), C_1-6 алкильными группами (например, метил, этил, пропил), C_1-6 алкоксигруппами (например, метокси, этокси, пропокси), нитро или тому подобное.

Примеры защитных групп для карбонила включают циклические ацетальные группы (например, 1,3-диоксан) и нециклические ацетальные группы (например, ди-C_1-6 алкилацетальные группы).

Кроме того, эти защитные группы могут быть удалены способами, известными в данной области, например, способом, описанным в Protective Groups in Organic Synthesis, опубликованном John Wiley и Sons (1980). Например, можно использовать способы с применением кислоты, основания, ультрафиолетовых лучей, гидразина, фенилгидразина, N-метилдитиокарбамата натрия, фторида тетрабутиламмония, ацетата палладия, галогенида триалкилсилила (например, йодида триметилсилила, бромида триметилсилила) или тому подобное, восстановительным способом и тому подобное.

Если соединение (II) содержит оптический изомер, стереоизомер, изомер положения или изомер вращения, эти изомеры также входят в состав соединения (II) и каждый может быть получен как отдельное вещество известньм в данной области способом синтеза или выделения. Например, если в соединении (II) присутствует оптический изомер, оптический изомер, выделенный из указаного соединения, также входит в состав соединения (II).

Оптические изомеры могут быть получены способом, известным в данной области. Более конкретно, оптические изомеры получают обычным способом, используя оптически активные промежуточные продукты синтеза или оптически разрешенный рацемический окончательный продукт.

Примеры способов оптического разделения, известные в данной области, включают такие, как способ фракционной перекристаллизации, способ хиральной колоночной хроматографии и диастереомерный способ.

1) Способ фракционной перекристаллизации

Способ, в котором образуется соль между рацематом и оптически активным соединением [например, (+)-миндальная кислота, (-)-миндальная кислота, (+)-винная кислота, (-)-винная кислота, (+)-1-фенетиламин, (-)-1-фенетиламин, цинхонин, (-)-цинхонидин, бруцин], эту соль разделяют фракционной перекристаллизацией и тому подобное, и если желательно, подвергают процессу нейтрализации с получением свободного оптического изомера.

2) Способ хиральной колоночной хроматографии

Метод, в котором рацемат или его соль наносится на колонку для разделения оптических изомеров (хиральная колонка). В случае, например, жидкостной хроматографии, оптические изомеры разделяются нанесением на хиральную колонку, такую как ENANTIO-OVM (выпускаемая Tosoh Corporation) или серии CHIRAL, производимой DAICEL CHEMICAL IND., смеси оптических изомеров и обработкой водой, различными буферами (например, фосфатным буфером), органическим растворителем (например, этанолом, метанол, изопропанолом, ацетонитрилом, трифторуксусной кислотой, диэтиламином) или смесью этих растворителей. В случае, например, газовой хроматографии, для разделения оптических изомеров используется хиральная колонка, такая как CP-Chirasil-DeX СВ (выпускаемая GL Science).

3) Диастереомерный способ

Способ, в котором рацемическая смесь и оптически активный реагент химически взаимодействуют с получением диастереомерной смеси, которую затем подвергают обычному разделению (например, фракционной перекристаллизацией, хроматографией) с выходом отдельных веществ, которые вступают в химическое взаимодействие, такое как кислотный гидролиз, с отделением группы оптически активного реагента, таким образом получая желаемый оптический изомер. Например, если соединение (I) включает гидрокси, или первичную, или вторичную аминогруппу в своей молекуле, указанное соединение, оптически активная органическая кислота (например, МТРА [α-метокси-α-(трифторметил)фенилуксусная кислота], (-)-метоксиуксусная кислота) и тому подобное могут быть подвергнуты реакции конденсации с выходом диастереомера эфира или амида, соответственно. С другой стороны, если соединение (I) включает в себя карбоксильную группу, указанное соединение и оптически активный амин или спиртовой реагент могут быть подвергнуты реакции конденсации с выходом диастереомера амида или эфира, соответственно. Диастереомер, отделенный таким образом, преобразуют в оптический изомер исходного соединения, подвергая его реакции кислотного гидролиза или основного гидролиза.

ЛУЧШЕЕ ВОПЛОЩЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение здесь и далее описывается более подробно, с помощью следующих примеров испытания, ссылочных примеров, примеров и примеров получения, но этим не ограничивается. Кроме того, символ % в ссылочных примерах и примерах, описанных ниже, обозначает проценты по массе, если не указано иного. Комнатная температура означает температуру от 1 до 30°С.

Аббревиатуры оснований, аминокислот и другие аббревиатуры, используемые в настоящем подробном описании, основаны на аббревиатурах, определенных комиссией IUPAC-IUB по биохимической номенклатуре, или на аббревиатурах, обычно используемых в областях, относящихся к данной. Некоторые примеры приведены ниже. Если оптический изомер может присутствовать в аминокислоте, он представляет собой L-конфигурацию, если не указано иного.

Номера последовательностей в последовательностях, перечисленных в настоящем подробном описании, показаны на представленных соответствующих последовательностях.

[Последовательность ID номер:1]

Показывает основную последовательность праймера PAG-U, используемого в ссылочном примере 1.

[Последовательность ID номер:2]

Показывает основную последовательность праймера PAG-L, используемого в ссылочном примере 1.

[Последовательность ID номер:3]

Показывает основную последовательность праймера XRA-U, используемого в ссылочном примере 2.

[Последовательность ID номер:4]

Показывает основную последовательность праймера XRA-L, используемого в ссылочном примере 2.

[Последовательность ID номер:5]

Показывает основную последовательность праймера PPRE-U, используемого в ссылочном примере 4.

[Последовательность ID номер:6]

Показывает основную последовательность праймера PPRE-L, используемого в ссылочном примере 4.

[Последовательность ID номер:7]

Показывает основную последовательность праймера TK-U, используемого в ссылочном примере 4.

[Последовательность ID номер:8]

Показывает основную последовательность праймера TK-L, используемого в ссылочном примере 4.

Пример испытания 1

Гипогликемическая и гиполипидемическая активности у мышей

Испытываемые соединения смешивали с порошковым кормом (СЕ-2, Japan Clea) с концентрацией 0,01% (соединения примеров 12, 30, 89, 186), 0,005% (соединения примеров 7, 80, 82, 181, 182, 184, 256, 262, 283), 0,001% (соединения примеров 9, 104, 110, 155, 156, 160, 167, 169, 172, 174, 176, 189) или 0,0003% (соединения примеров 38, 40, 44) и неограниченно давали мышам КKKA^Y (возраст 9-12 недель, 5 мышей в группе), модель ожирения и сахарного диабета типа 2, в течение четырех дней. В течение этого периода неограниченно давали воду. Кровь отбирали из глазничного венозного сплетения и энзиматически определяли уровни глюкозы и триглицеридов в выделенной из крови плазме, используя L тип Wako Glu2 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) или L тип Wako TG·H (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), соответственно. Результаты приведены в таблице 1.

В таблице значения каждой обрабатываемой группы представлены как процент уменьшения по сравнению с необрабатываемой группой.

Таблица 1Тестируемое соединение (номер примера)Гипогликемическая активность (%)Гиполипидемическая активность(%)7546094870124663305477384469404166444774804222825058894870104434211050701554956156458016054571674860169483917242621744052176406618156631823412184568218657781894475256571626245612835278

Эти результаты показывают, что соединения по настоящему изобретению обладают сильной гипогликемической и гиполипидемической активностями. Таким образом, было доказано, что соединения могут быть использованы в качестве средств для профилактики или лечения сахарного диабета, гиперлипидемии (особенно, гипертриглицеридемии), сниженной толерантности к глюкозе и тому подобное.

Пример испытания 2

Активность по снижению общего холестерина и активность по увеличению антиартериосклеротического индекса плазмы у мышей

Тестируемые соединения смешивали с порошковым кормом (СЕ-2, Japan Clea) с концентрацией 0,01% (соединения примеров 12, 30, 89), 0,005% (соединения примеров 38, 40, 44, 181, 184, 262, 283) или 0,001% (соединения примеров 9, 156, 167, 172, 174, 176, 189) и неограниченно давали мышам ККА^Y (возраст 9-12 недель, 5 мышей в группе), модель ожирения и сахарного диабета типа 2, в течение четырех дней. В течение этого периода неограниченно давали воду. Кровь отбирали из глазничного венозного сплетения и отделяли плазму. Определяли уровни общего холестерина, используя L тип Wako Cholesterol (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Осаждающий реагент для ароВ, содержащий липопротеин, добавляли в часть плазмы для осаждения не-HDL липопротеина и в образовавшемся супернатанте определяли холестерин (HDL холестерин). Используя эти уровни холестерина, рассчитывали антиартериосклеротический индекс плазмы [ (HDL холестерин/общий холестерин) Х 100]. Результаты приведены в таблице 2.

В таблице “активность по снижению общего холестерина (%)” представлена как процент уменьшения (%) общего холестерина в обрабатываемой группе, при условии, что уровень общего холестерина в необрабатываемой группе берется за 100%. “Активность по увеличению антиартериосклеротического индекса плазмы (%)” представлена как процент увеличения (%) антиартериосклеротического индекса плазмы у обрабатываемой группы, при условии, что антиартериосклеротический индекс плазмы у необрабатываемой группы берется за 100%.

Таблица 2Тестируемое соединение (номер примера)Активность по снижению общего холестерина (%)Активность по увеличению антиартериосклеротического индекса плазмы (%)916121215243027163824214019224423218981515620151671991722011174191017623111812521184271718921202622292832419

Эти результаты показывают, что соединения по настоящему изобретению обладают сильной активностью по снижению общего холестерина и активностью по увеличению антиартериосклеротического индекса плазмы. Таким образом, было доказано, что соединения могут быть использованы в качестве средств для профилактики или лечения артериосклероза, улучшая профиль липопротеинов плазмы при гиперхолестеринемии и/или гипо-НDL-холестеринемии.

Пример испытания 3

(Лигандная активность гетеродимера PPARγ-RXRα)

В среде НАМ F12 (выпускается NISSUI SEIYAKU), содержащей 10% эмбриональной бычьей сыворотки (выпускается Life Technologies, Inc., США), подсчитывали клетки PPARγ:RXRα:4ERPP/CHO-Kl, полученные в ссылочном примере 5, описанном ниже, затем инокулировали в 96-луночную белую плашку (выпускается Corning Costar Corporation, США) с плотностью 2 Х 10⁴ клеток/лунку и культивировали в инкубаторе, содержащем газообразный СO₂, при 37°С в течение ночи.

После промывки 96-луночной белой плашки PBS (фосфатный солевой буфер), добавляли 90 мкл среды НАМ F12, содержащей 0,1% эмбриональной бычьей сыворотки альбумина (BSA), не содержащего жирных кислот, и 10 мкл тестируемого соединения, и культивировали в СO₂ газовом инкубаторе при 37 °С в течение 48 часов. После удаления среды, добавляли 40 мкл PIKKAGENE 7,5 (выпускается Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). После перемешивания определяли люциферазную активность, используя Lumistar (выпускается BMG Labtechnologies GmbH, Germany).

Кратность индукции подсчитывали на основании активности люциферазы каждого тестируемого соединения, беря люцеферазную активность необрабатываемой группы за 1. Значения концентрации тестируемого соединения и кратность индукции анализировали с помощью PRISM 2,01 (выпускается GraphPad Software Inc. США) для расчета значения EC₅₀, эффективной концентрации тестируемого соединения при 50% от максимальной по кратности индукции. Результаты представлены в таблице 3.

Таблица 3Тестируемое соединение
(номер примера)EC₅₀
(нМ)
73,882,791.512320309,7383840574413802,5821,4890,231001,81042,01103,525653262332830,22

Эти результаты показывают, что соединения по настоящему изобретению обладают сильной лигандной активностью гетеродимера PPARγ-RXRα.

Ссылочный пример 1

(Клонирование гена PPARγ человека)

Ген PPARγ человека клонировали, используя в качестве матрицы для ПЦР анализа кДНК сердца (выпускается Toyobo Co., Ltd., торговое название: QUICK-Clone cDNA), используя набор праймеров, представленный ниже, который получали, в соответствии с основной последовательностью гена PPARγ, представленной в Greene et al. (Gene Expr., 1995, Vol. 4 (4-5), стр.281-299).

PAG-U: 5'-GTG GGT ACC GAA ATG ACC ATG GTT GAC АСА GAG-3' (последовательность ID номер: 1)

PAG-L: 5'-GGG GTC GAC CAG GAC TCT CTG СТА GTA CAA GTC-3' (последовательность ID номер: 2)

ПЦР проводили методом горячего старта, используя AmpliWax PCR Gem 100 (выпускается TAKARA SHUZO CO., LTD.). Сначала получали смесь растворов для нижнего слоя, смешивая 2 мкл 10 Х LA ПЦР буфера, 3 мкл 2,5 мМ раствора dNTP, 2,5 мкл каждого 12,5 мкМ раствора праймера и 10 мкл стерильной дистиллированной воды. Для получения раствора верхнего слоя, смешивали 1 мкл кДНК сердца человека (1 нг/мл) в качестве матрицы, 3 мкл 10 Х LA ПЦР буфера, 1 мкл 2,5 мМ раствора dNTP, 0,5 мкл TaKaRa LA Taq ДНК полимеразы (выпускается TAKARA SHUZO CO., LTD.) и 24,5 мкл стерильной дистиллированной воды.

В раствор нижнего слоя, описанный выше, добавляли одну единицу AmpliWax PCR Gem 100 (выпускается TAKARA SHUZO CO., LTD.) и нагревали до 70°С в течение 5 минут, затем охлаждали на льду в течение 5 минут. Затем раствор верхнего слоя добавляли в смесь для получения реакционной смеси для ПЦР. Пробирку, содержащую реакционную смесь, устанавливали в термоблоке (выпускается Perkin Elmer, США) и обрабатывали при 95°С в течение 2 минут. После повторения цикла при 95"С в течение 15 секунд и при 68 °С в течение 2 минут дополнительно 35 раз, пробирку обрабатывали при 72°С в течение 8 минут.

Полученный таким образом продукт ПЦР подвергали электрофорезу на агарозном геле (1%), из геля получали 1,4 kb фрагмент ДНК, содержащий ген PPARγ, и затем вставляли в вектор рТ7 Blue-T (выпускается TAKARA SHUZO CO., LTD.) с получением плазмиды pTBT-hPPARγ.

Ссылочный пример 2

(Клонирование гена RXRα человека)

Ген RXRα человека клонировали, используя в качестве матрицы для ПЦР анализа кДНК почки (выпускается Toyobo Co., Ltd., товарное название: QUICK-Clone cDNA), используя набор праймеров, представленный ниже, который получали, в соответствии с основной последовательностью гена RXRα, представленной в Mangelsdorf, D. J. et al (Nature, 1990, Vol.345 (6272), стр.224-229).

XRA-U: 5'-TTA GAA TTC GAC ATG GAC ACC AAA CAT TTC CTG-3' (последовательность ID номер: 3)

XRA-L: 5'-CCC CTC GAG СТА AGT CAT TTG GTG CGG CGC CTC-3' (последовательность ID номер: 4)

ПЦР проводили методом горячего старта, используя AmpliWax PCR Gem 100 (выпускается TAKARA SHUZO CO., LTD.). Сначала получали раствор нижнего слоя, смешивая 2 мкл 10 Х LA ПЦР буфера, 3 мкл 2,5 мМ раствора dNTP, 2,5 мкл каждого 12,5 мкМ раствора для праймера и 10 мкл стерильной дистиллированной воды. Для получения раствора верхнего слоя, смешивали 1 мкл кДНК почки (1 нг/мл) в качестве матрицы, 3 мкл 10 Х LA ПЦР буфера, 1 мкл 2,5 мМ раствора dNTP, 0,5 мкл TaKaRa LA Taq ДНК полимеразы (выпускается TAKARA SHUZO CO., LTD.) и 24,5 мкл стерильной дистиллированной воды.

В раствор нижнего слоя, описанный выше, добавляли одну единицу AmpliWax PCR Gem 100 (выпускается TAKARA SHUZO CO., LTD.) и нагревали до 70°С в течение 5 минут, затем охлаждали на льду в течение 5 минут. Затем раствор верхнего слоя добавляли в смесь для получения реакционной смеси для ПЦР. Пробирку, содержащую реакционную смесь, устанавливали в термоблоке (выпускается Per kin Elmer, США) и обрабатывали при 95°С в течение 2 минут. После повторения цикла при 95°С в течение 15 секунд и при 68°С в течение 2 минут дополнительно 35 раз, пробирку обрабатывали при 72°С в течение 8 минут.

Полученный таким образом продукт ПЦР подвергали электрофорезу на агарозном геле (1%) и из геля получали 1,4 kb фрагмент ДНК, содержащий ген RXRα, и затем вставляли в вектор рТ7 Blue-T (выпускается TAKARA SHUZO CO., LTD.) с получением плазмиды pTBT-hRXRα.

Ссылочный пример 3

(Создание плазмиды для экспрессии PPARγ человека, RXRα)

Лигировали 7,8 kb фрагмент FspI-NotI плазмиды pVgRXR (выпускается Invitrogen, США) и 0,9 kb фрагмент FspI-NotI, содержащий ген RXRα плазмиды pTBT-hRXRα, полученный в ссылочном примере 2, с образованием плазмиды pVgRXR2. Затем pVgRXR² разрезали BstXI и обрабатывали Т4ДНК-полимеразой (выпускается TAKARA SHUZO CO., LTD.) с получением тупых концов. Затем разрезали Kpnl с получением 6,5 kb фрагмента ДНК.

С другой стороны, плазмиду рТВТ-пРРАРγ, полученную в ссылочном примере 1, разрезали Sal I и затем обрабатывали Т4ДНК-полимеразой (выпускается TAKARA SHUZO CO., LTD.) с получением тупых концов. Затем разрезали Kpnl с получением 1,4 kb фрагмента ДНК, содержащего ген PPARγ человека.

Оба фрагмента ДНК лигировали для создания плазмиды pVgRXR2-hPPARγ.

Ссылочный пример 4

(Создание репортерной плазмиды)

Используя следующую 5'-концевую фосфорилированную синтезированную ДНК, получали фрагмент ДНК, содержащий PPAR-ответственный элемент (PPRE) ацил-СоА оксидазы.

PPRE-U: 5'-pTCGACAGGGGACCAGGACAAAGGTCACGTTCGGGAG-3' (последовательность ID номер: 5)

PPRE-L: 5'-pTCGACTCCCGAACGTGACCTTTGTCCTGGTCCCCTG-3' (последовательность ID номер: 6)

Сначала PPRE-U и PPRE-L отжигали и вставляли в сайт Sal I плазмиды pBlue Script SK+. Определив основную последовательность вставленного фрагмента, выбирали плазмиду pBSS-PPRE4, в которой 4 PPRE были лигированы в тандемный повтор.

Клонировали HSV тимидин-киназный минимальный промоторный участок (ТК промотор), используя вектор pRL-TK (выпускается Promega, США) в качестве матрицы для ПЦР анализа, используя праймер, представленный ниже, который получали в соответствии с основной последовательностью промоторной области тимидинкизаны, представленной Luckow, В et al. (Nucleic Acids Res., 1987, Vol.15 (13), р.5490).

TK-U: 5'-CCCAGATCTCCCCAGCGTCTTGTCATTG-3^' (последовательность ID номер: 7)

TK-L: 5'-TCACCATGGTCAAGCTTTTAAGCGGGTC-3' (последовательность ID номер: 8)

ПЦР реакцию проводили методом горячего старта, используя AmpliWax PCR Gem 100 (выпускается TAKARA SHUZO CO., LTD.). Сначала получали раствор нижнего слоя, смешивая 2 мкл 10 Х LA ПЦР буфера, 3 мкл 2,5 мМ раствора dNTP, 2,5 мкл каждого 12,5 мкМ раствора праймера и 10 мкл стерильной дистиллированной воды. Для получения смеси верхнего слоя смешивали 1 мкл вектор pRL-TK (выпускается Promega, США) в качестве матрицы, 3 мкл 10 Х LA ПЦР буфера, 1 мкл 2,5 мМ раствора dNTP, 0,5 мкл TaKaRa LA Taq ДНК-полимеразы (выпускается TAKARA SHUZO CO., LTD.) и 24,5 мкл стерильной дистиллированной воды.

В раствор нижнего слоя, описанный выше, добавляли одну единицу AmpliWax PCR Gem 100 (выпускается TAKARA SHUZO CO., LTD.) и нагревали до 70°С в течение 5 минут, затем охлаждали на льду в течение 5 минут. Затем раствор верхнего слоя добавляли в смесь для получения реакционной смеси для ПЦР. Пробирку, содержащую реакционную смесь, устанавливали в термоблоке (выпускается Perkin Elmer, США) и обрабатывали при 95°С в течение 2 минут. После повторения цикла при 95°С в течение 15 секунд и при 68°С в течение 2 минут дополнительно 35 раз, пробирку обрабатывали при 72°С в течение 8 минут.

Полученный таким образом продукт ПЦР подвергали электрофорезу на агарозном геле (1%) и из геля получали 140 b фрагмент ДНК, содержащий ТК-промотор, и затем вставляли в вектор рТ7 Blue-T (выпускается TAKARA SHUZO CO., LTD.). Полученную таким образом плазмиду разрезали ферментами рестрикции Вg1 II и Nco I с получением фрагмента, содержащего промотор ТК, который лигировали с фрагментом Bgl II-Nco I плазмиды pGL3-Basic vector (выпускается Promega, США) с получением плазмиды pGL3-TK.

Полученный таким образом 4,9 kb фрагмент Nhe I-Xho I плазмиды pGL3-TK лигировали с 200 b фрагментом Nhe I-Xho I плазмиды pBSS-PPRE4 с образованием плазмиды pGL3-4ERPP-TK.

Полученную таким образом плазмиду pGL3-4ERPP-TK разрезали BamHI (выпускается TAKARA SHUZO CO., LTD.) и затем обрабатывали Т4ДНК-полимеразой (выпускается TAKARA SHUZO CO., LTD.) с образованием тупых концов, получая, таким образом, фрагмент ДНК.

С другой стороны, pGFP-Cl (выпускается Toyobo Co., Ltd.) разрезали Bsu36I (NEB) и затем обрабатывали Т4ДНК полимеразой (выпускается TAKARA SHUZO CO., LTD.) с образованием тупых концов, получая, таким образом, 1,6 kb фрагмент ДНК.

Оба фрагмента ДНК лигировали с получением репортерной плазмиды pGL3-4ERPP-TK nео.

Ссылочный пример 5

(Введение плазмиды, экспрессирующей PPARγ человека и RXRα, и репортерной плазмиды в клетки СНО-К1, и создание экспрессированных клеток).

После того как клетки СНО-К1, культивированные в 750 мл-овой колбе для культуры тканей (выпускается Corning Costar Corporation, США), содержащей среду НАМ F12 (выпускается NISSUI SEIYAKU) с добавкой 10% фетальной бычьей сыворотки (выпускается Life Technologies, Inc., США), счищали обработкой 0,5 г/л трипсином - 0,2 г/л ЭДТА (этилендиаминтетрауксусная кислота) (выпускается Life Technologies, Inc., США), клетки промывали PBS (фосфатно-солевой буфер) (выпускается Life Technologies, Inc., США), центрифугировали (1000 об/мин, 5 минут) и затем суспендировали в PBS. Затем вводили ДНК в клетки в условиях, показанных ниже, используя GENE PULSER (выпускается Bio-Rad Laboratories, США).

А именно, в кювету с 0,4 см зазором добавляли 8 Х 10⁶ клеток и 10 мкг плазмиды pVgRXR2-hPPARγ, полученной в ссылочном примере 3, и 10 мкг репортерной плазмиды pGL3-4ERPP-ТК пео, полученной в ссылочном примере 4, подвергали элекропорации с электрическим напряжением 0,25 кв и сопротивлением 960 мкF. Затем клетки переносили в среду НАМ F12, содержащую 10% эмбриональной бычьей сыворотки, и культурировали в течение 24 часов, затем клетки снова счищали и центрифугировали, после чего суспендировали в среде НАМ F12, содержащей 10% эмбриональной бычьей сыворотки, с добавлением 500 мкг/мл GENETICIN (выпускается Life Technologies, Inc., США) и 250 мкг/мл ZEOCIN (выпускается Invitrogen, США), и разводили до плотности 10⁴ клетки/мл, инокулируя в 96-луночную плашку (выпускается Corning Costar Corporation, США), которую культивировали в СO₂ газовом инкубаторе при 37°С, таким образом, получая трансформант, устойчивый к GENETICIN и ZEOCIN.

Затем, после того как полученную таким образом трансформированную клеточную линию культивировали в 24-луночной плашке (выпускается Corning Costar Corporation, США), проводилась селекция клеточной линии с экспрессией и индукцией люцифиразы, то есть клеток PPARγ:RXRα: 4ERPP/CHO-K1, с помощью добавления 10 мкМ гидрохлорида пиоглитазона.

Ссылочный пример 6

Алюмогидрид лития (2,53 г) добавляли в раствор метил 1-(4-бензилоксибензил)-4-фенилпиррол-3-карбоксилата (21,52 г) в тетрагидрофуране (100 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. В реакционную смесь добавляли декагидрат сульфата натрия (30,00 г) и гексан (100 мл), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Затем осадок удаляли фильтрацией, фильтрат концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:1, объемное соотношение), получали [1-(4-бензилоксибензил)-4-фенил-3-пирролил]метанол (19,68 г, выход: 98%) в виде бесцветных кристаллов. Его перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 122-123°С.

Ссылочный пример 7

Смесь [1-(4-бензилоксибензил)-4-фенил-3-пирролил]метанола (19,00 г), активированного диоксида марганца (41,19 г) и тетрагидрофурана (300 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем диоксид марганца удаляли фильтрацией, фильтрат концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:2, объемное соотношение), получали 1-(4-бензилоксибензил)-4-фенилпиррол-3-карбальдегид (18,56 г, выход: 98%) в виде бесцветных кристаллов. Его перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 100-101°С.

Ссылочный пример 8

Смесь этил (Е)-3-[1-(4-бензилоксибензил)-4-фенил-3-пирролил]пропеноата (19,50 г), 5% палладия на угле (20,00 г) и тетрагидрофурана (200 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере водорода. Затем палладий на угле удаляли фильтрацией, фильтрат концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:2, объемное соотношение), получали этил 3-[1-(4-гидроксибензил)-4-фенил-3-пирролил]пропионат (14,92 г, выход: 96%) в виде маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃) δ: 1.20(3Н, т, J=7.0 Гц), 2.44-2.58(2Н, м), 2.88-3.02(2Н, м), 4.08(2Н, кв, J=7.0 Гц), 4.93(2H, с), 6.46-6.54(1Н, м), 6.66-6.84(3Н, м), 7.02-7.12(2Н, м), 7.14-7.44(5Н, м).

Ссылочный пример 9

Алюмогидрид лития (232 мг) добавляли в смесь метил 1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-4-фенилпиррол-3-карбоксилата (2,92 г), диэтилового эфира (50 мл) и тетрагидрофурана (25 мл) при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 3 часов. Затем в реакционную смесь добавляли воду, осадок удаляли фильтрацией. Фильтрат экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и затем концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (2:3, объемное соотношение), получали [1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-4-фенил-3-пирролил]метанол (2,37 г, выход: 86%) в виде бесцветного аморфного вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 2.43(3Н, с), 4.64(2Н, с), 4.99(4Н, подобный с), 6.73-6.77(1Н, м), 6.80-6.83(1Н, м), 7.04(2Н, д, J=8.6 Гц), 7.12-7.56(10Н, м), 7.98-8.04(2Н, м).

Ссылочный пример 10

Смесь [1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-4-фенил-3-пирролил]метанола (3,98 г), активированного диоксида марганца (8,00 г) и толуола (50 мл) перемешивали при 80° С в течение 10 часов. Затем диоксид марганца удаляли фильтрацией, фильтрат концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (2:3, объемное соотношение) получали 1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-4-фенилпиррол-3-карбальдегид (2,85 г, выход: 72%) в виде бесцветных кристаллов. Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 117-118°С.

Ссылочный пример 11

Алюмогидрид лития (305 мг) добавляли в раствор метил 1-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)амино]этокси]бензил]-4-фенил-3-пирролкарбоксилата (1,78 г) в тетрагидрофуране (40 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Затем в реакционную смесь добавляли воду, осадок удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:1, объемное соотношение), получали [1-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)амино]-этокси]бензил]-4-фенил-3-пирролил]метанол (1,45 г, выход: 87%) в виде маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃) δ: 1.35-1.5(1Н, м), 3.15(3Н, с), 3.99(2Н, т, J=5.5 Гц), 4.18(2Н. т, J=5.5 Гц), 4.63(2H, д, J=4.5 Гц), 4.96(2Н, с), 6.45-6.6(2Н, м), 6.73(1Н, д, J=2.5 Гц), 6.79(1H, д, J=2.5 Гц), 6.87(2H, д, J=9.0 Гц), 7.12(2H, д, J=9.0 Гц), 7.15-7.6(6Н, м), 8.1-8.2(1Н, м).

Ссылочный пример 12

Смесь [1-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)амино]этокси]бензил]-4-фенил-3-пирролил]метанола (1,45 г), активированного диоксида марганца (4,0 г) и тетрагидрофурана (60 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем диоксид марганца удаляли фильтрацией, фильтрат концентрировали с получением 1-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)амино]этокси]бензил] -4-фенилпиррол-3-карбальдегида (1,40 г, выход: 97%) в виде маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 3.15(3Н, с), 3.99(2Н, т, J=5.5 Гц), 4.19(2Н, т, J=5.5 Гц), 5.02(2Н, с), 6.45-6.6(2Н, м), 6.73(1Н, д, J=2.0 Гц), 6.90(2H, д, J=8.5 Гц), 7.15(2H, д, J=8.5 Гц), 7.2-7.5(7Н, м), 8.1-8.2(1Н, м), 9.84(1Н,с).

Ссылочный пример 13

Алюмогидрид лития (0,258 г) добавляли в раствор метил 1-(6-бензилокси-2-нафтилметил)-4-фенилпиррол-3-карбоксилата (3,04 г) в тетрагидрофуране (30 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. В реакционную смесь добавляли декагидрат сульфата натрия (2,19 г) и гексан (30 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем осадок удаляли фильтрацией, фильтрат концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с выходом [1-(6-бензилокси-2-нафтилметил)-4-фенил-3-пирролил]метанола (2,54 г, выход: 89%). Его перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 116-117°С.

Ссылочный пример 14

Смесь [1-(6-бензилокси-2-нафтилметил)-4-фенил-3-пирролил]-метанола (2,39 г), активированного диоксида марганца (4,80 г) и тетрагидрофурана (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Затем диоксид марганца удаляли фильтрацией, фильтрат концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с выходом 1-(6-бензилокси-2-нафтилметил)-4-фенилпиррол-3-карбальдегида (2,24 г, выход: 94%). Его перекристаллизовывали из тетрагидрофурана-гексана. Точка плавления: 140-141°С.

Ссылочный пример 15

Смесь этил (Е)-3-[1-(6-бензилокси-2-нафтилметил)-4-фенил-3-пирролил] пропеноата (1,46 г), 5% палладия на угле (1,5 г), этанола (15 мл) и тетрагидрофурана (15 мл) перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Затем палладий на угле удаляли фильтрацией, фильтрат концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:1, объемное соотношение), получали этил 3-[1-(6-гидрокси-2-нафтилметил)-4-фенил-3-пирролил]пропионат (1,08 г, выход: 90%) в виде маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.17(3Н, т, J=7.2 Гц), 2.53(2H, т, J=7.6Гц), 2.97(2Н, т, J=7.6 Гц), 4.07(2Н, кв, J=7.2 Гц), 5.10(2H, с), 5.57(1Н,ушир.с), 6.55(1Н, д, J=2.4 Гц), 6.76(1Н, д, J=2.4 Гц), 7.07-7.45(8Н, м), 7.54(1Н, с), 7.60-7.71(2Н, м).

Ссылочный пример 16

Алюмогидрид лития (0,25 г) добавляли в раствор этил 1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-4-(2-пиридил)-пиррол-3-карбоксилата (2,40 г) в тетрагидрофуране (30 мл) при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут. Затем в реакционную смесь добавляли декагидрат сульфата натрия (2,13 г) и гексан (30 мл), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем осадок удаляли фильтрацией, фильтрат концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:1, объемное соотношение), получали [1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-4-(2-пиридил)-3-пирролил]метанол (2,09 г, выход: 95%) в виде маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 2.44(3Н, с), 4.55(2Н, с), 4.99(4Н, с), 6.88(1Н, д, J=2.2 Гц), 6.94-7.22(6Н, м), 7.36-7.69(5Н, м), 7.96-8.08(2Н, м), 8.46-8.53(1Н, м).

Ссылочный пример 17

Смесь [1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-4-(2-пиридил)-3-пирролил]метанола (2,01 г), активированного диоксида марганца (5,09 г) и тетрагидрофурана (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем диоксид марганца удаляли фильтрацией, фильтрат концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:2, объемное соотношение), получали 1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-бензил]-4-(2-пиридил)пиррол-3-карбальдегид (1,71 г, выход: 85%) в виде маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 2.44(3Н, с), 5.00(2Н, с), 5.06(2Н, с), 6.96-7.28(6Н, м), 7.38-7.49(4Н, м), 7.62-7.74(1H, м), 7.79-7.86(1Н, м), 7.96-8.08(2Н, м), 8.54-8.60(1H, м), 10.16(1Н, с).

Ссылочный пример 18

Хлорид метансульфонила (5,03 мл) медленно добавляли в смесь 3,5-дибензилоксибензилового спирта (16,0 г), триэтиламина (9,06 мл) и тетрагидрофурана (200 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и затем концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с выходом 3,5-дибензилоксибензилметансульфоната (22,20 г, выход: 91%). Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 85-86°С.

Ссылочный пример 19

Алюмогидрид лития (1,97 г) добавляли в раствор метил 1-(3, 5-дибензилоксибензил)-4-фенил-3-пирролкарбоксилата (26,2 г) в тетрагидрофуране (250 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. В реакционную смесь добавляли декагидрат сульфата натрия (16,1 г) и гексан (250 мл), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем осадок удаляли фильтрацией, фильтрат концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с выходом [1-(3,5-дибензилоксибензил)-4-фенил-3-пирролил]метанола (24,20 г, выход: 98%). Их перекристаллизовывали из тетрагидрофурана-гексана. Точка плавления: 115-116°С.

Ссылочный пример 20

Смесь [1-(3,5-дибензилоксибензил)-4-фенил-3-пирролил]-метанола (23,8 г), активированного диоксида марганца (50,00 г) и тетрагидрофурана (200 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов. Затем диоксид марганца удаляли фильтрацией, фильтрат концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с выходом 1-(3,5-дибензилоксибензил)-4-фенилпиррол-3-карбальдегида (23,10 г, выход: 97%). Их перекристаллизовывали из тетрагидрофурана-гексана. Точка плавления: 117-118°С.

Ссылочный пример 21

Смесь этил (Е)-3-[1-(3,5-дибензилоксибензил)-4-фенил-3-пирролил] пропеноата (19,0 г), 5% палладия на угле (40,0 г), этанола (200 мл) и тетрагидрофурана (200 мл) перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Затем палладий на угле удаляли фильтрацией, фильтрат концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (3:2, объемное соотношение), получали этил 3-[1-(3,5-дигидроксибензил)-4-фенил-3-пирролил]пропионат (12,10 г, выход: 95%) в виде маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃) δ: 1.13(3Н, т, J=7.2 Гц), 2.49(2H, т, J=7.4 Гц), 2.93(2Н, т, J=7.4 Гц), 4.01(2Н, кв, J=7.2 Гц), 4.77(2H, с), 6.09(2Н, д, J=2.2 Гц), 6.24(1H, т, J=2.2 Гц), 6.33(2H, с), 6.42(1Н. д, J=2.4 Гц), 6.65(1Н, д, J=2.4 Гц), 7.14-7.37(5Н, м).

Ссылочный пример 22

Алюмогидрид лития (884 мг) добавляли в раствор этил 1-(4-бензилоксибензил)-3-фенил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (9,61 г) в тетрагидрофуране (50 мл) при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение одного часа. После добавления воды реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Затем осадок удаляли фильтрацией, фильтрат экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и затем концентрировали. Полученные кристаллы собирали фильтрацией с выходом [1-(4-бензилоксибензил)-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]метанола (23,10 г, выход: 97%). Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 88-89°С.

Ссылочный пример 23

Тионилхлорид (1,83 мл) по каплям добавляли в раствор [1-(4-бензилоксибензил)-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]метанола (8,43 г) в толуоле (100 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и затем концентрировали. Осадок растворяли в тетрагидрофуране (30 мл) и этот раствор добавляли в смесь диэтилмалоната (18,3 г), гидрида натрия (60%, в масле, 3,65 г) и тетрагидрофурана (100 мл) при 0°С. Вышеуказанную смесь перемешивали при 0°С в течение одного часа и затем при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь подкисляли разбавленной соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и затем концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:3, объемное соотношение), получали диэтил 2-[1-(4-бензилоксибензил)-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]метилмалонат (9,50 г, выход: 81%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃) δ: 1.15(6Н, т, J=7.1Гц), 3.21(2H, д, J=8.0Гц), 3.52(1Н, т, J=8.0 Гц), 4.08(4Н, кв, J=7.1Гц), 5.06(2H, с), 5.21(2Н,с), 6.94(2Н, д, J=8.8Гц), 7.15-7.47(11Н, м), 7.60-7.47(11Н, м), 7.60-7.66(2Н, м).

Ссылочный пример 24

Смесь метил 3-[1-(4-бензилоксибензил)-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (500 мг), 5% палладия на угле (1,00 г) и тетрагидрофурана (10 мл) перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Затем палладий на угле удаляли фильтрацией, фильтрат концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (2:3, объемное соотношение), получали метил 3-[1-(4-гидроксибензил)-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]пропионат (325 мг, выход: 80%) в виде бесцветных кристаллов. Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 87-88°С.

Ссылочный пример 25

Хлорид метансульфонила (3,37 г) по каплям добавляли в смесь 2-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)фенил]этан-1-ола (7,0 г), триэтиламина (2,97 г) и этилацетата (300 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, 1 н. соляной кислотой и затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные кристаллы собирали фильтрацией с выходом 2-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)фенил]этилметансульфоната (8,44 г, выход: 96%). Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 66-67°С.

Ссылочный пример 26

Смесь 4-[4-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-илметил)-феноксиметил]-5-метил-2-фенилоксазола (1,62 г), оксихлорида фосфора (1,00 г) и N.N-диметилформамида (20 мл) перемешивали в течение 5 дней при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили (МgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:1, объемное соотношение), получали 3,5-диметил-1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-карбальдегид (950 мг, выход: 55%) в виде маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 2.43(3Н, с), 2.47(6Н, с), 4.97(2Н, с), 5.18(2Н, с), 6.98 (2Н, д, J=9 Гц), 7.10(2Н, д, J=9 Гц), 7.4-7.5(3Н, м), 7.95-8.05(2Н, м), 9.92(1Н, с).

Ссылочный пример 27

Алюмогидрид лития (262 мг) добавляли в раствор метил 3-[1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-3-фенил-1H-пиразол-4-ил]пропионата (3,50 г) в диэтиловом эфире (50 мл) при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение одного часа. После добавления воды реакционную смесь подкисляли разбавленной соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и затем концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (3:2, объемное соотношение), получали 3-[1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]пропан-1-ол (3,04 г, выход: 92%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃) δ: 1.72-1.87(2Н, м), 2.44(3Н, с), 2.65-2.74(2Н, м), 3.63(2Н, т, J=6.4Гц), 4.99(2H, с), 5.25(2Н, с), 7.00(2Н, д, J=8.8 Гц), 7.17-7.46(9Н, м), 7.62-7.68(2Н, м), 7.98-8.04(2Н, м).

Ссылочный пример 28

Хлорид метансульфонила (0,625 мл) добавляли в смесь 3-[1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-3-фенил-1H-пиразол-4-ил]пропан-1-ола (2,98 г), триэтиламина (1,74 мл) и этилацетата (50 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 30 минут. Реакционную смесь промывали водой и затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и затем концентрировали. Затем осадок растворяли в ацетоне (50 мл), добавляли йодид натрия (1,86 г) и раствор перемешивали при 50°С в течение 3 часов. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении, экстрагированный уксусным эфиром осадок растворяли в воде. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и затем концентрировали с получением 1-йодо-3-[1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]пропана (3,60 г, выход: 98%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃) δ: 1.96-2.08(2Н, м), 2.44(3Н, с), 2.69-2.77(2Н, м), 3.15(2Н, т, J=6.8Гц), 4.99(2H, с), 5.25(2Н, с), 7.01(2Н, д, J=8.8 Гц), 7.19-7.48(9Н, м), 7.60-7.66(2Н, м), 7.98-8.04(2Н, м).

Ссылочный пример 29

Смесь 1-йодо-3-[1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-бензил]-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]пропана (1,75 г), цианида натрия (291 мг) и диметилсульфоксида (5 мл) перемешивали при 60 °С в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgS04) и затем концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (2:3, объемное соотношение), получали 4-[1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]бутиронитрил (1,34 г, выход: 92%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.76-1.92(2Н, м), 2.28(2Н, т, J=7.0 Гц), 2.44(3Н, с), 2.78(2Н, т, J=7.5Гц), 4.99(2H, с), 5.25(2Н, с), 7.01(2Н, д, J=8.8Гц), 7.19-7.47 (9Н, т), 7.58-7.64 (2Н, т), 7.98-8.04(2Н, т).

Ссылочный пример 30

Гидрид натрия (60%, в масле, 476 мг) добавляли в раствор диэтилмалоната (2,37 г) в тетрагидрофуране (50 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 30 минут. Раствор 1-йодо-3-[1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]пропана (1,75 г) в тетрагидрофуране (15 мл) по каплям добавляли в вышеуказанную смесь и перемешивали при комнатной температуре в течение 13 часов. Реакционную смесь подкисляли разбавленной соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и затем концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:2, объемное соотношение), получали диэтил 2-[3-[1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]пропил]малонат (1,63 г, выход: 88%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.23(6Н, т, J=7.1 Гц), 1.50-1.65 (2Н, м), 1.86-1.98(2Н, м), 2.43(3Н, с), 2.63(2Н, т, J=7.7 Гц), 3.29(1Н, т, J=7.6Гц), 4.15(4Н, кв, J=7.1Гц), 4.99(2Н, с), 5.24(2Н, с), 7.00(2Н, д, J=8.8 Гц), 7.17-7.47(9Н, м), 7.59-7.65(2Н, м), 7.98-8.04(2Н, м).

Ссылочный пример 31

Алюмогидрид лития (2,03 г) добавляли в раствор этил 1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-3-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензилокси]-1Н-пиразол-4-карбоксилата (40,00 г) в тетрагидрофуране (150 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем в реакционную смесь добавляли воду, осадок удаляли фильтрацией и фильтрат экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и затем концентрировали. Полученные кристаллы собирали фильтрацией с выходом [1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-3-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензилокси]-1H-пиразол-4-ил]метанола (35,91 г, выход: 95%). Их перекристаллизовывали из тетрагидрофурана-гексана. Точка плавления: 157-158°С.

Ссылочный пример 32

Смесь [1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-3- [4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензилокси]-1H-пиразол-4-ил]метанола (27,02 г), активированного диоксида марганца (52,29 г), хлороформа (50 мл) и тетрагидрофурана (300 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем диоксид марганца удаляли фильтрацией, фильтрат концентрировали. Полученные кристаллы собирали фильтрацией с выходом 1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-3- [4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензилокси]-1H-пиразол-4-карбальдегида (25,69 г, выход: 95%). Их перекристаллизовывали из тетрагидрофурана-гексана. Точка плавления: 155-156°С.

Ссылочный пример 33

Алюмогидрид лития (0,98 г) добавляли в раствор этил 1-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси]бензил]-3-[4-[2-(2-фурил) -5-метил-4-оксазолилметокси] бензилокси] -1Н-пиразол-4-карбоксилата (19,16 г) в тетрагидрофуране (75 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем в реакционную смесь добавляли воду, осадок удаляли фильтрацией и фильтрат экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и затем концентрировали. Полученные кристаллы собирали фильтрацией с выходом [1-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси]бензил]-3-[4-[2- (2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси]бензилокси]-1Н-пиразол-4-ил]метанола (17,25 г, выход: 96%). Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 80-81°С.

Ссылочный пример 34

Смесь [1-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси]-бензил]-3-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси]-бензилокси]-1Н-пиразол-4-ил]метанола (16,59 г), активированного диоксида марганца (35,19 г) и тетрагидрофурана (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем диоксид марганца удаляли фильтрацией, фильтрат концентрировали. Полученные кристаллы собирали фильтрацией с выходом 1-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси]бензил]-3-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси]бензилокси]-1Н-пиразол-4-карбальдегида (14,73 г, выход: 89%). Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 109-110°С.

Ссылочный пример 35

Алюмогидрид лития (0,58 г) добавляли в раствор метил 3-изопропил-1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-карбоксилата(9,02 г) в тетрагидрофуране (50 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем в реакционную смесь добавляли воду, осадок удаляли фильтрацией и фильтрат экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и затем концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:1, объемное соотношение), получали [3-изопропил-1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]метанол (8,20 г, выход: 97%). Его перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 98-99°С.

Ссылочный пример 36

Смесь этил 3-оксогексаноата (15,80 г) и N.N-диметилформамиддиметилацеталя (17,9 г) кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 часов и реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Затем осадок растворяли в этаноле (200 мл) и дегазировали, добавляли бензилгидразиндигидрохлорид (22,0 г) и раствор кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Осадок растворяли в этилацетате и промывали водой, а затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и затем концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:9, объемное соотношение), получали этил 1-бензил-5-пропил-1Н-пиразол-4-карбоксилат (22,81 г, выход: 84%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 0.92(3Н, т, J=7.2 Гц), 1.34(3Н, т, J=7.2 Гц), 1.39-1.59(2Н, м), 2.84-2.92(2Н, м), 4.28(2Н, кв, J=7.2Гц), 5.32(2Н, с), 7.08-7.13(2Н, м), 7.26-7.34(3Н, м), 7.92(1Н, с).

Ссылочный пример 37

Алюмогидрид лития (2,58 г) добавляли в раствор этил 1-бензил-5-пропил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (18,50 г) в тетрагидрофуране (300 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. В реакционную смесь добавляли декагидрат сульфата натрия (21,88 г) и гексан (100 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем осадок удаляли фильтрацией, фильтрат концентрировали с получением (1-бензил-5-пропил-1Н-пиразол-4-ил)метанола (14,99 г, выход: 96%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 0.90(3Н, т, J=7.0Гц), 1.38-1.57(2Н, м), 2.59(2Н, т, J=7.6 Гц),4.52 (2Н, с), 5.29(2Н, с), 7.06-7.11(2Н, м), 7.21-7.36(3Н, м), 7.51(1Н, с).

Ссылочный пример 38

Смесь (1-бензил-5-пропил-1Н-пиразол-4-ил)метанола (14,99 г), активированного диоксида марганца (30,0 г) и тетрагидрофурана (300 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Затем диоксид марганца удаляли фильтрацией, фильтрат концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:2, объемное соотношение), получали 1-бензил-5-пропил-1Н-пиразол-4-карбальдегид (10,69 г, выход: 72%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃) δ: 0.93(3Н, т, J=7.0Гц), 1.43-1.58(2Н, м), 2.89(2Н, т, J=8.0 Гц), 5.33(2Н, с), 7.11-7.16(2Н, м), 7.26-7.37(3Н, м), 7.96(1Н, с), 9.88(1Н, с).

Ссылочный пример 39

Гидрид натрия (60%, в масле, 2,25 г) добавляли в смесь 1-бензил-5-пропил-1Н-пиразол-4-карбальдегида (12,60 г), этил диэтилфосфоноацетата (10,69 г) и N,N-диметилформамида (150 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали водой и затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и затем концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:4, объемное соотношение), получали этил (Е)-3-(1-бензил-5-пропил-1Н-пиразол-4-ил)пропеноат (11,90 г, выход: 85%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃) δ: 0.90(3Н, т, J=7.2Гц), 1.32(3H, т, J=7.2 Гц), 1.36-1.60(2Н, м), 2.65(2Н, т, J=7.6 Гц), 4.24 (2Н, кв, J=7.2 Гц), 5.30(2Н, с), 6.17(1Н, д, J=15.6 Гц), 7.07-7.12(2Н, м), 7.26-7.37(3Н, м), 7.50(1Н, д, J=15.6 Гц), 7.77(1H, с).

Ссылочный пример 40

Смесь этил (Е)-3-(1-бензил-5-пропил-1Н-пиразол-4-ил)-пропеноата (6,00 г), 5% палладия на угле (12,0 г), муравьиной кислоты (50 мл) и этанола (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 16 часов. Затем палладий на угле удаляли фильтрацией, фильтрат концентрировали. Осадок растворяли в этилацетате, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, а затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:1, объемное соотношение), получали этил 3-(3-пропил-1Н-пиразол-4-ил)пропионат (3,45 г, выход: 82%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃) δ: 0.97(3Н, т, J=7.2 Гц), 1.25(3Н, т, J=7.2 Гц), 1.56-1.76(2Н, м), 2.50-2.79(6Н, м), 4.13(2Н, кв, J=7.2Гц), 7.34(1Н, с).

Ссылочный пример 41

Смесь этилбензоилацетата (20,0 г) и диметилацеталя N.N-диметилформамида (18,59 г) кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 часов и реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Затем осадок растворяли в этаноле (200 мл) и дегазировали, добавляли бензилгидразиндигидрохлорид (22,25 г) и раствор кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Осадок растворяли в этилацетате, промывали водой и затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и затем концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:6, объемное соотношение), получали этил 1-бензил-5-фенил-1Н-пиразол-4-карбоксилат (20,9 г, выход: 66%) в виде бесцветных кристаллов. Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 78-79°С.

Ссылочный пример 42

Алюмогидрид лития (2,50 г) добавляли в раствор этил 1-бензил-5-фенил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (20,2 г) в тетрагидрофуране (300 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. В реакционную смесь добавляли декагидрат сульфата натрия (21,23 г) и гексан (100 мл), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Затем осадок удаляли фильтрацией, фильтрат концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:1, объемное соотношение), получали (1-бензил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)метанол (17,4 г, выход: 100%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃) δ: 4.46(2Н, с), 5.25(2Н, с), 6.99-7.04 (2Н, м), 7.23-7.32 (5Н, м), 7.41-7.45(3Н, м), 7.69(1Н, с).

Ссылочный пример 43

Смесь (1-бензил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)метанола (9,76 г), активированного диоксида марганца (20,0 г) и тетрагидрофурана (200 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Затем диоксид марганца удаляли фильтрацией, фильтрат концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:2, объемное соотношение), получали 1-бензил-5-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегид (7,30 г, выход: 75%) в виде бесцветных кристаллов. Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 99-100°С.

Ссылочный пример 44

Гидрид натрия (60%, в масле, 1,28 г) добавляли в смесь 1-бензил-5-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегида (7,00 г), этил диэтилфосфоноацетата (6,59 г) и N,N-диметилформамида (100 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 дней. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали водой и затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и затем концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:4, объемное соотношение), получали этил (Е)-3-(1-бензил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пропеноат (6,30 г, выход: 71%) в виде бесцветных кристаллов. Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 62-63°С.

Ссылочный пример 45

Смесь этил (Е)-3-(1-бензил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)-пропеноата (300 мг), 5% палладия на угле (600 мг), муравьиной кислоты (3 мл) и этанола (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Затем палладий на угле удаляли фильтрацией, фильтрат концентрировали. Осадок растворяли в этилацетате, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (2:3, объемное соотношение), получали этил 3-(3-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пропионат (120 мг, выход: 55%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.23(3Н, т, J=7.2 Гц), 2.58(2Н, т, J=7.6 Гц), 2.98(2Н, т, J=7.6Гц), 4.12(2Н, кв, J=7.2Гц), 7.38-7.58(6Н, м).

Ссылочный пример 46

Алюмогидрид лития (1,93 г) добавляли в раствор этил 3-метил-1-(2-пиридил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (15,00 г) в тетрагидрофуране (150 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. В реакционную смесь добавляли декагидрат сульфата натрия (21,03 г) и гексан (100 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Затем осадок удаляли фильтрацией, фильтрат концентрировали. Полученные кристаллы собирали фильтрацией с выходом [3-метил-1-(2-пиридил)-1Н-пиразол-4-ил]метанола (11,38 г). Их перекристаллизовывали из ацетона-гексана. Точка плавления: 116-117°С.

Ссылочный пример 47

Гидрид натрия (60%, в масле, 0,80 г) добавляли в раствор [3-метил-1-(2-пиридил)-1Н-пиразол-4-ил]метанола (3,20 г) в N,N-диметилформамиде (50 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. В реакционную смесь добавляли 4-фторбензальдегид (2 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при 50°С. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и затем концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:2, объемное соотношение), получали 4-[3-метил-1-(2-пиридил)-1Н-пиразол-4-илметокси]бензальдегид (4,26 г, выход: 86%) в виде бесцветных кристаллов. Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 84-85°С.

Ссылочный пример 48

Боргидрид натрия (0,25 г) добавляли в смесь 4-[3-метил-1-(2-пиридил)-1Н-пиразол-4-илметокси]бензальдегида (3,50 г), метанола (5 мл) и тетрагидрофурана (25 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к осадку добавляли разбавленную соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и затем концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:2, объемное соотношение), получали 4-[3-метил-1-(2-пиридил)-1Н-пиразол-4-илметокси]-бензиловый спирт (3,41 г, выход: 97%) в виде бесцветных кристаллов. Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 83-84°С.

Ссылочный пример 49

Гидрид натрия (60%, в масле, 180 мг) добавляли в смесь этил 3-(3-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пропионата (1,00 г), бензил 4-хлорметилбензоата (1,17 г) и N.N-диметилформамида (10 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 2,5 дней при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и затем концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:4, объемное соотношение), получали бензил 4-[4-(3-этокси-3-оксо-1-пропил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-илметил]бензоат (1,68 г, выход: 88%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃) δ: 1.18(3Н, т, J=7.0 Гц), 2.53(2Н, т, J=7.6 Гц), 2.96(2Н, т, J=7.6Гц), 4.07(2H, кв, J=7.0Гц), 5.35(4Н, с), 7.25-7.46(11Н, м), 7.60-7.66(2Н, м), 8.02-8.07(2Н, м).

Ссылочный пример 50

Смесь бензил 4-[4-(3-этокси-3-оксо-1-пропил)-3-фенил-1H-пиразол-1-илметил]бензоата (1,67 г), 5% палладия на угле (2,00 г) и этанола (50 мл) перемешивали в течение 5 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Затем палладий на угле удаляли фильтрацией, фильтрат концентрировали. Полученные кристаллы собирали фильтрацией с выходом 4-[4-(3-этокси-3-оксо-1-пропил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-илметил]бензоата (1,08 г, выход: 79%). Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 97-98°С.

Ссылочный пример 51

Гидрид натрия (60%, в масле, 850 мг) добавляли в смесь этил 3-(3-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пропионата (4,69 г), бензил 3-хлорметилбензоата (5,50 г) и N,N-диметилформамида (50 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 2,5 дней при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и затем концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:4, объемное соотношение), получали бесцветное маслянистое вещество. Смесь полученного маслянистого вещества, 5% палладия на угле (12,0 г) и этанола (200 мл) перемешивали в течение 5 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Затем палладий на угле удаляли фильтрацией, фильтрат концентрировали. Полученные кристаллы собирали фильтрацией с выходом 3-[4-(3-этокси-3-оксо-1-пропил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-илметил]бензоата (2,41 г, выход: 33%). Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 101-102°С.

Ссылочный пример 52

Тионилхлорид (4,35 г) по каплям добавляли в раствор (1-бензил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)метанола (8,06 г) в толуоле (100 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа и затем кипятили с обратным холодильником в течение десяти минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Осадок растворяли в этилацетате, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и затем концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:4, объемное соотношение), получали 1-бензил-4-хлорметил-5-фенил-1Н-пиразол (8,31 г, выход: 96%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 4.44(2Н, с), 5.23(2Н, с), 6.99-7.04 (2Н, м), 7.22-7.36 (5Н, м), 7.42-7.47(3Н, м), 7.72(1Н, с).

Ссылочный пример 53

Смесь 1-бензил-4-хлорметил-5-фенил-1Н-пиразола (8,31 г), цианистого калия (2,87 г) и N,N-диметилформамида (100 мл) перемешивали в течение 15 часов при 90°С, выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали водой и затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и затем концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:2, объемное соотношение), получали (1-бензил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)ацетонитрил (3,50 г, выход: 44%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 3.45(2Н, с), 5.21(2Н, с), 6.97-7.02 (2Н, м), 7.19-7.30 (5Н, м), 7.43-7.50(3Н, м), 7.67(1Н, с).

Ссылочный пример 54

Смесь (1-бензил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)ацетонитрила (3,50 г), 4 н. водного раствора гидроксида калия (16 мл) и этанола (50 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционную смесь подкисляли 1 н. соляной кислотой и экстрагировали этилацетом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали с получением (1-бензил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)уксусной кислоты (3,70 г, выход: 99%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 3.42(2Н, с), 5.22(2Н, с), 6.97-7.02 (2Н, м), 7.22-7.26 (5Н, м), 7.40-7.44(3Н, м), 7.65(1Н, с).

Ссьшочный пример 55

Смесь (1-бензил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)уксусной кислоты (3,70 г), концентрированной серной кислоты (0,5 мл) и этанола (200 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов. Реакционную смесь подщелачивали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:6, объемное соотношение), получали этил (1-бензил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)ацетат (3,62 г, выход: 89%) в виде маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.22(3Н, т, J=7.2 Гц), 3.38(2Н, с), 4.11(2Н, кв, J=7.2Гц), 5.21(2Н, с), 6. 98-7.03 (2Н, м), 7.21-7.28(5Н, м), 7.37-7.44(3Н, м), 7.63(1Н, с).

Ссылочный пример 56

Смесь этил (1-бензил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)ацетата (3,60 г), 5% палладия на угле (7,00 г), муравьиной кислоты (40 мл) и этанола (150 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Затем палладий на угле удаляли фильтрацией, фильтрат концентрировали. Осадок растворяли в этилацетате, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали с получением этил (3-фенил-1Н-пиразол-4-ил)ацетата (2,33 г, выход: 90%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.23(3Н, т, J=7.2 Гц), 3.61(2Н, с), 4.15(2Н, кв, J=1.2 Гц), 7.36-7.64(6Н, м).

Ссылочный пример 57

Смесь этил (1-[2-(4-бензилоксифенил)этил]-3-фенил-1H-пиразол-4-ил)ацетата (800 мг), 5% палладия на угле (1,50 г), тетрагидрофурана (20 мл) и этанола (30 мл) перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Затем палладий на угле удаляли фильтрацией, фильтрат концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:4, объемное соотношение), получали этил [1-[2-(4-гидроксифенил)этил]-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]ацетат (400 мг, выход: 63%) в виде маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.23(3Н, т, J=7.0Гц), 3.11(2Н, т, J=7.2 Гц), 3.57(2Н, с), 4.13(2Н, кв, J=7.0 Гц), 4.29(2Н, т, J=7.2 Гц), 5.36(1Н, ушир. с), 6.69-6.74(2Н, м), 6.93-6.98(2Н, м), 7.26-7.45(4Н, м), 7.58-7.62(2Н, м).

Ссылочный пример 58

Алюмогидрид лития (323 мг) добавляли в смесь этил 1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-карбоксилата (3,55 г), диэтилового эфира (25 мл) и тетрагидрофурана (25 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в водный раствор гидроксида натрия и экстрагировали диэтиловым эфиром. Слой диэтилового эфира промывали водой и затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и затем концентрировали. Полученные кристаллы фильтровали с получением [1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]метанола (2,93 г, выход: 92%). Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 100-101°С.

Ссылочный пример 59

Смесь [1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]метанола (2,82 г), активированного диоксида марганца (6,00 г) и тетрагидрофурана (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем диоксид марганца удаляли фильтрацией, фильтрат концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:1, объемное соотношение), получали 1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-карбальдегид (2,63 г, выход: 94%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 2.44(3Н, с), 5.00(2Н, с), 5.27(2Н, с), 7.03(2Н, д, J=8.8 Гц), 7.24(2Н, д, J=8.8 Гц), 7.40-7.48(3Н, м),7.97-8.04(3Н, м), 9.82(1Н, с).

Ссылочный пример 60

Гидрид натрия 60%, в масле, 880 мг, добавляли в смесь 3,5-диметилпиразола (2,11 г) и тетрагидрофурана (50 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем в реакционную смесь добавляли 4-(4-хлорметилфеноксиметил)-5-метил-2-фенилоксазол (6,28 г), смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и затем концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:1, объемное соотношение), получали 3,5-диметил-1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-1H-пиразол (5,49 г, выход: 74%) в виде бесцветных кристаллов. Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 86-87°С.

Ссылочный пример 61

Смесь этил 3-гидрокси-1Н-пиразол-4-карбоксилата (11,53 г), бензилбромида (18 мл), карбоната калия (21,12 г) и N,N-диметилформамида (300 мл) перемешивали в течение 5 часов при 80°С. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали разбавленной соляной кислотой и затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и затем концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:4, объемное соотношение), получали этил 1-бензил-3-бензилокси-1Н-пиразол-4-карбоксилат (13,52 г, выход: 95%) в виде бесцветных кристаллов. Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 71-72°С.

Ссылочный пример 62

Алюмогидрид лития (6,64 г) добавляли в раствор этил 1-бензил-3-бензилокси-1Н-пиразол-4-карбоксилата (58,90 г) в тетрагидрофуране (500 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем реакционную смесь выливали в воду и осадок удаляли фильтрацией, фильтрат экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и затем концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом, получали (1-бензил-3-бензилокси-1Н-пиразол-4-ил)метанол (45,30 г, выход: 88%) в виде бесцветных кристаллов. Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 79-80°С.

Ссылочный пример 63

Смесь (1-бензил-3-бензилокси-1Н-пиразол-4-ил)метанола (14,70 г), активированного диоксида марганца (30,00 г) и тетрагидрофурана (200 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем диоксид марганца удаляли фильтрацией, фильтрат концентрировали. Полученные кристаллы собирали фильтрацией с выходом 1-бензил-3-бензилокси-1H-пиразол-4-карбальдегида (13,10 г, выход: 90%). Их перекристаллизовывали из тетрагидрофурана-гексана. Точка плавления: 85-86°С.

Ссылочный пример 64

Гидрид натрия 60%, в масле, 1,94 г, добавляли в смесь 1-бензил-3-бензилокси-1Н-пиразол-4-карбальдегида (12,90 г), этил диэтилфосфоноацетата (9,60 мл) и N,N-диметилформамида (200 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали разбавленной соляной кислотой и затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и затем концентрировали. Полученные кристаллы собирали фильтрацией с выходом этил (Е)-3-(1-бензил-3-бензилокси-1Н-пиразол-4-ил)пропеноата (14,50 г, выход: 91%). Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 88-89°С.

Ссылочный пример 65

Смесь этил (Е)-3-(1-бензил-3-бензилокси-1Н-пиразол-4-ил)пропеноата (14,30 г), 5% палладия на угле (28,00 г), этанола (150 мл) и тетрагидрофурана (150 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов в атмосфере водорода. Затем палладий на угле удаляли фильтрацией, фильтрат концентрировали. Полученные кристаллы собирали фильтрацией с выходом этил 3-(1-бензил-3-гидрокси-1Н-пиразол-4-ил)пропионата (9,01 г, выход: 83%). Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 75-76°С.

Ссылочный пример 66

Гидрид натрия 60%, в масле, 1,28 г, добавляли в раствор этил 3-(1-бензил-3-гидрокси-1Н-пиразол-4-ил)пропионата (8,78 г) в N, N-диметилформамиде (100 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 30 минут. В реакционную смесь добавляли йодэтан (2,82 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали 1 н. соляной кислотой и затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:5, объемное соотношение), получали этил 3-(1-бензил-3-этокси-1Н-пиразол-4-ил)пропионат (8,80 г, выход: 91%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.21(3Н, т, J=7.2 Гц), 1.37(3Н, т, J=7.0 Гц), 2.48-2.55(2Н, м), 2.62-2.70(2Н, м), 4.09(2Н, кв, J=7.2 Гц), 4.22(2Н, кв, J=7.0 Гц), 5.07(2Н, с), 6.96(1Н, с), 7.13-7.18(2Н, м), 7.26-7.37(3Н, м).

Ссылочный пример 67

Смесь этил 3-(1-бензил-3-этокси-1Н-пиразол-4-ил)пропионата (21,20 г), 5% палладия на угле (40,00 г), этанола (200 мл) и муравьиной кислоты (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение одного часа. Затем палладий на угле удаляли фильтрацией, фильтрат концентрировали. Осадок растворяли в этилацетате и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, а затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и затем концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:1, объемное соотношение), получали этил 3-(3-этокси-1Н-пиразол-4-ил)пропионат (10,70 г, выход: 72%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.24 (3Н, т, J=7.2 Гц), 1.39 (3Н, т, J=7.0 Гц), 2.51-2.59 (2Н, м), 2.66-2.74 (2Н, м), 4.12 (2Н, кв, J=7.2 Гц), 4.24 (2Н, кв, J=7.0 Гц), 7.18 (1H, с), 9.15 (1Н, с).

Ссылочный пример 68

Смесь этил 3-[1-(4-бензилоксибензил)-3-этокси-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (5,32 г), 5% палладия на угле (3,45 г) и тетрагидрофурана (100 мл) перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Затем палладий на угле удаляли фильтрацией, фильтрат концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:1, объемное соотношение), получали этил 3-[3-этокси-1-(4-гидроксибензил)-1Н-пиразол-4-ил]пропионат (3,56 г, выход: 86%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.22 (3Н, т, J=7.4 Гц), 1.35 (3Н, т, J=7.4 Гц), 2.44-2.72 (4Н, м), 4.03-4.29 (4Н, м), 4.96(2Н, с), 6.58-6.68(2Н, м), 6.90-7.03(3Н, м).

Ссылочный пример 69

Алюмогидрид лития (1,52 г) добавляли в раствор этил 1-(4-бензилоксибензил)-3-(4-бензилоксибензилокси)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (11,00 г) в тетрагидрофуране (200 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Затем в реакционную смесь добавляли воду, осадок удаляли фильтрацией и фильтрат экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и затем концентрировали. Полученные кристаллы собирали фильтрацией с выходом [1-(4-бензилоксибензил)-3-(4-бензилоксибензилокси)-1Н-пиразол-4-ил]метанола (7,11 г, выход: 70%). Их перекристаллизовывали из тетрагидрофурана-гексана. Точка плавления: 128-129°С.

Ссылочный пример 70

Смесь [1-(4-бензилоксибензил)-3-(4-бензилоксибензилокси)-1Н-пиразол-4-ил]метанола (6,84 г), активированного диоксида марганца (14,00 г) и тетрагидрофурана (70 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Затем диоксид марганца удаляли фильтрацией, фильтрат концентрировали. Полученные кристаллы собирали фильтрацией с выходом 1-(4-бензилоксибензил)-3-(4-бензилоксибензилокси)-1Н-пиразол-4-карбальдегида (6,50 г, выход: 95%). Их перекристаллизовывали из тетрагидрофурана-гексана. Точка плавления: 138-139°С.

Ссылочный пример 71

Смесь этил (Е)-3-[1-(4-бензилоксибензил)-3-(4-бензилоксибензилокси)-1Н-пиразол-4-ил]пропеноата (6,61 г), 5% палладия на угле (13,00 г), этанола (150 мл) и тетрагидрофурана (150 мл) перемешивали в течение одного часа при комнатной температуре в атмосфере водорода. Затем палладий на угле удаляли фильтрацией, фильтрат концентрировали. Полученные кристаллы собирали фильтрацией с выходом этил 3-[1-(4-гидроксибензил)-3-гидрокси-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (2,98 г, выход: 89%). Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 143-144°С.

Ссылочный пример 72

Гидрид натрия (60%, в масле, 2,40 г) добавляли в раствор 5-метил-2-фенил-4-оксазолилметанола (9,46 г) в N,N-диметилформамиде (50 мл) при 0°С и перемешивали в течение 15 минут. В смесь добавляли раствор метил 2-хлор-4-пиридинкарбоксилата (8,58 г) в тетрагидрофуране (50 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа, реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением метил 2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-4-пиридинкарбоксилата (2190 мг, выход 14%) в виде бесцветных кристаллов из фракции, элюированных этилацетатом-гексаном (1:3, объемное соотношение). Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 106-107°С.

Ссылочный пример 73

Алюмогидрид лития (228 мг) добавляли в раствор метил 2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-4-пиридинкарбоксилата (1,95 г) в тетрагидрофуране (20 мл) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. В реакционную смесь добавляли декагидрат сульфата натрия (1,93 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Осадок удаляли фильтрацией, фильтрат концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с получением 2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-4-пиридилметанола (1,37 г, выход 77%). Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 100-101°С.

Ссылочный пример 74

Смесь 2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-4-пиридилметанола (1,19 г) и тионилхлорида (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем реакционную смесь концентрировали, в смесь добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением 4-хлорметил-2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)пиридина (680 мг, выход 54%) в виде бесцветных кристаллов из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:3, объемное соотношение). Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 104-105°С.

Ссылочный пример 75

Смесь метил 5-гидрокси-3-пиридинкарбоксилата (9,84 г), 4-хлорметил-5-метил-2-фенилоксазола (13,40 г), карбоната калия (8,90 г) и N,N-диметилформамида (100 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:2, объемное соотношение), метил 5-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-3-пиридинкарбоксилата (12,42 г, выход 59%) в виде бледно-желтых кристаллов. Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 119-120°С.

Ссылочный пример 76

Алюмогидрид лития (1,02 г) добавляли в раствор метил 5-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-3-пиридинкарбоксилата (10,70 г) в тетрагидрофуране (100 мл) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. В реакционную смесь добавляли декагидрат сульфата натрия (8,93 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Осадок удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с получением 5-(5-метил-2 фенил-4-оксазолилметокси)-3-пиридилметанола (8,93 г, выход 91%). Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 111-112°С.

Ссылочный пример 77

Смесь 5-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-3-пиридилметанола (1,33 г) и тионилхлорида (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем реакционную смесь концентрировали, в смесь добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной тетрагидрофураном-гексаном (1:1, объемное соотношение), 3-хлорметил-5-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси) пиридина (911 мг, выход 64%) в виде бесцветных кристаллов. Их перекристаллизовывали из тетрагидрофурана-гексана. Точка плавления: 98-99°С.

Ссылочный пример 78

Боргидрид натрия (0,378 г) добавляли в смесь 4-метокси-3-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензальдегида (3,23 г), тетрагидрофурана (15 мл) и метанола (15 мл) при комнатной температуре и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом магиня и концентрировали с получением кристаллов 4-метокси-3-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензилового спирта. Их перекристаллизовывали из тетрагидрофурана-гексана с получением светло-желтых пластинчатых кристаллов (3,22 г, 99%). Точка плавления: 144-145°С.

Ссылочный пример 79

Смесь 4-метокси-3-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-бензилового спирта (3,22 г), тионилхлорида (0,73 мл) и толуола (50 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. Затем реакционную смесь концентрировали, добавляли в смесь насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением 4-(5-хлорметил-2-метоксифеноксиметил)-5-метил-2-фенилоксазола (2,59 г, выход 75%) в виде бесцветных кристаллов. Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 129-130°С.

Ссылочный пример 80

Боргидрид натрия (378 мг) медленно добавляли в смесь 3-этокси-4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензальдегида (3,37 г), тетрагидрофурана (50 мл) и метанола (50 мл) при комнатной температуре и перемешивали в течение 30 минут. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали с получением 3-этокси-4- (5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-бензилового спирта (3,28 г, выход 97%) в виде бесцветных кристаллов. Их перекристаллизовывали из тетрагидрофурана-гексана. Точка плавления: 130-131°С.

Ссылочный пример 81

Тионилхлорид (0,73 мл) медленно добавляли в смесь 3-этокси-4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензилового спирта (3,05 г), тетрагидрофурана (25 мл) и толуола (50 мл) при комнатной температуре и перемешивали при 80°С в течение 30 минут. После охлаждения реакционную смесь выливали в водный насыщенный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали с получением 4-(4-хлорметил-2-этоксифеноксиметил)-5-метил-2-фенилоксазола (2,94 г, выход 91%) в виде бесцветных кристаллов. Их перекристаллизовывали из тетрагидрофурана-гексана. Точка плавления: 138-139°С.

Ссылочный пример 82

Гидрид натрия (60%, в масле, 1,40 г) добавляли в раствор метил 3-гидроксиизоксазол-5-карбоксилата (5,01 г) в N,N-диметилформамиде (70 мл) при 0°С и перемешивали в течение 15 минут. В смесь добавляли 4-хлорметил-5-метил-2-фенилоксазол (7,26 г). После перемешивания при 60°С в течение 2 часов, реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением метил 3-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-5-изоксазолкарбоксилата (7,96 г, выход 72%) в виде бесцветных кристаллов. Их перекристаллизовывали из тетрагидрофурана-гексана. Точка плавления: 123-124°С.

Ссылочный пример 83

Диизобутилалюмогидрид (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 60 мл) медленно добавляли в раствор метил 3-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-5-изооксазолкарбоксилата (7,86 г) в тетрагидрофуране (150 мл) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь выливали в разбавленную соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали с получением 3-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-5-изоксазолилметанола (5,93 г, выход 86%) в виде бесцветных кристаллов. Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 99-100°С.

Ссылочный пример 84

Тионилхлорид (0,80 мл) медленно добавляли в раствор 3-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-5-изооксазолилметанола (2,86 г) в толуоле (50 мл) при комнатной температуре и перемешивали в течение 30 минут при кипячении с обратным холодильником. После охлаждения реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали с получением 5-хлорметил-3-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-изоксазола (2,70 г, выход 89%) в виде бесцветных кристаллов. Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 105-106°С.

Ссылочный пример 85

Боргидрид натрия (620 мг) добавляли в смесь 4-[2-[1-оксо-2(1Н)-фталадинил]этокси]бензальдегида (4,90 г), метанола (20 мл) и тетрагидрофурана (20 мл) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. В реакционную смесь добавляли разбавленную соляную кислоту и полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с получением 4-[2-[1-оксо-2-(1Н)-фталадинил]этокси]бензилового спирта (4,53 г, выход 92%). Их перекристаллизовывали из ацетона-гексана. Точка плавления: 142-143°С.

Ссылочный пример 86

Боргидрид натрия (600 мг) добавляли в смесь 3-[2-[1-оксо-2(1Н)-фталадинил]этокси]бензальдегида (5,00 г), метанола (30 мл) и тетрагидрофурана (30 мл) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. В реакционную смесь добавляли разбавленную соляную кислоту и полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с получением 3-[2-[1-оксо-2(1Н)-фталадинил]этокси]бензилового спирта (4,80 г, выход 95%). Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 133-134°С.

Ссылочный пример 87

Тионилхлорид (1 мл) медленно добавляли в раствор 4-[2-[1-оксо-2(1Н)фталадинил]этокси]бензилового спирта (3,80 г) в толуоле (40 мл) при комнатной температуре и перемешивали при 90°С в течение 30 минут. После охлаждения реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и концентрировали с получением 2-[2-(4-хлорметилфенокси)этил]-1(2Н)-фталадинона (3,62 г, выход 95%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 4.37-4.47(2Н, м), 4.54(2Н, с), 4.60-4.70(2Н, м), 6.86-6.96(2Н, м), 7.24-7.34(2Н, м), 7.66-7.86(3Н, м), 8.19(1Н, с), 8.40-8.48(1Н, м).

Ссылочный пример 88

Тионилхлорид (1,3 мл) медленно добавляли в раствор 3-[2-[1-оксo-2(1H)-фталадинил]этокси]бензилового спирта (4,59 г) в толуоле (30 мл) при комнатной температуре и перемешивали при 90°С в течение 30 минут. После охлаждения реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали с получением 2-[2-(3-хлорметилфенокси)этил]-1(2Н)-фталадинона (4,39 г, выход 95%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 4.40-4.48(2Н, м), 4.51(2Н, с), 4.62-4.70(2Н, м), 6.84-7.00(3Н, м), 7.18-7.26(1Н, м), 7.64-7.88(3Н, м), 8.19(1Н, с), 8.40-8.50(1Н, м).

Ссылочный пример 89

Гидрид натрия (60%, в масле, 1,80 г) добавляли в раствор 5-метил-2-фенил-4-оксазолилметанола (8,51 г) в тетрагидрофуране (100 мл) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Раствор метил 6-хлор-2-пиридинкарбоксилата (7,72 г) в тетрагидрофуране (75 мл) добавляли в смесь. После перемешивания при 40°С в течение 5 часов реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали с получением метил 6-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-2-пиридинкарбоксилата (7,41 г, выход 51%) в виде желтых кристаллов. Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 97-98°С.

Ссылочный пример 90

Алюмогидрид лития (759 мг) добавляли в раствор метил 6-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-2-пиридинкарбоксилата (6,49 г) в тетрагидрофуране (60 мл) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. В реакционную смесь добавляли декагидрат сульфата натрия (6,44 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Остаток удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали. Смесь остатка и тионилхлорида (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали, добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением 2-хлорметил-6-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-пиридина (2,74 г, выход 44%) в виде бесцветных кристаллов. Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 85-86°С.

Ссылочный пример 91

Алюмогидрид лития (2,43 г) добавляли в раствор метил 6-фенил-3-пиридинкарбоксилата (14,00 г) в тетрагидрофуране (200 мл) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. В реакционную смесь добавляли декагидрат сульфата натрия (22,50 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Осадок удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали с получением 6-фенил-3-пиридилметанола (11,63 г, выход 96%) в виде светло-желтого маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.91(1Н, ушир.с), 4.78(2Н, д, J=5.6 Гц), 7.34-7.54(3Н, м), 7.70-7.84(2Н, м), 7.93-8.04(2Н, м), 8.64-8.71(1Н, м).

Ссылочный пример 92

Тионилхлорид (10 мл) медленно добавляли в раствор 6-фенил-3-пиридилметанола (11,60 г) в толуоле (100 мл) при комнатной температуре и перемешивали при 100°С в течение 1 часа. После охлаждения реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали с получением 5-хлорметил-2-фенилпиридина (11,49 г, выход 89%) в виде бесцветных кристаллов. Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 95-96°С.

Ссылочный пример 93

Гидрид натрия 60%, в масле, 2,88 г, добавляли в смесь 2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметанола (10,80 г), метил 2-хлор-4-пиридинкарбоксилата (10,30 г), тетрагидрофурана (100 мл) и N,N-диметилформамида (100 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением этил 2-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси]-4-пиридинкарбоксилата (2,86 г, выход 15%) в виде бесцветных кристаллов. Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 80-81°С.

Ссылочный пример 94

Алюмогидрид лития (304 мг) добавляли в раствор этил 2-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси]-4-пиридинкарбоксилата (2,63 г) в тетрагидрофуране (30 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. В реакционную смесь добавляли декагидрат сульфата натрия (2,58 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Осадок удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали. Смесь остатка, тионилхлорида (10 мл) и толуола (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем реакционную смесь концентрировали, к остатку добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:3, объемное соотношение), 4-хлорметил-2-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолил-метокси]пиридина (1020 мг, выход 42%) в виде бесцветных кристаллов. Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 107-108°С.

Ссылочный пример 95

Гидрид натрия 60%, в масле, 2,00 г, добавляли в смесь 5-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-2-илметанола (8,77 г), метил 2-хлор-4-пиридинкарбоксилата (8,24 г) и N,N-диметилформамида (150 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной тетрагидрофураном, метил 2-(5-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-2-илметокси)-4-пиридинкарбоксилата (2,78 г, выход 18%) в виде бесцветных кристаллов. Их перекристаллизовывали из тетрагидрофурана-гексана. Точка плавления: 157-158°С.

Ссылочный пример 96

Диизобутилалюмогидрид (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 30 мл) добавляли в раствор метил 2-(5-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-2-илметокси)-4-пиридинкарбоксилата (3,97 г) в тетрагидрофуране (150 мл) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. В реакционную смесь добавляли декагидрат сульфата натрия (12,2 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Осадок удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с получением 2-(5-хлоримидазо[1,2-а] пиридин-2-илметокси)-4-пиридилметанола (3,12 г, выход 86%). Их перекристаллизовывали из тетрагидрофурана-гексана. Точка плавления: 143-144°С.

Ссылочный пример 97

Смесь 2-(5-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-2-илметокси)-4-пиридилметанола (2,90 г) и тионилхлорида (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем реакционную смесь концентрировали, к остатку добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной тетрагидрофураном, 5-хлор-2-(4-хлорметил-2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2а]пиридина (2,63 г, выход 85%) в виде бесцветных кристаллов. Их перекристаллизовывали из тетрагидрофурана-гексана. Точка плавления: 118-119°С.

Ссылочный пример 98

Гидрид натрия 60%, в масле, 2,88 г, добавляли в раствор метил 5-гидрокси-3-пиридинкарбоксилата (10,00 г) и N-фенилтрифторметансульфонамида (24,00 г) в тетрагидрофуране (200 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:4, объемное соотношение), метил 5-трифторметансульфонилокси-3-пиридинкарбоксилата (18,06 г, выход 97%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 4.01 (3Н, с), 8.23(1Н, дд, J=1.4, 2.6 Гц), 8.77(1Н, д, J=2.6 Гц), 9.26(1Н, д, J=1.4 Гц).

Ссылочный пример 99

Смесь метил 5-трифторметансульфонилокси-3-пиридинкарбоксилата (18,00 г), фенилбороновой кислоты (7,88 г), тетракис(трифенилфосфин)палладия (3,01 г), карбоната натрия (13,51 г), этанола (80 мл), воды (80 мл) и толуола (500 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи в атмосфере аргона. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением этил 5-фенил-3-пиридинкарбоксилата (8,63 г, выход 60%) в виде бесцветного маслянистого вещества из фракции, элюированной этилацетатом.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.44(3Н, т, J=6.8 Гц), 4.46(2Н, кв, J=6.8 Гц), 7.42-7.70(5Н, м), 8.44-8.56(1H, м), 9.00(1Н, д, J=2.2 Гц), 9.20(1Н, д, J=1.8 Гц).

Ссылочный пример 100

Алюмогидрид лития (1,45 г) добавляли в раствор этил 5-фенил-3-пиридинкарбоксилата (8,60 г) в тетрагидрофуране (100 мл) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. В реакционную смесь добавляли декагидрат сульфата натрия (13,40 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Осадок удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с получением 5-фенил-3-пиридилметанола (4,82 г, выход 69%). Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 71-72°С.

Ссылочный пример 101

Смесь 5-фенил-3-пиридилметанола (4,50 г) и тионилхлорида (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем реакционную смесь концентрировали, в смесь добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной тетрагидрофураном, 3-хлорметил-5-фенилпиридина (4,28 г, выход 86%) в виде бесцветных кристаллов. Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 75-76°С.

Ссылочный пример 102

Смесь метил 3-гидроксиизоксазол-5-карбоксилата (5,01 г), гидрохлорида 2-хлорметилхинолина (8,99 г), карбоната калия (14,50 г) и N,N-диметилформамида (100 мл) перемешивали при 60°С в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением метил 3-(2-хинолилметокси)-5-изоксазолкарбоксилата (7,78 г, выход 78%) в виде бесцветных кристаллов. Их перекристаллизовывали из тетрагидрофурана-гексана. Точка плавления: 133-134°С.

Ссылочный пример 103

Диизобутилалюмогидрид (1,0 М раствор тетрагидрофурана, 60 мл) медленно добавляли в раствор метил 3- (2-хинолилметокси)-5-изоксазолкарбоксилата (7,39 г) в тетрагидрофуране (150 мл) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь выливали в разбавленную соляну кислоту и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали с получением 3-(2-хинолилметокси)-5-изоксазолилметанола (4,95 г, выход 74%) в виде бесцветных кристаллов. Их перекристаллизовывали из тетрагидрофурана-гексана. Точка плавления: 111-112°С.

Ссылочный пример 104

Смесь 3-(2-хинолилметокси)-5-изоксазолилметанола (1,54 г) и тионилхлорида (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали с получением 2-(5-хлорметил-3-изоксазолилоксиметил)хинолина (1,61 г, выход 98%) в виде бесцветных кристаллов. Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 126-127°С.

Ссылочный пример 105

Трет-бутил лития (1,7 М раствор пентана, 15 мл) медленно добавляли в раствор 5-хлор-2-фенилпиридина (4,70 г) в тетрагидрофуране (50 мл) при -78°С в атмосфере азота и перемешивали в течение 1 часа. В то время как температура поднималась до комнатной температуры, в смесь медленно добавляли N,N-диметилформамид (2,3 мл) и перемешивали в течение 1 часа. После добавления разбавленной соляной кислоты смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. В смесь остатка тетрагидрофурана (50 мл) и метанола (50 мл) медленно добавляли боргидрид натрия (946 мг), при комнатной температуре и перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:6, объемное соотношение), 3-хлор-6-фенил-2-пиридилметанола (2,35 г, выход 43%) в виде светло-желтых кристаллов. Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 69-70°С.

Ссьлочный пример 106

Смесь 3-хлор-6-фенил-2-пиридилметанола (2,20 г), 5% палладия на угле (1,10 г), триэтиламина (1,4 мл), метанола (20 мл) и тетрагидрофурана (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода. Затем палладий на угле удаляли фильтрацией, фильтрат концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:5, объемное соотношение), 6-фенил-2-пиридилметанола (1,76 г, выход 95%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 4.20(1Н, т, J=3.8 Гц), 4.82(2Н, д, J=3.8 Гц), 7.16(1Н, дд, J=0.8, 7.6 Гц), 7.38-7.54(3Н, м), 7.64(1Н, дд, J=0.8, 7.6 Гц), 7.76(1Н, т, J=7.6 Гц), 7.99-8.05(2Н, м).

Ссылочный пример 107

Смесь 3-хлор-6-фенил-2-пиридилметанола (2,20 г) и тионилхлорида (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали с получением 3-хлор-2-хлорметил-5-фенилпиридина (2,25 г, выход 94%) в виде бесцветных кристаллов. Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 74-75°С.

Ссылочный пример 108

Смесь 6-фенил-2-пиридилметанола (1,76 г) и тионилхлорида (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:5, объемное соотношение), 2-хлорметил-5-фенилпиридина (1,91 г, выход 99%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 4.75(2Н, с), 7.36-7.52 (4Н, м), 7.64(1Н, дд, J=1.0, 7.6 Гц), 7.77(1Н, т, J=7.6 Гц), 7.96-8.02(2Н, м).

Ссылочный пример 109

Гидрид натрия (60%, в масле, 1,40 г) добавляли в раствор 2-фенил-4-тиазолилметанола (6,69 г) и метил 6-хлор-3-пиридинкарбоксилата (6,01 г) в N,N-диметилформамиде (100 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 30 минут. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. В раствор остатка в тетрагидрофуране (150 мл) добавляли алюмогидрид лития (1,33 г) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. В реакционную смесь добавляли декагидрат сульфата натрия (11,3 г) и перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Осадок удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной тетрагидрофураном, 6-(2-фенил-4-тиазолилметокси)-3-пиридилметанола (5,81 г, выход 56%) в виде бесцветных кристаллов. Их перекристаллизовывали из тетрагидрофурана-гексана. Точка плавления: 134-135°С.

Ссылочный пример 110

Гидрид натрия 60%, в масле, 1,58 г, добавляли в раствор 2-хинолилметанола (6,29 г) и метил 6-хлор-3-пиридинкарбоксилата (6,78 г) в N,N-диметилформамиде (100 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Алюмогидрид лития (1,50 г) добавляли в раствор остатка в тетрагидрофуране (150 мл) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. В реакционную смесь добавляли декагидрат сульфата натрия (12,7 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Осадок удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом. Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана, 2-(2-хинолилметокси)-5-пиридилметанола (5,31 г, выход 50%) в виде бесцветных кристаллов. Точка плавления: 124-125°С.

Ссылочный пример 111

Смесь 6-(2-хинолилметокси)-3-пиридилметанола (2,66 г) и тионилхлорида (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:1, объемное соотношение), 2-(5-хлорметил-2-пиридилоксиметил)хинолина (2,50 г, выход 88%) в виде бесцветных кристаллов. Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 118-119°С.

Ссылочный пример 112

Смесь 6-(2-фенил-4-тиазолилметокси)-3-пиридилметанола (2,98 г) и тионилхлорида (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом, 5-хлорметил-2-(2-фенил-4-тиазолилметокси)пиридина (2,40 г, выход 76%) в виде бесцветных кристаллов. Их перекристаллизовывали из тетрагидрофурана-гексана. Точка плавления: 117-118°С.

Ссылочный пример 113

Смесь 3-метил-1-(2-пиридил)-1Н-пиразол-4-илметанола (3,00 г), тионилхлорида (2,5 мл) и толуола (50 мл) перемешивали при 70°С в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к осадку добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и концентрировали с получением 4-хлорметил-3-метил-1-(2-пиридил)-1H-пиразола (3,10 г, выход 94%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 2.44(3Н, с), 4.58(2Н, с), 7.46-7.60(1H, м), 8.18-8.42(2Н, м), 8.50-8.60(1Н, м), 9.43(1Н, с).

Ссылочный пример 114

Смесь 2-метил-5-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-пиридина (18,04 г), 3-хлорпербензойной кислоты (18,85 г) и тетрагидрофурана (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной тетрагидрофураном, бесцветного маслянистого вещества. Раствор полученного бесцветного маслянистого вещества в уксусном ангидриде (100 мл) медленно добавляли в уксусный ангидрид (200 мл), нагревали при 130°С, перемешивали в течение 2 часов и концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате и промывали в насыщенном водном растворе бикарбоната натрия, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:2, объемное соотношение), [5-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-2-пиридилметил]ацетата (18,09 г, выход 83%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 2.13(3Н, с), 2.45(3Н, с), 5.05(2Н, с), 5.16 (2Н, с), 7.26-7.50(5Н, м), 7.94-8.05(2Н, м), 8.38-8.43(1Н, м).

Ссылочный пример 115

Смесь [5-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-2-пиридилметил]ацетат а (18,00 г), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (75 мл) и метанола (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате и промывали водой, насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с получением 5-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-2-пиридилметанола (14,29 г, выход 91%). Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 125-126°С.

Ссылочный пример 116

Боргидрид натрия (835 мг) последовательно добавляли в раствор 6-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)никотинальдегида (13,0 г) в тетрагидрофуране (150 мл)/метаноле (10 мл) при 0°С. После перемешивания в течение 30 минут в реакционную смесь добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали с получением кристаллов 6-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-3-пиридилметанола. Их перекристаллизовывали из ацетона-изопропилового эфира с получением бесцветных призматических кристаллов (12,4 г, выход 95%). Точка плавления: 121-122°С.

Ссылочный пример 117

Тионилхлорид (5,39 г) добавляли в смесь 6-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-3-пиридилметанола (12,2 г) и толуола (200 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. В реакционную смесь добавляли ледяную воду и нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:3, объемное соотношение), 5-хлорметил-2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)пиридина (11,7 г, выход 90%) в виде бесцветных кристаллов. Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана с получением бесцветных призматических кристаллов. Точка плавления: 86-87°С.

Ссылочный пример 118

Боргидрид натрия (410 мг) добавляли в смесь 6-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси]никотинальдегида (3,10 г), тетрагидрофурана (50 мл) и этанола (50 мл) при комнатной температуре и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали с получением 6-[2-(2-фурил)-5-метил -4-оксазолилметокси]-3-пиридилметанола (2,86 г, выход 92%) в виде бесцветных кристаллов. Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 120-121°С.

Ссылочный пример 119

Смесь 6-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси]-3-пиридилметанола (1,87 г) и тионилхлорида (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:3, объемное соотношение), 5-хлорметил-2-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси]пиридина (1,41 г, выход 71%) в виде бесцветных кристаллов. Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 95-96°С.

Ссылочный пример 120

Алюмогидрид лития (1,33 г) добавляли в раствор этил 1-(4-бензилоксибензил)-3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (15,1 г) в тетрагидрофуране (300 мл) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. В реакционную смесь добавляли декагидрат сульфата натрия (12,26 г) и гексан (100 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем осадок удаляли фильтрацией, фильтрат концентрировали с получением 1-(4-бензилоксибензил)-3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметанола (12,9 г, выход 95%) в виде бесцветных кристаллов. Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 112-113°С.

Ссылочный пример 121

Смесь 1-(4-бензилоксибензил)-3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметанол (11,7 г), активированного диоксида марганца (20,0 г) и тетрагидрофурана (150 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем диоксид марганца удаляли фильтрацией, фильтрат концентрировали с получением 1-(4-бензилоксибензил)-3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбальдегида (10,9 г, выход 94%) в виде бесцветных кристаллов. Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 97-98°С.

Ссылочный пример 122

Смесь 5-гидрокси-2-метилпиридина (8,46 г), 4-хлорметил-5-метил-2-фенилоксазола (15,20 г), карбоната калия (15,98 г) и N,N-диметилформамида (200 мл) перемешивали при 80°С в течение 3 часов, выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной тетрагидрофураном-гексаном (1:1, объемное соотношение), 2-метил-5-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)пиридина (19,68 г, выход 96%) в виде светло-желтых кристаллов. Их перекристаллизовывали из ацетона-гексана. Точка плавления: 103-104°С.

Ссылочный пример 123

Смесь этил 3-[1-(4-гидроксибензил)-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (2,02 г), 1,2-дибромэтана (20 мл), карбоната калия (1,68 г) и N,N-диметилформамида (20 мл) перемешивали при 90°С в течение 24 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:4, объемное соотношение), этил 3-[1-[4-(2-бромэтокси)бензил]-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (1530 мг, выход 58%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.19(3Н, т, J=7.0 Гц), 2.46-2.58(2Н, м), 2.88-3.00(2Н, м), 3.59-3.70(2Н, м), 4.08(2Н, кв, J=7.0 Гц), 4.24-4.35(2Н, м), 5.24(2Н, с), 6.84-6.94(2Н, м), 7.16-7.52(6Н, м), 7.58-7.68(2Н, м).

Ссылочный пример 124

Раствор п-толуолсульфонилметилизоцианида (12,3 г) в диметоксиэтане (60 мл) добавляли в смесь трет-бутоксида калия (13,5 г) и диметоксиэтана (60 мл) при -78°С и полученный продукт перемешивали в течение 5 минут. В смесь добавляли раствор 1-бензил-5-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегида (13,0 г) в диметоксиэтане (60 мл). После перемешивания при той же темературе в течение 1 часа, смесь перемешивали 1, увеличивая температуру. В смесь добавляли метанол (180 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения реакционный раствор выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:2, объемное соотношение), бесцветного маслянистого вещества. Смесь полученного бесцветного маслянистого вещества, 4 н. водного раствора гидроксида натрия (100 мл), тетрагидрофурана (100 мл) и этанола (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 дней. После охлаждения смесь нейтрализовали разбавленной соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Смесь остатка, этил йодида (6,5 мл), карбоната калия (14,9 г) и N,N-диметилформамида (150 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:2, объемное соотношение), бесцветного маслянистого вещества. Смесь полученного маслянистого вещества, 5% палладия на угле (30,0 г), муравьиной кислоты (80 мл) и этанола (160 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения палладий на угле удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:1, объемное соотношение), этил 3-фенил-1Н-пиразол-4-илацетата (4,65 г, выход 34%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.23(3Н, т, J=7.0Гц), 3.61(2H, с), 4.14(2Н, кв, J=7.0 Гц), 7.32-7.47(3Н, м), 7.51-7.59(3Н, м), 11.38(1Н, ушир. с).

Ссылочный пример 125

Алюмогидрид лития (300 мг) последовательно добавляли в раствор этил 1-[6-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-3-пиридилметил]-3-фенил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (1,56 г) в тетрагидрофуране (70 мл) при 0°С и перемешивали в течение 2 часов. В реакционную смесь добавляли декагидрат сульфата натрия (3,40 г) и осадок фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной ацетоном-гексаном (2:3, объемное соотношение), 1-[6-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-3-пиридилметил]-3-фенил-1Н-пиразол-4-илметанола (1,27 г, выход 89%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.60(1Н, т, J=5.5Гц), 2.48(3Н, с), 4.68(2Н, д, J=5.5 Гц), 5.26(2Н, с), 5.30(2Н, с), 6.82(1Н, д, J=8.5 Гц), 7.25-7.5 (7Н, м), 7.56(1Н, дд, J=8.5, 2Гц), 7.7-7.8(2Н, м), 7.95-8.05(1Н, м), 8.15(1Н, д, J=2 Гц).

Ссылочный пример 126

Смесь 1-[6-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-3-пиридилметил]-3-фенил-1Н-пиразол-4-илметанола (1,25 г), активированного диоксида марганца (3,00 г) и этилацетата (80 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем диоксид марганца отделяли фильтрацией, фильтрат концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:1, объемное соотношение), 1-[6-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-3-пиридилметил]-3-фенил-1H-пиразол-4-карбоальдегида (1,20 г, выход 96%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 2.48(3Н, с), 5.30(2Н, с), 5.31(2Н, с), 6.85(1Н, д, J=8.5 Гц), 7.4-7.6(7Н, м), 7.59(1Н, дд, J=8.5, 2.5 Гц), 7.65-7.8(2Н, м), 7.97(1Н, с), 8.0-8.05(2Н, м), 8.21(1Н, д, J=2 Гц), 9.93(1Н, с).

Ссылочный пример 127

Раствор п-толуолсульфонилметилизоцианида (3,08 г) в диметоксиэтане (15 мл) добавляли в смесь трет-бутоксида калия (3,37 г) и диметоксиэтана (15 мл) при -78°С и полученный продукт перемешивали в течение 5 минут. В смесь добавляли раствор 1-(4-бензилоксибензил)-3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбальдегида (5,80 г) в диметоксиэтане (30 мл). После перемешивания при той же температуре смесь перемешивали в течение 1 часа, увеличивая температуру. В смесь добавляли метанол (45 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:2, объемное соотношение), 1-(4-бензилоксибензил)-3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илацетонитрила (4,52 г, выход 76%) в виде бесцветных кристаллов. Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 86-87°С.

Ссылочный пример 128

Смесь этил 1-(4-феноксибензил)-3-(4-феноксибензилокси)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (21,50 г), 5% палладия на угле (10,43 г) и тетрагидрофурана (300 мл) перемешивали в течение ночи в атмосфере водорода. Затем палладий на угле удаляли фильтрацией, фильтрат концентрировали с получением этил 3 гидрокси-1-(4-феноксибензил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (13,35 г, выход 96%) в виде бесцветных кристаллов. Их перекристаллизовывали из ацетона-гексана. Точка плавления: 117-118°С.

Ссылочный пример 129

Алюмогидрид лития (205 мг) последовательно добавляли в раствор метил 1-[6-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-3-пиридилметил]-4-фенилпиррол-3-карбоксилата (1,30 г) в тетрагидрофуране (40 мл) при 0°С и полученный продукт перемешивали в течение 3 часов. В реакционную смесь добавляли декагидрат сульфата натрия (2,80 г) и осадок удаляли фильтрацией. Фильтрат концентрировали и остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (3:2, объемное соотношение), [1-[6-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-3-пиридилметил]-4-фенил-3-пирролил]метанола (1,15 г, выход 94%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 2.48(3Н, с), 4.63(2Н, ушир.с), 4.98(2Н, s), 5.30 (2Н, с), 6.7-6.85(2Н, м), 7.2-7.55(10Н, м), 7.95-8.1 (3Н, м).

Ссылочный пример 130

Смесь [1-[6-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-3-пиридилметил]-4-фенил-3-пирролил]метанола (1,15 г), активированного диоксида марганца (2,30 г) и этилацетата (80 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем диоксид марганца удаляли фильтрацией, фильтрат концентрировали с получением 1-[6-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-3-пиридилметил]-4-фенилпиррол-3карбальдегида (1,06 г, выход 93%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 2.48(3Н, с), 5.04(2Н, с), 5.31(2Н, с), 6.75 (1Н,д, J=2Гц), 6.84(1Н, д, J=8.5 Гц), 7.25-7.5 (10Н, м), 7.95-8.15(3Н, м), 9.86(1Н, с).

Ссылочный пример 131

Смесь этил (Е)-3-[1-(4-бензилоксибензил)-3-фенил-1H-пиразол-4-ил]пропеноата (12,13 г), 5% палладия на угле (10,22 г) и тетрагидрофурана (100 мл) перемешивали в течение 5 часов в атмосфере водорода. Затем палладий на угле удаляли фильтрацией, фильтрат концентрировали с получением этил 3-[1-(4-гидроксибензил)-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (9,52 г, выход 98%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.19(3Н, т, J=7.2Гц), 2.48-2.58(2Н, м), 2,88-3.00(2Н, м), 4.08(2Н, кв, J=7.2 Гц), 5.19(2Н, с), 6.62-6.74(2Н, м), 6.98-7.10(2Н, м), 7.18-7.45(4Н, м), 7.56-7.66(2Н, м).

Ссылочный пример 132

Смесь этил (Е)-3-[1-(4-бензилоксибензил)-3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пропеноата (10,0 г), 5% палладия на угле (20,0 г), этанола (100 мл) и тетрагидрофурана (100 мл) перемешивали в течение 1 часа в атмосфере водорода. Затем палладий на угле удаляли фильтрацией, фильтрат концентрировали с получением этил 3-[3-(4-фторфенил)-1-(4-гидроксибензил)-1Н-пиразол-4-ил]-пропионата (7,15 г, выход 88%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.19(3Н, т, J=7.2 Гц), 2.52(2Н, т, J=7.6 Гц), 2,90(2Н, т, J=7.6 Гц), 4.08(2Н, кв, J=7.2 Гц), 5.15(2H, с), 6.57(2Н, д, J=8.4 Гц), 6.97(2Н, д, J=8.4 Гц), 7.07(2Н, т, J=8.8 Гц), 7.24(1Н, с), 7.56(2Н, дд, J=5.4, 8.8 Гц), 7.59(1Н, с).

Ссылочный пример 133

Смесь 5-фенил-2-пиридилметилацетата (3,68 г), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (30 мл), тетрагидрофурана (30 мл) и метанола (300 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате, затем раствор промывали водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток в виде бесцветных кристаллов собирали фильтрацией с получением 5-фенил-2-пиридилметанола (2,84 г, выход 95%). Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 86-87°С.

Ссылочный пример 134

Смесь 5-фенил-2-пиридилметанола (1,98 г), тионилхлорида (1,6 мл) и толуола (30 мл) перемешивали при 70°С в течение 2 часов. После того как реакционную смесь концентрировали, к остатку добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Смесь остатка, 4-гидроксибензилового спирта (1,37 г), карбоната калия (3,18 г) и N,N-диметилформамида (50 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:1, объемное соотношение), 4-(5-фенил-2-пиридилметокси)бензилового спирта (2,69 г, выход 86%) в виде бесцветных кристаллов. Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 159-160°С.

Ссылочный пример 135

Боргидрид натрия (0,36 г) добавляли в смесь 4-(2-фенил-4-оксазолилметокси)бензальдегида (2,65 г) и метанола (50 мл) при охлаждении льдом и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. В реакционную смесь добавляли разбавленную соляную кислоту и воду, экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали с получением 4-(2-фенил-4-оксазолилметокси)бензилового спирта (2,43 г, выход 91%) в виде бесцветных кристаллов. Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 141-142°С.

Ссылочный пример 136

Смесь 4-(2-фенил-4-оксазолилметокси)бензилового спирта (2,39 г), тионилхлорида (0,69 мл) и толуола (50 мл) перемешивали при 40°С в течение ночи и затем реакционную смесь концентрировали. К остатку добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:3, объемное соотношение), 4-(4-хлорметилфеноксиметил)-2-фенилоксазола (2,34 г, выход 92%) в виде бесцветных кристаллов. Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 129-130°С.

Ссылочный пример 137

Алюмогидрид лития (320 мг) последовательно добавляли в раствор метил 3-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-1-(4-феноксибензил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (4,00 г) в тетрагидрофуране (30 мл) при 0°С и перемешивали в течение 2 часов. В реакционную смесь добавляли дегидрат сульфата натрия (2,95 г) и осадок отделяли фильтрацией. Фильтрат концентрировали и остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением [3-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-1-(4-феноксибензил)-1Н-пиразол-4-ил]метанола (3,56 г, выход 97%) в виде бесцветных кристаллов. Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 103-104°С.

Ссылочный пример 138

Смесь [3-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-1-(4-феноксибензил)-1Н-пиразол-4-ил]метанола (2,85 г), активированного диоксида марганца (8,42 г) и тетрагидрофурана (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем диоксид марганца отделяли фильтрацией, фильтрат концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:1, объемное соотношение), 3-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-1-(4-феноксибензил)-1Н-пиразол-4-карбальдегида (2,61 г, выход 92%) в виде бесцветных кристаллов. Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 129-130°С.

Ссылочный пример 139

Смесь 4-(2-бромэтокси)бензальдегида (4,97 г), 1(2Н)-фталазинона (3,27 г), карбоната калия (6,20 г) и N,N-диметилформамида (50 мл) перемешивали при 80°С в течение 5 часов. После охлаждения реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали с получением 4-[2-[1-оксо-2-(1Н)-фталазинил]этокси]бензальдегида (5,36 г, выход 84%) в виде бесцветных кристаллов. Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 126-127°С.

Ссылочный пример 140

Смесь 3-(2-бромэтокси)бензальдегида (6,00 г), 1(2Н)-фталазинона (4,21 г), карбоната калия (7,24 г) и N,N-диметилформамида (40 мл) перемешивали при 80°С в течение 5 часов. После охлаждения реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали с получением 3-[2-[1-оксо-2(1Н)-фталазинил]этокси]бензальдегида (6,94 г, выход 90%) в виде бесцветных кристаллов. Их перекристаллизовывали из ацетона-гексана. Точка плавления: 110-111°С.

Ссылочный пример 141

Смесь этил 3-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (7,59 г), 2-хлорпиридина (5 мл), гидрида натрия (60%, в масле, 2,32 г) и N,N-диметилформамида (150 мл) перемешивали при 180°С в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:9, объемное соотношение), этил 3-метил-1-(2-пиридил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (8,31 г, выход 73%). Это вещество перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 79-80°С.

Ссылочный пример 142

Боргидрид натрия (0,45 г) добавляли в смесь 4-(2-фенил-4-тиазолилметокси)бензальдегида (6,35 г), тетрагидрофурана (30 мл) и метанола (20 мл) при охлаждении льдом и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь нейтрализовали разбавленной соляной кислотой и водой с получением осадка, который собирали фильтрацией и затем сушили воздухом с получением кристаллов 4-(2-фенил-4-тиазолилметокси)бензилового спирта (5,76 г, выход 90%). Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана с получением бесцветных игольчатых кристаллов. Точка плавления: 145-146°С.

Ссылочный пример 143

Раствор тионилхлорида (1,5 мл) в толуоле (5 мл) добавляли в смесь 4-(2-фенил-4-тиазолилметокси)бензилового спирта (4,35 г), тетрагидрофурана (50 мл) и толуола (50 мл) при охлаждении льдом и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате и раствор промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали с получением бесцветных кристаллов 4-(4-хлорметилфеноксиметил)-2-фенилтиазола (4,10 г, выход 89%). Точка плавления: 98-99°С.

Ссылочный пример 144

Смесь 4-хлорметил-5-метил-2-фенилтиазола (5,40 г), 4-гидроксибензальдегида (2,91 г), безводного карбоната калия (4,95 г) и N,N-диметилформамида (50 мл) перемешивали при 80°С в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в воду, выпавший твердый осадок собирали фильтрацией и сушили воздухом с получением кристаллов 4-(5-метил-2-фенил-4-тиазолилметокси) бензальдегида (6,85 г, выход 93%). Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана с получением бесцветных призматических кристаллов. Точка плавления: 118-119°С.

Ссылочный пример 145

Боргидрид натрия (0,38 г) добавляли в смесь 4-(5-метил-2-фенил-4-тиазолилметокси)бензальдегида (6,00 г), тетрагидрофурана (30 мл) и метанола (20 мл) при охлаждении льдом и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь нейтрализовали разбавленной соляной кислотой и водой с получеием осадка, который собирали фильтрацией и сушили воздухом с получением кристаллов 4-(5-метил-2-фенил-4-тиазолилметокси)бензилового спирта (5,68 г, выход 94%). Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана с получением бесцветных призматических кристаллов. Точка плавления: 94-95°С.

Ссылочный пример 146

Раствор тионилхлорида (1,5 мл) в толуоле (5 мл) добавляли в смесь 4-(5-метил-2-фенил-4-тиазолилметокси)бензилового спирта (4,50 г), тетрагидрофурана (50 мл) и толуола (50 мл) при охлаждении льдом и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали с получением бесцветных кристаллов 4-(4-хлорметилфеноксиметил)-5-метил-2-фенилтиазола (4,50 г, выход 94%). Точка плавления: 100-101°С.

Ссылочный пример 147

Смесь 4-хлорметил-2-фенилтиазола (8,60 г), ацетата натрия (10,1 г) и N,N-диметилформамида (80 мл) перемешивали при 80°С в течение 6 часов. После охлаждения реакционный раствор выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Смесь остатка 4 н. водного раствора гидроксида натрия (25 мл), тетрагидрофурана (50 мл) и метанола (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут, выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:1, объемное соотношение), 2-фенил-4-тиазолилметанола (7,05 г, выход 90%) в виде бесцветных кристаллов. Их перекристаллизовывали из гексана. Точка плавления: 71-72°С.

Ссылочный пример 148

Смесь гидрохлорида 2-хлорметилхинолина (21,4 г), ацетата натрия (32,8 г) и N,N-диметилформамида (200 мл) перемешивали при 60°С в течение ночи. После охлаждения реакционный раствор выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Смесь остатка, 4 н. водного раствора гидроксида натрия (50 мл), тетрагидрофурана (100 мл) и метанола (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:2, объемное соотношение), 2-хинолилметанола (14,0 г, выход 88%) в виде бесцветных кристаллов. Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 68-69°С.

Ссылочный пример 149

Гидрид натрия 60%, в масле, 5,01 г, добавляли в раствор 5-гидрокси-2-метилпиридина (12,45 г) и N-фенилтрифторметансульфонимида (40,80 г) в тетрагидрофуране (500 мл) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:4, объемное соотношение), 6-метил-3-пиридил трифторметансульфоната (23,10 г, выход 84%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 2.61 (3Н, с), 7.27(1Н, д, J=8.4 Гц), 7.52(1Н, дд, J=2.8, 8.4 Гц), 8.47(1Н, д, J=2.8 Гц).

Ссылочный пример 150

Смесь 6-метил-3-пиридилтрифторметансульфоната (23,00 г), фенилбороновой кислоты (11,83 г), тетракис-(трифенилфосфин)палладия (5,00 г), карбоната натрия (22,43 г), этанола (100 мл), воды (100 мл) и толуола (500 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи в атмосфере аргона. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом, 2-метил-5-фенилпиридина (15,24 г, выход 94%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 2.61(3Н, с), 7.23(1Н, д, J=8.0 Гц), 7.32-7.63(5Н, м), 7.78(1Н, дд, J=2.6, 8.0Гц), 8.73(1Н, д, J=2.6 Гц).

Ссылочный пример 151

Смесь 2-метил-5-фенилпиридина (3,00 г), 3-хлорпербензойной кислоты (4,79 г) и тетрагидрофурана (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной тетрагидрофураном, бесцветного маслянистого вещества. Раствор полученного бесцветного маслянистого вещества в уксусном ангидриде (50 мл) медленно добавляли в уксусный ангидрид (50 мл), нагревали при 130°С, перемешивали 2 ч и концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:2, объемное соотношение), 5-фенил-2-пиридилметилацетата (3,68 г, выход 92%) в виде бесцветных кристаллов. Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 71-72°С.

Ссылочный пример 152

Раствор п-толуолсульфонилметилизоцианида (10,3 г) в диметоксиэтане (50 мл) добавляли в смесь трет-бутоксида калия (11,2 г) и диметоксиэтана (50 мл) при -78°С и смесь перемешивали в течение 5 минут. В смесь добавляли раствор 1-бензил-3-бензилокси-1Н-пиразол-4-карбальдегида (14,6 г) в диметоксиэтане (50 мл). После перемешивания при той же температуре в течение 1 часа, смесь перемешивали в течение 1 часа, увеличивая температуру. В смесь добавляли метанол (150 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения реакционный раствор выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:3, объемное соотношение), 1-бензил-3-бензилокси-1Н-пиразол-4-илацетонитрила (13,1 г, выход 86%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 3.42(2Н, с), 5.11(2Н, с), 5.24(2Н, с), 7.18-7.24(3Н, м), 7.27-7.47(8Н, м).

Ссылочный пример 153

Смесь 1-бензил-3-бензилокси-1Н-пиразол-4-илацетонитрила (13,0 г), 4 н. водного раствора гидроксида натрия (100 мл), тетрагидрофурана (100 мл) и этанола (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 дней. После охлаждения смесь нейтрализовали разбавленной соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Смесь остатка, этил йодида (5,2 мл), карбоната калия (11,9 г) и N,N-диметилформамида (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:2, объемное соотношение), этил 1-бензил-3-бензилокси-1Н-пиразол-4-илацетата (14,9 г, выход 99%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.22(3Н, т, J=7.2Гц), 3.39(2H, с), 4.12(2Н, кв, J=7.2 Гц), 5.12(2Н, с), 5.24(2Н, с), 7.17-7.26(3Н, м), 7.28-7.49(8Н, м).

Ссылочный пример 154

Смесь этил 1-бензил-3-бензилокси-1Н-пиразол-4-илацетата (14,9 г), 5% палладия на угле (15,0 г), тетрагидрофурана (150 мл) и этанола (150 мл) перемешивали в течение 2 часов в атмосфере водорода. Затем палладий на угле удаляли фильтрацией, фильтрат концентрировали с получением этил 1-бензил-3-гидрокси-1Н-пиразол-4-илацетата (9,76 г, выход 88%) в виде бесцветных кристаллов. Их перекристаллизовывали из тетрагидрофурана-гексана. Точка плавления: 156-157°С.

Ссылочный пример 155

Гидрид натрия 60%, в масле, 1,20 г, добавляли в раствор этил 1-бензил-3-гидрокси-1Н-пиразол-4-илацетата (7,81 г) в N,N-диметилформамиде (100 мл) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. В смесь добавляли этил йодид (2,40 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:3, объемное соотношение), этил 1-бензил-3-этокси-1Н-пиразол-4-илацетата (7,52 г, выход 87%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.25(3Н, т, J=7.0Гц), 1.35(3Н, т, J=7.0Гц), 3.36(2Н, с), 4.14(2Н, кв, J=7.0Гц), 4.23(2H, кв, J=7.0Гц), 5.10(2Н, с), 7.16-7.38(6Н, м).

Ссылочный пример 156

Смесь этил 1-бензил-3-этокси-1Н-пиразол-4-илацетата (7,50 г), 5% палладия на угле (15,0 г), муравьиной кислоты (50 мл) и этанола (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения палладий на угле удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:1, объемное соотношение), этил 3-этокси-1Н-пиразол-4-илацетата (2,79 г, выход 54%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.27(3Н, т, J=7.2 Гц), 1.38(3Н, т, J=7.0 Гц), 3.41(2Н, с), 4.14(2Н, кв, J=7.2Гц), 4.25(2H, кв, J=7.0Гц), 7.38(1Н, с), 9.38(1Н, ушир. с).

Ссылочный пример 157

Алюмогидрид лития (1100 мг) постепенно добавляли в раствор этил 1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-3-(2-тиенил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (14,39 г) в тетрагидрофуране (50 мл) при 0°С и перемешивали в течение 30 минут. В реакционную смесь добавляли декагидрат сульфата натрия (12,14 г) и осадок удаляли фильтрацией. Фильтрат концентрировали и остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:1, объемное соотношение), [1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-3-(2-тиенил)-1Н-пиразол-4-ил]метанола (12,20 г, выход: 93%) в виде светло-желтых маслянистых веществ.

ЯМР (СDСl₃)δ: 2.44(3Н,с), 4.69(2Н, д, J=5.4 Гц), 4.99(2Н, с), 5.24(2Н, с), 6.96-7.13(3Н, м), 7.20-7.34(4Н, м), 7.38-7.48(4Н, м), 7.96-8.06(2Н, м).

Ссылочный пример 158

Смесь [1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-3-(2-тиенил)-1Н-пиразол-4-ил]метанола (12,15 г), активированного диоксида марганца (37,03 г) и тетрагидрофурана (200 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем диоксид марганца удаляли фильтрацией, фильтрат концентрировали с получением 1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-3-(2-тиенил)-1Н-пиразол-4-карбальдегида (11,68 г, выход: 96%) в виде бесцветных кристаллов. Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 136~137°С.

Ссылочный пример 159

Алюмогидрид лития (540 мг) постепенно добавляли в раствор этил 1-[4-(2-фенил-4-тиазолилметокси)бензил]-3-(2-тиенил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (7,10 г) в тетрагидрофуране (50 мл) при 0°С и перемешивали в течение 30 минут. В реакционную смесь добавляли декагидрат сульфата натрия (4,33 г) и осадок удаляли фильтрацией. Фильтрат концентрировали и остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:1, объемное соотношение), [1-[4-(2-фенил-4-тиазолилметокси)бензил]-3-(2-тиенил)-1Н-пиразол-4-ил]метанола (6,31 г, выход: 96%) в виде бесцветных кристаллов. Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 147-148°С.

Ссылочный пример 160

Смесь [1-[4-(2-фенил-4-тиазолилметокси)бензил]-3-(2-тиенил)-1Н-пиразол-4-ил]метанола (5,57 г), активированного диоксида марганца (16,11 г) и тетрагидрофурана (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем диоксид марганца удаляли фильтрацией, фильтрат концентрировали с получением 1-[4-(2-фенил-4-тиазолилметокси)бензил]-3-(2-тиенил)-1Н-пиразол-4-карбальдегида (5,39 г, выход: 98%) в виде бесцветных кристаллов. Их перекристаллизовывали из ацетона-гексана. Точка плавления: 115-116°С.

Ссылочный пример 161

Раствор п-толуолсульфонилметилизоцианида (0,95 г) в диметоксиэтане (10 мл) добавляли в смесь трет-бутоксида калия (1,01 г) и диметоксиэтана (10 мл) при -78°С и смесь перемешивали в течение 5 минут. В смесь добавляли раствор 1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-3-(2-тиенил)-1Н-пиразол-4-карбальдегида (2,01 г) в диметоксиэтане (20 мл), а затем перемешивали при той же температуре в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение 1 часа. В смесь добавляли метанол (40 мл) и проводили кипячение с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:3, объемное соотношение), [1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-бензил]-3-(2-тиенил)-1Н-пиразол-4-ил]ацетонитрила (1,69 г, выход: 78%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 2.44(3Н, с), 3.69(2Н, с), 4.99(2Н, с), 5.24(2Н, с), 6.96-7.48 (11Н, м), 7.95-8.08(2Н, м).

Ссылочный пример 162

Смесь 1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-3-(2-тиенил)-1Н-пиразол-4-карбальдегида (5,02 г), диэтилмалоната (2,12 г), пиперидина (0,35 мл), бензойной кислоты (0,27 г) и толуола (50 мл) подвергали азеотропной дегидратации в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в разбавленную соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле с получением бесцветного маслянистого вещества из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:2, объемное соотношение). В смесь полученного бесцветного маслянистого вещества, этанола (20 мл) и тетрагидрофурана (20 мл) добавляли боргидрид натрия (170 мг) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь выливали в разбавленную соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:2, объемное соотношение), диэтил [1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил-метокси)бензил]-3-(2-тиенил)-1Н-пиразол-4-ил]метилмалоната (6,08 г, выход: 92%) в виде светло-желтого маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.14-1.35(6Н, м), 2.44(3Н, с), 3.24(2Н, д, J=7.6 Гц), 3.61 (1Н, т, J=7.6 Гц), 4.05-4.18(4Н, м), 4.98(2Н, с), 5.20(2Н, с), 6.92-7.34 (8Н, м), 7.38-7.48(3Н, м), 7.96-8.06(2Н, м).

Ссылочный пример 163

Смесь 1-[4-(2-фенил-4-тиазолилметокси)бензил]-3-(2-тиенил)-1Н-пиразол-4-карбальдегида (3,70 г), диэтилмалоната (1,56 г), пиперидина (0,25 мл), бензойной кислоты (0,20 г) и толуола (50 мл) подвергали азеотропному дегидратированию в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в разбавленную соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:2, объемное соотношение), бесцветного маслянистого вещества. В смесь полученного бесцветного маслянистого вещества, этанола (30 мл) и тетрагидрофурана (30 мл) добавляли боргидрид натрия (150 мг) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь выливали в разбавленную соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:2, объемное соотношение), диэтил [1-[4-(2-фенил-4-тиазолилметокси)бензил]-3-(2-тиенил)-1Н-пиразол-4-ил]метилмалоната (4,09 г, выход: 84%) в виде маслянистого светло-желтого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.18(6Н, т, J=7.0 Гц), 3.24(2H, д, J=7.6 Гц), 3.62(1Н, т, J=7.6 Гц), 4.12(4Н, кв, J=7.0 Гц), 5.20(2H, с), 5.26(2Н, с), 6.94-7.04(2Н, м), 7.09(1Н, дд, J=3.6, 5.2 Гц), 7.15-7.36(6Н, м), 7.40-7.48(3Н, м), 7.90-7.99(2Н, м).

Ссылочный пример 164

Алюмогидрид лития (210 мг) порциями добавляли в раствор этил 1-[4-(2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-3-(2-тиенил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (2,73 г) в тетрагидрофуране (50 мл) при 0°С и перемешивали в течение 30 минут. Затем в реакционную смесь добавляли декагидрат сульфата натрия (1,80 г) и осадок удаляли фильтрацией, фильтрат концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:1, объемное соотношение), [1-[4-(2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-3-(2-тиенил)-1Н-пиразол-4-ил]метанола (2,33 г, выход: 94%) в виде бесцветных кристаллов. Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 155~156°С.

Ссылочный пример 165

Смесь [1-[4-(2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-3-(2-тиенил)-1Н-пиразол-4-ил]метанола (2,03 г), активированного диоксида марганца (6,00 г) и тетрагидрофурана (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем диоксид марганца удаляли фильтрацией, фильтрат концентрировали с получением 1-[4-(2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-3-(2-тиенил)-1Н-пиразол-4-карбальдегида (1,74 г, выход: 86%) в виде бесцветных кристаллов. Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 153~154°С.

Ссылочный пример 166

Смесь 1-[4-(2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-3-(2-тиенил)-1Н-пиразол-4-карбальдегида (1,60 г), диэтилмалоната (0,69 г), пиперидина (0,12 мл), бензойной кислоты (0,09 г) и толуола (50 мл) подвергали азеотропной дегидратации в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в разбавленную соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:2, объемное соотношение), бесцветного маслянистого вещества. В смесь полученного бесцветного маслянистого вещества, этанола (20 мл) и тетрагидрофурана (20 мл) добавляли боргидрид натрия (105 мг) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в разбавленную соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:2, объемное соотношение), диэтил [1-[4-(2-фенил-4-оксазолил-метокси)бензил]-3-(2-тиенил)-1Н-пиразол-4-ил]метилмалоната (1,76 г, выход: 83%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.18(6Н, т, J=7.0 Гц), 3.24(2Н, д, J=7.8 Гц), 3.61(1Н, J=7.8 Гц), 4.11(2Н, кв, J=7.0 Гц), 4.12(2Н, кв, J=7.2 Гц), 5.07(2Н, д, J=1.0 Гц), 5.20(2Н, с), 6.95-7.01 (2Н, м), 7.0(1Н, дд, J=5.0. 3.6 Гц), 7.17-7.32 (5Н, м), 7.42-7.50(3Н, м), 7.73(1Н, J=1.0 Гц), 8.02-8.08 (2Н, м).

Ссылочный пример 167

Смесь 2-ацетилтиофена (50,75 г), гидрида натрия 60%, в масле, 16,33 г и диэтилкарбоната (500 мл) перемешивали при 80°С в течение 1 часа. В реакционную смесь добавляли воду и водный слой нейтрализовали разбавленной соляной кислотой. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и концентрировали. Смесь осадка и N,N-диметилформамид-диметилацеталя (52,46 г) кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток растворяли в этаноле (500 мл). В раствор добавляли гидразингидрат (20,09 г) и кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали и к остатку добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные кристаллы собирали фильтрацией с получением этил 3-(2-тиенил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (73,22 г, выход: 82%). Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 123-124°С.

Пример 1.

Гидрид натрия 60%, в масле, 2,55 г, добавляли в смесь метил 4-фенилпиррол-3-карбоксилата (11,61 г), 4-бензилоксибензилхлорида (15,23 г) и N,N-диметилформамида (100 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение одного часа. Реакционную смесь выливали в разбавленную соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и затем концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:4, объемное соотношение), получали метил 1-(4-бензилоксибензил)-4-фенилпиррол-3-карбоксилат (22,16 г, выход: 97%). Это вещество перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 97-98°С.

Пример 2.

Гидрид натрия 60%, в масле, 2,13 г добавляли в смесь 1-(4-бензилоксибензил)-4-фенилпиррол-3-карбальдегида (18,00 г), этил диэтилфосфоноацетата (12,09 г) и N,N-диметилформамида (150 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в разбавленную соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и затем концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:4, объемное соотношение), получали этил (Е)-3-[1-(4-бензилоксибензил)-4-фенил-3-пирролил]пропеноат (20,16 г, выход: 94%) в виде бесцветных кристаллов. Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 111-112°С.

Пример 3.

Гидрид натрия 60%, в масле, 298 мг добавляли в смесь метил 4-фенилпиррол-3-карбоксилата (1,50 г), 4-(4-хлорметилфеноксиметил)-5-метил-2-фенилоксазола (2,34 г) и N.N-диметилформамида (15 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение одного часа. Реакционную смесь выливали в разбавленную соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и затем концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:3, объемное соотношение), получали метил 1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-4-фенилпиррол-3-карбоксилат (3,12 г, выход: 88%) в виде бесцветных кристаллов. Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 115-116°С.

Пример 4.

Гидрид натрия (60%, в масле, 222 мг) добавляли в смесь 1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-4-фенилпиррол-3-карбальдегида (2,37 г), этил диэтилфосфоноацетата (1,1 мл) и тетрагидрофурана (30 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь выливали в разбавленную соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и затем концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:4, объемное соотношение), получали этил (Е)-3-[1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]- 4-фенил-3-пирролил]пропеноат (2,13 г, выход: 78%) в виде бесцветных кристаллов. Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 120-121°С.

Пример 5.

Смесь этил (Е)-3-[1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил-метокси)бензил]-4-фенил-3-пирролил]пропеноата (600 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (5 мл), тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) перемешивали при 60°С в течение 3 часов, добавляли 1 н. соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и затем концентрировали. Полученные кристаллы собирали фильтрацией с выходом (Е)-3-[1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-4-фенил-3-пирролил]пропеновой кислоты (521 мг, выход: 92%). Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 154-155°С.

Пример 6.

Смесь этил (Е)-3-[1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил-метокси)бензил]-4-фенил-3-пирролил]пропеноата (700 мг), 5% палладия на угле (1,00 г) и тетрагидрофурана (15 мл) перемешивали в течение одного часа при комнатной температуре в атмосфере водорода. Затем палладий на угле удаляли фильтрацией, фильтрат концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (2:7, объемное соотношение), получали этил 3-[1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-4-фенил-3-пирролил]пропионат (618 мг, выход: 88%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.20(3Н, т, J=7.1 Гц), 2.43(3Н, с), 2.47-2.56(2Н, м), 2.91-3.00(2Н, м), 4.08(2Н, кв, J=7.1 Гц), 4.95(2Н, с), 4.98(2Н, с), 6.51(1Н, д, J=2.2 Гц), 6.71(1H, д, J=2.2 Гц), 6.98(2Н, д, J=8.8 Гц), 7.10-7.47 (ЮН, м), 7.97-8.04(2Н, м).

Пример 7.

Смесь этил 3-[1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил-метокси)бензил]-4-фенил-3-пирролил]пропионата (531 мг), моногидрат гидроксида лития (128 мг), тетрагидрофурана (6 мл), этанола (4 мл) и воды (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и подкисляли, добавляя 1 н. соляную кислоту, и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и затем концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с выходом 3-[1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-4-фенил-3-пирролил]пропионовой кислоты (451 мг, выход: 90%). Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 124-125°С.

Пример 8.

Смесь этил 3-[1-(4-гидроксибензил)-4-фенил-3-пирролил] пропионата (1,01 г), 4-хлорметил-2-(2-фурил)-5-метилоксазола (0,75 г), карбоната калия (0,63 г) и N,N-диметилформамида (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в разбавленную соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и затем концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:2, объемное соотношение), получали маслянистое вещество. Смесь полученного маслянистого вещества, 1 н. водного раствора гидроксида натрия (6 мл), тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и органический растворитель удаляли при пониженном давлении. После добавления воды, осадок подкисляли, добавляя 1 н. соляную кислоту. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с выходом 3-[1-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси]-бензил]-4-фенил-3-пирролил]пропионовой кислоты (1,02 г, выход: 73%). Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 86-87°С.

Пример 9.

Смесь этил 3-[1-(4-гидроксибензил)-4-фенил-3-пирролил]-пропионата (1,30 г), 4-хлорметил-5-метил-2-(2-тиенил)оксазола (0,95 г), карбоната калия (1,20 г) и N,N-диметилформамида (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в разбавленную соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и затем концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:2, объемное соотношение), получали маслянистое вещество. Смесь полученного маслянистого вещества, 1 н. водного раствора гидроксида натрия (8 мл), тетрагидрофурана (10 мл) и этанола (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, и органический растворитель удаляли при пониженном давлении. После добавления воды, остаток подкисляли, добавляя 1 н. соляную кислоту. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с выходом 3-[1-[4-[5-метил-2-(2-тиенил)-4-оксазолилметокси]-бензил]-4-фенил-3-пирролил]пропионовой кислоты (1,43 г, выход: 77%). Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 117-118°С.

Пример 10.

Смесь этил 3-[1-(4-гидроксибензил)-4-фенил-3-пирролил]-пропионата (1,55 г), бензилбромида (0,7 мл), карбоната калия (0,92 г) и N,N-диметилформамида (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в разбавленную соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и затем концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:4, объемное соотношение), получали маслянистое вещество. Смесь полученного маслянистого вещества, 1 н. водного раствора гидроксида натрия (8 мл), тетрагидрофурана (8 мл) и этанола (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и органический растворитель удаляли при пониженном давлении. После добавления воды, остаток подкисляли, добавляя 1 н. соляную кислоту. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с выходом 3-[1-(4-бензилоксибензил)-4-фенил-3-пирролил]пропионовой кислоты (1,53 г, выход: 84%). Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 130-131°С.

Пример 11.

Смесь этил 3-[1-(4-гидроксибензил)-4-фенил-3-пирролил] пропионата (1,31 г), гидрохлорида 2-пиколилхлорида (0,73 г), карбоната калия (0,69 г) и N,N-диметилформамида (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и затем концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:2, объемное соотношение), получали маслянистое вещество. Смесь полученного маслянистого вещества, 1 н. водного раствора гидроксида натрия (8 мл), тетрагидрофурана (8 мл) и этанола (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и органический растворитель удаляли при пониженном давлении. После добавления воды осадок нейтрализовали добавлением 1 н. соляной кислоты. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с выходом 3-[4-фенил-1-[4-(2-пиридилметокси)бензил]-3-пирролил]пропионовой кислоты (1,06 г, выход: 69%). Их перекристаллизовывали из этанола-воды. Точка плавления: 109-110°С.

Пример 12.

Смесь этил 3-[1-(4-гидроксибензил)-4-фенил-3-пирролил] пропионата (1,35 г), гидрохлорида 3-пиколилхлорида (0,76 г), карбоната калия (0,85 г) и N,N-диметилформамида (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и затем концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:1, объемное соотношение), получали маслянистое вещество. Смесь полученного маслянистого вещества, 1 н. водного раствора гидроксида натрия (8 мл), тетрагидрофурана (8 мл) и этанола (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и органический растворитель удаляли при пониженном давлении. После добавления воды остаток нейтрализовали добавлением 1 н. соляной кислоты. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с выходом 3-[4-фенил-1-[4-(3-пиридил-метокси)бензил]-3-пирролил]пропионовой кислоты (0,76 г, выход: 48%). Их перекристаллизовывали из этанола-воды. Точка плавления: 131-132°С.

Пример 13.

Смесь этил 3-[1-(4-гидроксибензил)-4-фенил-3-пирролил]-пропионата (1,10 г), 4-пиколилхлорида гидрохлорида (0,60 г), карбоната калия (0,88 г) и N,N-диметилформамида (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и затем концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:1, объемное соотношение), получали маслянистое вещество. Смесь полученного маслянистого вещества, 1 н. водного раствора гидроксида натрия (6 мл), тетрагидрофурана (6 мл) и этанола (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и органический растворитель удаляли при пониженном давлении. После добавления воды остаток нейтрализовали добавлением 1 н. соляной кислоты. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с выходом 3-[4-фенил-1-[4-(4-пиридил-метокси)бензил]-3-пирролил]пропионовой кислоты (0,98 г, выход: 75%). Их перекристаллизовывали из ацетона-гексана. Точка плавления: 124-125°С.

Пример 14.

Раствор 40% диэтилазодикарбоксилата в толуоле (5,66 г) по каплям медленно добавляли в смесь этил 3-[1-(4-гидроксибензил)-4-фенил-3-пирролил]пропионата (2,84 г), 2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этанола (2,48 г), трифенилфосфина (3,31 г) и тетрагидрофурана (25 мл) при комнатной температуре. Затем вышеуказанный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, реакционный растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:4, объемное соотношение), получали маслянистое вещество. Смесь полученного маслянистого вещества, 1 н. водного раствора гидроксида натрия (15 мл), тетрагидрофурана (15 мл) и этанола (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и органический растворитель удаляли при пониженном давлении. После добавления воды, остаток подкисляли, добавляя 1 н. соляную кислоту. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с выходом 3-[1-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]-бензил]-4-фенил-3-пирролил]пропионовой кислоты (2,72 г, выход: 57%). Их перекристаллизовывали из этанола-воды. Точка плавления: 147-148°С.

Пример 15.

Гидрид натрия 60%, в масле, 60,0 мг, добавляли в раствор этил 3-[1-(4-гидроксибензил)-4-фенил-3-пирролил]-пропионата (524 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. В смесь добавляли 2-(4-хлорметил-2-тиазолил)пиразин (349 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и затем концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:1, объемное соотношение), получали этил 3-[4-фенил-1-[4-[2-(2-пирадинил)-4-тиазолилметокси]бензил]-3-пирролил]пропионат (629 мг, выход: 80%) в виде маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.20(3Н, т, J=7.2Гц), 2.52(2Н, т, J=7.8Гц), 2.95(2Н, т, J=7.8 Гц), 4.08(2H, кв, J=7.2 Гц), 4.96(2H, с), 5.28(2Н, с), 6.51(1Н, д, J=2.4 Гц), 6.72(1H, д, J=2.4 Гц), 6.99(2Н, д, J=8.8 Гц), 7.16(2Н, д, J=8.8 Гц), 7.19-7.42(5Н, м), 7.50(1Н, с), 8.56(1Н, дд, J=2.4, 1.6 Гц), 8.61(1Н, д, J=2,4 Гц), 9.43(1Н, д, J=1.6 Гц).

Пример 16.

Смесь этил 3-[4-фенил-1-[4-[2-(2-пиразинил)-4-тиазолилметокси]бензил]-3-пирролил]пропионата (629 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (2,5 мл), тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, добавляли 1 н. соляную кислоту (2,5 мл) и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и затем концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с выходом 3-[4-фенил-1-[4-[2-(2-пиразинил)-4-тиазолилметокси]бензил]-3-пирролил]пропионовой кислоты (523 мг, выход: 88%) в виде бесцветных кристаллов. Их перекристаллизовывали из этанола. Точка плавления: 137-138°С.

Пример 17.

Раствор 40% диэтилазодикарбоксилата в толуоле (1,04 г) по каплям медленно добавляли в смесь этил 3-[1-(4-гидроксибензил)-4-фенил-3-пирролил]пропионата (699 мг), 3-фуранметанола (0,172 мл), трифенилфосфина (577 мг) и тетрагидрофурана (20 мл) при комнатной температуре. После того как раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, реакционный растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:4, объемное соотношение), получали этил 3-[1-[4-(3-фурилметокси)бензил]-4-фенил-3-пирролил]пропионат (385 мг, выход: 45%) в виде маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.19(3Н, т, J=7.0 Гц), 2.51(2H, т, J=7.8Гц), 2.94(2Н, t, J=7.8 Гц), 4.08(2H, кв, J=7.0 Гц), 4.91(2H, с), 4.94(2Н, с), 6.48(1Н, д, J=1.8 Гц), 6.50(1Н, д, J=2.6 Гц), 6.71(1Н, д, J=2.6 Гц), 6.92(2Н, д, J=8.8 Гц), 7.12(2Н, д, J=8.8 Гц), 7.16-7.43(5Н, м), 7.49(1Н, д, J=1.8 Гц).

Пример 18.

Смесь этил 3-[1-[4-(3-фурилметокси)бензил]-4-фенил-3-пирролил]пропионата (382 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (2 мл), тетрагидрофурана (4 мл) и этанола (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (2 мл) и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и затем концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с выходом 3-[1-[4-(3-фурилметокси)бензил]-4-фенил-3-пирролил]пропионовой кислоты (257 мг, выход: 72%). Их перекристаллизовывали из этанола-гексана. Точка плавления: 110-111°С.

Пример 19.

Раствор 40% диэтилазодикарбоксилата в толуоле (1,74 г) по каплям медленно добавляли в смесь этил 3-[1-(4-гидроксибензил)-4-фенил-3-пирролил]пропионата (873 мг), 2-тиофенметанола (0,237 мл), трифенилфосфина (984 мг) и тетрагидрофурана (20 мл) при комнатной температуре. После того как раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, реакционный растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:4, объемное соотношение), получали этил 3-[1-[4-(2-тиенилметокси)бензил]-4-фенил-3-пирролил]пропионат (620 мг, выход: 56%) в виде маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.19(3Н, т, J=7.3 Гц), 2.51(2Н, т, J=7.8 Гц), 2.95(2Н, т, J=7.8 Гц), 4.08(2Н, кв, J=7.2 Гц), 4.94(2H, с). 5.20(2Н, с), 6.50(1Н, д, J=2.2 Гц), 6.70(1H, д, J=2.2 Гц), 6.90-7.02(3Н, м), 7.14-7.25(4Н, м), 7.30-7.41(5Н, м).

Пример 20.

Смесь этил 3-[4-фенил-1-[4-(2-тиенилметокси)бензил]-3-пирролил]пропионата (620 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (3 мл), тетрагидрофурана (6 мл) и этанола (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 7 часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (3 мл) и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄), затем концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с выходом 3-[4-фенил-1-[4-(2-тиенилметокси)бензил]-3-пирролил]пропионовой кислоты (272 мг, выход: 47%). Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 127-128°С.

Пример 21.

Раствор 40% диэтилазодикарбоксилата в толуоле (1,74 г) по каплям медленно добавляли в смесь этил 3-[1-(4-гидроксибензил)-4-фенил-3-пирролил]пропионата (873 мг), 3-тиофенметанола (0,236 мл), трифенилфосфина (984 мг) и тетрагидрофурана (20 мл) при комнатной температуре. Затем раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, реакционный растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:4, объемное соотношение), получали этил 3-[1-[4-(3-тиенилметокси)бензил]-4-фенил-3-пирролил]пропионат (629 мг, выход: 56%) в виде маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.19(3Н, т, J=7.2 Гц), 2.51(2H, т, J=7.8 Гц), 2.95(2Н, т, J=7.8 Гц), 4.08(2H, кв, J=7.0 Гц), 4.93(2H, с), 5.05(2Н, с), 6.50(1Н, д, J=2.2 Гц), 6.71(1H, д, J=2.2Гц), 6.92(2Н, д, J=8.8 Гц), 7.08-7.22(4Н, м), 7.31-7.41(6Н, м).

Пример 22.

Смесь этил 3-[4-фенил-1-[4-(3-тиенилметокси)бензил]-3-пирролил]пропионата (624 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (3 мл), тетрагидрофурана (6 мл) и этанола (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (3 мл) и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и затем концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с выходом 3-[4-фенил-1-[4-(3-тиенилметокси) бензил]-3-пирролил]пропионовой кислоты (421 мг, выход: 72%). Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 118-119°С.

Пример 23.

Раствор 40% диэтилазодикарбоксилата в толуоле (1,74 г) по каплям медленно добавляли в смесь этил 3-[1-(4-гидроксибензил)-4-фенил-3-пирролил]пропионата (873 мг), фурфурилового спирта (0,216 мл), трифенилфосфина (984 мг) и тетрагидрофурана (20 мл) при комнатной температуре. Затем раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, реакционный растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:4, объемное соотношение), получали этил 3-[1-[4-(2-фурилметокси)бензил]-4-фенил-3-пирролил]пропионат (624 мг, выход: 58%) в виде маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.20(3Н, т, J=7.2 Гц), 2.52(2Н, т, J=7.8 Гц), 2.95(2Н, т, J=7.8 Гц), 4.08(2H, кв, J=7.2 Гц), 4.94(2H, с), 4.99(2Н, с), 6.38(1Н, дд,,J=3.2, 1.4 Гц), 6.43(1Н, д, J=3.2 Гц). 6.50(1Н, д, J=2.4 Гц), 6.71(1H, д, J=2.4 Гц), 6.95(2H, д, J=8.8 Гц), 7.10-7.45(8Н, м).

Пример 24.

Смесь этил 3-[1-[4-(2-фурилметокси)бензил]-4-фенил-3-пирролил]пропионата (624 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (3 мл), тетрагидрофурана (6 мл) и этанола (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (3 мл) и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄), затем концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:1, объемное соотношение), получали 3-[1-[4-(2-фурилметокси)бензил]-4-фенил-3-пирролил]пропионовую кислоту (386 мг, выход: 66%) в виде маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 2.58(2Н, т, J=7.8 Гц), 2.96(2Н, т, J=7.8 Гц), 4.94(2Н, с), 4.98(2Н, с), 6.37(1Н, дд, J=3.4, 1.8 Гц), 6.42(1Н, д, J=3.4 Гц), 6.52(1Н, д, J=2.4 Гц), 6.71(1Н, д, J=2.4 Гц), 6.94(2Н, д, J=8.8 Гц), 7.12(2Н, д, J=8.8 Гц), 7.19-7.44(8Н, м).

Пример 25.

Гидрид натрия 60%, в масле, 60,0 мг, добавляли в раствор этил 3-[1-(4-гидроксибензил)-4-фенил-3-пирролил]пропионата (524 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) при 0°C и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. В смесь добавляли 3-хлорметил-2-метилпиридин (212 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄), затем концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:1, объемное соотношение), получали этил 3-[1-[4-(2-метил-3-пиридилметокси)бензил]-4-фенил-3-пирролил]пропионат (581 мг, выход: 85%) в виде маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.20(3Н, т, J=7.0 Гц), 2.52(2H, т, J=7.8 Гц), 2.59(3Н, с), 2.96(2Н, т, J=7.8 Гц), 4.08(2H, кв, J=7.0 Гц), 4.96(2Н, с), 5.03(2Н, с), 6.51(1Н, д, J=2.6 Гц), 6.72(1Н, д, J=2.6 Гц), 6.72(1Н, д, J=2.6 Гц), 6.94(2Н, д, J=8.8 Гц), 7.11-7.42(8Н, м), 7.71(1Н, дд, J=7.8, 1.8 Гц), 8.48(1Н, дд, J=4.8, 1.8 Гц).

Пример 26.

Смесь этил 3-[1-[4-(2-метил-3-пиридилметокси)бензил]-4-фенил-3-пирролил]пропионата (568 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (3 мл), тетрагидрофурана (6 мл) и этанола (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (3 мл) и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄), затем концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с выходом 3-[1-[4-(2-метил-3-пиридил-метокси)бензил]-4-фенил-3-пирролил]пропионовой кислоты (465 мг, выход: 87%). Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 158-159°С.

Пример 27.

Гидрид натрия 60%, в масле, 60,0 мг, добавляли в раствор этил 3-[1-(4-гидроксибензил)-4-фенил-3-пирролил]пропионата (524 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. В смесь добавляли 4-хлорметил-5-метил-2-фенилтиазол (336 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄), затем концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:2, объемное соотношение), получали этил 3-[1-[4-(5-метил-2-фенил-4-тиазолилметокси)бензил]-4-фенил-3-пирролил]пропионат (690 мг, выход: 86%) в виде маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.19(3Н, т, J=7.2 Гц), 2.51(2Н, т, J=7.8 Гц), 2.52(3Н, с), 2.95(2Н, т, J=7.8 Гц), 4.08(2Н, кв, J=7.2 Гц), 4.94(2Н, с), 5.15(2Н, с), 6.50(1Н, д, J=2.4 Гц), 6.71(1Н, д, J=2.4 Гц), 7.00(2Н, д, J=8.8 Гц), 7.13(2Н, д, J=8.8 Гц), 7.16-7.25(1Н, м), 7.29-7.46(7Н, м), 7.86-7.91(2Н, м).

Пример 28.

Смесь этил 3-[1-[4-(5-метил-2-фенил-4-тиазолил-метокси)бензил]-4-фенил-3-пирролил]пропионата (671 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (2,5 мл), тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (2,5 мл) и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄), затем концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с выходом 3-[1-[4-(5-метил-2-фенил-4-тиазолилметокси)бензил]-4-фенил-3-пирролил]пропионовой кислоты (495 мг, выход: 78%). Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 157-158°С.

Пример 29.

Гидрид натрия 60%, в масле, 60,0 мг, добавляли в раствор этил 3-[1-(4-гидроксибензил)-4-фенил-3-пирролил]пропионата (524 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. В смесь добавляли 4-хлорметил-2-фенилтиазол (315 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄), затем концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:3, объемное соотношение), получали этил 3-[4-фенил-1-[4-(2-фенил-4-тиазолилметокси)бензил]-3-пирролил]пропионат (717 мг, выход: 91%) в виде маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1,20(3Н, т, J=7.2 Гц), 2.52(2Н, т, J=7.8 Гц), 2.95(2Н, т, J=7.8 Гц), 4.08(2H, кв, J=7.2 Гц), 4.95(2Н, с), 5.25(2Н, с), 6.51(1Н, д, J=2.4 Гц), 6.71(1Н, д, J=2.4 Гц), 6.98(2Н, д, J=8.8 Гц), 7.13(2Н, д, 0=8.8 Гц), 7.18-7.25 (1Н, м), 7.30-7.49(8Н, м), 7.91-7.99(2Н, м).

Пример 30.

Смесь этил 3-[4-фенил-1-[4-(2-фенил-4-тиазолил-метокси)бензил]-3-пирролил]пропионата (706 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (2,5 мл), тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (2,5 мл) и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄), затем концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с выходом 3-[4-фенил-1-[4-(2-фенил-4-тиазолилметокси)бензил]-3-пирролил]-пропионовой кислоты (619 мг, выход: 93%). Их перекристаллизовывали из этанола-гексана. Точка плавления: 111-112°С.

Пример 31.

Гидрид натрия (60%, в масле, 60,0 мг) добавляли в раствор этил 3-[1-(4-гидроксибензил)-4-фенил-3-пирролил]пропионата (524 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. В смесь добавляли 4-хлорметил-2-(2-пиридил)тиазол (316 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄), затем концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:2, объемное соотношение), получали этил 3-[4-фенил-1-[4-[2-(2-пиридил)-4-тиазолилметокси)бензил]-3-пирролил]пропионат (590 мг, выход: 75%) в виде бесцветных кристаллов. Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 81-82°С.

Пример 32.

Смесь этил 3-[4-фенил-1-[4-[2-(2-пиридил)-4-тиазолилметокси) бензил]-3-пирролил]пропионата (471 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (2 мл), тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и добавляли в смесь 1 н. соляную кислоту (2 мл) и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄), затем концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с выходом 3-[4-фенил-1-[4-[2-(2-пиридил)-4-тиазолилметокси)бензил]-3-пирролил]пропионовой кислоты (408 мг, выход: 91%). Их перекристаллизовывали из этанола-гексана. Точка плавления: 117-118°С.

Пример 33.

Гидрид натрия (60%, в масле, 60,0 мг) добавляли в раствор этил 3-[1-(4-гидроксибензил)-4-фенил-3-пирролил]пропионата (524 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. В смесь добавляли хлорметил-2-(4-пиридил)тиазол (316 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄), затем концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (2:1, объемное соотношение), получали этил 3-[4-фенил-1-[4-[2-(4-пиридил)-4-тиазолилметокси)бензил]-3-пирролил]пропионат (867 мг, выход: 89%) в виде маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.20(3Н, т, J=7.2 Гц), 2.51(2Н, т, J=7.8 Гц), 2.95(2Н, т, J=7.8 Гц), 4.08(2H, кв, J=7.2 Гц), 4.95(2H, с), 5.27(2Н, с), 6.51(1Н, д, J=2.4 Гц), 6.71(1Н, д, J=2.4 Гц), 6.98(2Н, д, J=8.8 Гц), 7.14(2Н, д, J=8.8 Гц), 7.18-7.26(1Н, м), 7.29-7.41(4Н, м), 7.45(1Н, с), 7.81(2Н, дд, J=4.8, 1.4 Гц), 8.71(2Н, дд, J=4.8, 1.4 Гц).

Пример 34.

Смесь этил 3-[4-фенил-1-[4-[2-(4-пиридил)-4-тиазолилметокси)бензил]-3-пирролил]пропионата (864 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (3 мл), тетрагидрофурана (6 мл) и этанола (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (3 мл) и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄), затем концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с выходом 3-[4-фенил-1-[4-[2-(4-пиридил)-4-тиазолилметокси)бензил]-3-пирролил]пропионовой кислоты (771 мг, выход: 94%). Их перекристаллизовывали из этанола. Точка плавления: 149-150°С.

Пример 35.

Гидрид натрия (60%, в масле, 60,0 мг) добавляли в раствор этил 3-[1-(4-гидроксибензил)-4-фенил-3-пирролил]пропионата (524 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. В смесь добавляли 2-(3-хлорметилфенил)пиразин (307 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄), затем концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:1, объемное соотношение), получали этил 3-[4-фенил-1-[4-[3-(2-пиразинил)бензилокси]бензил]-3-пирролил]пропионат (647 мг, выход: 83%) в виде маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.19(3Н, т, J=7.2 Гц), 2.52(2H, т, J=7.8 Гц), 2.95(2Н, т, J=7.8 Гц), 4.08(2H, кв, J=7.2 Гц), 4.94(2H, с), 5.15(2Н, с), 6.51(1Н, д, J=2.2 Гц), 6.71(1H, д, J=2.2 Гц), 6.96(2Н, д, J=8.8 Гц), 7.13(2Н, д, J=8.8 Гц), 7.18-7.41 (5Н, м), 7.49-7.56(2Н, м), 7.92-8.00(1H, м), 8.10(1Н, с), 8.52(1Н, д, J=2.6 Гц), 8.64(1Н, дд, J=2.6, 1.4 Гц), 9.04(1Н, д, J=1.4 Гц).

Пример 36.

Смесь этил 3-[4-фенил-1-[4-[3-(2-пиразинил)бензилокси]-бензил]-3-пирролил]пропионата (647 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (2,5 мл), тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (2,5 мл) и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄), затем концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с выходом 3-[4-фенил-1-[4-[3-(2-пиразинил)бензилокси]бензил]-3-пирролил]пропионовой кислоты (470 мг, выход: 77%). Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 91-92°С.

Пример 37.

Гидрид натрия (60%, в масле, 60,0 мг) добавляли в раствор этил 3-[1-(4-гидроксибензил)-4-фенил-3-пирролил]пропионата (524 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. В смесь добавляли 4-хлорметил-2-(2-фурил)тиазол (299 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄), затем концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:3, объемное соотношение), получали этил 3-[1-[4-[2-(2-фурил)-4-тиазолилметокси]бензил]-4-фенил-3-пирролил]пропионат (643 мг, выход: 84%) в виде маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.20(3Н, т, J=7.0 Гц), 2.52(2H, т, J=7.8 Гц), 2.95(2Н, т, J=7.8 Гц), 4.08(2H, кв, J=7.0 Гц), 4.95(2H, с), 5.23(2Н, с), 6.52-6.55(2Н, м), 6.71(1Н, д, J=2.2 Гц), 6.96(2Н, д, J=8.8 Гц), 7.01(1H, д, J=2.2 Гц), 7.13(2H, д, J=8.8 Гц), 7.16-7.41(6Н, м), 7.51(1Н, дд, J=1.8, 0.6 Гц).

Пример 38.

Смесь этил 3-[1-[4-[2-(2-фурил)-4-тиазолилметокси]бензил]-4-фенил-3-пирролил]пропионата (641 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (2,5 мл), тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (2,5 мл) и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄), затем концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с выходом 3-[1-[4-[2-(2-фурил)-4-тиазолилметокси]бензил]-4-фенил-3-пирролил]пропионовой кислоты (485 мг, выход: 78%). Их перекристаллизовывали из этанола-гексана. Точка плавления: 114-115°С.

Пример 39.

Гидрид натрия (60%, в масле, 60,0 мг) добавляли в раствор этил 3-[1-(4-гидроксибензил)-4-фенил-3-пирролил]пропионата (524 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. В смесь добавляли 4-хлорметил-2-(2-тиенил)тиазол (324 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄), затем концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:3, объемное соотношение), получали этил 3-[4-фенил-1-[4-[2-(2-тиенил)-4-тиазолилметокси]бензил]-3-пирролил]пропионат (590 мг, выход: 74%) в виде маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.20(3Н, т, J=7.0 Гц), 2.52(2H, т, J=7.8Гц), 2.95(2Н, т, J=7.8 Гц), 4.08(2Н, кв, J=7.0 Гц), 4.94(2Н, с), 5.22(2Н, с), 6.51(1Н, д, J=2.2 Гц), 6.70(1H, д, J=2.2 Гц), 6.96(2Н, д, J=8.8 Гц), 7.03-7.40 (10Н, м), 7.52(1Н, дд, J=3.6, 1.0 Гц).

Пример 40.

Смесь этил 3-[4-фенил-1-[4-[2-(2-тиенил)-4-тиазолил-метокси]бензил]-3-пирролил]пропионата (582 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (2,5 мл), тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (2,5 мл) и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с выходом 3-[4-фенил-1-[4-[2-(2-тиенил)-4-тиазолилметокси]бензил]3-пирролил]пропионовой кислоты (421 мг, выход: 76%). Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 106-107°С.

Пример 41.

Смесь этил 3-[1-(4-гидроксибензил)-4-фенил-3-пирролил]-пропионата (349 мг), гидрохлорида 4-хлорметил-2-метилтиазола (276 мг), карбоната калия (276 мг) и N,N-диметилформамида (5 мл) перемешивали при 90°С в течение 6 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:2, объемное соотношение), получали этил 3-[1-[4-(2-метил-4-тиазолилметокси)бензил]-4-фенил-3-пирролил]пропионат (373 мг, выход: 81%) в виде маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.20(3Н, т, J=7.2 Гц), 2.52(2Н, т, J=7.8 Гц), 2.73(3Н, с), 2.95(2Н, т, J=7.8 Гц), 4.08(2H, кв, J=7.2 Гц), 4.94(2Н, с), 5.15(2Н, с), 6.50(1Н, д, J=2.2 Гц), 6.71(1H, д, J=2.2 Гц), 6.95(2Н, д, J=8.8 Гц), 7.12(2Н, д, J=8.8 Гц), 7.14-7.41 (6Н, м).

Пример 42.

Смесь этил 3-[1-[4-(2-метил-4-тиазолилметокси]бензил]-4-фенил-3-пирролил]пропионата (368 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (2 мл), тетрагидрофурана (4 мл) и этанола (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (2 мл) и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄), затем концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с выходом 3-[1-[4-(2-метил-4-тиазолил-метокси]бензил]-4-фенил-3-пирролил]пропионовой кислоты (251 мг, выход: 73%). Их перекристаллизовывали из этанола-гексана. Точка плавления: 113-114°С.

Пример 43.

Гидрид натрия (60%, в масле, 60,0 мг) добавляли в раствор этил 3-[1-(4-гидроксибензил)-4-фенил-3-пирролил]пропионата (524 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. В смесь добавляли 4-хлорметил-2-фенилоксазол (290 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄), затем концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:3, объемное соотношение), получали этил-3-[4-фенил-1-[4-(2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-3-пирролил]пропионат (550 мг, выход: 72%) в виде маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.20(3Н, т, J=7.2 Гц), 2.52(2H, т, J=7.8Гц). 2.95(2Н, т, J=7.8 Гц), 4.08(2H, кв, J=7.2 Гц), 4.95(2Н, с), 5.07(2Н, с), 6.51(1Н, д, J=2.4 Гц), 6.71(1Н, д, J=2.4 Гц), 6.97(2Н, д, J=8.8 Гц), 7.01-7.50 (10Н, м), 7.73(1Н, с), 8.01-8.10(2Н, м).

Пример 44.

Смесь этил 3-[4-фенил-1-[4-(2-фенил-4-оксазолил-метокси]бензил]-3-пирролил]пропионата (532 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (2,5 мл), тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (2,5 мл) и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄), затем концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с выходом 3-[4-фенил-1-[4-(2-фенил-4-оксазолилметокси]бензил]-3-пирролил]пропионовой кислоты (428 мг, выход: 85%). Их перекристаллизовывали из этанола-гексана. Точка плавления: 139-140°С.

Пример 45.

Гидрид натрия (60%, в масле, 60,0 мг) добавляли в раствор этил 3-[1-(4-гидроксибензил)-4-фенил-3-пирролил]пропионата (524 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. В смесь добавляли 4-хлорметил-2-(3-пиридил)тиазол (316 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄), затем концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:1, объемное соотношение), получали этил 3-[4-фенил-1-[4-[2-(3-пиридил)-4-тиазолилметокси]бензил]-3-пирролил]пропионат (657 мг, выход: 84%) в виде маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.20(3Н, т, J=7.2 Гц), 2.52(2H, т, J=7.8 Гц), 2.95(2Н, т, J=7.8 Гц), 4.08(2H, кв, J=7.2 Гц), 4.96(2H, с), 5.27(2Н, с), 6.51(1Н, д, J=2.4 Гц), 6.71(1H, д, J=2.4 Гц), 6.99(2Н, д, J=8.6 Гц), 7.02-7.42(9Н, м), 8.24(1Н, ддд, J=8.2, 2.0, 1.2 Гц), 8.66(1Н, дд, J=4.8, 1.2 Гц), 9.17(1Н, д, J=2.0 Гц).

Пример 46.

Смесь этил 3-[4-фенил-1-[4-[2-(3-пиридил)-4-тиазолилметокси]бензил]-3-пирролил]пропионата (655 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (2,5 мл), тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (2,5 мл) и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄), затем концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с выходом 3-[4-фенил-1-[4-[2-(3-пиридил)-4-тиазолилметокси]бензил]-3-пирролил]пропионовой кислоты (537 мг, выход: 92%). Их перекристаллизовывали из этанола. Точка плавления: 118-119°С.

Пример 47.

Тионилхлорид (830 мг) по каплям добавляли в раствор 4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)амино]этокси]бензилового спирта (1,50 г) в толуоле (40 мл) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов, реакционную смесь концентрировали. Остаток и метил 4-фенилпиррол-3-карбоксилат (1,40 г) растворяли в N,N-диметилформамиде (40 мл). Гидрид натрия (60%, в масле, 465 мг) добавляли в раствор при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:3, объемное соотношение), получали метил 1-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)амино]этокси]бензил]-4-фенилпиррол-3-карбоксилат (1,80 г, выход: 70%) в виде маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 3.15(3Н, с), 3.70(3Н, с), 3.99(2Н, т, J=5.0 Гц), 4.19(2Н, т, J=5.0 Гц), 4.97(2Н, с), 6.5-б.6(2Н, м), 6.64(1Н, д, J=2.5 Гц), 6.88(2H, д, J=8.5Гц), 7.13(2Н, д, J=8.5 Гц), 7.2-7.55(7Н, м), 8.1-8.2(1Н, м).

Пример 48.

Гидрид натрия (60%, в масле, 200,0 мг) добавляли в раствор 1-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)амино]этокси]бензил]-4-фенил-пиррол-3-карбальдегида (1,35 г) и этил диэтилфосфоноацетата (1,10 г) в N,N-диметилформамиде (30 мл) при 0°C и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в ледяную воду, затем нейтрализовали, используя 2 н. соляную кислоту, и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄), затем концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной ацетоном-гексаном (1:2, объемное соотношение), получали этил (Е)-3-[1-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил) амино]этокси]бензил]-4-фенил-3-пирролил]пропеноат (1,35 г, выход: 85%) в виде маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.26(3Н, т, J=7 Гц), 3.16(3Н. с), 3.95-4.25(6Н, м), 4.98(2Н, с), 6.05(1Н, д, J=16 Гц), 6.5-6.6(2Н, м), 6.69(1Н, д, J=2.5 Гц), 6.88(2Н, д, J=9 Гц), 7.03(1Н, д, J=2.5 Гц), 7.14(2Н, д, J=9 Гц), 7.2-7.55 (6Н, м), 7.69(2Н, д, J=16 Гц), 8.1-8.2(1Н, м).

Пример 49.

Каталитическое гидрирование смеси этил (Е) 3-[1-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)амино]этокси]бензил]-4-фенил-3-пирролил]-пропеноата (1,32 г), 5% палладия на угле (1,0 г), тетрагидрофурана (40 мл) и этанола (40 мл) проводили при обычной температуре и обычном давлении. Затем палладий на угле удаляли фильтрацией, фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в смеси растворителей тетрагидрофурана (10 мл) и этанола (10 мл), затем в раствор добавляли 1 н. водный раствор гидроксида натрия (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в воду, затем нейтрализовали 1 н. соляной кислотой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с выходом 3-[1-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)амино]этокси]бензил]-4-фенил-3-пирролил]пропионовой кислоты (900 мг, выход: 72%). Их перекристаллизовывали из ацетона-этилацетата. Точка плавления: 110-111°С.

Пример 50.

3-Феноксибензилхлорид (11,32 г) и этил 3-фенил-1Н-пиразол-4-карбоксилат (11,30 г) растворяли в N,N-диметилформамиде (100 мл). Гидрид натрия (60%, в масле, 2,49 г) добавляли в раствор при 0°С и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄), затем концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:2, объемное соотношение), получали маслянистое вещество. Смесь полученного маслянистого вещества, гидроксида калия (8,53 г) и этанола (150 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов. Затем реакционный растворитель удаляли при пониженном давлении, добавляли воду в смесь, затем смесь подкисляли с помощью 1 н. соляной кислоты. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с выходом 1-(3-феноксибензил)-3-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (14,83 г, выход: 77%). Их перекристаллизовывали из ацетона-гексана. Точка плавления: 148-149°С.

Пример 51.

Гидрид натрия (60%, в масле, 0,36 г) добавляли в смесь метил 4-фенилпиррол-3-карбоксилата (1,81 г), 6-бензилокси-2-хлорметилнафталина (2,54 г) и N,N-диметилформамида (35 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄), затем концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной тетрагидрофураном-гексаном (1:2, объемное соотношение), получали метил 1-(6-бензилокси-2-нафтилметил)-4-фенилпиррол-3-карбоксилат (3,20 г, выход: 80%) в виде бесцветных кристаллов. Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 109-110°С.

Пример 52.

Гидрид натрия (60%, в масле, 0,20 г) добавляли в смесь этил диэтилфосфоноацетата (0,992 мл) и тетрагидрофурана (20 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. В смесь медленно добавляли раствор 1-(6-бензилокси-2-нафтилметил)-4-фенилпиррол-3-карбальдегида (2,09 г) в тетрагидрофуране (20 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄), затем концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с выходом этил (Е)-3-[1-(6-бензилокси-2-нафтилметил)-4-фенил-3-пирролил]пропеноата (1,65 г, выход: 68%). Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 119-120°С.

Пример 53.

Гидрид натрия (60%, в масле, 36,0 мг) добавляли в раствор этил 3-[1-(6-гидрокси-2-нафтилметил)-4-фенил-3-пирролил]-пропионата (360 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. В смесь добавляли 4-хлорметил-5-метил-2-фенилоксазол (207 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:3, объемное соотношение), получали этил 3-[1-[6-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-2-нафтилметил]-4-фенил-3-пирролил]пропионат (304 мг, выход: 59%) в виде маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.17(3Н, т, J=7.0 Гц), 2.47(3H, с), 2.52(2Н, т, J=7.8 Гц), 2.97(2H, т, J=7.8 Гц), 4.06(2H, кв, J=7.0 Гц), 5.11(2Н, с), 5.13(2Н, с), 6.56(1Н, д, J=2.2 Гц), 6.77(1H, д, J=2.2 Гц), 7.15-7.48(11Н, м), 7.56(1Н, с), 7.71(2Н, д, J=8.8 Гц), 7.99-8.06(2Н, м).

Пример 54.

Смесь этил 3-[1-[6-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-2-нафтилметил]-4-фенил-3-пирролил]пропионата (304 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (2 мл), тетрагидрофурана (4 мл) и этанола (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 7 часов, в смесь добавляли соляную кислоту (2 мл) и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄), затем концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с выходом 3-[1-[6-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-2-нафтилметил]-4-фенил-3-пирролил]-пропионовой кислоты (243 мг, выход: 84%). Их перекристаллизовывали из тетрагидрофурана-гексана. Точка плавления: 122-123°С.

Пример 55.

Гидрид натрия (60%, в масле, 36,0 мг) добавляли в раствор этил 3-[1-(6-гидрокси-2-нафтилметил)-4-фенил-3-пирролил]-пропионата (360 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. В эту смесь добавляли 2-фторбензилхлорид (0,119 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:3, объемное соотношение), получали этил 3-[1-[6-(2-фторбензилокси)-2-нафтилметил]-4-фенил-3-пирролил]пропионат (404 мг, выход: 88%) в виде маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.17(3Н, т, J=7.2 Гц), 2.52(2Н, т, J=7.8 Гц), 2.96(2Н, т, J=7.8 Гц), 4.06(2Н, кв, J=7.2 Гц), 5.12(2Н. с), 5.24(2Н, с), 6.55(1Н, д, J=2.4 Гц), 6.76(1Н, д, J=2.4 Гц), 7.06-7.43(11Н, м), 7.51-7.59(2Н, м), 7.68-7.75(2Н, м).

Пример 56.

Смесь этил 3-[1-[6-(2-фторбензилокси)-2-нафтилметил]-4-фенил-3-пирролил]пропионата (401 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (2 мл), тетрагидрофурана (4 мл) и этанола (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 7 часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (2 мл) и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄), затем концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с выходом 3-[1-[6-(2-фторбензилокси)-2-нафтилметил]-4-фенил-3-пирролил]пропионовой кислоты (289 мг, выход: 76%). Их перекристаллизовывали из этанола-гексана. Точка плавления: 143-144°С.

Пример 57.

Гидрид натрия (60%, в масле, 60,0 мг) добавляли в раствор этил 3-[1-(6-гидрокси-2-нафтилметил)-4-фенил-3-пирролил]-пропионата (599 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. В смесь добавляли 3-пиколилхлорид (230 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:1, объемное соотношение), получали этил 3-[4-фенил-1-[6-(3-пиридилметокси)-2-нафтилметил]-3-пирролил]пропионат (647 мг, выход: 88%) в виде маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.17(3Н, т, J=7.0 Гц), 2.52(2H, т, J=7.6Гц), 2.97(2Н, т, J=7.6 Гц), 4.06(2H, кв, J=7.0 Гц), 5.13(2H, с), 5.19(2Н, с), 6.56(1Н, д, J=2.6 Гц), 6.76(1H, д, J=2.6 Гц), 7.16-7.43(9Н, м), 7.57(1Н, с), 7.68-7.84(3Н, м), 8.60(1Н, д, J=4. 4 Гц), 8.74(1Н, с).

Пример 58.

Смесь этил 3-[4-фенил-1-[6-(3-пиридилметокси)-2-нафтилметил]-3-пирролил]пропионата (638 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (2,5 мл), тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (2,5 мл) и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄), затем концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с получением 3-[4-фенил-1-[6-(3-пиридилметокси)-2-нафтилметил]-3-пирролил]пропионовой кислоты (508 мг, выход: 84%). Их перекристаллизовывали из этанола. Точка плавления: 158-159°С.

Пример 59.

Гидрид натрия (60%, в масле, 80,0 мг) добавляли в раствор этил 3-[1-(6-гидрокси-2-нафтилметил)-4-фенил-3-пирролил]-пропионата (799 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. В смесь добавляли 3-хлорметил-2-метилпиридин (283 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄), затем концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:2, объемное соотношение), получали этил 3-[1-[6-(2-метил-3-пиридилметокси)-2-нафтилметил]-4-фенил-3-пирролил]пропионат (959 мг, выход: 95%) в виде маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.17(3Н, т, J=7.2 Гц), 2.52(2H, т, J=7.8Гц), 2.63(3Н, с), 2.97(2Н, т, J=7.8 Гц), 4.07(2H, кв, J=7.2Гц), 5.13(2Н, с), 5.15(2Н, с), 6.56(1Н, д, J=2.6 Гц), 6.77(1Н, д, J=2.6 Гц), 7.14-7.48(9Н, м), 7.57(1Н, с), 7.69-7.79(3Н, м), 8.49(1Н, дд, J=4.8, 1.8 Гц).

Пример 60.

Смесь этил 3-[1-[6-(2-метил-3-пиридилметокси)-2-нафтилметил] -4-фенил-3-пирролил]пропионата (959 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (4 мл), тетрагидрофурана (8 мл) и этанола (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (4 мл) и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄), затем концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с выходом 3-[1-[6-(2-метил-3-пиридилметокси) -2-нафтилметил]-4-фенил-3-пирролил]пропионовой кислоты (750 мг, выход: 83%). Их перекристаллизовывали из этанола. Точка плавления: 163-164°С.

Пример 61.

Гидрид натрия (60%, в масле, 0,22 г) добавляли в смесь этил 4-(2-пиридил)пиррол-3-карбоксилата (1,10 г), 4-(4-хлорметилфеноксиметил)-5-метил-2-фенилоксазола (1,83 г) и N,N-диметилформамида (25 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной тетрагидрофураном-гексаном (1:1, объемное соотношение), получали этил 1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-4-(2-пиридил)пиррол-3-карбоксилат (2,43 г, выход: 97%) в виде маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.28(3Н, т, J=7.2 Гц), 2.44(3H, с). 4.22(2Н, кв, J=7.2 Гц), 4.99(2Н, с), 5.02(2Н, с), 6.94-7.24(6Н, м), 7.35-7.48(4Н, м), 7.60-7.72(1Н, м), 7.84-7.92(1H, м), 7.96-8.08(2Н, м), 8.51-8.58(1Н, м).

Пример 62.

Гидрид натрия (60%, в масле, 0,17 г) добавляли в смесь этил диэтилфосфоноацетата (1,00 г) и N,N-диметилформамида (5 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. В смесь медленно добавляли раствор 1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-4-фенилпиррол-3-карбальдегида (1,65 г) в N,N-диметилформамиде (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄), затем концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:1 объемное соотношение), получали этил (Е)-3-[1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-4-(2-пиридил)-3-пирролил]пропеноат (1,83 г, выход: 96%) в виде маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.29(3Н, т, J=7.2 Гц), 2.44(3H, с), 4.21(2Н, кв, J=7.2 Гц), 4.99(2Н, с), 5.02(2Н, с), 6.14(1Н, д, J=16.0 Гц), 6.94-7.24(7Н, м), 7.34-7.52 (4Н, м), 7.58-7.72 (1Н, м), 7.86-8.16(3Н, м), 8.58-8.66(1Н, м).

Пример 63.

Смесь этил (Е)-3-[1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-4-(2-пиридил)-3-пирролил]пропеноата (1,80 г), 5% палладия на угле (2,32 г) и тетрагидрофурана (30 мл) перемешивали в течение ночи в атмосфере водорода при комнатной температуре. Затем палладий на угле удаляли фильтрацией, фильтрат концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:2, объемное соотношение), получали этил 3-[1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-4-(2-пиридил)-3-пирролил]пропионат (1,61 г, выход: 89%) в виде маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.21(3Н, т, J=7.0 Гц), 2.43(3H, с), 2.56-2.66 (2Н, м), 3.04-3.16(2Н. м), 4.09(2Н, кв, J=7.0 Гц), 4.96(2Н, с), 4.98(2Н, с), 6.51 (1Н, д, J=2.6 Гц), 6.92-7.18 (6Н, м), 7.34-7.66(5Н, м), 7.94-8.04(2Н, м), 8.50-8.56(1Н, м).

Пример 64.

Смесь этил 3-[1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-бензил]-4-(2-пиридил)-3-пирролил]пропионата (1,46 г), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (6 мл), тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (6 мл) и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с получением 3-[1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-4-(2-пиридил)-3-пирролил]пропионовой кислоты (1,20 г, выход: 87%). Их перекристаллизовывали из N.N-диметилформамида-воды. Точка плавления: 155-156°С.

Пример 65.

Гидрид натрия (60%, в масле, 2,20 г) добавляли в смесь метил-4-фенилпиррол-3-карбоксилата (11,10 г), 3,5-дибензилоксибензилметансульфоната (21,9 г) и N,N-диметилформамида (200 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной тетрагидрофураном-гексаном (1:2, объемное соотношение), получали метил 1-(3, 5-дибензилоксибензил)-4-фенилпиррол-3-карбоксилат (26,4 г, выход: 95%) в виде маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 3.72(3Н, с), 4.95(2Н, с), 4.99(4Н, с). 6.41(1Н, д. J=2.6 Гц), 6.56(1Н, т, J=2.2 Гц), 6.64(1Н, д, J=2.6 Гц), 7.21-7.42(15Н, м), 7.44-7.50(2Н, м).

Пример 66.

Гидрид натрия (60%, в масле, 2,11 г) добавляли в смесь этил диэтилфосфоноацетата (10,5 мл) и тетрагидрофурана (150 мл) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. В смесь медленно добавляли раствор 1-(3,5-дибензилоксибензил)-4-фенилпиррол-3-карбальдегида (22,7 г) в тетрагидрофуране (20 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄), затем концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и получали этил (Е)-3[1-(3, 5-дибензилоксибензил)-4-фенил-3-пирролил]пропеноат (21,9 г, выход: 84%). Это вещество перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 98-99°С.

Пример 67.

После того как смесь этил (Е)-3-[1-(3, 5-дибензилоксибензил)-4-фенил-3-пирролил]пропеноата (544 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (2 мл), тетрагидрофурана (6 мл) и этанола (6 мл) перемешивали в течение ночи при 50°С, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (2 мл) и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄), затем концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы фильтровали и получали Е-3-[1-(3,5-дибензилоксибензил)-4-фенил-3-пирролил]-пропеновую кислоту (479 мг, выход: 93%). Их перекристаллизовывали из этанола. Точка плавления: 182-183°С.

Пример 68.

Гидрид натрия (60%, в масле, 0,54 г) добавляли в раствор этил 3-[1-(3,5-дигидроксибензил)-4-фенил-3-пирролил]пропионата (4,93 г) в N,N-диметилформамиде (50 мл) при 0°С и этот раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. В раствор добавляли 2-(4-хлорметил-2-тиазолил)пиразин (2,86 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄), затем концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и получали этил 3-[1-[3-гидрокси-5-[2-(2-пиразинил)-4-тиазолилметокси]бензил]-4-фенилпирролил]-пропионат (2,00 г, выход: 27%) в виде бесцветных кристаллов. Их перекристаллизовывали из тетрагидрофурана-гексана. Точка плавления: 156-157°С.

Пример 69.

Смесь этил 3-[1-[3-гидрокси-5-[2-(2-пиразинил)-4-тиазолилметокси] бензил]-4-фенилпирролил]пропионата (324 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (1,5 мл), тетрагидрофурана (3 мл) и этанола (3 мл) перемешивали при 50°С в течение 2 часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (1,5 мл) и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄), затем концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с выходом 3-[1-[3-гидрокси-5-[2-(2-пиразинил)-4-тиазолилметокси]бензил]-4-фенил-пирролил]пропионовой кислоты (277 мг, выход: 90%). Их перекристаллизовывали из этанола-гексана. Точка плавления: 206-207°С.

Пример 70.

Гидрид натрия (60%, в масле, 28,0 мг) добавляли в раствор этил 3-[1-[3-гидрокси-5-[2-(2-пиразинил)-4-тиазолилметокси]-бензил]-4-фенил-3-пирролил]пропионата (378 мг) в N,N-диметилформамиде (5 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. В смесь добавляли йодметан (0,0523 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄), затем концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:1, объемное соотношение), получали этил 3-[1-[3-метокси-5-[2-(2-пиразинил)-4-тиазолилметокси]бензил]-4-фенил-3-пирролил]пропионат (361 мг, выход: 93%) в виде маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.20(3Н, т, J=7.2 Гц), 2.52(2Н, т, J=7.8 Гц), 2.96(2Н, т, J=7.8 Гц), 3.77(3Н, с), 4.09(2Н, кв, J=7.2 Гц), 4.95(2Н, с), 5.23(2Н, с), 6.36(1Н, с), 6.43(1Н, с), 6.52(1Н, т, J=2.2 Гц), 6.53(1Н, д, J=2.2 Гц), 6.73(1Н, д, J=2.2 Гц), 7.16-7.42(5Н, м), 7.48(1Н, с), 8.56(1Н, дд, J=2.6, 1.4 Гц), 8.61(1Н, д. J=2.6 Гц), 9.43(1Н, д, J=1.4 Гц).

Пример 71.

Смесь этил 3-[1-[3-метокси-5-[2-(2-пиразинил)-4-тиазолилметокси]бензил]-4-фенил-3-пирролил]пропионата (361 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (1,5 мл), тетрагидрофурана (3 мл) и этанола (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (1,5 мл) и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄), затем концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с выходом 3-[1-[3-метокси-5-[2-(2-пиразинил)-4-тиазолилметокси]бензил]4-фенил-3-пирролил]пропионовой кислоты (338 мг, выход: 99%). Их перекристаллизовывали из этанола-гексана. Точка плавления: 111-112°С.

Пример 72.

Гидрид натрия (60%, в масле, 28,0 мг) добавляли в раствор этил 3-[1-[3-гидрокси-5-[2-(2-пиразинил)-4-тиазолилметокси]-бензил]-4-фенил-3-пирролил]пропионата (378 мг) в N.N-диметилформамиде (5 мл) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. В смесь добавляли йодэтан (0,0672 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄), затем концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:1, объемное соотношение), получали этил 3-[1-[3-этокси-5-[2-(2-пиразинил)-4-тиазолилметокси]бензил]-4-фенил-3-пирролил]пропионат (385 мг, выход: 97%) в виде маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃) δ: 1.20(3Н, т, J=7.2 Гц), 1.39(3H, т, J=7.0 Гц), 2.52(2Н, т, J=7.8 Гц), 2.96(2Н, т, J=7.8 Гц), 3.98(2Н, кв, J=7.0 Гц), 4.09(2H, кв, J=7.2 Гц), 4.94(2Н, с), 5.23(2Н, с), 6.35(1Н. с), 6.42(1Н, с), 6.50-6.53(2Н, м), 6.73(1Н, д, J=2.6 Гц), 7.16-7.42(5Н. м), 7.48(1Н, с), 8.56(1Н, дд, J=2.4, 1.2 Гц), 8.61 (1Н, д, J=2.4 Гц), 9.42(1Н, д, J=1.2 Гц).

Пример 73.

Смесь этил 3-[1-[3-этокси-5-[2-(2-пиразинил)-4-тиазолилметокси]бензил]-4-фенил-3-пирролил]пропионата (370 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (6 мл), тетрагидрофурана (6 мл) и этанола (6 мл) перемешивали в течение ночи при кипячении с обратным холодильником и в смесь затем добавляли 1 н. соляную кислоту (6 мл) и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄), затем концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с выходом 3-[1-[3-этокси-5-[2-(2-пиразинил)-4-тиазолилметокси]бензил]-4-фенил-3-пирролил]пропионовой кислоты (210 мг, выход: 60%). Их перекристаллизовывали из этанола. Точка плавления: 97-98°С.

Пример 74.

Гидрид натрия (60%, в масле, 28,0 мг) добавляли в раствор этил 3-[1-[3-гидрокси-5-[2-(2-пиразинил)-4-тиазолилметокси]-бензил]-4-фенил-3-пирролил]пропионата (378 мг) в N,N-диметилформамиде (5 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. В смесь добавляли бензилбромид (0,10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄), затем концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:1, объемное соотношение), получали этил 3-[1-[3-бензилокси-5-[2-(2-пиразинил)-4-тиазолилметокси]-бензил]-4-фенил-3-пирролил]-пропионат (419 мг, выход: 95%) в виде бесцветных кристаллов. Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 126-127°С.

Пример 75.

Смесь этил 3-[1-[3-бензилокси-5-[2-(2-пиразинил)-4-тиазолилметокси]бензил]-4-фенил-3-пирролил]пропионата (347 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (5 мл), тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) перемешивали в течение ночи при кипячении с обратным холодильником и затем в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (5 мл) и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄), затем концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с выходом 3-[1-[3-бензилокси-5-[2-(2-пиразинил)-4-тиазолилметокси]бензил]-4-фенил-3-пирролил]-пропионовой кислоты (274 мг, выход: 83%). Их перекристаллизовывали из этанола-гексана. Точка плавления: 109-110°С.

Пример 76.

Гидрид натрия (60%, в масле, 1,85 г) добавляли в смесь 4-бензилоксибензилхлорида (10,8 г), этил 3-фенил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (10,0 г) и N,N-диметилформамида (50 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 1,5 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄), затем концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с выходом этил 1-(4-бензилоксибензил)-3-фенил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (15,3 г, выход: 80%). Их перекристаллизовывали из этилацетата-диизопропилового эфира. Точка плавления: 102-103°С.

Пример 77.

Смесь диэтил 2-[1-(4-бензилоксибензил)-3-фенил-1Н-пиразол-4-илметил]малоната (9,41 г), 4 н. водного раствора гидроксида калия (30 мл) и этанола (30 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь подкисляли разбавленной соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом.

Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄), затем концентрировали. Остаток растворяли в пиридине (20 мл) и перемешивали при 110°С в течение 2 часов. После удаления растворителя при пониженном давлении, осадок экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали разбавленной соляной кислотой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄), затем концентрировали. Полученные кристаллы собирали фильтрацией с выходом 3-[1-(4-бензилоксибензил)-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]-пропионовой кислоты (7,52 г, выход: 99%). Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 147-148°С.

Пример 78.

Смесь 3-[1-(4-бензилоксибензил)-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]пропионовой кислоты (7,01 г), йодметана (2,12 мл), карбоната калия (4,70 г) и N,N-диметилформамида (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄), затем концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:3, объемное соотношение), получали метил 3-[1-(4-бензилоксибензил)-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]пропионат (6,51 г, выход: 90%) в виде маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 2.48-2.57(2Н, м), 2.90-2.98(2Н, м), 3.61(3Н, с), 5.06(2Н, с), 5.23(2Н, с), 6.95(2Н, д, J=8.8 Гц), 7.17-7.46(11Н, м), 7.59-7.66(2Н, м).

Пример 79.

Смесь 4-хлорметил-2-(2-фурил)-5-метилоксазола (312 мг), метил 3-[1-(4-гидроксибензил)-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]-пропионата (500 мг), карбоната калия (397 мг) и N,N-диметилформамида (7 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄), затем концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (5:6, объемное соотношение), получали метил 3-[1-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси]бензил]- 3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]пропионат (687 мг, выход: 87%) в виде маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 2.42(3Н, с), 2.49-2.58(2Н, м), 2.90-2.99(2Н, м), 3.61(3Н, с), 4.98(2Н, с), 5.24(2Н, с), 6.51-6.54 (1Н, м), 6.94-7.02(3Н, м), 7.18-7.46(6Н, м), 7.52-7.55 (1Н, м), 7.60-7.66(1Н, м).

Пример 80.

Смесь метил 3-[1-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолил-метокси]бензил]-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (610 мг), моногидрата гидроксида лития (154 мг), тетрагидрофурана (6 мл), воды (4 мл) и метанола (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (3,7 мл) и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄), затем концентрировали. Бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с выходом 3-[1-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси]бензил]-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]пропионовой кислоты (583 мг, выход: 98%). Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 152-153°С.

Пример 81.

Смесь 4-хлорметил-5-метил-2-(2-тиенил)оксазола (338 мг), метил 3-[1-(4-гидроксибензил)-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]-пропионата (500 мг), карбоната калия (397 мг) и N,N-диметилформамида (7 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄), затем концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (2:3, объемное соотношение), получали метил 3-[1-[4-[5-метил-2-(2-тиенил)-4-оксазолилметокси]бензил]-3-фенил-1H-пиразол-4-ил]пропионат (715 мг, выход: 88%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 2.41(3Н, с), 2.49-2.58(2Н, м), 2.90-2.99(2Н, м), 3.61(3Н, с), 4.96(2Н, с), 5.24(2Н, с), 6.98(2Н, д, J=8.8 Гц), 7.06-7.12(1Н, м), 7.17-7.46(7Н, м), 7.60-7.66(3Н, м).

Пример 82.

Смесь метил 3-[1-[4-[5-метил-2-(2-тиенил)-4-оксазолилметокси]бензил]-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (633 мг), моногидрата гидроксида лития (155 мг), тетрагидрофурана (6 мл), воды (4 мл) и метанола (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (3,7 мл) и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄), затем концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с выходом 3-[1-[4-[5-метил-2-(2-тиенил)-4-оксазолилметокси]бензил]-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]пропионовой кислоты (581 мг, выход: 95%). Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 159-160°С.

Пример 83.

Диэтилазодикарбоксилат (40% в толуоле, 753 мг) по каплям медленно добавляли в смесь метил 3-[1-(4-гидроксибензил)-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (500 мг), [5-метил-2-(4-пиридил)-4-оксазолил]метанола (274 мг), трифенилфосфина (414 мг) и тетрагидрофурана (7 мл) при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 часов, реакционный растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (3:1, объемное соотношение), получали маслянистое вещество. Смесь полученного маслянистого вещества, моногидрата гидроксида лития (181 мг), тетрагидрофурана (6 мл), воды (4 мл) и метанола (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (4,3 мл) и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄), затем концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с выходом 3-[1-[4-[5-метил-2-(4-пиридил)-4-оксазолилметокси]бензил]-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]пропионовой кислоты (470 мг, выход: 68%). Их перекристаллизовывали из тетрагидрофурана-гексана. Точка плавления: 154-155°С.

Пример 84.

Смесь 3-хлорметил-5-фенил-1,2,4-оксадиазола (307 мг), метил 3-[1-(4-гидроксибензил)-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]-пропионата (500 мг), карбоната калия (397 мг) и N,N-диметилформамида (7 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄), затем концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:2, объемное соотношение), получали метил 3-[3-фенил-1-[4-(5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-илметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионат (651 мг, выход: 89%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 2.49-2.57 (2Н, м), 2.90-2.99 (2Н, м), 3.61(3Н, с), 5.25(4Н, с), 7.04(2Н, д, J=8.8 Гц), 7.18-7.66(11Н, м), 8.13-8.19(2Н, м).

Пример 85.

Смесь метил 3-[3-фенил-1-[4-(5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-илметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (560 мг), моногидрата гидроксида лития (139 мг), тетрагидрофурана (6 мл), воды (4 мл) и метанола (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (3,4 мл) и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄), затем концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с выходом 3-[3-фенил-1-[4-(5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-илметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионовой кислоты (529 мг, выход: 97%). Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 166-167°С.

Пример 86.

Диэтилазодикарбоксилат (40% в толуоле, 1,00 г) по каплям медленно добавляли в смесь метил 3-[1-(4-гидроксибензил)-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (500 мг), (2,5-диметил-4-оксазолил]метанола (275 мг), трифенилфосфина (585 мг) и тетрагидрофурана (10 мл) при комнатной температуре. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов, реакционный растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (6:5, объемное соотношение), получали метил 3-[1-[4-(2, 5-диметил-4-оксазолилметокси)бензил]-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]пропионат (288 мг, выход: 44%) в виде маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 2.31(3Н, с), 2.41(3Н, с), 2.49-2.58 (2Н, м), 2.90-2.99(2Н, м), 3.62(3Н, с), 4.86(2Н, с), 5.24(2Н, с), 6.97(2Н, д, J=8.8 Гц), 7.18-7.47(6Н, м), 7.59-7.66(2Н, м).

Пример 87.

Смесь метил 3-[1-[4-(2,5-диметил-4-оксазолилметокси)-бензил]-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (254 мг), моногидрата гидроксида лития (69,9 мг), тетрагидрофурана (6 мл), воды (4 мл) и метанола (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (1,7 мл) и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄), затем концентрировали с выходом 3-[1-[4-(2, 5-диметил-4-оксазолилметокси)бензил]-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]-пропионовой кислоты (243 мг, выход: 99%) в виде некристаллического вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 2.30(3Н, с), 2.41(3Н, с), 2.54(2Н, т, J=7.4 Гц), 2.92(2Н, т, J=7.4 Гц), 4.85(2Н, с), 5.21(2Н, с), 6.94(2Н, д, J=8.4 Гц), 7.15-7.47(6Н, м), 7.61(2Н, д, J=7.0 Гц).

Пример 88.

Смесь 3-хлорметил-5-метил-2-фенилоксазола (324 мг), метил 3-[1-(4-гидроксибензил)-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (500 мг), карбоната калия (397 мг) и N,N-диметилформамида (7 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄), затем концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:2, объемное соотношение), получали метил 3-[1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]пропионат (657 мг, выход: 90%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 2.43(3Н,с), 2.49-2.58(2Н, м), 2.95(2Н, т, J=7.7Гц), 3.61(3Н, с), 4.99(2Н, с), 5.24(2Н, с), 7.00(2Н, д, J=8.8 Гц), 7.18-7.47(9Н, м), 7.60-7.66(2Н, м), 7.98-8.04(2Н, м).

Пример 89.

Смесь метил 3-[1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-бензил]-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (640 мг), моногидрата гидроксида лития (363 мг), тетрагидрофурана (6 мл), воды (4 мл) и метанола (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (9 мл) и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄), затем концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с выходом 3-[1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]-пропионовой кислоты (592 мг, выход: 97%). Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 179-180°С.

Пример 90.

В тионилхлорид (1 мл) добавляли 4-[3-метил-1-(2-пиридил)-1Н-пиразол-4-илметокси]бензиловый спирт (400 мг) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем тионилхлорид удаляли при пониженном давлении, остаток растворяли в этилацетате и последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбонатом натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄), затем концентрировали. В смесь остатка добавляли гидрид натрия (60%, в масле, 60 мг), этил 3-(3-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пропионат (320 мг) и N,N-диметилформамид (20 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄), затем концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:3, объемное соотношение), получали этил 3-[1-[4-[3-метил-1-(2-пиридил)-1Н-пиразол-4-илметокси]бензил]-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]пропионат (340 мг, выход: 50%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.18(3Н, т, J=7.2 Гц), 2.39(3Н,с), 2.52(2Н, т, J=7.7 Гц), 2.94(2Н, т, J=7.7 Гц), 4.07(2Н, кв, J=7.2 Гц), 4.97(2Н, с), 5.24(2Н, с), 6.94-6.99(2Н, м), 7.11-7.45 (7Н, м), 7.61-7.65(2Н, м), 7.74-7.82 (1Н, м), 7.91 (1Н, д, J=8.4 Гц), 8.36-8.39(1Н, м), 8.53(1Н, с).

Пример 91.

Смесь гидрохлорида 3-пиколилхлорида (148 мг), метил 3-[1-(4-гидроксибензил)-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (300 мг), карбоната калия (357 мг) и N,N-диметилформамида (5 мл) перемешивали при 50°С в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄), затем концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом, получали бесцветное маслянистое вещество. Смесь полученного маслянистого вещества, моногидрата гидроксида лития (108 мг), тетрагидрофурана (6 мл), воды (4 мл) и метанола (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (2,6 мл) и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄), затем концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с выходом 3-[3-фенил-1-[4-(3-пиридилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионовой кислоты (279 мг, выход: 78%). Их перекристаллизовывали из ацетона-гексана. Точка плавления: 112-113°С.

Пример 92.

Смесь этил 1-(4-бензилоксибензил)-3-фенил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (1,79 г), гидроксида калия (0,75 г) и этанола (30 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов. После того как растворитель удаляли при пониженном давлении, в реакционную смесь добавляли воду, затем смесь подкисляли 1 н. соляной кислотой. Полученные кристаллы собирали фильтрацией с выходом 1-(4-бензилоксибензил)-3-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (1,36 г, выход: 82%). Их перекристаллизовывали из ацетона-гексана. Точка плавления: 152-153°С.

Пример 93.

Смесь 4-хлорметил-5-метил-2-фенилоксазола (2,42 г), этил 1-(4-гидроксибензил)-3-фенил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (3,40 г), карбоната калия (2,51 г) и N,N-диметилформамида (50 мл) перемешивали в течение ночи при 80°С. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄), затем концентрировали. Смесь остатка, гидроксида калия (1,78 г) и этанола (50 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов. Затем реакционный растворитель удаляли при пониженном давлении, в реакционную смесь добавляли воду, затем смесь подкисляли 1 н. соляной кислотой. Полученные кристаллы собирали фильтрацией с выходом 1-[4-(5-метил-2 фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-3-фенил-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты (3,66 г, выход: 75%). Их перекристаллизовывали из ацетона-гексана. Точка плавления: 165-166°С.

Пример 94.

Смесь 4-хлорметил-2-фенилтиазола (1,19 г), этил 1-(4-гидроксибензил)-3-фенил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (1,65 г), карбоната калия (1,18 г) и N,N-диметилформамида (25 мл) перемешивали в течение ночи при 80°С. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄), затем концентрировали. Смесь остатка, гидроксида калия (0,93 г) и этанола (50 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов. Затем реакционный растворитель удаляли при пониженном давлении, в реакционную смесь добавляли воду, затем смесь подкисляли 1 н. соляной кислотой. Полученные кристаллы собирали фильтрацией с выходом 3-фенил-1-[4-(2-фенил-4-тиазолилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (1,82 г, выход: 76%). Их перекристаллизовывали из ацетона-гексана. Точка плавления: 119-120°С.

Пример 95.

Тионилхлорид (1 мл) по каплям добавляли в раствор [1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-3-фенил-1H-пиразол-4-ил] метанола (3,01 г) в толуоле (50 мл) при 0°С и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате. Раствор промывали водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄), затем концентрировали. Остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (50 мл). Затем в раствор добавляли цианистный натрий (0,82 г) при 0°С, раствор перемешивали в течение ночи при 70°С. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄), затем концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:2, объемное соотношение), получали некристаллическое вещество. Смесь полученного некристаллического вещества, 4 н. водного раствора гидроксида калия (10 мл) и этанола (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. После того как растворитель удаляли, добавляли воду в смесь, затем смесь подкисляли 1 н. соляной кислотой. Полученные кристаллы собирали фильтрацией с выходом [1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]ацетата (2,38 г, выход: 74%). Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 156-157°С.

Пример 96.

Смесь 4-[1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]бутиронитрила (1,27 г), 4 н. водного раствора гидроксида калия (5 мл) и этанола (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 18 часов. Реакционную смесь подкисляли разбавленной соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄), затем концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с выходом 4-[1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил-метокси)бензил]-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]бутановой кислоты (709 мг, выход: 54%). Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 118-119°С.

Пример 97.

Смесь диэтил 2-[3-[1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил-метокси)бензил]-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]пропил]-малоната (1,56 г), 4 н. водного раствора гидроксида калия (5 мл) и этанола (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 30 минут. Реакционную смесь подкисляли разбавленной соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄), затем концентрировали. Смесь остатка и пиридина (10 мл) перемешивали при 100°С в течение 2 часов. После того как растворитель удаляли при пониженном давлении, смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали разбавленной соляной кислотой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄), затем концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с выходом 5-[1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]пентановой кислоты (857 мг, выход: 65%). Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 109-110°С.

Пример 98.

Тетракис(трифенолфосфин)палладий (120 мг) добавляли в смесь этил 3-[1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-бензил]-3-трифторметансульфонилокси-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (1,20 г), 4-трифторметилфенилбороновой кислоты (0,46 г), 2 н. водного раствора карбоната натрия (2,6 мл), этанола (3 мл) и толуола (50 мл). Эту смесь кипятили с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 13 часов. В реакционную смесь добавляли этилацетат, и смесь промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄), затем концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:3, объемное соотношение), получали бесцветное маслянистое вещество. Смесь полученного маслянистого вещества, 1 н. водного раствора гидроксида натрия (5 мл), этанола (5 мл) и тетрагидрофурана (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь подкисляли разбавленной соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄), затем концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с выходом 3-[1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-3-(4-трифторметилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пропионовой кислоты (250 мг, выход: 22%). Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления:

149-150°С.

Пример 99.

Тетракис(трифенолфосфин)палладия (130 мг) добавляли в смесь этил 3-[1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-бензил]-3-трифторметансульфонилокси-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (1,31 г), 4-фторфенилбороновой кислоты (0,31 г), 2 н. водного раствора карбоната натрия (2,9 мл), этанола (3 мл) и толуола (50 мл). Эту смесь кипятили с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 13 часов. В эту реакционную смесь добавляли этилацетат, и смесь промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄), затем концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:3, объемное соотношение), получали этил 3-[3-(4-фторфенил)-1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионат (540 мг, выход 45%) в виде бесцветных кристаллов. Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 93-94°С.

Пример 100.

Смесь этил 3-[3-(4-фторфенил)-1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (500 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (2 мл), этанола (3 мл) и тетрагидрофурана (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь подкисляли 1 н. соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄), затем концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с выходом 3-[3-(4-фторфенил)-1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионовой кислоты (330 мг, выход: 69%). Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 139-140°С.

Пример 101.

Тетракис(трифенилфосфин)палладий (790 мг) добавляли в смесь этил 3-[1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-бензил]-3-трифторметансульфонилокси-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (2,00 г), 4-метоксифенилбороновой кислоты (0,77 г), 2 н. водного раствора карбоната натрия (5,0 мл), этанола (5 мл) и толуола (100 мл). Эту смесь кипятили с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 13 часов. В реакционную смесь добавляли этилацетат и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄), затем концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:1, объемное соотношение), получали этил 3-[3-(4-метоксифенил)-1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]-пропионат (450 мг, выход: 24%) в виде маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1,19(3Н, т, J=7,0 Гц), 2,44(3H,c), 2,51(2Н, т, J=7,5 Гц), 2,92(2H, т, J=7,5 Гц), 3,84(3H, с), 4,08(2Н, кв, J=7,0 Гц), 4,99(2Н, с), 5,22(2Н, с), 6,93-7,02 (4Н, м), 7,16-7,26(3Н, м), 7,52-7,59(2Н, м), 7,99-8,04(2Н, м).

Пример 102.

Смесь этил 3-[3-(4-метоксифенил)-1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (450 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (2 мл), этанола (3 мл) и тетрагидрофурана (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь подкисляли 1 н. соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄), затем концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с выходом 3-[3-(4-метоксифенил)-1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил-метокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионовой кислоты (350 мг, выход: 81%). Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 137-138°С.

Пример 103.

Тетракис(трифенилфосфин)палладия (990 мг) добавляли в смесь этил 3-[1-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси)-бензил]-3-трифторметансульфонилокси-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (2,50 г), 4-трифторметилфенилбороновой кислоты (1,23 г), 2 н. водного раствора карбоната натрия (6,5 мл), этанола (7 мл) и толуола (100 мл). Эту смесь кипятили с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 13 часов. В эту реакционную смесь добавляли этилацетат и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄), затем концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:3, объемное соотношение), получали бесцветное маслянистое вещество. Смесь полученного маслянистого вещества, 1 н. водного раствора гидроксида натрия (5 мл), этанола (5 мл) и тетрагидрофурана (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь подкисляли разбавленной соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄), затем концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с выходом 3-[1-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси)бензил]-3-(4-трифторметилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пропионовой кислоты (680 мг, выход: 29%). Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 92-93°С.

Пример 104.

Тетракис(трифенилфосфин)палладий (878 мг) добавляли в смесь этил 3-[1-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси)-бензил]-3-трифторметансульфонилокси-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (2,22 г), 4-фторфенилборной кислоты (798 мг), 2 н. водного раствора карбоната натрия (10 мл), этанола (10 мл) и толуола (30 мл). Эту смесь кипятили с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 13 часов. В эту реакционную смесь добавляли этилацетат и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄), затем концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:2, объемное соотношение), получали этил 3-[3-(4-фторфенил)-1-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси]бензил]-1Н-пиразол-4-ил]-пропионат (350 мг, выход: 17%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1,19(3Н, т, J=7,2 Гц), 2,42(3H,c), 2,51(2Н, т, J=7,6 Гц), 2,91(2Н, т, J=7,6 Гц), 4,08(2Н, кв, J=7,2 Гц), 4,98(2Н, с), 5,22(2Н, с), 6,53(1Н, дд, J=3,4, 1,8 Гц), 6,96-7,01(3Н, м), 7,05-7,23(5Н, м), 1, 53-7,63(2Н, м).

Пример 105.

Смесь этил 3-[3-(4-фторфенил)-1-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (350 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (2 мл), этанола (4 мл) и тетрагидрофурана (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь подкисляли разбавленной соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄), затем концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с выходом 3- [3-(4-фторфенил)-1-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионовой кислоты (150 мг, выход: 45%). Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 125-126°С.

Пример 106.

Смесь 4-(4-хлорметилфенокси)метил-5-метил-2-фенилоксазола (7,13 г), этил 3-изопропил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (6,17 г), карбоната калия (4,72 г) и N,N-диметилформамида (70 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄), затем концентрировали. Смесь остатка, гидроксида калия (4,83 г) и этанола (150 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов. Затем реакционный растворитель удаляли при пониженном давлении, в смесь добавляли воду, затем смесь подкисляли разбавленной соляной кислотой. Полученные кристаллы собирали фильтрацией с выходом 3-изопропил-1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил-метокси)бензил]-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (11,39 г, выход: 78%). Их перекристаллизовывали из тетрагидрофурана-гексана. Точка плавления: 194-195°С.

Пример 107.

Смесь 3-изопропил-1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил-метокси)бензил]-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (10,09 г), йодметана (2 мл), карбоната калия (4,83 г) и N,N-диметилформамида (50 мл) перемешивали при 80°С в течение 5 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄), затем концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:2, объемное соотношение), получали метил 3-изопропил-1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-карбоксилат (9,80 г, выход: 94%) в виде бесцветных кристаллов. Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 90-91°С.

Пример 108.

Метансульфонилхлорид по каплям добавляли в смесь [3-изопропил-1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]метанола (2,02 г), триэтиламина (0,8 мл) и этилацетата (30 мл) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄), затем концентрировали. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (20 мл). Этот раствор по каплям добавляли при 0°С к полученному отдельно раствору тетрагидрофурана (30 мл) диэтилмалоната натрия, используя диэтилмалонат (2,35 г) и гидрид натрия (60%, в масле, 0,55 г). Реакционную смесь выливали в разбавленную соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄), затем концентрировали. Остаток растворяли в этаноле (50 мл), затем в раствор добавляли 1 н. водный раствор гидроксида натрия (15 мл) и перемешивали при 60°С в течение 2 часов. Затем реакционный растворитель удаляли при пониженном давлении, добавляли воду в смесь и подкисляли разбавленной соляной кислотой. Затем полученные кристаллы фильтровали и промывали водой, кристаллы растворяли в пиридине (50 мл) и перемешивали при 120°С в течение 2 часов. Затем пиридин удаляли при пониженном давлении, остаток растворяли в этилацетате и промывали разбавленной соляной кислотой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили (MgSO₄), затем концентрировали. Полученные кристаллы собирали фильтрацией с выходом 3-[3-изопропил-1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил-метокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионовой кислоты (1,23 г, выход: 55%). Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 97-98°С.

Пример 109.

Гидрид натрия (60%, в масле, 110 мг) добавляли в смесь 4-[(4-хлорметилфенокси)метил]-5-метил-2-фенилоксазола (910 мг), этил 3-(3-пропил-1Н-пиразол-4-ил)пропионата (500 мг) и N,N-диметилформамида (10 мл) и перемешивали в течение 12 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄), затем концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и получали этил 3-[1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-3-пропил-1Н-пиразол-4-ил]пропионат (620 мг, выход: 53%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 0,97(3Н, т, J=7,2 Гц), 1,21(3H, т, J=7,2 Гц), 1,60-1,75(2Н, м), 2,43(3Н, с), 2,45-2,59(4Н, м), 2,66-2,75(2Н, м), 4,10(2Н, кв, J=7,2 Гц), 4,98(2Н, с), 5,14(2Н, с), 6,94-7,04(3Н, м), 7,11-7,16(2Н, м), 7,42-7,45(3Н, м), 7,98-8,04 (2Н, м).

Пример 110.

Смесь этил 3-[1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-бензил]-3-пропил-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (610 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (2,6 мл), этанола (3 мл) и тетрагидрофурана (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь подкисляли разбавленной соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄), затем концентрировали. Полученные кристаллы собирали фильтрацией с выходом 3-[1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-3-пропил-1Н-пиразол-4-ил]пропионовой кислоты (480 мг, выход: 80%). Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 153-154°С.

Пример 111.

С помощью хроматографии на колонке с силикагелем из фракции, элюированной после элюирования соединения примера 109, получали этил 3-[1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил-метокси)бензил]-5-пропил-1Н-пиразол-4-ил]пропионат (240 мг, выход: 21%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 0,89(3Н, т, J=7,2 Гц), 1,24(3H, т, J=7,2 Гц), 1,35-1,47(2Н, м), 2,42(3Н, с), 2,43-2,58(4Н, м), 2,67-2,75(2Н, м), 4,13(2Н, кв, J=7,2 Гц), 4,96(2H, с), 5,20(2Н, с), 6,91-7,06(4Н, м), 7,33(1Н, с), 7,41-7,45(3Н, м), 7,98-8,03(2Н, м).

Пример 112.

Смесь этил 3-[1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-бензил]-5-пропил-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (210 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (1 мл), этанола (1 мл) и тетрагидрофурана (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь подкисляли разбавленной соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄), затем концентрировали. Полученные кристаллы собирали фильтрацией с выходом 3-[1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-5-пропил-1Н-пиразол-4-ил]пропионовой кислоты (170 мг, выход: 85%). Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 158-159°С.

Пример 113.

Смесь этил 3-[1-[4-[3-метил-1-(2-пиридил)-)-4-илметокси]бензил]-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (340 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (1,5 мл), этанола (2 мл) и тетрагидрофурана (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь подкисляли разбавленной соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄), затем концентрировали. Полученные кристаллы собирали фильтрацией с выходом 3-[1-[4-(3-метил-1-(2-пиридил)-1Н-пиразол-4-илметокси]бензил]-3-фенил)-4-ил]пропионовой кислоты (320 мг, выход: 88%). Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 131-132°С.

Пример 114.

Гидрид натрия (60%, в масле, 200 мг) добавляли в раствор N.N-диметилформамида (15 мл), этил 3-(3-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пропионата (1,04 г) при 0°С и перемешивали в течение 30 минут при 0°С. В реакционную смесь добавляли 4-[2-(4-хлорметилфенокси)этил]-5-метил-2-фенилоксазол (1,43 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄), затем концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:2, объемное соотношение), получали маслянистое вещество. Смесь полученного вещества, 1 н. водного раствора гидроксида натрия (4 мл), этанола (5 мл) и тетрагидрофурана (5 мл) перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь подкисляли разбавленной соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSО₄), затем концентрировали. Полученные кристаллы собирали фильтрацией с выходом 3-[1-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]бензил]-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]пропионовой кислоты (930 мг, выход: 71%). Их перекристаллизовывали из ацетона-гексана. Точка плавления: 142-143°С.

Пример 115.

Гидрид натрия (60%, в масле, 170 мг) добавляли в раствор N.N-диметилформамида (50 мл) этил 3-(3-фенил-1Н-пиразол-4-ил) пропионата (890 мг) при 0°С и эту смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут. В реакционную смесь добавляли 2-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)фенил]этилметансульфонат (2,79 г) и перемешивали при 90°С в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄), затем концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и получали этил 3-[1-[2-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)фенил]-этил]-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]пропионат (1,19 г, выход: 62%) в виде бесцветных кристаллов. Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 81-82°С.

Пример 116

Смесь этил 3-[1-[2-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил-метокси)фенил]этил]-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (900 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (3,4 мл), этанола (3 мл) и тетрагидрофурана (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь подкисляли разбавленной соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄), затем концентрировали. Полученные кристаллы собирали фильтрацией с выходом 3-[1-[2-[4- (5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-фенил]этил]-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]пропионовой кислоты (860 мг, выход: 91%). Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 85-86°С.

Пример 117.

Тионилхлорид (0,31 мл) по каплям добавляли в раствор толуола (30 мл), 4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)амино]этокси] -бензилового спирта (900 мг) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили (MgSO₄), затем концентрировали. Остаток и этил 3-(3-фенил-1H-пиразол-4-ил)пропионат (860 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (15 мл). В раствор добавляли гидрид натрия (60%, в масле, 100 мг) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили (MgSO₄), затем концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и получали этил 3-[1-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)амино]этокси]бензил]-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]-пропионат (0,75 г, выход: 68%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1,17(3Н, т, J=7.0 Гц), 2,46-2,54(2Н, м), 2,89-2,97(2Н, м), 3,16(3Н, с), 3,99(2Н, т, J=5,4 Гц), 4,06(2Н, кв, J=7,0 Гц), 4,19(2Н, т, J=5,4 Гц), 5,21(2Н, с), 6,51-6,59(2Н, м), 6,83-6,89(2Н, м), 7,15-7,51(7Н, м), 7,59-7,64(2Н, м), 8,13-8,17(1Н, м).

Пример 118.

Смесь этил 3-[1-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)амино]этокси]-бензил]-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (750 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (3 мл), этанола (3 мл) и тетрагидрофурана (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Реакционную смесь подкисляли разбавленной соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом.

Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные кристаллы собирали фильтрацией и получали 3-[1-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)амино]этокси]бензил]-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]пропионовую кислоту (610 мг, выход: 90%). Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 110-111°С.

Пример 119.

2-Хлорметил-6-(2-фторбензилокси)нафталин (540 мг) и этил 3-(3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]пропионат (390 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл). В раствор добавляли гидрид натрия (60%, в масле, 70 мг) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:4, объемное соотношение), получали этил 3-[1-[6-(2-фторбензилокси)-2-нафтилметил]-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]пропионат (0,58 г, выход: 72%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1,14(3Н, т, J=7,0 Гц), 2,47-2,50 (2Н, м), 2,91-2,98(2Н, м), 4,04(2Н, кв, J=7,0 Гц), 5.25(2Н,с), 7,06-7,77(16Н, м).

Пример 120.

Смесь этил 3-[1-[6-(2-фторбензилокси-2-нафтилметил]-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (580 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (2,2 мл), этанола (3 мл) и тетрагидрофурана (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов. Реакционную смесь подкисляли разбавленной соляной кислотой и полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией и получали 3-[1-[6-(2-фторбензилокси)-2-нафтилметил]-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]-пропионовую кислоту (450 мг, выход: 85%). Их перекристаллизовывали из этанола. Точка плавления: 152-153°С.

Пример 121.

Смесь 4-[4-(2-этоксикарбонилэтил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-илметил]бензойной кислоты (500 мг), 4-трифторметилбензиламина (250 мг), 1-гидроксибензотриазолмоногидрата (210 мг), WSC (270 мг) и N,N-диметилформамида (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 13 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, 1 н. соляной кислотой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (3:1, объемное соотношение), получали этил 3-[3-фенил-1-[4-(4-трифторметил-бензиламинокарбонил)бензил]-1Н-пиразол-4-ил)пропионат (550 мг, выход: 77%) в виде бесцветного аморфного вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.18(3Н, т, J=7.0 Гц), 2.47(3Н, с), 2.53(2Н, т, J=7.6 Гц), 2.95(2Н, т, J=7.6 Гц), 4.07(2Н, кв, J=7.0 Гц), 4.52(2Н, д, J=5.2 Гц), 5.33(2Н, с), 6.83(1Н, ушир.с), 7.24-7.47(9Н, м), 7.60-7.65(2Н, м), 7.76-7.81(2Н, м), 7.96-8.01(2Н, м).

Пример 122.

Смесь этил 3-[3-фенил-1-[4-(4-трифторметилбензиламинокарбонил)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (680 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (1,7 мл), этанола (2 мл) и тетрагидрофурана (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов. Реакционную смесь подкисляли разбавленной соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные кристаллы собирали фильтрацией и получали 3-[3-фенил-1-[4-(4-трифторметилбензиламинокарбонил)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионовую кислоту (620 мг, выход: 94%). Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 151-152°С.

Пример 123.

Смесь 4-[4-(2-этоксикарбонилэтил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-илметил]бензойной кислоты (500 мг), (5-метил-2-фенил-4-оксазолил)метиламина (260 мг), моногидрата 1-гидроксибензотриазола (210 мг), WSC (270 мг) и N,N-диметилформамида (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 13 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, 1 н. соляной кислотой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные желтые кристаллы собирали фильтрацией и получали этил 3-[1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметиламинокарбонил)бензил]-3-фенил -1Н-пиразол-4-ил]пропионат (600 мг, выход: 87%). Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 190-191°С.

Пример 124.

Смесь этил 3-[1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметиламинокарбонил)бензил]-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (550 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (1,3 мл), этанола (2 мл) и тетрагидрофурана (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов. Реакционную смесь подкисляли разбавленной соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные кристаллы собирали фильтрацией и получали 3-[1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметиламинокарбонил)бензил]-3-фенил-1H-пиразол-4-ил]пропионовую кислоту (500 мг, выход: 96%). Их перекристаллизовывали из ацетона-метанола. Точка плавления: 177-178°С.

Пример 125.

Смесь 3-[4-(2-этоксикарбонилэтил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-илметил]бензойной кислоты (700 мг), 4-трифторметилбензиламина (390 мг), 1-гидроксибензотриазоламоногидрата (340 мг), WSC (430 мг) и N,N-диметилформамида (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали водой, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной ацетоном-гексаном (1:2, объемное соотношение), получали этил 3-[3-фенил-1-[3-(4-трифторметилбензиламинокарбонил)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]-пропионат (900 мг, выход: 91%) в виде маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.13(3Н, т, J=7 Гц), 2.52(2Н, т, J=7.3 Гц) 2.96(2Н, т, J=7.3 Гц), 3.98(2Н, кв, J=7 Гц), 4.68(2H, д, J=6 Гц), 5.35(2Н, с), 6.80(1Н, ушир.с), 7.25-7.65(13Н, м) 7.7-7.8(1Н, м).

Пример 126.

Смесь этил 3-[3-фенил-1-[3-(4-трифторметилбензил-аминокарбонил)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (870 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (2 мл), этанола (6 мл) и тетрагидрофурана (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Реакционную смесь выливали в воду, затем в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (2 мл) и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали водой, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные кристаллы собирали фильтрацией и получали 3-[3-фенил-1-[3-(4-трифторметилбензиламинокарбонил)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]-пропионовую кислоту (730 мг, выход: 89%). Их перекристаллизовывали из ацетона-изопропилового эфира. Точка плавления: 165-166°С.

Пример 127.

Смесь 4-[4-(2-этоксикарбонилэтил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-илметил]бензойной кислоты (300 мг), 2-пиколиламина (95 мг), моногидрата 1-гидроксибензотриазола (130 мг), WSC (170 мг) и N,N-диметилформамида (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 дней. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-метанолом (50:1, объемное соотношение), получали этил 3-[3-фенил-1-[3-(2-пиколиламинокарбонил)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионат (200 мг, выход: 54%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.17(3Н, т, J=7.2 Гц), 2.53(2Н, т, J=7.6 Гц), 2.96(2Н, т, J=7.6 Гц), 4.06(2Н, кв, J=7.2 Гц), 4.76(2Н, с J=4.8 Гц), 5.36(2Н, с), 7.18-7.49(7Н,м), 7.61-7.84(6Н,м), 8.53(1Н, м, J=4.0 Гц).

Пример 128.

Смесь этил 3-[3-фенил-1-[3-(2-пиколиламинокарбонил)-бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (180 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (0,77 мл), этанола (1 мл) и тетрагидрофурана (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. В реакционную смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (0,77 мл) и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные кристаллы собирали фильтрацией и получали 3-[3-фенил-1- [3-(2-пиколиламинокарбонил)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионовую кислоту (120 мг, выход: 71%). Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 83-85°С (разложение).

Пример 129.

Смесь 4-[4-(2-этоксикарбонилэтил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-илметил]бензойной кислоты (400 мг), 2-аминопиридина (120 мг), моногидрата 1-гидроксибензотриазола (200 мг), WSC (250 мг) и N,N-диметилформамида (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 дней. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, 1 н. соляной кислотой, затем насыщенным раствором хлоридом натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (5:1, объемное соотношение), получали этил 3-[3-фенил-1-[3-(2-пиридиламинокарбонил)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионат (200 мг, выход: 40%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.18(3Н, т, J=7.0 Гц), 2.54(2Н, т, J=7.4 Гц), 2.97(2Н, т, J=7.4 Гц), 4.08(2H, кв, J=7.0 Гц), 5.37(2H, с), 7.05-7.12(1Н, м), 7.26-7.86(11Н, м), 8.30-8.39(2Н, м), 8.56(1Н, ушир.с).

Пример 130.

Смесь этил 3-[3-фенил-1-[3-(2-пиридиламинокарбонил)-бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (200 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (0,88 мл), этанола (1 мл) и тетрагидрофурана (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. В реакционную смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (0,88 мл) и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные кристаллы собирали фильтрацией и получали 3-[3-фенил-1-[3-(2-пиридиламинокарбонил)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионовую кислоту (110 мг, выход: 58%). Их перекристаллизовывали из тетрагидрофурана-гексана. Точка плавления: 187-188°С.

Пример 131.

Смесь 4-[4-(2-этоксикарбонилэтил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-илметил]бензойной кислоты (400 мг), 2-(2-пиридил)этиламина (170 мг), моногидрата 1-гидроксибензотриазола (200 мг), WSC (250 мг) и N,N-диметилформамида (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 дней. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, 1 н. соляной кислотой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-метанолом (50:1, объемное соотношение), получали этил 3-[3-фенил-1-[3-[2-(2-пиридил) этиламинокарбонил)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионат (460 мг, выход: 87%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.17(3Н, т, J=7.0 Гц), 2.52(2Н, т, J=7.6 Гц), 2.95(2Н, т, J=7.6 Гц), 3.08(2Н, т, J=6.0 Гц), 3.85(2Н, кв, J=6.0 Гц), 4.06(2Н, кв, J=7.0 Гц), 5.33(2Н, с), 7.07-7.72(13Н, м), 8.49(1Н, д, J=4.0 Гц).

Пример 132.

Смесь этил 3-[3-фенил-1-[3-[2-(2-пиридил) этиламинокарбонил]бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (450 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (2 мл), этанола (2 мл) и тетрагидрофурана (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. В реакционную смесь затем добавляли 1 н. соляную кислоту (2 мл), реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные кристаллы собирали фильтрацией и получали 3-[3-фенил-1-[3-[2-(2-пиридил)этиламинокарбонил]-бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионовую кислоту (400 мг, выход: 95%). Их перекристаллизовывали из тетрагидрофурана-гексана. Точка плавления: 166-167°С.

Пример 133.

Смесь 4-[4-(2-этоксикарбонилэтил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-илметил]бензойной кислоты (400 мг), 3-аминопиридина (160 мг), моногидрата 1-гидроксибензотриазола (200 мг), WSC (250 мг) и N,N-диметилформамида (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 дней. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, 1 н. соляной кислотой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-метанолом (50:1, объемное соотношение), получали этил 3-[3-фенил-1-[3-(3-пиридиламино-карбонил)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионат (280 мг, выход: 56%) в виде бесцветных кристаллов. Точка плавления: 111-112°С.

Пример 134.

Смесь этил 3-[3-фенил-1-[3-(3-пиридиламинокарбонил)-бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (230 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (1,2 мл), этанола (2 мл) и тетрагидрофурана (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Затем в реакционную смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (1,2 мл), реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные кристаллы собирали фильтрацией и получали 3-[3-фенил-1-[3-(3-пиридиламинокарбонил)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионовую кислоту (190 мг, выход: 86%). Их перекристаллизовывали из тетрагидрофурана-гексана. Точка плавления: 131-132°С.

Пример 135.

В смесь 2-(4-бензилоксифенил)этанола (1,19 г), триэтиламина (700 мг) и этилацетата (30 мл) добавляли по каплям метансульфонилхлорид (790 мг) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов. Реакционную смесь промывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, 1 н. соляной кислотой, затем насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и концентрировали. В смесь остатка, этил (3-фенил-1Н-пиразол-4-ил)ацетата (1,0 г) и N,N-диметилформамида (50 мл), гидрида натрия (60%, в масле, 190 мг) добавляли при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной диэтиловым эфиром-гексаном (2:3, объемное соотношение), получали этил [1-[2-(4-бензилоксифенил)этил]-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]ацетат (0,45 г, выход: 24%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.22(3Н, т, J=7.0 Гц), 3.15(2Н, т, J=7.4 Гц), 3.57(2Н, с), 4.13(2Н, кв, J=7.0 Гц), 4.31(2Н, т, J=7.4 Гц), 5.05(2Н, с), 6.87-6.92(2Н, м), 7.02-7.07(2Н, м), 7.31-7.47 (9Н, м), 7.58-7.64(2Н, м).

Пример 136.

В раствор этил 1-[2-(4-гидроксифенил)этил]-3-фенил-1H-пиразол-4-ил]ацетата (400 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл), добавляли гидрид натрия (60%, в масле, 50 мг) при 0°С и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. В этот раствор добавляли 4-хлорметил-5-метил-2-фенилоксазол (290 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:3, объемное соотношение), получали этил [1-[2-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)фенил]этил]-3-фенил-1H-пиразол-4-ил]ацетат (260 мг, выход: 46%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.22(3Н, т, J=7.0 Гц), 2.43(3Н, с), 3.15(2Н, т, J=7.4 Гц), 3.57(2Н, с), 4.13(2Н, кв, J=7.0 Гц), 4.31(2Н, т, J=7.4 Гц), 4.97(2Н, с), 6.91-6.96(2Н, м), 7.03-7.08(2Н, м), 7.26-7.45(7Н, м), 7.58-7.63(2Н, м), 7.99-8.04(2Н, м).

Пример 137.

Смесь этил [1-[2-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-фенил]этил]-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]ацетата (260 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (1 мл), этанола (2 мл) и тетрагидрофурана (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Затем в реакционную смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (1 мл), реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные кристаллы собирали фильтрацией и получали 1-[2-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)фенил]-этил-3-фенил-1H-пиразол-4-илуксусную кислоту (170 мг, выход: 68%). Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 104-105°С.

Пример 138.

Смесь 4-(4-хлорметилфенокси)метил-5-метил-2-фенилоксазола (3,55 г), этил 1Н-пиразол-4-карбоксилата (1,50 г), карбоната калия (2,76 г) и N,N-диметилформамида (25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и концентрировали. Полученные кристаллы собирали фильтрацией и получали этил 1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-карбоксилат (3,79 г, выход: 91%). Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 108-109°С.

Пример 139.

Гидрид натрия (60%, в масле, 336 мг) добавляли при 0°С в раствор этил диэтилфосфоноацетата (1,67 мл) в тетрагидрофуране (20 мл) и перемешивали при 0°С в течение 30 минут. В этот раствор, по каплям добавляли раствор 1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-карбальдегида (2,61 г) в тетрагидрофуране (20 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные кристаллы собирали фильтрацией и получали этил (Е)-3-[1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропеноат (2,78 г, выход: 90%). Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 112-113°С.

Пример 140.

Смесь этил (Е)-3-[1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропеноата (887 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (4 мл), этанола (8 мл) и тетрагидрофурана (8 мл) перемешивали при 40°С в течение 3 часов. Затем реакционную смесь подкисляли 1 н. соляной кислотой, полученные кристаллы собирали фильтрацией и получали (Е)-3-[1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропеновую кислоту (672 мг, выход: 81%). Их перекристаллизовывали из этанола. Точка плавления: 186-187°С.

Пример 141.

Смесь этил (Е)-3-[1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропеноата (1,78 г), 5% палладия на угле (2,0 г), этанола (20 мл) и тетрагидрофурана (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа в атмосфере водорода. После удаления катализатора путем фильтрации, фильтрат концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:1, объемное соотношение), получали этил 3-[1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионат (1,57 г, выход: 88%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.21(3Н, т, J=7.0 Гц), 2.42(3H, с), 2.52(2Н, т, J=7.2 Гц), 2.77(2Н, т, J=7.2 Гц), 4.10(2Н, кв, J=7.0 Гц), 4.97(2Н, с), 5.17(2Н, с), 6.98(2Н. д. J=8.6 Гц), 7.15(1Н, с), 7.18(2Н, д, J=8.6 Гц), 7.36(1Н, с), 7.39-7.46 (3Н, м), 7.97-8.03(2Н, м).

Пример 142.

Смесь этил 3-[1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (1,34 г), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (6 мл), этанола (12 мл) и тетрагидрофурана (12 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов. Затем в реакционную смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (6 мл), реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные кристаллы собирали фильтрацией, получали 3-[1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионовую кислоту (1,21 г, выход: 97%). Их перекристаллизовывали из этанола-гексана. Точка плавления: 124-125°С.

Пример 143

В раствор 3,5-диметил-1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил-метокси)бензил]-1Н-пиразол-4-карбальдегида (900 мг) и этил диэтилфосфоноацетата (1,10 г) в N,N-диметилформамиде (20 мл), добавляли гидрид натрия (60%, в масле, 200 мг) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали водой, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные кристаллы собирали фильтрацией и получали этил (Е)-3-[3,5-диметил-1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропеноат (740 мг). Затем исходный раствор концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (2:3, объемное соотношение), дополнительно получали 150 мг кристаллов. Всего получали 890 мг (выход: 87%). Их перекристаллизовывали из этилацетата-изопропилового эфира. Точка плавления: 98-99°С.

Пример 144.

Смесь этил (Е)-3-[3,5-диметил-1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропеноата (800 мг), 5% палладия на угле (400 мг), этанола (30 мл) и тетрагидрофурана (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа в атмосфере водорода. Затем удаляли катализатор путем фильтрации и фильтрат концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:1, объемное соотношение), получали этил 3-[3,5-диметил-1- [4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионат (770 мг, выход: 96%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.22(3Н, т, J=7 Гц), 2.09(3Н, с), 2.22(3Н, с), 2.35-2.5(5Н, м), 2.6-2.75(2Н, м), 4.09(2Н, кв, J=7 Гц), 4.96(2Н, с), 5.14(2Н, с), 6.94(2Н, д, J=9 Гц), 7.02(2Н, д, J=9 Гц), 7.4-7.5(3Н, м), 7.95-8.1(2Н, м).

Пример 145.

Смесь этил 3-[3,5-диметил-1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (760 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (5 мл), этанола (5 мл) и тетрагидрофурана (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов. Реакционную смесь выливали в воду и подкисляли 1 н. соляной кислотой, а выпавшие кристаллы собирали фильтрацией. Их перекристаллизовывали из метанола-этилацетата и получали 3-[3,5-диметил-1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионовую кислоту (550 мг, выход: 77%). Точка плавления: 170-171°С.

Пример 146.

Смесь этил [1-[2-(4-бензилоксифенил)этил]-3-фенил-1H-пиразол-4-ил]ацетата (440 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (2 мл), этанола (2 мл) и тетрагидрофурана (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь подкисляли 1 н. соляной кислотой. Полученные кристаллы собирали фильтрацией и получали [1-[2-(4-бензилоксифенил)этил]-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]уксусную кислоту (350 мг, выход: 85%). Их перекристаллизовывали из тетрагидрофурана-гексана. Точка плавления: 199-200°С.

Пример 147.

Смесь этил 3-гидрокси-1Н-пиразол-4-карбоксилата (12,18 г), 4-(4-хлорметилфеноксиметил)-5-метил-2-фенилоксазола (55,11 г), карбоната калия (25,52 г) и N,N-диметилформамида (300 мл) перемешивали при 90°С в течение 8 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали разбавленной соляной кислотой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:1, объемное соотношение), получали этил 1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-3-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензилокси]-1Н-пиразол-4-карбоксилат (48,16 г, выход: 87%) в виде бесцветных кристаллов. Их перекристаллизовывали из ацетона-гексана. Точка плавления: 118-119°С.

Пример 148.

В смесь 1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-3-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензилокси]-1Н-пиразол-4-карбальдегида (25,20 г), этил диэтилфосфоноацетата (9,50 г) и N,N-диметилформамида (200 мл) добавляли гидрид натрия (60%, в масле, 1,68 г) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь добавляли в ледяную воду, полученные кристаллы собирали фильтрацией и получали этил (Е)-3-[1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-3-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил-метокси)бензилокси]-1H-пиразол-4-ил]пропеноат (25,58 г, выход: 92%). Их перекристаллизовывали из тетрагидрофурана-гексана. Точка плавления: 148-149°С.

Пример 149.

Смесь этил (Е)-3-[1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил-метокси)бензил]-3-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-бензилокси]-1Н-пиразол-4-ил]пропеноата (24,15 г), 5% палладия на угле (34,22 г) и тетрагидрофурана (400 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение ночи. Затем удаляли катализатор путем фильтрации и фильтрат концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (2:1, объемное соотношение), получали этил 3-[3-гидрокси-1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионат в виде бесцветных кристаллов (13,93 г, выход: 92%). Их перекристаллизовывали из тетрагидрофурана-гексана.

Точка плавления: 137-138°С.

Пример 150.

После того как смесь этил 3-[3-гидрокси-1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (650 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (5 мл), тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение трех часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (5 мл) и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией и получали 3-[3-гидрокси-1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионовую кислоту (560 мг, выход: 91%). Их перекристаллизовывали из тетрагидрофурана-гексана. Точка плавления: 197-198°С.

Пример 151.

В раствор этил 3-[3-гидрокси-1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (1,00 г) в тетрагидрофуране (80 мл) добавляли гидрид натрия (60%, в масле, 100 мг) при 0°С и раствор перемешивали в течение 30 минут. В реакционную смесь добавляли N-фенилтрифторметансульфонимид (930 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетат промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, 1 н. соляной кислотой, затем насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:2, объемное соотношение), получали этил 3-[1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-3-трифторметансульфонилокси-1Н-пиразол-4-ил]пропионат (1,31 г, выход: 100%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.20 (3Н, т, J=7.0 Гц), 2.43 (3Н, с), 2.48-2.56 (2Н, м), 2.69-2.76 (2Н, м), 4.09 (2Н, кв, J=7.0 Гц), 4.99 (2Н, с), 5.10 (2Н, с), 6.98-7.02 (2Н, м), 7.11-7.20 (3Н, м), 7.42-7.46 (3Н, м), 7.99-8.04 (2Н, м).

Пример 152.

В раствор этил 3-[3-гидрокси-1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (462 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли гидрид натрия (60%, в масле, 40,0 мг) при 0°С и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. В реакционную смесь добавляли йодметан (0,187 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:1, объемное соотношение), получали этил 3-[3-метокси-1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионат (382 мг, выход: 80%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.21 (3Н, т, J=7.2 Гц), 2.43 (3Н, с), 2.46-2.54 (2Н, м), 2.60-2.68 (2Н, м), 3.90 (3Н, с), 4.09 (2Н, кв, J=7.2 Гц), 4.98 (2Н, с), 5.01 (2Н, с), 6.93 (1Н, с), 6.98 (2Н, д, J=8.8 Гц), 7.15 (2Н, д, J=8.8 Гц), 7.40-7.47 (3Н, м), 7.99-8.04 (2Н, м).

Пример 153.

Смесь этил 3-[3-метокси-1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (380 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (2 мл), тетрагидрофурана (4 мл) и этанола (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, разбавляли 1 н. соляной кислотой (2 мл) и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией и получали 3-[3-метокси-1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионовую кислоту (319 мг, выход: 89%). Их перекристаллизовывали из этанола-гексана. Точка плавления: 127-128°С.

Пример 154.

В раствор этил 3-[3-гидрокси-1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (462 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли гидрид натрия (60%, в масле, 40,0 мг) при 0°С и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. В реакционную смесь добавляли йодэтан (0,240 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:1, объемное соотношение), получали этил 3-[3-этокси-1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионат (452 мг, выход: 92%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.21 (3Н, т, J=7.2 Гц), 1.36 (3Н, т, J=7.0 Гц), 2.43 (3Н, с), 2.47-2.55 (2Н, м), 2.61-2.69 (2Н, м), 4.09 (2Н, кв, J=7.2 Гц), 4.23 (2Н, кв, J=7.0 Гц), 4.98 (2Н, с), 5.00 (2Н, с), 6.93 (1H, с), 6.97 (2Н, д, J=8.8 Гц), 7.14 (2Н, д, J=8.8 Гц), 7.40-7.47 (3Н, м), 7.97-8.06 (2Н, м).

Пример 155.

Смесь этил 3-[3-этокси-1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (441 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (2 мл), тетрагидрофурана (4 мл) и этанола (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов, разбавляли 1 н. соляной кислотой (2 мл) и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией и получали 3-[3-этокси-1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-1Н- пиразол-4-ил]пропионовую кислоту (328 мг, выход: 79%). Их перекристаллизовывали из этанола-гексана. Точка плавления: 96-97°С.

Пример 156.

В раствор этил 3-[3-гидрокси-1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (710 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл), добавляли гидрид натрия (60%, в масле, 72,0 мг) при 0°С и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. В реакционную смесь добавляли йодпропан (0,33 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:2, объемное соотношение), получали бесцветное маслянистое вещество. Смесь полученного маслянистого вещества, 1 н. водного раствора гидроксида натрия (3 мл), тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов, разбавляли 1 н. соляной кислотой (3 мл) и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией и получали 3-[1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-3-пропилокси-1H-пиразол-4-ил]пропионовую кислоту (0,59 г, выход: 81%). Их перекристаллизовывали из ацетона-гексана. Точка плавления: 108-109°С.

Пример 157.

Смесь этил 3-[3-гидрокси-1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (700 мг), карбоната калия (250 мг), йодизопропана (1,03 г) и N,N-диметилформамида (15 мл) перемешивали при 80-90°С в течение четырех часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали водой, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:2, объемное соотношение), получали этил 3-[3-изопропокси-1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионат в виде бесцветного маслянистого вещества (460 мг, выход: 60%).

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.21 (3Н, т, J=7 Гц), 1.32 (6Н, д, J=6 Гц), 2.43 (3Н, с), 2.45-2.7 (4Н, м), 4.09 (2Н, кв, J=7 Гц), 4.75-4.95 (1Н, м), 4.98 (2Н, с), 5.00 (2Н, с), 6.92 (1Н, с), 6.97 (2Н, д, J=9 Гц), 7.14 (2Н, д, J=9 Гц), 7.4-7.5 (3Н, м), 7.95-8.1 (2Н, м).

Пример 158

Смесь этил 3-[3-изопропокси-1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (440 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (5 мл), тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа, разбавляли 1 н. соляной кислотой (5 мл) и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией и получали 3-[3-изопропокси-1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионовую кислоту (380 мг, выход: 91%). Их перекристаллизовывали из ацетона-изопропилового эфира. Точка плавления: 106-107°С.

Пример 159.

Смесь этил 3-[3-гидрокси-1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (500 мг), карбоната калия (165 мг), бензилбромида (205 мг) и N.N-диметилформамида (10 мл) перемешивали при 80°С в течение одного часа. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали водой, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:2, объемное соотношение), получали этил 3-[3-бензилокси-1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионат (385 мг, выход: 64%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.19 (3Н, т, J=7 Гц), 2.44 (3Н, с), 2.45-2.7 (4Н, м), 4.07 (2Н, кв, J=7 Гц), 4.99 (2Н, с), 5.03 (2Н, с), 5.24 (2Н, с), 6.96 (1Н, с), 6.98 (2Н, д, J=9 Гц), 7.14 (2Н, д, J=9 Гц), 7.3-7.5 (8Н, м), 7.95-8.1 (2Н, м).

Пример 160.

Смесь этил 3-[3-бензилокси-1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (380 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (3 мл), тетрагидрофурана (3 мл) и этанола (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа и затем разбавляли 1 н. соляной кислотой (5 мл) с получением бесцветных кристаллов, которые собирали фильтрацией. Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана, с выходом 3-[3-бензилокси-1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионовой кислоты (300 мг, выход: 83%). Точка плавления: 108-109°С.

Пример 161.

В раствор этил 3-[3-гидрокси-1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (1,00 г) в N,N-диметилформамиде (80 мл) добавляли гидрид натрия (60%, в масле, 100 мг) при 0°С и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. В реакционную смесь добавляли 2-хлор-5-трифторметилпиридин (0,45 г) и перемешивали при 90°С в течение двух часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:1, объемное соотношение), получали бесцветное маслянистое вещество. Смесь полученного маслянистого вещества, 1 н. водного раствора гидроксида натрия (5 мл), тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, разбавляли 1 н. соляной кислотой (5 мл) и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией и получали 3-[1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-3-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-1Н-пиразол-4-ил]пропионовую кислоту (960 мг, выход: 76%). Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 107-108°С.

Пример 162.

Смесь этил 3-гидрокси-1Н-пиразол-4-карбоксилата (5,50 г), 4-(4-хлорметилфеноксиметил)-2-(2-фурил)-5-метилоксазола (22,85 г), карбоната калия (15,11 г) и N,N-диметилформамида (200 мл) перемешивали при 90°С в течение 8 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали разбавленной соляной кислотой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:1, объемное соотношение), получали этил 1-[4-[2-(2-фурил)- 5-метил-4-оксазолилметокси]бензил]-3-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси]бензилокси]-1Н-пиразол-4-карбоксилат (19,96 г, выход: 82%) в виде бесцветных кристаллов. Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 133-134°С.

Пример 163.

В смесь 1-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси]-бензил]-3-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси]-бензилокси]-1Н-пиразол-4-карбальдегида (14,09 г), этил диэтилфосфоноацетата (5,88 г) и N,N-диметилформамида (100 мл) добавляли гидрид натрия (60%, в масле, 1,01 г) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и полученные кристаллы собирали фильтрацией и получали этил (Е)-3-[1-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси]бензил]-3-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси]бензилокси]-1Н-пиразол-4-ил]-пропеноат (13,91 г, выход: 89%). Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 138-139°С.

Пример 164.

Смесь этил (Е)-3-[1-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси]бензил]-3-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси]-бензилокси]-1Н-пиразол-4-ил]пропеноата (12,5 г), 5% палладия на угле (20,0 г), этанола (200 мл) и тетрагидрофурана (200 мл) перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 7 часов. Затем удаляли катализатор путем фильтрации, фильтрат концентрировали. Полученные кристаллы собирали фильтрацией и получали этил 3-[1-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси]бензил]-3-гидрокси-1Н-пиразол-4-ил]пропионат (4,40 г, выход: 56%). Их перекристаллизовывали из тетрагидрофурана-гексана. Точка плавления: 145-146°С.

Пример 165.

В раствор этил 3-[1-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси]бензил]-3-гидрокси-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (4,29 г) в тетрагидрофуране (100 мл), гидрида натрия (60%, в масле, 420 мг) добавляли при 0°С и раствор перемешивали в течение 10 минут. В реакционную смесь добавляли N-фенилтрифторметансульфонимид (3,75 г) и перемешивали при 0°С в течение 20 минут. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, 1 н. соляной кислотой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:2, объемное соотношение), получали этил 3-[1-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси]бензил]-3-трифторметансульфонилокси-1H-пиразол-4-ил]пропионат (5,02 г, выход: 91%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.20 (3Н, т, J=7.2 Гц), 2.42 (3Н, с), 2.53 (2Н, т, J=7.0 Гц), 2.73 (2Н, т, J=7.0 Гц), 4.09 (2Н, кв, J=7.2 Гц), 4.98 (2Н, с), 5.10 (2Н, с), 6.52 (1Н, дд, J=3.6. 1.8 Гц), 6.96-7.01 (3Н, м), 7.12 (1Н, с), 7.17 (2Н, д, J=8.8 Гц), 7.53 (1Н, дд, J=1.8, 0.8 Гц).

Пример 166.

В раствор этил 3-[1-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси]бензил]-3-гидрокси-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (452 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли гидрид натрия (60%, в масле, 40,0 мг) при 0°С и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. В реакционную смесь добавляли йодэтан (0,240 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:1, объемное соотношение), получали этил 3-[3-этокси-1-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси]бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионат (348 мг, выход: 73%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.21 (3Н, т, J=7.0 Гц), 1.36 (3Н; т. J=7.0 Гц), 2.47 (3Н, с), 2.48-2.55 (2Н, м), 2.61-2.69 (2Н, м), 4.09 (2Н, кв, J=7.0 Гц), 4.22 (2Н. кв, J=7.0 Гц), 4.97 (2Н, с), 5.00 (2Н, с), 6.52 (1Н, дд, J=3.6, 2.0 Гц), 6.92-6.99 (4Н, м), 7.13 (2Н, д, J=8.8 Гц), 7.54 (1Н, дд, J=2.0, 0.6 Гц).

Пример 167.

Смесь этил 3-[3-этокси-1-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси]бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (381 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (2 мл), тетрагидрофурана (4 мл) и этанола (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение четырех часов, разбавляли 1 н. соляной кислотой (2 мл) и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией и получали 3-[3-этокси-1-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси]бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионовую кислоту (327 мг, выход: 91%). Их перекристаллизовывали из этанола-гексана. Точка плавления: 129-130°С.

Пример 168.

В раствор этил 3-[1-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси]бензил]-3-гидрокси-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (452 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли гидрид натрия (60%, в масле, 40,0 мг) при 0°С и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. В реакционную смесь добавляли бензилбромид (0,178 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:1, объемное соотношение), получали этил 3-[3-бензилокси-1-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси]бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионат (383 мг, выход: 71%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.19 (3Н, т, J=7.2 Гц), 2.42 (3Н, с), 2.47-2.55 (2Н, м), 2.63-2.71 (2Н, м), 4.07 (2Н, кв, J=7.2 Гц), 4.97 (2Н, с), 5.02 (2Н, с), 5.23 (2Н, с), 6.52 (1Н, дд, J=3.6, 1.8 Гц), 6.90-6.99 (4Н, м), 7.13 (2Н, д, J=8.4 Гц), 7.27-7.47 (5Н, м), 7.54 (1Н, дд, J=1.8, 1.0 Гц).

Пример 169.

Смесь этил 3-[3-бензилокси-1-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси]бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (379 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (2 мл), тетрагидрофурана (4 мл) и этанола (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов, разбавляли 1 н. соляной кислотой (2 мл) и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией и получали 3-[3-бензилокси-1-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси]-бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионовую кислоту (299 мг, выход: 83%). Их перекристаллизовывали из этанола-гексана. Точка плавления: 104-105°С.

Пример 170.

В смесь этил 3-(3-этокси-1Н-пиразол-4-ил)пропионата (1,59 г), 4-бензилокси-3-метоксибензилхлорида (1,97 г) и N,N-диметилформамида (30 мл) добавляли гидрид натрия (60%, в масле, 0,30 г) при 0°С и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракций, элюированных этилацетатом-гексаном (1:2, объемное соотношение), получали этил 3-[1-(4-бензилокси-3-метоксибензил)-3-этокси-1Н-пиразол-4-ил]пропионат (2,93 г, выход: 89%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.20 (3Н, т, J=7.2 Гц), 1.36 (3Н, т, J=7.0 Гц), 2.46-2.54 (2Н, м), 2.60-2.68 (2Н, т), 3.84 (3Н, с), 4.08(2Н, кв, J=7.2 Гц), 4.22 (2Н, кв, J=7.0 Гц), 4.97 (2Н, с), 5.14 (2Н, с), 6.66 (1Н, дд, J=8.4, 2.0 Гц), 6.76 (1Н, д, J=2.0 Гц), 6.81 (1Н, д, J=8.4 Гц), 6.93 (1Н, с), 7.28-7.44 (5Н, м).

Пример 171.

В раствор этил 3-[3-этокси-1-(4-гидрокси-3-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил]пропионата (505 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли гидрид натрия (60%, в масле, 58,0 мг) при 0°С и затем раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. В реакционную смесь добавляли 4-хлорметил-5-метил-2-фенилоксазол (301 мг) и перемешивали при 60°С в течение одного часа. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном

(1:1, объемное соотношение), получали этил 3-[3-этокси-1-[3-метокси-4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионат (661 мг, выход: 88%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.22 (3Н, т, J=7.2 Гц), 1.37 (3Н. т, J=7.2 Гц), 2.41 (3Н, с), 2.47-2.55 (2Н, м), 2.61-2.69 (2Н, м), 3.82 (3Н, с), 4.09 (2Н, кв, J=7.2 Гц), 4.23 (2Н, кв, J=7.2 Гц), 5.00 (2Н, с), 5.04 (2Н, с), 6.72 (1Н, дд, J=8.2, 2.2 Гц), 6.76 (1Н, д, J=2.2 Гц), 6.95 (1Н, с), 7.00 (1H, д, J=8.2 Гц), 7.40-7.46 (3Н, м), 7.98-8.03 (2Н, м).

Пример 172.

Смесь этил 3-[3-этокси-1-[3-метокси-4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (660 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (3 мл), тетрагидрофурана (6 мл) и этанола (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, разбавляли 1 н. соляной кислотой (3 мл) и экстрагировали этилацетатом.

Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией и получали 3-[3-этокси-1-[3-метокси-4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионовую кислоту (510 мг, выход: 82%). Их перекристаллизовывали из этанола-гексана. Точка плавления: 122-123°С.

Пример 173.

В раствор этил 3-[3-этокси-1-(4-гидрокси-3-метоксибензил)-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (505 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли гидрид натрия (60%, в масле, 58,0 мг) при 0°С и затем раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. В реакционную смесь добавляли 4-хлорметил-2-(2-фурил)-5-метилоксазол (573 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:1, объемное соотношение), получали этил 3-[3-этокси-1-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси]-3-метоксибензил]-1Н-пиразол-4-ил]-пропионат (564 мг, выход: 76%) в виде желтого маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.21 (3Н, т, J=7.2 Гц), 1.37 (3Н, т, J=7.2 Гц), 2.40 (3Н, с), 2.47-2.55 (2Н, м), 2.61-2.69 (2Н, м), 3.82 (3Н, с), 4.09 (2Н, кв, J=7.2 Гц), 4.23 (2Н, кв, J=7.2 Гц), 4.99 (2Н, с), 5.03 (2Н, с), 6.52 (1Н, дд, J=3.6, 1.8 Гц), 6.71 (1Н, дд, J=8.2, 2.0 Гц), 6.75 (1Н, д, J=2.0 Гц), 6.94 (1Н, с), 6.96 (1H, д, J=8.2 Гц), 6.96 (1Н, дд, J=3.6, 0.8 Гц), 7.53 (1Н, дд, J=1.8, 0.8 Гц).

Пример 174.

Смесь этил 3-[3-этокси-1-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси]-3-метоксибензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (561 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (2,5 мл), тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов, разбавляли 1 н. соляной кислотой (2,5 мл) и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией и получали 3-[3-этокси-1-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси]-3-метоксибензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионовую кислоту (506 мг, выход: 96%). Их перекристаллизовывали из этанола-гексана. Точка плавления: 133-134°С.

Пример 175.

В раствор этил 3-[3-этокси-1-(4-гидрокси-3-метоксибензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (505 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли гидрид натрия (60%, в масле, 58,0 мг) при 0°С и затем раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. В реакционную смесь добавляли 4-хлорметил-5-метил-2-(2-тиенил)оксазол (310 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:1, объемное соотношение), получали этил 3-[3-этокси-1-[3-метокси-4-[5-метил-2-(2-тиенил)-4-оксазолилметокси]бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионат (500 мг, выход: 66%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.21 (3Н, т, J=7.2 Гц), 1.37 (3Н, т, J=7.2 Гц), 2.39 (3Н, с), 2.47-2.55 (2Н, м), 2.61-2.69 (2Н, м), 3.82(3Н, с), 4.09 (2Н, кв, J=7.2 Гц), 4.23 (2Н, кв, J=7.2 Гц), 4.99 (2Н, с), 5.01 (2Н, с), 6.71 (1Н, дд, J=8.0, 2.2 Гц), 6.75 (1Н, д, J=2.2 Гц), 6.94 (1H, с), 6.96 (1Н, д, J=8.0 Гц), 7.09 (1Н, дд, J=4.8, 3.6 Гц), 7.39 (1H, дд, J=4.8, 1.2 Гц), 7.62 (1H, дд, J=3.6, 1.2 Гц).

Пример 176.

Смесь этил 3-[3-этокси-1-[3-метокси-4-[5-метил-2-(2-тиенил)-4-оксазолилметокси]бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (499 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (2 мл), тетрагидрофурана (4 мл) и этанола (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, разбавляли 1 н. соляной кислотой (2 мл) и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией и получали 3-[3-этокси-1-[3-метокси-4-[5-метил-2-(2-тиенил)-4-оксазолилметокси]бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионовую кислоту (392 мг, выход: 83%). Их перекристаллизовывали из этанола-гексана. Точка плавления: 123-124°С.

Пример 177.

Смесь этил 3-[3-этокси-1-(4-гидрокси-3-метоксибензил)-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (505 мг), гидрохлорида 3-пиколилхлорида (476 мг), карбоната калия (601 мг) и N,N-диметилформамида (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом, получали этил 3-[3-этокси-1-[3-метокси-4-(3-пиридилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионат (531 мг, выход: 83%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.21 (3Н, т, J=7.0 Гц), 1.37 (3Н, т, J=7.0 Гц), 2.47-2.55 (2Н, м), 2.61-2.69 (2Н, т), 3.84 (3Н, с), 4.09 (2Н, кв, J=7.0 Гц), 4.22 (2Н. кв, J=7.0 Гц), 4.99 (2Н, с), 5.13 (2Н, с), 6.68 (1Н, дд, J=8.0, 2.2 Гц), 6.77 (1Н, д, J=2.2 Гц), 6.84 (1Н, д, J=8.0 Гц), 6.95 (1H, с), 7.31 (1Н, дд, J=8.0, 4.8 Гц), 7.79 (1H, дт, J=8.0, 1.8Гц), 8.57 (1H, д, J=4.8 Гц), 8.67 (1H, с).

Пример 178.

Смесь этил 3-[3-этокси-1-[3-метокси-4-(3-пиридилметокси)-бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (527 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (2,5 мл), тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов, разбавляли 1 н. соляной кислотой (2,5 мл) и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией и получали 3-[3-этокси-1-[3-метокси-4-(3-пиридилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионовую кислоту (381 мг, выход: 77%). Их перекристаллизовывали из этанола-гексана. Точка плавления: 124-125°С.

Пример 179.

В смесь этил 3-[3-этокси-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (1,50 г), 4-бензилоксибензилхлорида (1,81 г) и N,N-диметилформамида (30 мл), добавляли гидрид натрия (60%, в масле, 0,35 г) при 0°С и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:4, объемное соотношение), получали этил 3-[1-(4-бензилоксибензил)-3-этокси-1Н-пиразол-4-ил]пропионат (2,76 г, выход: 96%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.21 (3Н, т, J=7.0 Гц), 1.37 (3Н, т, J=7.0 Гц), 2.44-2.70 (4Н, м), 4.09 (2Н, кв, J=7.0 Гц), 4.25 (2Н, кв, J=7.0 Гц), 5.03 (2Н, с), 5.05 (2Н, с), 6.88-6.98 (3Н, м), 7.09-7.19 (2Н, м), 7.30-7.48 (5Н, м).

Пример 180.

Смесь этил 3-[1-(4-бензилоксибензил)-3-этокси-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (490 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (3 мл), тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов, разбавляли 1 н. соляной кислотой (3 мл) и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией и получали 3-[1-(4-бензилоксибензил)-3-этокси-1Н-пиразол-4-ил]пропионовую кислоту (430 мг, выход: 94%). Их перекристаллизовывали из ацетона-гексана. Точка плавления: 115-116°С.

Пример 181.

Смесь этил 3-[3-этокси-1-(4-гидроксибензил)-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (1,50 г), 4-хлорметил-2-фенилтиазола (1,05 г), карбоната калия (1,30 г) и N,N-диметилформамида (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:2, объемное соотношение), получали бесцветное маслянистое вещество. Смесь полученного маслянистого вещества, 1 н. водного раствора гидроксида натрия (10 мл), тетрагидрофурана (10 мл) и этанола (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов, разбавляли 1 н. соляной кислотой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией и получали 3-[3-этокси-1-[4-(2-фенил-4-тиазолилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионовую кислоту (1,60 г, выход: 73%). Их перекристаллизовывали из ацетона-гексана. Точка плавления: 114-115°С.

Пример 182.

Смесь этил 3-[3-этокси-1-(4-гидроксибензил)-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (1,20 г), 4-хлорметил-5-метил-2-фенилтиазола (0,95 г), карбоната калия (1,06 г) и N,N-диметилформамида (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:2, объемное соотношение), получали бесцветное маслянистое вещество. Смесь полученного маслянистого вещества, 1 н. водного раствора гидроксида натрия (10 мл), тетрагидрофурана (10 мл) и этанола (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов, разбавляли 1 н. соляной кислотой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией и получали 3-[3-этокси-1-[4-(5-метил-2-фенил-4-тиазолилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионовую кислоту (1,46 г, выход: 81%). Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 73-74°С.

Пример 183.

В смесь этил 3-[3-этокси-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (318 мг), 5-хлорметил-2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-пиридина (472 мг) и N,N-диметилформамида (10 мл), добавляли гидрид натрия (60%, в масле, 60,0 мг) при 0°С и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:1, объемное соотношение), получали этил 3-[3-этокси-1-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-5-пиридилметил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионат (651 мг, выход: 88%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.21 (3Н, т, J=7.2 Гц), 1.36 (3Н, т, J=7.0 Гц), 2.47-2.55 (5Н, м), 2.61-2.69 (2Н, м), 4.09 (2Н, кв, J=7.2 Гц), 4.21 (2Н, кв, J=7.0 Гц), 4.98 (2Н. с), 5.28 (2Н, с), 6.77 (1Н, д, J=8.4 Гц), 6.97 (1Н, с), 7.39-7.46 (4Н, м), 7.98-8.04 (3Н, м).

Пример 184.

Смесь этил 3-[3-этокси-1-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-5-пиридилметил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (638 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (2,5 мл), тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, разбавляли 1 н. соляной кислотой (2,5 мл) и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией и получали 3-[3-этокси-1-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-5-пиридилметил]-1H-пиразол-4-ил]пропионовую кислоту (495 мг, выход: 82%). Их перекристаллизовывали из этанола-гексана. Точка плавления: 143-144°С.

Пример 185.

В смесь этил 3-[3-этокси-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (318 мг), 4-(4-хлорметилфеноксиметил)-2-фенилоксазола (450 мг) и N,N-диметилформамида (10 мл) добавляли гидрид натрия (60%, в масле, 60,0 мг) при 0°С и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией и получали этил 3-[3-этокси-1-[4-(2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-1H-пиразол-4-ил]пропионат (616 мг, выход: 86%). Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 80-81°С.

Пример 186.

Смесь этил 3-[3-этокси-1-[4-(2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (523 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (2,5 мл), тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, разбавляли 1 н. соляной кислотой (2,5 мл) и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией и получали 3-[3-этокси-1-[4-(2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионовую кислоту (456 мг, выход: 93%). Их перекристаллизовывали из этанола-гексана. Точка плавления: 135-136°С.

Пример 187.

В смесь этил 3-(3-этокси-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (415 мг), 3-(4-хлорметилфеноксиметил)пиридина (554 мг) и N,N-диметилформамида (10 мл) добавляли гидрид натрия (60%, в масле, 80,0 мг) при 0°С и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:1, объемное соотношение), получали этил 3-[3-этокси-1-[4-(3-пиридилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионат (340 мг, выход: 55%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.21 (3Н, т, J=7.2 Гц), 1.36 (3Н, т, J=7.0 Гц), 2.47-2.55 (2Н, м), 2.61-2.69 (2Н, м), 4.09 (2Н, кв, J=7.2 Гц), 4.22 (2Н, кв, J=7.0 Гц), 5.00 (2Н, с), 5.07 (2Н, С), 6.92 (2Н. д. J=8.8 Гц), 6.93 (1H, с), 7.14 (2Н, д. J=8.8 Гц), 7.32 (1H, дд, J=7.4, 4.8 Гц), 7.77 (1H, дт, J=7.4, 2.0 Гц), 8.59 (1H, дд, J=4.8, 2.0 Гц), 8.68 (1H, д, J=2.0 Гц).

Пример 188.

Смесь этил 3-[3-этокси-1-[4-(3-пиридилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (340 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (2 мл), тетрагидрофурана (4 мл) и этанола (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов, разбавляли 1 н. соляной кислотой (2 мл) и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией и получали 3-[3-этокси-1-[4-(3-пиридилметокси) бензил] -1Н-пиразол-4-ил] пропионовую кислоту (260 мг, выход: 82%). Их перекристаллизовывали из этанола-гексана. Точка плавления: 120-121°С.

Пример 189.

В смесь этил 3-(3-этокси-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (300 мг), 4-(4-хлорметилфеноксиметил)-5-метил-2-(2-тиенил)оксазола (450 мг) и N,N-диметилформамида (5 мл), добавляли гидрид натрия (60%, в масле, 70,0 мг) при 0°С и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:2, объемное соотношение), получали бесцветное маслянистое вещество. Смесь полученных бесцветных маслянистых продуктов, 1 н. водного раствора гидроксида натрия (5 мл), тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, разбавляли 1 н. соляной кислотой (5 мл) и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией и получали 3-[3-этокси-1-[4-[5-метил-2-(2-тиенил)-4-оксазолилметокси]бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионовую кислоту (460 мг, выход: 70%). Их перекристаллизовывали из ацетона- гексана. Точка плавления: 156-157°С.

Пример 190.

В смесь этил 3-(3-этокси-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (415 мг), 2-[N-[2-(4-хлорметилфенокси)этил]-N-метиламино]пиридина (554 мг) и N,N-диметилформамида (10 мл), добавляли гидрид натрия (60%, в масле, 80,0 мг) при 0°С и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут.

Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:1, объемное соотношение), получали этил 3-[3-этокси-1-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)амино]этокси]бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионат (771 мг, выход: 85%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.20 (3Н, т, J=7.2 Гц), 1.36 (3Н, т, J=7.2 Гц), 2.47-2.54 (2Н, м), 2.59-2.67 (2Н, м), 3.14 (3Н, с), 3.97 (2Н, т, J=5.6 Гц), 4.08 (2Н, кв, J=7.2 Гц), 4.17 (2Н, т, J=5.6 Гц), 4.21 (2Н, кв, J=7.2 Гц), 4.97 (2Н, с), 6.49-6.58 (2Н, м), 6.84 (2Н, д, J=8.6 Гц), 6.89 (1Н, с), 7.10 (2Н, д, J=8.6 Гц), 7.45 (1Н, ддд, J=8.6, 7.2, 1.8 Гц), 8.15 (1Н, ддд. J=5.0, 1.8, 1.0 Гц).

Пример 191.

Смесь этил 3-[3-этокси-1-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил) амино]этокси]бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (769 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (4 мл), тетрагидрофурана (8 мл) и этанола (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, разбавляли 1 н. соляной кислотой (4 мл) и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом, получали 3-[3-этокси-1-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил) амино]этокси]-бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионовую кислоту (402 мг, выход: 56%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.34 (3Н, т, J=7.0 Гц), 2.50-2.68 (4Н, м), 3.12 (3Н, с), 3.94 (2Н, т, J=5.4 Гц), 4.15 (2Н, т, J=5.4 Гц), 4.21 (2Н, кв, J=7.0 Гц), 4.97 (2Н, с), 6.50-6.58 (2Н, м), 6.82 (2Н, д, J=8.8 Гц), 6.90 (1Н, с), 7.08 (2Н, д, J=8.8 Гц), 7.45 (1Н, ддд, J=8.6, 7.2, 2.0 Гц), 8.15 (1Н, ддд, J=7.2, 2.0, 1.0 Гц).

Пример 192.

В смесь этил 3-(3-этокси-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (318 мг), 2-[4-(4-хлорметилфенокси)пиперидин-1-ил]пиридина (404 мг) и N,N-диметилформамида (10 мл), добавляли гидрид натрия (60%, в масле, 60,0 мг) при 0°С и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:1, объемное соотношение), получали этил 3-[3-этокси-1-[4-[1-(2-пиридил)пиперидин-4-илокси]бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионат (609 мг, выход: 85%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.21 (3Н, т, J=7.0 Гц), 1.37 (3Н, т, J=7.0 Гц), 1.76-1.93 (2Н, м), 1.98-2.12 (2Н, т), 2.48-2.55 (2Н, т), 2.61-2.69 (2Н, т), 3.39-3.49 (2Н, т), 3.85-3.97 (2Н, т), 4.09 (2Н, кв, J=7.0 Гц), 4.23 (2Н, кв, J=7.0 Гц), 4.46-4.57 (1H, м), 4.99 (2Н, с), 6.60 (1H, ддд, J=7.0, 5.0. 0.8 Гц), 6.69 (1H, дт, J=8.8, 0.8 Гц), 6.88 (2Н, д, J=8.8 Гц), 6.93 (1Н, с), 7.12 (2Н, д, J=8.8 Гц), 7.47 (1H, ддд, J=8.8, 7.0, 1.8 Гц), 8.19 (1Н, ддд, J=5.0, 1.8, 0.8 Гц).

Пример 193

Смесь этил 3-[3-этокси-1-[4-[1-(2-пиридил)пиперидин-4-илокси]бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (598 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (2,5 мл), тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, разбавляли 1 н. соляной кислотой (2,5 мл) и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и концентрировали. Полученные кристаллы собирали фильтрацией и получали 3-[3-этокси-1-[4-[1-(2-пиридил) пиперидин-4-илокси]-бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионовую кислоту (408 мг, выход: 72%). Их перекристаллизовывали из этанола-гексана. Точка плавления: 142-143°С.

Пример 194.

В смесь этил 3- (3-этокси-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (318 мг), 2-[2-(4-хлорметилфенокси)этил]-5-этилпиридина (414 мг) и N,N-диметилформамида (10 мл) добавляли гидрид натрия (60%, в масле, 60,0 мг) при 0°С и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:1, объемное соотношение), получали этил 3-[3-этокси-1-[4-[2-(5-этил-2-пиридил) этокси]бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионат (520 мг, выход: 77%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.20 (3Н, т, J=7.0 Гц), 1.24 (3Н, т, J=7.6 Гц), 1.36 (3Н, т, J=7.0 Гц), 2.46-2.54 (2Н, м), 2.57-2.68 (4Н, м), 3.22 (2Н, т, J=6.6 Гц), 4.08 (2Н, кв, J=7.0 Гц), 4.12 (2Н, кв, J=7.0 Гц), 4.33 (2Н, т, J=6.6 Гц), 4.97 (2Н, с), 6.85 (2Н, д, J=8.6 Гц), 6.90 (1Н, с), 7.11 (2Н, д, J=8.6 Гц), 7.18 (1Н, д, J=7.8 Гц), 7.45 (1H, дд, J=7.8, 2.0 Гц), 8.39 (1H, д, J=2.0 Гц).

Пример 195.

Смесь этил 3-[3-этокси-1-[4-[2-(5-этил-2-пиридил) этокси]бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (519 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (2,5 мл), тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, разбавляли 1 н. соляной кислотой (2,5 мл) и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией и получали 3-[3-этокси-1-[4-[2-(5-этил-2-пиридил)этокси]бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионовую кислоту (228 мг, выход: 47%). Их перекристаллизовывали из этанола-гексана. Точка плавления: 89-90°С.

Пример 196.

В смесь этил 3-(3-этокси-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (690 мг), 4-[2-(4-хлорметилфенокси)этил)]-5-метил-2-фенилоксазола (1,05 г) и N,N-диметилформамида (20 мл), добавляли гидрид натрия (60%, в масле, 130 мг) при 0°С и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:2, объемное соотношение), получали бесцветное маслянистое вещество. Смесь полученного бесцветного маслянистого вещества, 1 н, водного раствора гидроксида натрия (6 мл), тетрагидрофурана (6 мл) и этанола (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов, разбавляли 1 н. соляной кислотой (6 мл) и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией и получали 3-[3-этокси-1-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионовую кислоту (1,09 г, выход: 72%). Их перекристаллизовывали из ацетона-гексана. Точка плавления: 142-143°С.

Пример 197.

В раствор этил 3-(3-этокси-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (780 мг) в N,N-диметилформамиде (50 мл) добавляли гидрид натрия (60%, в масле, 180 мг) при 0°С и затем раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. В реакционную смесь при 0°С добавляли 2-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)метокси]фенил]этилметансульфонат (2,17 г) и затем смесь перемешивали при 90°С в течение одного часа. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:4, объемное соотношение), получали этил 3-[3-этокси-1-[2-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)фенил]этил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионат (1,08 г, выход: 58%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.23 (3Н, т, J=7.0 Гц), 1.38 (3Н, т, J=7.0 Гц), 2.43 (3Н, с), 2.49-2.65 (4Н, м), 3.00 (2Н, т, J=7.0 Гц), 4.04 (2Н, т, J=7.0 Гц), 4.11 (2Н, кв, J=7.0 Гц), 4.24 (2Н, кв, J=7.0 Гц), 4.97 (2Н, с), 6.78 (1Н, с), 6.89-7.01 (4Н, м), 7.42-7.46 (3Н, м), 7.99-8.04 (2Н, м).

Пример 198

Смесь этил 3-[3-этокси-1-[2-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)фенил]этил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (1,08 г), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (4,2 мл), тетрагидрофурана (3 мл) и этанола (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов, разбавляли 1 н. соляной кислотой (5 мл) и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и концентрировали. Полученные кристаллы собирали фильтрацией и получали 3-[3-этокси-1-[2-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)фенил]этил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионовую кислоту (880 мг, выход: 88%). Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 110-111°С.

Пример 199.

В смесь этил 3-(3-этокси-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (509 мг), 4-(2-хлорметилфеноксиметил)-5-метил-2-фенилоксазола (753 мг) и N,N-диметилформамида (10 мл) добавляли гидрид натрия (60%, в масле, 96,0 мг) при 0°С и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:2, объемное соотношение), получали этил 3-[3-этокси-1-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионат (1,09 г, выход: 93%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.20 (3Н, т, J=7.2 Гц), 1.34 (3Н, т, J=7.2 Гц), 2.39 (3Н, с), 2.46-2.54 (2Н, м), 2.60-2.68 (2Н, м), 4.08 (2Н, кв, J=7.2 Гц), 4.20 (2Н, кв, J=7.2 Гц), 5.03 (2Н, с), 5.11 (2Н, с), 6.91-6.93 (2Н, м), 7.01-7.06 (2Н, м), 7.22-7.31 (1Н, м), 7.41-7.48 (3Н, м), 7.98-8.05 (2Н, м).

Пример 200.

Смесь этил 3-[3-этокси-1-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (1,09 г), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (5 мл), тетрагидрофурана (10 мл) и этанола (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов, разбавляли 1 н. соляной кислотой (5 мл) и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией и получали 3-[3-этокси-1-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил-метокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионовую кислоту (834 мг, выход: 82%). Их перекристаллизовывали из этанола-гексана. Точка плавления: 127-128°С.

Пример 201.

В смесь этил 3-(3-этокси-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (509 мг), 4-(3-хлорметилфеноксиметил)-5-метил-2-фенилоксазола (753 мг) и N,N-диметилформамида (10 мл) добавляли гидрид натрия (60%, в масле, 96,0 мг) при 0°С и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:3, объемное соотношение), получали этил 3-[3-этокси-1-[3-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионат (809 мг, выход: 69%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.21 (3Н, т, J=7.2 Гц), 1.36 (3Н, т, J=7.2 Гц), 2.42 (3Н, с), 2.48-2.55 (2Н, м), 2.61-2.69 (2Н, м), 4.09(2Н, кв, J=7.2 Гц), 4.22 (2Н, кв, J=7.2 Гц), 4.95 (2Н, с), 5.04(2Н, с), 6.74-6.83 (2Н, м), 6.91-6.97 (2Н, м), 7.25 (1Н, т, J=7.8 Гц), 7.42-7.45 (3Н, м), 7.99-8.04 (2Н, м).

Пример 202.

Смесь этил 3-[3-этокси-1-[3-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (808 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (4 мл), тетрагидрофурана (8 мл) и этанола (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, разбавляли 1 н. соляной кислотой (4 мл) и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-метанолом (5:1, объемное соотношение), получали 3-[3-этокси-1-[3-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионовую кислоту (709 мг, выход: 93%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.35 (3Н, т, J=7.0 Гц), 2.48 (3Н, с), 2.67 (4Н, с), 4.21 (2Н, кв, J=7.0 Гц), 4.96 (2Н, с), 5.11 (2Н, с), 6.42 (1Н, с), 6.84-6.91 (2Н. м), 7.19 (1Н, с), 7.26 (1H, д, J=8.0 Гц), 7.43-7.47 (3Н, м), 7.94-7.99 (2Н. м).

Пример 203.

Смесь этил 1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-бензил]-3-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензилокси]-1Н-пиразол-4-карбоксилата (2,84 г), 5% палладия на угле (5,00 г), этанола (25 мл) и тетрагидрофурана (25 мл) перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 4 часов. Затем фильтрацией удаляли катализатор, фильтрат концентрировали. Полученные кристаллы собирали фильтрацией и получали этил 3-гидрокси-1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил-метокси)бензил]-1Н-пиразол-4-карбоксилат (968 мг, выход: 56%). Их перекристаллизовывали из тетрагидрофурана-гексана. Точка плавления: 152-153°С.

Пример 204.

Смесь этил 3-гидрокси-1Н-пиразол-4-карбоксилата (10,30 г), хлорида 4-бензилоксибензила (18,60 г), карбоната калия (16,60 г) и N,N-диметилформамида (200 мл) перемешивали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали разбавленной соляной кислотой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом, получали этил 1-(4-бензилоксибензил)-3-(4-бензилоксибензилокси)-1Н-пиразол-4-карбоксилат (11,90 г, выход: 54%) в виде бесцветных кристаллов. Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 124-125°С.

Пример 205.

В раствор этилдиэтилфосфоноацетата (2,74 мл) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляли гидрид натрия (60%, в масле, 552 мг) при 0°С и затем раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. В реакционную смесь медленно добавляли раствор 1-(4-бензилоксибензил)-3-(4-бензилоксибензилокси)-1Н-пиразол-4-карбальдегида (6,31 г) в тетрагидрофуране (100 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали разбавленной соляной кислотой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и концентрировали. Полученные кристаллы собирали фильтрацией и получали этил 3-[1-(4-бензилоксибензил)-3-(4-бензилокси-бензилокси)-1Н-пиразол-4-ил]пропионат (6,79 г, выход: 95%). Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 98-99°С.

Пример 206.

В раствор этил 3-[3-гидрокси-1-(4-гидроксибензил)-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (435 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли гидрид натрия (60%, в масле, 120 мг) при 0°С и затем раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. В реакционную смесь добавляли 3-пиколилхлорид (574 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали разбавленной соляной кислотой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом, получали этил 3-[3-(3-пиридилметокси)-1-[4-(3-пиридилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионат (533 мг, выход: 75%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.19 (3Н, т, 3=1.2 Гц), 2.46-2.54 (2Н, м), 2.62-2.70 (2Н, м), 4.07 (2Н, кв, J=7.2 Гц), 5.01 (2Н, с). 5.07 (2Н, с), 5.25 (2Н, с), 6.93 (2Н, д, J=8.8 Гц), 7.14 (2Н, д, J=8.8 Гц), 7.26-7.36 (2Н, т), 7.74-7.80 (2Н, т), 8.55-8.60 (2Н, т), 8.69 (2Н, с).

Пример 207.

Смесь этил 3-[3-(3-пиридилметокси)-1-[4-(3-пиридилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (529 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (3 мл), тетрагидрофурана (6 мл) и этанола (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа, разбавляли 1 н. соляной кислотой (3 мл) и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией и получали 3-[3-(3-пиридилметокси)-1-[4-(3-пиридилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионовую кислоту (427 мг, выход: 86%). Их перекристаллизовывали из этанола-гексана. Точка плавления: 116-117°С.

Пример 208.

Смесь этил 3-[1-(4-бензилокси-3-метоксибензил)-3-этокси-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (2,92 г), 5% палладия на угле (6,00 г), этанола (20 мл) и тетрагидрофурана (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа в атмосфере водорода. Затем фильтрацией удаляли катализатор, фильтрат концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:1, объемное соотношение), получали этил 3-[3-этокси-1-(4-гидрокси-3-метоксибензил)-1Н-пиразол-4-ил]пропионат (2,04 г, выход: 89%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.21 (3Н, т, J=7.0 Гц), 1.37 (3Н, т, J=7.0 Гц), 2.47-2.55 (2Н, м), 2.61-2.69 (2Н, м), 3.85 (3Н, с), 4.08 (2Н, кв, J=7.0 Гц), 4.23 (2Н, кв, J=7.0 Гц), 4.97 (2Н. с), 5.65 (1Н, ушир.с). 6.71 (1Н, д, J=8.0 кв), 6.73 (1Н, с), 6.86 (1H, д, J=8.0 Гц), 6.93 (1H, с).

Пример 209.

Смесь этил 3-[3-этокси-1-(4-гидроксибензил)-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (360 мг), гидрохлорида 2-хлорметилхинолина (270 мг), карбоната калия (300 мг) и N,N-диметилформамида (10 мл) перемешивали при 80°С в течение 5 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением бесцветного маслянистого вещества из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:1, объемное соотношение). Затем полученную смесь маслянистого вещества, 1 н. водного раствора гидроксида натрия (5 мл), тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (5 мл) и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с получением 3-[3-этокси-1-[4-(2-хинолилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионовой кислоты (420 мг, выход: 86%). Их перекристаллизовывали из ацетона-гексана. Точка плавления: 140-141°С.

Пример 210.

Гидрид натрия (60%, в масле, 60,0 мг) добавляли в раствор этил 3-(3-этокси-1Н-пиразол-4-ил)пропионата (318 мг) и 4-хлорметил-2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)пиридина (472 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:1, объемное соотношение), этил 3-[3-этокси-1-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-4-пиридилметил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (640 мг, выход: 87%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.21(3Н, т, J=7.0 Гц), 1.35(3Н, т, J=7.0 Гц), 2.46(3Н, с), 2.49-2.57(2Н, м), 2.62-2.70(2Н, м), 4.10(2Н, кв, J=7.0 Гц), 4.19(2Н, кв, J=7.0 Гц), 5.01(2Н, с), 5.27(2Н, с), 6.46(1Н, с), 6.63(1Н, д, J=5.2 Гц), 7.03(1Н, с), 7.39-7.46(3Н, м), 7.97-8.04(2Н, м), 8.09(1Н, д, J=5.2 Гц).

Пример 211.

После того как смесь этил 3-[3-этокси-1-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-4-пиридилметил]-1Н-пиразол-4-ил]-пропионата (638 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (3 мл), тетрагидрофурана (6 мл) и этанола (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (3 мл) и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с получением 3-[3-этокси-1-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил-метокси)-4-пиридилметил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионовой кислоты (495 мг, выход: 82%). Их перекристаллизовывали из этанола-гексана. Точка плавления: 114-115°С.

Пример 212.

Гидрид натрия (60%, в масле, 60,0 мг) добавляли в раствор этил 3-(3-этокси-1Н-пиразол-4-ил)пропионата (318 мг) и 3-хлорметил-5-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)пиридина (472 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом, этил 3-[3-этокси-1-[5-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-3-пиридилметил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (616 мг, выход: 84%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.21(3Н, т, J=7.0 Гц), 1.36(3Н, т, J=7.0 Гц), 2.43(3Н, с), 2.47-2.55(2Н, м), 2.61-2.69(2Н, м), 4.10(2Н, кв, J=7.0 Гц), 4.21(2Н, кв, J=7.0 Гц), 5.00(2Н, с), 5.07(2Н, с), 7.02(1Н, с), 7.14(1Н. дд, J=1.4, 3.0 Гц), 7.41-7.47(3Н, м), 7.97-8.03(2Н, м), 8.10(1Н. д, J=1.4 Гц), 8.34(1Н, д, J=3.0 Гц).

Пример 213.

После того как смесь этил 3-[3-этокси-1-[5-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-3-пиридилметил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (613 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (3 мл), тетрагидрофурана (6 мл) и этанола (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (3 мл) и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с получением 3-[3-этокси-1-[5-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил-метокси)-3-пиридилметил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионовой кислоты (532 мг, выход: 92%). Их перекристаллизовывали из этанола-гексана. Точка плавления: 133-134°С.

Пример 214.

Гидрид натрия (60%, в масле, 60,0 мг) добавляли в раствор этил 3-(3-этокси-1Н-пиразол-4-ил)пропионата (318 мг) и 4-(5-хлорметил-2-метоксифеноксиметил)-5-метил-2-фенилоксазола (516 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением этил 3-[3-этокси-1-[4-метокси-3-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (647 мг, выход: 83%) в виде бесцветных кристаллов из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:1, объемное соотношение). Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 109-110°С.

Пример 215.

После того как смесь этил 3-[3-этокси-1-[4-метокси-3-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (572 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (3 мл), тетрагидрофурана (6 мл) и этанола (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (3 мл) и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с получением 3-[3-этокси-1-[4-метокси-3-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионовой кислоты (498 мг, выход: 92%). Их перекристаллизовывали из этанола-гексана. Точка плавления: 136-137°С.

Пример 216.

Гидрид натрия (60%, в масле, 50,0 мг) добавляли в раствор этил 3-(3-этокси-1Н-пиразол-4-ил)пропионата (265 мг) и 4-(4-хлорметил-2-этоксифеноксиметил)-5-метил-2-фенилоксазола (447 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:1, объемное соотношение), этил 3-[3-этокси-1-[3-этокси-4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (548 мг, выход: 82%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.21(3Н, т, J=7.0 Гц), 1.37(3H, т, J=7.0 Гц). 1.42(3Н, т, J=7.0 Гц), 2.43(3Н, с), 2.47-2.55(2Н, м), 2.61-2.69(2Н, м), 4.05(2Н, кв, J=7.0 Гц), 4.09(2Н, кв, J=7.0 Гц), 4.23(2H, кв, J=7.0 Гц), 4.98(2H, с), 5.06(2Н, с), 6.70(1Н, дд, J=1.8, 8.0 Гц), 6.75(1Н, д. J=1.8 Гц), 6.94(1H, с), 6.98(1Н, д, J=8.0 Гц), 7.40-7.49(3Н, м), 7.96-8.03(2Н, м).

Пример 217.

После того как смесь этил 3-[3-этокси-1-[3-этокси-4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (544 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (3 мл), тетрагидрофурана (6 мл) и этанола (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (3 мл) и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с получением 3-[3-этокси-1-[3-этокси-4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионовой кислоты (466 мг, выход: 90%) Их перекристаллизовывали из этанола-гексана. Точка плавления: 105-106°С.

Пример 218.

Гидрид натрия (60%, в масле, 60,0 мг) добавляли в раствор этил 3-(3-этокси-1Н-пиразол-4-ил)пропионата (318 мг) и 5-хлорметил-3-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)изоксазола (457 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали.

Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:1, объемное соотношение), этил 3-[3-этокси-1-[3-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-5-изоксазолилметил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (653 мг, выход: 91%) в виде бесцветных кристаллов. Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 82-83°С.

Пример 219.

После того как смесь этил 3-[3-этокси-1-[3-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-5-изоксазолилметил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (519 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (3 мл), тетрагидрофурана (6 мл) и этанола (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (3 мл) и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с получением 3-[3-этокси-1-[3-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил-метокси)-5-изоксазолилметил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионовой кислоты (459 мг, выход: 94%). Их перекристаллизовывали из этанола-гексана. Точка плавления: 142-143°С.

Пример 220.

Гидрид натрия (60%, в масле, 90,3 мг) добавляли в раствор этил 3-(3-этокси-1Н-пиразол-4-ил)пропионата (400 мг) и 2-[2-(4-хлорметилфенокси)этил)-1(2Н)-фталазинона (650 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в разбавленную соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:1, объемное соотношение), бесцветного маслянистого вещества. После того как смесь бесцветного маслянистого вещества, 1 н. водного раствора гидроксида натрия (5 мл), тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (5 мл) и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с получением 3-[3-этокси-1-[4-[2-[1-оксофталазин-2(1Н)-ил]-этокси]бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионовой кислоты (730 мг, выход: 84%). Их перекристаллизовывали из ацетона-гексана. Точка плавления: 152-153°С.

Пример 221.

Гидрид натрия (60%, в масле, 90,3 мг) добавляли в раствор этил 3-(3-этокси-1Н-пиразол-4-ил)пропионата (400 мг) и 2-[2-(3-хлорметилфенокси)этил]-1-(2Н)-фталазинона (650 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в разбавленную соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:1, объемное соотношение), бесцветного маслянистого вещества. После того как смесь полученного бесцветного маслянистого вещества, 1 н. водного раствора гидроксида натрия (5 мл), тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (5 мл) и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с получением 3-[3-этокси-1-[3-[2-[1-оксофталазин-2(1Н)-ил]этокси]бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионовой кислоты (690 мг, выход: 79%). Их перекристаллизовывали из ацетона-гексана. Точка плавления: 146-147°С.

Пример 222.

Гидрид натрия (60%, в масле, 60,0 мг) добавляли в раствор этил 3-(3-этокси-1Н-пиразол-4-ил)пропионата (318 мг) и 2-хлорметил-6-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)пиридина (472 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:1, объемное соотношение), этил 3-[3-этокси-1-[6-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-2-пиридилметил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (656 мг, выход: 89%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.22(3Н, т, J=7.0Гц), 1.37(3Н, т, J=7.0 Гц), 2.47(3Н, с), 2.51-2.59(2Н, м), 2.66-2.74 (2Н, м), 4.11(2Н, кв, J=7.0 Гц), 4.23(2H, кв, J=7.0 Гц), 5.11(2H, с), 5.28(2Н, с), 6.46(1Н, д, J=7.2 Гц), 6.70(1H, д, J=8.0 Гц), 7.13(1H, с). 7.41-7.46(3Н, м), 7.48(1Н, дд, J=7.2, 8.0 Гц), 7.99-8.05(2Н, м).

Пример 223.

После того как смесь этил 3-[3-этокси-1-[6-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-2-пиридилметил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (652 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (3 мл), тетрагидрофурана (6 мл) и этанола (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (3 мл) и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с получением 3-[3-этокси-1-[6-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил-метокси)-2-пиридилметил] -1Н-пиразол-4-ил] пропионовой кислоты (522 мг, выход: 85%). Их перекристаллизовывали из этанола-гексана. Точка плавления: 144-145°С.

Пример 224.

Гидрид натрия (60%, в масле, 60,0 мг) добавляли в раствор этил 3-[3-этокси-1-(4-гидроксибензил)-1H-пиразол-4-ил]пропионата (302 мг) и 5-хлор-2-хлорметилимидазо[1,2-а]пиридина (302 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом, этил 3-[1-[4-(5-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-2-илметокси)бензил]-3-этокси-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (625 мг, выход: 86%) в виде бесцветных кристаллов. Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 69-70°С.

Пример 225.

После того как смесь этил 3-[1-[4-(5-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-2-илметокси)бензил]-3-этокси-1Н-пиразол-4-ил]-пропионата (507 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (2 мл), тетрагидрофурана (4 мл) и этанола (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (2 мл) и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с получением 3-[1-[4-(5-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-2-илметокси)-бензил]-3-этокси-1Н-пиразол-4-ил]пропионовой кислоты (448 мг, выход: 94%). Их перекристаллизовывали из этанола. Точка плавления: 153-154°С.

Пример 226.

Гидрид натрия (60%, в масле, 60,0 мг) добавляли в раствор этил 3-[3-этокси-1-(4-гидроксибензил)-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (478 мг) и 2-хлорметил-5-этоксиимидазо[1,2-а]пиридина (316 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением этил 3-[3-этокси-1-[4-(5-этоксиимидазо[1,2-а]-пиридин-2-илметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (442 мг, выход: 60%) в виде бесцветного маслянистого вещества из фракции, элюированной этилацетатом.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.20(3Н, т, J=7.0 Гц), 1.36(3H, т, J=7.0 Гц), 1.55(3Н, т, J=7.0 Гц), 2.47-2.54(2Н, м), 2.61-2.68(2Н, м), 4.08(2Н, кв, J=7.0 Гц), 4.22(2H, кв, J=7.0 Гц), 4.29(2H, кв, J=7.0 Гц), 4.99(2Н, с), 5.25(2Н, с), 6.02(1Н, дд, J=2.0, 6.2 Гц), 6,92(1Н, с), 7.00(2Н, д, J=8.8 Гц), 7.13(2Н, д, J=8.8 Гц), 7.18-7.25(2Н, т), 7.71(1Н, с).

Пример 227.

После того как смесь этил 3-[3-этокси-1-[4-(5-этоксиимидазо[1,2-а]пиридин-2-илметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (441 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (2 мл), тетрагидрофурана (4 мл) и этанола (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (2 мл) и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с получением 3-[3-этокси-1-[4-(5-этоксиимидазо-[1,2-а]пиридин-2-илметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионовой кислоты (335 мг, выход: 81%). Их перекристаллизовывали из этанола-гексана. Точка плавления: 197-198°С.

Пример 228.

Гидрид натрия (60%, в масле, 60,0 мг) добавляли в раствор этил 3-[3-этокси-1-(4-гидроксибензил)-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (478 мг) и 1-хлорметил-1Н-бензотриазола (251 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:1, объемное соотношение), этил 3-[1-[4-(1Н-бензотриазол-1-илметокси)-бензил]-3-этокси-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (652 мг, выход: 97%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.19(3Н, т, J=7.2 Гц), 1.35(3H, т, J=7.0 Гц), 2.45-2.53(2Н, м), 2.59-2.67(2Н, м), 4.08(2Н, кв, J=7.2 Гц), 4.20(2H, кв, J=7.0 Гц), 4.96(2Н, с), 6.53(2Н, с), 6.90(1Н, с), 7.01-7.11(4Н, м), 7.40(1Н, ддд, J=1.2, 7.0, 8.4 Гц), 7.53(1Н, ддд, J=1.2, 7.0, 8,4 Гц), 7.69(1Н, дд, J=1.2, 8,4 Гц), 8.07(1Н, дд, J=1.2, 8.4 Гц).

Пример 229.

После того как смесь этил 3-[1-[4-(1H-бензотриазол-1-илметокси) бензил] -3-этокси-1Н-пиразол-4-ил] пропионата (652 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (3 мл), тетрагидрофурана (6 мл) и этанола (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (3 мл) и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с получением 3-[1-[4-(1Н-бензотриазол-1-илметокси)бензил]-3-этокси-1Н-пиразол-4-ил]пропионовой кислоты (576 мг, выход: 94%). Их перекристаллизовывали из этанола-гексана. Точка плавления: 136-137°С.

Пример 230.

Смесь этил 3-[3-этокси-1-(4-гидроксибензил)-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (690 мг), 5-хлорметил-2-фенилпиридина (470 мг), карбоната калия (450 мг) и N,N-диметилформамида (10 мл) перемешивали при 80°С в течение 5 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:1, объемное соотношение), бесцветного маслянистого вещества. Затем смесь полученного бесцветного маслянистого вещества, 1 н. водного раствора гидроксида натрия (5 мл), тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, добавляли 1 н. соляную кислоту (5 мл) и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с получением 3-[3-этокси-1-[4-(6-фенил-3-пиридилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионовой кислоты (900 мг, выход: 91%). Их перекристаллизовывали из ацетона-гексана. Точка плавления: 140-141°С.

Пример 231.

Смесь этил 3-[1-[4-(5-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-2-илметокси)бензил]-3-этокси-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (676 мг), фенилбороновой кислоты (195 мг), тетракис(трифенилфосфин)-палладия (40,4 мг), карбоната натрия (339 мг), этанола (3 мл), воды (3 мл) и толуола (15 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи в атмосфере аргона. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом, этил 3-[3-этокси-1-[4-(5-фенилимидазо[1,2-а]пиридин-2-илметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (707 мг, выход: 96%) в виде бесцветных кристаллов. Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 104-105°С.

Пример 232.

После того как смесь этил 3-[3-этокси-1-[4-(5-фенилимидазо[1,2-а]пиридин-2-илметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (551 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (3 мл), тетрагидрофурана (6 мл) и этанола (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (3 мл) и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с получением 3-[3-этокси-1-[4-(5-фенилимидазо[1,2-а]пиридин-2-илметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионовой кислоты (469 мг, выход: 90%). Их перекристаллизовывали из этанола-гексана. Точка плавления: 160-161°С.

Пример 233.

Гидрид натрия (60%, в масле, 60,0 мг) добавляли в раствор этил 3-(3-этокси-1Н-пиразол-4-ил)пропионата (318 мг) и 4-хлорметил-2-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси]пиридина (457 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:1, объемное соотношение), этил 3-[3-этокси-1-[2-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси]-4-пиридилметил]-1H-пиразол-4-ил]пропионата (643 мг, выход: 89%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.22(3Н, т, J=7.2 Гц), 1.36(3Н, т, J=7.0 Гц), 2.46(3Н, с), 2.49-2.57(2Н, м), 2.63-2.71(2Н, м), 4.10(2Н, кв, J=7.2 Гц), 4.20(2Н, кв, J=7.0 Гц), 5.01(2Н, с), 5.25(2Н, с), 6.44(1Н, дд, J=0.8, 1.8 Гц), 6.51(1Н, дд, J=1.8, 3.4 Гц), 6.63(1Н, дд, J=1.8, 5.4 Гц), 6.97(1Н, дд, J=0.8, 3.4 Гц), 7.03(1Н, с), 7.52(1Н, дд, J=0.6, 1.8 Гц), 8.08(1Н, дд, J=0.6, 5.4 Гц).

Пример 234.

После того как смесь этил 3-[3-этокси-1-[2-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси]-4пиридилметил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (639 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (3 мл), тетрагидрофурана (6 мл) и этанола (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (3 мл) и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с получением 3-[3-этокси-1-[2-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолил-метокси]-4-пиридилметил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионовой кислоты (569 мг, выход: 94%). Их перекристаллизовывали из этанола-гексана. Точка плавления: 138-139°С.

Пример 235.

Гидрид натрия (60%, в масле, 160 мг) добавляли в раствор этил 3-(3-этокси-1Н-пиразол-4-ил)пропионата (849 мг) и 5-хлор-2-(4-хлорметил-2-пиридилоксиметил)имидазо[1,2-а]пиридина (1230 мг) в N,N-диметилформамиде (20 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом, этил 3-[1-[2-(5-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-2-илметокси)-4-пиридилметил]-3-этокси-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (1570 мг, выход: 81%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.22(3Н, т, J=7.2 Гц), 1.36(3H, т, J=7.2 Гц), 2.50-2.58(2Н, м), 2.63-2.71(2Н, м), 4.11(2Н, кв, J=7.2 Гц), 4.20(2H, кв, J=7.2 Гц), 5.04(2H, с), 5.56(2Н, д, J=0.8 Гц), 6.50(1H, д, J=0.6 Гц), 6.65(1H, дд, J=1.4, 5.2 Гц), 6.89(1Н, дд, J=0.8, 7.2 Гц), 7.05(1Н, с), 7.18(1Н, дд, J=7.2, 9.2 Гц), 7.55-7.60(1Н, м), 7.84(1Н, д, J=0.8 Гц), 8.12(1Н, дд, J=0.6, 5.2 Гц).

Пример 236.

После того как смесь этил 3-[1-[2-(5-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-2-илметокси)-4-пиридилметил]-3-этокси-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (605 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (3 мл), тетрагидрофурана (6 мл) и этанола (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (3 мл) и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с получением 3-[1-[2-(5-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-2-илметокси)-4-пиридилметил]-3-этокси-1Н-пиразол-4-ил]пропионовой кислоты (534 мг, выход: 94%). Их перекристаллизовывали из этанола-гексана. Точка плавления: 160-161°С.

Пример 237.

Смесь этил 3-[1-[2-(5-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-2-илметокси)-4-пиридилметил]-3-этокси-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (968 мг), фенилбороновой кислоты (280 мг), тетракис (трифенилфосфин)палладия (57,8 мг), карбоната натрия (488 мг), этанола (3 мл), воды (3 мл) и толуола (15 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи в атмосфере аргона. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом, этил 3-[3-этокси-1-[2-(5-фенилимидазо[1,2-а]пиридин-2-илметокси)-4-пиридилметил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (1040 мг, выход: 99%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СОСl₃) δ: 1.21(3Н, т, J=7.0 Гц), 1.35(3H, т, J=7.0 Гц), 2.49-2.56(2Н, м), 2.62-2.70(2Н, м), 4.10(2Н, кв, J=7.0 Гц), 4.19(2H, кв, J=7.0 Гц), 5.01(2H, с), 5.49(2Н, с), 6.47(1Н, с), 6.61(1Н, д, J=5.2 Гц), 6.74(1H, д, J=7.0 Гц), 7.02(1Н, с), 7.27(1Н, дд, J=7.0, 9.2 Гц), 7.42-7.72(7Н, м), 8.08(1Н, д, J=5.2 Гц).

Пример 238.

После того как смесь этил 3-[3-этокси-1-[2-(5-фенилимидазо[1,2-а]пиридин-2-илметокси)-4-пиридилметил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (1030 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (4 мл), тетрагидрофурана (8 мл) и этанола (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (4 мл) и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с получением 3-[3-этокси-1-[2-(5-фенилимидазо[1,2-а]пиридин-2-илметокси)-4-пиридилметил]-1Н-пиразол-4-ил]-пропионовой кислоты (922 мг, выход: 95%). Их перекристаллизовывали из этанола-гексана. Точка плавления: 177-178°С.

Пример 239.

Смесь этил 3-[3-этокси-1-(4-гидроксибензил)-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (700 мг), 3-хлорметил-5-фенилпиридина (500 мг), карбоната калия (500 мг) и N,N-диметилформамида (10 мл) перемешивали при 80°С в течение 5 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:1, объемное соотношение), этил 3-[3-этокси-1-[4-(5-фенил-3-пиридилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (720 мг, выход: 67%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.21(3Н, т, J=7.0 Гц), 1.36(3H, т, J=7.0 Гц), 2.45-2.70(4Н, м), 4.09(2Н, кв, J=7.0 Гц), 4.22(2H, кв, J=7.0 Гц), 5.01(2Н, с), 5.13(2Н, с), 6.88-7.02(2Н. м), 7.10-7.22(2Н, м), 7.40-7.64(5Н. м), 7.96(1Н, т, J=2.2 Гц), 8.65(1Н, д, J=2.2 Гц), 8.82(1Н, д, J=2.2 Гц).

Пример 240.

После того как смесь этил 3-[3-этокси-1-[4-(5-фенил-3-пиридилметокси)бензил]-1H-пиразол-4-ил]пропионата (700 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (3 мл), тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (3 мл) и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с получением 3-[3-этокси-1-[4-(5-фенил-3-пиридилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионовой кислоты (560 мг, выход: 85%). Их перекристаллизовывали из ацетона-гексана. Точка плавления: 92-93°С.

Пример 241.

Гидрид натрия (60%, в масле, 70,0 мг) добавляли в раствор этил 3-(3-этокси-1Н-пиразол-4-ил)пропионата (371 мг) и 2-(5-хлорметил-3-изоксазолилметил)хинолина (481 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:1, объемное соотношение), этил 3-[3-этокси-1-[3-(2-хинолилметокси)-5-изоксазолилметил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (722 мг, выход: 92%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.23(3Н, т, J=7.0 Гц), 1.36(3H, т, J=7.0 Гц), 2.49-2.57(2Н, м), 2.62-2.70(2Н, м), 4.11(2Н, кв, J=7.0 Гц), 4.20(2Н, кв, J=7.0 Гц), 5.06(2H, с), 5.54(2Н. с), 5.86(1Н, с), 7.09(1Н с), 7.51-7.60(2Н, м), 7.73(1Н, ддд, J=1.6, 7.0, 8.6 Гц), 7.83(1Н, дд, J=1.6, 8.0 Гц), 8.06-8.12(1Н, м), 8.20(1Н, д, J=8.6 Гц).

Пример 242.

После того как смесь этил 3-[3-этокси-1-[3-(2-хинолилметокси)-5-изоксазолилметил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (721 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (3 мл), тетрагидрофурана (6 мл) и этанола (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (3 мл) и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с получением 3-[3-этокси-1-[3-(2-хинолилметокси)-5-изоксазолил-метил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионовой кислоты (608 мг, выход: 90%). Их перекристаллизовывали из этанола-гексана. Точка плавления: 123-124°С.

Пример 243.

Гидрид натрия (60%, в масле, 60,0 мг) добавляли в раствор этил 3-[3-этокси-1-(4-гидроксибензил)-1Н-пиразол-4-ил]-пропионата (478 мг) и 3-хлор-2-хлорметил-6-фенилпиридина (357 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:3, объемное соотношение), этил 3-[1-[4-(3-хлор-6-фенил-2-пиридил-метокси) бензил] -3-этокси-1Н-пиразол-4-ил] пропионата (740 мг. выход: 95%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.20(3Н, т, J=7.2 Гц), 1.36(3H, т, J=7.2 Гц), 2.46-2.54(2Н, м), 2.60-2.68(2Н, м), 4.09(2Н, кв, J=7.2 Гц), 4.22(2H, кв, J=7.2 Гц), 5.00(2Н, с), 5.34(2Н, с), 6.92(1Н, с), 7.03(2Н, д, J=8.8 Гц), 7.15(2Н, д, J=8.8 Гц), 7.37-7.51(3Н, м), 7.67(1Н, д, J=8.4 Гц), 7.78(1Н, д, J=8.4 Гц), 7.91-7.98(2Н, м).

Пример 244.

После того как смесь этил 3-[1-[4-(3-хлор-6-фенил-2-пиридилметокси)бензил]-3-этокси-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (738 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (3 мл), тетрагидрофурана (6 мл) и этанола (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (3 мл) и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с получением 3-[1-[4-(3-хлор-6-фенил-2-пиридилметокси)бензил]-3-этокси-1Н-пиразол-4-ил]пропионовой кислоты (669 мг, выход: 96%). Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 120-121°С.

Пример 245.

Гидрид натрия (60%, в масле, 60,0 мг) добавляли в раствор этил 3- [3-этокси-1- (4-гидроксибензил) 1Н-пиразол-4-ил] -пропионата (478 мг) и 2-хлорметил-6-фенилпиридина (306 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:2, объемное соотношение), этил 3-[3-этокси-1-[4-(6-фенил-2-пиридилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (689 мг, выход: 95%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.20(3Н, т, J=7.2 Гц), 1.36(3H, т, J=7.2 Гц), 2.46-2.55(2Н, м), 2.60-2.68(2Н, м), 4.12(2Н, д, J=7.2 Гц), 4.22(2Н, кв, J=7.2 Гц), 5.00(2H, с), 5.28(2Н, с), 6.93(1Н, с), 6.97(2Н, д, J=8.8 Гц), 7.13(2Н, д, J=8.8 Гц), 7.38-7.53(4Н, м), 7.64(1Н, дд, J=0.8, 7.6 Гц), 7.71(1Н, т, J=7.6 Гц), 7.97-8.03(2Н, м).

Пример 246.

После того как смесь этил 3-[3-этокси-1-[4-(6-фенил-2-пиридилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (685 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (3 мл), тетрагидрофурана (6 мл) и этанола (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (3 мл) и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с получением 3-[3-этокси-1-[4-(6-фенил-2-пиридилметокси) бензил] -1Н-пиразол-4-ил] пропионовой кислоты (482 мг, выход: 75%). Их перекристаллизовывали из этанола-гексана. Точка плавления: 95-96°С.

Пример 247.

Смесь этил 3-[3-этокси-1-(4-гидроксибензил)-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (600 мг), 2-хлорметил-1-метил-1Н-бензимидазола (360 мг), карбоната калия (550 мг) и N,N-диметилформамида (10 мл) перемешивали при 80°С в течение 5 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:1, объемное соотношение), этил 3-[3-этокси-1-[4-(1-метил-1Н-бензимидазол-2-илметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (730 мг, выход: 84%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.20(3Н, т, J=7.0 Гц), 1.35(3H, т, J=7.0 Гц), 2.44-2.68(4Н, м), 3.88(3Н, с), 4.08(2Н, кв, J=7.0 Гц), 4.21(2Н, кв, J=7.0 Гц), 4.98(2Н, с), 5.38(2Н, с), 6.91(1Н, с), 6.98-7.17(4Н, м), 7.23-7.41(3Н, м), 7.72-7.82(1Н, м).

Пример 248.

После того как смесь этил 3-[3-этокси-1-[4-(1-метил-1Н-бензимидазол-2-илметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (700 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (3 мл), тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (3 мл) и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с получением 3-[3-этокси-1-[4-(1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил-метокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионовой кислоты (520 мг, выход: 79%). Их перекристаллизовывали из этанола-воды. Точка плавления: 177-178°С.

Пример 249.

Смесь 5-фенил-2-пиридилметанола (300 мг), тионилхлорида (0,25 мл) и толуола (10 мл) перемешивали при 80°С в течение 1часа. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, полученные кристаллы фильтровали и промывали гексаном. Смесь полученных кристаллов, этил 3-[3-этокси-1-(4-гидроксибензил)-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (500 мг), карбоната калия (420 мг) и N,N-диметилформамида (10 мл) перемешивали при 70° С в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:2, объемное соотношение), этил 3-[3-этокси-1-[4-(5-фенил-2-пиридилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (730 мг, выход: 96%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.20(3Н, т, J=7.0 Гц), 1.36(3H, т, J=7.0 Гц), 2.44-2.70(4Н, м), 4.09(2Н, кв, J=7.0 Гц), 4.22(2Н, кв, J=7.0 Гц), 5.00(2Н, с), 5.24(2Н, с), 6.90-7.02(3Н, м), 7.07-7.19(2Н, м), 7.34-7.68{6Н, м), 7.91(1Н, дд, J=2.2, 8.0 Гц), 8.82(1Н, д, J=2.2 Гц).

Пример 250.

После того как смесь этил 3-[3-этокси-1-[4-(5-фенил-2-пиридилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (700 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (3 мл), тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (3 мл) и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с получением 3-[3-этокси-1-[4-(5-фенил-2-пиридилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионовой кислоты (620 мг, выход: 94%). Их перекристаллизовывали из ацетона-гексана. Точка плавления: 127-128°С.

Пример 251.

Гидрид натрия (60%, в масле, 70,0 мг) добавляли в раствор 2-(5-хлорметил-2-пиридилоксиметил)хинолина (498 мг), этил 3-(3-этокси-1Н-пиразол-4-ил)пропионата (371 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:1, объемное соотношение), этил 3-[3-этокси-1-[6-(2-хинолилметокси)-3-пиридилметил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (733 мг, выход: 91%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.20(3Н, т, J=7.0 Гц), 1.36(3H, т, J=7.0 Гц), 2.47-2.55(2Н, м), 2.60-2.68(2Н, м), 4.09(2Н, кв, J=7.0 Гц), 4.21(2H, кв, J=7.0 Гц), 4.98(2H, с), 5.67(2Н, с), 6.87(1Н, дд, J=0.8, 8.4 Гц), 6.97(1Н, с), 7.48(1Н, дд, J=2.6, 8.4 Гц), 7.53(1Н, ддд, J=1.4, 7.0, 8.4 Гц), 7.57(1Н, д, J=8.6 Гц), 7.72(1Н, ддд, J=1.4, 7.0, 8.4 Гц), 7.81(1Н, дд, J=1.4, 8.4 Гц), 8.00(1Н, дд, J=0.8, 2.6 Гц), 8.07-8.13(1Н, м), 8.15(1Н, д, J=8.6 Гц).

Пример 252.

После того как смесь этил 3-[3-этокси-1-[6-(2-хинолилметокси)-3-пиридилметил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (732 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (3 мл), тетрагидрофурана (6 мл) и этанола (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (3 мл) и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с получением 3-[3-этокси-1-[6-(2-хинолилметокси)-3-пиридилметил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионовой кислоты (629 мг, выход: 91%). Их перекристаллизовывали из этанола-гексана. Точка плавления: 133-134°С.

Пример 253.

Гидрид натрия (60%, в масле, 60,0 мг) добавляли в раствор 5-хлорметил-2-(2-фенил-4-тиазолилметокси)пиридина (475 мг), этил 3-(3-этокси-1Н-пиразол-4-ил)пропионата (318 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (2:3, объемное соотношение), этил 3-[3-этокси-1-[6-(2-фенил-4-тиазолилметокси)-3-пиридилметил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (657 мг, выход: 89%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.21(3Н, т, J=7.0 Гц), 1.36(3Н, т, J=7.0 Гц), 2.47-2.56(2Н, м), 2.61-2.69(2Н, м), 4.10(2Н, кв, J=7.0 Гц), 4.22(2Н, кв, J=7.0 Гц), 5.00(2Н, с), 5.54(2Н, д, J=0.8 Гц), 6.81(1Н, д, J=8.4 Гц), 7.31(1Н, т, J=0.8 Гц), 7.40-7.49 (4Н, м), 7.92-8.01(2Н, м), 8.04(1Н, д, J=2.6 Гц).

Пример 254.

После того как смесь этил 3-[3-этокси-1-[6-(2-фенил-4-тиазолилметокси) -3-пиридилметил] -1Н-пиразол-4-ил] пропионата (655 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (3 мл), тетрагидрофурана (6 мл) и этанола (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (3 мл) и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с получением 3-[3-этокси-1-[6-(2-фенил-4-тиазолилметокси)-3-пиридилметил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионовой кислоты (569 мг, выход: 92%). Их перекристаллизовывали из этанола-гексана. Точка плавления: 121-122°С.

Пример 255.

Смесь 2-(4-хлорметил-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридина (350 мг), этил 3-[3-этокси-1-(4-гидроксибензил)-1Н-пиразол-4-ил]-пропионата (500 мг), карбоната калия (500 мг) и N,N-диметилформамида (10 мл) перемешивали при 80°С в течение 5 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:2, объемное соотношение), этил 3-[3-этокси-1-[4-[3-метил-1-(2-пиридил)-1Н-пиразол-4-илметокси]бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (700 мг, выход: 91%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.21(3Н, т, J=7.0 Гц), 1.36(3H, т, J=7.0 Гц), 2.38(3Н, с), 2.44-2.71(4Н, м), 4.09(2Н, кв, J=7.0 Гц), 4.22(2Н, кв, J=7.0 Гц), 4.96(2Н, с), 5.00(2Н, с), 6.88-6.98(3Н, м), 7.08-7.20(3Н, м), 7.72-7.82(1H, м), 7.86-7.94(1Н, м), 8.35-8.40(1Н, м), 8.53(1Н, с).

Пример 256.

После того как смесь этил 3-[3-этокси-1-[4-[3-метил-1-(2-пиридил)-1Н-пиразол-4-илметокси]бензил]-1Н-пиразол-4-ил]-пропионата (680 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (3 мл), тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (3 мл) и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с получением 3-[3-этокси-1-[4-(3-метил-1-(2-пиридил)-1H-пиразол-4-илметокси]бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионовой кислоты (620 мг, выход: 97%). Их перекристаллизовывали из ацетона-гексана. Точка плавления: 126-127°С.

Пример 257.

Смесь 5-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-2-пиридил-метанола (550 мг) и тионилхлорида (10 мл) перемешивали при 0°С в течение 2 часов и реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате, последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и концентрировали. Смесь полученного остатка, этил 3-(3-этокси-1Н-пиразол-4-ил)пропионата (400 мг), карбоната калия (510 мг) и N,N-диметилформамида (15 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (2:1, объемное соотношение), этил 3-[3-этокси-1-[5-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-2-пиридилметил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (730 мг, выход: 80%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.22(3Н, т, J=7.2 Гц), 1.36(3H, т, J=7.0 Гц), 2.44(3Н, с), 2.47-2.75(4Н, м), 4.03-4.28(4Н, м), 5.02(2Н, с), 5.15(2Н, с), 6.93(1Н, д, J=8.8 Гц), 7.09(1H, с), 7.28(1Н, дд, J=3.0, 8.8 Гц), 7.38-7.50(3Н, т), 7.94-8.06(2Н, т), 8.35(1H, д, J=3.0 Гц).

Пример 258.

После того как смесь этил 3-[3-этокси-1-[5-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-2-пиридилметил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (730 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (3 мл), тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (3 мл) и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с получением 3-[3-этокси-1-[5-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил-метокси)-2-пиридилметил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионовой кислоты (650 мг, выход: 95%). Их перекристаллизовывали из ацетона-гексана. Точка плавления: 133-134°С.

Пример 259.

Гидрид натрия (60%, в масле, 70,0 мг) добавляли в раствор 4-(4-хлорметилфеноксиметил)-5-метил-2-фенилоксазола (549 мг), этил 3-этокси-1Н-пиразол-4-илацетата (347 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:1, объемное соотношение), этил 3-этокси-1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-илацетата (618 мг, выход: 74%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.25(3Н, т, J=7.0 Гц), 1.34(3Н, т, J=7.0 Гц), 2.43(3Н, с), 3.36(2Н, с), 4.14(2Н, кв, J=7.0 Гц), 4.23(2Н, кв, J=7.0 Гц), 4.98(2H, с), 5.04(2Н, с), 6.98(1Н, д, J=8.8 Гц), 7.13(1Н, с), 7.17(1Н, д, J=8.8 Гц), 7.40-7.50 (3Н, м, 7.97-8.04(2Н, м).

Пример 260.

После того как смесь этил 3-этокси-1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-илацетата (618 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (3 мл), тетрагидрофурана (6 мл) и этанола (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (3 мл) и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с получением 3-этокси-1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил-уксусной кислоты (502 мг, выход: 86%). Их перекристаллизовывали из этанола-гексана. Точка плавления: 125-126°С.

Пример 261.

Гидрид натрия (60%, в масле, 70,0 мг) добавляли в раствор

5-хлорметил-2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)пиридина (551 мг), этил 3-этокси-1Н-пиразол-4-илацетата (347 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:1, объемное соотношение), этил 3-этокси-1-[6-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил-метокси)-3-пиридилметил]-1Н-пиразол-4-илацетата (608 мг, выход: 73%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.25(3Н, т, J=7.2 Гц), 1.35(3H, т, J=7.0 Гц), 2.47(3Н, с), 3.36(2Н, с), 4.15(2Н, кв, J=7.2 Гц), 4.22(2Н, кв, J=7.0 Гц), 5.02(2Н, с), 5.29(2Н, с), 6.78(1Н, д, J=8.4 Гц), 7.19(1Н, с), 7.39-7.49(4Н, м), 7.98-8.07(3Н, м).

Пример 262.

После того как смесь этил 3-этокси-1-[6-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-3-пиридилметил]-1Н-пиразол-4-илацетата (605 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (3 мл), тетрагидрофурана (6 мл) и этанола (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (3 мл) и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с получением 3-этокси-1-[6-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-3-пиридилметил]-1Н-пиразол-4-илуксусной кислоты (518 мг, выход: 91%). Их перекристаллизовывали из этанола-гексана. Точка плавления: 126-127°С.

Пример 263.

Гидрид натрия (60%, в масле, 39,4 мг) добавляли в раствор 5-хлорметил-2-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолил-метокси]пиридина (300 мг), этил 3-этокси-1Н-пиразол-4-илацетата (195 мг) в N.N-диметилформамиде (10 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:1, объемное соотношение), этил 3-этокси-1-[6-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси]-3-пиридилметил]-1Н-пиразол-4-илацетата (364 мг, выход: 79%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.25(3Н, т, J=7.2 Гц), 1.35(3H, т, J=7.0 Гц), 2.46(3Н, с), 3.66(2Н, с), 4.14(2Н, кв, J=7.2 Гц), 4.22(2H, кв, J=7.0 Гц), 5.02(2H, с), 5.26(2Н, с), 6.52(1Н, дд, J=1.8, 3.2Гц), 6.76(1Н, д, J=8.6 Гц), 6.98(1H, дд, J=0.8, 3.2Гц), 7.19(1Н, с), 7.46(1Н, дд, J=2.4. 8.6 Гц), 7.52(1Н, дд, J=0.8, 1.8 Гц), 8.05(1Н, д, J=2.4 Гц).

Пример 264.

После того как смесь этил 3-этокси-1-[6-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси]-3-пиридилметил]-1Н-пиразол-4-илацетата (364 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (2 мл), тетрагидрофурана (4 мл) и этанола (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (2 мл) и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с получением 3-этокси-1-[6-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолил-метокси]-3-пиридилметил]-1Н-пиразол-4-илуксусной кислоты (308 мг, выход: 90%). Их перекристаллизовывали из этанола-гексана. Точка плавления: 155-156°С.

Пример 265.

Гидрид натрия (60%, в масле, 0,30 г) добавляли в раствор этил 3-[1-(3,5-дигидроксибензил)-4-фенил-3-пирролил]пропионата (1,83 г) в N,N-диметилформамиде (20 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. В смесь добавляли 4-хлорметил-2-фенилтиазол (1,05 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:2, объемное соотношение), этил 3-[1-[3,5-бис(2-фенил-4-тиазолилметокси)бензил]-4-фенил-3-пирролил]пропионата (513 мг, выход: 14%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.19(3Н, т, J=7.2 Гц), 2.52(2Н, т, J=7.8 Гц), 2.95(2Н, т, J=7.8 Гц), 4.08(2Н, кв, J=7.2 Гц), 4.95(2Н, с), 5.21(4Н, с), 6.47(2Н, д, J=2.2 Гц), 6.52(1Н, д, J=2.4 Гц), 6.66(1Н, т, J=2.2 Гц), 6.72(1Н, д, J=2.4 Гц), 7.16-7.46(13Н, м), 7.90-7.97(4Н, м).

Пример 266.

После того как смесь этил 3-[1-[3,5-бис(2-фенил-4-тиазолилметокси)бензил]-4-фенил-3-пирролил]пропионата (498 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (2 мл), тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (2 мл) и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с получением 3-[1-[3,5-бис(2-фенил-4-тиазолилметокси)бензил]-4-фенил-3-пирролил]пропионовой кислоты (378 мг, выход: 79%). Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 78-79°С.

Пример 267.

Гидрид натрия (60%, в масле, 190 мг) добавляли в раствор 1-[6-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-3-пиридилметил]-4-фенил-3-пирролкарбальдегида (1,05 г) и этил-диэтилфосфоноацетата (1,05 г) в N,N-диметилформамиде (50 мл) при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в воду и выпавшие кристаллы собирали фильтрацией с получением этил (Е)-3-[1-[6-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-3-пиридилметил]-4-фенил-3-пирролил]-пропеноата. Кристаллы растворяли в этаноле (80 мл) и гидрировали на 5% палладии на угле (800 мг) при комнатной температуре при нормальном давлении. Катализатор фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:2, объемное соотношение), этил 3 [1-[6-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-3-пиридилметил]-4-фенил-3-пирролил]пропионата (1,05 г, выход: 86%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.20(3Н, т, J=7 Гц), 2.48(3Н, с), 2.4-2.55(2Н, м), 2.9-3.0(2Н, м), 4.08(2Н, кв, J=7 Гц), 4.94(2Н, с), 5.29(2Н, с), 6.51(1Н, д, J=2.5 Гц), 6.70(1Н, д, J=2 Гц), 6.80(1Н, д, J=8.5 Гц), 7.15-7.5(9Н, м), 7.95-8.1(3Н, м).

Пример 268.

Смесь этил 3-[1-[6-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-3-пиридилметил]-4-фенил-3-пирролил]пропионата (1,03 г), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (8 мл), этанола (10 мл) и тетрагидрофурана (10 мл) перемешивали при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в воду, нейтрализовали 1 н. соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали водой, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной ацетон-гексаном (1:1, объемное соотношение), кристаллов 3-[1-[6-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-3-пиридилметил]-4-фенил-3-пирролил]пропионовой кислоты. Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана с получением бесцветных призматических кристаллов (740 мг, выход: 74%). Точка плавления: 123-124°С.

Пример 269.

Гидрид натрия (60%, в масле, 0,56 г) добавляли в раствор этил 3-[1-(3,5-дигидроксибензил)-4-фенил-3-пирролил]пропионата (5,12 г) в N,N-диметилформамиде (50 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. В смесь добавляли этилйодид (1,12 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:2, объемное соотношение), этил 3-[1-(3,5-диэтоксибензил)-4-фенип-3-пирролил]пропионата (1040 мг, выход: 24%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.20(3Н, т, J=7.0 Гц), 1.38(6H, т, J=7.0 Гц), 2.48-2.56(2Н, м), 2.91-2.99(2Н, м), 3.97(2Н, кв, J=7.0 Гц), 4.08(4Н, кв, J=7.0 Гц), 4.91(2H, с), 6.29(2Н, д, J=2.2 Гц), 6.36(1Н, т, J=2.2 Гц), 6.51(1H, д, J=2.4 Гц), 6.72(1H, д, J=2.4 Гц), 7.15-7.25(1Н, м), 7.29-7.42(4Н, м).

Пример 270.

Хроматография на колонке с силикагелем, описанная в примере 269, давала из фракции, элюированной после соединения, описанного в примере 269, этил 3-[1-(3-этокси-5-гидроксибензил)-4-фенил-3-пирролил]пропионат (2040 мг, выход: 37%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.17(3Н, т, J=7.0 Гц), 1.37(3Н, т, J=7.0 Гц), 2.47-2.55(2Н, м), 2.92-3.00(2Н, м), 3.96(2Н, кв, J=7.0 Гц), 4.09(2Н, кв, J=7.0 Гц), 4.89(2H, с), 5.67(1Н, с), 6.06(1Н, с), 6.29-6.32(2Н, м), 6.50(1Н, д, J=2.4 Гц), 6.71(1Н, д, J=2.4 Гц), 7.15-7.41(5Н, м).

Пример 271.

Гидрид натрия (60%, в масле, 50,0 мг) добавляли в раствор этил 3-[1-(3-этокси-5-гидроксибензил)-4-фенил-3-пирролил]-пропионата (492 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. В смесь добавляли 4-хлорметил-5-метил-2-фенилоксазол (260 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением этил 3-[1-[3-этокси-5-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-4-фенил-3-пирролил]пропионата (622 мг, выход: 88%) в виде бесцветного маслянистого вещества из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:3, объемное соотношение).

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.20(3Н, т, J=7.0 Гц), 1.38(3Н, т, J=7.0 Гц), 2.41(3Н, с), 2.47-2.55(2Н, м), 2.91-2.99(2Н, м), 3.98(2Н, кв, J=7.0 Гц), 4.08(2H, кв, J=7.0 Гц), 4.93(4H, с), 6.34(1Н, с), 6.43(1Н, с), 6.51(1Н, с), 6.52(1Н, д, J=2.4 Гц), 6.72(1Н, д, J=2.4 Гц), 7.16-7.45(8Н, м), 7.98-8.03(2Н, м).

Пример 272.

После того как смесь этил 3-[1-[3-этокси-5-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-4-фенил-3-пирролил]пропионата (621 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (2,5 мл), тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (2,5 мл) и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с получением 3-[1-[3-этокси-5-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил-метокси)бензил]-4-фенил-3-пирролил]пропионовой кислоты (439 мг, выход: 74%). Их перекристаллизовывали из этанола-гексана. Точка плавления: 126-127°С.

Пример 273.

Гидрид натрия (60%, в масле, 50,0 мг) добавляли в раствор этил 3-[1-(3-этокси-5-гидроксибензил)-4-фенил-3-пирролил]-пропионата (492 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. В смесь добавляли 4-хлорметил-2-фенилтиазол (262 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:3, объемное соотношение), этил 3-[1-[3-этокси-5-(2-фенил-4-тиазолилметокси)бензил]-4-фенил-3-пирролил]пропионата (601 мг, выход: 85%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.20 (3Н, т, J=7.0 Гц), 1.38(3H, т, J=7.0 Гц), 2.48-2.56(2Н, м), 2.91-2.99(2Н, м), 3.97(2Н, кв, J=7.0 Гц), 4.08(2Н, кв, J=7.0 Гц), 4.93(2H, с), 5.20(2Н, с), 6.34(1Н, с), 6.42(1Н, с), 6.50(1Н, д, J=2.4 Гц), 6.52(1Н, с), 6.72(1Н, д, J=2.4 Гц), 7.15-7.46(9Н, м), 7.92-7.96(2Н, м).

Пример 274.

После того как смесь этил 3-[1-[3-этокси-5-(2-фенил-4-тиазолилметокси)бензил]-4-фенил-3-пирролил]пропионата (595 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (2,5 мл), тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (2,5 мл) и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с получением 3-[1-[3-этокси-5-(2-фенил-4-тиазолилметокси)-бензил]-4-фенил-3-пирролил]пропионовой кислоты (538 мг, выход: 95%). Их перекристаллизовывали из этанола-гексана. Точка плавления: 109-110°С.

Пример 275.

Гидрид натрия (60%, в масле, 50,0 мг) добавляли в раствор этил 3-[1-(3-этокси-5-гидроксибензил)-4-фенил-3-пирролил]-пропионата (492 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. В смесь добавляли 4-хлорметил-2-(2-тиенил)тиазол (270 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:3, объемное соотношение), этил 3-[1-[3-этокси-5-[2-(2-тиенил)-4-тиазолилметокси)бензил]-4-фенил-3-пирролил]пропионата (657 мг, выход: 92%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.20(3Н, т, J=7.0 Гц), 1.38(3H, т, J=7.0 Гц), 2.48-2.56(2Н, м), 2.91-2.99(2Н, м), 3.97(2Н, кв, J=7.0 Гц), 4.08(2H, кв, J=7.0 Гц), 4.92(2H, с), 5.16(2Н, с), 6.33(1Н, с), 6.41(1Н, с), 6.48(1Н, т, J=2.2 Гц), 6.51(1Н, д, J=2.4 Гц), 6.72(1Н, д, J=2.4 Гц), 7.06(1Н, дд, J=3.6, 5.2 Гц), 7.19-7.25(2Н,м), 7.29-7.40(5Н, м), 7.50(1Н, дд, J=1.2, 3.6 Гц).

Пример 276.

После того как смесь этил 3-[1-[3-этокси-5-[2-(2-тиенил)-4-тиазолилметокси)бензил]-4-фенил-3-пирролил]пропионата (653 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (2,5 мл), тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (2,5 мл) и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с получением 3-[1-[3-этокси-5-[2-(2-тиенил)-4-тиазолилметокси)-бензил]-4-фенил-3-пирролил]пропионовой кислоты (545 мг, выход: 88%). Их перекристаллизовывали из этанола-гексана. Точка плавления: 104-105°С.

Пример 277.

Смесь этил 3-[1-(4-гидроксибензил)-4-фенил-3-пирролил]-пропионата (600 мг), 5-хлорметил-2-фенилпиридина (370 мг), карбоната калия (450 мг) и N,N-диметилформамида (10 мл) перемешивали при 80°С в течение 5 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:1, объемное соотношение), бесцветного маслянистого вещества. Затем смесь полученного бесцветного маслянистого вещества, 1 н. водного раствора гидроксида натрия (5 мл), тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (5 мл) и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с получением 3-[4-фенил-1-[4-(6-фенил-3-пиридилметокси)бензил]-3-пирролил]пропионовой кислоты (820 мг, выход: 98%). Их перекристаллизовывали из ацетона-гексана. Точка плавления: 185-186°С.

Пример 278

Смесь 5-фенил-2-пиридинметанола (390 мг), тионилхлорида (0,3 мл) и толуола (10 мл) перемешивали при 80°С в течение 1 часа. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, полученные кристаллы фильтровали и промывали гексаном. Смесь полученных кристаллов, этил 3-[1-(4-гидроксибензил)-4-фенил-3-пирролип]пропионата (790 мг), карбоната калия (700 мг) и N,N-диметилформамида (15 мл) перемешивали при 70°С в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой прорывали насыщенньм водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:2, объемное соотношение), этил 3-[1-[4-(5-фенил-2-пиридилметокси)бензил]-4-фенил-3-пирролил]пропионата (1050 мг, выход: 96%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.20(3Н, т, J=7.0 Гц), 2.46-2.58(2Н, м), 2.88-3.00(2Н, м), 4.08(2Н, кв, J=7.0 Гц), 4.95(2Н, с), 5.25(2Н, с), 6.51(1Н, д, J=2.6 Гц), 6.71(1Н, д, J=2.6 Гц), 6.94-7.04(2Н, м), 7.08-7.64(13Н, м), 7.91(1Н, дд, J=2.2, 8.0 Гц), 8.82(1Н, д, J=2.2 Гц).

Пример 279.

После того как смесь этил 3-[1-[4-(5-фенил-2-пиридилметокси)бензил]-4-фенил-3-пирролил]пропионата (1020мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (4 мл), тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (4 мл) и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с получением 3-[1-[4-(5-фенил-2-пиридилметокси)бензил]-4-фенил-3-пирролил]пропионовой кислоты (930 мг, выход: 97%). Их перекристаллизовывали из ацетона-гексана. Точка плавления: 169-170°С.

Пример 280.

Смесь 4-бензилоксибензилхлорида (11,60 г), этил 3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (11,70 г), карбоната калия (13,80 г) и N,N-диметилформамида (150 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с получением этил 1-(4-бензилоксибензил)-3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (16,90 г, выход: 79%). Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 103-104°С.

Пример 281.

Гидрид натрия (60%, в масле, 1,10 г) добавляли в раствор 1-(4-бензилоксибензил)-3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбальдегида (9,66 г) и этил диэтилфосфоноацетата (5,46 мл) в N,N-диметилформамиде (150 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. В реакционную смесь выливали ледяную воду и полученные кристаллы собирали фильтрацией. Затем сушили, перекристаллизовывали из этилацетата-гексана с получением этил (Е)-3-[1-(4-бензилоксибензил)-3-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]пропеноата (10,60 г, выход: 93%). Точка плавления: 113-114°С.

Пример 282.

Гидрид натрия (60%, в масле, 140 мг) добавляли в раствор 1-[6-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-3-пиридилметил]-3-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегида (1,20 г) и этил диэтилфосфоноацетата (780 мг) в N,N-диметилформамиде (30 мл) при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в воду и выпавшие кристаллы собирали фильтрацией с получением этил (Е)-3-[1-[6-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-3-пиридилметил]-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]пропионата. Кристаллы растворяли в этаноле (100 мл) и гидрировали на 5% палладии на угле (1,0 г) при комнатной температуре при нормальном давлении. Катализатор удаляли фильтрацией и полученный фильтрат концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением этил 3-[1-[6-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-3-пиридилметил]-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (1,20 г, выход: 86%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.19(3Н, т, J=7 Гц), 2.47(3Н, с), 2.52(2Н, т, J=7.5 Гц), 2.94(2Н, т, J=7.5 Гц), 4.08(2Н, кв, J=7 Гц), 5.23(2Н, с), 5.29(2Н, с), 6.80(1Н, д, J=8.5 Гц), 7.2-7.65 (10Н, м), 7.95-8.15(3Н, м).

Пример 283.

Смесь этил 3-[1-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-5-пиридилметил]-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (1,20 г), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (10 мл) и этанола (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем реакционную смесь выливали в воду и нейтрализовали 1 н. соляной кислотой, выпавшие кристаллы 3-[1-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-5-пиридилметил]-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]пропионовой кислоты собирали фильтрацией. Их перекристаллизовывали из этилацетата с получением бесцветных призматических кристаллов (810 мг, выход: 71%). Точка плавления: 172-173°С.

Пример 284.

Смесь 1-(4-бензилоксибензил)-3-фенил-1Н-пиразол-4-илметанола (26,39 г), активированного диоксида марганца (70,26 г) и тетрагидрофурана (300 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем диоксид марганца удаляли фильтрацией, фильтрат концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:2, объемное соотношение), бесцветного маслянистого вещества. Гидрид натрия (60%, в масле, 3,20 г) добавляли в раствор полученного бесцветного маслянистого вещества и этил диэтилфосфоноацетата (18,19 г) в N,N-диметилформамиде (100 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. В реакционную смесь выливали ледяную воду и полученные кристаллы собирали фильтрацией. Затем сушили, перекристаллизовывали из этилацетата-гексана с получением этил (Е)-3-[1-(4-бензилоксибензил)-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]пропеноата (26,71 г, выход: 86%). Точка плавления: 94-95°С.

Пример 285.

Смесь этил 3-[1-(4-гидроксибензил)-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (600 мг), гидрохлорида 2-хлорметилхинолина (380 мг), карбоната калия (360 мг) и N,N-диметилформамида (10 мл) перемешивали при 80°С в течение 5 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:1, объемное соотношение), бесцветного маслянистого вещества. Затем смесь полученного бесцветного маслянистого вещества, 1 н. водного раствора гидроксида натрия (5 мл), тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с получением 3-[3-фенил-1-[4-(2-хинолилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]-пропионовой кислоты (660 мг, выход: 83%). Их перекристаллизовывали из ацетона-гексана. Точка плавления: 147-148°С.

Пример 286.

Смесь этил 3-[1-[4-(2-бромэтокси)бензил]-3-фенил-1H-пиразол-4-ил]пропионата (1050 мг), 1(2Н)-фталазинона (530 мг), карбоната калия (1000 мг) и N,N-диметилформамида (15 мл) перемешивали при 90°С в течение 5 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой последовательно промывали разбавленной соляной кислотой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:1, объемное соотношение), бесцветного маслянистого вещества. Затем смесь полученного бесцветного маслянистого вещества, 1 н. водного раствора гидроксида натрия (5 мл), тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (5 мл) и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с получением 3-[1-[4-[2-[1-оксофталазин-2(1Н)-ил]этокси]бензил]-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]пропионовой кислоты (1460 мг, выход: 90%). Их перекристаллизовывали из ацетона-гексана. Точка плавления: 155-156°С.

Пример 287.

Смесь этил 3-[1-[4-(2-бромэтокси)бензил]-3-фенил-1H-пиразол-4-ил]пропионата (883 мг), 2Н-1,4-бензотиазин-3(4Н)-она (320 мг), карбоната калия (530 мг) и N,N-диметилформамида (10 мл) перемешивали при 80°С в течение 8 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой последовательно промывали разбавленной соляной кислотой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:2, объемное соотношение), бесцветного маслянистого вещества. Затем смесь полученного бесцветного маслянистого вещества, 1 н. водного раствора гидроксида натрия (5 мл), тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (5 мл) и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали с получением 3-[1-[4-[2-(3-оксо-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензотиазин-4-ил) -этокси] бензип] -3-фенил-1Н-пиразол-4-ил] пропионовой кислоты (680 мг, выход: 69%) в виде бесцветного аморфного вещества.

Пример 288.

Смесь этил 3-[1-(4-гидроксибензил)-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (600 мг), 5-хлорметил-2-фенилпиридина (350 мг), карбоната калия (460 мг) и N,N-диметилформамида (10 мл) перемешивали при 80°С в течение 5 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:1, объемное соотношение), бесцветного маслянистого вещества. Затем смесь полученного бесцветного маслянистого вещества, 1 н. водного раствора гидроксида натрия (3 мл), тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (3 мл) и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с получением 3-[3-фенил-1-[4-(6-фенил-3-пиридилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионовой кислоты (710 мг, выход: 85%). Их перекристаллизовывали из ацетона-гексана. Точка плавления: 155-156°С.

Пример 289.

Смесь этил 3-[1-(4-гидроксибензил)-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (840 мг), 3-хлорметил-5-фенилпиридина (550 мг), карбоната калия (500 мг) и N,N-диметилформамида (10 мл) перемешивали при 80°С в течение 5 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:1, объемное соотношение), этил 3-[3-фенил-1-[4-(5-фенил-3-пиридилметокси)-бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (1010 мг, выход: 81%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.19(3Н, т, J=7.0 Гц), 2.46-2.56(2Н, м), 2.88-3.00(2Н, м), 4.12(2Н, кв, J=7.0 Гц), 5.15(2Н, с), 5.25(2Н, с), 6.92-7.04(2Н, м), 7.16-7.67(13Н, м), 7.94-7.99(1H, м), 8.65(1H, д, J=2. 2 Гц), 8.82(1Н, д, J=2.2 Гц).

Пример 290.

После того как смесь этил 3-[3-фенил-1-[4-(5-фенил-3-пиридилметокси) бензил]-1H-пиразол-4-ил]пропионата (980 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (4 мл), тетрагидрофурана (10 мл) и этанола (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (4 мл) и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с получением 3-[3-фенил-1-[4-(5-фенил-3-пиридилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионовой кислоты (760 мг, выход: 82%). Их перекристаллизовывали из ацетона-гексана. Точка плавления:

161-162°С.

Пример 291.

Смесь этил 3-[1-(4-гидроксибензил)-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (460 мг), 2-хлорметил-1-метил-1Н-бензимидазола (250 мг), карбоната калия (360 мг) и N,N-диметилформамида (15 мл) перемешивали при 80°С в течение 5 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (2:1, объемное соотношение), этил 3-[1-[4-(1-метил-1Н-бензимидазол-2-илметокси)бензил]-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (550 мг, выход: 85%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.17(3Н, т, J=7.0 Гц), 2.45-2.56 (2Н, м), 2.86-2.98(2Н, м), 3.89(3Н, с), 4.06(2Н, кв, J=7.0 Гц), 5.22(2Н, с), 5.39(2Н, с), 7.01-7.10(2Н, м), 7.16-7.47(9Н, м), 7.58-7.66(2Н, м), 7.73-7.82(1Н, м).

Пример 292.

После того как смесь этил 3-[1-[4-(1-метил-1Н-бензимидазол-2-илметокси)бензил]-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (520 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (2 мл), тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (2 мл) и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с получением 3-[1-[4-(1-метил-1Н-бензимидазол-2-илметокси)-бензил]-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]пропионовой кислоты (420 мг, выход: 86%). Их перекристаллизовывали из этанола-гексана. Точка плавления: 225-226°С.

Пример 293.

Смесь этил 3-[3-(4-фторфенил)-1-(4-гидроксибензил)-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (950 мг), гидрохлорида 2-хлорметилхинолина (600 мг), карбоната калия (700 мг) и N,N-диметилформамида (15 мл) перемешивали при 60°С в течение 5 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:2, объемное соотношение), этил 3-[3-(4-фторфенил)-1-[4-(2-хинолилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (1210 мг, выход: 92%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.18(3Н, т, J=7.0 Гц), 2.45-2.56(2Н, м), 2.83-2.96(2Н, м), 4.07(2Н, кв, J=7.0 Гц), 5.21(2H, с), 5.38(2Н, с), 6.94-7.26(7Н, м), 7.50-7.88(6Н, м), 8.04-8.13(1H, м), 8.16-8.24(1Н, м).

Пример 294.

После того как смесь этил 3-[3-(4-фторфенил)-1-[4-(2-хинолилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (1150 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (5 мл), тетрагидрофурана (10 мл) и этанола (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (5 мл) и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с получением 3-[3-(4-фторфенил)-1-[4-(2-хинолилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионовой кислоты (1010 мг, выход: 93%). Их перекристаллизовывали из тетрагидрофурана-гексана. Точка плавления: 178-179°С.

Пример 295.

Смесь 5-фенил-2-пиридинметанола (330 мг), тионилхлорида (0,3 мл) и толуола (10 мл) перемешивали при 80°С в течение 1 часа. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, полученные кристаллы фильтровали и промывали гексаном. Смесь полученных кристаллов, этил 3-[3-(4-фторфенил)-1-(4-гидроксибензил)-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (650 мг), карбоната калия (550 мг) и N,N-диметилформамида (10 мл) перемешивали при 70° С в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:2, объемное соотношение), этил 3-[3-(4-фторфенил)-1-[4-(5-фенил-2-пиридилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (850 мг, выход: 90%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.18(3Н, т, J=7.0 Гц), 2.44-2.56 (2Н, м), 2.85-2.97(2Н, м), 4.07(2Н, кв, J=7.0 Гц), 5.22(2Н, с), 5.25(2Н, с), 6.94-7.26(8Н, м), 7.34-7.68(7Н, м), 7.91(1Н, дд, J=2.2, 8.4 Гц), 8.82(1Н, д, J=2.2 Гц).

Пример 296.

После того как смесь этил 3-[3-(4-фторфенил)-1-[4-(5-фенил-2-пиридилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (800 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (3 мл), тетрагидрофурана (3 мл) и этанола (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (3 мл) и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с получением 3-[3-(4-фторфенил)-1-[4-(5-фенил-2-пиридилметокси)-бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионовой кислоты (700 мг, выход: 93%). Их перекристаллизовывали из этанола-воды. Точка плавления: 162-163°С.

Пример 297.

Гидрид натрия (60%, в масле, 70,0 мг) добавляли в раствор 2-(5-хлорметил-2-пиридилоксиметил)хинолина (498 мг), этил 3-(3-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пропионата (428 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:1, объемное соотношение), этил 3-[3-фенил-1-[6-(2-хинолилметокси)-3-пиридилметил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (651 мг, выход: 76%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.18(3Н, т, J=7.2 Гц), 2.48-2.56(2Н, м), 2.90-2.98(2Н,м), 4.07(2Н, кв, J=7.2 Гц), 5.22(2Н, с), 5.68(2Н, с), 6.89(1Н, д, J=8.8 Гц), 7.23(1Н, с), 7.29-7.65(8Н, м), 7.53(1Н, ддд, J=1.4, 7.0, 8.4 Гц), 7.72(1Н, ддд, J=1.8, 6.8, 8.4 Гц), 7.81(1Н, дд, J=1.8, 8.2 Гц), 8.08-8.18(3Н, м).

Пример 298.

После того как смесь этил 3-[3-фенил-1-[6-(2-хинолилметокси)-3-пиридилметил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (650 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (3 мл), тетрагидрофурана (6 мл) и этанола (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (3 мл) и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с получением 3-[3-фенил-1-[6-(2-хинолилметокси)-3-пиридилметил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионовой кислоты (489 мг, выход: 80%). Их перекристаллизовывали из ацетона-гексана. Точка плавления: 166-167°С.

Пример 299.

Гидрид натрия (60%, в масле, 70,0 мг) добавляли в раствор 5-хлорметил-2-(2-фенил-4-тиазолилметокси)пиридина (554 мг), этил 3-(3-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пропионата (428 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄)и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (2:3, объемное соотношение), этил 3-[3-фенил-1-[2-(2-фенил-4-тиазолил-метокси)-3-пиридилметил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (678 мг, выход: 74%) в виде бесцветных кристаллов. Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 88-89°С.

Пример 300.

После того как смесь этил 3-[3-фенил-1-[2-(2-фенил-4-тиазолилметокси)-5-пиридилметил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (603 мг), 1 н. раствора гидроксида натрия (3 мл), тетрагидрофурана (6 мл) и этанола (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (3 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с получением 3-[3-фенил-1-[6-(2-фенил-4-тиазолилметокси)-3-пиридилметил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионовой кислоты (500 мг, выход: 88%). Их перекристаллизовывали из ацетона-гексана. Точка плавления: 107-108°С.

Пример 301.

Смесь 4- (5-фенил-2-пиридилметокси)бензилового спирта (600 мг), тионилхлорида (0,35 мл) и толуола (30 мл) перемешивали при 80° С в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и растворяли в этилацетате. Раствор последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и концентрировали. Гидрид натрия (60%, в масле, 92,0 мг) добавляли в раствор выпавшего маслянистого вещества и этил 3- (3-фенил-1Н-пиразол-4-ил) пропионата (510 мг) в N,N-диметилформамиде (15 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:2, объемное соотношение), этил 3-[3-фенил-1-[4-(5-фенил-2-пиридилметокси)-бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (970 мг, выход: 91%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.18(3Н, т, J=7.4 Гц), 2.47-2.57 (2Н, м), 2.90-3.00(2Н м), 4.07(2Н, кв, J=7.4 Гц), 5.24(2Н, с), 5.26(2Н, с), 7.00(2Н, д, J=8.8 Гц), 7.19-7.68(14Н, м), 7.91(1Н, дд, J=2.2, 8.0 Гц), 8.83(1Н, д, J=2.2 Гц).

Пример 302.

После того как смесь этил 3-[3-фенил-1-[4-(5-фенил-2-пиридилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (970 мг), 1 н. раствора гидроксида натрия (5 мл), тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (5 мл) и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с получением 3-[3-фенил-1-[4-(5-фенил-2-пиридилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионовой кислоты (820 мг, выход: 90%). Их перекристаллизовывали из ацетона-гексана. Точка плавления: 149-150°С.

Пример 303.

Гидрид натрия (60%, в масле, 110 мг) добавляли в раствор 4-(4-хлорметилфеноксиметил)-2-фенилтиазола (760 мг) и этил 3-(3-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пропионата (580 мг) в N.N-диметилформамиде (10 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:2, объемное соотношение), этил 3-[3-фенил-1-[4-(2-фенил-4-тиазолил-метокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (1110 мг, выход: 89%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.19(3Н, т, J=7.0 Гц), 2.47-2.57(2Н, м), 2.89-3.00(2Н, м), 4.07(2Н, кв, J=7.0 Гц), 5.24(2Н, с), 5.27(2Н, с), 6.96-7.05(2Н, м), 7.18-7.49(10Н, м), 7.59-7.68(2Н, м), 7.90-7.99-(2Н, м).

Пример 304.

После того как смесь этил 3-[3-фенил-1-[4-(2-фенил-4-тиазолилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (1110 мг), 1 н. раствора гидроксида натрия (5 мл), тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (5 мл) и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с получением 3-[3-фенил-1-[4-(2-фенил-4-тиазолилметокси)бензил]-1Н-пиразол-4-ил]пропионовой кислоты (630 мг, выход: 60%). Их перекристаллизовывали из ацетона-гексана. Точка плавления: 132-133°С.

Пример 305.

Смесь 5-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-2-пиридин-метанола (630 мг) и тионилхлорида (10 мл) перемешивали при 0°С в течение 2 часов и реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Осадок растворяли в этилацетате, последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и концентрировали. Смесь полученных кристаллов, этил 3-(3-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пропионата (520 мг), карбоната калия (590 мг) и N,N-диметилформамида (15 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (2:1, объемное соотношение), этил 3-[1-[5-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил-метокси)-2-пиридилметил]-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (950 мг, выход: 85%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.20(3Н, т, J=7.0 Гц), 2.44(3Н, с), 2.48-2.58(2Н, м), 2.92-3.03(2Н, м), 4.09(2Н, кв, J=7.0 Гц), 5.02(2Н, с), 5.38(2Н, с), 7.08(1Н, д, J=8.4 Гц), 7.20-7.54(8Н, м), 7.60-7.68(2Н, м), 7.95-8.08(2Н, м), 8.38(1Н, д, J=2.6 Гц).

Пример 306.

После того как смесь этил 3-[1-[5-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-2-пиридилметил]-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (930 мг), 1 н. раствора гидроксида натрия (3 мл), тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (3 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с получением 3-[1-[5-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-2-пиридилметил]-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]пропионовой кислоты (830 мг, выход: 94%). Их перекристаллизовывали из ацетона-гексана. Точка плавления: 175-176°С.

Пример 307.

Гидрид натрия (60%, в масле, 70,0 мг) добавляли в раствор 5-хлорметил-2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)пиридина (551 мг) и этил (3-фенил-1Н-пиразол-4-ил) ацетата (403 мг) в N.N-диметилформамиде (10 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (2:3, объемное соотношение), этил [1-[6-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-3-пиридилметил]-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]ацетата (513 мг, выход: 58%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.21(3Н, т, J=7.0 Гц), 2.48(3H, с), 3.60(2Н, с), 4.13(2Н, кв, J=7.0 Гц), 5.26(2H, с), 5.30(2Н, с), 6.81(1Н, д, J=8.8 Гц), 7.30-7.47(7Н, м), 7.53-7.62(3Н, м), 7.98-8.05(2Н, м), 8.16(1Н, д, J=2.2 Гц).

Пример 308.

После того как смесь этил [1-[6-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-3-пиридилметил]-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]ацетата (509 мг), 1 н. раствора гидроксида натрия (2 мл), тетрагидрофурана (4 мл) и этанола (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (2 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с получением [1-[6-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-3-пиридилметил]-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]уксусной кислоты (408 мг, выход: 85%). Их перекристаллизовывали из ацетона-гексана. Точка плавления: 144-145°С.

Пример 309.

Гидрид натрия (60%, в масле, 70,0 мг) добавляли в раствор 5-хлорметил-2-(2-фенил-4-тиазолилметокси)пиридина (554 мг) и этил (3-фенил-1Н-пиразол-4-ил)ацетата (403 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:1, объемное соотношение), этил [3-фенил-1-[6-(2-фенил-4-тиазолилметокси)-3-пиридилметил]-1Н-пиразол-4-ил]ацетата (594 мг, выход: 66%) в виде бесцветных кристаллов. Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 75-76°С.

Пример 310.

После того как смесь этил [3-фенил-1-[6-(2-фенил-4-тиазолилметокси)-3-пиридилметил]-1Н-пиразол-4-ил]ацетата (536 мг), 1 н. раствора гидроксида натрия (2 мл), тетрагидрофурана (4 мл) и этанола (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (2 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с получением [3-фенил-1-[6-(2-фенил-4-тиазолилметокси)-3-пиридилметил]-1Н-пиразол-4-ил]уксусной кислоты (459 мг, выход: 91%). Их перекристаллизовывали из этанола-гексана. Точка плавления: 118-119°С.

Пример 311.

Гидрид натрия (60%, в масле, 70,0 мг) добавляли в раствор 5-хлорметил-2-(5-метил-2-фенил-4-тиазолилметокси)пиридина (579 мг) и этил (3-фенил-1Н-пиразол-4-ил) ацетата (403 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (2:3, объемное соотношение), этил [1-[6-(5-метил-2-фенил-4-тиазолилметокси)-3-пиридилметил]-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]ацетата (476 мг, выход: 52%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.21(3Н, т, 3=1.2 Гц), 2.56(3Н, с), 3.60(2Н, с), 4.13(2Н, кв, J=7.2 Гц), 5.26(2Н, с), 5.44(2Н, с), 6.82(1Н, д, J=8.0 Гц), 7.29-7.47(7Н, м), 7.53-7.62(3Н, м), 7.86-7.92(2Н, м), 8.17(1Н, д, J=2.2 Гц).

Пример 312.

После того как смесь этил [1-[6-(5-метил-2-фенил-4-тиазолилметокси)-3-пиридилметил]-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]ацетата (475 мг), 1 н. раствора гидроксида натрия (2 мл), тетрагидрофурана (4 мл) и этанола (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (2 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с получением [1-[6-(5-метил-2-фенил-4-тиазолилметокси)-3-пиридилметил]-3-фенил-1H-пиразол-4-ил]уксусной кислоты (402 мг, выход: 89%). Их перекристаллизовывали из этанола-гексана. Точка плавления: 140-141°С.

Пример 313.

Гидрид натрия (60%, в масле, 70,0 мг) добавляли в раствор 5-хлорметил-2-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]пиридина (575 мг) и этил (3-фенил-1Н-пиразол-4-ил) ацетата (403 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:1, объемное соотношение), этил [1-[6-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)-этокси]-3-пиридилметил]-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]ацетата (575 мг, выход: 63%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.21(3Н, т, J=7.0 Гц), 2.34(3H, с), 2.98(2Н, т, J=6.8 Гц), 3.59(2Н, с), 4.12(2Н, кв, J=7.0 Гц), 4.56(2Н, т, J=6.8 Гц), 5.24(2Н, с), 6.71(1Н, д, J=8.4 Гц), 7.29-7.47(7Н, м), 7.51-7.61 (3Н. м), 7.94-8.01(2Н, м), 8.12(1Н, д, J=2.6 Гц).

Пример 314.

После того как смесь этил [1-[6-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]-3-пиридилметил]-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]-ацетата (575 мг), 1 н. раствора гидроксида натрия (3 мл), тетрагидрофурана (6 мл) и этанола (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (3 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с получением [1-[6-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]-3-пиридилметил]-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]уксусной кислоты (466 мг, выход: 86%). Их перекристаллизовывали из этанола-гексана. Точка плавления: 148-149°С.

Пример 315.

Гидрид натрия (60%, в масле, 70,0 мг) добавляли в раствор 5-хлорметил-2-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси]-пиридина (533 мг) и этил (3-фенил-1Н-пиразол-4-ил)ацетата (403 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:1, объемное соотношение), этил [1-[6-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси]-3-пиридилметил]-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]ацетата (581 мг, выход: 67%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.21(3Н, т, J=7.0 Гц), 2.46(3H, с), 3.60(2Н, с), 4.13(2Н, кв, J=7.0 Гц), 5.26(2H, с), 5.28(2Н, с), 6.51(1Н, дд, J=1.8, 3.6 Гц), 6.79(1Н, д, J=8.4 Гц), 6.98(1Н, дд, J=0.6, 3.6 Гц), 7.30-7.46(4Н,м), 7.52-7.61(4Н, м), 8.14(1Н, д, J=2.2 Гц).

Пример 316.

После того как смесь этил [1-[6-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси]-3-пиридилметил]-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]ацетата (578 мг), 1 н. раствора гидроксида натрия (3 мл), тетрагидрофурана (6 мл) и этанола (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (3 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с получением [1-[6-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси]-3-пиридилметил]-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]уксусной кислоты (467 мг, выход: 86%). Их перекристаллизовывали из ацетона-гексана. Точка плавления: 135-136°С.

Пример 317.

Смесь [1-(4-бензилоксибензил)-3-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]ацетонитрила (4,37 г), 4 н. раствора гидроксида натрия (20 мл), тетрагидрофурана (20 мл) и этанола (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 дней. После охлаждения смесь нейтрализовали разбавленной соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали с получением [1-(4-бензилоксибензил)-3-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]уксусной кислоты (4,37 г, выход: 95%). Их перекристаллизовывали из тетрагидрофурана-гексана. Точка плавления: 194-195°С.

Пример 318.

Смесь [1-(4-бензилоксибензил)-3-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]уксусной кислоты (4,16 г), метилйодида (0,95 мл), карбоната калия (2,76 г) и N,N-диметилформамида (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали.

Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:2, объемное соотношение), метил [1-(4-бензилоксибензил)-3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]ацетата (4,21 г, выход: 98%) в виде бесцветных кристаллов. Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 58-59°С.

Пример 319.

Смесь этил 3-гидрокси-1Н-пиразол-4-карбоксилата (8,95 г), 4-феноксибензилхлорида (25,35 г), карбоната калия (31,88 г) и N,N-диметилформамида (200 мл) перемешивали при 90°С в течение 8 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой последовательно промывали разбавленной соляной кислотой и водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:4, объемное соотношение), этил 1-(4-феноксибензил)-3-(4-феноксибензилокси)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (22,71 г, выход: 76%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.31(3Н, т, J=7.4 Гц), 4.25(2Н, кв, J=7.4 Гц), 5.09(2Н, с), 5.31(2Н, с), 6.93-7.50(18Н, м), 7.67(1Н, с).

Пример 320.

После того как смесь этил 1-(4-феноксибензил)-3-(4-феноксибензилокси)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (500 мг), 1 н. раствора гидроксида натрия (2 мл), тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (3 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с получением 1-(4-феноксибензил)-3-(4-феноксибензилокси)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (450 мг, выход: 95%). Их перекристаллизовывали из ацетона-гексана. Точка плавления: 141-142°С.

Пример 321.

Смесь этил 3-гидрокси-1-(4-феноксибензил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (3,00 г), 4-(4-хлорметил-2-метоксифеноксиметил)-2-(2-фурил)-5-метилоксазола (3,00 г), карбоната калия (2,52 г) и N,N-диметилформамида (30 мл) перемешивали при 80°С в течение 8 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой последовательно промывали разбавленной соляной кислотой и водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:2, объемное соотношение), этил 3-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолил-метокси]-3-метоксибензилокси]-1-(4-феноксибензил)-1H-пиразол-4-карбоксилата (5,30 г, выход: 94%) в виде бесцветных кристаллов. Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 98-99°С.

Пример 322.

После того как смесь этил 3-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси]-3-метоксибензилокси]-1-(4феноксибензил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (1500 мг), 1 н. раствора гидроксида натрия (5 мл), тетрагидрофурана (10 мл) и этанола (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (5 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с получением 3-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси]-3-метоксибензилокси]-1-(4-феноксибензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (1330 мг, выход: 93%). Их перекристаллизовывали из ацетона-гексана. Точка плавления: 153-154°С.

Пример 323.

Смесь 3-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси]-3-метоксибензилокси]-1-(4-феноксибензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (0,80 г), 1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ол аммонийного комплекса (0,22 г), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)-карбодиимидгидрохлорида (0,28 г) и N,N-диметилформамида (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой последовательно промывали разбавленной соляной кислотой и водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:2, объемное соотношение), 3-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси]-3-метоксибензилокси]-1-(4-феноксибензил)-1Н-пиразол-4-карбамида (0,75 г, выход: 94%) в виде бесцветных кристаллов. Их перекристаллизовывали из ацетона-гексана. Точка плавления: 105-106°С.

Пример 324.

Смесь этил 3-гидрокси-1-(4-феноксибензил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (3,00 г), 4-(4-хлорметил-2-метоксифеноксиметил)-5-метил-2-фенилоксазола (3,06 г), карбоната калия (2,50 г) и N.N-диметилформамида (30 мл) перемешивали при 80°С в течение 8 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой последовательно промывали разбавленной соляной кислотой и водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением этил 3-[3-метокси-4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензилокси]-1-(4-феноксибензил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (5,43 г, выход: 95%) в виде бесцветных кристаллов из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:2, объемное соотношение). Их перекристаллизовывали из ацетона-гексана. Точка плавления: 127-128°С.

Пример 325.

После того как смесь этил 3-[3-метокси-4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензилокси]-1-(4-феноксибензил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (750 мг), 1 н. раствора гидроксида натрия (2 мл), тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (2 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с получением 3-[3-метокси-4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензилокси]-1-(4-феноксибензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (680 мг, выход: 95%). Их перекристаллизовывали из тетрагидрофурана-гексана. Точка плавления: 176-177°С.

Пример 326.

После того как смесь этил 1-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси]бензил]-3-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси]бензилокси]-1Н-пиразол-4-карбоксилата (250 мг), 1 н. раствора гидроксида натрия (1 мл), тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (1 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с получением 1-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси]бензил]-3-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси] бензилокси] -1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (230 мг, выход: 93%). Их перекристаллизовывали из ацетона-гексана. Точка плавления: 144-145°С.

Пример 327.

Гидрид натрия (60%, в масле, 310 мг) добавляли в смесь метил 4-фенил-3-пирролкарбоксилата (1,20 г), 5-хлорметил-2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)пиридина (1,88 г) и N,N-диметилформамида (50 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 15 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:2, объемное соотношение), метил 1-[6-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-3-пиридилметил]-4-фенил-1H-пиррол-3-карбоксилата (2,74 г, выход: 96%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 2.48(3Н, с), 3.72(2Н, с), 5.00(2Н, с), 5.30(2Н, с), 6.66(1Н, д, J=1.5 Гц), 6.82(1Н, д, J=8.5 Гц), 7.2-7.5(10Н, м), 7.95-8.15(3Н, м).

Пример 328.

Гидрид натрия (60%, в масле, 270 мг) добавляли в смесь этил 3-фенил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (1,20 г), 5-хлорметил-2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)пиридина (1,75 г) и N,N-диметилформамида (50 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали водой, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной диэтиловым эфиром-гексаном (2:3, объемное соотношение), этил 1-[6-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-3-пиридилметил]-3-фенил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (1,56 г, выход: 57%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.14(3Н, т, J=7 Гц), 2.45(3Н, с), 4.13(2Н, кв, J=7 Гц), 5.10(2H, с), 5.25(2Н, с), 6.72(1Н, д, J=8.5Гц), 7.2-7.5(9Н, м), 7.80(1Н, д, J=2 Гц), 7.95-8.05(3Н, м).

Пример 329.

Смесь этил 3-гидрокси-1-(4-феноксибензил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (4,07 г), 4-хлорметил-5-метил-2-фенилоксазола (2,58 г), карбоната калия (1,73 г) и N,N-диметилформамида (30 мл) перемешивали при 80°С в течение 8 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой последовательно промывали разбавленной соляной кислотой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:2, объемное соотношение), этил 3-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-1-(4-феноксибензил)-1Н-пиразол-4 карбоксилата (5,86 г, выход: 96%) в виде бесцветных кристаллов. Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 96-97°С.

Пример 330.

После того как смесь этил 3-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-1-(4-феноксибензил)-1Н-пиразол-4-карбокси-лата (1600 мг), 1 н. раствора гидроксида натрия (5 мл), тетрагидрофурана (10 мл) и этанола (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (5 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с получением 3-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-1-(4-феноксибензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (1470 мг, выход: 97%). Их перекристаллизовывали из тетрагидрофурана-гексана. Точка плавления: 222-223°С.

Пример 331.

Смесь 3-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-1- (4-феноксибензил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (0,75 г), 1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ольного аммонийного комплекса (0,26 г),

1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида (0,33 г) и N,N-диметилформамида (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой последовательно промывали разбавленной соляной кислотой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:2, объемное соотношение), 3-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-1-(4-феноксибензил)-1Н-пиразол-4-карбамида (0,70 г, выход: 94%) в виде бесцветных кристаллов.

Их перекристаллизовывали из ацетона-гексана. Точка плавления: 158-159°С.

Пример 332.

Гидрид натрия (60%, в масле, 220 мг) добавляли в раствор 3-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-1-(4-фенокси)-1Н-пиразол-4-карбальдегида (2,00 г) и этилдиэтилфосфоноацетата (1,06 г) в N,N-диметилформамиде (25 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой последовательно промывали разбавленной соляной кислотой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:2, объемное соотношение), этил (Е)-3-[3-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил-метокси)-1-(4-феноксибензил)-1Н-пиразол-4-ил]-пропеноата (2,19 г, выход: 95%) в виде бесцветных кристаллов. Их перекристаллизовывали из ацетона-гексана. Точка плавления: 93-94°С.

Пример 333.

После того как смесь этил (Е)-3-[3-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-1-(4-феноксибензил)-1Н-пиразол-4-ил]пропеноата (450 мг), 1 н. раствора гидроксида натрия (1,5 мл), тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) перемешивали при 50°С в течение 2 часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (1,5 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с получением (Е)-3-[3-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-1-(4-феноксибензил)-1Н-пиразол-4-ил]пропеновой кислоты (410 мг, выход: 96%). Их перекристаллизовывали из ацетона-гексана. Точка плавления: 210-211°С.

Пример 334.

Смесь этил (Е)-3-[3-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-1-(4-феноксибензил)-1Н-пиразол-4-ил]пропеноата (1100 мг), 5% палладия на угле (390 мг) и тетрагидрофурана (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов в атмосфере водорода. Затем палладий на угле удаляли фильтрацией, фильтрат концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:1, объемное соотношение), этил 3-[3-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-1-(4-феноксибензил)-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (980 мг, выход: 95%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СDСl₃)δ: 1.17(3Н, т, J=7.0 Гц), 2.39(3Н, с), 2.45-2.72(4Н, м), 4.06(2Н, кв, J=7.0 Гц), 5.05(2Н, с), 5.15(2Н, с), 6.90-7.46(13Н, м), 7.94-8.06(2Н, м).

Пример 335.

После того как смесь этил 3-[3-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-1-(4-феноксибензил)-1Н-пиразол-4-ил]пропионата (800 мг), 1 н. раствора гидроксида натрия (3 мл), тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (3 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с получением 3-[3-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-1-(4-феноксибензил)-1Н-пиразол-4-ил]пропионовой кислоты (740 мг, выход: 97%). Их перекристаллизовывали из ацетона-гексана. Точка плавления: 120-121°С.

Пример 336.

Смесь этил 3-(2-тиенил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (10,23 г), 4-(4-хлорметилфенокси)метил-5-метил-2-фенилоксазола (14,66 г), карбоната калия (13,09 г) и N,N-диметилформамида (100 мл) перемешивали при 80°С в течение 8 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:2, объемное соотношение), этил 1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-бензил]-3-(2-тиенил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата в виде бесцветных кристаллов (19,88 г, выход: 87%). Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 113-114°С.

Пример 337.

Смесь этил 1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-бензил]-3-(2-тиенил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (900 мг), 1 н. раствора гидроксида натрия (3 мл), тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) перемешивали при 80°С в течение 5 часов. После охлаждения в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (3 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с получением 1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-3-(2-тиенил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (750 мг, выход: 88%). Их перекристаллизовывали из ацетона-гексана. Точка плавления: 204-205°С.

Пример 338.

Смесь [1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-3-(2-тиенил)-1Н-пиразол-4-ил]ацетонитрила (1,69 г), 4 н. раствора гидроксида натрия (10 мл) и этанола (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (40 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с получением [1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-3-(2-тиенил)-1Н-пиразол-4-ил]уксусной кислоты (1,13 г, выход: 64%). Их перекристаллизовывали из ацетона-гексана. Точка плавления: 98-99°С.

Пример 339.

Смесь диэтил-[1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-бензил]-3-(2-тиенил)-1Н-пиразол-4-ил]метилмалоната (6,08 г), 4 н. раствора гидроксида натрия (10 мл) и этанола (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (40 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученное бесцветное маслянистое вещество растворяли в пиридине (50 мл) и перемешивали при 110° С в течение 2 часов. Затем пиридин удаляли при пониженном давлении, к остатку добавляли этилацетат. Полученный раствор последовательно промывали разбавленной соляной кислотой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с получением 3-[1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-бензил]-3-(2-тиенил)-1Н-пиразол-4-ил]пропионовой кислоты (4,02 г, выход: 80%). Их перекристаллизовывали из ацетона-гексана. Точка плавления: 172-173°С.

Пример 340.

Гидрид натрия (60%, в масле, 150 мг) добавляли в раствор 1-[4-(2-фенил-4-тиазолилметокси)бензил]-3-(2-тиенил)-1Н-пиразол-4-карбальдегида (1,54 г) и этилдиэтилфосфоноацетата (0,82 г) в N,N-диметилформамиде (15 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой последовательно промывали разбавленной соляной кислотой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:2, объемное соотношение), этил (Е)-3-[1-[4-(2-фенил-4-тиазолил-метокси)бензил] -3- (2-тиенил) -1Н-пиразол-4-ил] -пропеноата (1,65 г, выход; 93%) в виде бесцветных кристаллов. Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 104-105°С.

Пример 341.

После того как смесь этил (Е)-3-[1-[4-(2-фенил-4-тиазолилметокси)бензил]-3-(2-тиенил)-1Н-пиразол-4-ил]-пропеноата (1,25 г), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (5 мл), тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) перемешивали при 50°C в течение 2 часов, в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (5 мл) и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с получением (Е)-3-[1-[4-(2-фенил-4-тиазолилметокси)бензил]-3-(2-тиенил)-1Н-пиразол-4-ил]пропеновой кислоты (970 мг, выход: 82%). Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 137-138°С.

Пример 342.

Смесь диэтил-[1-[4-(2-фенил-4-тиазолилметокси)бензил]-3-(2-тиенил)-1Н-пиразол-4-ил]метилмалоната (4,09 г), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (30 мл), тетрагидрофурана (30 мл) и этанола (30 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (30 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученное бесцветное маслянистое вещество растворяли в пиридине (50 мл) и смесь перемешивали при 110°С в течение 2 часов. После удаления пиридина при пониженном давлении, к осадку добавляли этилацетат. Полученный раствор последовательно промывали разбавленной соляной кислотой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с получением 3-[1-[4-(2-фенил-4-тиазолилметокси)бензил]-3-(2-тиенил)-1H-пиразол-4-ил]-пропионовой кислоты (3,25 г, выход: 95%). Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 133-134°С.

Пример 343.

Смесь этил 3-(2-тиенил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (1,43 г), 4-(4-хлорметилфенокси)метил-2-фенилоксазола (1,88 г), карбоната калия (1,30 г) и N,N-диметилформамида (30 мл) перемешивали при 80°С в течение 8 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:2, объемное соотношение), этил 1-[4-(2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-3-(2-тиенил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (2,81 г, выход: 92%) в виде бесцветных кристаллов. Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 114-115°С.

Пример 344.

Смесь диэтил-[1-[4-(2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-3-(2-тиенил)-1Н-пиразол-4-ил]метилмалоната (1,75 г), 2 н. раствора гидроксида натрия (10 мл) и этанола (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (20 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученное бесцветное маслянистое вещество растворяли в пиридине (30 мл) и перемешивали при 110°С в течение 2 часов. Затем пиридин удаляли при пониженном давлении, к осадку добавляли этилацетат. Полученный раствор последовательно промывали разбавленной соляной кислотой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с получением 3-[1-[4-(2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-3-(2-тиенил)-1Н-пиразол-4-ил]-пропионовой кислоты (1,24 г, выход: 85%). Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 145-146°С.

Пример 345.

Смесь этил 3-(2-тиенил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (5,60 г), 4-(4-хлорметилфенокси)метил-2-фенилтиазола (7,96 г), карбоната калия (6,98 г) и N,N-диметилформамида (75 мл) перемешивали при 80°С в течение 8 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением из фракции, элюированной этилацетатом-гексаном (1:2, объемное соотношение), этил 1-[4-(2-фенил-4-тиазолилметокси)бензил]-3-(2-тиенил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата в виде бесцветных кристаллов (10,93 г, выход: 87%). Их перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Точка плавления: 94-95°С.

Пример 346.

Смесь этил 1-[4-(2-фенил-4-тиазолилметокси)бензил]-3-(2-тиенил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (750 мг), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (3 мл), тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) перемешивали при 80°С в течение 5 часов. После охлаждения в смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (3 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученные бесцветные кристаллы собирали фильтрацией с получением 1-[4-(2-фенил-4-тиазолилметокси)бензил]-3-(2-тиенил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (640 мг, выход: 90%). Их перекристаллизовывали из ацетона-гексана. Точка плавления: 187~188°С.

Пример получения 1 (получение капсул)

1) соединение примера 4 30 мг

2) мелко измельченная целлюлоза 10 мг

3) лактоза 19 мг

4) стеарат магния 1 мг Всего 60 мг

1), 2), 3) и 4) смешивали и заполняли смесью желатиновую капсулу.

Пример получения 2 (получение таблеток)

1) соединение примера 4 30 г

2) лактоза 50 г

3) кукурузный крахмал 15 г

4) кальций карбоксиметилцеллюлоза 44 г

5) стеарат магния 1 г 1000 таблеток 140 г

Все количество 1), 2) и 3) и 30 г 4) смешивали вместе с водой и после вакуумной сушки смесь гранулировали. К гранулированной смеси примешивали 14 г 4) и 1 г 5) и полученную смесь таблетировали, используя машину для производства таблеток, с получением 1000 таблеток, где каждая содержит 30 мг соединения примера 4.

Промышленное применение

Соединение по настоящему изобретению и фармацевтическая композиция по настоящему изобретению обладают низкой токсичностью и могут быть использованы как средство для профилактики или лечения диабета (такого как сахарный диабет типа 1, сахарный диабет типа 2, гестационный сахарный диабет); как средство для профилактики или лечения гиперлипидемии (например, гипертриглицемия, гиперхолестеринемия, снижение в крови липопротеинов высокой плотности, гиперлипемия после еды); как средство для усиления чувствительности к инсулину; как средство для увеличения устойчивости к инсулину; как средство для профилактики и лечения сниженной толерантности к глюкозе (IGT) и как средство для предотвращения развития сахарного диабета при сниженной толерантности к глюкозе.

Соединение по настоящему изобретению и фармацевтическая композиция по настоящему изобретению могут также использоваться в качестве средства для профилактики или лечения осложнений при диабете (например, нейропатии, нефропатии, ретинопатии, катаракты, макроангиопатии, остеопении, диабетической гиперосмолярной комы, инфекционных заболеваниях (например, респираторной инфекции, инфекции мочевых путей, инфекции желудочно-кишечного тракта, инфекции мягких тканей кожи, инфекции нижних конечностей), диабетической гангрене, ксеростомии, снижении слуха, церебрально-васкулярных заболеваниях, нарушении периферического кровообращения и тому подобное), при ожирении, остеопорозе, кахексии (например, карциноматозной кахексии, туберкулезной кахексии, диабетической кахексии, кахексии при болезнях крови, эндокринопатической кахексии, инфекционной кахексии, кахексии, вызванной приобретенным синдромом иммунодефицита), при жировой дистрофии печени, гипертензии, при поликистозе яичника, почечных заболеваниях (например, диабетической нефропатии, гломерулярном нефрите, гломерулосклерозе, нефротическом синдроме, гипертензивном нефросклерозе, терминальных почечных заболеваниях), при мышечной дистрофии, инфаркте миокарда, стенокардии, церебрально-васкулярных заболеваниях (например, мозговом инфаркте, апоплексии мозга), при синдроме устойчивости к инсулину, синдроме X, гиперинсулинемии, гиперинсулинемии, вызванной сенсорными расстройствами, при злокачественных новообразованиях (например, лейкимии, раке молочной железы, раке предстательной железы, раке кожи), при синдроме раздраженной кишки, острой или хронической диарее, воспалительных заболеваниях (например, при хроническом ревматоидном артрите, деформирующем спондилите, остеоартрите, люмбаго, подагре, послеоперационном или травматическом воспалении, опухолевой ремиссии, невралгии, фаринголарингите, цистите, гепатите (включая стеатогепатит, такой как неалкогольный стеатогепатит), при пневмонии, панкреатите, воспалительном колите, язвенном колите, синдроме висцерального ожирения и атериосклерозе (например, атеросклероз) и тому подобное.

Также соединение по настоящему изобретению и фармацевтическая композиция по настоящему изобретению могут использоваться для снижения боли, тошноты, рвоты или дисфории в эпигастрии, что сопровождает язву желудочно-кишечного тракта, острый или хронический гастрит, дискинезию желчных путей или холецистит.

Кроме того, соединение по настоящему изобретению и фармацевтическая композиция по настоящему изобретению могут контролировать (усиливать или снижать) аппетит и прием пищи и, следовательно, могут использоваться как средство для лечения пониженного веса и патологического отвращения к еде (цибофобия) (у субъектов, страдающих пониженным весом или цибофобией, при введении средства вес увеличивался) или как средство для лечения ожирения.

Изобретение относится к 5-членным N-гетероциклическим соединениям или его солям, обладающим гипогликемической и гиполипидемической активностью формулы (I):

где R¹ представляет собой (1) C_1-8 алкильную группу, (2) C_6-14 арильную группу или (3) 5-7-членную моноциклическую гетероциклическую группу, содержащую, помимо атомов углерода, 1-4 гетероатома, выбранные из атомов кислорода, атомов серы и атомов азота, в качестве составляющих кольцо атомов, или конденсированную гетероциклическую группу, образующуюся при конденсации 5-7-членной моноциклической гетероциклической группы с 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 атома азота, с бензольным кольцом или с 5-членным кольцом, содержащим 1 атом серы, каждый из вышеуказанных (1), (2) и (3) может быть замещен от 1 до 3 заместителями, которые указаны в формуле изобретения; X представляет собой связь или -NR⁶-, где R⁶ представляет собой атом водорода или C_1-4 алкильную группу; m представляет собой целое число от 0 до 3; Y представляет собой атом кислорода, -SO-, -SO₂- или -NHCO-; кольцо А представляет собой бензольное кольцо, конденсированное C_9-14 ароматическое углеводородное кольцо или 5- или 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее, помимо атомов углерода, от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота и атома кислорода, каждое из которых может быть замещено 1-3 атомами заместителями, выбранными из C_7-10 аралкилоксигруппы, гидроксигруппы и C_1-4 алкоксигруппы; n представляет собой целое число от 1 до 8; кольцо B представляет собой азотсодержащее 5-членное гетерокольцо, которое может быть замещено C_1-4 алкильной группой; X¹ представляет собой связь, атом кислорода или -O-SO₂-; R² представляет собой (1) атом водорода, (2) C_1-8 алкильную группу, C_7-13 аралкильную группу или C_6-14 арильную группу, или (3) 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую, помимо атомов углерода, от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, атомов серы и атомов азота, в качестве составляющих кольцо атомов, которая может быть замещена от 1 до 3 заместителями, которые указаны в формуле изобретения; W представляет собой связь или алкилен или алкенилен, содержащие от 1 до 20 атомов углерода; R³ представляет собой группу формулы: -OR⁸ (R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4 алкильную группу) или -NR⁹R¹⁰ (каждый из R⁹ и R¹⁰, которые могут быть либо одинаковые, либо различные, представляет собой атом водорода или C_1-4 алкильную группу). Эти соединения могут использоваться в качестве средств для профилактики или лечения сахарного диабета, гиперлипидемии, сниженной толерантности к глюкозе, а также для регуляции функции ретиноид-связанного рецептора. 11 н. и 15 з.п. ф-лы, 3 табл.

1. Соединение формулы:

где R¹ представляет собой

(1) C_1-8 алкильную группу,

(2) C_6-14 арильную группу или

(3) 5-7-членную моноциклическую гетероциклическую группу, содержащую, помимо атомов углерода, 1-4 гетероатома, выбранные из атомов кислорода, атомов серы и атомов азота, в качестве составляющих кольцо атомов, или конденсированную гетероциклическую группу, образующуюся при конденсации 5-7-членной моноциклической гетероциклической группы с 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 атома азота, с бензольным кольцом или с 5-членным кольцом, содержащим 1 атом серы,

каждый из вышеуказанных (1), (2) и (3) может быть замещен от 1 до 3 заместителями, выбранными из 1) атома галогена, 2) C_1-10 алкильной группы, которая является незамещенной или замещена 1-3 атомами галогена, 3) C_6-14 арильной группы, 4) гетероциклической группы, содержащей, помимо атомов углерода, 1-4 гетероатома, выбранные из атомов кислорода, атомов серы и атомов азота, в качестве составляющих кольцо атомов, 5) C_1-10 алкоксигруппы;

X представляет собой связь или -NR⁶-, где R⁶ представляет собой атом водорода или C_1-4 алкильную группу;

m представляет собой целое число от 0 до 3;

Y представляет собой атом кислорода, -SO-, -SO₂- или -NНCO-;

кольцо А представляет собой бензольное кольцо, конденсированное C_9-14 ароматическое углеводородное кольцо или 5- или 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее, помимо атомов углерода, от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота и атома кислорода,

каждое из которых может быть замещено 1-3 заместителями, выбранными из C_7-10 аралкилоксигруппы, гидроксигруппы и C_1-4 алкоксигруппы;

n представляет собой целое число от 1 до 8;

кольцо B представляет собой азотсодержащее 5-членное гетерокольцо, которое может быть замещено C_1-4 алкильной группой;

X¹ представляет собой связь, атом кислорода или -O-SO₂-;

R² представляет собой

(1) атом водорода,

(2) C_1-8 алкильную группу, C_7-13 аралкильную группу или C_6-14 арильную группу, каждая их которых может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из 1) атома галогена, 2) C_1-4 алкильной группы, которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена, 3) C_1-4 алкоксигруппы, 4) C_7-10 аралкилоксигруппы, 5) C_6-14 арилоксигруппы, 6) 5-7-членной ароматической моноциклической гетероциклической группы, содержащей, помимо атомов углерода, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, атомов серы и атомов азота, в качестве составляющих кольцо атомов, или

(3) 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую, помимо атомов углерода, от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, атомов серы и атомов азота, в качестве составляющих кольцо атомов, которая может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из 1) атома галогена, 2) C_1-4 алкильной группы, которая может быть замещена 1-3 атомами галогена, и 3) C_1-4 алкоксигруппы;

W представляет собой связь или алкилен или алкенилен, содержащие от 1 до 20 атомов углерода;

R³ представляет собой группу формулы -OR⁸ (R⁸ представляет собой атом водорода или C_1-4 алкильную группу) или -NR⁹R¹⁰ (каждый из R⁹ и R¹⁰, которые могут быть либо одинаковые, либо различные, представляет собой атом водорода или C_1-4 алкильную группу);

или его соль.

каждый из вышеуказанных (1) и (2) может быть замещен от 1 до 3 заместителями, выбранными из 1) атома галогена, 2) C_1-10 алкильной группы, которая является незамещенной или замещена 1-3 атомами галогена, 3) C_6-14 арильной группы, 4) гетероциклической группы, содержащей, помимо атомов углерода, 1-4 гетероатома, выбранные из атомов кислорода, атомов серы и атомов азота, в качестве составляющих кольцо атомов, 5) C_1-6 алкоксигруппы.

3-[3-этокси-1-[4-(2-фенил-4-тиазолилметокси)бензил]-1H-пиразол-4-ил]пропионовую кислоту,

3-[3-этокси-1-[4-(2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-1H-пиразол-4-ил]пропионовую кислоту,

3-[3-этокси-1-[4-[3-метил-1-(2-пиридил)-1H-пиразол-4-илметокси]бензил]-1H-пиразол-4-ил]пропионовую кислоту,

3-[1-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-3-(2-тиенил)-1H-пиразол-4-ил]пропионовую кислоту,

3-[1-[4-(2-фенил-4-тиазолилметокси)бензил]-3-(2-тиенил)-1H-пиразол-4-ил]пропионовую кислоту или

3-[1-[4-(2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил]-3-(2-тиенил)-1H-пиразол-4-ил]пропионовую кислоту.

Приоритет по пп.1, 14, 16-19 и 22-26 в отношении объекта изобретения, где Х¹ представляет собой связь и кольцо В представляет собой азотсодержащее 5-членное гетерокольцо установлен от 10.11.1999, а для объекта изобретения за рамками данных притязаний установлен от 10.12.1999. Приоритет по пп.2-9, 11, 12, 15, 20 и 21 установлен от 10.11.1999. Приоритет по п.10 в отношении объекта изобретения, где Х¹ представляет собой связь, установлен от 10.11.1999, а для объекта изобретения, где Х¹ представляет собой атом кислорода, установлен от 10.12.1999. Приоритет по п.13 в отношении первого и второго соединений установлен от 10.12.1999, а для остальных соединений от 09.11.2000. Разноска приоритетов установлена согласно корреспонденции заявителя от 29.09.2004.