Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к соединению с IKur-блокирующей активностью, применимому для профилактики или лечения такого заболевания, как мерцательная аритмия.
Уровень техники
Мерцательная аритмия является одной из наиболее обычных аритмий в клинических периодах болезни, в которых неравномерное и частое возбуждение предсердия останавливает цикл сокращения и расширения в качестве вспомогательного насоса предсердия, и в частности частота появления ее увеличивается с увеличением возраста. Мерцательная аритмия не является врожденной аритмией, но ухудшает функции сердца и, как известно, вызывает осложнение, такое как застойная сердечная недостаточность, тромбоэмболия, вентрикулярная фибрилляция и т.д.
Антиаритмические агенты, имеющиеся на рынке до настоящего времени, были разработаны в качестве терапевтических агентов для желудочковой экстрасистолии и предсердной и суправентрикулярной аритмии. Злокачественная желудочковая экстрасистолия непосредственно создает угрозу жизни и требует немедленное лечение, и при лекарственном лечении желудочковой экстрасистолии применяли лекарственный агент класса Ia (например, прокаинамид, хинидин), класса Ic (например, флекаинид, пропафенон) или класса III (например, дофетилид, амиодарон). Описано, что эти агенты класса I и класса III предотвращают рецидив мерцательной аритмии (непатентный документ 1). Однако они имеют потенциал повышения смертности вследствие их потенциально летальных желудочковых аритмогенных активностей (непатентные документы 2 и 4).
Поскольку мерцательная аритмия укорачивает потенциальную продолжительность работы (APD) сердца, APD-пролонгирующий агент может быть теоретически терапевтическим агентом для мерцательной аритмии. Пролонгирование сердечной APD вызывается увеличением внутренних токов (например, токов Na+ или Са2+, которые в дальнейшем обозначают INa или ICa, соответственно) или уменьшением наружных токов реполяризованного калия K+. Замедленные выпрямленные (IK) K+-токи являются основными наружными токами, вовлеченными в процесс реполяризации потенциала действия, и переходные наружные токи (Ito) и внутренние выпрямленные (IK1) K+-токи относятся к начальной фазе и конечной фазе реполяризации соответственно. При клеточном электрофизиологическом изучении показано, что IK включает в себя два подтипа фармакологически и кинетически разных K+-токов, т.е. IKr (быструю активацию) и IKs (замедленную активацию) (непатентный документ 5).
Дофетилид, антиаритмический агент класса III, обнаруживает антиаритмическую активность блокированием IKr, который является быстрым активирующим ингредиентом IK и находится в предсердии и желудочке человека (непатентный документ 1). Поскольку блокатор IKr пролонгирует APD и рефракторный период как в предсердии, так и поджелудочке, без воздействия на саму электропроводимость, он теоретически имеет потенциал быть агентом, применимым при лечении аритмии, такой как мерцательная аритмия (непатентный документ 4). Однако было описано, что указанный блокатор обладает аритмогенной активностью и развивает полиморфическое трепетание-мерцание желудочков (непатентный документ 6).
В противоположность этому, было описано, что амиодарон имеет свойства антиаритмического агента класса III (непатентные документы 7 и 8). Однако поскольку он обладает различными активностями в отношении многих ионных каналов и не является селективным агентом класса III, применение его строго ограничивается из-за его отрицательных действий (непатентные документы 9-11). Согласно этому, доступные в настоящее время агенты, такие как амиодарон и дофетилид, имеют потенциально летальные, серьезные отрицательные действия, такие как вентрикулярные аритмогенные активности, и поэтому желательным является в высокой степени безопасный агент с благоприятной эффективностью.
Недавно в предсердием миоците были идентифицированы сверхбыстро активируемые замедленные выпрямленные K+-токи (IKur), которые являются пролонгированными наружными токами. IKur в особенности имеются в предсердии, но не в желудочке человека. Молекулярной корреляцией IKur в предсердии человека является калиевый канал, обозначаемый мРНК Kv 1,5 и Kv 1,5 (непатентный документ 12), и белок его (непатентный документ 13) был детектирован в тканях предсердия человека. Считалось, что IKur значительно содействует реполяризации в предсердии человека вследствие его быстрой активации и замедленной инактивации. Следовательно, можно представить, что поскольку соединение, обладающее блокирующей активностью в отношении IKur, пролонгирует рефрактерность в предсердии без замедления вентрикулярной реполяризации и пролонгирования рефрактерного периода в желудочке, оно может разрешить проблемы отрицательных действий, таких как индуцированный аритмией синдром распространения QT после деполяризации, обнаруженных у современных агентов класса III (непатентные документы 14 и 15).
В противоположность этому, было показано, что повторный вход волны возбуждения (реципрокация) является важным механизмом, который вызывает суправентрикулярную аритмию у человека (непатентный документ 16). Конкретно, реципрокации встречается случайным образом в различных местоположениях в предсердии, и мерцательная аритмия вызывается несколькими повторениями электрических возбуждений одной стимуляцией. Согласно этому, увеличение рефрактерности миокарда пролонгированием сердечной APD предотвращает и/или прекращает аритмию, обусловленную циркуляцией импульсов возбуждения в предсердиях по кругу. Кроме того, поскольку сердечная APD зависит от содействий (вкладов) токов калия IKr, IKs, IKur, которые относятся к фазе реполяризации, и переходных наружных токов (Ito), желательно, чтобы блокатор, который действует на любой из этих токов, пролонгировал потенциальную продолжительность действия и вызывал антиаритмическое действие.
В патентном документе 1 описаны применимые производные индазола в качестве ингибитора SGK-1, но в документе не описаны какие-либо их блокирующие активности в отношении IKur.
Раскрытие изобретения
Проблемы, которые разрешаются данным изобретением
Настоящее изобретение относится к соединениям, применимым для профилактики или лечения мерцательной аритмии и обладающим меньшими отрицательными действиями и превосходными блокирующими активностями в отношении IKur.
Способ разрешения проблем
В результате экстенсивных исследований для разрешения вышеуказанных проблем, авторами настоящего изобретения обнаружено, что соединение нижеследующей формулы обладает превосходной блокирующей IKur активностью, и настоящее изобретение было завершено.
Настоящее изобретение включает в себя следующие варианты осуществления.
1. Соединение формулы (1)
где кольцо Х представляет собой бензол или пиридин;
R1 представляет собой замещенный алкил;
R2 представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенную гетероциклическую группу;
R3 представляет собой водород или алкил;
R4 представляет собой водород, галоген или алкил;
R5 представляет собой водород или алкил;
R6 и R7 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой водород или галоген; или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение формулы (1-а)
где кольцо Х представляет собой бензол или пиридин;
R1 представляет собой замещенный алкил;
R2 представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенную гетероциклическую группу;
R3 представляет собой водород или алкил;
R4 представляет собой водород, галоген или алкил;
R5 представляет собой водород или алкил;
R6 и R7 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой водород или галоген; или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов 1 или 2, где R1 представляет собой алкил, замещенный 1 или 2 группами, выбранными из гидроксила, необязательно замещенного амино, алкилсульфонила, алкокси, необязательно замещенной гетероциклической группы, необязательно замещенного уреидо, необязательно замещенного карбамоилокси и карбонилокси, замещенного необязательно замещенной гетероциклической группой.
4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из вышеуказанных пунктов 1-3, где R2 представляет собой необязательно замещенный бензол.
5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из вышеуказанных пунктов 1-4, где R3 и R4 представляют собой водород.
6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из вышеуказанных пунктов 1-4, где R3 представляет собой водород и R4 представляют собой алкил.
7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из вышеуказанных пунктов 1-4, где R3 представляет собой алкил и R4 представляет собой водород.
8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из вышеуказанных пунктов 1-4, где R3 представляет собой водород и R4 представляют собой галоген.
9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из вышеуказанных пунктов 1-8, где R6 и R7 представляют собой водород.
10. Лекарственное средство, содержащее соединение или его фармацевтически приемлемую соль согласно любому из вышеуказанных пунктов 1-9.
11. Блокатор IKur, содержащий в качестве активного ингредиента соединение или его фармацевтически приемлемую соль согласно любому из вышеуказанных пунктов 1-9.
12. Профилактический или терапевтический агент от сердечной аритмии, содержащий в качестве активного ингредиента соединение или его фармацевтически приемлемую соль согласно любому из вышеуказанных пунктов 1-9, или способ лечения указанного заболевания, содержащий введение указанного агента пациенту.
13. Профилактический или терапевтический агент от мерцательной аритмии, содержащий в качестве активного ингредиента соединение или его фармацевтически приемлемую соль согласно любому из вышеуказанных пунктов 1-9, или способ лечения указанного заболевания, содержащий введение этого агента пациенту.
Каждая группа, представленная определенным символом в настоящем описании, иллюстрируется ниже. Каждая аббревиатура, применяемая в настоящем описании, имеет указанное ниже значение.
ТГФ: тетрагидрофуран
ДМФА: N,N-диметилформамид
ДМСО: диметилсульфоксид
DMA: диметилакриламид
DME: 1,2-диметоксиэтан
LDA: диизопропиламид лития
DBU: 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен
DBN: 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен
DCC: дициклогексилкарбодиимид
WSC: гидрохлорид 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимида
HOBt: 1-гидроксибензотриазол
Ас: ацетил
Me: метил
Et: этил
Pr: н-пропил
iPr: изопропил
t-Bu: трет-бутил
Boc: трет-бутоксикарбонил
Cbz: карбобензокси
Bn: бензил
Ph: фенил
РМВ: п-метоксибензил
Термин "алкил" включает в себя, например, C1-С6-акил с неразветвленной или разветвленной цепью, особенно метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил и т.д.
Термин "арил" включает в себя, например, 3-15-членный моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл, особенно фенил, нафтил, фенантрил, антрил и т.д.
"Гетероциклическая группа" включают в себя, например, 3-15-членную моноциклическую или бициклическую ненасыщенную и насыщенную или частично насыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбранные из атома азота, атома кислорода и атома серы.
Ненасыщенная и насыщенная или частично насыщенная гетероциклическая группа включает в себя, например, пирролил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, азепинил, диазепинил, фурил, пиранил, оксепинил, тиенил, тиапиранил, тиепинил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, фуразанил, оксадиазолил, оксадинил, оксадиазинил, оксазепинил, оксадиазепинил, тиадиазолил, тиадинил, тиадиазинил, тиазепинил, тиадиазепинил, индолил, изоиндолил, бензофуранил, бензотиофенил, индазолил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, хиназолинил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензоимидазолил, пирролинил, пирролидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолинил, пиразолидинил, дигидропиридил, тетрагидропиридил, дигидропиразинил, тетрагидропиразинил, дигидропиримидинил, тетрагидропиримидинил, дигидроазепинил, тетрагидроазепинил, гексагидроазепинил, дигидродиазепинил, тетрагидродиазепинил, дигидрохазепинил, тетрагидроксазепинил, гексагидрохазепинил, дигидрофурил, тетрагидрофурил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, дигидротиенил, тетрагидротиенил, дигидротиапиранил, тетрагидротиапиранил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил, тиаморфолинил, гомопиперидил и т.д.
"Алициклическая гетероциклическая группа" включает в себя, например, 5-7-членную моноциклическую насыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, выбранные из атома азота, атома кислорода и атома серы, особенно пиперидил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, гомопиперидил, тетрагидрооксадинил и т.д.
"Алкоксикарбонил" включает в себя, например, С2-С7-алкокеикарбонил с неразветвленный или разветвленный цепью, особенно метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.д. Предпочтительным алкоксикарбонилом среди них является С2-С5-алкоксикарбонил.
"Галоген" включает в себя фтор, хлор, бром, иод. Предпочтительным галогеном среди них является хлор или фтор.
"Алкокси" включает в себя, например, C1-С6-алкокси с неразветвленной или разветвленной цепью, особенно метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентилокси, гексилокси и т.д. Предпочтительным алкокси среди них является С1-С4 алкокси.
"Циклоалкил" включает в себя, например, С3-С8-циклоалкил, особенно циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.д. Предпочтительным циклоалкилом среди них является С3-С6-циклоалкил.
"Алкилсульфонил" и алкилсульфонил в "алкилсульфониламино" включает в себя, например, C1-С6-алкилсульфонил с неразветвленной или разветвленной цепью, особенно, метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, бутилсульфонил и т.д. Предпочтительным алкилсульфонилом среди них является С1-С4 алкилсульфонил.
"Арилсульфонил" включает в себя, например, сульфонил, замещенный 6-15-членным моноциклическим или бициклическим ароматическим карбоциклилом, особенно фенилсульфонил, нафтилсульфонил и т.д.
"Алканоил" включает в себя, например, C1-С6-алканоил с неразветвленной или разветвленной цепью, особенно формил, ацетил, пропионил, бутирил, пентаноил, гексаноил и т.д. Предпочтительным алканоилом среди них является С1-С4 алканоил.
"Аралкил" включает в себя, например, арил (предпочтительно, бензол, нафталин), замещенный C1-С6-алкилом с неразветвленной или разветвленной цепью, предпочтительно С1-С4 алкилом, особенно бензил, нафтилметил, 2-фенилэтил, 1-фенилэтил, 3-фенилпропил и т.д.
"Галогеналкил" включает в себя, например, C1-С6-алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, замещенный 1-6 атомами галогена, предпочтительно С1-С4-алкил, особенно фторметил, хлорметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил и т.д.
"Гидроксиалкил" включает в себя, например, замещенный 1-3 гидроксилами С1-С6-алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, предпочтительно С1-С4-алкил, особенно гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил и т.д.
Заместители "замещенного алкила" в R1 включают в себя, например,
(1) гидроксил,
(2) необязательно замещенный амино,
(3) алкилсульфонил,
(4) арилсульфонил,
(5) циано,
(6) алкокси,
(7) необязательно замещенную гетероциклическую группу,
(8) необязательно замещенный циклоалкил,
(9) необязательно замещенный уреидо,
(10) необязательно замещенный карбамоил,
(11) необязательно замещенный карбамоилокси,
(12) карбонил, замещенный гетероциклической группой,
(13) карбонилокси, замещенный необязательно замещенной гетероциклической группой,
(14) необязательно замещенный аминосульфонил,
(15) алкоксикарбонил,
(16) карбокси и т.д.,
и "замещенный алкил" может необязательно иметь 1-3 одинаковых или разных заместителя.
Заместители "необязательно замещенного амино" в заместителях указанного выше "замещенного алкила" включают в себя, например, 1 или 2 группы, выбранные из следующих групп от (А) до (K).
(A) алкил, необязательно замещенный алкокси,
(B) алканоил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из группы а,
(C) алканоиламино,
(D) алкоксикарбонил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из группы b,
(E) алкилсульфонил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из группы с,
(F) замещенный гетероциклической группой сульфонил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из группы d,
(G) арилкарбонил,
(Н) аралкилкарбонил,
(I) аминосульфонил, необязательно моно- или дизамещенный алкилом,
(J) циклоалкилкарбонил, необязательно замещенный гидроксилом или циано, или
(K) карбамоилкарбонил, необязательно моно- или дизамещенный алкилом, и т.д.
[Группа а]
(a) алкокси,
(b) циано,
(c) гетероциклическая группа, необязательно замещенная 1-3 группами, выбранными из галогена, циано, гидроксила, алкоксикарбонила и алкила, необязательно замещенного 1-3 группами, выбранными из галогена и алкокси,
(d) амино, необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из следующих групп от (i) до (iii),
(i) алкил, необязательно замещенный группой, выбранной из алкокси, циано и алкилсульфонила, и амино, необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из алкилсульфонила и алкила,
(ii) алкоксикарбонил и
(iii) алканоил, необязательно замещенный группой, выбранной из алкокси, циано и амино, необязательно моно- или дизамещенного алкилом,
(e) алкилсульфонил,
(f) гидроксил и
(g) галоген.
[Группа b]
(a) алкокси и
(b) гидроксил.
[Группа с]
(a) алкокси и
(b) гидроксил.
[Группа d]
(a) гидроксил,
(b) алкил,
(c) галогеналкил и
(d) алкоксикарбонил.
Заместители "необязательно замещенной гетероциклической группы" в указанных выше заместителях "замещенного алкила" включают в себя, например, (А) оксо, (В) алкоксикарбонил, (С) алканоил, необязательно замещенный циано, (D) алкил, необязательно замещенный гидроксилом, (Е) алкилсульфониламино, (F) алкилсульфонил, (G) карбонил, замещенный гетероциклической группой, (Н) аминосульфонил, необязательно моно- или дизамещенный алкилом, (I) карбамоил, необязательно моно- или дизамещенный алкилом, или (J) галоген, и "необязательно замещенная гетероциклическая группа" может необязательно иметь 1-3 одинаковых или разных заместителя.
Заместители "необязательно замещенного циклоалкила" в указанных выше заместителях "замещенного алкила" включают в себя, например, (А) алкокси или (В) гидроксил, и "необязательно замещенный циклоалкил" может необязательно иметь 1-2 одинаковых или разных заместителя.
Заместители "необязательно замещенного уреидо" в выше указанных заместителях "замещенного алкила" включают в себя, например, алкил, необязательно замещенный группой, выбранной из алкокси и гидроксила, и "необязательно замещенный уреидо" может необязательно иметь 1-3 одинаковых или разных заместителя.
Заместители "необязательно замещенного карбамоила" в указанных выше заместителях "замещенного алкила" включают в себя, например, 1-2 одинаковых или разных алкила, и т.д.
Заместители "необязательно замещенного карбамоилокси" в указанных выше заместителях "замещенного алкила" включают в себя, например:
(A) гетероциклическую группу,
(B) алкил, необязательно замещенный 1 или 2 одинаковыми или разными группами, выбранными из (а) алкокси, (b) гидроксила, (с) циано, (d) карбамоила, необязательно замещенного 1 или 2 одинаковыми или разными алкилами, и т.д.
Заместители "карбонилокси, замещенного необязательно замещенной гетероциклической группой" в указанных выше заместителях "замещенного алкила", включают в себя, например, (А) гидроксил, (В) алкил, (С) гидроксиалкил, (D) алканоил и т.д.
Заместители "необязательно замещенного аминосульфонила" в указанных выше заместителях "замещенного алкила" включают в себя, например, алкил, необязательно замещенный гидроксилом, и "необязательно замещенный аминосульфонил" может необязательно иметь 1-2 одинаковых или разных заместителя.
Заместители "необязательно замещенного арила" и "необязательно замещенной гетероциклической группы" в R2 включают в себя, например:
(1) необязательно замещенный алкил,
(2) необязательно замещенный алкокси,
(3) галоген,
(4) гетероциклическую группу или
(5) амино, необязательно моно- или дизамещенный алкилом,
(6) гидроксил и т.д.,
и они могут необязательно иметь 1-3 одинаковых или разных заместителя.
Заместители "необязательно замещенного алкила" в указанных выше заместителях R2 включают в себя, например, (А) галоген, (В) алкоксикарбонил и т.д., и "необязательно замещенный алкил" может необязательно иметь одинаковые или разные 1 или 2 группы. Заместители "необязательно замещенного алкокси" в указанных выше заместителях R2 включают в себя, например, 1-3 атома галогена, и т.д.
R2 предпочтительно представляет собой необязательно замещенный арил, особенно необязательно замещенный фенил. Когда R2 представляет собой замещенный фенил, по меньшей мере один заместитель предпочтительно находится в мета-положении. Заместитель предпочтительно представляет собой необязательно замещенный алкокси, более предпочтительно С1-С4-алкокси, особенно предпочтительно метокси.
"Гетероциклическая группа" и гетероциклическая группа "карбонила, замещенного гетероциклической группой," и "карбонилокси, замещенного гетероциклической группой" в заместителях R1 предпочтительно включает в себя 4-7-членную моноциклическую гетероциклическую группу, особенно морфолинил, тиоморфолинил, пирролидинил, пиперазинил, пиперидил, гомопиперазинил, гексагидроазепинил, гексагидрооксазепинил, азетидинил, пиридил, пиримидил, тиазол, пиразол, тетрагидропиран и т.д.
"Гетероциклическая группа" заместителей в необязательно замещенном амино" и "необязательно замещенном карбамоилокси", и гетероциклическая группа "сульфонила, замещенного гетероциклической группой" и "карбонила, замещенного гетероциклической группой" в заместителях R1 предпочтительно включает в себя указанную выше гетероциклическую группу.
"Гетероциклическая группа" R2 предпочтительно включает в себя 4-7-членную моноциклическую гетероциклическую группу или конденсированную группу гетероциклической группы с кольцом бензола, особенно пиридил, пиримидинил, индолил, хинолил, 2,3-дигидроиндолил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолил и т.д.
"Гетероциклическая группа" заместителей в R2 предпочтительно включает в себя 4-7-членную моноциклическую гетероциклическую группу, особенно пирролидин, пиперидин, пиперазин, гомопиперазин, морфолин, тиоморфолин и т.д.
Когда R4 представляет собой галоген, галоген предпочтительно является фтором, и особенно предпочтительно, когда R4 представляет собой фтор и R3 представляет собой водород.
R5 предпочтительно представляет собой водород.
Фармацевтически приемлемая соль соединения настоящего изобретения включает в себя, например, соль неорганической кислоты, такую как гидрохлорид, сульфат, фосфат, гидробромид, или соль органической кислоты, такую ацетат, фумарат, оксалат, цитрат, метансульфонат, бензолсульфонат, тозилат, малеат и т.д. Когда соединение настоящего изобретения имеет кислотную группу, такую как карбокси, соль с основанием (например, соль щелочного металла, такая как соль натрия, соль калия, соль щелочноземельного металла, такая как соль кальция, соль органического основания, такая как соль триэтиламина, соль аминокислоты, такая как соль лизина) также включена в контекст.
Соединение настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемая соль включает в себя как внутримолекулярную соль, так и ее сольват, такой как ее гидрат.
Соединение (1) настоящего изобретения может существовать в виде оптически активных изомеров на основе его асимметричного атома углерода и включает в себя любую из форм его изомеров и их смеси. Кроме того, когда соединение (1) настоящего изобретения имеет двойную связь или циклоалкандиил, соединение может существовать в форме цис- или транс-конфигурации и соединение может существовать в виде таутомеров на основе ненасыщенных связей, таких как в карбониле. Соединение (1) настоящего изобретения может включать в себя также любые изомеры и их смеси.
Соединение (1) настоящего изобретения можно получить согласно нижеследующим способам. Нижеследующие способы иллюстрируются посредством соединения (1-а), если не указано иначе, и соединение (1) можно получить с применением соответствующего исходного соединения.
Способ 1: соединение (1-а) можно получить согласно следующему способу:
1) Галогенирование
где Hal' представляет собой галоген, такой как бром, иод и другие символы имеют такие
же значения, как указаны выше.
Соединение (3) получают согласно способу, например, описанному в Tetrahedron 55 (1999) 6917-6922. А именно, соединение (2) подвергают реакции с галогеном (например, бромом, иодом) в растворителе (например, ДМФА, ДМСО) в присутствии щелочи (например, гидроксида калия, гидроксида натрия, карбоната калия, карбоната натрия, бикарбоната калия, бикарбоната натрия) или органического основания (например, триэтиламина, диизопропилэтиламина) при температуре от температуры, достигаемой при охлаждении льдом, до комнатной температуры в течение от 30 минут до 5 часов с получением соединения (3).
Соединение (1-а) получают согласно способу, например, описанному в Tetrahedron Lett. 41 (2000) 4363-4366 и Journal of the American Chemical Society, 1968, 90, 5518-5526. A именно, соединение (3) подвергают реакции с соединением (4) в растворителе (например, ДМФА, ДМСО, диоксане, ТГФ, диэтиловом эфире, ацетонитриле, метаноле, этаноле, ацетоне, изопропаноле) в присутствии катализатора (например, ацетат палладия-трифенилфосфин, дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II)) и основания (например, триэтиламина, иодида тетрабутиламмония), получая при этом соединение (1-а).
Способ 2: соединение (1-а) можно также получить согласно следующему способу:
где RA представляет собой алкил и другие символы имеют такие же значения, как указаны выше.
Реакцию соединения (3) и соединения (5) можно проводить способом, аналогичным способу 1.
Соединение (6) обрабатывают водным раствором кислоты (например, хлористоводородной кислоты, серной кислоты) или основания (например, гидроксида натрия, гидроксида калия) в растворителе (например, метаноле, этаноле, изопропаноле, диоксане, ТГФ, диэтиловом эфире) или без растворителя, получая при этом соединение (7).
Соединение (7) обрабатывают галогенирующим агентом (например, N-бромсукцинимидом, N-хлорсукцинимидом) и трифенилфосфином и основанием (например, триэтиламином, диизопропилэтиламином, N,N-диметиланилином) в растворителе (например, диоксане, ТГФ, диэтиловом эфире) и затем подвергают реакции с соединением (8) в при такой же температуре в течение 1-12 часов, получая при этом соединение (1-а).
Способ 3: соединение (1-а) можно также получить согласно следующему способу:
где RB представляет собой алкил или арил и другие символы имеют такие же значения, как указаны выше.
Соединение (9) подвергают реакции с соединением (10-А) в растворителе (например, диоксане, ТГФ, диэтиловом эфире) при температуре от комнатной до температуры флегмы в течение 1-12 часов, получая при этом соединение (1-а).
Соединение (9) подвергают также реакции с соединением (10-В) в растворителе (например, диоксане, ТГФ, диэтиловом эфире) в присутствии основания (например, гидрида натрия, диизопропиламида лития, н-бутиллития) при температуре от комнатной до температуры флегмы в течение 1-12 часов, получая при этом соединение (1-а).
Способ 4: соединение (6) можно также получить согласно следующему способу:
1) Восстановитель или реактив Гриньяра
где RB представляет собой алкил или арил, каждый из RC и RD представляет собой алкил, Q представляет собой водород, -В(ОН)2, -B(ORE)(ORF) или -Sn(RG)3, каждый из RE и RF представляет собой алкил или RE и RF соединятся друг с другом с образованием алкилена с неразветвленной или разветвленной цепью, RG представляет собой алкил и другие символы имеют такие же значения, как указаны выше.
Соединение (9) получают согласно следующим способам (1)-(3).
(1) Соединение (3) подвергают реакции с соединением (14) в растворителе (например, DME, ТГФ, 1,4-диоксане, ДМФА, DMA, толуоле, бензоле, воде или их смеси) в присутствии палладиевого катализатора (например, тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), бис(трифенилфосфин)палладий(II)хлорида, ацетата палладия(II)) при температуре от комнатной до температуры флегмы в течение от 1 часа до 3 дней и затем обрабатывают кислотой (например, хлористоводородной кислотой, серной кислотой), получая при этом соединение (9), у которого R4 представляет собой метил.
Когда применяют соединение (14), у которого Q представляет собой -В(ОН)2 или -B(ORE)(ORF), предпочтительно можно добавить основание. Основание может включать в себя, например, неорганическое основание, такое как карбонат щелочного металла, гидроксид щелочного металла, фосфат щелочного металла, фторид щелочного металла, и органическое основание, такое как триэтиламин.
Когда применяют соединение (14), у которого Q представляет собой водород, предпочтительно можно добавить лиганд и соль или основание. Лиганд может включать в себя, например, 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен, метилдифенилфосфин и соль или основание может включать в себя, например, соль металла, такую как нитрат серебра, ацетат таллия, и органическое основание, такое как триэтиламин.
(2) Соединение (11) или соединение (13), которые получают конденсацией соединения (11) с соединением (12) с применением агента конденсации (например, DCC, WSC) и т.д. общепринятым способом, восстанавливают восстановителем (например, литийалюминийгидридом, натрийборогидридом) в растворе (например, диоксане, ТГФ, диэтиловом эфире) при 0-100°С в течение 1-24 часов, получая при этом соединение (9), у которого R4 представляет собой водород.
(3) Соединение (13) подвергают реакции с R4MgHal, где каждый символ имеют такие же значения, как указаны выше, в растворителе (например, диоксане, ТГФ, диэтиловом эфире) при температуре от температуры, достигаемой при охлаждении льдом, до комнатной температуры в течение 1-12 часов, получая при этом соединение (9), где R4 представляет собой алкил.
Реакцию соединения (9) и соединения (10-С) или соединения (10-D) можно проводить способом, аналогичным способу 3.
Способ 5: соединение (7), у которого R4 представляет собой алкил и R3 представляет собой водород, можно также получить согласно следующему способу:
1) Основание, 2) Гидролиз
где R4a представляет собой алкил, Hal2 представляет собой хлор или бром и другие символы имеют такие же значения, как указаны выше.
Соединение (3) и соединение (15) обрабатывают палладиевым катализатором (например, дихлорбистрифенилфосфинпалладием, тетракистрифенилфосфинпалладием, ацетатом палладия, трисдибензилиденацетондипалладием) в растворителе (например, ДМСО, ДМФА, ТГФ, 1,4-диоксане, диэтиловом эфире, ацетонитриле, толуоле) в присутствии иодида меди (I) и основания (например, бикарбоната натрия, бикарбоната калия, гидроксида натрия, гидроксида калия, триэтиламина, диизопропилэтиламина) при 0°С-100°С в течение 1-24 часов, получая при этом соединение (16).
Соединение (16) подвергают реакции с соединением (17-а) или соединением (17-b) в присутствии соли меди (I) (например, иодида меди (I), бромида меди (I), цианида меди (I)) в растворителе (например, ТГФ, 1,4-диоксане, диэтиловом эфире, бензоле, толуоле, ксилоле, циклогексане) при температуре от -78°С до комнатной температуры в течение 1-24 часов, получая при этом соединение (18).
Соединение (18) обрабатывают основанием (например, метоксидом натрия, этоксидом натрия, DBU) в растворителе (например, метаноле, этаноле, ТГФ, 1,4-диоксане, диэтиловом эфире, ацетонитриле) при температуре от комнатной до температуры флегмы в течение 1-12 часов, получая при этом соединение (19).
Гидролиз соединения (19) можно проводить способом, аналогичным способу 2.
Способ 6: соединение (7), где R4 представляет собой галоген и R3 представляет собой водород, можно получить согласно следующему способу:
1) Гидролиз
где R4b представляет собой галоген и другие символы имеют такие же значения, как указаны выше.
Соединение (16) обрабатывают галогенидом цезия или галогенидом водорода в растворителе (например, ДМСО, ДМФА) при температуре от комнатной до температуры флегмы в течение 1-48 часов, получая при этом соединение (20).
Данную реакцию можно проводить в присутствии основания (например, калийгидрофторида, натрийгидрофторида) и воды, если необходимо.
Гидролиз соединения (20) можно проводить способом, аналогичным способу 2.
Способ 7: в способе 1 вместо соединения (4) можно применять следующее соединение (4')
для получения соединения (1-b):
Соединение (1-b) можно также получить реакцией и обработкой способом, аналогичным способу 2 или 3, с применением соответствующего исходного соединения, как описано выше.
Способ 8: соединение (2), у которого R5 представляет собой водород и группа формулы
является группой формулы
можно получить согласно следующему способу
где каждый символ имеет такое же значение, как указано выше.
Соединение (22) получают согласно способу, описанному в Chem. Pharm. Bull., 50(8), 1066 (2002). А именно, соединение (21) восстанавливают восстановителем (например, диизобутилалюминийгидридом, триацетоксиборогидридом натрия, цианоборогидридом натрия, литийалюминийгидридом, борогидридом натрия) в растворителе (например, бензоле, толуоле, ксилоле) при температуре от -78°С до комнатной температуры в течение 1-24 часов, получая при этом соединение (22).
Соединение (2-а) получают согласно способу, описанному в Chemical Communications 293-294 (1966). А именно, соединение (22) подвергают реакции с гидразином или его гидратом в растворителе (например, метаноле, этаноле, изопропаноле), если необходимо, в присутствии катализатора (например, п-толуолсульфоновой кислоты) при температуре от комнатной до температуры нагрева в течение 1-48 часов, получая при этом соединение (2-а).
Способ 9: когда в указанных выше способах соединение настоящего изобретения, его промежуточный продукт или исходное соединение имеет функциональную группу (например, гидроксил, амино, карбокси), ее можно защитить общепринятой в органической синтетической химии защитной группой согласно способу, описанному в Theodora W. Greene, Peter G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" 3rd. ed., John Wiley & Sons, Inc., 1999, и затем можно проводить реакцию с последующим удалением защитной группы с получением рассматриваемого соединения. Защитная группа включает в себя общепринятую защитную группу, применяемую в органической синтетической химии и описанную в этой литературе. В частности, защитная группа гидроксила включает в себя, например, тетрагидропиранил, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, бензил, 4-метоксибензил, метоксиметил, ацетил и так далее, защитная группа амино включает в себя, например, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, трет-амилоксикарбонил, 4-метоксибензил, 2-нитробензолсульфонил, 2,4-динитробензолсульфонил и так далее и защитная группа карбокси включает в себя, например, алкил, такой как метил, этил, трет-бутил и бензил.
Соединение настоящего изобретения или его промежуточный продукт получают согласно указанным выше способам и затем функциональную группу его можно превратить или модифицировать общепринятым способом. В частности, включены следующие способы.
(1) Превращение амино в амид
Амино можно превратить в соответствующий амид реакцией амино с ацилгалогенидом или реакцией карбокси с амином в присутствии агента конденсации.
(2) Превращение карбокси или его эфира в карбамоил
Карбокси можно превратить в соответствующий карбамоил превращением карбокси или его соли в ацилгалогенид и затем реакцией его с амином или реакцией карбокси или его соли с амином в присутствии агента конденсации или реакцией его эфира с амином.
(3) Гидролиз сложного эфира
Сложный эфир можно превратить в соответствующий карбокси или его соль гидролизом эфира гидроксидом щелочного металла (например, гидроксидом натрия, гидроксидом калия) или кислотой (например, хлористоводородной кислотой, серной кислотой) или гидрированием эфира с применением металлического катализатора.
(4) N-Алкилирование и N-фенилирование
Амино можно превратить в соответствующий моно- или диалкилзамещенный амино или фенилзамещенный амино реакцией амино с алкилгалогенидом или фенилгалогенидом. Амино можно превратить в соответствующий моно- или диалкилзамещенный амино или фенилзамещенный амино восстановительным аминированием.
(5) N-Сульфонилирование
Амино можно превратить в соответствующий алкилсульфониламино или фенилсульфониламино реакцией амино с алкилсульфонилгалогенидом или фенилсульфонилгалогенидом.
(6) Превращение амино в уреидо
Амино можно превратить в алкилуреидо реакцией амино с алкилизоцианатом или карбамоилгалогенидом. Амино можно также превратить в уреидо превращением амино в изоцианат, карбамоилгалогенид или карбамат и затем реакцией его с амином.
(7) Превращение амино в карбамат
Амино можно превратить в карбамат реакцией амино с алкилгалогенкарбонатом (например, метилхлоркарбонатом, этилхлоркарбонатом) или превращением амино в изоцианат и затем реакцией его со спиртом.
(8) Превращение амино в 3-аминопропионил или 2-аминоэтилсульфонил
Амино можно превратить в соответствующий 3-аминопропионил или 2-аминоэтилсульфонил взаимодействием амино по реакции Михаэля с 2,3-ненасыщенным карбонильным соединением или винилсульфонилсоединением.
(9) Превращение ароматического нитро в ароматический амин
Ароматический нитро можно превратить в ароматический амин обработкой ароматического нитро восстановителем [например, металлсодержащим восстановителем, таким как борогидрид натрия, борогидрид лития, литийалюминийгидрид), восстановлением металлом (например, железом, цинком, оловом, хлоридом олова (II), титаном, трихлоридом титана), каталитическим восстановлением с применением переходного металла (например, палладия на угле, платины, никеля Ренея) общепринятым способом. При каталитическом восстановлении в качестве источника водорода можно также применять формиат аммония, гидразин и так далее.
Соединение настоящего изобретения и каждый промежуточный продукт, которые получают указанными выше способами, можно очищать общепринятыми способами, например, хроматографией, перекристаллизацией и так далее. Растворитель для перекристаллизации включает в себя, например, спиртовый растворитель, такой как метанол, этанол или 2-пропанол, растворитель типа простого эфира, такого как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир и ТГФ, растворитель типа сложного эфира, такого как этилацетат, ароматический растворитель, такой как толуол, кетоновый растворитель, такой как ацетон, углеводородный растворитель, такой как гексан, вода или их смешанный растворитель. Соединение настоящего изобретения можно превратить в его фармацевтически приемлемую соль общепринятым способом и после этого можно подвергнуть перекристаллизации.
Эффект изобретения
Соединение настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемая соль обладает блокирующей активностью в отношении IKur и является применимым для профилактики или лечения сердечной аритмии, такой как мерцательная аритмия, трепетание предсердия, предсердная аритмия, суправентрикулярная тахикардия у млекопитающего. Соединение настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемая соль является также применимой для профилактики тромбоэмболии, включающей в себя апоплексию, сердечной недостаточности, включающей в себя застойную сердечную недостаточность.
Соединение настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемую соль можно изготовить в составе фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество указанного соединения и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтически приемлемый носитель может включать в себя разбавитель, связывающее вещество (например, сироп, аравийскую камедь, желатин, сорбит, трагакант, поливинилпирролидон), эксципиент (например, лактозу, сахарозу, кукурузный крахмал, фосфат калия, сорбит, глицин), смазывающее вещество (например, стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль диоксид кремния), дезинтегрирующий агент (например, кукурузный крахмал) и смачивающий агент (например, лаурилсульфат натрия) и т.д.
Соединение настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить перорально или парентерально и можно применять в виде подходящего фармацевтического препарата. Подходящий фармацевтический препарат для перорального введения включает в себя, например, твердый препарат, такой как таблетка, гранула, капсула, порошок, или жидкий препарат, суспензию или эмульсию. Подходящий фармацевтической препарат для парентерального введения включает в себя суппозиторий, инъецируемый раствор или жидкий препарат для внутривенного введения, для приготовления которого применяют дистиллированную воду для инъекции, физиологический солевой раствор или водный раствор глюкозы, или препарат для ингаляции.
Доза соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли варьирует в зависимости от пути введения, возраста, массы тела или состояния пациента, но обычно бывает приблизительно 0,003-100 мг/кг, предпочтительно приблизительно 0,01-30 мг/кг, особенно приблизительно 0,05-10 мг/кг, в день.
Наилучший способ осуществления изобретения
Настоящее изобретение дополнительно в частности иллюстрируется ниже примерами и ссылочными примерами, но не ограничивается ими.
Примеры
Пример 1-1
Соединение 1 (200 мг) суспендировали в безводном ТГФ (7 мл) и к суспензии добавляли трифенилфосфин (279 мг) при перемешивании и к смеси медленно добавляли N-хлорсукцинимид (156 мг) при охлаждении льдом. К смеси добавляли раствор соединения 2 (345 мг) в ТГФ (0,5 мл) и смеси позволяли нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 часов. К смеси добавляли 10% водный раствор лимонной кислоты и смесь экстрагировали хлороформом, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь 3% метанол-хлороформ), получая при этом соединение 3 (121 мг) в виде бледно-желтых кристаллов.
МС (APCI): 349 [М+Н]+.
Пример 1-2
Соединение 1 (270 мг) и трифенилфосфин (385 мг) суспендировали в ТГФ (6 мл) и к суспензии добавляли N-хлорсукцинимид (214 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 минуты. К смеси добавляли раствор соединения 2 (357 мг) и диизопропилэтиламина (465 мкл) в ТГФ (5 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Слои экстракта объединяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: градиент 3%-10% метанола в хлороформе), концентрировали при пониженном давлении и затем образовавшуюся смесь кристаллизовали из смеси этилацетат-гексан (1:1), получая при этом соединение 3.
МС (APCI): 363 [М+Н]+.
Пример 1-3
(1) Соединение 1 (1,502 г) растворяли в ТГФ (70 мл) и к раствору последовательно добавляли трифенилфосфин (2,510 г), затем N-хлорсукцинимид (1,279 г) при перемешивании и при охлаждении льдом. Смесь перемешивали в течение 60 минут при охлаждении льдом и к ней по каплям добавляли раствор соединения 2 (2,391 г) и диизопропилэтиламина (2,777 мл) в ТГФ (30 мл) на протяжении 30 минут. После добавления смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 25 часов. К реакционной смеси добавляли воду при перемешивании и при охлаждении льдом и смесь экстрагировали этилацетатом. Слои экстракта объединяли, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и образовавшийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь 1-2% метанол/хлороформ), получая при этом соединение 3 (1,877 г) в виде бледно-коричневого масла.
МС (APCI): 421 [М+Н]+.
ЯМР (ДМСО-d6) м.д. 1,27-1,35 (9Н, м), 2,74-2,78 (3H, м), 3,44 (2Н, м), 3,89 (2Н, м), 6,58 (1Н, м), 7,10 (1Н, м), 7,3-7,6 (8Н, м), 7,76 (1Н, м), 13,41 (1Н, ушир. с).
(2) Соединение 3 (1,877 г) суспендировали в этилацетате (10 мл) и к суспензии добавляли раствор 4 н. хлористоводородная кислота/этилацетат (9 мл) при перемешивании и при охлаждении льдом. Реакционной смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли изопропиловый простой эфир (10 мл) и осажденные кристаллы отделяли фильтрованием, промывали смесью этилацетат-изопропиловый простой эфир (1:1) и сушили при пониженном давлении, получая при этом соединение 4 (1,654 г) в виде бледно-желтого порошка.
МС (APCI): 321 [М+Н]+.
ЯМР (ДМСО-d6) м.д. 2,62 (3H, т, J=5 Гц), 3,09 (2Н, кв., J=6 Гц), 4,08 (2Н, т, J=6 Гц), 6,56 (1Н, д, J=15,6 Гц), 7,11 (1Н, т, J=7,5 Гц), 7,37 (2Н, м), 7,45-7,62 (6Н, м), 7,80 (1Н, д, J=15,6 Гц), 8,62 (2Н, м), 13,5 (1Н, ушир. с).
(3) Соединение 4 (130 мг) суспендировали и перемешивали в хлороформе (5 мл) и к суспензии добавляли триэтиламин (152 мкл). К смеси по каплям добавляли раствор метилхлорформиата (32 мкл) в хлороформе (2 мл) при охлаждении льдом. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7,5 часа и к ней добавляли воду и смесь экстрагировали хлороформом. Слои хлороформа объединяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (5 мл) и к раствору добавляли раствор 28% метоксид натрия/метанол (7 мкл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ-метанол = 9:1), получая при этом соединение 5 (125,5 мг) в виде бесцветной пены.
МС (APCI): 379 [М+Н]+.
ЯМР (ДМСО-d6) м.д. 2,79 (3H, с), 3,46 (2Н, т, J=5,9 Гц), 3,51-3,54 (3H, м), 3,93 (2Н, т, J=5,9 Гц), 6,58 (1Н, м), 7,11 (1Н, т, J=7,5 Гц), 7,3-7,6 (8Н, м), 7,76 (1Н, м), 13,4 (1Н, ушир. с).
Пример 1-4
Соединение 1 (150 мг) и трифенилфосфин (214 мг) растворяли в ТГФ (3,5 мл) и к раствору добавляли N-хлорсукцинимид (119 мг) при перемешивании и при охлаждении льдом. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 минут. К реакционной смеси добавляли раствор соединения 2 (198 мг) и диизопропилэтиламин (258 мкл) в ТГФ (2,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Слои экстрактов объединяли, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь хлороформ-2-9% метанол) и образовавшееся твердое вещество растирали со смесью этилацетат-гексан, получая при этом соединение 3 (176 мг).
МС (APCI): 363 [М+Н]+.
Примеры от 1-5 до 2-59
Соответствующие исходные соединения подвергали реакции и обрабатывали способом, аналогичным способам вышеуказанных примеров, получая при этом соединения примеров от 1-5 до 2-59.
Пример 3-1
(1)
Соединение 1 (2,25 г) растворяли в ТГФ (80 мл) и к раствору последовательно добавляли трифенилфосфин (3,78 г), затем N-хлорсукцинимид (1,923 г) при перемешивании и при охлаждении льдом. Смесь перемешивали в течение 60 минут при охлаждении льдом и к ней добавляли по каплям раствор соединения 2 (3,605 г) и диизопропилэтиламин (4,18 мл) в ТГФ (40 мл) на протяжении 10 минут. После добавления смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 часов. К реакционной смеси добавляли воду при перемешивании и при охлаждении льдом и смесь экстрагировали этилацетатом. Слои экстракта объединяли, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и образовавшийся остаток очищали колоночной хроматографией на NH-силикагеле (элюент: от смеси 50% этилацетат-гексан до 1% метанол-хлороформ), получая при этом соединение 3 (2,88 г) в виде бесцветного твердого вещества.
МС (APCI): 421 [М+Н]+.
ИК (Nujor) 1709, 1651 см-1.
(2) Соединение 3 (2,88 г) суспендировали в этилацетате (10,27 мл) и к суспензии добавляли по каплям раствор 4 н. хлористоводородная кислота-этилацетат (17,13 мл) при перемешивании и при охлаждении льдом. Реакционной смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивали на протяжении ночи. Реакционную смесь охлаждали льдом, подщелачивали добавлением 10% водного раствора гидроксида натрия и затем экстрагировали хлороформом. Слои экстракта объединяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, получая при этом соединение 4 (1,83 г).
МС (APCI): 321 [М+Н]+.
ИК (Nujor) 3349, 1651 см-1.
(3) Соединение 4 (160 мг) суспендировали в пиридине (1,6 мл) и к суспензии добавляли смесь ТГФ-хлороформ-ДМФА (2 мл - 2 мл - 2 мл). К смеси медленно добавляли безводную уксусную кислоту (0,05 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Слой экстракта промывали 0,5 н. раствором хлористоводородной кислоты, насыщенным бикарбонатом натрия, водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и образовавшийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь хлороформ - 5% метанол) и образовавшееся твердое вещество растирали с этилацетатом, получая при этом соединение 5 (127 мг) в виде бесцветного порошка.
МС (APCI): 363 [М+Н]+.
ИК (Nujor) 3272, 1650, 1618 см-1.
Пример 3-2
Соединение 1 (120,5 мг) суспендировали в смеси хлороформ (5 мл)-ТГФ (3 мл) и к суспензии добавляли триэтиламин (63 мкл) при перемешивании и при охлаждении льдом. Затем к смеси добавляли по каплям раствор соединения 2 (45 мкл) в хлороформе (1 мл) на протяжении 15 минут. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и к ней добавляли воду. Смесь энергично перемешивали и затем экстрагировали хлороформом. Слои экстракта объединяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: от хлороформа до смеси 20:1 хлороформ-метанол), получая при этом соединение 3 (145,0 мг) в виде бесцветного порошка.
МС (APCI): 423 [М+Н]+.
Пример 3-3
Соединение 1 (120,2 мг) суспендировали в ДМФА (5 мл) и к суспензии добавляли цианоуксусную кислоту (33,5 мг) и HOBt (66,1 мг), затем добавляли WSC (93,5 мг) и смесь перемешивали при охлаждении льдом. Смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Слои экстракта объединяли, промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH-силикагеле (элюент: смесь 20:1 хлороформ-метанол), получая при этом соединение 3 (113 мг) в виде бесцветного порошка.
МС (APCI): 388 [М+Н]+.
Пример 3-4
Соединение 1 (120,0 мг) суспендировали в ДМФА (2 мл) и к суспензии добавляли этилформиат (3 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. К реакционной смеси добавляли этилацетат и смесь промывали водой несколько раз, промывали насыщенным раствором соли и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: градиент от хлороформа до смеси 9:1 хлороформ-метанол), получая при этом соединение 2 (93,6 мг) в виде бесцветного порошка.
МС (APCI): 349 [М+Н]+.
Пример 3-5
Соединение 1 (110 мг) суспендировали в хлороформе (10 мл) и к суспензии добавляли триэтиламин (53 мкл), затем добавляли по каплям п-нитрофенилхлорформиат (73,0 мг) на протяжении 15 минут при перемешивании и при охлаждении льдом. Смесь перемешивали в течение 1,5 часа при охлаждении льдом и к ней добавляли 4-гидроксипиперидин (70 мг) и триэтиламин (100 мкл). Смеси позволяли нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 дня. К реакционной смеси добавляли водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали хлороформом. Слои экстракта объединяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH-силикагеле (элюент: градиент от хлороформа до смеси 80:20 хлороформ-метанол), получая при этом соединение 2 (87,1 мг) в виде бесцветного аморфного порошка.
МС (APCI): 448 [М+Н]+.
ЯМР (ДМСО-d6) м.д. 1,21 (2Н, м), 1,61 (2Н, кв., J=7 Гц), 1,64 (2Н, м), 2,85 (2Н, м), 3,05 (2Н, кв., J=6,7 Гц), 3,58 (1Н, м), 3,65 (2Н, дт, 13,5, 14 Гц), 3,80 (2Н, т, J=7,4 Гц), 4,65 (1Н, д, J=4 Гц), 6,48 (1Н, т, J-5,5 Гц), 6,55 (1Н, д, J=15 Гц), 7,10 (1Н, т, J=7 Гц), 7,3-7,6 (8Н, м), 7,74 (1Н, д, J=16 Гц), 13,4 (1Н, ушир. с).
Примеры 3-6 и 3-7
Соответствующие исходные соединения подвергали реакции и обрабатывали способом, аналогичным способам вышеуказанных примеров, получая при этом соединения примеров 3-6 и 3-7.
Пример 4-1
Соединение 1 (5,0 г) растворяли в ТГФ (720 мл) при нагревании и к раствору добавляли трифенилфосфин (11,09 г) и N-хлорсукцинимид (5,27 г) при перемешивании и при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 5 минут. Затем к ней добавляли раствор соединения 2 (6,64 г) и N,N-диметиланилина (7,37 мл) в ТГФ (50 мл) при перемешивании при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Слои экстрактов объединяли, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: градиент хлороформ-0%-5% метанол), получая при этом соединение 3 (15,588 г) в виде бесцветного кристаллического порошка.
МС (APCI) 400 [М+Н]+.
(Альтернативный способ)
Соединение 1 (630 мг) растворяли в смеси хлороформ (50 мл)-ТГФ (15 мл) и к раствору добавляли триэтиламин (641 мкл) и по каплям добавляли метансульфонилхлорид (160 мкл) при перемешивании и при охлаждении льдом. Смесь перемешивали в течение 1 часа при охлаждении льдом и реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали хлороформом. Слои экстрактов объединяли, промывали водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией (элюент: смесь 100:1-30:1 хлороформ-метанол). Растворитель отгоняли и образовавшийся остаток кристаллизовали из этилацетата и растирали с изопропиловым простым эфиром, получая при этом соединение 2 (561 мг) в виде бесцветного порошка.
МС (APCI) 400 [М+Н]+.
ИК (Nujol) 1656 см-1
Примеры от 4-2 до 4-61
Соответствующие исходные соединения подвергали реакции и обрабатывали способом, аналогичным способам вышеуказанных примеров, получая при этом соединения примеров от 4-2 до 4-61.
Пример 5-1
К раствору соединения 1 (110 мг) и трифенилфосфина (184 мг) в ТГФ (3 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (101 мг) при перемешивании и при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 1 минуты при охлаждении льдом. Затем к смеси добавляли соединение 2 (167 мг) и N,N-диметиланилин (148 мкл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли водный раствор лимонной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Слой экстракта объединяли, промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и образовавшийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: градиент смеси хлороформ-метанол 97:3-11:89), получая при этом соединение 3 (196 мг) в виде бесцветного аморфного порошка.
МС (APCI) 409 [М+Н]+.
Примеры от 5-2 до 5-35
Соответствующие исходные соединения подвергали реакции и обрабатывали способом, аналогичным способам вышеуказанных примеров, получая при этом соединения примеров от 5-2 до 5-35.
Пример 6-1
К раствору соединения 1 (25 мг) в метиленхлориде (3 мл) добавляли оксалилхлорид (36 мкл) и каплю ДМФА и затем смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа при нагревании. Реакционный раствор охлаждали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в хлороформе (3 мл) и к суспензии добавляли раствор 2-анилиноэтанола (51 мкл) в хлороформе (3 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляли водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали хлороформом. Слои экстракта объединяли, промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: градиент хлороформ-1-8% метанол), получая при этом соединение 2 (11,5 мг) в виде бесцветного порошка.
МС (APCI): 309 [М+Н]+.
Пример 6-2
Соединение 1 (12,4 г) растворяли в ТГФ (1860 мл) при нагревании и к раствору добавляли трифенилфосфин (27,5 г) и N-хлорсукцинимид (13,1 г) при перемешивании при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 1 минуты. Затем к ней добавляли раствор соединения 2 (14,1 г) и N,N-диметиланилина (16,6 мл) в ТГФ (140 мл) при перемешивании при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в смесь 2 н. водного раствора гидроксида натрия (900 мл) и насыщенного раствора соли (900 мл) и экстрагировали этилацетатом. Слои экстракта объединяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат и осажденные кристаллы отделяли фильтрованием и перекристаллизовывали из этанола, получая при этом соединение 3 (15,588 г) в виде бледно-желтого кристаллического порошка.
МС (APCI): 367 [М+Н]+.
ИК (Nujol) 1651 см-1.
Пример 6-3
К соединению 1 (154 мг) добавляли смесь ацетонитрил (5 мл)-ТГФ (5 мл), затем N,N'-дисукцинимидилкарбонат (323 мг) и N,N'-диметиламинопиридин (6 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Затем к смеси добавляли соединение 2 (178 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. К реакционной смеси добавляли 5% водный раствор карбоната калия и смесь экстрагировали этилацетатом. Слои экстракта объединяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Образовавшийся остаток растворяли в метаноле (5 мл) и к раствору добавляли воду (2,5 мл) и карбонат калия (346 мг) при перемешивании и при охлаждении льдом. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часа. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Слои экстракта объединяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь метанол-этилацетат с градиентом 3:97-12:88), получая при этом соединение 3 (91 мг) в виде бесцветного масла.
МС (APCI) 424 [М+Н]+.
Примеры от 6-4 до 7-5
Соответствующие исходные соединения подвергали реакции и обрабатывали способом, аналогичным способам вышеуказанных примеров, получая при этом соединения примеров от 6-4 до 7-5.
Пример 8-1
(1) Соединение 1 (200 мг) растворяли в ТГФ (20 мл) и к раствору добавляли трифенилфосфин (254 мг) при перемешивании при комнатной температуре, затем добавляли N-хлорсукцинимид (147 мг). Смесь перемешивали в течение 1 минуты и затем к ней добавляли раствор 3-анилинопропанола (108 мг) и диизопропилэтиламина (225 мкл) в ТГФ (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа. К реакционной смеси добавляли водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Слои экстракта объединяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат-хлороформ, 1:1), получая при этом соединение 2 (143,6 мг) в виде бледно-желтого порошка.
МС (APCI) 443 [М+Н]+.
(2) Соединение 2 (136,3 мг) суспендировали в трифторуксусной кислоте (4,5 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4,5 часа при нагревании. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Слои экстракта объединяли, промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь хлороформ-метанол до 8% градиента), получая при этом соединение 3 (35,8 мг) в виде бесцветного порошка.
МС (APCI) 323 [М+Н]+.
Примеры от 8-2 до 8-39
Соответствующие исходные соединения подвергали реакции и обрабатывали способом, аналогичным способам вышеуказанных примеров, получая при этом соединения примеров от 8-2 до 8-39.
Пример 9-1
Соединение 1 (200 мг) суспендировали в безводном ТГФ (7 мл) и к суспензии добавляли трифенилфосфин (307 мг) и затем медленно добавляли N-хлорсукцинимид (170 мг) при перемешивании и при охлаждении льдом. Затем к смеси добавляли раствор соединения 2 (408 мг) в смеси ТГФ (0,5 мл) - метиленхлорид (1,5 мл) и смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Затем к смеси добавляли 10% водный раствор лимонной кислоты и смесь экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и затем остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-2% метанол), получая при этом соединение 3 (338 мг) в виде бледно-желтого масла.
МС (APCI): 384 [М+Н]+.
Пример 9-2
К раствору соединения 1 (400 мг) и трифенилфосфина (613 мг) в ТГФ (17 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (341 мг) при перемешивали при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 1 минуты при охлаждении льдом. Затем к смеси добавляли метиловый эфир 3-фениламинопропионовой кислоты (686 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Затем к ней добавляли трифенилфосфин (112 мг) и N-хлорсукцинимид (57 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа. К реакционной смеси добавляли водный раствор лимонной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Слои экстракта объединяли, промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и образовавшийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ-метанол, 40:1), получая при этом соединение 3 (565 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
МС (APCI): 352 [М+Н]+.
(2) Соединение 3 (648 мг) суспендировали в метаноле (4,6 мл) и к суспензии добавляли ТГФ (2,3 мл), затем 2 н. водный раствор гидроксида натрия (4,6 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и к ней добавляли 2 н. раствор хлористоводородной кислоты (4,6 мл) при охлаждении льдом и смесь экстрагировали этилацетатом. Слои экстрактов объединяли, промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растирали с изопропиловым простым эфиром, фильтровали и затем сушили, получая при этом соединение 4 (535 мг) в виде бесцветного порошка.
МС (ESI) 334 [М-Н]-.
(3) Соединение 4 (140 мг) и HOBt (73 мг) растворяли в ДМФА (2 мл) и к раствору добавляли раствор 2 н. метиламин/ТГФ (522 мкл) и WSC (104 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Затем к ней добавляли водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Слои экстракта объединяли, промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ-этанол, 98:2, градиент), получая при этом соединение 5(111 мг) в виде бесцветного порошка.
МС (APCI) 349 [М+Н]+.
Пример 9-3
К раствору соединения 1 (120 мг) и трифенилфосфина (184 мг) в ТГФ (5 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (102 мг) при перемешивании при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 минуты. Затем к смеси добавляли соединение 2 (169 мг) и диизопропилэтиламин (222 мкл) при перемешивании при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор соли и смесь экстрагировали этилацетатом. Слои экстракта объединяли, промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и образовавшийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ-метанол, 98:2), получая при этом соединение 3 (195 мг) в виде бесцветной пены.
МС (APCI) 391 [М+Н]+.
Примеры от 9-4 до 10-32
Соответствующие исходные соединения подвергали реакции и обрабатывали способом, аналогичным способам вышеуказанных примеров, получая при этом соединения примеров от 9-4 до 10-32.
Пример 11-1
Суспензию соединения 1 (100 мг) в тионилхлориде (2,9 мл) перемешивали при 60°С в течение 1,5 часа при нагревании. После охлаждения суспензию концентрировали при пониженном давлении, и образовавшееся бледно-желтое твердое вещество суспендировали в ТГФ (4 мл) и хлороформе (6 мл). Затем к суспензии добавляли диметиламинопиридин (71 мг), затем раствор соединения 2 (363 мг) в ТГФ (2 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 часов. К реакционной смеси добавляли воду и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, затем смесь метанол-хлороформ (1:5) и смесь энергично перемешивали. Нерастворимое вещество отделяли фильтрованием через целит и промывали достаточным количеством смеси метанол-хлороформ (1:5). Фильтрат и промывочную жидкость объединяли и слои разделяли и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: градиент смеси 1%-6% метанол-хлороформ), получая при этом соединение 3 (61 мг) в виде бесцветного порошка.
МС (APCI) 380 [М+Н]+.
Пример 12-1
К раствору соединения 1 (30 мг) и трифенилфосфина (51 мг) в ТГФ (6 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (24 мг) при перемешивании и при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 10 минут при охлаждении льдом. Затем к смеси добавляли соединение 2 (43 мг) и N,N-диметиланилин (42 мг) при перемешивании и при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. К реакционной смеси добавляли водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Слой экстракта промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и образовавшийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ-метанол, 98:1-92:8), получая при этом соединение 3 (56 мг) в виде бесцветного порошка.
МС (APCI) 408 [М+Н]+.
Пример 12-2
К раствору соединения 1 (62 мг) и трифенилфосфина (126 мг) в ТГФ (12 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (60 мг) при перемешивании при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 минут. Затем к смеси добавляли соединение 2 (75 мг) и N,N-диметиланилин (76 мкл) при перемешивании при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор соли и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водным раствором бикарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и образовавшийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ-метанол, 98:2-92:8), получая при этом соединение 3 (79 мг) в виде бесцветного порошка.
МС (APCI) 398 [М+Н]+.
Примеры от 12-3 до 12-13
Соответствующие исходные соединения подвергали реакции и обрабатывали способом, аналогичным способам вышеуказанных примеров, получая при этом соединения примеров от 12-3 до 12-13.
Пример 13-1
(1) Соединение 1 (400 мг) и трифенилфосфин (723 мг) растворяли в ТГФ (58 мл) и к раствору добавляли N-хлорсукцинимид (342 мг) при перемешивании и охлаждении льдом. Смесь перемешивали в течение 5 минут при охлаждении льдом и к ней добавляли по каплям раствор соединения 2 (720 мг) и N,N-диметиланилина (596 мг) в ТГФ (2 мл). После добавления смесь перемешивали при 60°С в течение 18 часов при нагревании. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и растворитель отгоняли. К остатку добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Слой экстракта промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и образовавшийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: метанол-хлороформ, 0:1-1:9), получая при этом соединение 3 (116 мг) в виде бледно-желтого масла.
МС (APCI) 491 [М+Н]+.
(2) Соединение 3 (1016 мг) растворяли в метиленхлориде (10 мл) и к раствору по каплям добавляли раствор 4 н. хлористоводородная кислота/этилацетат (20 мл) при перемешивании при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли этанол (20 мл) и смесь перемешивали при 50°С в течение 20 минут при нагревании. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и растворитель отгоняли. Остаток растирали с диэтиловым простым эфиром, фильтровали и сушили, получая при этом соединение 4 (898 мг) в виде бледно-желтого порошка.
МС (APCI) 391 [М+Н]+.
(3) Соединение 4 (150 мг) суспендировали в ТГФ (4 мл) и к суспензии последовательно добавляли триэтиламин (184 мкл) и диметилкарбамоилхлорид (34 мг) при перемешивании и при охлаждении льдом. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов и растворитель отгоняли. К остатку добавляли насыщенный раствор соли и смесь экстрагировали этилацетатом и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и образовавшийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: метанол-хлороформ, 0:1-1:9), получая при этом соединение 5 (105 мг) в виде бесцветного порошка.
МС (APCI) 462 [М+Н]+.
Примеры от 13-2 до 13-11
Соответствующие исходные соединения подвергали реакции и обрабатывали способом, аналогичным способам вышеуказанных примеров, получая при этом соединения примеров от 13-2 до 13-11.
Ссылочный пример 1
(1) Согласно способу, описанному в J. Prak. Chem. 1924, 297-320, соединение 1 (60,0 г) растворяли в ДМФА (800 мл) и к раствору медленно добавляли гранулированный гидроксид калия (114,08 г) и иод (255,2 г) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и выливали в охлажденный льдом 10% водный раствор бисульфита натрия (3 л). Осажденное белое твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили, получая при этом соединение 2 (107,4 г) в виде бледно-желтых кристаллов. Точка плавления 140,3-141,3°С.
Фильтрат экстрагировали диэтиловым простым эфиром, сушили над сульфатом натрия и затем диэтиловый простой эфир отгоняли при пониженном давлении. Образовавшийся остаток перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан, получая при этом соединение 2 (4,939 г) в виде бледно-желтых кристаллов.
(2) Соединение 2 (100 г) и диметиламинопиридин (2,5 г) суспендировали в ацетонитриле (1200 мл) и к суспензии добавляли триэтиламин (115 мл), затем ди-трет-бутилдикарбонат (98,6 г) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при такой же температуре в течение 1 дня. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и к смеси добавляли этилацетат (800 мл). Смесь промывали водой (1 л) и насыщенным раствором соли (приблизительно 1 л). Промытый водный слой экстрагировали этилацетатом (200 мл) и продукт экстракции объединяли с предыдущим слоем этилацетата и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Слой этилацетата концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли гексан. Осажденный кристаллический порошок отделяли фильтрованием. Фильтрат концентрировали и к остатку добавляли гексан. Снова осажденный кристаллический порошок отделяли фильтрованием, получая при этом соединение 3 (115,22 г) в виде бледно-коричневого порошка.
Фильтрат концентрировали и остаток очищали хроматографией на силикагеле (этилацетат-гексан, 1:20-1:10), получая при этом соединение 3 (11,92 г) в виде белого твердого вещества.
МС (APCI) 345 [М+Н]+.
(3) Соединение 3 (1,0 г), ацетат палладия (16,3 мг), трифенилфосфин (38,2 мг) и триэтиламин (3,2 мл) суспендировали в диоксане (15 мл) и к суспензии добавляли этилакрилат (2,5 мл) в атмосфере аргона. Затем смесь перемешивали при 80°С при нагревании. Спустя 19 часов реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и отгоняли растворитель. К остатку добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Слой этилацетата промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат: градиентное элюирование), получая при этом соединение 4 (634,1 мг) в виде бледно-коричневого порошка.
МС (APCI) 317 [М+Н]+.
(4) Соединение 4 (2,31 г) растворяли в этаноле (36,5 мл) и к раствору добавляли 2 н. водный раствор гидроксида натрия (18,25 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 21 часа и рН регулировали до 4 добавлением раствора хлористоводородной кислоты при охлаждении льдом и затем к смеси добавляли воду. Смесь экстрагировали хлороформом. Кристаллы осаждали в слое хлороформа и затем водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток растирали с изопропиловым простым эфиром, получая при этом соединение 5 (1,25 г) в виде бледно-желтого порошка.
МС 187 [М-Н]-.
(Альтернативный способ)
Соединение 1 (200 мг), 10% палладий на угле (15,4 мг) и триэтиламин (0,650 мл) суспендировали в безводном диоксане (3 мл) и к суспензии добавляли этилакрилат (0,500 мл) в атмосфере аргона. Затем смесь перемешивали при 100°С при нагревании. Спустя 19 часов смесь охлаждали до комнатной температуры и нерастворимое вещество отделяли фильтрованием и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Слой этилацетата промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование смесью гексан-этилацетат), получая при этом соединение 2 (53,4 мг) в виде бесцветного порошка.
МС (APCI): 217 [М+Н]+.
ЯМР (ДМСО-d6, м.д.): 1,29 (3H, т, J=7,2 Гц), 4,23 (2Н, кв., J=7,2 Гц), 6,76 (1Н, д, J=16,4 Гц), 7,26 (1Н, д, J=7,5 Гц), 7,43 (1Н, т, J=7,9 Гц), 7,62 (1Н, д, J=8,34 Гц), 7,90 (1Н, д, J=16,2 Гц), 8,11 (1Н, д, J=8,2 Гц), 13,65 (1Н, ушир. с).
(2) Соединение 2 подвергали реакции или обрабатывали способом, аналогичным способу ссылочного примера 1(4), получая при этом соединение 3.
Ссылочный пример 2
(1)
Соединение 1 (3,0 г), гидрохлорид N,O-диметилгидроксиламина (2,35 г) и HOBt (3,25 г) растворяли в ДМФА (37 мл) и к раствору добавляли триэтиламин (3,87 мл) при охлаждении льдом, затем добавляли WSC (4,61 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, концентрировали при пониженном давлении и затем к смеси добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом. Слой экстракта промывали водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток растирали с изопропиловым простым эфиром, получая при этом соединение 2 (3,61 г) в виде бесцветного порошка.
МС (APCI): 206 [М+Н]+.
(2) Литийалюминийгидрид (277 мг) суспендировали в ТГФ (5 мл) и охлаждали до приблизительно 0°С на бане лед-ацетон и к суспензии добавляли по каплям раствор соединения 2 (1,00 г) в ТГФ (25 мл) на протяжении 5 минут. Смесь перемешивали в течение 30 минут при охлаждении льдом и затем к ней последовательно добавляли воду (277 мкл), 15% водный раствор гидроксида натрия (277 мкл) и воду (830 мкл). Затем к смеси добавляли этилацетат и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Нерастворимое вещество отделяют фильтрованием и промывают смесью этилацетат-хлороформ-метанол. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: метанол-хлороформ, 1/30), получая при этом соединение 2 (622 мг) в виде бледно-коричневого порошка.
МС (APCI) 147: [М+Н]+, 161: [М+Н+МеОН-H2O]+.
(3) Соединение 3 (620 мг) растворяли в ТГФ (21 мл) и к раствору добавляли соединение 4 (3,84 г). Смесь перемешивали при 40-45°С при нагревании. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией (элюент: этилацетат-толуол, 1:8), получая при этом соединение 5 (516 мг) в виде бесцветного порошка и непрореагировавшее соединение 3 (272 мг).
МС (APCI) 231 [М+Н]+.
(4) Соединение 5 (515 мг) суспендировали в этаноле (11,2 мл) и к суспензии добавляли ТГФ (5,6 мл). Затем к смеси добавляли 2 н. водный раствор гидроксида натрия (11,2 мл) при перемешивании и при охлаждении льдом. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, подкисляли добавлением 2 н. хлористоводородной кислоты (11,2 мл) при охлаждении льдом и экстрагировали этилацетатом. Слой экстракта промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Образовавшийся остаток растирали со смесью этилацетат-гексан (1:1) и сушили, получая при этом соединение 6 (338 мг) в виде бесцветного порошка.
МС (ESI-MC) 201 [М-Н]-.
Ссылочный пример 3
(1) К раствору соединения 1 (17,67 г) в ТГФ (690 мл) по каплям добавляли 3,0 М раствор метилмагнийхлорида в ТГФ (86,1 мл) при -8°С на протяжении 50 минут при перемешивании и при охлаждении. Смесь перемешивали при такой же температуре в течение 1 часа, выливали в 10% водный раствор хлорида аммония (860 мл) и экстрагировали этилацетатом. Слой экстракта промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и затем остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь этилацетат-хлороформ, 1/7-1/2), получая при этом соединение 2 (9,03 г) в виде бесцветного порошка.
МС (APCI) 161 [М+Н]+.
(2) 60% гидрид натрия (3,11 г) суспендировали в диоксане (160 мл) и к суспензии добавляли по каплям раствор соединения 3 (13,6 г) в диоксане (80 мл) при охлаждении льдом на протяжении 10 минут. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут и к ней добавляли в виде порций соединение 2 (5,67 г) на протяжении 10 минут при охлаждении льдом. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут и затем перемешивали при 80°С в течение 24 часов при нагревании. Реакционный раствор охлаждали и к нему добавляли воду и насыщенный раствор соли. Смесь экстрагировали этилацетатом. Слои экстракта объединяли, промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гексан, 1/4). Образовавшееся твердое вещество растирали с изопропиловым простым эфиром, получая при этом соединение 4 (93,96 г) в виде бледно-желтых кристаллов.
МС (APCI) 231 [М+Н]+.
(3) Соединение 4 (2,87 г) растворяли в этаноле (62 мл) и к раствору добавляли 2 н. водный раствор гидроксида натрия (31 мл) при охлаждении льдом. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. Затем к ней добавляли 2 н. водный раствор гидроксида натрия (31 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Затем к ней добавляли по каплям 2 н. раствор хлористоводородной кислоты (62 мл) при охлаждении льдом. Осажденное твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали водой и затем сушили, получая при этом соединение 5 (2,13 г) в виде бесцветного порошка.
МС (APCI) 203 [М+Н]+.
Ссылочный пример 4
(1)
Согласно способу, описанному в Chemical Communications 293-294 (1966), к смеси соединения 1 (20,0 г) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (15,6 г) медленно добавляли моногидрат гидразина (26,6 мл) при перемешивании и при охлаждении льдом. Смесь перемешивали при 130°С в течение 21 часа при нагревании. Реакционную смесь оставляли для охлаждения при стоянии и затем выливали в 25% водный раствор карбоната калия и экстрагировали этилацетатом. Слои экстракта объединяли, сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и образовавшийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан-этилацетат, 2:1-1:1). Образовавшееся твердое вещество растирали со смесью гексан-этилацетат (1:1), получая при этом соединение 2 (12,27 г) в форме бесцветных кристаллов в виде порошка.
Точка плавления 97,3-98°С.
(2) Соединение 2 (12,2 г) растворяли в ДМФА (200 мл) и к раствору добавляли гидроксид калия (26,86 г) с перемешиванием при охлаждении льдом, затем порциями добавляли иод (52,24 г). Смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в 10% водный раствор бисульфита натрия (1 л) и осажденные кристаллы отделяли фильтрованием, промывали водой и затем сушили, получая при этом соединение 3 (21,07 г) в виде бледно-желтых кристаллов.
Точка плавления 183,7-186,3°С.
МС (APCI) 246 [М+Н]+.
(3) 60% гидрид натрия (10,8 г) промывали безводным гексаном и суспендировали в ДМФА (350 мл). Затем к суспензии по каплям добавляли раствор соединения 3 (55,11 г) в ДМФА (200 мл) при перемешивании и при охлаждении на протяжении приблизительно 2 часов и смесь перемешивали в течение 1 часа при охлаждении льдом. К смеси добавляли п-метоксибензилхлорид (36,6 мл) и затем смесь давали возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в ледяную воду (3,5 л) и осажденные кристаллы отделяли фильтрованием, промывали водой и затем сушили. Образовавшееся твердое вещество растирали со смесью хлороформ-изопропиловый эфир (2:1), получая при этом соединение 4 (35,0 г) в виде бледно-красных кристаллов.
Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ-этилацетат, 100:1), получая при этом соединение 4 (29,0 г) в виде бледно-красных кристаллов.
Точка плавления 134,3-135,5°С.
МС (APCI) 366 [М+Н]+.
(4) К раствору соединения 4 (24,7 г) в диоксане добавляли трифенилфосфин (3,55 г), ацетат палладия (1,52 г) и триэтиламин (123 мл). После замены воздуха аргоном к смеси добавляли этилакрилат (74 мл) и смесь перемешивали при 100°С в течение 4 часов при нагревании. Реакционную смесь оставляли для охлаждения до комнатной температуры при стоянии и концентрировали при пониженном давлении. Образовавшийся остаток растворяли в этилацетате, промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Смесь концентрировали при пониженном давлении и образовавшийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан-этилацетат, от 4:1 до 3:1). Образовавшееся твердое вещество растирали с изопропиловым простым эфиром и сушили, получая при этом соединение 5 (20,838 г) в виде бесцветных кристаллов.
Точка плавления 105,9-106,8°С.
МС (APCI) 338 [М+Н]+.
(5) К раствору соединения 5 (19,2 г) в смеси ТГФ-этанол (80 мл-160 мл) добавляли 2 н. водный раствор гидроксида натрия (140 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли 2 н. хлористоводородную кислоту (140 мл) при охлаждении льдом и затем добавляли воду. Осажденные кристаллы отделяли фильтрованием, промывали водой и затем сушили, получая при этом соединение 6 (16,9 г) в виде бесцветных кристаллов. Фильтрат экстрагировали смесью этилацетат-ТГФ и слой экстракта промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растирали с диэтиловым эфиром, получая при этом соединение 6 (0,52 г) в виде бесцветных кристаллов. Кристаллы объединяли с ранее полученными кристаллами, получая при этом соединение 6 (17,42 г).
МС (ESI) 308 [М-Н]-.
(6) Соединение 6 (522,9 мг) суспендировали в трифторуксусной кислоте (5 мл) и кипятили с обратным холодильником при нагревании. Спустя 16 часов реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и растирали со смесью метанол-этилацетат, получая при этом соединение 7 (0,303 г) в виде бледно-желтых кристаллов.
Точка плавления 269,0-271,2°С.
МС (APCI) 190 [М+Н]+.
(7) Соединение 5 (45,7 г) суспендировали в трифторуксусной кислоте (300 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3,5 часа при нагревании. Реакционную смесь охлаждали, концентрировали при пониженном давлении и затем к остатку добавляли этилацетат (100 мл) и 10% водный раствор карбоната калия. Смесь перемешивали. Осажденные кристаллы отделяли фильтрованием, промывали водой, изопропиловым простым эфиром и этилацетатом и сушили, получая при этом соединение 8 (28,12 г) в виде бесцветных кристаллов.
Точка плавления 170,5-171,0°С.
МС (APCI) 218 [М+Н]+.
ИК (Nujor) 1672 см-1.
(8) К раствору соединения 8 (33,22 г) в смеси ТГФ-этанол (200 мл - 200 мл) добавляли 2 н. водный раствор гидроксида натрия (338 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и рН регулировали до 3 добавлением 2 н. хлористоводородной кислоты (340 мл) при перемешивании и при охлаждении льдом. Осажденные кристаллы отделяли фильтрованием, промывали водой и затем сушили и растирали с хлороформом, получая при этом соединение 7 (26,63 г) в виде бесцветных кристаллов.
Точка плавления 272,4-274°С.
МС (APCI) 190 [М+Н]+.
ИК (Nujor) 1685 см-1.
Ссылочный пример 5
(1) Соединение 1 (500 мг) и 1-этоксивинилтрибутоксиолово (663 мг) суспендировали в диоксане (5 мл). К смеси добавляли дихлорбистрифенилфосфинпалладий(II) (49 мг) в атмосфере аргона и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 21 часа при нагревании. Реакционную смесь оставляли для охлаждения при стоянии и затем к ней добавляли этилацетат, затем добавляли 10% водный раствор фторида калия. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Нерастворимое вещество отделяли фильтрованием через целит и к фильтрату добавляли воду и смесь разделяли. К органическому слою добавляли 1 н. хлористоводородную кислоту. Смесь энергично перемешивали при комнатной температуре и нейтрализовали добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и затем органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и образовавшийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан-этилацетат, 9:1-2:1), получая при этом соединение 2 (321,6 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
МС (APCI) 282 [М+Н]+.
ЯМР (ДМСО-d6) м.д. 2,63 (3H, с), 3,71 (3H, с), 5,75 (2Н, с), 6,90 (2Н, д, J=8,5 Гц), 7,31 (2Н, д, J=8,5 Гц), 7,47 (1Н, м), 8,58 (1Н, д, J=8 Гц), 8,71 (1Н, д, J=3 Гц).
(2) К суспензии 60% гидрида натрия (2,13 г) в диоксане (40 мл) по каплям добавляли раствор этилового эфира диэтилфосфоноуксусной кислоты (11,95 г) в диоксане (40 мл) при перемешивании при комнатной температуре на протяжении 15 минут. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и к ней добавляли соединение 2 (5,00 г). Смесь перемешивали при 55-58°С в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали и к ней добавляли воду (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом. Слои экстракта объединяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ). Образовавшуюся фракцию (9,41 г) растворяли в диоксане (30 мл) и к раствору добавляли 60% гидрид натрия (1,07 г) при комнатной температуре и добавляли по каплям раствор этанола (1,56 мл) в диоксане (10 мл). Смесь перемешивали при 45-55°С при нагревании, охлаждали и затем к ней добавляли воду (40 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом. Слои экстракта объединяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: градиент смеси гексан-этилацетат), получая при этом соединение 3 (4,86 г) в виде бесцветного твердого вещества.
МС (APCI) 352 [М+Н]+.
ЯМР (ДМСО-d6) м.д. 1,27 (3H, т, J=7 Гц), 2,66 (3H, с), 3,70 (3H, с), 4,18 (2Н, кв., J=7 Гц), 5,66 (2Н, с), 6,59 (1Н, с), 6,87 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,27 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,36 (1Н, дд, J=4,5, 8,71 Гц), 8,51 (1Н, д, J=7,9 Гц), 8,65 (1Н, д, J=4,1 Гц).
(3) Соединение 3 (4,86 г) суспендировали в трифторуксусной кислоте (48,6 мл) и кипятили с обратным холодильником при нагревании. Спустя 4 часа суспензию охлаждали и затем концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в этилацетате. Смесь промывали водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: градиент смеси хлороформ-этилацетат), получая при этом соединение 4 (3,36 г) в виде бесцветного порошка.
МС (APCI) 232 [М+Н]+.
ЯМР (ДМСО-d6) м.д. 1,27 (3H, т, J=7 Гц), 2,68 (3H, с), 4,19 (2Н, кв., J=7 Гц), 6,59 (1Н, с), 7,31 (1Н, дд, J=4,8 Гц), 8,47 (1Н, д, J=8 Гц), 8,58 (1Н, д, J=4 Гц), 14,18 (1Н, ушир. с).
(4) Соединение 4 (3,36 г) растворяли в смеси ТГФ-этанол (34 мл-34 мл) и к раствору добавляли 2 н. водный раствор гидроксида натрия (34,6 мл). Смесь перемешивали при 50°С при нагревании. Спустя 8 часов реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и к остатку добавляли 2 н. хлористоводородную кислоту (34,5 мл). Смесь медленно охлаждали. Осажденные бесцветные кристаллы отделяли фильтрованием и сушили, получая при этом соединение 5 (2,05 г) в виде бесцветного порошка.
МС (APCI) 204 [М+Н]+.
ЯМР (ДМСО-d6) м.д. 2,65 (3H, с), 6,58 (1Н, с), 7,31 (1Н, дд, J=4,8 Гц), 8,46 (1Н, д, J=8 Гц), 8,57 (1Н, д, J=4 Гц), 12,4 (1Н, ушир. с), 14,0 (1Н, с).
Ссылочный пример 6
(1) Соединение 1 (4,20 г) растворяли в ДМФА (70 мл) и к раствору добавляли гидроксид калия (9,20 г) при охлаждении льдом, затем порциями добавляли иод (17,9 г). Смеси давали возможность медленно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 минут. Реакционную смесь выливали в 10% водный раствор метабисульфита натрия (350 мл) и осажденные кристаллы отделяли фильтрованием, промывали водой и затем сушили, получая при этом соединение 2 (5,76 г) в виде бледно-коричневого порошка.
МС (APCI) 246 [М+Н]+.
(2) 60% гидрид натрия (204 мг) суспендировали в ДМФА (4,3 мл) и к суспензии добавляли по каплям раствор соединения 2 (1,00 г) в ДМФА (12 мл) при охлаждении льдом на протяжении приблизительно 5 минут. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь охлаждали льдом и к ней добавляли п-метоксибензилхлорид (664 мкл). Затем смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в ледяную воду (80 мл) и экстрагировали этилацетатом. Слои экстракта объединяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали со смесью этилацетат-изопропиловый простой эфир (1:1) и продукт фильтровали, получая при этом соединение 3 (746 мг) в виде бледно-розового порошка. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле и затем растирали с изопропиловым простым эфиром, получая при этом соединение 3 (309 мг) в виде бледно-розового порошка.
МС (APCI) 366 [М+Н]+.
(3) К раствору соединения 3 (744 мг) в диоксане (10,2 мл) добавляли трифенилфосфин (26,8 мг), ацетат палладия (11,4 мг) и триэтиламин (2,27 мл). К смеси добавляли этилакрилат (1,77 мл) в атмосфере аргона и смесь перемешивали при 100°С в течение 22 часов при нагревании. Реакционную смесь оставляли для охлаждения до комнатной температуры при стоянии и концентрировали при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ-этилацетат, 2:1) и образовавшееся твердое вещество растирали с изопропиловым простым эфиром, получая при этом соединение 4 (328 мг) в виде бледно-желтого порошка.
МС (APCI) 218 [М+Н]+.
(4) Соединение 4 (590 мг) суспендировали в трифторуксусной кислоте (17,5 мл) и кипятили с обратным холодильником при нагревании. Спустя 23 часа реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией на NH-силикагеле (элюент: метанол-хлороформ, 1:50), получая при этом соединение 5 (328 мг) в виде бледно-желтого порошка.
МС (APCI) 218 [М+Н]+.
(5) Соединение 5 (327 мг) растворяли в смеси ТГФ-этанол (3,8 мл - 3,8 мл) и к смеси добавляли 2 н. водный раствор гидроксида натрия (3,76 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 21 часа. К смеси добавляли по каплям 2 н. хлористоводородную кислоту (3,76 мл) при перемешивании и при охлаждении льдом. Осажденные бесцветные кристаллы отделяли фильтрованием, промывали смесью вода-этанол (10:1) и изопропиловым простым эфиром и сушили, получая при этом соединение 6 (279 мг) в виде бесцветного порошка.
MC (ESI) 188 [M-H]-.
Ссылочный пример 7
(1)
Соединение 1 (2,00 г), иодид меди (I) (105 мг), бикарбонат натрия (953 мг) и метилпропиолат (1,84 г) суспендировали в ДМФА (50 мл). К смеси добавляли дихлорбистрифенилфосфинпалладий (II) (384 мг) в атмосфере аргона и смесь перемешивали при 60°С в течение 6 часов при нагревании. Реакционную смесь оставляли для охлаждения при стоянии и к ней добавляли этилацетат. Затем смесь промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и образовавшийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан-этилацетат, 20:1-3:1), получая при этом соединение 2 (1,09 г) в виде бледно-желтого порошка.
МС (APCI) 322 [М+Н]+.
(2) Иодид меди (I) (1,94 г) суспендировали в диэтиловом эфире (20 мл). Затем к суспензии добавляли по каплям 0,5 М раствор этиллития в смеси бензол-циклогексан (41 мл) при перемешивании при 0°С на протяжении 30 минут. Затем к смеси добавляли по каплям раствор соединения 2 (1,09 г) в ТГФ (10 мл) при перемешивании при -78°С на протяжении 20 минут. Смесь перемешивали при -78°С в течение 30 минут и затем к ней добавляли воду (2 мл). Смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры. Нерастворимое вещество отделяли фильтрованием через целит и промывали этилацетатом. К фильтрату добавляли водный раствор лимонной кислоты и смесь разделяли. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан-этилацетат, 20:1-7:3), получая при этом соединение 3 (1,15 г) в виде красного масла.
МС (APCI) 352 [М+Н]+.
(3) К раствору соединения 3 (1,00 г) в диоксане (30 мл) добавляли 28% раствор метоксида натрия в метаноле (0,2 мл). Смесь перемешивали при 50°С в течение 1 часа при нагревании. Реакционную смесь охлаждали и затем к ней добавляли водный раствор лимонной кислоты. Смесь экстрагировали этилацетатом. Слой экстракта промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан-этилацетат, 20:1-7:3), получая при этом соединение 4 (289 мг) в виде бесцветного порошка.
МС (APCI) 352 [М+Н]+.
(4) Соединение 4 (280 мг) суспендировали в трифторуксусной кислоте (6 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником при нагревании. Спустя 18 часов суспензию охлаждали и затем концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли смешанный растворитель 3:1 из метанола и этанола и нерастворимое вещество отделяли фильтрованием через целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли этанол (3 мл), ТГФ (3 мл) и 2 н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и затем к ней добавляли 2 н. хлористоводородную кислоту (1 мл) при охлаждении льдом. Смесь экстрагировали этилацетатом. Слой экстракта промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали со смешанным растворителем из этилацетата и изопропилового простого эфира, фильтровали и сушили, получая при этом соединение 5 (124 мг) в виде бесцветного порошка.
МС (APCI) 218 [М+Н]+.
Ссылочный пример 8
(1) К раствору соединения 1 (8,11 г) в ДМФА (325 мл) добавляли фторид цезия (11,5 г), бифторид калия (2,76 г) и воду (3,63 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 24 часов при нагревании. Реакционную смесь оставляли для охлаждения при стоянии и к ней добавляли этилацетат. Затем смесь промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и образовавшийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан-этилацетат, 4:1-2:1), получая при этом соединение 2 (4,34 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.
МС (APCI) 342 [М+Н]+.
(2) Соединение 2 (4,34 г) растворяли в трифторуксусной кислоте (87 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником при нагревании в течение 3 дней. Смесь охлаждали и затем концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли хлороформ и водный раствор бикарбоната натрия и смесь разделяли. Слой экстракта сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ-ТГФ-метанол, 10:1:0-20:1:1), получая при этом соединение 3 (2,70 г) в виде бледно-коричневого порошка.
МС (APCI) 222 [М+Н]+.
(3) Соединение 3 (2,70 г) суспендировали в ТГФ (30,5 мл) и к суспензии добавляли 2 н. водный раствор гидроксида натрия (30,5 мл) при охлаждении льдом. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Затем к ней добавляли по каплям 1 н. раствор хлористоводородной кислоты (61 мл) при охлаждении льдом и осажденное твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали водой и затем сушили, получая при этом соединение 4 (2,13 г) в виде серо-белого порошка.
МС (APCI) 208 [М+Н]+.
Ссылочный пример 9
К раствору соединения 2 (4,82 г) в толуоле (80 мл) добавляли соединение 1 (11,1 г) и смесь кипятили с обратным холодильником при нагревании в течение 6 часов. Реакционную смесь охлаждали льдом и к ней добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом. Слои экстракта объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом соединение 3 (2,77 г) в виде бледно-коричневого масла.
МС (APCI) 179 [М+Н]+.
Ссылочный пример 10
К раствору соединения 2 (1,38 г) в толуоле (17 мл) добавляли соединение 1 (4,01 г) и смесь кипятили с обратным холодильником при нагревании в течение 2 дней. Реакционную смесь охлаждали льдом и к ней добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом. Слои экстракта объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом соединение 3 (1,10 г) в виде бледно-коричневого масла.
МС (APCI) 214 [М+Н]+.
Ссылочный пример 11-1
К соединению 2 (1,50 г) добавляли соединение 1 (2,25 мл), иодид тетра-н-бутиламмония (30 мг) и иодид натрия (30 мг) и смесь перемешивали при 100°С в течение 2 дней при нагревании. Реакционную смесь охлаждали льдом и к ней добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом. Слой экстракта промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан-этилацетат, 20:1-4:1), получая при этом соединение 3 (508 мг) в виде масла оранжевого цвета.
МС (APCI) 269 [М+Н]+.
Ссылочный пример 11-2
Соединение 2 (12,3 г), соединение 1 (12,0 г), ацетат цезия (28,2 г) и иодид меди (11,2 г) растворяли в ДМСО (15 мл). Смесь перемешивали в атмосфере аргона при 90°С при нагревании на протяжении ночи. После охлаждения к ней добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Слои экстракта объединяли, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: градиент смеси этилацетат-н-гексан), получая при этом соединение 3 (8,71 г) в виде бесцветного масла.
МС (APCI) 251 [М+Н]+.
ИК (Nujol) 3356, 1683 см-1.
Ссылочные примеры от 11-3 до 11-6
Следующие соединения получали реакцией или обработкой способом, аналогичным способу ссылочного примера 11-2.
Ссылочный пример 11-7
Ацетат цезия (7,29 г) и иодид меди (2,89 г) подвергали азеотропной перегонке с толуолом досуха и к остатку последовательно добавляли раствор соединения 1 (2,41 г) в ДМСО (10 мл), иодбензол (1,90 мл) и ДМСО (5 мл). Смесь деаэрировали и затем заполняли аргоном. Смесь перемешивали при 90°С в течение 20 часов при нагревании. Затем к ней добавляли аммиачную воду (15 мл), насыщенный раствор соли (15 мл), воду (15 мл) и этилацетат (100 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали и затем разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом и слои экстракта объединяли, промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и образовавшееся коричневое масло (3,66 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: градиент 5-20% смеси этилацетат-хлороформ), получая при этом соединение 2 (1536 мг) в виде бледно-желтого масла.
МС (APCI) 209 [М+Н]+.
Ссылочный пример 12
Соединение 1 (2,971 г) растворяли в метаноле (30 мл) и к раствору медленно добавляли по каплям раствор ди-трет-бутилдикарбоната (4,46 г) в метаноле (30 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 2,5 часа и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Затем остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан-этилацетат, 5:1), получая при этом соединение 2 (2,71 г) в виде бесцветного порошка.
МС (APCI) 251 [М+Н]+.
Ссылочный пример 13-1
К раствору соединения 1 (3,78 г) в толуоле (50 мл) по каплям добавляли раствор соединения 2 (2,50 мл) в толуоле (10 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Осадок отделяли фильтрованием и к нему добавляли 5% водный раствор лимонной кислоты. Смесь экстрагировали этилацетатом. Слои экстракта объединяли, промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и образовавшееся масло растворяли в этаноле (25 мл). Затем к раствору добавляли гидроксид калия (5,55 г) и смесь кипятили с обратным холодильником при нагревании в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и к ней добавляли этанол. Нерастворимое вещество отделяли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ-этилацетат, 10:1), получая при этом соединение 3 (2,92 г) в виде бледно-коричневого масла.
МС (APCI) 152 [М+Н]+.
Ссылочные примеры от 13-2 до 13-12
Следующие соединения получали реакцией и обработкой способом, аналогичным способу ссылочного примера 13-1.
Ссылочный пример 14
К раствору соединения 1 (19,18 г) и смеси этилацетат-гексан, 1:20-1:10, в этаноле (600 мл) добавляли по каплям раствор соединения 2 (54,1 мл) в этаноле (30 мл) при 3°С на протяжении 30 минут. Реакционную смесь перемешивали при 7°С в течение 18,5 часа и к смеси добавляли воду (600 мл), добавляли оксон (504,6 г) при 3°С. Смесь перемешивали при такой же температуре в течение 3 часов. Нерастворимое вещество отделяли фильтрованием через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и затем экстрагировали этилацетатом. Слои экстракта объединяли, промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток перегоняли при пониженном давлении, получая при этом соединение 3 (38,047 г).
Точка кипения: 112-123°С/1 мм Hg
МС (APCI) 176 [М+NH4+2]+/174 [M+NH4]+.
ЯМР (ДМСО-d6) м.д. 2,12-2,17 (2Н, м), 3,01 (3H, с), 3,22-3,25 (2Н, м), 3,76 (2Н, т, J=6,5 Гц).
Ссылочный пример 15-1
Соединение 2 (1,38 г) растворяли в толуоле (17 мл) и к раствору добавляли соединение 1 (4,01 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником при нагревании в течение 2 дней. Реакционную смесь охлаждали и затем к ней добавляли водный раствор бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом. Слои экстракта объединяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ-этилацетат, 10:1), получая при этом соединение 3 (1,10 г) в виде бесцветных кристаллов.
МС (APCI) 214 [М+Н]+.
Ссылочные примеры от 15-2 до 15-8
Следующие соединения получали реакцией и обработкой способом, аналогичным способу ссылочного примера 15-1.
Ссылочный пример 16
Соединение 1 (1,28 г), которое синтезируют из гидробромида 3-бромпропиламина и анилина (1,38 г), перемешивали при нагревании при 110°С в течение 1 часа в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан-этилацетат, 2:1-1:1), получая при этом соединение 2 (1,10 г) в виде бледно-коричневого масла.
МС (APCI) 229 [М+Н]+.
Ссылочный пример 17-1
Перхлорат лития (14,76 г) суспендировали в диэтиловом простом эфире (27,7 мл) и к суспензии добавляли соединение 1 (1,38 мл) и соединение 2 (1,23 мл) при охлаждении льдом. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа и затем выливали в воду и экстрагировали хлороформом. Слои экстракта объединяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: градиент смеси гексан-этилацетат), получая при этом соединение 3 (895 мг) в виде бесцветного масла.
МС (APCI) 166 [М+Н]+.
Ссылочные примеры от 17-2 до 17-10
Следующие соединения получали реакцией и обработкой способом, аналогичным способу ссылочного примера 17-1.
Ссылочный пример 18-1
Соединение 1 (835 мкл) смешивали с соединением 2 (500 мг) и смесь перемешивали при 120°С в течение 1 часа. Реакционный раствор оставляли для охлаждения при стоянии и к раствору добавляли 10% водный раствор карбоната калия. Смесь экстрагировали хлороформом. Слои экстракта объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ-метанол, 1:30), получая при этом соединение 3 (631 мг) в виде бледно-коричневого масла.
МС (APCI) 221 [М+Н]+.
Ссылочные примеры от 18-2 до 18-6
Следующие соединения получали реакцией и обработкой способом, аналогичным способу указанного выше ссылочного примера.
Ссылочные пример 19
Соединение 2 получали согласно способу, описанному в J. Chem. Soc., 4166 (1957).
Точка плавления 36,0-37,5°С.
МС (APCI) 180 [М+Н]+.
Ссылочный пример 20-1
(1)
Соединение 1 (1,50 г) растворяли в хлороформе (22 мл) и к раствору добавляли пиридин (1,33 мл) при охлаждении льдом и по каплям добавляли раствор карбобензоксихлорид (1,87 мл) в хлороформе (5 мл) на протяжении 3 минут. Смесь перемешивали в течение 30 минут. Затем к ней добавляли 1 н. хлористоводородную кислоту (22 мл) при охлаждении льдом и смесь экстрагировали хлороформом. Слои экстракта объединяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ-этилацетат, 6:1), получая при этом соединение 2 (3006 мг) в виде бесцветного масла.
(2) Соединение 2 (1500 мг) растворяли в ацетонитриле (25 мл) и к раствору добавляли N,N'-сукцинимидилкарбонат (1856 мг) и N,N'-диметиламинопиридин (68 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Затем к ней добавляли дополнительный N,N'-сукцинимидилкарбонат (286 мг) и смесь перемешивали в течение 3 часов. Затем к ней добавляли раствор 2-метиламиноэтанола (831 мг) в ацетонитриле (3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к ней добавляли водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Слой экстракта объединяли, промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат-хлороформ, 3:2), получая при этом соединение 3 (1876 мг) в виде бесцветного масла.
МС (APCI) 373 [М+Н]+.
(3) Соединение 3 (1874 мг) растворяли в метаноле (25 мл) и к раствору добавляли 10% влажный палладий на угле (583 мг). Смесь энергично перемешивали в течение 4 часов в атмосфере водорода. Палладий на угле отделяли фильтрованием через целит и промывали смесью метанол-этилацетат. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ-метанол, 30:1), получая при этом соединение 4 (904 мг) в виде бледно-желтого масла.
МС (APCI) 239 [М+Н]+.
Ссылочные примеры от 20-2 до 20-11
Следующие соединения получали реакцией и обработкой способом, аналогичным способу указанного выше ссылочного примера.
Ссылочный пример 21
(1) К раствору соединения 1 (3,0 г) в ТГФ (18 мл) добавляли по каплям 2,0 н. раствор диметиламина в ТГФ (17,8 мл) при охлаждении льдом. Смесь перемешивали в течение 20 минут при охлаждении льдом и затем к реакционной смеси добавляли ледяную воду. Смесь экстрагировали этилацетатом. Слои экстракта объединяли, промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан-этилацетат, 3:1), получая при этом соединение 2 (1642 мг) в виде бесцветного масла.
МС (APCI) 205/203 [М+Н]+.
(2) К анилину (1,03 г) добавляли соединение 2 (820 мг) и смесь перемешивали при 120°С в течение 5 часов. Затем к ней добавляли горячий толуол (2,2 мл) и затем смесь оставляли для охлаждения при стоянии. Затем к смеси добавляли этилацетат (4,4 мл) и смесь перемешивали в течение 1 часа. Осажденное нерастворимое вещество отделяли фильтрованием и промывали этилацетатом. К фильтрату добавляли водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Слои экстракта объединяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан-этилацетат, 3:1-1:1), получая при этом соединение 3 (141 мг) в виде бесцветного порошка.
МС (APCI) 291 [М+Н]+.
(3) Соединение 3 (820 мг) подвергали реакции или обрабатывали м-анизидином (1,36 г) таким же способом, как указано выше в (2), получая при этом соединение 4 (325 мг) в виде бледно-коричневого масла.
МС (APCI) 351 [М+Н]+.
Ссылочный пример 22
К раствору соединения 1 (600 мг) в ТГФ (9 мл) по каплям добавляли комплекс 1,17 М боран-ТГФ (4,81 мл) при охлаждении льдом на протяжении 3 минут. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов и к ней добавляли дополнительный комплекс 1,17 М боран-ТГФ (2,4 мл). Смесь перемешивали при 30°С в течение 6 часов при нагревании. Затем к ней добавляли 0,5 н. водный раствор гидроксида натрия при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 30 минут и затем экстрагировали этилацетатом. Слои экстракта объединяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом соединение 2 (495 мг) в виде бесцветного масла.
МС (APCI) 200 [М+Н]+.
Ссылочный пример 23
(1) Тиоморфолин (11,55 г) растворяли в ТГФ (120 мл) и к раствору добавляли триэтиламин (13,6 г) и по каплям добавляли раствор ди-трет-бутилдикарбоната (25,7 г) в ТГФ (80 мл) при охлаждении льдом на протяжении 20 минут. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов и к ней добавляли этилацетат. Органический слой промывали водным раствором лимонной кислоты и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на короткой колонке с силикагелем (элюент: хлороформ), получая при этом соединение 1 (22,2 г) в виде бесцветных кристаллов.
(2) Соединение 1 (11,1 г) растворяли в хлороформе (220 мл) и к раствору добавляли м-хлорпербензойную кислоту (23,6 г) при охлаждении льдом на протяжении 30 минут. Смесь перемешивали в течение 1 часа при охлаждении льдом, давали ей возможность нагреться до комнатной температуры и затем перемешивали в течение 20 часов. К водному раствору бикарбоната натрия добавляли реакционную смесь и смесь экстрагировали этилацетатом. Слой экстракта промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным бикарбонатом натрия и сушили над безводным сульфатом натрия и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ-метанол, 100:1-30:1), получая при этом соединение 2 (8,92 г) в виде бесцветного порошка.
МС (APCI) 253 [M+NH4 +]+.
(3) Соединение 2 (2,00 г) растворяли в хлороформе (8,5 мл) и к раствору добавляли трифторуксусную кислоту (8,5 мл) при охлаждении льдом. Смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры и затем перемешивали в течение 30 минут. Смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли диизопропиловый простой эфир и смесь снова концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали с диизопропиловым эфиром, получая при этом соединение 3 (2,10 г) в виде бесцветного порошка.
(4) Соединение 3 (2,10 г) суспендировали в этаноле (43 мл) и к суспензии добавляли бикарбонат натрия (2,14 г) при комнатной температуре. Спустя 5 минут к смеси добавляли 2-бромэтокси-трет-бутилдиметилсилан (2,74 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 3 часов. Смеси давали возможность нагреться до 80°С и перемешивали в течение 4 дней при нагревании. Затем к ней добавляли 2-бромэтокси-трет-бутилдиметилсилан (0,91 мл) и бикарбонат натрия (0,71 г) и смесь перемешивали при 80°С в течение дополнительного 1 дня при нагревании. Реакционную смесь охлаждали и к ней добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат-хлороформ, 1:5), получая при этом соединение 4 (1,94 г) в виде бесцветных кристаллов.
МС (APCI) 294 [М+Н]+.
(5) Соединение 4 (1,94 г) суспендировали в ТГФ (10 мл) и к суспензии добавляли 1 н. раствор фторида тетрабутиламмония в ТГФ (9,9 мл, 9,9 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение дополнительного 1 часа. Смесь концентрировали при пониженном давлении и затем остаток очищали колоночной хроматографией на NH-силикагеле (элюент: хлороформ-метанол, 100:1), получая при этом соединение 5 (1,100 г) в виде бесцветных кристаллов.
МС (APCI) 180 [М+Н]+.
(6) Соединение 5 (2,50 г), соединение 6 (4,66 г) и трифенилфосфин (5,49 г) растворяли в хлороформе (70 мл) и к раствору добавляли по каплям 40% раствор DEAD в толуоле (9,10 мл) на протяжении 5 минут при охлаждении льдом. Смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры и затем перемешивали в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли толуол (5 мл) и осадок отделяли фильтрованием и промывали смесью хлороформ-толуол (5:1). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат-хлороформ, 1:20), получая при этом соединение 7 (6,07 г) в виде бесцветной пены.
МС (APCI) 440 [М+Н]+.
[Получение соединения 6]
Анилин (4,41 г) растворяли в ТГФ (90 мл) и к раствору добавляли триэтиламин (7,55 мл) и порциями добавляли 2-нитробензолсульфонилхлорид (10,0 г) при охлаждении льдом. Смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры и затем перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в 0,5 н. хлористоводородную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Слои экстракта объединяли, промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали добавлением диизопропилового простого эфира, получая при этом соединение 6 (9,54 г).
МС (ESI) 277 [М-Н]-.
(7) 60% гидрид натрия (829 мг) суспендировали в ТГФ (69 мл) при охлаждении льдом и к суспензии добавляли 1-додекантиол (5,29 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем к смеси добавляли раствор соединения 7 (6,07 г) в ТГФ (104 мл) на протяжении 10 минут при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем к смеси добавляли суспензию 60% гидрида натрия (276 мг) и 1-додекантиола (1,98 мл) в ТГФ (23 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли дополнительную суспензию 60% гидрида натрия (276 мг) и 1-додекантиола (1,98 мл) в ТГФ (23 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в раствор уксусной кислоты (1,98 мл) в насыщенном растворе соли (360 мл) и экстрагировали хлороформом. Слои экстракта объединяли, промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ-метанол, 200:1-70:1) и образовавшееся масло кристаллизовали добавлением гексана, получая при этом соединение 8 (2,802 г) в виде бесцветных кристаллов.
МС (APCI) 255 [М+Н]+.
Ссылочный пример 24-1
(1) Смесь 1-бром-2-хлорэтана (14,3 г) и анилина (28,0 г) перемешивали при 60-70°С в течение 1,5 часа при нагревании. Реакционную смесь охлаждали и к ней добавляли этилацетат (80 мл). Осажденное твердое вещество отделяли фильтрованием. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-гексан, 1:1-2:3), получая при этом соединение 1 (3,40 г) в виде бледно-коричневого масла.
МС (APCI) 156/158 [М+Н]+.
(2) Соединение 1 (202 мг) и 1-ацетилпиперазин (416 мг) растворяли в ацетонитриле (3,9 мл) и к раствору добавляли карбонат калия (359 мг) и иодид натрия (19 мг). Смесь перемешивали при 95°С в течение 24 часов при нагревании. Реакционный раствор охлаждали и к нему добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом. Слои экстракта объединяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ-метанол, 99:1-91:9), получая при этом соединение 2 (251 мг) в виде бесцветного масла.
МС (APCI) 248 [М+Н]+.
Ссылочный пример 24-2
Соединение 1 (300 мг) и 2-пиперазинон (483 мг) растворяли в ацетонитриле (6 мл) и к раствору добавляли карбонат калия (533 мг) и иодид натрия (29 мг). Смесь перемешивали при 90°С в течение 3 дней при нагревании. Реакционный раствор охлаждали и к нему добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом. Слои экстракта объединяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ-метанол, 98:2-90:10), получая при этом соединение 1 (239 мг) в виде бесцветного масла.
МС (APCI) 220 [М+Н]+.
Ссылочный пример 24-3
(1)
Соединение 1 (1,0 г) растворяли в хлороформе (20 мл) и к раствору добавляли триэтиламин (1,35 мл) и по каплям добавляли бензилхлорформиат (1,38 г) при охлаждении льдом. Затем к смеси добавляли пиридин (783 мкл) и по каплям добавляли бензилхлорформиат (1,73 г) и давали ей возможность медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивали ее при такой же температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом. Слои экстракта объединяли, промывали хлористоводородной кислотой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан-этилацетат, 9:1), получая при этом соединение 2 (1,2846 г) в виде бледно-желтого масла.
МС (APCI) 290/292 [М+Н]+.
(2) Гидрид натрия (144 мг) суспендировали в ДМСО (6 мл) и перемешивали при 70°С. Суспензию охлаждали до комнатной температуры и к ней добавляли раствор 1-трет-бутоксикарбонил-3-оксопиперазина (600 мг) в ДМСО (10 мл) и по каплям добавляли раствор соединения 2 (956 мг) в ДМСО (4 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и затем перемешивали при 50°С в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Слои экстракта объединяли, промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан-этилацетат, 1:1-1:2), получая при этом соединение 3 (505,9 мг) в виде бесцветного аморфного порошка.
МС (APCI) 454 [М+Н]+.
(3) Соединение 3 (150 мг) растворяли в метаноле (3 мл) и к раствору добавляли 10% палладий на угле (75 мг). Смесь подвергали каталитическому гидрированию в атмосфере водорода при комнатной температуре и при давлении окружающей среды. Катализатор отделяли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан-этилацетат, 1:1-1:4), получая при этом соединение 4 (39,9 мг) в виде бесцветного масла.
МС (APCI) 320 [М+Н]+.
Ссылочный пример 25-1
(1)
Соединение 1 (10,0 г) растворяли в 48% растворе бромида водорода в воде (140 мл) и раствор перемешивали при 140°С в течение 15 часов при нагревании. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и растворитель отгоняли. К остатку добавляли диэтиловый простой эфир и медленно добавляли водный раствор бикарбоната натрия при перемешивании и при охлаждении льдом. Смесь разделяли и органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и образовавшийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: н-гексан-этилацетат, 9:1), получая при этом соединение 2 (11,6 г) в виде бледно-желтого масла.
МС (APCI) 200/202 [М+Н]+.
(2) Соединение 2 (5,63 г) растворяли в ацетонитриле (150 мл) и к раствору добавляли карбонат калия (9,75 г), иодид натрия (0,42 г) и соединение 3 (7,86 г). Смесь перемешивали при 90°С в течение 5 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и растворитель отгоняли. Затем к остатку добавляли насыщенный раствор соли и смесь экстрагировали этилацетатом. Слой экстракта сушили над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: н-гексан-этилацетат, 20:1-3:2), получая при этом соединение 4 (7,69 г) в виде бледно-желтого масла.
МС (APCI) 306 [М+Н]+.
Ссылочный пример 25-2
К раствору соединения 1 (475 мг) в ацетонитриле (8 мл) добавляли трифенилфосфин (1,24 г). Затем к раствору по каплям добавляли раствор тетрабромида углерода (1,56 г) в ацетонитриле (8 мл) при перемешивании и при охлаждении льдом. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и растворитель отгоняли. К остатку добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и образовавшийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: н-гексан-этилацетат, 20:1-5:1), получая при этом соединение 2 (456 мг) в виде бледно-желтого масла.
МС (APCI) 214/216 [М+Н]+.
(2) Соединение 2 (349 мг) растворяли в ацетонитриле (8 мл) и к раствору добавляли карбонат калия (452 мг), иодид натрия (24 мг) и соединение 3 (461 мг). Смесь перемешивали при 75°С в течение 5 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и растворитель отгоняют. К остатку добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и образовавшийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: метанол-хлороформ, 0:1-1:10), получая при этом соединение 4 (168 мг) в виде бледно-желтого масла.
МС (APCI) 262 [М+Н]+.
Следующие соединения получали реакцией и обработкой способом, аналогичным способу указанного выше ссылочного примера.
Ссылочный пример 26-1
(1) Соединение 1 (1,041 г), соединение 2 (1,20 г) и трифенилфосфин (1,70 г) растворяли в хлороформе (21 мл) и к раствору по каплям добавляли 40% раствор DEAD в толуоле (2,81 мл) на протяжении 3 минут при охлаждении льдом. Смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры и смесь перемешивали в течение 17 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли гексан. Осадок отделяли фильтрованием и промывали смесью гексан-хлороформ (1:1). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан-этилацетат, 4:1-3:1), получая при этом соединение 3 (1055 мг) в виде бесцветного масла.
МС (APCI) 479 [М+Н]+.
(2) 60% гидрид натрия (52 мг) суспендировали в ТГФ (5,5 мл) и к суспензии добавляли 1-додекантиол (324 мкл) при охлаждении льдом. Смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 минут. Затем к смеси добавляли раствор соединения 3 (500 мг) в ТГФ (5,5 мл) при охлаждении льдом и смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры и затем перемешивали в течение 19 часов. Затем к реакционной смеси добавляли суспензию 60% гидрида натрия (13 мг) и 1-додекантиола (91 мкл) в ТГФ (3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор соли и смесь экстрагировали этилацетатом. Слои экстракта объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан-этилацетат, 5:1), получая при этом соединение 4 (206 мг) в виде бесцветного масла.
МС (APCI) 277 [М+Н]+.
Ссылочный пример 26-2
(1) Соединение 1 (150 мг), соединение 2 (300 г) и трифенилфосфин (425 г) растворяли в хлороформе (5,4 мл) и к раствору по каплям добавляли 40% раствор DEAD в толуоле (0,704 мл) на протяжении 1 минуты при охлаждении льдом. Смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли гексан. Осадок отделяли фильтрованием и промывали смесью гексан-хлороформ (1:1). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: от смеси 1:1 хлороформ-этилацетат до этилацетата), получая при этом соединение 3 (395 мг) в виде бесцветной пены.
МС (APCI) 376 [М+Н]+.
(2) 60% гидрид натрия (63 мг) растворяли в ТГФ (10,5 мл) и к раствору добавляли 1-додекантиол (402 мкл) при охлаждении льдом. Смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 минут. Затем к смеси добавляли раствор соединения 3 (394 мг) в ТГФ (2 мл) при охлаждении льдом и смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры и затем перемешивали в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор соли и смесь экстрагировали этилацетатом. Слои экстракта объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: градиент от этилацетата до смеси 1%-3% этилацетат-метанол), получая при этом соединение 4 (334 мг) в виде бесцветного аморфного порошка.
МС (APCI) 461 [М+Н]+.
В нижеследующих таблицах показаны химические структуры и данные свойств соединений указанных выше примеров.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| НОВОЕ ДИЗАМЕЩЕННОЕ 1,2,4-ТРИАЗИНОВОЕ СОЕДИНЕНИЕ | 2015 |
|
RU2693624C2 |
| НОВОЕ ДИЗАМЕЩЕННОЕ 1,2,4-ТРИАЗИНОВОЕ СОЕДИНЕНИЕ | 2015 |
|
RU2726410C2 |
| НОВОЕ АНТИТРОМБОТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО | 2010 |
|
RU2570426C2 |
| НОВЫЙ АГОНИСТ БЕТА РЕЦЕПТОРА ТИРЕОИДНОГО ГОРМОНА | 2010 |
|
RU2527948C2 |
| АНТАГОНИСТЫ CRF-РЕЦЕПТОРОВ И СПОСОБЫ, ОТНОСЯЩИЕСЯ К НИМ | 2004 |
|
RU2394035C2 |
| ЦИКЛИЧЕСКОЕ УГЛЕВОДОРОДНОЕ СОЕДИНЕНИЕ | 2015 |
|
RU2676328C2 |
| АЗОТСОДЕРЖАЩИЕ НАСЫЩЕННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ | 2012 |
|
RU2595136C2 |
| АМИНОИНДАНОВОЕ ПРОИЗВОДНОЕ ИЛИ ЕГО СОЛЬ | 2007 |
|
RU2429222C2 |
| ПРОИЗВОДНОЕ ТЕТРАГИДРОИЗОХИНОЛИН-1-ОНА ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМАЯ СОЛЬ, ПОЛЕЗНЫЕ В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТА ВВ2 | 2008 |
|
RU2479578C2 |
| АЗУЛЕНОВОЕ ПРОИЗВОДНОЕ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ДИАБЕТА | 2003 |
|
RU2295522C2 |
Изобретение относится к соединениям формулы
и 
где кольцо Х представляет собой бензол или пиридин; R1 представляет собой замещенный алкил; R2 представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенную 4-7-членную моноциклическую гетероциклическую группу или необязательно замещенную конденсированную группу гетероциклической группы с кольцом бензола, где заместители необязательно замещенного арила, необязательно замещенной 4-7-членной моноциклической гетероциклической группы и необязательно замещенной конденсированной группы гетероциклической группы с кольцом бензола выбраны из группы, состоящей из: (1) алкила, необязательно замещенного группой(и), выбранной(и) из галогена и алкоксикарбонила,
(2) алкокси, необязательно замещенного галогеном(и), (3) галогена, (4) 4-7-членной моноциклической гетероциклической группы или (5) амино, необязательно моно- или дизамещенного алкилом, и (6) гидроксила, R3 представляет собой водород или алкил; R4 представляет собой водород, галоген или алкил; R5 представляет собой водород или алкил; R6 и R7 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой водород или галоген; или его фармацевтически приемлемая соль. Также изобретение относится к блокатору IKur, содержащему в качестве активного ингредиента описанные выше соединения, а кроме того к профилактическому или терапевтическому агенту от сердечной и мерцательной аритмии. Технический результат: получены и описаны новые соединения, которые являются применимыми в качестве блокатора IKur, эффективного для профилактики или лечения сердечной аритмии, такой как мерцательная аритмия. 5 н. и 7 з.п. ф-лы, 13 пр.
1. Соединение формулы (1)
где кольцо Х представляет собой бензол или пиридин;
R1 представляет собой замещенный алкил;
R2 представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенную 4-7-членную моноциклическую гетероциклическую группу или необязательно замещенную конденсированную группу гетероциклической группы с кольцом бензола, где заместители необязательно замещенного арила, необязательно замещенной 4-7-членной моноциклической гетероциклической группы и необязательно замещенной конденсированной группы гетероциклической группы с кольцом бензола выбраны из группы, состоящей из:
(1) алкила, необязательно замещенного группой(и), выбранной(и) из галогена и алкоксикарбонила,
(2) алкокси, необязательно замещенного галогеном(и),
(3) галогена,
(4) 4-7-членной моноциклической гетероциклической группы или
(5) амино, необязательно моно- или дизамещенного алкилом, и
(6) гидроксила,
R3 представляет собой водород или алкил;
R4 представляет собой водород, галоген или алкил;
R5 представляет собой водород или алкил;
R6 и R7 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой водород или галоген; или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение формулы (1-а)
где кольцо Х представляет собой бензол или пиридин;
R1 представляет собой замещенный алкил;
R2 представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенную 4-7-членную моноциклическую гетероциклическую группу или необязательно замещенную конденсированную группу гетероциклической группы с кольцом бензола, где заместители необязательно замещенного арила, необязательно замещенной 4-7-членной моноциклической гетероциклической группы и необязательно замещенной конденсированной группы гетероциклической группы с кольцом бензола выбраны из группы, состоящей из:
(1) алкила, необязательно замещенного группой(и), выбранной(и) из галогена и алкоксикарбонила,
(2) алкокси, необязательно замещенного галогеном(и),
(3) галогена,
(4) 4-7-членной моноциклической гетероциклической группы или
(5) амино, необязательно моно- или дизамещенного алкилом, и
(6) гидроксила,
R3 представляет собой водород или алкил;
R4 представляет собой водород, галоген или алкил;
R5 представляет собой водород или алкил;
R6 и R7 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой водород или галоген; или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1 или 2, где R1 представляет собой алкил, замещенный 1 или 2 группами, выбранными из
(1) гидроксила,
(2) амино, необязательно замещенного группой(и), выбранными из следующих групп от (А) до (К):
(A) алкил, необязательно замещенный алкокси,
(B) алканоил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из группы а,
(C) алканоиламино,
(D) алкоксикарбонил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из группы b,
(Е) алкилсульфонил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из группы с,
(F) сульфонил, замещенный 4-7-членной моноциклической гетероциклической группой, необязательно замещенной 1 или 2 группами, выбранными из группы d,
(G) арилкарбонил,
(Н) аралкилкарбонил,
(I) аминосульфонил, необязательно моно- или дизамещенный алкилом,
(J) циклоалкилкарбонил, необязательно замещенный гидроксилом или циано, или
(К) карбамоилкарбонил, необязательно моно- или дизамещенный алкилом,
[Группа а]
(a) алкокси,
(b) циано,
(c) 4-7-членная моноциклическая гетероциклическая группа, необязательно замещенная 1-3 группами, выбранными из галогена, циано, гидроксила, алкоксикарбонила и алкила, необязательно замещенного 1-3 группами, выбранными из галогена и алкокси,
(d) амино, необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из следующих групп от (i) до (iii),
(i) алкил, необязательно замещенный группой, выбранной из алкокси, циано и алкилсульфонила, и амино, необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из алкилсульфонила и алкила,
(ii) алкоксикарбонил и
(iii) алканоил, необязательно замещенный группой, выбранной из алкокси, циано и амино, необязательно моно- или дизамещенного алкилом,
(e) алкилсульфонил,
(f) гидроксил и
(g) галоген,
[Группа b]
(a) алкокси и
(b) гидроксил,
[Группа с]
(a) алкокси и
(b) гидроксил,
[Группа d]
(a) гидроксил,
(b) алкил,
(c) галогеналкил и
(d) алкоксикарбонил;
(3) алкилсульфонила;
(4) алкокси;
(5) 4-7-членной моноциклической гетероциклической группы, необязательно замещенной группой(и), выбранной(и) из (А) оксо, (В) алкоксикарбонила, (С) алканоила, необязательно замещенного циано, (D) алкила, необязательно замещенного гидроксилом, (Е) алкилсульфониламино, (F) алкилсульфонила, (G) карбонила, замещенного 4-7-членной моноциклической гетероциклической группой, (Н) аминосульфонила, необязательно моно- или дизамещенного алкилом, (I) карбамоила, необязательно моно- или дизамещенного алкилом, или (J) галогена;
(6) уреидо, необязательно замещенного алкилом, необязательно замещенным группой, выбранной из алкокси и гидроксила;
(7) карбамоилокси, необязательно замещенного группой(и), выбранной(и) из (А) 4-7-членной моноциклической гетероциклической группы, и (В) алкила, необязательно замещенного группой(и), выбранной(и) из (а) алкокси, (b) гидроксила, (с) циано, (d) карбамоила, необязательно замещенного алкилом(и); и
(8) карбонилокси, замещенного 4-7-членной моноциклической гетероциклической группой, необязательно замещенной группой(и), выбранной(и) из (А) гидроксила, (В) алкила, (С) гидроксиалкила, (D) алканоила.
4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-2, где R2 представляет собой необязательно замещенный бензол.
5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-2, где R3 и R4 представляют собой водород.
6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-2, где R3 представляет собой водород и R4 представляют собой алкил.
7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-2, где R3 представляет собой алкил и R4 представляет собой водород.
8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-2, где R3 представляет собой водород и R4 представляют собой галоген.
9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-2, где R6 и R7 представляют собой водород.
10. Блокатор IKur, содержащий в качестве активного ингредиента соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-2.
11. Профилактический или терапевтический агент от сердечной аритмии, содержащий в качестве активного ингредиента соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-2.
12. Профилактический или терапевтический агент от мерцательной аритмии, содержащий в качестве активного ингредиента соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-2.
| Способ и приспособление для нагревания хлебопекарных камер | 1923 |
|
SU2003A1 |
| Капельная масленка с постоянным уровнем масла | 0 |
|
SU80A1 |
| SUZUKI H | |||
| Разборный с внутренней печью кипятильник | 1922 |
|
SU9A1 |
