Перекрестная ссылка на родственные заявки
Эта заявка заявляет преимущество и приоритет по предварительной заявке США с серийным №61/890127, поданной 11 октября 2013 года, и по международной заявке Китая с серийным № PCT/CN2014/086380, поданной 12 сентября 2014 года, обе из которых включены тем самым посредством ссылки во всей своей полноте.
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к замещенным сульфонамидным соединениям, их получению, фармацевтическим композициям, содержащим их, и их применению в качестве антагонистов каналов с транзиторным рецепторным потенциалом (TRP; transient receptor potential).
Предшествующий уровень техники
TRP-каналы представляют собой класс ионных каналов, обнаруженных на плазматической мембране разных типов клеток человека (и других животных). Существует по меньшей мере 28 известных TRP-каналов человека, которые подразделяют на ряд семейств или групп на основании гомологии последовательностей и функции. TRPA1 представляет собой неселективный катионопроводящий канал, который модулирует мембранный потенциал посредством постоянного движения ионов натрия, калия и кальция. Показано, что у людей TRPA1 экспрессирован в высокой степени в нейронах спинномозгового ганглия и периферических чувствительных нервах. У людей, TRPA1 активируется рядом реакционноспособных соединений, таких как акролеин, аллилизотиоцианат, озон, а также нереакционноспособных соединений, таких как никотин и ментол, и поэтому считается, что он действует в качестве "хемосенсора".
Многие из известных агонистов TRPA1 являются раздражающими веществами, которые вызывают боль, раздражение и нейрогенное воспаление у людей и других животных. Поэтому можно ожидать, что антагонисты TRPA1 или агенты, блокирующие биологическое действие активаторов TRPA1-каналов, будут полезны при лечении таких заболеваний, как астма и ее обострения, хронический кашель и родственные болезни, а также будут полезны для лечения острой и хронической боли. Не так давно также было показано, что продукты, образующиеся в результате повреждения ткани и окислительного стресса, например 4-гидроксиноненаль и родственные соединения, активируют TRPA1-канал. Это открытие дает дополнительные основания в отношении применимости низкомолекулярных антагонистов TRPA1 при лечении заболеваний, связанных с повреждением ткани, окислительным стрессом и сокращением гладкой мускулатуры бронхов, таких как астма, хроническая обструктивная болезнь легких (COPD, от англ. - Chronic Obstructive Lung Disease), профессиональная бронхиальная астма и индуцированное вирусами воспаление легких. Кроме того, согласно последним данным выявлена корреляция между активацией TRPA1-каналов и усилением восприятия боли (Kosugi et al., J. Neurosci., 27, (2007) 4443-4451; Kremayer et al., Neuron, 66 (2010) 671-680; Wei et al., Pain, 152 (2011) 582-591); Wei et al., Neurosci. Lett., 479 (2010) 253-256)), что дает дополнительные основания в отношении применимости низкомолекулярных ингибиторов TRPA1 при лечении болевых расстройств.
Сущность изобретения
Согласно изобретению предложено соединение по изобретению, представляющее собой соединение формулы I:
где:
(1) А представляет собой 
, В представляет собой В1, и R5 представляет собой R5a; или
(2) А представляет собой 
, В представляет собой В2, и R5 представляет собой R5b; или
(3) А представляет собой 
, В представляет собой В3, и R5 представляет собой R5a; или
(4) А представляет собой 
, В представляет собой В4, и R5 представляет собой R5a; или
(5) А представляет собой 
, В представляет собой В1, и R5 представляет собой R5a;
В представляет собой В1, В2, В3 или В4;
B1 представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий 2 или 3 атома азота в кольце, или 6-членный гетероарил, причем любой 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил В1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, -O(C1-C6)алкила и (C3-C7)циклоалкила;
B2 представляет собой пиридинил, причем любой пиридинил В2 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, -O(C1-C6)алкила и (C3-C7)циклоалкила;
B3 представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий 2 или 3 атома азота в кольце, или 6-членный гетероарил, содержащий 2 атома азота в кольце, причем любой 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил В3 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, -O(C1-C6)алкила и (C3-C7)циклоалкила, и при этом, если В3 представляет собой пиримидинил, присоединенный к остальной части соединения формулы I по положениям 4 и 6 пиримидинила, то R5a не является пирролидинилом или замещенным пирролидинилом;
B4 представляет собой 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил, причем любой 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил В4 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, -O(C1-C6)алкила и (C3-C7)циклоалкила;
R1 представляет собой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил, причем любой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -CN, (C1-C6)алкила и (C1-C6)галогеналкила;
R2 представляет собой атом галогена, (C1-C6)алкил или -CN, причем любой (C1-C6)алкил R2 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -ОН и -O(C1-C6)алкила;
каждый R3a независимо выбран из Н, атома галогена и (C1-C6)алкила;
одна из групп R3b представляет собой атом галогена или (C1-C6)алкил, а остальные группы R3b независимо выбраны из Н и (C1-C6)алкила;
одна из групп R3b' представляет собой атом галогена или (C1-C6)алкил, а остальные группы R3b' независимо выбраны из Н и (C1-C6)алкила;
две группы R3c, присоединенные к различным несоседним атомам углерода, объединены с образованием (C2-C4)алкильного линкера, при этом указанный (C2-C4)алкильный линкер возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена и (C1-C6)алкила, а остальные группы R3c независимо выбраны из Н, атома галогена и (C1-C6)алкила;
одна из групп R3d представляет собой атом галогена, (C1-C6)алкил или -CN, а остальные группы R3d независимо выбраны из Н, атома галогена и (C1-C6)алкила, причем любой (C1-C6)алкил R3d возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -ОН и -O(C1-C6)алкила;
R4 представляет собой Н, (C1-C6)алкил или (C1-C6)галогеналкил;
R5 представляет собой R5a или R5b;
R5a представляет собой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил, 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл или (C3-C7)циклоалкил, причем любой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил, 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл или (C3-C7)циклоалкил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, (C1-C6)галогеналкила, -CN, (C3-C7)циклоалкила, -O(C1-C6)алкила, -O(C1-C6)галогеналкила, -S(C1-C6)алкила и -S(C1-C6)галогеналкила; и
R5b представляет собой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил или 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл, причем любой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил или 4-, 6- или 7-членный гетероцикл R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, (C1-C6)галогеналкила, -CN, (C3-C7)циклоалкила, -O(C1-C6)алкила, -O(C1-C6)галогеналкила, -S(C1-C6)алкила и -S(C1-C6)галогеналкила, и при этом любой 5-членный гетероцикл R5b замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, (C1-C6)галогеналкила, -CN, (C3-C7)циклоалкила, -O(C1-C6)алкила, -O(C1-C6)галогеналкила, -S(C1-C6)алкила и -S(C1-C6)галогеналкила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
Согласно изобретению также предложено соединение по изобретению, представляющее собой соединение формулы II:
где:
(1) А представляет собой 
, В представляет собой В1, и R5 представляет собой R5a; или
(2) А представляет собой 
, В представляет собой В2, и R5 представляет собой R5b; или
(3) А представляет собой 
, В представляет собой В3, и R5 представляет собой R5a; или
(4) А представляет собой 
, В представляет собой В4, и R5 представляет собой R5a; или
(5) А представляет собой 
, В представляет собой В1, и R5 представляет собой R5a; или
(6) А представляет собой 
, В представляет собой В5, и R5 представляет собой R5a; или
(7) А представляет собой 
, В представляет собой В3, и R5 представляет собой R5a;
В представляет собой В1, В2, В3, В4 или В5;
B1 представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий 2 или 3 атома азота в кольце, или 6-членный гетероарил, причем любой 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил В1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, -O(C1-C6)алкила и (C3-C7)циклоалкила;
B2 представляет собой пиридинил, причем любой пиридинил В2 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, -O(C1-C6)алкила, -O(C1-C6)алкил-O(C1-C6)алкила, (C3-C7)циклоалкила, (C1-C6)галогеналкила, -CN и 6-членного гетероарила, причем любой 6-членный гетероарил возможно замещен одним или более чем одним (C1-C6)алкилом или (C1-C6)галогеналкилом;
B3 представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий 2 или 3 атома азота в кольце, или 6-членный гетероарил, содержащий 2 атома азота в кольце, причем любой 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил В3 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, -O(C1-C6)алкила, (C3-C7)циклоалкила, -CN и NR62, и при этом, если В3 представляет собой пиримидинил, присоединенный к остальной части соединения формулы II по положениям 4 и 6 пиримидинила, то R5a не является пирролидинилом или замещенным пирролидинилом;
B4 представляет собой 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил или фенил, причем любой 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил или фенил В4 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -CN, (C1-C6)алкила, -O(C1-C6)алкила и (C3-C7)циклоалкила;
B5 представляет собой фенил, возможно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из -CN, атома галогена, (C1-C6)алкила, (C1-C6)галогеналкила, -O(C1-C6)алкила и -O(C1-C6)галогеналкила;
R1 представляет собой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил, причем любой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -CN, (C1-C6)алкила и (C1-C6)галогеналкила;
R2 представляет собой атом галогена, (C1-C6)алкил или -CN, причем любой (C1-C6)алкил R2 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -ОН и -O(C1-C6)алкила;
каждый R3a независимо выбран из Н, атома галогена и (C1-C6)алкила;
одна из групп R3b представляет собой атом галогена, -CN или (C1-C6)алкил, а остальные группы R3b независимо выбраны из Н, (C1-C6)алкила и (C1-C6)галогеналкила;
одна из групп R3b' представляет собой атом галогена, (C1-C6)алкил, -CN или (C1-C6)галогеналкил, а остальные группы R3b' независимо выбраны из Н, (C1-C6)алкила и (C1-C6)галогеналкила;
две группы R3c, присоединенные к различным несоседним атомам углерода или соседним атомам углерода, объединены с образованием (C1-C4)алкильного линкера или (C1-C2)алкил-O-(C1-C2)алкильного линкера, при этом указанный (C1-C4)алкильный линкер или (C1-C2)алкил-O-(C1-C2)алкильный линкер возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена и (C1-C6)алкила, а остальные группы R3c независимо выбраны из Н, атома галогена и (C1-C6)алкила;
каждая группа R3d независимо выбрана из Н, атома галогена, (C1-C6)алкила и -CN, причем любой (C1-C6)алкил R3d возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -ОН и -O(C1-C6)алкила;
одна из групп R3e представляет собой атом галогена, -CN или (C1-C6)алкил, а остальные группы R3e независимо выбраны из Н, (C1-C6)алкила и (C1-C6)галогеналкила;
две группы R3f, присоединенные к одному и тому же атому углерода, объединены с образованием (C2-C4)алкильного линкера, причем этот (C2-C4)алкильный линкер возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена и (C1-C6)алкила, а остальные группы R3f независимо выбраны из Н, атома галогена и (C1-C6)алкила;
R4 представляет собой Н, (C1-C6)алкил или (C1-C6)галогеналкил;
R5 представляет собой R5a или R5b;
R5a представляет собой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил, 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл или (C3-C8)циклоалкил, причем любой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил, 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл или (C3-C8)циклоалкил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, (C1-C6)галогеналкила, -CN, (C3-C7)циклоалкила, -O(C1-C6)алкила, -O(C1-C6)алкил-O(C1-C6)алкила, -O(C1-C6)галогеналкила, -S(C1-C6)алкила, -S(C1-C6)галогеналкила, оксо и группы -O-(C1-C2)алкил-O-, возможно замещенной одним или несколькими атомами галогена, при этом группа -O-(C1-C2)алкил-O- связана с двумя соседними атомами углерода любого фенила, 5-членного гетероарила, 6-членного гетероарила, 4-, 5-, 6- или 7-членного гетероцикла или (C3-C8)циклоалкила R5a;
R5b представляет собой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил или 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членный гетероцикл, причем любой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил или 4-, 6-, 7- или 8-членный гетероцикл R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, (C1-C6)галогеналкила, -CN, (C3-C7)циклоалкила, возможно замещенного одним или несколькими атомами галогена, -O(C1-C6)алкила, -O(C1-C6)галогеналкила, -ОН, -S(C1-C6)алкила, -S(C1-C6)галогеналкила и NR62, и при этом любой 5-членный гетероцикл R5b замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, (C1-C6)галогеналкила, -CN, (C3-C7)циклоалкила, -O(C1-C6)алкила, -O(C1-C6)галогеналкила, -S(C1-C6)алкила и -S(C1-C6)галогеналкила; и
каждый R6 представляет собой независимо Н или (C1-C6)алкил;
либо его соль или фармацевтически приемлемая соль.
Согласно изобретению также предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение по изобретению и фармацевтически приемлемый носитель.
Согласно изобретению также предложено соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лекарственной терапии.
Согласно изобретению также предложено соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемая соль для лечения или профилактики респираторного расстройства.
Согласно изобретению предложено применение соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения или профилактики респираторного расстройства.
Согласно изобретению также предложен способ лечения респираторного расстройства у млекопитающего (например, человека), включающий введение соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли млекопитающему.
Согласно изобретению также предложено соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемая соль для модулирования активности TRPA1.
В другом воплощении изобретения предложен способ модулирования активности TRPA1, включающий приведение в контакт TRPA1 с соединением по изобретению или его солью.
В другом воплощении изобретения предложено соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемая соль для лечения или профилактики заболевания или состояния, опосредуемого активностью TRPA1. В рамках аспектов этого воплощения заболевание или состояние представляет собой боль, зуд, воспалительное заболевание, заболевание внутреннего уха, лихорадку или другое расстройство терморегуляции, трахеобронхиальную или диафрагмальную дисфункцию, расстройство желудочно-кишечных (ЖК) или мочевыводящих путей, хроническую обструктивную болезнь легких, недержание или расстройство, ассоциированное со снижением притока крови к органам центральной нервной системы (ЦНС) или гипоксией ЦНС. В рамках определенных аспектов этого воплощения, заболевание или состояние представляет собой боль, артрит, зуд, кашель, астму, воспалительное заболевание кишечника или заболевание внутреннего уха.
В другом воплощении согласно изобретению предложено применение соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания или состояния, опосредуемого активностью TRPA1. В рамках аспектов этого воплощения заболевание или состояние представляет собой боль, зуд, воспалительное заболевание, заболевание внутреннего уха, лихорадку или другое расстройство терморегуляции, трахеобронхиальную или диафрагмальную дисфункцию, расстройство желудочно-кишечных или мочевыводящих путей, хроническую обструктивную болезнь легких, недержание или расстройство, ассоциированное со снижением притока крови к органам ЦНС или гипоксией ЦНС. В рамках аспектов этого воплощения заболевание или состояние представляет собой боль, артрит, зуд, кашель, астму, воспалительное заболевание кишечника или заболевание внутреннего уха.
В другом воплощении изобретения предложен способ лечения заболевания или состояния, опосредуемого активностью TRPA1, у млекопитающего (например, человека), включающий введение соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли млекопитающему. В рамках определенных аспектов этого воплощения заболевание или состояние представляет собой боль, зуд, воспалительное заболевание, заболевание внутреннего уха, лихорадку или другое расстройство терморегуляции, трахеобронхиальную или диафрагмальную дисфункцию, расстройство желудочно-кишечных или мочевыводящих путей, хроническую обструктивную болезнь легких, недержание или расстройство, ассоциированное со снижением притока крови к органам ЦНС или гипоксией ЦНС. В рамках определенных аспектов этого воплощения заболевание или состояние представляет собой боль, артрит, зуд, кашель, астму, воспалительное заболевание кишечника или заболевание внутреннего уха.
Согласно данному изобретению также предложено соединение формулы I или формулы II или его соль.
Согласно данному изобретению также предложено соединение формулы I или формулы II или его фармацевтически приемлемая соль.
Согласно данному изобретению также предложены способы и промежуточные соединения, изложенные в данном описании, которые являются полезными для получения соединения формулы I или формулы II или его соли.
Согласно данной заявке также предложено изобретение, как оно изложено в данном описании.
Подробное описание изобретения
Определения
Если не указано иное, следующие далее специальные термины и фразы, использованные в описании и формуле изобретения, определены так, как приведено ниже.
Термин "группировка" относится к атому или группе химически связанных атомов, который(ая) присоединен(а) к другому атому или другой молекуле одной или более чем одной химической связью, тем самым составляя часть молекулы. Например, переменные от R1 до R5 формулы I или II относятся к группировкам, которые присоединены к коровой структуре формулы I или II ковалентной связью.
При отсылке к конкретной группировке с одним или более атомами водорода термин "замещенный" относится к тому, что по меньшей мере один из атомов водорода этой группировки заменен на другой заместитель или другую группировку. Например, термин "низший алкил, замещенный атомом галогена" относится к тому, что один или более чем один атом водорода низшего алкила (который определен ниже) заменен на один или более чем один атом галогена (например, относится к трифторметилу, дифторметилу, фторметилу, хлорметилу и т.д.).
Термин "алкил" относится к алифатической насыщенной углеводородной группировке с прямой или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 20 атомов углерода. В конкретных воплощениях алкил имеет от 1 до 10 атомов углерода. В конкретных воплощениях алкил имеет от 1 до 6 атомов углерода.
Термин "алкокси" обозначает группу формулы -O-R', где R' представляет собой алкильную группу. Примеры группировок алкокси включают метокси, этокси, изопропокси и трет-бутокси.
"Арил" означает циклическую ароматическую углеводородную группировку, имеющую моно-, би- или трициклическое ароматическое кольцо из 6-16 атомов углерода в кольце. Арильная группа возможно может быть замещенной, как определено в данном описании. Примеры арильных группировок включают, но не ограничиваются этим, фенил, нафтил, фенантрил, флуоренил, инденил, пенталенил, азуленил и тому подобное. Термин "арил" также включает в себя частично гидрированные производные циклической ароматической углеводородной группировки, при условии, что по меньшей мере одно кольцо этой циклической ароматической углеводородной группировки является ароматическим, причем каждое является возможно замещенным. В одном из воплощений арил имеет от 6 до 14 атомов углерода в кольце (т.е. (C6-C14)арил). В другом воплощении арил имеет от 6 до 10 атомов углерода в кольце (т.е. (C6-C10)арил).
Термин "гетероарил" обозначает ароматическую гетероциклическую моно- или бициклическую кольцевую систему из 5-12 атомов в кольце, содержащую 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из N, О и S, причем остальные атомы в кольце представляют собой атомы углерода. Примеры гетероарильных группировок включают пирролил, фуранил, тиенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиридинил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиримидинил, триазинил, изоксазолил, бензофуранил, изотиазолил, бензотиенил, индолил, изоиндолил, изобензофуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензоизоксазолил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензооксадиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил.
Термины "атом галогена", "галоген" и "галогенид", которые могут быть использованы взаимозаменяемо, относятся к заместителю - атому фтора, хлора, брома или йода.
Термин "галогеналкил" обозначает алкильную группу, где один или более атомов водорода алкильной группы заменены на одинаковые или разные атомы галогена, в частности, атомы фтора. Примеры галогеналкила включают монофтор-, дифтор- или трифтор-метил, -этил или -пропил, например 3,3,3-трифторпропил, 2-фторэтил, 2,2,2-трифторэтил, фторметил или трифторметил.
"Циклоалкил" означает насыщенную или частично ненасыщенную карбоциклическую группировку, имеющую моно- или бициклические (в том числе соединенные мостиковой связью бициклические) кольца и от 3 до 10 атомов углерода в кольце. Циклоалкильные группировки возможно могут быть замещены одним или более заместителями. В конкретных воплощениях циклоалкил содержит от 3 до 8 атомов углерода (т.е. (C3-C8)циклоалкил). В других конкретных воплощениях циклоалкил содержит от 3 до 6 атомов углерода (т.е. (C3-C6)циклоалкил). Примеры циклоалкильных группировок включают, но не ограничиваются этим, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и их частично ненасыщенные (циклоалкенильные) производные (например, циклопентенил, циклогексенил и циклогептенил). Циклоалкильные группировки могут быть присоединены по типу "спироциклоалкила", как например, "спироциклопропил": 
.
"Гетероцикл" относится к 4-, 5-, 6- и 7-членной моноциклической или 7-, 8-, 9-и 10-членной бициклической (в том числе соединенной мостиковой связью бициклической) гетероциклической группировке, которая является насыщенной или частично ненасыщенной и имеет один или более (например, 1, 2, 3 или 4) гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, азота и серы, в кольце, причем остальные атомы в кольце представляют собой атомы углерода. Применительно к атому в кольце гетероцикла, атом азота или серы также может быть в окисленной форме, а атом азота может быть замещен одной или более (C1-C6)алкильной группой или группами. Боковая группа в гетероцикле может быть присоединена по любому его гетероатому или атому углерода с образованием в результате стабильной структуры, и любой из атомов в кольце возможно может быть замещен. Примеры таких насыщенных или частично ненасыщенных гетероциклов включают, без ограничения, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, пирролидинил, пирролидонил, пиперидинил, пирролинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, оксазолидинил, пиперазинил, диоксанил, диоксоланил, диазепинил, оксазепинил, тиазепинил, морфолинил и хинуклидинил. Термин "гетероцикл" также включает группы, в которых гетероцикл конденсирован с одним или более чем одним арильным, гетероарильным или циклоалкильным кольцом, как например, в индолиниле, 3H-индолиле, хроманиле, 2-азабицикло[2.2.1]гептаниле, октагидроиндолиле или тетрагидрохинолиниле.
Если не указано иное, термин "атом водорода" или "гидро" относится к группировке атома водорода (-Н), а не к H2.
Если не указано иное, термин "соединение указанной формулы" или "соединение формулы" либо "соединения указанной формулы" или "соединения формулы" относится к любому соединению, выбранному из класса соединений, которые определены этой формулой (включая любую фармацевтически приемлемую соль или любой фармацевтически приемлемый сложный эфир любого такого соединения, если не указано иное).
Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к тем солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот, и которые не являются биологически или иным образом нежелательными. Соли могут быть образованы при взаимодействии с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобное, предпочтительно соляная кислота, и органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, салициловая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, N-ацетилцистеин и тому подобное. Помимо этого, соли могут быть получены путем добавления неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, происходящие из неорганического основания, включают, но не ограничиваются этим, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция и магния и тому подобного. Соли, происходящие из органических оснований, включают, но не ограничиваются этим, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклических аминов и основных ионообменных смол, таких как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, лизин, аргинин, N-этилпиперидин, пиперидин, полиаминные смолы и тому подобное.
Соединения по настоящему изобретению могут быть представлены в форме фармацевтически приемлемых солей. В другом воплощении предложены фармацевтически неприемлемые соли соединения формулы I или II, которые могут быть полезны в качестве промежуточного соединения для выделения или очистки соединения формулы I или II. Соединения по настоящему изобретению также могут быть представлены в форме фармацевтически приемлемых сложных эфиров (т.е. метиловых и этиловых эфиров кислот формулы I или II, которые могут быть использованы в качестве пролекарств). Соединения по настоящему изобретению также могут быть сольватированными, например, гидратированными. Сольватация может происходить в ходе осуществления способа получения или может быть обусловлена, например, гигроскопическими свойствами изначально безводного соединения формулы I или II.
Соединения, которые имеют одинаковую молекулярную формулу, но отличаются друг от друга природой или порядком связывания своих атомов либо организацией своих атомов в пространстве, называются "изомерами". Изомеры, которые отличаются друг от друга организацией своих атомов в пространстве, называются "стереоизомерами". Диастереомеры, которые не являются энантиомерами, представляют собой стереоизомеры с противоположной конфигурацией при одном или более хиральных центрах. Стереоизомеры, несущие один или более асимметрических центров, не совпадающие с зеркальными отображениями друг друга, называются "энантиомерами". В том случае, когда соединение имеет асимметрический центр, например, если атом углерода соединен с четырьмя разными группами, то возможно существование пары энантиомеров. Энантиомер может быть охарактеризован абсолютной конфигурацией его асимметрического(их) центра или центров и описан в соответствии с правилами последовательности Кана, Ингольда и Прелога в R- и S-номенклатуре или охарактеризован способом, которым молекула вращает плоскость поляризации света, и обозначен как правовращающий или левовращающий (т.е. как (+)- или (-)-изомер, соответственно). Хиральное соединение может существовать или в виде индивидуального энантиомера, или в виде их смеси. Смесь, содержащая энантиомеры в равных пропорциях, называется "рацемической смесью". В некоторых воплощениях соединение обогащено по меньшей мере примерно на 90% по массе одним диастереомером или энантиомером. В других воплощениях соединение обогащено по меньшей мере примерно на 95%, 98% или 99% по массе одним диастереомером или энантиомером.
Некоторые соединения по настоящему изобретению имеют асимметрические атомы углерода (оптические центры) или двойные связи; подразумевается, что все рацематы, диастереомеры, геометрические изомеры, региоизомеры и индивидуальные изомеры (например, отделенные друг от друга энантиомеры) включены в объем настоящего изобретения.
Термин "терапевтически эффективное количество" соединения означает количество соединения, которое является эффективным для предупреждения, ослабления или уменьшения интенсивности симптомов заболевания или для удлинения продолжительности жизни подлежащего лечению субъекта. Определение терапевтически эффективного количества относится к компетенции специалиста в данной области техники. Терапевтически эффективное(ую) количество или дозировку соединения по данному изобретению можно варьировать в широких пределах и можно определять способом, известным в данной области техники. В каждом конкретном случае такая дозировка будет скорректирована в соответствии с индивидуальными требованиями, включая конкретное(ые) соединение(я), предназначенное(ые) для введения, путь введения, подвергаемое лечению состояние, а также подлежащего лечению пациента. Как правило, в случае перорального или парентерального введения взрослым людям массой приблизительно 70 кг может быть приемлема суточная дозировка от примерно 0,1 мг до примерно 5000 мг; от 1 мг до примерно 1000 мг; или от 1 мг до 100 мг, хотя нижний и верхний пределы могут быть превышены, если на то имеются показания. Суточную дозировку можно вводить в виде разовой дозы или в разделенных дозах либо, в случае парентерального введения, ее можно вводить в виде непрерывной инфузии.
Подразумевается, что термин "фармацевтически приемлемый носитель" включает в себя любое вещество и все вещества, совместимое(ые) с фармацевтическим введением, включая растворители, диспергирующие среды, вещества покрытий, антибактериальные и противогрибковые агенты, изотонические и замедляющие всасывание агенты и другие вещества и соединения, совместимые с фармацевтическим введением. За исключением случаев, когда какая-либо традиционная среда или какой-либо агент является несовместимой(ым) с активным соединением, их применение в композициях по изобретению предусмотрено. В данные композиции также могут быть введены дополнительные активные соединения.
Фармацевтические носители, используемые для приготовления композиций на их основе, могут представлять собой твердые вещества, жидкости или газы; так, композиции могут иметь форму таблеток, пилюль, капсул, суппозиториев, порошков, композиций, покрытых энтеросолюбильной оболочкой или защищенных иным образом (например, путем связывания на ионообменных смолах или помещения в белково-липидные везикулы), композиций с длительным высвобождением, растворов, суспензий, эликсиров, аэрозолей и тому подобного. Носитель может быть выбран из различных масел, включая масла, получаемые из нефти, масла животного, растительного или синтетического происхождения, например, арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и тому подобное. Предпочтительными жидкими носителями, в частности (при условии изотоничности с кровью), для инъекционных растворов являются вода, физиологический раствор, водный раствор декстрозы и гликоли. Например, композиции для внутривенного введения содержат стерильные водные растворы активного(ых) ингредиента(ов), которые готовят, растворяя твердый(ые) активный(ые) ингредиент(ы) в воде с получением водного раствора и проводя процедуру стерилизации этого растора. Подходящие фармацевтические эксципиенты включают крахмал, целлюлозу, тальк, глюкозу, лактозу, желатин, солод, рис, муку, мел, диоксид кремния, стеарат магния, стеарат натрия, моностеарат глицерина, хлорид натрия, сухое обезжиренное молоко, глицерин, пропиленгликоль, воду, этанол и тому подобное. Композиции могут быть дополнены традиционными фармацевтическими вспомогательными веществами, такими как консерванты, стабилизирующие агенты, увлажняющие или эмульгирующие агенты, соли для регулирования осмотического давления, буферы и тому подобное. Подходящие фармацевтические носители и их состав описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences под редакцией Е.W. Martin. В любом случае, чтобы получить надлежащую лекарственную форму для соответствующего введения реципиенту, такие композиции будут содержать эффективное количество активного соединения вместе с подходящим носителем.
При практическом применении способа по настоящему изобретению эффективное количество любого из соединений по данному изобретению или комбинации любого из соединений по данному изобретению или их фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира вводят посредством любого из общепринятых и приемлемых способов, известных в данной области техники, либо по отдельности, либо в комбинации. Таким образом, соединения или композиции можно вводить перорально (например, в полость рта), сублингвально, парентерально (например, внутримышечно, внутривенно или подкожно), ректально (например, посредством суппозиториев или промываний), трансдермально (например, посредством электропорации кожи) или путем ингаляции (например, с использованием аэрозоля) и в виде дозировок в твердой, жидкой или газообразной форме, включая таблетки и суспензии. Введение может быть проведено в режиме приема одной стандартной лекарственной формы при непрерывном лечении или в режиме терапии однократной дозой по потребности. Терапевтическая композиция также может быть в форме масляной эмульсии или дисперсии вместе с липофильной солью, такой как соль памовой кислоты, или в форме биоразлагаемой композиции с длительным высвобождением для подкожного или внутримышечного введения.
Соединения
Согласно одному из аспектов настоящего изобретения предложены соединения формулы I, изложенные в данном описании ниже, в качестве первого воплощения изобретения (воплощения "Е1").
Е1: соединение формулы I:
где:
(1) А представляет собой 
, В представляет собой В1, и R5 представляет собой R5a; или
(2) А представляет собой 
, В представляет собой В2, и R5 представляет собой R5b; или
(3) А представляет собой 
, В представляет собой В3, и R5 представляет собой R5a; или
(4) А представляет собой 
, В представляет собой В4, и R5 представляет собой R5a; или
(5) А представляет собой 
, В представляет собой В1, и R5 представляет собой R5a;
В представляет собой В1, В2, В3 или В4;
B1 представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий 2 или 3 атома азота в кольце, или 6-членный гетероарил, причем любой 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил В1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, -O(C1-C6)алкила и (C3-C7)циклоалкила;
B2 представляет собой пиридинил, причем любой пиридинил В2 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, -O(C1-C6)алкила и (C3-C7)циклоалкила;
B3 представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий 2 или 3 атома азота в кольце, или 6-членный гетероарил, содержащий 2 атома азота в кольце, причем любой 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил В3 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, -O(C1-C6)алкила и (C3-C7)циклоалкила, и при этом, если В3 представляет собой пиримидинил, присоединенный к остальной части соединения формулы I по положениям 4 и 6 пиримидинила, то R5a не является пирролидинилом или замещенным пирролидинилом;
B4 представляет собой 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил, причем любой 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил В4 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, -O(C1-C6)алкила и (C3-C7)циклоалкила;
R1 представляет собой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил, причем любой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -CN, (C1-C6)алкила и (C1-C6)галогеналкила;
R2 представляет собой атом галогена, (C1-C6)алкил или -CN, причем любой (C1-C6)алкил R2 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -ОН и -O(C1-C6)алкила;
каждый R3a независимо выбран из Н, атома галогена и (C1-C6)алкила;
одна из групп R3b представляет собой атом галогена или (C1-C6)алкил, а остальные группы R3b независимо выбраны из Н и (C1-C6)алкила;
одна из групп R3b' представляет собой атом галогена или (C1-C6)алкил, а остальные группы R3b' независимо выбраны из Н и (C1-C6)алкила;
две группы R3c, присоединенные к различным несоседним атомам углерода, объединены с образованием (C2-C4)алкильного линкера, при этом указанный (C2-C4)алкильный линкер возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена и (C1-C6)алкила, а остальные группы R3c независимо выбраны из Н, атома галогена и (C1-C6)алкила;
одна из групп R3d представляет собой атом галогена, (C1-C6)алкил или -CN, а остальные группы R3d независимо выбраны из Н, атома галогена и (C1-C6)алкила, причем любой (C1-C6)алкил R3d возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -ОН и -O(C1-C6)алкила;
R4 представляет собой Н, (C1-C6)алкил или (C1-C6)галогеналкил;
R5 представляет собой R5a или R5b;
R5a представляет собой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил, 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл или (C3-C7)циклоалкил, причем любой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил, 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл или (C3-C7)циклоалкил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, (C1-C6)галогеналкила, -CN, (C3-C7)циклоалкила, -O(C1-C6)алкила, -O(C1-C6)галогеналкила, -S(C1-C6)алкила и -S(C1-C6)галогеналкила; и
R5b представляет собой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил или 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл, причем любой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил или 4-, 6- или 7-членный гетероцикл R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, (C1-C6)галогеналкила, -CN, (C3-C7)циклоалкила, -O(C1-C6)алкила, -O(C1-C6)галогеналкила, -S(C1-C6)алкила и -S(C1-C6)галогеналкила, и при этом любой 5-членный гетероцикл R5b замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, (C1-C6)галогеналкила, -CN, (C3-C7)циклоалкила, -O(C1-C6)алкила, -O(C1-C6)галогеналкила, -S(C1-C6)алкила и -S(C1-C6)галогеналкила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
Дополнительные воплощения изобретения приведены ниже.
Е2: соединение по Е1, представляющее собой соединение формулы I':
где:
(1) А представляет собой 
, В представляет собой В1, и R5 представляет собой R5a; или
(2) А представляет собой 
, В представляет собой В2, и R5 представляет собой R5b; или
(3) А представляет собой 
, В представляет собой В3, и R5 представляет собой R5a; или
(4) А представляет собой 
, В представляет собой В4, и R5 представляет собой R5a; или
(5) А представляет собой 
, В представляет собой В1, и R5 представляет собой R5a;
В представляет собой В1, В2, В3 или В4;
B1 представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий 2 или 3 атома азота в кольце, или 6-членный гетероарил, причем любой 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил В1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, -O(C1-C6)алкила и (C3-C7)циклоалкила;
B2 представляет собой пиридинил, причем любой пиридинил В2 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, -O(C1-C6)алкила и (C3-C7)циклоалкила;
B3 представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий 2 или 3 атома азота в кольце, или 6-членный гетероарил, содержащий 2 атома азота в кольце, причем любой 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил В3 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, -O(C1-C6)алкила и (C3-C7)циклоалкила, и при этом, если В3 представляет собой пиримидинил, присоединенный к остальной части соединения формулы I по положениям 4 и 6 пиримидинила, то R5a не является пирролидинилом или замещенным пирролидинилом;
B4 представляет собой 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил, причем любой 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил В4 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, -O(C1-C6)алкила и (C3-C7)циклоалкила;
R1 представляет собой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил, причем любой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -CN, (C1-C6)алкила и (C1-C6)галогеналкила;
R2 представляет собой атом галогена, (C1-C6)алкил или -CN, причем любой (C1-C6)алкил R2 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -ОН и -O(C1-C6)алкила;
каждый R3a независимо выбран из Н, атома галогена и (C1-C6)алкила;
одна из групп R3b представляет собой атом галогена или (C1-C6)алкил, а остальные группы R3b независимо выбраны из Н и (C1-C6)алкила;
одна из групп R3b' представляет собой атом галогена или (C1-C6)алкил, а остальные группы R3b' независимо выбраны из Н и (C1-C6)алкила;
две группы R3c, присоединенные к различным несоседним атомам углерода, объединены с образованием (C2-C4)алкильного линкера, при этом указанный (C2-C4)алкильный линкер возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена и (C1-C6)алкила, а остальные группы R3c независимо выбраны из Н, атома галогена и (C1-C6)алкила;
одна из групп R3d представляет собой атом галогена, (C1-C6)алкил или -CN, а остальные группы R3d независимо выбраны из Н, атома галогена и (C1-C6)алкила, причем любой (C1-C6)алкил R3d возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -ОН и -O(C1-C6)алкила;
R4 представляет собой Н, (C1-C6)алкил или (C1-C6)галогеналкил;
R5 представляет собой R5a или R5b;
R5a представляет собой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил, 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл или (C3-C7)циклоалкил, причем любой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил, 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл или (C3-C7)циклоалкил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, (C1-C6)галогеналкила, -CN, (C3-C7)циклоалкила, -O(C1-C6)алкила, -O(C1-C6)галогеналкила, -S(C1-C6)алкила и -S(C1-C6)галогеналкила; и
R5b представляет собой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил или 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл, причем любой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил или 4-, 6- или 7-членный гетероцикл R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, (C1-C6)галогеналкила, -CN, (C3-C7)циклоалкила, -O(C1-C6)алкила, -O(C1-C6)галогеналкила, -S(C1-C6)алкила и -S(C1-C6)галогеналкила, и при этом любой 5-членный гетероцикл R5b замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, (C1-C6)галогеналкила, -CN, (C3-C7)циклоалкила, -O(C1-C6)алкила, -O(C1-C6)галогеналкила, -S(C1-C6)алкила и -S(C1-C6)галогеналкила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
Е3: соединение по Е1 или Е2, где каждый R3a представляет собой независимо Н или F.
Е4: соединение по Е1 или Е2, где одна из групп R3a представляет собой F, а остальные группы R3a представляют собой Н.
Е5: соединение по Е1 или Е2, где каждый R3a представляет собой Н.
Е6: соединение по любому из Е1-Е5, где R2 представляет собой (C1-C6)алкил или -CN, причем любой (C1-C6)алкил R2 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -ОН и -O(C1-C6)алкила.
Е7: соединение по любому из Е1-Е5, где R2 представляет собой -СН3, -CH2OH, -CHF2, -CH2OCH3 или -CN.
Е8: соединение по любому из Е1-Е5, где R2 представляет собой -СН3.
Е9: соединение по любому из Е1-Е8, где В1 представляет собой пиразолил, триазолил, пиридинил или пиримидинил, причем любой пиразолил, триазолил, пиридинил или пиримидинил В1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, -O(C1-C6)алкила и (C3-C7)циклоалкила.
Е10: соединение по любому из Е1-Е8, где В1 представляет собой пиридинил или пиримидинил, причем любой пиридинил или пиримидинил В1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, -O(C1-C6)алкила и (C3-C7)циклоалкила.
Е11: соединение по любому из Е1-Е8, где В1 представляет собой:
причем каждый RZ1 независимо выбран из Н, атома галогена, (C1-C6)алкила, -O(C1-C6)алкила и (C3-C7)циклоалкила.
Е12: соединение по любому из Е1-Е8, где В1 представляет собой:
причем каждый RZ1 независимо выбран из Н, атома галогена, (C1-C6)алкила, -O(C1-C6)алкила и (C3-C7)циклоалкила.
Е13: соединение по любому из Е1-Е8, где В1 представляет собой пиразолил или триазолил, причем любой пиразолил или триазолил В1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, -O(C1-C6)алкила и (C3-C7)циклоалкила.
Е14: соединение по любому из Е1-Е8, где В1 представляет собой пиразолил, причем любой пиразолил В1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, -O(C1-C6)алкила и (C3-C7)циклоалкила.
Е15: соединение по любому из Е1-Е8, где В1 представляет собой:
причем каждый RZ1 независимо выбран из Н, атома галогена, (C1-C6)алкила, -O(C1-C6)алкила и (C3-C7)циклоалкила.
Е16: соединение по любому из Е1-Е15, где одна из групп R3b представляет собой F, одна из групп R3b' представляет собой F, а остальные группы R3b и группы R3b' представляют собой Н.
Е17: соединение по любому из Е1-Е15, где
(1) группа A 
представляет собой: 
, В представляет собой В2, и R5 представляет собой R5b; и
(2) группа A 
представляет собой: 
, В представляет собой В3, и R5 представляет собой R5a.
Е18: соединение по любому из Е1-Е15, где В2 представляет собой пиридинил, причем любой пиридинил В2 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила и (C3-C7)циклоалкила.
Е19: соединение по любому из Е1-Е15, где В2 представляет собой:
причем каждый RZ1 независимо выбран из Н, атома галогена, (C1-C6)алкила, -O(C1-C6)алкила и (C3-C7)циклоалкила.
Е20: соединение по любому из Е1-Е19, где В3 представляет собой пиразолил, триазолил или пиримидинил, причем любой пиразолил, триазолил или пиримидинил В3 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, -O(C1-C6)алкила и (C3-C7)циклоалкила.
Е21: соединение по любому из Е1-Е19, где В3 представляет собой пиримидинил, причем любой пиримидинил В3 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, -O(C1-C6)алкила и (C3-C7)циклоалкила.
Е22: соединение по любому из Е1-Е19, где В3 представляет собой:
причем каждый RZ1 независимо выбран из атома водорода, атома галогена, (C1-C6)алкила, -O(C1-C6)алкила и (C3-C7)циклоалкила.
Е23: соединение по любому из Е1-Е19, где В3 представляет собой пиразолил или триазолил, причем любой пиразолил или триазолил В3 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, -O(C1-C6)алкила и (C3-C7)циклоалкила.
Е24: соединение по любому из Е1-Е19, где В3 представляет собой пиразолил, причем любой пиразолил В3 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, -O(C1-C6)алкила и (C3-C7)циклоалкила.
Е25: соединение по любому из Е1-Е19, где В3 представляет собой:
причем каждый RZ1 независимо выбран из Н, атома галогена, (C1-C6)алкила, -O(C1-C6)алкила и (C3-C7)циклоалкила.
Е26: соединение по любому из Е1-Е25, где одна пара групп R3c, присоединенных к различным несоседним атомам углерода, объединена с образованием линкера -CH2CH2-, а остальные группы R3c представляют собой Н каждая.
E27: соединение по любому из Е1-Е25, где группа A 
представляет собой: 
или 
, В представляет собой В4, и R5 представляет собой R5a.
Е28: соединение по любому из Е1-Е27, где В4 представляет собой пиразолил, триазолил, пиридинил или пиримидинил, причем любой пиразолил, триазолил, пиридинил или пиримидинил В4 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, -O(C1-C6)алкила и (C3-C7)циклоалкила.
Е29: соединение по любому из Е1-Е27, где В4 представляет собой пиримидинил, причем любой пиримидинил В4 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, -O(C1-C6)алкила и (C3-C7)циклоалкила.
Е30: соединение по любому из Е1-Е27, где В4 представляет собой:
причем каждый RZ1 независимо выбран из атома водорода, атома галогена, (C1-C6)алкила, -O(C1-C6)алкила и (C3-C7)циклоалкила.
Е31: соединение по любому из Е1-Е30, где одна из групп R3d представляет собой атом галогена или (C1-C6)алкил, а остальные группы R3d представляют собой Н.
Е32: соединение по любому из Е1-Е30, где одна из групп R3d представляет собой метил, а остальные группы R3d представляют собой Н.
Е33: соединение по любому из E1-E30, где группа A 
представляет собой: 
, В представляет собой В1, и R5 представляет собой R5a.
Е34: соединение по любому из Е11, Е12, Е15, Е19, Е22, Е25 или Е30, где каждый RZ1 независимо выбран из Н, атома галогена, (C1-C6)алкила и (C3-C7)циклоалкила.
Е35: соединение по любому из Е11, Е12, Е15, Е19, Е22, Е25 или Е30, где каждый RZ1 независимо выбран из Н, атома фтора, атома хлора, метила и циклопропила.
Е36: соединение по любому из Е12, Е22 или Е30, где каждый RZ1 представляет собой Н.
Е37: соединение по любому из Е1-Е36, где R4 представляет собой Н.
Е38: соединение по любому из Е1-Е37, где R1 представляет собой фенил или тиофенил, причем любой фенил или тиофенил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -CN, (C1-C6)алкила и (C1-C6)галогеналкила.
Е39: соединение по любому из Е1-Е37, где R1 представляет собой фенил или тиофенил, причем любой фенил или тиофенил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена и -CN.
Е40: соединение по любому из Е1-Е37, где R1 представляет собой фенил или тиофенил, причем любой фенил или тиофенил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома фтора, атома хлора и -CN.
Е41: соединение по любому из Е1-Е37, где R1 представляет собой 4-фторфенил, 3-фторфенил, 4-цианофенил, 2-хлортиофен-5-ил, 3,4-дифторфенил или 3-фторпиридин-5-ил.
Е42: соединение по любому из Е1-Е41, где R5a представляет собой фенил, 6-членный гетероарил, 6-членный гетероцикл или (С6)циклоалкил, причем любой фенил, 6-членный гетероарил, 6-членный гетероцикл или (С6)циклоалкил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, (C1-C6)галогеналкила, -CN, (C3-C7)циклоалкила, -O(C1-C6)алкила, -O(C1-C6)галогеналкила, -S(C1-C6)алкила и -S(C1-C6)галогеналкила; и R5b представляет собой фенил, 6-членный гетероарил или 6-членный гетероцикл, причем любой фенил, 6-членный гетероарил или 6-членный гетероцикл R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, (C1-C6)галогеналкила, -CN, (C3-C7)циклоалкила, -O(C1-C6)алкила, -O(C1-C6)галогеналкила, -S(C1-C6)алкила и -S(C1-C6)галогеналкила.
Е43: соединение по любому из Е1-Е41, где R5a представляет собой фенил, 6-членный гетероарил, 6-членный гетероцикл или (С6)циклоалкил, причем любой фенил, 6-членный гетероарил, 6-членный гетероцикл или (С6)циклоалкил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из (C1-C6)галогеналкила, (C3-C7)циклоалкила, -O(C1-C6)галогеналкила и -S(C1-C6)галогеналкила; и R5b представляет собой фенил, 6-членный гетероарил или 6-членный гетероцикл, причем любой фенил, 6-членный гетероарил или 6-членный гетероцикл R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из (C1-C6)галогеналкила, (C3-C7)циклоалкила, -O(C1-C6)галогеналкила и -S(C1-C6)галогеналкила.
Е44: соединение по любому из Е1-Е41, где R5a представляет собой фенил, пиридинил, пиперидинил, циклогексенил или циклогексанил, причем любой фенил, пиридинил, пиперидинил, циклогексенил или циклогексанил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из (C1-C6)галогеналкила, (C3-C7)циклоалкила, -O(C1-C6)галогеналкила и -S(C1-C6)галогеналкила; и R5b представляет собой фенил, пиридинил или пиперидинил, причем любой фенил, пиридинил или пиперидинил R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из (C1-C6)галогеналкила, (C3-C7)циклоалкила, -O(C1-C6)галогеналкила и -S(C1-C6)галогеналкила.
Е45: соединение по любому из Е1-Е41, где R5a представляет собой фенил, пиридинил, пиперидинил, циклогексенил или циклогексанил, причем любой фенил, пиридинил, пиперидинил, циклогексенил или циклогексанил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -CF3, -SCF3, -OCF3 или циклопропила; и R5b представляет собой фенил, пиридинил или пиперидинил, причем любой фенил, пиридинил или пиперидинил R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -CF3, -SCF3, -OCF3 или циклопропила.
Е46: соединение по любому из Е1-Е41, где R5a или R5b представляет собой фенил или пиридинил, причем любой фенил или пиридинил R5a или R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(C1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила и -S(С1-С6)галогеналкила.
Е47: соединение по любому из Е1-Е41, где R5a или R5b представляет собой фенил или пиридинил, причем любой фенил или пиридинил R5a или R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из (С1-С6)галогеналкила, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)галогеналкила и -S(С1-С6)галогеналкила.
Е48: соединение по любому из Е1-Е41, где R5a или R5b представляет собой фенил или пиридинил, причем любой фенил или пиридинил R5a или R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -CF3, -SCF3, -OCF3 или циклопропила.
Е49: соединение по любому из Е1-Е41, где R5a представляет собой
.
Е50: соединение по любому из Е1-Е41, где R5b представляет собой
.
Е1А: соединение по Е1, где
А представляет собой 
В представляет собой В1, и R5 представляет собой R5a.
Е2А: соединение по Е1, где
А представляет собой 
В представляет собой В1, и R5 представляет собой R5a.
Е3А: соединение по Е1, представляющее собой соединение формулы Ia:
или его фармацевтически приемлемая соль.
Е4А: соединение по Е1, представляющее собой соединение формулы Ia':
или его фармацевтически приемлемая соль.
Е5А: соединение по любому из Е1А-Е4А, где одна из групп R3a представляет собой F, а остальные группы R3a представляют собой Н.
Е6А: соединение по любому из Е1А-Е4А, где каждый R3a представляет собой Н.
Е7А: соединение по любому из Е1А-Е6А, где R2 представляет собой (С1-С6)алкил или -CN, причем любой (С1-С6)алкил R2 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -ОН и -O(С1-С6)алкила.
Е8А: соединение по любому из Е1А-Е6А, где R2 представляет собой -СН3, -СН2ОН, -CHF2, -СН2ОСН3 или -CN.
Е9А: соединение по любому из Е1А-Е6А, где R2 представляет собой -СН3.
Е10А: соединение по любому из Е1А-Е9А, где В1 представляет собой пиразолил, триазолил, пиридинил или пиримидинил, причем любой пиразолил, триазолил, пиридинил или пиримидинил В1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
Е11А: соединение по любому из Е1А-Е9А, где В1 представляет собой пиридинил или пиримидинил, причем любой пиридинил или пиримидинил В1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
Е12А: соединение по любому из Е1А-Е9А, где В1 представляет собой:
причем каждый RZ1 независимо выбран из Н, атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
Е13А: соединение по любому из Е1А-Е9А, где В1 представляет собой:
причем каждый RZ1 независимо выбран из Н, атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
Е14А: соединение по любому из Е1А-Е9А, где В1 представляет собой пиразолил или триазолил, причем любой пиразолил или триазолил В1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
Е15А: соединение по любому из Е1А-Е9А, где В1 представляет собой пиразолил, причем любой пиразолил В1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
Е16А: соединение по любому из Е1А-Е9А, где В1 представляет собой:
причем каждый RZ1 независимо выбран из Н, атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(C1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
Е17А: соединение по любому из Е12А, Е13А или Е14А, где каждый RZ1 независимо выбран из Н, атома галогена, (С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
Е18А: соединение по любому из Е12А, Е1А или Е14А, где каждый RZ1 независимо выбран из Н, атома фтора, атома хлора, метила и циклопропила.
Е19А: соединение по Е12А или Е13А, где каждый RZ1 представляет собой Н.
Е20А: соединение по любому из Е1А-Е19А, где R4 представляет собой Н.
Е21А: соединение по любому из Е1А-Е20А, где R1 представляет собой фенил или тиофенил, причем любой фенил или тиофенил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -CN, (С1-С6)алкила и (С1-С6)галогеналкила.
Е22А: соединение по любому из Е1А-Е20А, где R1 представляет собой фенил или тиофенил, причем любой фенил или тиофенил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена и -CN.
Е23А: соединение по любому из Е1А-Е20А, где R1 представляет собой фенил или тиофенил, причем любой фенил или тиофенил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома фтора, атома хлора и -CN.
Е24А: соединение по любому из Е1А-Е20А, где R1 представляет собой 4-фторфенил, 3-фторфенил, 4-цианофенил, 2-хлортиофен-5-ил, 3,4-дифторфенил или 3-фторпиридин-5-ил.
Е25А: соединение по любому из Е1А-Е24А, где R5a представляет собой фенил, 6-членный гетероарил, 6-членный гетероцикл или (С6)циклоалкил, причем любой фенил, 6-членный гетероарил, 6-членный гетероцикл или (С6)циклоалкил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила и -S(С1-С6)галогеналкила.
Е26А: соединение по любому из Е1А-Е24А, где R5a представляет собой фенил, 6-членный гетероарил, 6-членный гетероцикл или (С6)циклоалкил, причем любой фенил, 6-членный гетероарил, 6-членный гетероцикл или (С6)циклоалкил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из (С1-С6)галогеналкила, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)галогеналкила и -S(C1-С6)галогеналкила.
Е27А: соединение по любому из Е1А-Е24А, где R5a представляет собой фенил, пиридинил, пиперидинил, циклогексенил или циклогексанил, причем любой фенил, пиридинил, пиперидинил, циклогексенил или циклогексанил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила и -S(С1-С6)галогеналкила.
Е28А: соединение по любому из Е1А-Е24А, где R5a представляет собой фенил, пиридинил, пиперидинил, циклогексенил или циклогексанил, причем любой фенил, пиридинил, пиперидинил, циклогексенил или циклогексанил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из (С1-С6)галогеналкила, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)галогеналкила и -S(C1-С6)галогеналкила.
Е29А: соединение по любому из Е1А-Е24А, где R5a представляет собой фенил, пиридинил, пиперидинил, циклогексенил или циклогексанил, причем любой фенил, пиридинил, пиперидинил, циклогексенил или циклогексанил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -CF3, -SCF3, -OCF3 или циклопропила.
Е30А: соединение по любому из Е1А-Е24А, где R5a представляет собой фенил или пиридинил, причем любой фенил или пиридинил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила и -S(С1-С6)галогеналкила.
Е31А: соединение по любому из Е1А-Е24А, где R5a представляет собой фенил или пиридинил, причем любой фенил или пиридинил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из (С1-С6)галогеналкила, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)галогеналкила и -S(С1-С6)галогеналкила.
Е32А: соединение по любому из Е1А-Е24А, где R5a представляет собой фенил или пиридинил, причем любой фенил или пиридинил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -CF3, -SCF3, -OCF3 или циклопропила.
Е33А: соединение по любому из Е1А-Е24А, где R5a представляет собой
.
Е1В: соединение по Е1, где:
А представляет собой 
В представляет собой В2, и R5 представляет собой R5b.
Е2В: соединение по Е1, где:
А представляет собой 
В представляет собой В2, и R5 представляет собой R5b.
Е3В: соединение по Е1, представляющее собой соединение формулы Ib:
или его фармацевтически приемлемая соль.
Е4В: соединение по Е1, представляющее собой соединение формулы Ib':
или его фармацевтически приемлемая соль.
Е5В: соединение по любому из Е1В-Е4В, где одна из групп R3b представляет собой F, а остальные группы R3b представляют собой Н.
Е6В: соединение по Е2В или Е4В, где
группа А 
представляет собой 
Е7В: соединение по любому из Е1В-Е7В, где В2 представляет собой пиридинил, причем любой пиридинил В2 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
Е8В: соединение по любому из Е1В-Е7В, где В2 представляет собой:
причем каждый RZ1 независимо выбран из Н, атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
Е9В: соединение по Е8В, где каждый RZ1 независимо выбран из Н, атома галогена, (С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
Е10В: соединение по Е8В, где каждый RZ1 представляет собой Н.
Е11В: соединение по любому из Е1В-Е10В, где R4 представляет собой Н.
Е12В: соединение по любому из Е1В-Е11В, где R1 представляет собой фенил или тиофенил, причем любой фенил или тиофенил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -CN, (С1-С6)алкила и (С1-С6)галогеналкила.
Е13В: соединение по любому из Е1В-Е11В, где R1 представляет собой фенил или тиофенил, причем любой фенил или тиофенил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена и -CN.
Е14В: соединение по любому из Е1В-Е11В, где R1 представляет собой фенил или тиофенил, причем любой фенил или тиофенил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома фтора, атома хлора и -CN.
Е15В: соединение по любому из Е1В-Е11В, где R1 представляет собой 4-фторфенил, 3-фторфенил, 4-цианофенил, 2-хлортиофен-5-ил, 3,4-дифторфенил или 3-фторпиридин-5-ил.
Е16В: соединение по любому из Е1В-Е15В, где R5b представляет собой фенил, 6-членный гетероарил или 6-членный гетероцикл, причем любой фенил, 6-членный гетероарил или 6-членный гетероцикл R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила и -S(С1-С6)галогеналкила.
Е17В: соединение по любому из Е1В-Е15В, где R5b представляет собой фенил, 6-членный гетероарил или 6-членный гетероцикл, причем любой фенил, 6-членный гетероарил или 6-членный гетероцикл R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из (С1-С6)галогеналкила, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)галогеналкила и -S(С1-С6)галогеналкила.
Е18В: соединение по любому из Е1В-Е15В, где R5b представляет собой фенил, пиридинил или пиперидинил, причем любой фенил, пиридинил или пиперидинил R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила и -S(C1-С6)галогеналкила.
Е19В: соединение по любому из Е1В-Е15В, где R5b представляет собой фенил, пиридинил или пиперидинил, причем любой фенил, пиридинил или пиперидинил R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из (С1-С6)галогеналкила, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)галогеналкила и -S(С1-С6)галогеналкила.
Е20В: соединение по любому из Е1В-Е15В, где R5b представляет собой фенил, пиридинил или пиперидинил, причем любой фенил, пиридинил или пиперидинил R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -CF3, -SCF3, -OCF3 или циклопропила.
Е21В: соединение по любому из Е1В-Е15В, где R5b представляет собой фенил или пиридинил, причем любой фенил или пиридинил R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила и -S(С1-С6)галогеналкила.
Е22В: соединение по любому из Е1В-Е15В, где R5b представляет собой фенил или пиридинил, причем любой фенил или пиридинил R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из (С1-С6)галогеналкила, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)галогеналкила и -S(С1-С6)галогеналкила.
Е23В: соединение по любому из Е1В-Е15В, где R5b представляет собой фенил или пиридинил, причем любой фенил или пиридинил R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -CF3, -SCF3, -OCF3 или циклопропила.
Е24В: соединение по любому из Е1В-Е15В, где R5b представляет собой
.
Е1С: соединение по Е1, где:
А представляет собой 
В представляет собой В3, и R5 представляет собой R5a.
Е2С: соединение по Е1, где:
А представляет собой 
В представляет собой В3, и R5 представляет собой R5a.
Е3С: соединение по Е1, представляющее собой соединение формулы Ic:
или его фармацевтически приемлемая соль.
Е4С: соединение по Е1, представляющее собой соединение формулы Ic':
или его фармацевтически приемлемая соль.
Е5С: соединение по любому из Е1С-Е4С, где одна из групп R3b' представляет собой F, а остальные группы R3b' представляют собой Н.
Е6С: соединение по Е2С или Е4С, где
группа А 
представляет собой 
Е7С: соединение по любому из Е1С-Е6С, где В3 представляет собой пиразолил, триазолил или пиримидинил, причем любой пиразолил, триазолил или пиримидинил В3 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
Е8С: соединение по любому из Е1С-Е6С, где В3 представляет собой пиримидинил, причем любой пиримидинил В3 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
Е9С: соединение по любому из Е1С-Е6С, где В3 представляет собой:
причем каждый RZ1 независимо выбран из атома водорода, атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
Е10С: соединение по любому из Е1С-Е6С, где В3 представляет собой пиразолил или триазолил, причем любой пиразолил или триазолил В3 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
Е11С: соединение по любому из Е1С-Е6С, где В3 представляет собой пиразолил, причем любой пиразолил В3 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
Е12С: соединение по любому из Е1С-Е6С, где В3 представляет собой:
причем каждый RZ1 независимо выбран из Н, атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
Е13С: соединение по Е9С или Е12С, где каждый RZ1 независимо выбран из Н, атома галогена, (С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
Е14С: соединение по Е9С или Е12С, где каждый RZ1 независимо выбран из Н, атома фтора, атома хлора, метила и циклопропила.
Е15С: соединение по Е9С, где каждый RZ1 представляет собой Н.
Е16С: соединение по любому из Е1С-Е15С, где R4 представляет собой Н.
Е17С: соединение по любому из Е1С-Е16С, где R1 представляет собой фенил или тиофенил, причем любой фенил или тиофенил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -CN, (С1-С6)алкила и (С1-С6)галогеналкила.
Е18С: соединение по любому из Е1С-Е16С, где R1 представляет собой фенил или тиофенил, причем любой фенил или тиофенил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена и -CN.
Е19С: соединение по любому из Е1С-Е16С, где R1 представляет собой фенил или тиофенил, причем любой фенил или тиофенил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома фтора, атома хлора и -CN.
Е20С: соединение по любому из Е1С-Е16С, где R1 представляет собой 4-фторфенил, 3-фторфенил, 4-цианофенил, 2-хлортиофен-5-ил, 3,4-дифторфенил или 3-фторпиридин-5-ил.
Е21С: соединение по любому из Е1С-Е20С, где R5a представляет собой фенил, 6-членный гетероарил, 6-членный гетероцикл или (С6)циклоалкил, причем любой фенил, 6-членный гетероарил, 6-членный гетероцикл или (С6)циклоалкил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила и -S(С1-С6)галогеналкила.
Е22С: соединение по любому из Е1С-Е20С, где R5a представляет собой фенил, 6-членный гетероарил, 6-членный гетероцикл или (С6)циклоалкил, причем любой фенил, 6-членный гетероарил, 6-членный гетероцикл или (С6)циклоалкил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из (С1-С6)галогеналкила, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)галогеналкила и -S(C1-С6)галогеналкила.
Е23С: соединение по любому из Е1С-Е20С, где R5a представляет собой фенил, пиридинил, пиперидинил, циклогексенил или циклогексанил, причем любой фенил, пиридинил, пиперидинил, циклогексенил или циклогексанил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила и -S(С1-С6)галогеналкила.
Е24С: соединение по любому из Е1С-Е20С, где R5a представляет собой фенил, пиридинил, пиперидинил, циклогексенил или циклогексанил, причем любой фенил, пиридинил, пиперидинил, циклогексенил или циклогексанил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из (C1-С6)галогеналкила, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)галогеналкила и -S(C1-С6)галогеналкила.
Е25С: соединение по любому из Е1С-Е20С, где R5a представляет собой фенил, пиридинил, пиперидинил, циклогексенил или циклогексанил, причем любой фенил, пиридинил, пиперидинил, циклогексенил или циклогексанил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -CF3, -SCF3, -OCF3 или циклопропила.
Е26С: соединение по любому из Е1С-Е20С, где R5a представляет собой фенил или пиридинил, причем любой фенил или пиридинил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(C1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила и -S(С1-С6)галогеналкила.
Е27С: соединение по любому из Е1С-Е20С, где R5a представляет собой фенил или пиридинил, причем любой фенил или пиридинил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из (С1-С6)галогеналкила, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)галогеналкила и -S(С1-С6)галогеналкила.
Е28С: соединение по любому из Е1С-Е20С, где R5a представляет собой фенил или пиридинил, причем любой фенил или пиридинил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -CF3, -SCF3, -OCF3 или циклопропила.
Е29С: соединение по любому из Е1С-Е20С, где R5a представляет собой
.
E1D: Соединение по Е1, где:
А представляет собой 
В представляет собой В4, и R5 представляет собой R5a.
E2D: Соединение по Е1, где:
А представляет собой 
В представляет собой В4, и R5 представляет собой R5a.
E3D: соединение по Е1, представляющее собой соединение формулы Id:
или его фармацевтически приемлемая соль.
E4D: соединение по Е1, представляющее собой соединение формулы Id':
или его фармацевтически приемлемая соль.
E5D: соединение по любому из E1D-E4D, где две группы R3c, присоединенные к различным несоседним атомам углерода, объединены с образованием линкера -СН2СН2-, а остальные группы R3c представляют собой Н каждая.
E6D: соединение по E2D или E4D, где
группа А 
представляет собой 
E7D: соединение по любому из E1D-E6D, где В4 представляет собой пиразолил, триазолил, пиридинил или пиримидинил, причем любой пиразолил, триазолил, пиридинил или пиримидинил В4 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
E8D: соединение по любому из E1D-E6D, где В4 представляет собой пиримидинил, причем любой пиримидинил В4 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
E9D: соединение по любому из E1D-E6D, где В4 представляет собой:
причем каждый RZ1 независимо выбран из атома водорода, атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
E10D: соединение по E9D, где каждый RZ1 независимо выбран из Н, атома галогена, (С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
E11D: соединение по E9D, где каждый RZ1 независимо выбран из Н, атома фтора, атома хлора, метила и циклопропила.
E12D: соединение по E9D, где каждый RZ1 представляет собой Н.
E13D: соединение по любому из E1D-E12D, где R4 представляет собой Н.
E14D: соединение по любому из E1D-E13D, где R1 представляет собой фенил или тиофенил, причем любой фенил или тиофенил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -CN, (С1-С6)алкила и (С1-С6)галогеналкила.
E15D: соединение по любому из E1D-E13D, где R1 представляет собой фенил или тиофенил, причем любой фенил или тиофенил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена и -CN.
E16D: соединение по любому из E1D-E13D, где R1 представляет собой фенил или тиофенил, причем любой фенил или тиофенил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома фтора, атома хлора и -CN.
E17D: соединение по любому из E1D-E13D, где R1 представляет собой 4-фторфенил, 3-фторфенил, 4-цианофенил, 2-хлортиофен-5-ил, 3,4-дифторфенил или 3-фторпиридин-5-ил.
E18D: соединение по любому из E1D-E17D, где R5a представляет собой фенил, 6-членный гетероарил, 6-членный гетероцикл или (С6)циклоалкил, причем любой фенил, 6-членный гетероарил, 6-членный гетероцикл или (С6)циклоалкил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила и -S(С1-С6)галогеналкила.
E19D: соединение по любому из E1D-E17D, где R5a представляет собой фенил, 6-членный гетероарил, 6-членный гетероцикл или (С6)циклоалкил, причем любой фенил, 6-членный гетероарил, 6-членный гетероцикл или (С6)циклоалкил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из (С1-С6)галогеналкила, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)галогеналкила и -S(C1-С6)галогеналкила.
E20D: соединение по любому из E1D-E17D, где R5a представляет собой фенил, пиридинил, пиперидинил, циклогексенил или циклогексанил, причем любой фенил, пиридинил, пиперидинил, циклогексенил или циклогексанил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила и -S(С1-С6)галогеналкила.
E21D: соединение по любому из E1D-E17D, где R5a представляет собой фенил, пиридинил, пиперидинил, циклогексенил или циклогексанил, причем любой фенил, пиридинил, пиперидинил, циклогексенил или циклогексанил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из (С1-С6)галогеналкила, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)галогеналкила и -S(C1-С6)галогеналкила.
E22D: соединение по любому из E1D-E17D, где R5a представляет собой фенил, пиридинил, пиперидинил, циклогексенил или циклогексанил, причем любой фенил, пиридинил, пиперидинил, циклогексенил или циклогексанил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -CF3, -SCF3, -OCF3 или циклопропила.
E23D: соединение по любому из E1D-E17D, где R5a представляет собой фенил или пиридинил, причем любой фенил или пиридинил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила и -S(С1-С6)галогеналкила.
E24D: соединение по любому из E1D-E17D, где R5a представляет собой фенил или пиридинил, причем любой фенил или пиридинил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из (С1-С6)галогеналкила, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)галогеналкила и -S(С1-С6)галогеналкила.
E25D: соединение по любому из E1D-E17D, где R5a представляет собой фенил или пиридинил, причем любой фенил или пиридинил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -CF3, -SCF3, -OCF3 или циклопропила.
E26D: соединение по любому из E1D-E17D, где R5a представляет собой
.
Е1Е: соединение по Е1, где
А представляет собой 
В представляет собой В1, и R5 представляет собой R5a.
Е2Е: соединение по Е1, где
А представляет собой 
В представляет собой В1, и R5 представляет собой R5a.
Е3Е: соединение по Е1, представляющее собой соединение формулы Ie:
или его фармацевтически приемлемая соль.
Е4Е: соединение по Е1, представляющее собой соединение формулы Ie':
или его фармацевтически приемлемая соль.
Е5Е: соединение по любому из Е1Е-Е5Е, где одна из групп R3d представляет собой атом галогена или (С1-С6)алкил, а остальные группы R3d представляют собой Н.
Е6Е: соединение по любому из Е1Е-Е5Е, где одна из групп R3d представляет собой атом галогена, а остальные группы R3d представляют собой Н.
Е7Е: соединение по любому из Е1Е-Е5Е, где одна из групп R3d представляет собой (С1-С6)алкил, а остальные группы R3d представляют собой Н.
Е8Е: соединение по любому из Е1Е-Е5Е, где одна из групп R3d представляет собой метил, а остальные группы R3d представляют собой Н.
Е9Е: соединение по Е2Е или Е4Е, где
группа А 
представляет собой 
Е10Е: соединение по любому из Е1Е-Е9Е, где В1 представляет собой пиразолил, триазолил, пиридинил или пиримидинил, причем любой пиразолил, триазолил, пиридинил или пиримидинил В1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
Е11Е: соединение по любому из Е1Е-Е9Е, где В1 представляет собой пиридинил или пиримидинил, причем любой пиридинил или пиримидинил В1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
Е12Е: соединение по любому из Е1Е-Е9Е, где В1 представляет собой:
причем каждый RZ1 независимо выбран из Н, атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
Е13Е: соединение по любому из Е1Е-Е9Е, где В1 представляет собой:
причем каждый RZ1 независимо выбран из Н, атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
Е14Е: соединение по любому из Е1Е-Е9Е, где В1 представляет собой пиразолил или триазолил, причем любой пиразолил или триазолил В1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
Е15Е: соединение по любому из Е1Е-Е9Е, где В1 представляет собой пиразолил, причем любой пиразолил В1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
Е16Е: соединение по любому из Е1Е-Е9Е, где В1 представляет собой:
причем каждый RZ1 независимо выбран из Н, атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
Е17Е: соединение по Е12Е, Е13Е или Е16Е, где каждый RZ1 независимо выбран из Н, атома галогена, (С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
Е18Е: соединение по Е12Е, Е13Е или Е16Е, где каждый RZ1 независимо выбран из Н, атома фтора, атома хлора, метила и циклопропила.
Е19Е: соединение по Е12Е или Е13Е, где каждый RZ1 представляет собой Н.
Е20Е: соединение по любому из Е1Е-Е19Е, где R4 представляет собой Н.
Е21Е: соединение по любому из Е1Е-Е20Е, где R1 представляет собой фенил или тиофенил, причем любой фенил или тиофенил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -CN, (С1-С6)алкила и (С1-С6)галогеналкила.
Е22Е: соединение по любому из Е1Е-Е20Е, где R1 представляет собой фенил или тиофенил, причем любой фенил или тиофенил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена и -CN.
Е23Е: соединение по любому из Е1Е-Е20Е, где R1 представляет собой фенил или тиофенил, причем любой фенил или тиофенил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома фтора, атома хлора и -CN.
Е24Е: соединение по любому из Е1Е-Е20Е, где R1 представляет собой 4-фторфенил, 3-фторфенил, 4-цианофенил, 2-хлортиофен-5-ил, 3,4-дифторфенил или 3-фторпиридин-5-ил.
Е25Е: соединение по любому из Е1Е-Е24Е, где R5a представляет собой фенил, 6-членный гетероарил, 6-членный гетероцикл или (С6)циклоалкил, причем любой фенил, 6-членный гетероарил, 6-членный гетероцикл или (С6)циклоалкил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила и -S(С1-С6)галогеналкила.
Е26Е: соединение по любому из Е1Е-Е24Е, где R5a представляет собой фенил, 6-членный гетероарил, 6-членный гетероцикл или (С6)циклоалкил, причем любой фенил, 6-членный гетероарил, 6-членный гетероцикл или (С6)циклоалкил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из (С1-С6)галогеналкила, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)галогеналкила и -S(С1-С6)галогеналкила.
Е27Е: соединение по любому из Е1Е-Е24Е, где R5a представляет собой фенил, пиридинил, пиперидинил, циклогексенил или циклогексанил, причем любой фенил, пиридинил, пиперидинил, циклогексенил или циклогексанил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила и -S(С1-С6)галогеналкила.
Е28Е: соединение по любому из Е1Е-Е24Е, где R5a представляет собой фенил, пиридинил, пиперидинил, циклогексенил или циклогексанил, причем любой фенил, пиридинил, пиперидинил, циклогексенил или циклогексанил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из (С1-С6)галогеналкила, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)галогеналкила и -S(C1-С6)галогеналкила.
Е29Е: соединение по любому из Е1Е-Е24Е, где R5a представляет собой фенил, пиридинил, пиперидинил, циклогексенил или циклогексанил, причем любой фенил, пиридинил, пиперидинил, циклогексенил или циклогексанил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -CF3, -SCF3, -OCF3 или циклопропила.
Е30Е: соединение по любому из Е1Е-Е24Е, где R5a представляет собой фенил или пиридинил, причем любой фенил или пиридинил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(C1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила и -S(С1-С6)галогеналкила.
Е31Е: соединение по любому из Е1Е-Е24Е, где R5a представляет собой фенил или пиридинил, причем любой фенил или пиридинил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из (С1-С6)галогеналкила, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)галогеналкила и -S(С1-С6)галогеналкила.
Е32Е: соединение по любому из Е1Е-Е24Е, где R5a представляет собой фенил или пиридинил, причем любой фенил или пиридинил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -CF3, -SCF3, -OCF3 или циклопропила.
Е33Е: соединение по любому из Е1Е-Е24Е, где R5a представляет собой
.
В другом воплощении соединения формулы I или формулы II выбраны из соединения, приведенного ниже в Таблице 1, либо его соли или фармацевтически приемлемой соли.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложены соединения формулы II, изложенные в данном описании ниже, в качестве второго воплощения изобретения (воплощения "ЕЕ1").
ЕЕ1. Соединение формулы II:
где:
(1) А представляет собой 
В представляет собой В1, и R5 представляет собой R5a; или
(2) А представляет собой 
В представляет собой В2, и R5 представляет собой R5b; или
(3) А представляет собой 
В представляет собой В3, и R5 представляет собой R5a; или
(4) А представляет собой 
В представляет собой В4, и R5 представляет собой R5a; или
(5) А представляет собой 
В представляет собой В1, и R5 представляет собой R5a; или
(6) А представляет собой 
В представляет собой В5, и R5 представляет собой R5a; или
(7) А представляет собой 
В представляет собой В3, и R5 представляет собой R5a;
В представляет собой В1, В2, В3, В4 или В5;
B1 представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий 2 или 3 атома азота в кольце, или 6-членный гетероарил, причем любой 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил В1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила;
B2 представляет собой пиридинил, причем любой пиридинил В2 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкил-O(С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN и 6-членного гетероарила, причем любой 6-членный гетероарил возможно замещен одним или более чем одним (С1-С6)алкилом или (С1-С6)галогеналкилом;
B3 представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий 2 или 3 атома азота в кольце, или 6-членный гетероарил, содержащий 2 атома азота в кольце, причем любой 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил В3 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, -CN и NR62, и при этом, если В3 представляет собой пиримидинил, присоединенный к остальной части соединения формулы II по положениям 4 и 6 пиримидинила, то R5a не является пирролидинилом или замещенным пирролидинилом;
B4 представляет собой 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил или фенил, причем любой 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил или фенил В4 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -CN, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила;
B5 представляет собой фенил, возможно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из -CN, атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -O(С1-С6)алкила и -O(С1-С6)галогеналкила;
R1 представляет собой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил, причем любой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -CN, (С1-С6)алкила и (С1-С6)галогеналкила;
R2 представляет собой атом галогена, (С1-С6)алкил или -CN, причем любой (С1-С6)алкил R2 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -ОН и -O(С1-С6)алкила;
каждый R3a независимо выбран из Н, атома галогена и (С1-С6)алкила;
одна из групп R3b представляет собой атом галогена, -CN или (С1-С6)алкил, а остальные группы R3b независимо выбраны из Н, (С1-С6)алкила и (С1-С6)галогеналкила;
одна из групп R3b' представляет собой атом галогена, (С1-С6)алкил, -CN или (С1-С6)галогеналкил, а остальные группы R3b' независимо выбраны из Н, (С1-С6)алкила и (С1-С6)галогеналкила;
две группы R3c, присоединенные к различным несоседним атомам углерода или соседним атомам углерода, объединены с образованием (С1-С4)алкильного линкера или (С1-С2)алкил-O-(С1-С2)алкильного линкера, причем (С1-С4)алкильный линкер или (С1-С2)алкил-O-(С1-С2)алкильный линкер возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена и (С1-С6)алкила, а остальные группы R3c независимо выбраны из Н, атома галогена и (С1-С6)алкила;
каждая группа R3d независимо выбрана из Н, атома галогена, (С1-С6)алкила и -CN, причем любой (С1-С6)алкил R3d возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -ОН и -O(С1-С6)алкила;
одна из групп R3e представляет собой атом галогена, -CN или (С1-С6)алкил, а остальные группы R3e независимо выбраны из Н, (С1-С6)алкила и (C1-С6)галогеналкила;
две группы R3f, присоединенные к одному и тому же атому углерода, объединены с образованием (С2-С4)алкильного линкера, при этом указанный (С2-С4)алкильный линкер возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена и (С1-С6)алкила, а остальные группы R3f независимо выбраны из Н, атома галогена и (С1-С6)алкила;
R4 представляет собой Н, (С1-С6)алкил или (С1-С6)галогеналкил;
R5 представляет собой R5a или R5b;
R5a представляет собой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил, 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл или (С3-С8)циклоалкил, причем любой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил, 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл или (С3-С8)циклоалкил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкил-O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила, -S(С1-С6)галогеналкила, оксо и группы -O-(С1-С2)алкил-O-, возможно замещенной одним или несколькими атомами галогена, при этом группа -O-(С1-С2)алкил-O- связана с двумя соседними атомами углерода любого фенила, 5-членного гетероарила, 6-членного гетероарила, 4-, 5-, 6- или 7-членного гетероцикла или (С3-С8)циклоалкила R5a;
R5b представляет собой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил или 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членный гетероцикл, причем любой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил или 4-, 6-, 7- или 8-членный гетероцикл R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, возможно замещенного одним или несколькими атомами галогена, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -ОН, -S(С1-С6)алкила, -S(С1-С6)галогеналкила и NR62, и при этом любой 5-членный гетероцикл R5b замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила и -S(С1-С6)галогеналкила; и
каждый R6 представляет собой независимо Н или (С1-С6)алкил;
или его соль.
Дополнительные воплощения изобретения приведены ниже.
ЕЕ2. Соединение по воплощению ЕЕ1, где:
(1) А представляет собой 
, В представляет собой В1, и R5 представляет собой R5a; или
(2) А представляет собой 
, В представляет собой В2, и R5 представляет собой R5b; или
(3) А представляет собой 
, В представляет собой В3, и R5 представляет собой R5a; или
(4) А представляет собой 
, В представляет собой В4, и R5 представляет собой R5a; или
(5) А представляет собой 
, В представляет собой В1, и R5 представляет собой R5a; или
(6) А представляет собой 
, В представляет собой В5, и R5 представляет собой R5a; или
(7) А представляет собой 
, В представляет собой В3, и R5 представляет собой R5a.
ЕЕ3. Соединение по воплощению ЕЕ1 или воплощению ЕЕ2, где каждый R3a представляет собой независимо Н или F.
ЕЕ4. Соединение по воплощению ЕЕ1 или воплощению ЕЕ2, где одна из групп R3a представляет собой F, а остальные группы R3a представляют собой Н.
ЕЕ5. Соединение по воплощению ЕЕ1 или воплощению ЕЕ2, где каждый R3a представляет собой Н.
ЕЕ6. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ5, где R2 представляет собой (С1-С6)алкил или -CN, причем любой (С1-С6)алкил R2 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -ОН и -O(С1-С6)алкила.
ЕЕ7. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ5, где R2 представляет собой -СН3, -СН2ОН, -CHF2, -СН2ОСН3 или -CN.
ЕЕ8. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ5, где R2 представляет собой -СН3.
ЕЕ9. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ8, где В1 представляет собой пиразолил, триазолил, пиридинил или пиримидинил, причем любой пиразолил, триазолил, пиридинил или пиримидинил В1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
ЕЕ10. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ8, где В1 представляет собой пиридинил или пиримидинил, причем любой пиридинил или пиримидинил В1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
ЕЕ11. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ8, где В1 представляет собой:
, 
,
причем каждый RZ1 независимо выбран из Н, атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
ЕЕ12. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ8 1-8, где В1 представляет собой:
,
причем каждый RZ1 независимо выбран из Н, атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
ЕЕ13. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ8, где В1 представляет собой пиразолил или триазолил, причем любой пиразолил или триазолил В1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
ЕЕ14. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ8, где В1 представляет собой пиразолил, причем любой пиразолил В1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
ЕЕ15. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ8, где В1 представляет собой:
причем каждый RZ1 независимо выбран из Н, атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
ЕЕ16. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ15, где одна из групп R3b представляет собой F, а остальные группы R3b представляют собой Н, и одна из групп R3b' представляет собой F, а остальные группы R3b' представляют собой Н.
ЕЕ16а. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ15, где одна из групп R3b представляет собой атом галогена, -CN или (С1-С6)алкил, а остальные группы R3b независимо выбраны из Н, (С1-С6)алкила и (С1-С6)галогеналкила, и одна из групп R3b' представляет собой атом галогена, (С1-С6)алкил, -CN или (С1-С6)галогеналкил, а остальные группы R3b' независимо выбраны из Н, (С1-С6)алкила и (С1-С6)галогеналкила.
EE16b. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ15, где одна из групп R3b представляет собой атом галогена или (С1-С6)алкил, а остальные группы R3b независимо выбраны из Н и (С1-С6)алкила, и одна из групп R3b' представляет собой атом галогена, (С1-С6)алкил, -CN или (С1-С6)галогеналкил, а остальные группы R3b' независимо выбраны из Н и (С1-С6)алкила.
ЕЕ17. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ15, где
(1) группа А 
представляет собой: 
, В представляет собой В2, и R5 представляет собой R5b;
(2) группа А 
представляет собой: 
, В представляет собой В3, и R5 представляет собой R5a; и
(3) группа А 
представляет собой: 
, В представляет собой В5, и R5 представляет собой R5a.
ЕЕ17а. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ15, где
(1) группа А 
представляет собой: 
, В представляет собой В2, и R5 представляет собой R5b;
(2) группа А 
представляет собой: 
, В представляет собой В3, и R5 представляет собой R5a; и
(3) группа А 
представляет собой: 
, В представляет собой В5, и R5 представляет собой R5a.
ЕЕ18. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ17, где В2 представляет собой пиридинил, причем любой пиридинил В2 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкил-O(С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN и 6-членного гетероарила, причем любой 6-членный гетероарил возможно замещен одним или более чем одним (С1-С6)алкилом или (С1-С6)галогеналкилом.
ЕЕ18а. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ17, где В2 представляет собой пиридинил, причем любой пиридинил В2 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (C1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкил-O(С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN и 6-членного гетероарила, причем любой 6-членный гетероарил возможно замещен одним или более чем одним (С1-С6)алкилом или (С1-С6)галогеналкилом.
ЕЕ19. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ17, где В2 представляет собой:
,
причем каждый RZ1 независимо выбран из Н, атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкил-O(С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN и 6-членного гетероарила, причем любой 6-членный гетероарил возможно замещен (С1-С6)алкилом или (С1-С6)галогеналкилом.
ЕЕ20. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ19, где В3 представляет собой пиразолил, триазолил или пиримидинил, причем любой пиразолил, триазолил или пиримидинил В3 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, -CN и NR62.
ЕЕ21. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ19, где В3 представляет собой пиримидинил, причем любой пиримидинил В3 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, -CN и NR62.
ЕЕ22. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ19, где В3 представляет собой:
,
причем каждый RZ1 независимо выбран из атома водород, атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, -CN и NR62.
ЕЕ23. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ19, где В3 представляет собой пиразолил или триазолил, причем любой пиразолил или триазолил В3 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
ЕЕ24. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ19, где В3 представляет собой пиразолил, причем любой пиразолил В3 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
ЕЕ25. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ19, где В3 представляет собой:
,
причем каждый RZ1 независимо выбран из Н, атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
ЕЕ26. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ25, где две группы R3c, присоединенные к различным несоседним атомам углерода или различным соседним атомам углерода, объединены с образованием линкера -СН2-, -СН2СН2- или -СН2ОСН2-, причем линкер -СН2-, -СН2СН2- или -СН2ОСН2- возможно замещен одной или более чем одной независимой группой галогена, а остальные группы R3c представляют собой Н каждая.
ЕЕ27. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ25, где
группа А 
представляет собой:
или 
В представляет собой В4, и R5 представляет собой R5a.
ЕЕ27а. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ25, где
группа А 
представляет собой:
или 
В представляет собой В4, и R5 представляет собой R5a.
ЕЕ28. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ27, где В4 представляет собой пиразолил, триазолил, пиридинил, пиримидинил или фенил, причем любой пиразолил, триазолил, пиридинил, пиримидинил или фенил В4 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
ЕЕ29. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ27, где В4 представляет собой пиримидинил, причем любой пиримидинил В4 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -CN, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
ЕЕ30. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ27, где В4 представляет собой:
,
причем каждый RZ1 независимо выбран из атома водорода, атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
ЕЕ30а. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ27, где В4 представляет собой:
,
причем каждый RZ1 независимо выбран из атома водорода, атома галогена, -CN, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
ЕЕ31. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ30, где одна из групп R3d представляет собой атом галогена или (С1-С6)алкил, а остальные группы R3d представляют собой Н.
ЕЕ32. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ30, где одна из групп R3d представляет собой метил, а остальные группы R3d представляют собой Н.
ЕЕ33. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ30, где
группа А 
представляет собой:
или 
, В представляет собой В1, и R5 представляет собой R5a.
ЕЕ33а. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ30, где
группа А 
представляет собой:
или 
, В представляет собой В1, и R5 представляет собой R5a.
ЕЕ34. Соединение по любому из воплощений ЕЕ11, ЕЕ12, ЕЕ15, ЕЕ19, ЕЕ22, ЕЕ25 или ЕЕ30, где каждый RZ1 независимо выбран из Н, атома галогена, (С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила.
ЕЕ35. Соединение по любому из воплощений ЕЕ11, ЕЕ12, ЕЕ15, ЕЕ19, ЕЕ22, ЕЕ25 или ЕЕ30, где каждый RZ1 независимо выбран из Н, атома фтора, атома хлора, метила, -O(CH3), -CN, 2-(трифторметил)пиримидин-5-ила, -NH(CH3), 2-метоксиэтокси и циклопропила.
ЕЕ35а. Соединение по любому из воплощений ЕЕ11, ЕЕ12, ЕЕ15, ЕЕ19, ЕЕ22, ЕЕ25 или ЕЕ30, где каждый RZ1 независимо выбран из Н, атома фтора, атома хлора, метила, трифторметила, -O(CH3), -CN, 2-(трифторметил)пиримидин-5-ила, 2-(трифторметил)пиринин-5-ила, -NH(CH3), 2-метоксиэтокси и циклопропила.
ЕЕ36. Соединение по любому из воплощений ЕЕ12, ЕЕ22 или ЕЕ30, где каждый RZ1 представляет собой Н.
ЕЕ37. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ36, где R4 представляет собой Н.
ЕЕ38. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ37, где R1 представляет собой фенил или тиофенил, причем любой фенил или тиофенил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -CN, (С1-С6)алкила и (С1-С6)галогеналкила.
ЕЕ39. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ37, где R1 представляет собой фенил или тиофенил, причем любой фенил или тиофенил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена и -CN.
ЕЕ40. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ37, где R1 представляет собой фенил или тиофенил, причем любой фенил или тиофенил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома фтора, атома хлора и -CN.
ЕЕ41. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ37, где R1 представляет собой 4-фторфенил, 3-фторфенил, 4-цианофенил, 2-хлортиофен-5-ил, 3,4-дифторфенил или 3-фторпиридин-5-ил.
ЕЕ42. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ41, где R5a представляет собой фенил, 6-членный гетероарил, 6-членный гетероцикл или (С6)циклоалкил, причем любой фенил, 6-членный гетероарил, 6-членный гетероцикл или (С6)циклоалкил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкил-O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила, -S(С1-С6)галогеналкила, оксо и группы -O-(С1-С2)алкил-O-, возможно замещенной одним или несколькими атомами галогена; и R5b представляет собой фенил, 6-членный гетероарил или 6-членный гетероцикл, причем любой фенил, 6-членный гетероарил или 6-членный гетероцикл R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, возможно замещенного одним или несколькими атомами галогена, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -ОН, -S(С1-С6)алкила, -S(С1-С6)галогеналкила и NR62.
ЕЕ42а. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ41, где R5a представляет собой фенил, 6-членный гетероарил, 6-членный гетероцикл или (С6)циклоалкил, причем любой фенил, 6-членный гетероарил, 6-членный гетероцикл или (С6)циклоалкил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкил-O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила, -S(С1-С6)галогеналкила, оксо и группы -O-(С1-С2)алкил-O-, возможно замещенной одним или несколькими атомами галогена, при этом группа -O-(С1-С2)алкил-O- связана с двумя соседними атомами любой группы R5a; и R5b представляет собой фенил, 6-членный гетероарил или 6-членный гетероцикл, причем любой фенил, 6-членный гетероарил или 6-членный гетероцикл R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, возможно замещенного одним или несколькими атомами галогена, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -ОН, -S(С1-С6)алкила, -S(С1-С6)галогеналкила и NR62.
ЕЕ43. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ41, где R5a представляет собой фенил, 6-членный гетероарил, 6-членный гетероцикл или (С6)циклоалкил, причем любой фенил, 6-членный гетероарил, 6-членный гетероцикл или (С6)циклоалкил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из (С1-С6)галогеналкила, (С3-С7)циклоалкила, -O(C1-С6)галогеналкила и -S(С1-С6)галогеналкила; и R5b представляет собой фенил, 6-членный гетероарил или 6-членный гетероцикл, причем любой фенил, 6-членный гетероарил или 6-членный гетероцикл R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из (С1-С6)галогеналкила, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)галогеналкила и -S(С1-С6)галогеналкила.
ЕЕ44. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ41, где R5a представляет собой фенил, пиридинил, пиперидинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, пиразолил, тиазолил, циклогексенил, циклогексанил или бицикло[2.2.2]октанил, причем любой фенил, пиридинил, пиперидинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, пиразолил, тиазолил, циклогексенил, циклогексанил или бицикло[2.2.2]октанил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-C6)алкил-O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила, -S(С1-С6)галогеналкила, оксо и группы -O-(С1-С2)алкил-O-, возможно замещенной одним или несколькими атомами галогена; и R5b представляет собой фенил, пиридинил, пиперидинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, 6-азаспиро[2.5]октан-6-ил или 8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил, причем любой фенил, пиридинил, пиперидинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, 6-азаспиро[2.5]октан-6-ил или 8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, возможно замещенного одним или несколькими атомами галогена, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -ОН, -S(С1-С6)алкила, -S(С1-С6)галогеналкила и NR62.
ЕЕ44. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ41, где R5a представляет собой фенил, пиридинил, пиперидинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, пиразолил, тиазолил, циклогексенил, циклогексанил или бицикло[2.2.2]октанил, причем любой фенил, пиридинил, пиперидинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, пиразолил, тиазолил, циклогексенил, циклогексанил или бицикло[2.2.2]октанил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкил-O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила, -S(С1-С6)галогеналкила, оксо и группы -O-(С1-С2)алкил-O-, возможно замещенной одним или несколькими атомами галогена, причем группа -O-(С1-С2)алкил-O- связана с двумя соседними атомами любой группы R5a; и R5b представляет собой фенил, пиридинил, пиперидинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, 6-азаспиро[2.5]октан-6-ил или 8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил, причем любой фенил, пиридинил, пиперидинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, 6-азаспиро[2.5]октан-6-ил или 8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, возможно замещенного одним или несколькими атомами галогена, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -ОН, -S(С1-С6)алкила, -S(С1-С6)галогеналкила и NR62.
ЕЕ45. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ41, где R5a представляет собой фенил, пиридинил, пиперидинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, пиразолил, тиазолил, циклогексенил, циклогексанил или бицикло[2.2.2]октанил, причем любой фенил, пиридинил, пиперидинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, пиразолил, тиазолил, циклогексенил, циклогексанил или бицикло[2.2.2]октанил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -F, -CHF2, -CF3, -SCF3, -OCHF2, -OCF3, оксо, -O-CF2-O-, -OCH2CH2OCH3, циклопропила или спироциклопропила; и R5b представляет собой фенил, пиридинил, пиперидинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, 6-азаспиро[2.5]октан-6-ил или 8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил, причем любой фенил, пиридинил, пиперидинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, 6-азаспиро[2.5]октан-6-ил или 8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -F, -CHF2, -CF3, -SCF3, -ОСН3, -OCHF2, -OCF3, -ОН, -NH2, -NHCH3, циклопропила или 2,2-дифтор-спироциклопропила.
ЕЕ46. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ41, где R5a или R5b представляет собой фенил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил или пиразинил, причем любой фенил, пиридинил пиримидинил, пиридазинил или пиразинил R5a или R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(C1-C6)алкила и -S(С1-С6)галогеналкила.
ЕЕ47. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ41, где R5a или R5b представляет собой фенил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил или пиразинил, причем любой фенил, пиридинил пиримидинил, пиридазинил или пиразинил R5a или R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из (С1-С6)галогеналкила, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)галогеналкила и -S(C1-С6)галогеналкила.
ЕЕ48. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ41, где R5a или R5b представляет собой фенил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил или пиразинил, причем любой фенил, пиридинил пиримидинил, пиридазинил или пиразинил R5a или R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из -F, -CHF2, -CF3, -SCF3, -OCF3 или циклопропила.
EE49. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ41, где R5a представляет собой
.
ЕЕ50. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ41, где R5b представляет собой
.
ЕЕ51. Соединение по воплощению ЕЕ1, представляющее собой
либо его соль или фармацевтически приемлемая соль.
ЕЕ52. Соединение по воплощению ЕЕ1, выбранное из соединения, приведенного ниже в Таблице 2, либо его соль или фармацевтически приемлемая соль.
ЕЕ53. Соединение формулы II:
где:
В представляет собой В2, В3 или В5;
(1) группа А представляет собой: 
В представляет собой В2, и R5 представляет собой R5b;
(2) группа А представляет собой: 
В представляет собой В3, и R5 представляет собой R5a;
(3) группа А представляет собой: 
В представляет собой В5, и R5 представляет собой R5a;
B2 представляет собой пиридинил, причем любой пиридинил В2 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкил-O(С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN и 6-членного гетероарила, причем любой 6-членный гетероарил возможно замещен одним или более чем одним (C1-С6)алкилом или (С1-С6)галогеналкилом;
B3 представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий 2 или 3 атома азота в кольце, или 6-членный гетероарил, содержащий 2 атома азота в кольце, причем любой 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил В3 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, -CN и NR62, и при этом, если В3 представляет собой пиримидинил, присоединенный к остальной части соединения формулы II по положениям 4 и 6 пиримидинила, то R5a не является пирролидинилом или замещенным пирролидинилом;
В5 представляет собой фенил, возможно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из -CN, атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -O(С1-С6)алкила и -O(С1-С6)галогеналкила;
R1 представляет собой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил, причем любой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -CN, (С1-С6)алкила и (С1-С6)галогеналкила;
R4 представляет собой Н, (С1-С6)алкил или (С1-С6)галогеналкил;
R5a представляет собой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил, 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл или (С3-С8)циклоалкил, причем любой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил, 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл или (С3-С8)циклоалкил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкил-O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила, -S(С1-С6)галогеналкила, оксо и группы -O-(С1-С2)алкил-O-, возможно замещенной одним или несколькими атомами галогена;
R5b представляет собой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил или 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл, причем любой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил или 4-, 6-, 7- или 8-членный гетероцикл R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, возможно замещенного одним или несколькими атомами галогена, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -ОН, -S(С1-С6)алкила, -S(С1-С6)галогеналкила и NR62, и при этом любой 5-членный гетероцикл R5b замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила и -S(С1-С6)галогеналкила; и
R6 представляет собой Н или (С1-С6)алкил;
или его фармацевтически приемлемая соль.
ЕЕ54. Соединение формулы II:
где:
В представляет собой В2, В3 или В5;
(1) группа А представляет собой: 
В представляет собой В2, и R5 представляет собой R5b;
(2) группа А представляет собой: 
В представляет собой В3, и R5 представляет собой R5a;
(3) группа А представляет собой: В представляет собой В5, и R5 представляет собой R5a;
В2 представляет собой пиридинил, причем любой пиридинил В2 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкил-O(С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN и 6-членного гетероарила, причем любой 6-членный гетероарил возможно замещен одним или более чем одним (С1-С6)алкилом или (С1-С6)галогеналкилом;
В3 представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий 2 или 3 атома азота в кольце, или 6-членный гетероарил, содержащий 2 атома азота в кольце, причем любой 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил В3 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, -CN и NR62, и при этом, если В3 представляет собой пиримидинил, присоединенный к остальной части соединения формулы II по положениям 4 и 6 пиримидинила, то R5a не является пирролидинилом или замещенным пирролидинилом;
В5 представляет собой фенил, возможно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из -CN, атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -O(С1-С6)алкила и -O(С1-С6)галогеналкила;
R1 представляет собой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил, причем любой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -CN, (С1-С6)алкила и (С1-С6)галогеналкила;
R4 представляет собой Н, (С1-С6)алкил или (С1-С6)галогеналкил;
R5a представляет собой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил, 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл или (С3-С8)циклоалкил, причем любой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил, 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл или (С3-С8)циклоалкил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкил-O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила, -S(С1-С6)галогеналкила, оксо и группы -O-(С1-С2)алкил-O-, возможно замещенной одним или несколькими атомами галогена;
R5b представляет собой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил или 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл, причем любой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил или 4-, 6-, 7- или 8-членный гетероцикл R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, возможно замещенного одним или несколькими атомами галогена, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -ОН, -S(С1-С6)алкила, -S(С1-С6)галогеналкила и NR62, и при этом любой 5-членный гетероцикл R5b замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила и -S(С1-С6)галогеналкила; и
R6 представляет собой Н или (С1-С6)алкил;
или его фармацевтически приемлемая соль.
ЕЕ55. Соединение формулы II:
где:
В представляет собой В2, В3 или В5;
(1) группа А представляет собой: 
, В представляет собой В2, и R5 представляет собой R5a;
(2) группа А представляет собой: , В представляет собой В3, и R5 представляет собой R5a;
(3) группа А представляет собой: , В представляет собой В5, и R5 представляет собой R5a;
B2 представляет собой пиридинил, причем любой пиридинил В2 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкил-O(С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN и 6-членного гетероарила, причем любой 6-членный гетероарил возможно замещен одним или более чем одним (С1-С6)алкилом или (С1-С6)галогеналкилом;
B3 представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий 2 или 3 атома азота в кольце, или 6-членный гетероарил, содержащий 2 атома азота в кольце, причем любой 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил В3 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, -CN и NR62, и при этом, если В3 представляет собой пиримидинил, присоединенный к остальной части соединения формулы II по положениям 4 и 6 пиримидинила, то R5a не является пирролидинилом или замещенным пирролидинилом;
В5 представляет собой фенил, возможно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из -CN, атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -O(С1-С6)алкила и -O(С1-С6)галогеналкила;
R1 представляет собой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил, причем любой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -CN, (С1-С6)алкила и (С1-С6)галогеналкила;
R4 представляет собой Н, (С1-С6)алкил или (С1-С6)галогеналкил;
R5a представляет собой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил, 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл или (С3-С8)циклоалкил, причем любой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил, 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл или (С3-С8)циклоалкил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкил-O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила, -S(С1-С6)галогеналкила, оксо и группы -O-(С1-С2)алкил-O-, возможно замещенной одним или несколькими атомами галогена;
R5b представляет собой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил или 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл, причем любой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил или 4-, 6-, 7- или 8-членный гетероцикл R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, возможно замещенного одним или несколькими атомами галогена, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -ОН, -S(С1-С6)алкила, -S(С1-С6)галогеналкила и NR62, и при этом любой 5-членный гетероцикл R5b замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила и -S(С1-С6)галогеналкила; и
R6 представляет собой H или (С1-С6)алкил;
или его фармацевтически приемлемая соль.
ЕЕ56. Соединение формулы II:
где:
В представляет собой В2, В3 или В5;
(1) группа А представляет собой: 
, В представляет собой В2, и R5 представляет собой R5a;
(2) группа А представляет собой: , В представляет собой В3, и R5 представляет собой R5a;
(3) группа А представляет собой: , В представляет собой В5, и R5 представляет собой R5a;
B2 представляет собой пиридинил, причем любой пиридинил В2 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкил-O(С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN и 6-членного гетероарила, причем любой 6-членный гетероарил возможно замещен одним или более чем одним (С1-С6)алкилом или (С1-С6)галогеналкилом;
B3 представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий 2 или 3 атома азота в кольце, или 6-членный гетероарил, содержащий 2 атома азота в кольце, причем любой 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил В3 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, -CN и NR62, и при этом, если В3 представляет собой пиримидинил, присоединенный к остальной части соединения формулы II по положениям 4 и 6 пиримидинила, то R5a не является пирролидинилом или замещенным пирролидинилом;
В5 представляет собой фенил, возможно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из -CN, атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -O(С1-С6)алкила и -O(С1-С6)галогеналкила;
R1 представляет собой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил, причем любой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -CN, (С1-С6)алкила и (С1-С6)галогеналкила;
R4 представляет собой Н, (С1-С6)алкил или (С1-С6)галогеналкил;
R5a представляет собой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил, 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл или (С3-С8)циклоалкил, причем любой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил, 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл или (С3-С8)циклоалкил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкил-O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила, -S(С1-С6)галогеналкила, оксо и группы -O-(С1-С2)алкил-O-, возможно замещенной одним или несколькими атомами галогена;
R5b представляет собой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил или 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл, причем любой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил или 4-, 6-, 7- или 8-членный гетероцикл R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, возможно замещенного одним или несколькими атомами галогена, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -ОН, -S(С1-С6)алкила, -S(С1-С6)галогеналкила и NR62, и при этом любой 5-членный гетероцикл R5b замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила и -S(С1-С6)галогеналкила; и
R6 представляет собой Н или (С1-С6)алкил;
или его фармацевтически приемлемая соль.
ЕЕ57. Соединение формулы II:
где:
В представляет собой В2, В3 или В5;
(1) группа А представляет собой: 
, В представляет собой В2, и R5 представляет собой R5b;
(2) группа А представляет собой: , В представляет собой В3, и R5 представляет собой R5a;
(3) группа А представляет собой: , В представляет собой В5, и R5 представляет собой R5a;
B2 представляет собой пиридинил, причем любой пиридинил В2 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкил-O(С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN и 6-членного гетероарила, причем любой 6-членный гетероарил возможно замещен одним или более чем одним (C1-С6)алкилом или (С1-С6)галогеналкилом;
B3 представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий 2 или 3 атома азота в кольце, или 6-членный гетероарил, содержащий 2 атома азота в кольце, причем любой 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил В3 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, -CN и NR62, и при этом, если В3 представляет собой пиримидинил, присоединенный к остальной части соединения формулы II по положениям 4 и 6 пиримидинила, то R5a не является пирролидинилом или замещенным пирролидинилом;
В5 представляет собой фенил, возможно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из -CN, атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -O(С1-С6)алкила и -O(С1-С6)галогеналкила;
R1 представляет собой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил, причем любой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -CN, (С1-С6)алкила и (С1-С6)галогеналкила;
R4 представляет собой Н, (С1-С6)алкил или (С1-С6)галогеналкил;
R5a представляет собой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил, 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл или (С3-С8)циклоалкил, причем любой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил, 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл или (С3-С8)циклоалкил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкил-O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила, -S(С1-С6)галогеналкила, оксо и группы -O-(С1-С2)алкил-O-, возможно замещенной одним или несколькими атомами галогена;
R5b представляет собой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил или 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл, причем любой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил или 4-, 6-, 7- или 8-членный гетероцикл R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, возможно замещенного одним или несколькими атомами галогена, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -ОН, -S(С1-С6)алкила, -S(С1-С6)галогеналкила и NR62, и при этом любой 5-членный гетероцикл R5b замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила и -S(С1-С6)галогеналкила; и
R6 представляет собой Н или (С1-С6)алкил;
или его фармацевтически приемлемая соль.
ЕЕ58. Соединение формулы II:
где:
В представляет собой В2, В3 или В5;
(1) группа А представляет собой: 
, В представляет собой В2, и R5 представляет собой R5b;
(2) группа А представляет собой: , В представляет собой В3, и R5 представляет собой R5a;
(3) группа А представляет собой: , В представляет собой В5, и R5 представляет собой R5a;
B2 представляет собой пиридинил, причем любой пиридинил В2 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкил-O(С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN и 6-членного гетероарила, причем любой 6-членный гетероарил возможно замещен одним или более чем одним (C1-С6)алкилом или (С1-С6)галогеналкилом;
B3 представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий 2 или 3 атома азота в кольце, или 6-членный гетероарил, содержащий 2 атома азота в кольце, причем любой 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил В3 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, -CN и NR62, и при этом, если В3 представляет собой пиримидинил, присоединенный к остальной части соединения формулы II по положениям 4 и 6 пиримидинила, то R5a не является пирролидинилом или замещенным пирролидинилом;
В5 представляет собой фенил, возможно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из -CN, атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -O(С1-С6)алкила и -O(С1-С6)галогеналкила;
R1 представляет собой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил, причем любой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -CN, (С1-С6)алкила и (С1-С6)галогеналкила;
R4 представляет собой Н, (С1-С6)алкил или (С1-С6)галогеналкил;
R5a представляет собой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил, 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл или (С3-С8)циклоалкил, причем любой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил, 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл или (С3-С8)циклоалкил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкил-O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила, -S(С1-С6)галогеналкила, оксо и группы -O-(С1-С2)алкил-O-, возможно замещенной одним или несколькими атомами галогена;
R5b представляет собой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил или 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл, причем любой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил или 4-, 6-, 7- или 8-членный гетероцикл R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, возможно замещенного одним или несколькими атомами галогена, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -ОН, -S(С1-С6)алкила, -S(С1-С6)галогеналкила и NR62, и при этом любой 5-членный гетероцикл R5b замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила и -S(С1-С6)галогеналкила; и
R6 представляет собой Н или (С1-С6)алкил;
или его фармацевтически приемлемая соль.
ЕЕ59. Соединение формулы II:
где:
В представляет собой В2, В3 или В5;
(1) группа А представляет собой: 
, В представляет собой В2, и R5 представляет собой R5b;
(2) группа А представляет собой: , В представляет собой В3, и R5 представляет собой R5a;
(3) группа А представляет собой: , В представляет собой В5, и R5 представляет собой R5a;
B2 представляет собой пиридинил, причем любой пиридинил В2 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкил-O(С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN и 6-членного гетероарила, причем любой 6-членный гетероарил возможно замещен одним или более чем одним (C1-С6)алкилом или (С1-С6)галогеналкилом;
B3 представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий 2 или 3 атома азота в кольце, или 6-членный гетероарил, содержащий 2 атома азота в кольце, причем любой 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил В3 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, -CN и NR62, и при этом, если В3 представляет собой пиримидинил, присоединенный к остальной части соединения формулы II по положениям 4 и 6 пиримидинила, то R5a не является пирролидинилом или замещенным пирролидинилом;
В5 представляет собой фенил, возможно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из -CN, атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -O(С1-С6)алкила и -O(С1-С6)галогеналкила;
R1 представляет собой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил, причем любой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -CN, (С1-С6)алкила и (С1-С6)галогеналкила;
R4 представляет собой Н, (С1-С6)алкил или (С1-С6)галогеналкил;
R5a представляет собой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил, 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл или (С3-С8)циклоалкил, причем любой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил, 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл или (С3-С8)циклоалкил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкил-O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила, -S(С1-С6)галогеналкила, оксо и группы -O-(С1-С2)алкил-O-, возможно замещенной одним или несколькими атомами галогена;
R5b представляет собой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил или 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл, причем любой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил или 4-, 6-, 7- или 8-членный гетероцикл R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, возможно замещенного одним или несколькими атомами галогена, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -ОН, -S(С1-С6)алкила, -S(С1-С6)галогеналкила и NR62, и при этом любой 5-членный гетероцикл R5b замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила и -S(С1-С6)галогеналкила; и
R6 представляет собой И или (С1-С6)алкил;
или его фармацевтически приемлемая соль.
ЕЕ60. Соединение формулы II:
где:
В представляет собой В2, В3 или В5;
(1) группа А представляет собой: 
, В представляет собой В2, и R5 представляет собой R5b;
(2) группа А представляет собой: , В представляет собой В3, и R5 представляет собой R5a;
(3) группа А представляет собой: , В представляет собой В5, и R5 представляет собой R5a;
B2 представляет собой пиридинил, причем любой пиридинил В2 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкил-O(С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN и 6-членного гетероарила, причем любой 6-членный гетероарил возможно замещен одним или более чем одним (C1-С6)алкилом или (С1-С6)галогеналкилом;
B3 представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий 2 или 3 атома азота в кольце, или 6-членный гетероарил, содержащий 2 атома азота в кольце, причем любой 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил В3 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, -CN и NR62, и при этом, если В3 представляет собой пиримидинил, присоединенный к остальной части соединения формулы II по положениям 4 и 6 пиримидинила, то R5a не является пирролидинилом или замещенным пирролидинилом;
В5 представляет собой фенил, возможно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из -CN, атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -O(С1-С6)алкила и -O(С1-С6)галогеналкила;
R1 представляет собой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил, причем любой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -CN, (С1-С6)алкила и (С1-С6)галогеналкила;
R4 представляет собой Н, (С1-С6)алкил или (С1-С6)галогеналкил;
R5a представляет собой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил, 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл или (С3-С8)циклоалкил, причем любой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил, 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл или (С3-С8)циклоалкил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкил-O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила, -S(С1-С6)галогеналкила, оксо и группы -O-(С1-С2)алкил-O-, возможно замещенной одним или несколькими атомами галогена;
R5b представляет собой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил или 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл, причем любой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил или 4-, 6-, 7- или 8-членный гетероцикл R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, возможно замещенного одним или несколькими атомами галогена, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -ОН, -S(С1-С6)алкила, -S(С1-С6)галогеналкила и NR62, и при этом любой 5-членный гетероцикл R5b замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила и -S(С1-С6)галогеналкила; и
R6 представляет собой Н или (С1-С6)алкил;
или его фармацевтически приемлемая соль.
ЕЕ61. Соединение формулы II:
где:
В представляет собой В2, В3 или В5;
(1) группа А представляет собой: 
, В представляет собой В2, и R5 представляет собой R5b;
(2) группа А представляет собой: 
, В представляет собой В3, и R5 представляет собой R5a;
(3) группа А представляет собой: 
, В представляет собой В5, и R5 представляет собой R5a;
B2 представляет собой пиридинил, причем любой пиридинил В2 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкил-O(С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN и 6-членного гетероарила, причем любой 6-членный гетероарил возможно замещен одним или более чем одним (С1-С6)алкилом или (С1-С6)галогеналкилом;
B3 представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий 2 или 3 атома азота в кольце, или 6-членный гетероарил, содержащий 2 атома азота в кольце, причем любой 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил В3 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, -CN и NR62, и при этом, если В3 представляет собой пиримидинил, присоединенный к остальной части соединения формулы II по положениям 4 и 6 пиримидинила, то R5a не является пирролидинилом или замещенным пирролидинилом;
В5 представляет собой фенил, возможно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из -CN, атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -O(С1-С6)алкила и -O(С1-С6)галогеналкила;
R1 представляет собой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил, причем любой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -CN, (С1-С6)алкила и (С1-С6)галогеналкила;
R4 представляет собой Н, (С1-С6)алкил или (С1-С6)галогеналкил;
R5a представляет собой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил, 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл или (С3-С8)циклоалкил, причем любой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил, 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл или (С3-С8)циклоалкил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкил-O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила, -S(С1-С6)галогеналкила, оксо и группы -O-(С1-С2)алкил-O-, возможно замещенной одним или несколькими атомами галогена;
R5b представляет собой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил или 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл, причем любой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил или 4-, 6-, 7- или 8-членный гетероцикл R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, возможно замещенного одним или несколькими атомами галогена, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -ОН, -S(С1-С6)алкила, -S(С1-С6)галогеналкила и NR62, и при этом любой 5-членный гетероцикл R5b замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила и -S(С1-С6)галогеналкила; и
R6 представляет собой Н или (С1-С6)алкил;
или его фармацевтически приемлемая соль.
ЕЕ62. Соединение по любому из воплощений ЕЕ53-ЕЕ61, где:
В2 представляет собой пиридинил, причем любой пиридинил В2 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкил-O(С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN и 6-членного гетероарила, причем любой 6-членный гетероарил возможно замещен (С1-С6)алкилом или (C1-С6)галогеналкилом;
В3 представляет собой пиримидинил, причем любой пиримидинил В3 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, -CN и NR62;
В5 представляет собой фенил, возможно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из -CN, атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -O(С-С6)алкила и -O(С1-С6)галогеналкила;
R5a представляет собой фенил, пиридинил, пиперидинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, пиразолил, тиазолил, циклогексенил, циклогексанил или бицикло[2.2.2]октанил, причем любой фенил, пиридинил, пиперидинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, пиразолил, тиазолил, циклогексенил, циклогексанил или бицикло[2.2.2]октанил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкил-O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила, -S(С1-С6)галогеналкила, оксо и группы -O-(С1-С2)алкил-O-, возможно замещенной одним или несколькими атомами галогена;
R5b представляет собой фенил, пиридинил, пиперидинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, 6-азаспиро[2.5]октан-6-ил или 8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил, причем любой фенил, пиридинил, пиперидинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, 6-азаспиро[2.5]октан-6-ил или 8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил R5b возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, возможно замещенного одним или несколькими атомами галогена, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -ОН, -S(С1-С6)алкила, -S(С1-С6)галогеналкила и NR62;
R1 представляет собой фенил или тиофенил, причем любой фенил или тиофенил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома фтора, атома хлора и -CN; и
R4 представляет собой Н.
или
ЕЕ63. Соединение по любому из воплощений ЕЕ53-ЕЕ62, где R5a представляет собой
ЕЕ64. Соединение по любому из воплощений ЕЕ53-ЕЕ62, где R5b представляет собой
или
ЕЕ65. Соединение формулы II:
где:
В представляет собой В3;
группа А представляет собой: 
В представляет собой В3, и R5 представляет собой R5a;
В3 представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий 2 или 3 атома азота в кольце, или 6-членный гетероарил, содержащий 2 атома азота в кольце, причем любой 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил В3 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, -CN и NR62, и при этом, если В3 представляет собой пиримидинил, присоединенный к остальной части соединения формулы II по положениям 4 и 6 пиримидинила, то R5a не является пирролидинилом или замещенным пирролидинилом;
R1 представляет собой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил, причем любой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -CN, (С1-С6)алкила и (С1-С6)галогеналкила;
R4 представляет собой Н, (С1-С6)алкил или (С1-С6)галогеналкил; и
R5a представляет собой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил, 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл или (С3-С8)циклоалкил, причем любой фенил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил, 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл или (С3-С8)циклоалкил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкил-O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила, -S(С1-С6)галогеналкила, оксо и группы -O-(С1-С2)алкил-O-, возможно замещенной одним или несколькими атомами галогена;
или его фармацевтически приемлемая соль.
ЕЕ66. Соединение по воплощению ЕЕ65, где:
В3 представляет собой пиримидинил, причем любой пиримидинил В3 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, -CN и NR62; и
R5a представляет собой фенил, пиридинил, пиперидинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, пиразолил, тиазолил, циклогексенил, циклогексанил или бицикло[2.2.2]октанил, причем любой фенил, пиридинил, пиперидинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, пиразолил, тиазолил, циклогексенил, циклогексанил или бицикло[2.2.2]октанил R5a возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN, (С3-С7)циклоалкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкил-O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)галогеналкила, -S(С1-С6)алкила, -S(С1-С6)галогеналкила, оксо и группы -O-(С1-С2)алкил-O-, возможно замещенной одним или несколькими атомами галогена.
ЕЕ67. Соединение по воплощению ЕЕ66, где R5a представляет собой
или
ЕЕ68. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ30, где одна из групп R3e представляет собой атом галогена, -CN или (С1-С6)алкил, а остальные группы R3e независимо выбраны из Н, (С1-С6)алкила и (С1-С6)галогеналкила.
ЕЕ69. Соединение по любому из воплощений ЕЕ1-ЕЕ30, где одна из групп R3e представляет собой атом галогена или (С1-С6)алкил, а остальные группы R3e независимо выбраны из Н и (С1-С6)алкила.
Согласно другому воплощению изобретения соединения формулы I или II являются соединениями, меченными изотопами, в которых один или более чем один атом заменен атомом, имеющим другую атомную массу или другое массовое число. Такие меченные изотопом (т.е. меченные радиоактивной меткой) соединения формулы I или II считаются включенными в объем данного изобретения. Типичные изотопы, которые могут быть инкорпорированы в соединения формулы I или II, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора и йода, такие как, но не ограничиваясь этим, 2Н, 3Н, 11С, 13С, 14С, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31Р, 32Р, 35S, 18F, 36Cl, 123I и 125I, соответственно. С помощью таких меченных изотопом соединений можно определять или измерять эффективности соединений, путем анализа, например, сайта связывания с ионными каналами или механизма действия на ионные каналы или аффинности связывания с фармакологически важным сайтом действия на ионные каналы, в частности, TRPA1. Некоторые меченные изотопом соединения формулы I или II, например, соединения, в которые инкорпорирован радиоактивный изотоп, полезны в исследованиях распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Радиоактивные изотопы трития, т.е. 3Н, и углерода-14, т.е. 14С, в частности, полезны для этой цели ввиду простоты их инкорпорирования и доступности способа обнаружения. Например, соединение формулы I или II может быть обогащено заданным изотопом на 1, 2, 5, 10, 25, 50, 75, 90, 95 или 99 процентов.
Замена на более тяжелые изотопы, такие как дейтерий, т.е. 2Н, может давать некоторые терапевтические преимущества, обусловленные большей метаболической стабильностью, например, увеличенный in vivo период полувыведения или снижение дозировки.
Замена на излучающие позитроны изотопы, такие как 11С, 18F, 15O и 13N, может быть полезна в исследованиях с использованием позитронной эмиссионной томографии (PET; positron emission tomography) для изучения степени занятости рецепторов субстратом. Как правило, меченные изотопом соединения формулы I или II могут быть получены традиционными методами, известными специалистам в данной области техники, или способами, аналогичными описанным в приведенных ниже примерах, с использованием меченного соответствующим изотопом реагента вместо ранее применяемого не меченного изотопом реагента.
В другом воплощении согласно изобретению предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы I или II и фармацевтически приемлемый носитель.
Помимо солевых форм, согласно настоящему изобретению предложены соединения в форме пролекарств. Использованный в данном описании термин "пролекарство" относится к таким соединениям, которые легко претерпевают химические изменения в физиологических условиях с получением соединений по настоящему изобретению. Кроме того, пролекарства могут быть превращены в соединения по настоящему изобретению посредством химических или биохимических методов в условиях ex vivo. Например, пролекарства могут медленно превращаться в соединения по настоящему изобретению при помещении их в резервуар трансдермального пластыря вместе с подходящим ферментом или химическим реагентом.
Пролекарства по изобретению включают соединения, в которых аминокислотный остаток или полипептидная цепь из двух или более (например, двух, трех или четырех) аминокислотных остатков ковалентно присоединены посредством амидной или эфирной связи к свободной амино-, гидрокси- или карбоксильной группе в соединении по настоящему изобретению. Аминокислотные остатки включают, но не ограничиваются этим, остатки 20 природных аминокислот, обычно обозначаемых трехбуквенными символами, и также включают остатки фосфосерина, фосфотреонина, фосфотирозина, 4-гидроксипролина, гидроксилизина, десмозина, изодесмозина, гамма-карбоксиглутамата, гиппуровой кислоты, октагидроиндол-2-карбоновой кислоты, статина, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты, пеницилламина, орнитина, 3-метилгистидина, норвалина, бета-аланина, гамма-аминомасляной кислоты, цитруллина, гомоцистеина, гомосерина, метилаланина, пара-бензоилфенилаланина, фенилглицина, пропаргилглицина, саркозина, метионинсульфона и трет-бутилглицина.
Кроме этого включены дополнительные типы пролекарств. Например, соединения по изобретению могут быть модифицированы по свободной карбоксильной группе с получением амида или сложного алкилового эфира. В качестве другого примера, соединения по данному изобретению, содержащие свободные гидроксигруппы, могут быть модифицированы с получением пролекарств в результате превращения гидроксигруппы в такую группу, как группа сложного фосфатного эфира, гемисукцината, диметиламиноацетата или фосфорилоксиметилоксикарбонильная группа, но не ограничиваясь этим, что приведено в Fleisher D. et al., (1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs, Advanced Drug Delivery Reviews, 19: 115. Также включены карбаматные пролекарства на основе гидрокси- и аминогрупп в виде карбонатных пролекарств, сложных сульфонатных эфиров и сложных сульфатных эфиров на основе гидроксигрупп. Также включены производные по гидроксигруппам в виде (ацилокси)метиловых и (ацилокси)этиловых простых эфиров, где ацильная группа может представлять собой группу сложного алкилового эфира, возможно замещенного группами, включая, но не ограничиваясь этим, функциональные группы простых эфиров, аминов и карбоновых кислот, или где ацильная группа представляет собой группу сложного эфира аминокислоты, как описано выше. Пролекарства этого типа описаны в J. Med. Chem. (1996), 39: 10. Пролекарства этого типа описаны в J. Med. Chem. (1996), 39: 10. Более конкретные примеры включают замену атома водорода спиртовой группы на такую группу, как (С1-6)алканоилоксиметил, 1-((С1-6)алканоилокси)этил, 1-метил-1-((С1-6)алканоилокси)этил, (С1-6)алкоксикарбонилоксиметил, N-(С1-6)алкоксикарбониламинометил, сукциноил, (С1-6)алканоил, альфа-амино(С1-4)алканоил, арилацил и альфа-аминоацил или альфа-аминоацил-альфа-аминоацил, при этом каждая альфа-аминоацильная группа независимо выбрана из групп природных L-аминокислот, Р(O)(ОН)2, -Р(O)(O(С1-6)алкил)2 или гликозила (радикала, образующегося в результате удаления гидроксильной группы в полуацетальной форме углевода).
Для дополнительных примеров производных, представляющих собой пролекарства, см., например, a) Design of Prodrugs под редакцией Н. Bundgaard (Elsevier, 1985) и Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396 под редакцией K. Widder и др. (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development под редакцией Krogsgaard-Larsen и H. Bundgaard, часть 5 "Design and Application of Prodrugs", под редакцией H. Bundgaard p. 113-191 (1991); с) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8: 1-38 (1992); d) H. Bundgaard et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77: 285 (1988); и e) N. Kakeya et al., Chem. Pharm. Bull., 32: 692 (1984), при этом каждая работа конкретно включена в данное описание посредством ссылки.
Кроме того, согласно настоящему изобретению предложены метаболиты соединений по изобретению. Использованный в данном описании термин "метаболит" относится к продукту, образуемому в процессе метаболизма конкретного соединения или его соли в организме. Такие продукты могут получаться из введенного соединения, например, в результате его окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, дезамидирования, этерификации, деэтерификации, ферментативного расщепления и тому подобного.
Продукты метаболизма обычно идентифицируют посредством получения меченного радиоактивным (например, 14С или 3Н) изотопом соединения по изобретению, введения его парентеральным способом в детектируемой дозе (например, более чем примерно 0,5 мг/кг) животному, такому как крыса, мышь, морская свинка, обезьяна, или человеку, с обеспечением достаточного для осуществления метаболизма времени (обычно примерно от 30 секунд до 30 часов) и выделения продуктов его превращения из мочи, крови или других биологических образцов. Эти продукты легко выделить, поскольку они являются мечеными (другие выделяют посредством применения антител, способных к связыванию с эпитопами, сохранившимися в метаболите). Структуры метаболитов определяют традиционным образом, например, в анализе с применением масс-спектрометрии (MS), жидкостной хроматографии в сочетании с MS (LC/MS) или ядерного магнитного резонанса (ЯМР). Как правило, анализ метаболитов выполняют так же, как и традиционные исследования метаболизма лекарственных средств, хорошо известные специалистам в данной области. Продукты метаболизма, при условии, что иным образом они не обнаруживаются in vivo, полезны в диагностических анализах на предмет определения терапевтической дозы соединений по изобретению.
Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в несольватированных формах, равно как и в сольватированных формах, в том числе гидратированных формах. Как правило, сольватированные формы эквивалентны несольватированным формам, и подразумевается, что они включены в объем настоящего изобретения. Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать во множественных кристаллических или аморфных формах. Как правило, все физические формы эквиваленты с точки зрения применений, предусмотренных настоящим изобретением, и подразумевается, что они включены в объем настоящего изобретения.
Фармацевтические композиции и введение
Помимо одного или нескольких предложенных выше соединений (в том числе их стереоизомеров, геометрических изомеров, таутомеров, сольватов, метаболитов, изотопов, фармацевтически приемлемых солей или пролекарств) согласно изобретению также предложены композиции и лекарственные средства, содержащие соединение формулы I или II либо ее варианта и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. Композиции по изобретению можно использовать для селективного ингибирования TRPA1 у пациентов (например, людей).
Подразумевается, что термин "композиция", использованный в данном описании, охватывает продукт, содержащий конкретные ингредиенты в конкретных количествах, а также любой продукт, который получается в результате объединения, напрямую или опосредованно, этих конкретных ингредиентов в конкретных количествах. Под "фармацевтически приемлемым" понимают, что носитель, разбавитель или эксципиент должен быть совместим с другими ингредиентами композиции и не оказывать вредного воздействия на реципиента, которому его вводят.
В одном из воплощений согласно изобретению предложены фармацевтические композиции или лекарственные средства, содержащие соединение формулы I или II либо ее варианта и его стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры, сольваты, метаболиты, изотопы, их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент. В другом воплощении согласно изобретению предложено приготовление композиций (или лекарственных средств), содержащих соединения по изобретению. В другом воплощении согласно изобретению предложено введение соединений формулы I или II либо ее вариантов и композиций, содержащих соединения формулы I или II либо ее вариантов, пациенту (например, являющемуся человеком пациенту), нуждающемуся в этом.
Данные композиции готовят, дозируют и вводят способом, соответствующим надлежащей медицинской практике. Факторы, рассматриваемые в этом контексте, включают конкретное подвергаемое лечению расстройство, конкретное подвергаемое лечению млекопитающее, клиническое состояние отдельного пациента, причину расстройства, место доставки агента, способ введения, схему введения и другие факторы, известные врачам. Эффективное количество подлежащего введению соединения будет обусловлено такого рода соображениями и составлять минимальное количество, необходимое для ингибирования активности TRPA1, которое требуется для предупреждения или лечения нежелательного заболевания или расстройства, такого как, например, боль. Например, такое количество может быть ниже количества, являющегося токсичным по отношению к нормальным клеткам или организму млекопитающего в целом.
В одном из примеров терапевтически эффективное количество вводимого парентерально соединения по изобретению из расчета на одну дозу будет находиться в диапазоне приблизительно 0,01-100 мг/кг, альтернативно приблизительно, например, от 0,1 до 20 мг/кг массы тела пациента в сутки, причем типичный начальный диапазон для используемого соединения составляет 0,3-15 мг/кг/сутки. В некоторых воплощениях суточную дозу принимают в виде разовой суточной дозы или в дозах, разделенных для приема от двух до шести раз в сутки, или в форме с длительным высвобождением. В случае взрослого человека массой 70 кг общая суточная доза обычно будет составлять от примерно 7 мг до примерно 1400 мг. Этот режим введения может быть скорректирован для получения оптимального терапевтического ответа. Соединения можно вводить по схеме от 1 до 4 раз в сутки, предпочтительно один или два раза в сутки.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить в любой форме, удобной для введения, например, в таблетках, порошках, капсулах, растворах, дисперсиях, суспензиях, сиропах, спреях, суппозиториях, гелях, эмульсиях, пластырях, аэрозолях и т.д. Такие композиции могут содержать компоненты, традиционно используемые в фармацевтических препаратах, например, разбавители, носители, модификаторы рН, подсластители, объемообразующие агенты и другие активные агенты.
Соединения по изобретению можно вводить любым подходящим способом, включая пероральное, местное (в том числе трансбуккальное и сублингвальное), ректальное, вагинальное, трансдермальное, парентеральное, подкожное, внутрибрюшинное, внутрилегочное, интрадермальное, интратекальное, эпидуральное и интраназальное введение, и, если необходимо для местного лечения, введение в область поражения. Парентеральные инфузии включают внутримышечное, внутривенное, интраартериальное, внутрибрюшинное, интрацеребральное, интраокулярное введение, введение в область поражения или подкожное введение.
Обычно композиции, содержащие соединения формулы I или II либо ее варианта, готовят в соответствии со стандартной фармацевтической практикой в виде фармацевтической композиции. Типичную композицию готовят путем смешивания соединения по настоящему изобретению и разбавителя, носителя или эксципиента. Подходящие разбавители, носители и эксципиенты хорошо известны специалистам в данной области техники и описаны подробно, например, в Ansel, Howard С., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; и Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Композиции также могут включать в себя одно или более чем одно из следующего: буферы, стабилизирующие агенты, поверхностно-активные вещества, увлажняющие агенты, смазывающие вещества, эмульгаторы, суспендирующие агенты, консерванты, антиоксиданты, придающие непрозрачность агенты, глиданты, технологические добавки, красители, подсластители, отдушки, корригенты, разбавители и другие известные вспомогательные вещества для обеспечения наилучшей презентации лекарственного средства (т.е. соединения по настоящему изобретению или фармацевтической композиции на его основе) или содействия производству фармацевтического продукта (т.е. лекарственного средства). Подходящие носители, разбавители и эксципиенты хорошо известны специалистам в данной области техники и включают буферы, как например, на основе фосфата, цитрата и других органических кислот; антиоксиданты, в том числе аскорбиновую кислоту и метионин; консерванты (такие как октадецилдиметилбензилхлорид аммония; гексаметонийхлорид; бензалконийхлорид, бензетонийхлорид; фенол, бутиловый или бензиловый спирт; алкилпарабены, такие как метил- или пропилпарабен; катехол; резорцин; циклогексанол; 3-пентанол; и м-крезол); низкомолекулярные (менее чем примерно 10 остатков) полипептиды; белки, такие как сывороточный альбумин, желатин или иммуноглобулины; гидрофильные полимеры, такие как поливинилпирролидон; аминокислоты, такие как глицин, глутамин, аспарагин, гистидин, аргинин или лизин; моносахариды, дисахариды и другие углеводы, в том числе глюкозу, маннозу или декстрины; хелатирующие агенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота (EDTA); сахара, такие как сахароза, маннит, трегалоза или сорбит; солеобразующие противоионы, такие как натрий; комплексы с металлами (например, комплексы Zn-белок); и/или неионные поверхностно-активные вещества, такие как TWEEN™, PLURONICS™ или полиэтиленгликоль (ПЭГ). Кроме того, активный фармацевтический ингредиент по изобретению (например, соединение формулы I или II либо ее варианта) может быть заключен в микрокапсулы, приготовленные, например, с использованием методов коацервации или путем межфазной полимеризации, например, в микрокапсулы из гидроксиметилцеллюлозы или желатина и микрокапсулы из поли-(метилметакрилата), соответственно, в коллоидные системы лекарственной доставки (например, липосомы, микросферы из альбумина, микроэмульсии, наночастицы и нанокапсулы) или в макроэмульсии. Такие методы описаны в Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PA. Выбор конкретного используемого носителя, разбавителя или эксципиента будет зависеть от способа и назначения, согласно которым соединение по настоящему изобретению будет применяться. Как правило, растворители выбирают из растворителей, признанных специалистами в данной области безвредными (GRAS; generally recognized as safe) для введения млекопитающему. В общем случае, безвредными растворителями являются нетоксичные водные растворители, такие как вода и другие нетоксичные растворители, которые растворимы в воде или смешиваются с водой. Подходящие водные растворители включают воду, этанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоли (например, ПЭГ400, ПЭГ300) и т.д. и их смеси. Приемлемые разбавители, носители, эксципиенты и стабилизаторы нетоксичны для реципиентов в применяемых дозировках и концентрациях.
На основе соединения по изобретению (например, соединения формулы I или II либо ее варианта) можно приготовить препараты с длительным высвобождением. Подходящие примеры препаратов с длительным высвобождением включают полупроницаемые матрицы из гидрофобных полимеров в твердой форме, содержащих соединение формулы I или II либо ее варианта, причем эти матрицы существуют в форме штампованных изделий, например, пленок или микрокапсул. Примеры матриц с длительным высвобождением включают сложные полиэфиры, гидрогели (например, поли(2-гидроксиэтил-метакрилат) или поли(виниловый спирт)), полилактиды (патент США №3773919), сополимеры L-глутаминовой кислоты и гамма-этил-L-глутамата (Sidman et al., Biopolymers, 22: 547, 1983), неразлагаемый этилен-винилацетат (Langer et al., J. Biomed. Mater. Res., 15: 167, 1981), разлагаемые сополимеры молочной кислоты и гликолевой кислоты, такие как LUPRON DEPOT™ (инъецируемые микросферы, состоящие из сополимера молочной кислоты и гликолевой кислоты и ацетата лейпролида), и поли-D-(-)-3-гидроксимасляную кислоту (ЕР 133988 А). Композиции с длительным высвобождением также включают заключенные в липосомы соединения, которые можно приготовить способами, по существу известными (Epstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82: 3688, 1985; Hwang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77: 4030, 1980; патенты США №№4485045 и 4544545; и ЕР 102324 А). Как правило, липосомы представляют собой небольшие везикулы (примерно 200-800 ангстрем) однослойного типа, липидный состав которых характеризуется наличием более чем примерно 30 моль % холестерина, при этом данную выбираемую пропорцию корректируют для достижения оптимальной терапии.
В одном из примеров на основе соединений формулы I или II либо ее варианта могут быть приготовлены композиции путем смешивания при температуре окружающей среды при соответствующем рН и желаемой степени чистоты с физиологически приемлемыми носителями, т.е. носителями, которые являются нетоксичными для реципиентов, в дозировках и концентрациях, применяемых в форме галенова препарата для введения. Значение рН композиции зависит главным образом от конкретного применения и концентрации соединения, но предпочтительно везде изменяется в диапазоне от примерно 3 до примерно 8. В одном из примеров готовят композицию на основе соединения формулы I или II (либо ее варианта) в ацетатном буфере, при рН 5. В другом воплощении соединения формулы I или II (либо ее варианта) являются стерильными. Соединение можно хранить, например, в виде твердой или аморфной композиции, в виде лиофилизированной композиции или в виде водного раствора.
Композиции на основе соединения по изобретению (например, соединения формулы I или II либо ее варианта), подходящие для перорального введения, могут быть изготовлены в виде дискретных единиц, таких как пилюли, капсулы, облатки или таблетки, каждая из которых содержит предварительно заданное количество соединения по изобретению.
Прессованные таблетки могут быть приготовлены в подходящей машине путем прессования активного ингредиента в свободно текучей форме, такой как порошок или гранулы, возможно в смеси со связующим веществом, смазывающим веществом, инертным разбавителем, консервантом, поверхностно-активным веществом или диспергирующим агентом. Формованные таблетки могут быть приготовлены в подходящей машине путем формования смеси измельченного активного ингредиента, увлажненного инертным жидким разбавителем. Возможно, что таблетки могут иметь покрытие или риску и возможно могут быть приготовлены таким образом, чтобы обеспечить медленное или регулируемое высвобождение из него активного ингредиента.
Для перорального применения можно приготовить таблетки, лепешки, пастилки, водные или масляные суспензии, диспергируемые порошки или гранулы, эмульсии, твердые или мягкие капсулы, например желатиновые капсулы, сиропы или эликсиры. Композиции на основе соединения по изобретению (например, соединения формулы I или II либо ее варианта), предназначенные для перорального применения, могут быть приготовлены в соответствии с любым способом, известным в области приготовления фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или более агентов, включая подсластители, корригенты, красители и консерванты, с целью придания препарату приятного вкуса. Приемлемыми являются таблетки, содержащие активный ингредиент в смеси с нетоксичным фармацевтически приемлемым эксципиентом, подходящим для изготовления таблеток. Этими эксципиентами могут быть, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция или натрия, лактоза, фосфат кальция или натрия; гранулирующие и разрыхляющие агенты, такие как кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие вещества, такие как крахмал, желатин или аравийская камедь; и смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут не иметь покрывающей оболочки или могут быть покрыты оболочкой с использованием известных методов, включая микроинкапсулирование, для задержки распадаемости и всасывания в желудочно-кишечном тракте и тем самым для обеспечения длительного действия в течение более длительного периода времени. Например, можно использовать такое вещество-замедлитель, как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, сами по себе или вместе с воском.
Примером подходящей пероральной лекарственной формы является таблетка, содержащая примерно 1 мг, 5 мг, 10 мг, 25 мг, 30 мг, 50 мг, 80 мг, 100 мг, 150 мг, 250 мг, 300 мг и 500 мг соединения по изобретению в смеси с примерно 90-30 мг безводной лактозы, примерно 5-40 мг натриевой соли кроскармелозы, примерно 5-30 мг поливинилпирролидона (PVP) K30 и примерно 1-10 мг стеарата магния. Сначала смешивают вместе измельченные ингредиенты и затем перемешивают с раствором PVP. Полученную композицию можно сушить, подвергать гранулированию, смешивать со стеаратом магния и подвергать прессованию в форму таблетки, используя традиционное оборудование. Типичная аэрозольная композиция может быть приготовлена путем растворения соединения по изобретению, например 5-400 мг, в подходящем буферном растворе, например фосфатном буфере, добавления регулирующего тоничность вещества, например, соли, такой как хлорид натрия, если это желательно. Можно выполнить фильтрование раствора, например, используя фильтр (0,2 микрона), чтобы удалить примеси и загрязняющие вещества.
Для лечения глазных или других внешних тканей, например, рта и кожи, предпочтительно применяют композиции в виде мази или крема для местного применения, содержащих активный(е) ингредиент(ы) в количестве, например, от 0,075 до 20% масс./масс. В случае приготовления композиции в виде мази активные ингредиенты могут быть использованы либо с парафиновой, либо со смешивающейся с водой мазевой основой. Альтернативно, на основе активных ингредиентов могут быть приготовлены композиции в виде крема с использованием основы для крема типа масло-в-воде. При желании водная фаза основы для крема может включать многоатомный спирт, т.е. спирт, имеющий две или более гидроксильных групп, такой как пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, маннит, сорбит, глицерин и полиэтиленгликоль (включая ПЭГ400) и их смеси. Композиции для местного применения при желании могут включать соединение, которое усиливает всасывание или проникновение активного ингредиента через кожу или другие зоны воздействия. Примеры таких усилителей проникновения через кожу включают диметилсульфоксид и родственные аналоги.
Что касается композиций для местного применения, то желательно вводить эффективное количество фармацевтической композиции по изобретению в целевую область, например, на участки поверхности кожи, слизистые оболочки и тому подобное, которые расположены вблизи периферических нейронов, подлежащих обработке. Это количество обычно будет находиться в диапазоне от примерно 0,0001 мг до примерно 1 г соединения по изобретению из расчета на одно нанесение, в зависимости от подлежащей обработке площади, от того, является ли данное применение диагностическим, профилактическим или терапевтическим, от тяжести симптомов и природы разбавителя, используемого для местного применения. Предпочтительным препаратом для местного применения является мазь, в которой используют от примерно 0,001 до примерно 50 мг активного ингредиента на один см3 мазевой основы. Фармацевтическая композиция может быть приготовлена в виде трансдермальных композиций или устройств трансдермальной доставки ("пластырей"). Такие композиции включают в себя, например, внешний покровный слой, резервуар с активными соединениями, регулирующую высвобождение мембрану, защитное покрытие и обеспечивающий крепление адгезив. Такие трансдермальные пластыри можно использовать для обеспечения непрерывной пульсирующей доставки или доставки по требованию соединений по настоящему изобретению, по мере необходимости.
Композиции могут быть упакованы в однодозовые или многодозовые контейнеры, например, герметично закрытые ампулы и флаконы, и их можно хранить в высушенном сублимационной сушкой (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например воды, для инъекций непосредственно перед применением. Экстемпоральные растворы и суспензии для инъекций готовят из стерильных порошков, гранул и таблеток описанного ранее вида. Предпочтительными лекарственными формами в стандартной дозировке являются такие, которые содержат суточную дозу или стандартную суточную субдозу активного ингредиента, приведенную в данном описании выше, или соответствующую ее долю.
Если мишень для связывания расположена в головном мозге, то предусмотрены некоторые воплощения изобретения для прохождения соединения формулы I или II (либо ее варианта) через гематоэнцефалический барьер. Некоторые нейродегенеративные заболевания связаны с повышением проницаемости гематоэнцефалического барьера, поэтому соединение формулы I или II (либо ее варианта) могут легко проникать в головной мозг. Для случая, когда гематоэнцефалический барьер сохраняется интактным, существует несколько известных в данной области техники подходов для транспортировки через него молекул, включая, но не ограничиваясь этим, физические способы, основанные на применении липидов способы и способы, обусловленные рецепторами и каналами.
Физические способы транспортировки соединения формулы I или II (либо ее варианта) через гематоэнцефалический барьер включают, но не ограничиваются этим, проникновение всецело в обход гематоэнцефалического барьера или проникновение путем создания отверстий в гематоэнцефалическом барьере.
Обходные способы включают, но не ограничиваются этим, прямую инъекцию в головной мозг (см., например, Papanastassiou et al., Gene Therapy, 9: 398-406, 2002), доставку посредством инфузии в интерстициальное пространство/конвекционную доставку (см., например, Bobo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91: 2076-2080, 1994) и имплантацию устройства доставки в головной мозг (см., например, Gill et al., Nature Med., 9: 589-595, 2003; и Gliadel Wafers™, Guildford Pharmaceuticals).
Способы создания отверстий в данном барьере включают, но не ограничиваются этим, применение ультразвуковой обработки (см., например, публикацию патента США №2002/0038086), осмотического давления (например, путем введения гипертонического раствора маннита (Neuwelt, Е.A., Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation, Volumes 1 and 2, N.Y., 1989)) и пермеабилизации под действием, например, брадикинина или пермеабилизатора А-7 (см., например, патенты США №№5112596, 5268164, 5506206 и 5686416).
Основанные на применении липидов способы транспортировки соединения формулы I или II (либо ее варианта) через гематоэнцефалический барьер включают, но не ограничиваются этим, инкапсулирование соединения формулы I или II (либо ее варианта) в липосомы, соединенные со связывающими фрагментами антитела, которые связываются с рецепторами на эндотелии сосудов гематоэнцефалического барьера (см., например, публикацию заявки на патент США №20020025313), и нанесение соединения формулы I или II (либо ее варианта) на частицы липопротеина низкой плотности (см., например, публикацию заявки на патент США №2004/0204354) или на аролипопротеин Е (см., например, публикацию заявки на патент США №2004/0131692).
Обусловленные рецепторами и каналами способы транспортировки соединения формулы I или II (либо ее варианта) через гематоэнцефалический барьер включают, но не ограничиваются этим, применение блокаторов рецепторов глюкокортикоидов для повышения проницаемости гематоэнцефалического барьера (см., например, публикацию заявок на патент США №№2002/0065259, 2003/0162695 и 2005/0124533); активацию калиевых каналов (см., например, публикацию заявки на патент США №2005/0089473), ингибирование АТФ-связывающих кассетных (ABC; ATP binding cassette) транспортеров лекарственных средств (см., например, публикацию заявки на патент США №2003/0073713); покрытие соединения формулы I или II (либо ее варианта) трансферрином и модулирование активности одного или более рецепторов трансферина (см., например, публикацию заявки на патент США №2003/0129186) и катионизация антител (см., например, патент США №5004697).
Что касается интрацеребрального применения, то в некоторых воплощениях соединения можно вводить непрерывно путем инфузии в содержащие жидкости полости ЦНС, хотя может быть приемлемой и болюс-инъекция. Ингибиторы можно вводить в желудочки головного мозга или вводить иным образом в жидкость полостей ЦНС или цереброспинальную жидкость. Введение может быть осуществлено путем применения вживленного катетера и такого средства для непрерывного введения, как насос, или введение может быть осуществлено посредством имплантации, например, интрацеребральной имплантации в носителе с длительным высвобождением. Более конкретно, ингибиторы можно вводить инъекцией через имплантированные на длительный срок канюли или постоянно инфузировать с помощью осмотических мининасосов. В продаже имеются насосы для подкожного введения, с помощью которых белки доставляют через небольшие подводящие трубки в желудочки мозга. В новых современных насосах можно осуществлять повторное заполнение через кожу и устанавливать скорость доставки с их помощью без хирургического вмешательства. Примерами подходящих протоколов введения и систем доставки с вовлечением накачивающего устройства, применяемого для подкожного введения, или непрерывной интрацеребровентрикулярной инфузии через полностью имплантированную систему доставки лекарственных средств являются такие, которые используются для введения дофамина, агонистов дофамина и холинергических агонистов пациентам с болезнью Альцгеймера и животным, являющимся моделями болезни Паркинсона, как описано в Harbaugh, J. Neural. Transm. Suppl., 24: 271, 1987; и DeYebenes etal., Mov. Disord., 2: 143, 1987.
Показания и способы лечения
Показано, что репрезентативные соединения по изобретению модулируют активность TRPA1. Соответственно, соединения по изобретению полезны для лечения заболеваний и состояний, опосредуемых активностью TRPA1. Такие заболевания и состояния включают, но не ограничиваются этим: боль (острую, хроническую, воспалительную или невропатическую боль); зуд или различные воспалительные заболевания; расстройства внутреннего уха; лихорадку или другие расстройства терморегуляции; трахеобронхиальную или диафрагмальную дисфункцию; расстройства желудочно-кишечных или мочевыводящих путей; хроническую обструктивную болезнь легких; недержание; и расстройства, ассоциированные со снижением притока крови к органам ЦНС или гипоксией ЦНС.
В конкретном воплощении соединения по изобретению можно вводить для лечения боли, включая, но не ограничиваясь этим, невропатическую и воспалительную боль, среди прочих. Определенные типы боли можно рассматривать как заболевание или расстройство, тогда как другие типы можно рассматривать как симптомы различных заболеваний или расстройств, и боль может иметь различную этиологию. Типичные виды боли, поддающейся лечению TRPA1-модулирующим агентом по изобретению, включают боль, ассоциированную с, возникающую в результате или вызываемую: остеоартритом, поражениями вращательной манжеты плеча, артритом (например, ревматоидным артритом или воспалительным артритом; см. Barton et al., Exp. Mol. Pathol., 2006, 81(2), 166-170), фибромиалгией, мигренью и головной болью (например, кластерной головной болью, синусовой головной болью или головной болью тензионного типа; см. Goadsby, Curr. Pain Headache Reports, 2004, 8, 393), синуситом, мукозитом слизистой оболочки полости рта, зубной болью, повреждением зуба, удалениями зубов, одонтогенными инфекциями, ожогом (Bolcskei et al., Pain, 2005, 117(3), 368-376), солнечным ожогом, дерматитом, псориазом, экземой, укусом или раной от укуса насекомых, мышечно-скелетными повреждениями, переломами костей, растяжениями связок, подошвенным фасцитом, реберным хондритом, тендинитом, бурситом, бурситом локтевого сустава («локоть теннисиста»), медиальным плечевым эпикондилитом («локоть питчера»), тендинитом надколенника, повреждением в результате повторяющегося напряжения, миофасциальным синдромом, растяжением мышц, миозитом, заболеванием височно-нижнечелюстного сустава, ампутацией, поясничной болью, травмой спинного мозга, болью в шее, хлыстовой травмой, спазмами мочевого пузыря, расстройствами ЖК тракта, циститом, интерстициальным циститом, холециститом, инфекцией мочевыводящих путей, уретральной коликой, почечной коликой, фарингитом, герпетическими лихорадками, стоматитом, наружным отитом, средним отитом (Chan et al., Lancet, 2003, 361, 385), синдромом жжения рта, мукозитом, болью в пищеводе, спазмами пищевода, заболеваниями органов брюшной полости, гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, панкреатитом, энтеритом, синдромом раздраженного кишечника, воспалительным заболеванием кишечника, болезнью Крона, язвенным колитом, растяжением толстой кишки, сдавлением органов брюшной полости, дивертикулезом, дивертикулитом, газами в кишечнике, геморроидальными узлами, анальными трещинами, аноректальными расстройствами, простатитом, эпидидимитом, тестикулярной болью, проктитом, ректальной болью, потугами, родами, эндометриозом, менструальными спазмами, тазовой болью, вульводинией, вагинитом, оролабиальными и генитальными инфекциями (например, простым герпесом), плевритом, перикардитом, некардиальной болью в грудной клетке, закрытыми травмами, механическими повреждениями в результате трения, кожным разрезом (Honore, P. et al., J. Pharmacol. Exp. Then, 2005, 314, 410-21), послеоперационной болью, периферической нейропатией, центральной нейропатией, диабетической нейропатией, острой герпетической невралгией, постгерпетической невралгией, невралгией тройничного нерва, глоссофарингеальной невралгией, атипичной лицевой болью, радикулопатией, ассоциированной с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) нейропатией, физическим повреждением нервов, каузалгией, рефлекторной симпатической дистрофией, воспалением седалищного нерва, шейной, грудной или поясничной радикулопатией, плексопатией плечевого сплетения, поясничная плексопатия, нейродегенеративными расстройствами, затылочной невралгией, межреберной невралгией, невралгией надглазничного нерва, паховой невралгией, парестетической мералгией, невралгией бедренно-полового нерва, синдромом запястного канала, невромой Мортона, постмастэктомическим синдромом, постторакотомическим синдромом, постполиомиелитным синдромом, синдромом Гийена-Барре, синдромом Рейно, спазмом коронарной артерии (стенокардией Принцметала или вариантной стенокардией), висцеральной гипералгезией (Pomonis, J.D. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2003, 306, 387; Walker, K.M. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2003, 304(1), 56-62), таламической болью, раковым заболеванием (например, болью, вызываемой раковым заболеванием, включая остеолитическую саркому, лечением рака посредством облучения или химиотерапии либо поражениями нервов или кости, ассоциированными с раковым заболеванием (см. Menendez, L. et al., Neurosci. Lett., 2005, 393(1), 70-73; Asai, H. et al., Pain, 2005, 117, 19-29), или болью, обусловленной разрушением кости (см. Ghilardi, J.R. et al., J. Neurosci., 2005, 25, 3126-31)), инфекцией или метаболическим заболеванием. Кроме того, данные соединения могут быть использованы для лечения таких болевых показаний, как висцеральная боль, глазная боль, термическая боль, зубная боль, индуцированная капсаицином боль (а также другие симптоматические состояния, индуцированные капсаицином, такие как кашель, лакримация и бронхоспазм).
В другом конкретном воплощении соединения по изобретению можно вводить для лечения зуда, который может быть обусловлен различными причинами, такими как дерматологические или воспалительные заболевания.
В другом конкретном воплощении соединения по изобретению можно вводить для лечения воспалительных заболеваний, включая расстройства, выбранные из группы, состоящей из: нарушений функции почек или со стороны печени и желчевыводящих путей, иммунологических расстройств, реакций на лекарственную терапию и неизвестных/идиопатических состояний. Воспалительные заболевания, поддающиеся лечению агентом по изобретению, включают, например, воспалительное заболевание кишечника (IBD; inflammatory bowel disease), болезнь Крона и язвенный колит (Geppetti, P. et al., Br. J. Pharmacol., 2004, 141, 1313-20; Yiangou, Y. et al., Lancet, 2001, 357, 1338-39; Kimball, E.S. et al., Neurogastroenterol. Motif., 2004, 16, 811), остеоартрит (Szabo, A. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2005, 314, 111-119), псориаз, псориатический артрит, ревматоидный артрит, тяжелую миастению, рассеянный склероз, склеродермию, гломерулонефрит, панкреатит, воспалительный гепатит, астму, хроническую обструктивную болезнь легких, аллергический ринит, увеит и сердечно-сосудистые манифестации воспаления, включая атеросклероз, миокардит, перикардит и васкулит.
В другом конкретном воплощении соединения по изобретению можно вводить для лечения расстройства внутреннего уха. Такие расстройства включают, например, повышенную остроту слуха, шум в ушах, вестибулярную гиперчувствительность и эпизодическое головокружение.
Например, соединения по изобретению можно вводить для лечения трахеобронхиальных и диафрагмальных дисфункций, включающих, например, связанные с астмой и аллергией иммунные ответы (Agopyan, N. et al., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2004, 286, L563-72; Agopyan, N. et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2003, 192, 21-35), кашель (например, острый или хронический кашель или кашель, вызываемый раздражением в результате гастроэзофагеальной рефлюксной болезни; см. Lalloo, U.G. et al., J. Appl. Physiol., 1995, 79(4), 1082-7), бронхоспазм, хроническую обструктивную болезнь легких, хронический бронхит, эмфизему и икание («чихание», икоту).
В другом конкретном воплощении соединения по изобретению можно вводить для лечения расстройств желудочно-кишечных и мочевыводящих путей, таких как гиперактивность мочевого пузыря, воспалительная гипералгезия, висцеральная гиперрефлексия мочевого пузыря, геморрагический цистит (Dinis, Р. et al., J. Neurosci., 2004, 24, 11253-11263), интерстициальный цистит (Sculptoreanu, A. et al., Neurosci. Lett., 2005, 381, 42-46), воспалительное заболевание предстательной железы, простатит (Sanchez, М. et al., Eur. J. Pharmacol., 2005, 515, 20-27), тошнота, рвота, спазмирование кишечника, вздутие кишечника, спазмы мочевого пузыря, неотложный позыв к мочеиспусканию, императивный позыв к дефекации и неотложное недержание мочи.
В другом конкретном воплощении соединения по изобретению можно вводить для лечения расстройств, ассоциированных со снижением притока крови к органам ЦНС или гипоксией ЦНС. Такие расстройства включают, например, травму головы, повреждение спинного мозга, тромбоэмболический или геморрагический инсульт, преходящие нарушения мозгового кровообращения, спазм сосудов головного мозга, гипогликемию, остановку сердца, эпилептический статус, перинатальную асфиксию, болезнь Альцгеймера и болезнь Гентингтона.
В других воплощениях соединения по изобретению можно вводить для лечения других заболеваний, расстройств или состояний, опосредуемых активностью TRPA1, таких как: тревога; нарушения способности к обучению или запоминанию; связанные со зрением расстройства (такие как глаукома, потеря зрения, повышенное интраокулярное давление и конъюнктивит); облысение (например, посредством стимуляции роста волос); диабет (включая инсулинорезистентный диабет или диабетические состояния, опосредуемые чувствительностью к инсулину или секрецией инсулина); ожирение (например, посредством подавления аппетита); диспепсия; желчная колика; почечная колика; синдром болезненного мочевого пузыря; воспаленный пищевод; заболевание верхних дыхательных путей; недержание мочи; острый цистит; и интоксикации, обусловленные укусами ядовитых животных (как например, ожогами или укусами морских животных, змей или насекомых, включая интоксикации, обусловленные действием медузы, паука или ската).
В одном из конкретных воплощений соединения по изобретению вводят для лечения боли (включая, но не ограничиваясь этим, острую, хроническую, невропатическую и воспалительную боль), артрита, зуда, кашля, астмы или воспалительного заболевания кишечника.
В другом воплощении изобретения предложен способ лечения невропатической боли или воспалительной боли, включающий стадию введения терапевтически эффективного количества соединения формулы I или II (например, соединения, описанного выше в любом из следующего: Е1-Е50, Е1А-Е33А, Е1В-Е24В, Е1С-Е29С, E1D-E26D, Е1Е-Е33Е, Таблица 1, Таблица 2 или ЕЕ1-ЕЕ67) субъекту, нуждающемуся в этом.
В другом воплощении изобретения предложены соединение формулы I или II (например, соединение, описанное выше в любом из следующего: Е1-Е50, Е1А-Е33А, Е1В-Е24В, Е1С-Е29С, E1D-E26D, Е1Е-Е33Е, Таблица 1, Таблица 2 или ЕЕ1-ЕЕ67) или его фармацевтически приемлемая соль для модулирования активности TRPA1.
В другом воплощении изобретения предложены соединение формулы I или II (например, соединение, описанное выше в любом из следующего: Е1-Е50, Е1А-Е33А, Е1В-Е24В, Е1С-Е29С, E1D-E26D, Е1Е-Е33Е, Таблица 1, Таблица 2 или ЕЕ1-ЕЕ67) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лекарственной терапии.
В другом воплощении изобретения предложен способ лечения респираторного расстройства, выбранного из хронической обструктивной болезни легких (COPD), астмы, аллергического ринита и бронхоспазма, включающий стадию введения терапевтически эффективного количества соединения формулы I или II (например, соединения, описанного выше в любом из следующего: Е1-Е50, Е1А-Е33А, Е1В-Е24В, Е1С-Е29С, E1D-E26D, Е1Е-Е33Е, Таблица 1, Таблица 2 или ЕЕ1-ЕЕ67) субъекту, нуждающемуся в этом.
В другом воплощении изобретения предложены соединение формулы I или II (например, соединение, описанное выше в любом из следующего: Е1-Е50, Е1А-Е33А, Е1В-Е24В, E1D-E26D, Е1Е-Е33Е, Таблица 1, Таблица 2 или ЕЕ1-ЕЕ67) или его фармацевтически приемлемая соль для лечения или профилактики респираторного расстройства.
В другом воплощении согласно изобретению предложено применение соединения формулы I или II (например, соединения, описанного выше в любом из следующего: Е1-Е50, Е1А-Е33А, Е1В-Е24В, Е1С-Е29С, E1D-E26D, Е1Е-Е33Е, Таблица 1, Таблица 2 или ЕЕ1-ЕЕ67) или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения или профилактики респираторного расстройства.
В другом воплощении изобретения предложен способ лечения респираторного расстройства у млекопитающего (например, человека), включающий введение соединения формулы I или II (например, соединения, описанного выше в любом из следующего: Е1-Е50, Е1А-Е33А, Е1В-Е24В, Е1С-Е29С, E1D-E26D, Е1Е-Е33Е, Таблица 1, Таблица 2 или ЕЕ1-ЕЕ67) или его фармацевтически приемлемой соли млекопитающему.
В другом воплощении изобретения предложен способ модулирования активности TRPA1, включающий приведение в контакт TRPA1 с соединением формулы I или II (например, соединением, описанным выше в любом из следующего: Е1-Е50, Е1А-Е33А, Е1В-Е24В, Е1С-Е29С, E1D-E26D, Е1Е-Е33Е, Таблица 1, Таблица 2 или ЕЕ1-ЕЕ67) или его солью.
В другом воплощении изобретения предложены соединение формулы I или II (например, соединение, описанное выше в любом из следующего: Е1-Е50, Е1А-Е33А, Е1В-Е24В, Е1С-Е29С, E1D-E26D, Е1Е-Е33Е, Таблица 1, Таблица 2 или ЕЕ1-ЕЕ67) или его фармацевтически приемлемая соль для лечения или профилактики заболевания или состояния, опосредуемого активностью TRPA1. В рамках аспектов этого воплощения заболевание или состояние представляет собой боль (включая, но не ограничиваясь этим, острую, хроническую, невропатическую и воспалительную боль), зуд, воспалительное заболевание, заболевание внутреннего уха, лихорадку или другое расстройство терморегуляции, трахеобронхиальную или диафрагмальную дисфункцию, расстройство желудочно-кишечных или мочевыводящих путей, хроническую обструктивную болезнь легких, недержание или расстройство, ассоциированное со снижением притока крови к органам ЦНС или гипоксией ЦНС. В рамках определенных аспектов этого воплощения заболевание или состояние представляет собой боль (включая, но не ограничиваясь этим, острую, хроническую, невропатическую и воспалительную боль), артрит, зуд, кашель, астму, воспалительное заболевание кишечника или заболевание внутреннего уха.
В другом воплощении согласно изобретению предложено применение соединения формулы I или II (например, соединения, описанного выше в любом из следующего: Е1-Е50, Е1А-Е33А, Е1В-Е24В, Е1С-Е29С, E1D-E26D, Е1Е-Е33Е, Таблицы 1, Таблицы 2 или ЕЕ1-ЕЕ67) или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания или состояния, опосредуемого активностью TRPA1. В рамках аспектов этого воплощения заболевание или состояние представляет собой боль (включая, но не ограничиваясь этим, острую, хроническую, невропатическую и воспалительную боль), зуд, воспалительное заболевание, заболевание внутреннего уха, лихорадку или другое расстройство терморегуляции, трахеобронхиальную или диафрагмальную дисфункцию, расстройство желудочно-кишечных или мочевыводящих путей, хроническую обструктивную болезнь легких, недержание или расстройство, ассоциированное со снижением притока крови к органам ЦНС или гипоксией ЦНС. В рамках аспектов этого воплощения заболевание или состояние представляет собой боль (включая, но не ограничиваясь этим, острую, хроническую, невропатическую и воспалительную боль), артрит, зуд, кашель, астму, воспалительное заболевание кишечника или заболевание внутреннего уха.
В другом воплощении изобретения предложен способ лечения заболевания или состояния, опосредуемого активностью TRPA1, у млекопитающего (например, человека), включающий введение соединения формулы I или II (например, соединения, описанного выше в любом из следующего: Е1-Е50, Е1А-Е33А, Е1В-Е24В, Е1С-Е29С, E1D-E26D, Е1Е-Е33Е, Таблицы 1, Таблицы 2 или ЕЕ1-ЕЕ67) или его фармацевтически приемлемой соли млекопитающему. В рамках определенных аспектов этого воплощения заболевание или состояние представляет собой боль (включая, но не ограничиваясь этим, острую, хроническую, невропатическую и воспалительную боль), зуд, воспалительное заболевание, заболевание внутреннего уха, лихорадку или другое расстройство терморегуляции, трахеобронхиальную или диафрагмальную дисфункцию, расстройство желудочно-кишечных или мочевыводящих путей, хроническую обструктивную болезнь легких, недержание или расстройство, ассоциированное со снижением притока крови к органам ЦНС или гипоксией ЦНС. В рамках определенных аспектов этого воплощения заболевание или состояние представляет собой боль (включая, но не ограничиваясь этим, острую, хроническую, невропатическую и воспалительную боль), артрит, зуд, кашель, астму, воспалительное заболевание кишечника или заболевание внутреннего уха.
Согласно одному из аспектов соединения по изобретению неожиданным образом демонстрируют превосходную стабильность по сравнению с родственными соединениями в фармакокинетических (ФК) исследованиях in vivo на крысах. Монофторирование, в частности, по положению 4 пролинового кольца, повышает стабильность соединений, поэтому такие соединения не выводятся из крови так быстро, как другие родственные соединения. Например, монофторированное соединение по положению 3 пролина, (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[6-[6-(трифторметил)-3-пиридил]пиримидин-4-ил]метил]пирролидин-2-карбоксамид, обладает самой высокой стабильностью (самым медленным выведением) по сравнению с родственными дифторированными, нефторированными и 3-фторированными соединениями, которые показаны ниже.
ФК - фармакокинетический параметр
Clp - плазменный клиренс (от англ. - plasma clearance)
Другие показанные ниже репрезентативные соединения, соответствующие объему настоящего изобретения, демонстрируют аналогичную (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[6-[6-(трифторметил)-3-пиридил]пиримидин-4-ил]метил]пирролидин-2-карбоксамиду неожиданно повышенную ФК стабильность.
Комбинированная терапия
Соединения по изобретению можно с пользой комбинировать с одним или более чем одним другим соединением по изобретению, либо с одним или более чем одним другим терапевтическим агентом, либо использовать в виде любой их комбинации при лечении опосредуемых ионными каналами заболеваний и состояний. Например, соединение по изобретению можно вводить совместно, последовательно или раздельно в комбинации с другими терапевтическими агентами, включая, но не ограничиваясь этим:
- опиоидные анальгетики, например, морфин, героин, кокаин, оксиморфин, леворфанол, левалорфан, оксикодон, кодеин, дигидрокодеин, пропоксифен, налмефен, фентанил, гидрокодон, гидроморфон, меперидин, метадон, налорфин, налоксон, налтрексон, бупренорфин, буторфанол, налбуфин и пентазоцин;
- неопиоидные анальгетики, например, ацетоменифен, салицилаты (например, аспирин);
- нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID; nonsteroidal anti-inflammatory drug), например, ибупрофен, напроксен, фенопрофен, кетопрофен, целекоксиб, диклофенак, дифлузинал, этодолак, фенбуфен, фенопрофен, флуфенизал, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, кеторолак, меклофенамовую кислоту, мефенамовую кислоту, мелоксикам, набуметон, напроксен, нимесулид, нитрофлурбипрофен, олсалазин, оксапрозин, фенилбутазон, пироксикам, сульфасалазин, сулиндак, толметин и зомепирак;
- противосудорожные средства, например, карбамазепин, окскарбазепин, ламотриджин, вальпроат, топирамат, габапентин и прегабалин;
- антидепрессанты, такие как трициклические антидепрессанты, например, амитриптилин, кломипрамин, дезипрамин, имипрамин и нортриптилин;
- селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (СОХ-2; cyclooxygenase-2), например, целекоксиб, рофекоксиб, парекоксиб, валдекоксиб, деракоксиб, эторикоксиб и лумиракоксиб;
- альфа-адренергические средства, например, доксазозин, тамсулозин, клонидин, кванфацин, дексметатомидин, модафинил и 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин;
- седативные средства на основе барбитуратов, например, амобарбитал, апробарбитал, бутабарбитал, бутабитал, мефобарбитал, метарбитал, метогекситал, пентобарбитал, фенобарбитал, секобарбитал, талбутал, теамилал и тиопентал;
- тахикининовый (NK от англ. - neurokinin - нейрокинин) антагонист, в частности, NK-3, NK-2 или NK-1 антагонист, например, (αR,9R)-7-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-8,9,10,11-тетрагидро-9-метил-5-(4-метилфенил)-7Н-[1,4]диазоцино[2,1-g][1,7]-нафтиридин-6-13-дион (TAK-637), 5-[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси-3-(4-фторфенил)-4-морфолинил]-метил]-1,2-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (MK-869), апрепитант, ланепитант, дапитант или 3-[[2-метокси-5-(трифторметокси)фенил]-метиламино]-2-фенилпиперидин (2S,3S);
- аналгетики на основе каменноугольной смолы, в частности, парацетамол;
- ингибиторы обратного захвата серотонина, например, пароксетин, сертралин, норфлуоксетин (дезметилированный метаболит флуоксетина), метаболит деметилсертралина, '3 флуоксамин, пароксетин, циталопрам, метаболит циталопрама дезметилциталопрам, эсциталопрам, d,l-фенфлурамин, фемоксетин, ифоксетин, цианодотиепин, литоксетин, дапоксетин, нефазодон, церикламин, тразодон и флуоксетин;
- ингибиторы обратного захвата норадреналина (норэпинефрина), например, мапротилин, лофепрамин, миртазепин, оксапротилин, фезоламин, томоксетин, миансерин, бупроприон, метаболит бупроприона гидроксибупроприон, номифензин и вилоксазин (Vivalan®)), в частности, селективный ингибитор обратного захвата норадреналина, такой как ребоксетин, в частности (S,S)-ребоксетин, и венлафаксин, дулоксетин, нейролептические средства, седативные средства/анксиолитики;
- двойные ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина, такие как венлафаксин, метаболит венлафаксина О-дезметилвенлафаксин, кломипрамин, метаболит кломипрамина дезметилкломипрамин, дулоксетин, милнаципран и имипрамин;
- ингибиторы ацетилхолинэстеразы, такие как донепезил;
- антагонисты рецепторов серотонина, типа 3 (5-НТ означает 5-гидрокситриптамин), такие как ондансетрон;
- антагонисты метаботропных глутаматных рецепторов (mGluR; metabotropic glutamate receptors);
- анестетик локального действия, такой как мексилетин и лидокаин;
- кортикостероид, такой как дексаметазон;
- антиаритмические средства, например, мексилетин и фенитоин;
- мускариновые антагонисты, например, толтеродин, пропиверин, тропсия хлорид, дарифенацин, солифенацин, темиверин и ипратропий;
- каннабиноиды;
- агонисты (например, резинифератоксин) или антагонисты (например, капсазепин) ванилоидных рецепторов;
- седативные средства, например, глутетимид, мепробамат, метаквалон и дихлоралфеназон;
- анксиолитики, такие как бензодиазепины;
- антидепрессанты, такие как миртазапин;
- средства для местного применения (например, лидокаин, капсаицин и резинифератоксин);
- миорелаксанты, такие как бензодиазепины, баклофен, каризопродол, хлорзоксазон, циклобензаприн, метокарбамол и орфренадин;
- антигистаминные препараты или антагонисты гистаминовых рецепторов типа Н1;
- антагонисты N-метил-D-аспартатных (NMDA) рецепторов;
- агонисты/антагонисты 5-НТ-рецепторов;
- ингибиторы фосфодиэстеразы (PDE; phosphodiesterase) V;
- Tramadol®;
- холинергические (никотиновые) анальгетики;
- альфа-2-дельта-лиганды;
- антагонисты простагландинов Е2 подтипа;
- антагонисты лейкотриенов В4;
- ингибиторы 5-липоксигеназы; и
- 5-НТ3-антагонисты.
Использованный в данном описании термин "комбинация" относится к любой смеси либо сочетанию одного или более соединений по изобретению и одного или более чем одного другого соединения по изобретению или одного или более чем одного дополнительного терапевтического агента. Если из контекста не следует иное, "комбинация" может относиться к одновременной или последовательной доставке соединения по изобретению вместе с одним или более чем одним терапевтическим агентом. Если из контекста не следует иное, "комбинация" может включать лекарственные формы на основе соединения по изобретению с другим терапевтическим агентом. Если из контекста не следует иное, "комбинация" может относиться к путям введения соединения по изобретению с другим терапевтическим агентом. Если из контекста не следует иное, "комбинация" может включать композиции на основе соединения по изобретению вместе с другим терапевтическим агентом. Лекарственные формы, пути введения и фармацевтические композиции включают, но не ограничиваются этим, все вышеперечисленное, как это изложено в данном описании.
В другом воплощении предложено изобретение, как оно изложено в данном описании ранее.
Общие способы получения соединений формулы I или II
Исходные вещества и реагенты, используемые при получении этих соединений, обычно либо приобретают у коммерческих поставщиков, таких как Aldrich Chemical Co., либо получают способами, известными специалистам в данной области техники, следуя методикам, приведенным в таких ссылках, как Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Wiley (Sons: New York, 1991, тома 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, тома 1-5 и дополняющие материалы; и Organic Reactions, Wiley (Sons: New York, 1991, тома 1-40.
Приведенные ниже схемы реакций синтеза являются всего лишь иллюстрацией некоторых способов, согласно которым могут быть синтезированы соединения по настоящему изобретению и могут быть выполнены различные модификации этих схем реакций синтеза, и они будут рекомендованы специалисту в данной области техники со ссылкой на описание, содержащееся в этой заявке.
Исходные вещества и промежуточные соединения, приведенные на схемах реакций синтеза, при желании могут быть выделены и очищены с использованием традиционных методов, включая, но не ограничиваясь этим, фильтрацию, дистилляцию, кристаллизацию, хроматографию и тому подобное. Такие вещества могут быть охарактеризованы с использованием традиционных средств, включая данные о физических константах и спектральные данные.
Если не указано иное, реакции, изложенные в данном описании, предпочтительно проводят в атмосфере инертного газа при атмосферном давлении в диапазоне температур реакции от примерно -78°С до примерно 150°С, более предпочтительно от примерно 0°С до примерно 125°С и наиболее предпочтительно и в целях удобства при примерно комнатной температуре (или температуре окружающей среды), например, примерно 20°С.
Соединения по изобретению могут быть получены в соответствии со способами, известными в данной области техники. Согласно одному из аспектов соединения по изобретению могут быть получены так, как показано на схемах с 1 по 4 в данном описании. Приведенные на схемах с 1 по 4 переменные величины А, В, R1, R4, Rz1 и R5 имеют значение, определенное для соединения формулы I или II. R представляет собой не вступающую во взаимодействие группу, a Hal представляет собой атом галогена.
Согласно схеме 1, N-PG-замещенная карбоновая кислота, где амин может быть защищен с использованием хорошо известных защитных групп (PG; protecting groups), как описано в "Protective Groups in Organic Synthesis" (T.W. Greene and P. G. M. Wuts, 3ее издание, John Wiley and Sons, N.Y., 1999), может быть приведена во взаимодействие с амином формулы 2 с получением амида формулы 3. Такое превращение хорошо описано в химической литературе и известно специалистам в данной области техники. Этот процесс протекает в различных реакционных условиях, например, карбоновую кислоту и амин можно объединить в апротонном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, и обработать любым реагентом из числа реагентов пептидного сочетания, таким как 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат метанаминия или бром-трис-пирролидинофосфония гексафторфосфат. Из коммерческих источников можно получить N-PG-замещенные карбоновые кислоты в большом разнообразии и количестве. Примеры включают (2S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоновую кислоту, 1-(трет-бутоксикарбонил)-2-метилазетидин-2-карбоновую кислоту и (2S,4S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоновую кислоту. Партнера формулы 2 в реакции сочетания с аминами на схеме 1 можно приобрести или получить способами, описанными на схеме 3. Далее, промежуточное соединение формулы 4 можно получить с использованием ряда хорошо известных методов. Например, промежуточное соединение формулы 3 можно обработать соляной кислотой, трифторуксусной кислотой или другим реагентом с получением промежуточного соединения формулы 4. Затем, используя ряд хорошо известных методов, можно осуществить реакцию сочетания промежуточного соединения формулы 4 с R1-замещенным сульфонилхлоридом с получением соединений формулы 1. Например, сульфонилхлорид и амин можно объединить в апротонном растворителе, таком как дихлорметан, и обработать избытком основания, таким как триэтиламин или карбонат калия. Многие сульфонилхлориды могут быть получены из коммерческих источников, в том числе бензолсульфонилхлорид, 4-фторбензолсульфонилхлорид, 3,4-дихлорбензолсульфонилхлорид, пиридин-3-сульфонилхлорид, 2-хлорпиридин-5-сульфонилхлорид, 3-цианобензолсульфонилхлорид и 2-тиазолсульфонилхлорид.
Альтернативно, соединения по изобретению могут быть получены в соответствии со способами, показанными на схеме 2. Согласно схеме 2, сульфонамиды формулы 5 могут быть легко получены в соответствии с хорошо известными методами путем объединения сульфонилхлоридов, содержащих R1, с аминокислотами. Например, сульфонилхлорид можно добавить к раствору аминокислоты и органического основания, такого как триэтиламин, в полярном, апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран (THF). Альтернативно, реагенты могут быть объединены в растворителе умеренной основности, таком как пиридин. Из коммерческих источников можно получить аминокислоты в большом разнообразии и количестве. Затем промежуточное соединение формулы 5 может быть приведено во взаимодействие с амином формулы 2. Такое превращение хорошо описано в химической литературе и известно специалистам в данной области техники. Этот процесс протекает в различных реакционных условиях, например, карбоновую кислоту и амин можно объединить в апротонном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, и обработать любым реагентом из числа реагентов пептидного сочетания, таким как 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат метанаминия или бром-трис-пирролидинофосфония гексафторфосфат.
Как показано на схеме 3, промежуточные соединения общей структурной формулы 2 могут быть синтезированы с использованием хорошо известных методов. Например, связь между центральным ароматическим кольцом и R5 может быть образована с использованием ряда эффективных методов катализируемого металлами сочетания, таких как метод, ставший известным как сочетание по Сузуки. Согласно этой схеме одна из двух групп, через которую должно быть осуществлено присоединение, может представлять собой группу бороновой кислоты, или сложного эфира, или галогена/псевдогалогена. Тогда другой партнер сочетания будет представлять собой группировку галогена/псевдогалогена, или бороновой кислоты/сложного эфира, соответственно. Условия для осуществления такого сочетания включают нагревание бороновой кислоты и арилгалогенида в смеси полярных растворителей, такой как смесь диоксана и воды, в присутствии органического или неорганического основания, такого как триэтиламин или карбонат калия, и использование палладиевого катализатора, такого как тетракис[трифенилфосфин]палладий или ацетат палладия(II).
Многие исходные вещества формулы 2а и 2b можно получить из коммерческих источников. Например, 2-хлор-6-(трифторметокси)-4-пиридинметанамин, 2-бром-4-пиридинметанамина гидрохлорид, (3,6-дихлорпиридазин-4-ил)метанамин, 4-аминометил-6-хлорпиримидин, (3-аминометилфенил)бороновой кислоты гидрохлорид, 5-(аминометил)-2-фторфенилбороновой кислоты HCl, [5-(аминометил)-2-метилфенил]бороновую кислоту, (5-бромпиридин-3-ил)метанамин, 3-(аминометил)-5-бромпиридин-2-ол, (5-бром-2-хлор-пиридин-3-ил)-метанамина гидрохлорид, (4-бромпиридин-2-ил)метанамин, (4-бром-6-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанамин, 2-бром-4-пиридинэтиламин, (2-бром-5-хлорпиридин-4-ил)метанамин.
Как показано на схеме 4, соединения по изобретению, в которых В представляет собой пиримидинил, могут быть получены известными способами, применяемыми для синтеза пиримидинов. Например, они могут быть получены способом, показанным на схеме 4, согласно которому сложный арил-кетоэфир приводят во взаимодействие с амидином или соответствующим эквивалентом, получая 4-арилпиримидиноны, где RZ1 и R5 имеют значения, описанные в данной заявке для соединений формулы I и II. Затем это промежуточное соединение можно подвергнуть хлорированию в известных условиях, таких как нагревание в оксихлориде фосфора. Хлорид затем можно превратить в нитрил, используя ряд хорошо известных методов, и после этого провести восстановление до аминометильной группы. Например, хлорпиримидин может быть нагрет с цианидом калия в полярном растворителе, таком как диметилсульфоксид (DMSO) с получением цианопиримидина. Альтернативно, хлорпиримидин можно обработать цианидом цинка и каталитическим количеством катализатора на основе переходного металла, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий, в полярном растворителе, таком как N-метилпирролидинон или THF. После этого можно провести восстановление нитрила, путем растворения его в полярном растворителе, таком как этанол, и обработки каталитическим количеством металлического катализатора, такого как палладий на угле, и встряхивания в атмосфере водорода или при давлении, например, 60 ф/кв. дюйм (414 кПа).
Примеры
Несмотря на то, что в данном описании представлены и изложены некоторые типичные воплощения, соединения по настоящему изобретению могут быть получены с использованием соответствующих исходных веществ согласно способам, описанным в общих чертах в данной заявке, и/или способам, доступным среднему специалисту в данной области техники.
Промежуточные соединения и конечные соединения очищали с использованием или флэш-хроматографии, и/или обращенно-фазовой препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC; high performance liquid chromatography), и/или сверхкритической жидкостной хроматографии. Если не указано иное, флэш-хроматографию проводили, используя предварительно упакованные картриджи с силикагелем или от ISCO, или от SiliCycle, на хроматографическом оборудовании ISCO CombiFlash® (от Teledyne Isco, Inc.). Обращенно-фазовую препаративную HPLC проводили, используя (1) колонку Polaris С-18, 5 мкм (50×21 мм), или (2) препаративную колонку XBridge С-18 OBD (OBD, от англ. optimum bed density - оптимальная плотность набивки (колонки)), 5 мкм (19×150 мм). Сверхкритическую жидкостную хроматографию проводили, используя упакованные колонки Chiralpak AD, Chiralpak AS, Chiralpak IA, Chiralpak IB, Chiralpak IC, Chiralcel OD или Chiralcel OJ от Chiral Technologies с такими размерами, как (1) 4,6 см × 5 см, 3 мкм; (2) 4,6 см × 5 см, 5 мкм; или (3) 15 см × 21,2 мм, 5 мкм.
Измерения с применением масс-спектрометрии (MS) проводили, используя (1) масс-спектрометр Sciex 15 в режиме ES+ или (2) масс-спектрометр LCMS 2020 от Shimadzu в режиме положительной ионизации электрораспылением (ESI+; electrospray ionization). На масс-спектрах обычно приводят только родительские ионы, если не указано иное. Данные MS или масс-спектроскопии высокого разрешения (HRMS; high-resolution mass spectroscopy), где они указаны, приведены для конкретного промежуточного соединения или конкретного соединения.
Измерения с применением спектроскопии ядерного магнитного резонанса (ЯМР) осуществляли, используя (1) ЯМР-спектрометр Bruker AV III 300, (2) ЯМР-спектрометр Bruker AV III 400 или (3) ЯМР-спектрометр Bruker AV III 500 и с отнесением к тетраметилсилану в качестве стандарта. Данные ЯМР, где они указаны, приведены для конкретного промежуточного соединения или конкретного соединения.
Все реакции с участием чувствительных к воздуху реагентов проводили в атмосфере инертного газа. Реагенты использовали по получению от коммерческих поставщиков, если не указано иное.
Пример 1. Получение (S)-1-(4-фторфенилсульфонил)-2-метил-N-((6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение (S)-1-(4-фторфенилсульфонил)-2-метил пиррол идин-2-карбоновой кислоты
Смесь (S)-2-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты (0,1 г; 0,77 ммоль), 4-фторбензол-1-сульфонилхлорида (0,16 г; 0,81 ммоль) и 10 н. раствора NaOH (1,5 мл; 15 ммоль) в THF (1,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (EtOAc), подкисляли 3 н. раствором HCl (рН 2-3) и проводили разделение слоев. Водный слой экстрагировали EtOAc (2×). Объединенные органические слои промывали рассолом (2×), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали, получая неочищенную (S)-1-(4-фторфенилсульфонил)-2-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Стадия 2. Получение (S)-1-(4-фторфенилсульфонил)-2-метил-N-((6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамида
Смесь неочищенной (5)-1-(4-фторфенилсульфонил)-2-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты (0,043 г; 0,15 ммоль), (6-(6-(трифторметил)-пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метанамина (0,046 мг; 0,18 ммоль), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDC) (0,057 мг; 0,3 ммоль), 1-гидрокси-7-азабензотриазола (HOAt) (0,042 г; 0,3 ммоль) и триэтиламина (Et3N) (0,063 мл; 0,45 ммоль) в диметилформамиде (DMF) (1,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (2×). Объединенные органические слои сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали обращенно-фазовой HPLC, получая указанное в заголовке соединение (37 мг; 9%, две стадии): 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.47 (d, J равно 1,9 Гц, 1Н), 9.29 (d, J равно 1,2 Гц, 1Н), 8.78 (dd, J равно 8,2; 1,7 Гц, 1Н), 8.62 (t, J равно 5,8 Гц, 1Н), 8.25 (d, J равно 0,9 Гц, 1Н), 8.09 (d, J равно 8,9 Гц, 1Н), 8.02-7.93 (m, 2Н), 7.48-7.39 (m, 2Н), 4.61 (dd, J равно 17,4; 6,3 Гц, 1Н), 4.41 (dd, J равно 17,4; 5,4 Гц, 1Н), 3.67-3.58 (m, 1Н), 3.38-3.31 (m, 1Н), 2.22-2.13 (m, 1Н), 2.06-1.95 (m, 1Н), 1.94-1.80 (m, 2Н), 1.50 (s, 3Н).
Пример 2. Получение (S)-1-(4-фторфенилсульфонил)-2-метил-N-((6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метил)азетидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение трет-бутил-2-метил-2-((6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метилкарбамоил)азетидин-1-карбоксилата
Смесь 1-(трет-бутоксикарбонил)-2-метилазетидин-2-карбоновой кислоты (0,1 г; 0,51 ммоль), (6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метанамина (0,13 мг; 0,51 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (/Pr2NEt) (0,17 мл; 0,98 ммоль), 7-азабензотриазол-1-илокси-трис(пирролидино)фосфония гексафторфосфата (РуАОР) (0,29 мг; 0,54 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (4-DMAP) (0,006 мг; 0,05 ммоль) в DMF (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 и рассолом и экстрагировали EtOAc (2×). Объединенные органические слои сушили (Na2SO4), фильтровали, пропускали через набивку силикагеля, промывая EtOAc, и концентрировали, получая неочищенный трет-бутил-2-метил-2-((6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метилкарбамоил)азетидин-1-карбоксилат, который использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Стадия 2. Получение 2-метил-2-((6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метилкарбамоил)азетидиния хлорида
К раствору неочищенного трет-бутил-2-метил-2-((6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метилкарбамоил)азетидин-1-карбоксилата (0,22 г; 0,49 ммоль) в дихлорметане (CH2Cl2) (2 мл) добавляли 4 н. раствор HCl в диоксане (1 мл; 4 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, получая 2-метил-2-((6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метилкарбамоил)азетидиния хлорид в виде неочищенной соли, которую использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Стадия 3. Получение (5)-1-(4-фторфенилсульфонил)-2-метил-N-((6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метил)азетидин-2-карбоксамида
Смесь неочищенного 2-метил-2-((6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метилкарбамоил)азетидиния хлорида (0,085 г; 0,22 ммоль), 4-фторбензол-1-сульфонилхлорида (0,047 мг; 0,24 ммоль) и Et3N (0,15 мл; 1,1 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали CH2Cl2 (2×). Объединенные органические слои сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали хиральной сверхкритической жидкостной хроматографией (SFC; supercritical fluid chromatography), получая указанное в заголовке соединение (22 мг) в виде медленнее элюирующегося изомера: 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.48 (d, J равно 1,9 Гц, 1Н), 9.32 (d, J равно 1,2 Гц, 1Н), 8.79 (dd, J равно 8,2; 1,7 Гц, 1Н), 8.74 (t, J равно 5,9 Гц, 1Н), 8.18 (d, J равно 0,9 Гц, 1Н), 8.11 (d, J равно 8,2 Гц, 1Н), 8.03-7.95 (m, 2Н), 7.54-7.43 (m, 2Н), 4.66 (dd, J равно 17,4; 6,4 Гц, 1Н), 4.49 (dd, J равно 17,4; 5,4 Гц, 1Н), 3.97-3.86 (m, 1Н), 3.82-3.74 (m, 1Н), 2.10-1.98 (m, 1Н), 1.54 (s, 3Н).
Пример 3. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенилсульфонил)-N-((6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение (2S,4R)-трет-бутил-4-фтор-2-((6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метилкарбамоил)пирролидин-1-карбоксилата
(2S,4R)-трет-Бутил-4-фтор-2-((6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метилкарбамоил)пирролидин-1-карбоксилат получали в соответствии с методикой, описанной в примере 2, стадия 1, используя (2S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоновую кислоту.
Стадия 2. Получение (2S,4R)-4-фтор-2-((6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метилкарбамоил)пирролидиния хлорида
(2S,4R)-4-Фтор-N-((6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамид получали в соответствии с методикой, описанной в примере 2, стадия.
Стадия 3. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенилсульфонил)-N-((6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 2, стадия 3 (29 мг): 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.48 (d, J равно 1,2 Гц, 1Н), 9.11 (t, J равно 5,9 Гц, 1Н), 8.79 (dd, J равно 8,3; 1,7 Гц, 1Н), 8.23 (s, 1Н), 8.08 (d, J равно 8,3 Гц, 1Н), 8.05-7.98 (m, 2Н), 7.47 (t, J равно 8,8 Гц, 2Н), 5.21 (d, J равно 52,4 Гц, 1Н), 4.53 (d, J равно 5,9 Гц, 2Н), 4.25 (dd, J равно 9,8; 7,2 Гц, 1Н), 3.79-3.60 (m, 2Н), 2.46-2.37 (m, 1Н), 2.25-2.04 (m, 1Н).
Пример 4. Получение (2S,4S)-4-фтор-1-(4-фторфенилсульфонил)-N-((6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методиками, описанными в примере 2, стадия 1, используя (2S,4S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоновую кислоту, и в примере 2, стадии 2 и 3 (37 мг): 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.43 (d, J равно 1,9 Гц, 1Н), 9.28 (d, J равно 1,2 Гц, 1Н), 8.89 (t, J равно 6,1 Гц, 1Н), 8.75 (dd, J равно 8,1; 1,8 Гц, 1Н), 8.14-8.01 (m, 4Н), 7.55-7.43 (m, 2Н), 5.26 (dt, J равно 53,3; 3,7 Гц, 1Н), 4.61-4.44 (m, 2Н), 4.39 (d, J равно 9,5 Гц, 1Н), 3.81 (dd, J равно 22,4; 12,2 Гц, 1Н), 3.45 (ddd, J равно 36,0; 12,3; 3,8 Гц, 1Н), 2.37-2.24 (m, 1Н), 2.07-1.85 (m, 1Н).
Пример 5. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенилсульфонил)-N-((6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методиками, описанными в примере 2, стадия 1, используя (2S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоновую кислоту и (6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)метанамин, и в примере 2, стадии 2 и 3 (107 мг): 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.25 (s, 1Н), 9.11 (t, J равно 5,7 Гц, 1Н), 8.40 (d, J равно 8,1 Гц, 2Н), 8.15 (s, 1Н), 8.07-7.99 (m, 2Н), 7.88 (d, J равно 8,1 Гц, 2Н), 7.47 (t, J равно 8,6 Гц, 2Н), 5.21 (d, J равно 52,4 Гц, 1Н), 4.51 (d, J равно 5,8 Гц, 2Н), 4.31-4.22 (m, 1Н), 3.78-3.59 (m, 2Н), 2.48-2.38 (m, 1Н), 2.23-2.05 (m, 1Н).
Пример 6. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(3-фторфенилсульфонил)-N-((6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методиками, описанными в примере 2, стадия 1, используя (2S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоновую кислоту и (6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)метанамин, в примере 2, стадия 2, и в примере 2, стадия 3, используя 3-фторбензол-1-сульфонилхлорид (108 мг): 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.25 (d, J равно 1,1 Гц, 1Н), 9.13 (t, J равно 5,8 Гц, 1Н), 8.40 (d, J равно 8,1 Гц, 2Н), 8.15 (s, 1Н), 7.88 (d, J равно 8,3 Гц, 2Н), 7.85-7.77 (m, 2Н), 7.73-7.65 (m, 1Н), 7.63-7.56 (m, 1Н), 5.22 (d, J равно 52,3 Гц, 1Н), 4.59-4.45 (m, 2Н), 4.31 (dd, J равно 9,9; 7,1 Гц, 1Н), 3.83-3.58 (m, 2Н), 2.48-2.39 (m, 1Н), 2.23-2.05 (m, 1Н).
Пример 7. Получение (R)-1-(4-фторфенилсульфонил)-2-(гидроксиметил)-N-((6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение (3R,7aS)-3-(трихлорметил)-тетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-1(3Н)-она
Раствор (2S)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (5,8 г; 50,38 ммоль), 2,2,2-трихлорацетальдегида (12,4 г; 84,13 ммоль) в хлороформе (100 мл) перемешивали в течение 18 ч при 75°С в масляной бане. Полученную смесь промывали водой (2×) и рассолом, сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из этанола, получая указанное в заголовке соединение (6,2 г; 50%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. Получение (3R,7aR)-7а-(бензилоксиметил)-3-(трихлорметил)-тетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-1(3Н)-она
н-BuLi (36 мл; 90 ммоль) по каплям с перемешиванием в атмосфере азота добавляли при -78°С к раствору диизопропиламина (9,1 г; 89,93 ммоль) в THF (60 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 15 мин при 0°С. Полученный раствор по каплям добавляли к раствору (3R,7aS)-3-(трихлорметил)-гексагидропирроло[1,2-с][1,3]оксазол-1-она (14,6 г; 59,71 ммоль) в THF (100 мл) в течение 30 мин при -78°С и перемешивали в течение еще 30 мин при -78°С. Затем по каплям добавляли [(хлорметокси)метил]бензол (14,1 г; 90,03 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение еще 2 ч при -40°С, гасили путем добавления воды (150 мл), экстрагировали EtOAc (3×200 мл) и проводили разделение слоев. Объединенные органические слои сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью EtOAc/петролейный эфир (1:10), получая указанное в заголовке соединение (10 г; 38%) в виде светло-желтого масла.
Стадия 3. Получение (R)-метил-2-(бензилоксиметил)пирролидин-2-карбоксилата
Метилат натрия (890 мг; 16,47 ммоль) добавляли порциями к раствору (3R,7aR)-7а-[(бензилокси)метил]-3-(трихлорметил)-гексагидропирроло[1,2-с][1,3]оксазол-1-она (10 г; 27,42 ммоль) в метаноле (100 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре и по каплям с перемешиванием в течение 1 ч при 0°С добавляли ацетилхлорид (38 мл; 532,50 ммоль). Полученный раствор оставляли для завершения реакции еще на 24 ч при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли EtOAc (50 мл) и насыщенным водным раствором карбоната натрия (100 мл), экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (100 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (5,85 г; 86%) в виде светло-красного масла.
Стадия 4. Получение (R)-метил-2-(бензилоксиметил)-1-(4-фторфенилсульфонил)пирролидин-2-карбоксилата
4-Фторбензол-1-сульфонилхлорид (6,8 г; 34,94 ммоль) по каплям добавляли к раствору метил-(2R)-2-[(бензилокси)метил]пирролидин-2-карбоксилата (5,8 г; 23,26 ммоль), диизопропилэтиламина (DIPEA) (9 г; 69,64 ммоль), 4-диметиламинопиридина (280 мг; 2,29 ммоль) в CH2Cl2 (150 мл) с перемешиванием при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре, разбавляли CH2Cl2 (150 мл) и промывали 2 н. раствором HCl (2×) и рассолом. Смесь сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (8.3 г; 88%) в виде желтого масла.
Стадия 5. Получение (R)-метил-1-(4-фторфенилсульфонил)-2-(гидроксиметил)пирролидин-2-карбоксилата
Смесь метил-(2R)-2-[(бензилокси)метил]-1-[(4-фторбензол)-сульфонил]пирролидин-2-карбоксилата (510 мг; 1,3 ммоль) и 10%-ного палладия на угле (100 мг) в метаноле (30 мл) перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре в атмосфере газообразного водорода. Твердые вещества отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (400 мг) в виде светло-желтого масла, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Стадия 6. Получение (R)-1-(4-фторфенилсульфонил)-2-(гидроксиметил)пирролидин-2-карбоновой кислоты
Смесь метил-(2R)-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-2-(гидроксиметил)пирролидин-2-карбоксилата (40 мг; 0,13 ммоль), LiOH (30 мг; 1,25 ммоль) в метаноле (1 мл) и воде (1 мл) перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Раствор подкисляли (до рН приблизительно 5) 2 н. раствором HCl и концентрировали при пониженном давлении. Полученный раствор экстрагировали EtOAc (3×10 мл), органические слои объединяли, сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (40 мг) в виде светло-желтого сиропа, который использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Стадия 7. Получение (2R)-1-(4-фторфенилсульфонил)-2-(гидроксиметил)-N-((6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамида
Раствор (2R)-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-2-(гидроксиметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (40 мг; 0,13 ммоль), O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфата (HATU) (62,7 мг; 0,16 ммоль), DIPEA (57 мг; 0,44 ммоль) и [6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метанамина гидрохлорида (32 мг; 0,11 ммоль) в DMF (2 мл) перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Полученный раствор разбавляли водой (10 мл), экстрагировали EtOAc (3×). Объединенные органические слои промывали рассолом (3×), сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт (70 мг) очищали препаративной HPLC в условиях с высоким рН, получая указанное в заголовке соединение (24,7 мг) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.47 (s, 1Н), 9.28 (s, 1Н), 8.78 (d, J равно 8 Гц, 1Н), 8.57-8.56 (m, 1Н), 8.25 (s, 1Н), 8.08 (d, J равно 8,4 Гц, 1Н), 7.96-7.92 (m, 2Н), 7.38 (t, J равно 8,8 Гц, 2Н), 5.20-5.17 (m, 1Н), 4.59-4.57 (m, 1Н), 4.47-4.46 (m, 1Н), 4.06-4.03 (m, 1Н), 3.87-3.85 (m, 1Н), 3.53-3.52 (m, 1Н), 3.24-3.22 (m, 1Н), 2.34-2.33 (m, 1Н), 2.04-1.90 (m, 3Н).
Пример 8. Получение (2S,4R)-4-фтор-N-((5-фтор-6'-(трифторметил)-2,3'-бипиридин-4-ил)метил)-1-(4-фторфенилсульфонил)пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение 5-фтор-6'-(трифторметил)-2,3'-бипиридин-4-карбальдегида
Смесь 2-бром-5-фторпиридин-4-карбальдегида (300 мг; 1,47 ммоль), [6-(трифторметил)пиридин-3-ил]бороновой кислоты (420 мг; 2,20 ммоль), комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (Pd(dppf)Cl2⋅CH2Cl2) (60 мг; 0,07 ммоль), Cs2CO3 (1,44 г; 0,09 ммоль) в воде (2 мл) и 1,4-диоксане (6 мл) перемешивали в течение ночи при 90°С в масляной бане в атмосфере азота. Полученную смесь гасили водой (20 мл), экстрагировали CH2Cl2 (3×) и проводили разделение слоев. Объединенные органические слои промывали рассолом (50 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью EtOAc/петролейный эфир (12:88), получая указанное в заголовке соединение (110 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 2. Получение (5-фтор-6'-(трифторметил)-2,3'-бипиридин-4-ил)метанамина
Смесь 5-фтор-2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-4-карбальдегида (363 мг; 1,34 ммоль), NH2OH⋅HCl (187 мг; 2,69 ммоль) в этаноле (15 мл) и воде (3 мл) перемешивали в течение 30 мин при 25°С. Затем добавляли концентрированный раствор HCl (0,08 мл; 36%-ный), Pd/C (300 мг; 10%-ный) и реакционную смесь перемешивали в течение 50 мин при 25°С в атмосфере газообразного водорода. Твердые вещества отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученную смесь разбавляли H2O (20 мл), значение рН подводили до приблизительно 7-8, используя 5 н. раствор NaHCO3, и экстрагировали EtOAc (3×). Объединенные органические слои промывали рассолом (50 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке соединение (300 мг) в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Стадия 3. Получение (2S,4R)-4-фтор-N-((5-фтор-6'-(трифторметил)-2,3'-бипиридин-4-ил)метил)-1-(4-фторфенилсульфонил)пирролидин-2-карбоксамида
Смесь (2S,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (129 мг; 0,44 ммоль), HATU (169 мг; 0.44 ммоль), DIPEA (143 мг; 1,11 ммоль), [5-фтор-2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-4-ил]метанамина (100 мг; 0,37 ммоль) в DMF (2 мл) перемешивали в течение в течение ночи при 25°С. Реакционную смесь гасили водой (20 мл), экстрагировали дихлорметаном (3×). Объединенные органические слои промывали рассолом (20 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью EtOAc/петролейный эфир (6:4). Неочищенный продукт перекристаллизовывали из метанола, получая указанное в заголовке соединение (67 мг) в виде беловатого твердого вещества. 1Н-ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 9.08 (s, 1Н), 8.61 (d, J равно 3 Гц, 1Н), 8.43 (d, J равно 6 Гц, 1Н), 8.02-7.92 (m, 4Н), 7.38-7.32 (m, 2Н), 5.16 (d, J равно 54 Гц, 1Н), 4.65 (s, 2Н), 4.31-4.26 (m, 1H), 3.86-3.68 (m, 2H). 2.54-2.52 (m, 1H), 2.32-2.06 (m, 1H).
Пример 9. Получение (2S,4R)-4-фтор-N-((5'-фтор-6-(трифторметил)-3,4'-бипиридин-2'-ил)метил)-1-(4-фторфенилсульфонил)пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение 2'-хлор-5'-фтор-6-(трифторметил)-3,4'-бипиридина
Смесь 2-хлор-5-фтор-4-иодпиридина (2,57 г; 9,98 ммоль), [6-(трифторметил)пиридин-3-ил]бороновой кислоты (2,00 г; 10,48 ммоль), Pd(dppf)Cl2⋅CH2Cl2 (407,63 мг; 0,50 ммоль), карбоната натрия (2,12 г; 20,00 ммоль) в воде (10 мл) и толуоле (25 мл) перемешивали в течение в течение ночи при 90°С в атмосфере азота. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой (100 мл), экстрагировали дихлорметаном (2×100 мл) и проводили разделение слоев. Объединенные органические слои промывали рассолом (200 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью EtOAc/петролейный эфир (1:5), получая указанное в заголовке соединение (2,31 г) в виде бесцветного масла.
Стадия 2. Получение 5'-фтор-6-(трифторметил)-3,4'-бипиридин-2'-карбонитрила
Смесь 2-хлор-5-фтор-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридина (1 г; 3,62 ммоль), комплекса трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)-хлороформ (Pd2(dba)3⋅CHCl3) (187 мг; 0,18 ммоль), Zn(CN)2 (254 мг; 2,16 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена (DPPF) (200 мг; 0,36 ммоль) и Zn (24 мг; 0,37 ммоль) в диметилацетамиде (DMA) (10 мл) подвергали микроволновому облучению в течение 1 ч при 125°С в атмосфере азота. Затем реакционную смесь гасили водой (100 мл), экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Органические слои объединяли и промывали рассолом (100 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью EtOAc/петролейный эфир (1:5), получая указанное в заголовке соединение (860 мг) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 3. Получение (5'-фтор-6-(трифторметил)-3,4'-бипиридин-2'-ил)метанамина
Смесь 5-фтор-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-2-карбонитрила (250 мг; 0,94 ммоль), Ni Ренея (100 мг; 1,17 ммоль) в метаноле (10 мл) перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре в атмосфере водорода. Твердые вещества отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке соединение (250 мг) в виде коричневого масла, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Стадия 4. Получение (2S,4R)-4-фтор-N-((5'-фтор-6-(трифторметил)-3,4'-бипиридин-2'-ил)метил)-1-(4-фторфенилсульфонил)пирролидин-2-карбоксамида
Смесь [5-фтор-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-2-ил]метанамина (141 мг; 0,52 ммоль), HATU (231 мг; 0,61 ммоль), DIPEA (157 мг; 1,21 ммоль), (3R,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-3-карбоновой кислоты (110 мг; 0,38 ммоль) в DMF (5 мл) перемешивали в течение ночи при 25°С. Реакционную смесь гасили водой (20 мл), экстрагировали CH2Cl2 (3×20 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (20 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной HPLC, получая указанное в заголовке соединение (32,4 мг) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 9.41 (s, 1Н), 8.72 (d, J равно 9,9 Гц, 2Н), 8.58 (d, J равно 1,2 Гц, 1Н), 8.28 (d, J равно 5,7 Гц, 1Н), 8.04-7.99 (m, 2Н), 7.86 (d, J равно 8,4 Гц, 1Н), 7.37-7.31 (m, 2Н), 5.16 (d, J равно 51,9 Гц, 1Н), 4.74-4.56 (m, 2Н), 4.33-4.27 (m, 1Н), 3.86-3.67 (m, 2Н), 2.54-2.52 (m, 1Н), 2.30-2.12 (m, 1Н).
Пример 10. Получение (2S,4R)-N-((6-(4-циклопропилфенил)пиримидин-4-ил)метил)-4-фтор-1-(4-фторфенилсульфонил)пирролидин-2-карбоксамида
Смесь (2S,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (155,2 мг; 0,53 ммоль), HATU (253,3 мг; 0,67 ммоль), DIPEA (172 мг; 1,33 ммоль), [6-(4-циклопропилфенил)пиримидин-4-ил]метанамина (100 мг; 0,44 ммоль) в DMF (5 мл) перемешивали в течение ночи при 25°С. Реакционную смесь гасили водой (20 мл), экстрагировали CH2Cl2 (3×) и проводили разделение слоев. Объединенные органические слои промывали рассолом (20 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной HPLC, получая указанное в заголовке соединение (36,4 мг) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.94 (s, 1Н), 8.04 (d, J равно 8 Гц, 3Н), 7.94-7.90 (m, 2Н), 7.26-7.21 (m, 2Н), 7.05 (d, J равно 8,4 Гц, 2Н), 5.06 (d, J равно 52 Гц, 1Н), 4.48 (dd, J равно 17,6; 8,8 Гц, 2Н), 4.23-4.18 (m, 1Н), 3.76-3.63 (m, 2Н), 2.43-2.39 (m, 1Н), 2.17-2.04 (m, 1Н), 1.86-1.81 (m, 1Н), 0.92-0.90 (m, 2Н), 0.65-0.63 (m, 2Н).
Пример 11. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенилсульфонил)-N-((6-(4-(трифторметил)пиперидин-1-ил)пиримидин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение 4-хлор-6-(4-(трифторметил)пиперидин-1-ил)пиримидина
Смесь 4,6-дихлорпиримидина (2 г; 13,42 ммоль), DIPEA (0,65 мл; 3,93 ммоль), 4-(трифторметил)пиперидина (9,74 г; 63,60 ммоль) в DMF (20 мл) перемешивали в течение 3 ч при 25°С. Затем реакционную смесь гасили водой (100 мл), экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3×) и рассолом, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью EtOAc/петролейный эфир (3:7), получая указанное в заголовке соединение (3,4 г) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. Получение 6-(4-(трифторметил)пиперидин-1-ил)пиримидин-4-карбонитрила
Смесь 4-хлор-6-[4-(трифторметил)пиперидин-1-ил]пиримидина (2,6 г; 9,79 ммоль), Pd2(dba)3⋅CHCl3 (506 мг; 0,49 ммоль), Zn(CN)2 (686 мг; 5,84 ммоль), DPPF (540 мг; 0,97 ммоль) и Zn (64 мг; 0,98 ммоль) в DMA (26 мл) подвергали микроволновому облучению в течение 1 ч при 125°С в атмосфере азота. Затем реакционную смесь гасили водой (100 мл), экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3×) и рассолом, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси EtOAc/петролейный эфир (35:65), получая указанное в заголовке соединение (3,4 г) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 3. Получение (6-(4-(трифторметил)пиперидин-1-ил)пиримидин-4-ил)метанамина
Смесь 6-[4-(трифторметил)пиперидин-1-ил]пиримидин-4-карбонитрила (500 мг; 1,95 ммоль), 10%-ного Ра/С (500 мг), конц. HCl (0,2 мл) в метаноле (10 мл) перемешивали в течение 20 мин при 25°С в атмосфере газообразного водорода. Твердые вещества отфильтровывали, и смесь концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке соединение (500 мг) в виде пурпурного масла, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Стадия 4. Получение_(2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенилсульфонил)-N-((6-(4-(трифторметил)пиперидин-1-ил)пиримидин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамида
Смесь [6-[4-(трифторметил)пиперидин-1-ил]пиримидин-4-ил]метанамина (178,7 мг; 0,69 ммоль), (2S,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (200 мг; 0,69 ммоль), N-гидроксибензотриазола (НОВТ) (102 мг; 0,75 ммоль), EDC⋅HCl (213 мг; 1,11 ммоль) и DIPEA (117,2 мг; 0,91 ммоль) в DMF (5 мл) перемешивали в течение ночи при 25°С. Реакционную смесь гасили водой (20 мл), экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (20 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан/метанол (85:15), получая неочищенный продукт (101 мг), который затем очищали препаративной HPLC, получая указанное в заголовке соединение (45,5 мг) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.42 (s, 1Н), 8.04-8.01 (m, 2Н), 7.39-7.35 (m, 2Н), 7.05 (s, 1Н), 5.15 (d, J равно 39 Гц, 1Н), 4.74 (m, 2Н), 4.44-4.27 (m, 3Н), 3.84-3.73 (m, 2Н), 3.00-2.94 (m, 2Н), 2.56-2.51 (m, 2Н), 2.40-2.11 (m, 1Н), 1.88-1.82 (m, 2Н), 1.50-1.43 (m, 2Н).
Пример 12. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенилсульфонил)-N-((6-(4-(трифторметил)циклогекс-1-енил)пиримидин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение [6-[4-(трифторметил)циклогекс-1-ен-1-ил]пиримидин-4-ил]метанола
NaBH4 (76 мг; 2,01 ммоль) добавляли порциями с перемешиванием к раствору этил-6-[4-(трифторметил)циклогекс-1-ен-1-ил]пиримидин-4-карбоксилата (300 мг; 1,00 ммоль) в метаноле (10 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при 25°С и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью EtOAc/петролейный эфир (1:1), получая указанное в заголовке соединение (254 мг) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. Получение 2-([6-[4-(трифторметил)циклогекс-1-ен-1-ил]пиримидин-4-ил]метил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1,3-диона
Диизопропилазодикарбоксилат (DIAD) (235 мг; 1,16 ммоль) по каплям с перемешиванием добавляли к раствору [6-[4-(трифторметил)циклогекс-1-ен-1-ил]пиримидин-4-ил]метанола (150 мг; 0,58 ммоль), 2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1,3-диона (94 мг; 0,64 ммоль), трифенилфосфина (PPh3) (305 мг; 1,16 ммоль) в THF (10 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при 25°С, затем разбавляли водой (20 мл), экстрагировали дихлорметаном (3×20 мл). Органические слои объединяли и промывали рассолом (20 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью EtOAc/петролейный эфир (1:1), получая указанное в заголовке соединение (425 мг) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3. Получение [6-[4-(трифторметил)циклогекс-1-ен-1-ил]пиримидин-4-ил]метанамина
Смесь 2-([6-[4-(трифторметил)циклогекс-1-ен-1-ил]пиримидин-4-ил]метил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1,3-диона (425 мг; 1,10 ммоль), гидразина гидрата (80%-ного) (0,5 мл) в метаноле (10 мл) перемешивали в течение 3 ч при 25°С и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в EtOAc (3 мл) и твердые вещества отфильтровывали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке соединение (210 мг) в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Стадия 4. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенилсульфонил)-N-((6-(4-(трифторметил)цикпогекс-1-енил)пиримидин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамида
Смесь [6-[4-(трифторметил)циклогекс-1-ен-1-ил]пиримидин-4-ил]метанамина (284 мг; 1,10 ммоль), HATU (465,8 мг; 1,23 ммоль), DIPEA (317 мг; 2,45 ммоль) в DMF (5 мл) перемешивали в течение 10 мин при 25°С. Затем добавляли (2S,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоновую кислоту (210 мг; 0,72 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение ночи при 25°С. Затем реакционную смесь гасили водой (10 мл), экстрагировали дихлорметаном (3×10 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (2×10 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт (120 мг) очищали препаративной флэш-HPLC с использованием следующих условий (IntelFlash-1): колонка с С18-силикагелем; подвижная фаза CH3CN:H2O от 10% до 65% в течение 30 мин; УФ (ультрафиолетовый) детектор на 254 нм, получая указанное в заголовке соединение (25,8 мг) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8.99 (s, 1Н), 8.04 (q, J равно 6 Гц, 2Н), 7.84 (s, 1Н), 7.38 (t, J равно 9 Гц, 2Н), 7.15 (s, 1Н), 5.16 (d, J равно 51 Гц, 1Н), 4.88-4.86 (d, J равно 6 Гц, 2Н), 4.31 (t, J равно 9 Гц, 1Н), 3.86-3.72 (m, 2Н), 2.84 (m, 1Н), 2.59-2.47 (m, 4Н), 2.32-2.14 (m, 3Н), 1.67-1.61 (m, 1Н).
Пример 13. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенилсульфонил)-N-((6-((1S,4R)-4-(трифторметил)циклогексил)пиримидин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамида и ((2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенилсульфонил)-N-((6-((1R,4S)-4(трифторметил)циклогексил)-пиримидин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамида
Смесь (2S,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-N-([6-[4-(трифторметил)циклогекс-1-ен-1-ил]пиримидин-4-ил]метил)пирролидин-2-карбоксамида (180 мг; 0,34 ммоль), 10%-ного Pd(OH)2/C (30 мг) в метаноле (20 мл) перемешивали в течение 15 мин при 25°С в атмосфере газообразного водорода. Твердые вещества отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток (260 мг) очищали препаративной флэш-HPLC с использованием следующих условий: колонка с С18-силикагелем; подвижная фаза CH3CN : H2O от 10% до 55% в течение 30 мин; УФ детектор на 254 нм, получая смесь цис-/транс-изомеров (120 мг). Изомеры разделяли препаративной хиральной HPLC, используя следующие условия (Препаративная-HPLC-004): колонка Chiralpak IA, 2×25 см, 5 мкм; подвижная фаза, гексан (Hex) и изопропиловый спирт (IPA) (выдерживание при 30,0% IPA в течение 20 мин); УФ детектор на 254/220 нм.
Быстрее элюирующийся изомер (33,6 мг) произвольно обозначали как транс-изомер, (2S,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-N-([6-[(1R,4S)-4-(трифторметил)циклогексил]пиримидин-4-ил]метил)пирролидин-2-карбоксамид: 1Н-ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8.97 (s, 1Н), 8.04 (q, J равно 6 Гц, 2Н), 7.71 (s, 1Н), 7.37 (t, J равно 9 Гц, 2Н), 5.16 (d, J равно 54 Гц, 1Н), 4.54 (s, 2Н), 4.32 (t, J равно 9 Гц, 1Н), 3.86-3.72 (m, 2Н), 2.72 (t, J равно 3 Гц, 1Н), 2.51 (m, 1Н), 2.27-2.04 (m, 6Н), 1.74-1.53 (m, 2Н), 1.50-1.44 (m, 2Н).
Медленнее элюирующийся изомер (18 мг) произвольно обозначали как цис-изомер, (2S,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-N-([6-[(1S,4R)-4-(трифторметил)циклогексил]пиримидин-4-ил]метил)пирролидин-2-карбоксамид: 1Н-ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 9.02 (s, 1Н), 8.01 (q, J равно 6 Гц, 2Н), 7.74 (s, 1Н), 7.36 (t, J равно 9 Гц, 2Н), 5.15 (d, J равно 54 Гц, 1Н), 4.56 (d, J равно 3 Гц, 2Н), 4.27 (t, J равно 9 Гц, 1Н), 3.86-3.72 (m, 2Н), 3.03-3.00 (m, 1Н), 2.53-2.51 (m, 1Н), 2.35-2.06 (m, 5Н), 1.88-1.61 (m, 6Н).
Пример 14. Получение (S)-1-(4-фторфенилсульфонил)-2-метил-N-((6-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиримидин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение этил-6-гидроксипиримидин-4-карбоксилата
Триэтиламин (19 г; 187,8 ммоль) по каплям добавляли к смеси 1,4-диэтил-бут-2-индиоата (25 г; 146,92 ммоль), метанимидамида гидрохлорида (11,83 г; 146,93 ммоль) и ацетонитрила (CH3CN) (500 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 ч при 80°С в масляной бане и затем охлаждали до 5°С. Неочищенные продукты собирали фильтрованием и перекристаллизовывали из CH3CN, получая указанное в заголовке соединение (18,0 г; 73%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. Получение этил-6-хлорпиримидин-4-карбоксилата
К смеси этил-6-гидроксипиримидин-4-карбоксилата (5,0 г; 29,74 ммоль), EtOAc (150 мл) и N,N-диметилформамида (0,2 мл) по каплям с перемешиванием добавляли (COCl)2 (11,3 г; 89,03 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 75°С. Реакционную смесь охлаждали и твердые вещества отфильтровывали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью петролейный эфир : EtOAc (от 10:1 до 5:1), получая указанное в заголовке соединение (2,2 г; 40%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 3. Получение этил-6-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиримидин-4-карбоксилата
Смесь 2-(трибутилстаннил)-5-(трифторметил)пиридина (8,4 г; 19,26 ммоль), дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия (Pd(PPh3)2Cl2) (558 мг; 0,79 ммоль), Cul (168 мг; 0,88 ммоль) и этил-6-хлорпиримидин-4-карбоксилата (900 мг; 4,82 ммоль) в DMF (72 мл) подвергали микроволновому облучению в течение 30 мин при 60°С в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (300 мл), промывали рассолом (2х), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью EtOAc/петролейный эфир (10/1), получая указанное в заголовке соединение (300 мг; 21%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 4. Получение [6-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиримидин-4-ил]метанола
NaBH4 (55 мг; 1,45 ммоль) добавляли порциями при 0-5°С к смеси этил-6-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиримидин-4-карбоксилата (290 мг; 0,98 ммоль) в THF (30 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили путем добавления воды (50 мл) при 0-5°С, экстрагировали EtOAc (3×50 мл), промывали рассолом (3×30 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью петролейный эфир : EtOAc (5:1), получая указанное в заголовке соединение (216 мг; 87%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 5. Получение 2-([6-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиримидин-4-ил]метил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1,3-диона
DIAD (326 мг; 1,61 ммоль) по каплям с перемешиванием при 0°С добавляли в смесь [6-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиримидин-4-ил]метанола (206 мг; 0,81 ммоль), THF (20 мл), PPh3 (423 мг; 1,61 ммоль) и 2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1,3-диона (142 мг; 0,97 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью петролейный эфир : EtOAc (20:1), получая указанное в заголовке соединение (300 мг; 97%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 6. Получение [6-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиримидин-4-ил]метанамина
Смесь 2-([6-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиримидин-4-ил]метил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1,3-диона (290 мг; 0,75 ммоль), метанола (15 мл) и гидразина гидрата (472 мг; 9,43 ммоль) перемешивали в течение 4 ч при 40°С. Смесь концентрировали, разбавляли водой (20 мл), экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (360 мг) в виде зеленого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Стадия 7. Получение (2S)-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-2-метил-N-([6-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиримидин-4-ил]метил)пирролидин-2-карбоксамида
Смесь (2S)-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-2-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты (190 мг; 0,66 ммоль), N,N-диметилформамида (5 мл), DIPEA (213 мг; 1,65 ммоль; 3,00 экв.), HATU (314 мг; 0,83 ммоль) и [6-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиримидин-4-ил]метанамина (140 мг; 0,55 ммоль) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Неочищенный раствор очищали непосредственно препаративной HPLC, получая указанное в заголовке соединение (7,6 мг; 3%) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 9.35 (s, 1Н), 9.17 (s, 1Н), 8.69 (d, J равно 3 Гц, 1Н), 8.60-8.57 (m, 1Н), 8.53-8.50 (m, 1Н), 8.49 (s, 1Н), 8.01-7.96 (m, 2Н), 7.50-7.44 (m, 2Н), 4.58-4.55 (m, 2Н), 3.70-3.50 (m, 2Н), 2.31-2.26 (m, 1Н), 2.06-1.95 (m, 3Н), 1.58 (s, 3Н), 1.40-1.20 (m, 1Н).
Пример 15. Получение (2S,4R)-N-([3-хлор-1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил]метил)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоксамида
Смесь (2S,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (48 мг; 0,16 ммоль), DIPEA (63 мг; 0,49 ммоль), DMF (3 мл), HATU (94 мг; 0,25 ммоль) и [3-хлор-1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1H-пиразол-4-ил]метанамина (46 мг; 0,17 ммоль) перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь очищали непосредственно препаративной HPLC, получая указанное в заголовке соединение (40 мг; 44%) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 9.16 (s, 1Н), 8.55 (s, 1Н), 8.33-8.37 (m, 1Н), 7.94-8.02 (m, 3Н), 7.32-7.38 (m, 2Н), 5.15 (d, J равно 52,5 Гц, 1Н), 4.39 (s, 2Н), 4.25-4.19 (m, 1Н), 3.85-3.67 (m, 2Н), 2.53-2.42 (m, 1Н), 2.29-2.10 (m, 1Н).
Пример 16. Получение (2S,4R)-N-([3-хлор-1-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-4-ил]метил)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоксамида
Смесь (2S,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (100 мг; 0,34 ммоль), DMF (2 мл), DIPEA (132 мг; 1,02 ммоль), HATU (194 мг; 0,51 ммоль) и [3-хлор-1-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-4-ил]метанамина (187 мг; 0,68 ммоль) перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь очищали непосредственно препаративной HPLC, получая указанное в заголовке соединение (38 мг; 20%) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.45 (s, 1Н), 8.00-7.79 (m, 6Н), 7.42-7.31 (m, 2Н), 5.14 (d, J равно 52 Гц, 1Н), 4.37 (s, 2Н), 4.30-4.19 (m, 1Н), 3.87-3.69 (m, 3Н), 2.52-2.43 (m, 1Н), 2.25-2.08 (m, 1Н).
Пример 17. Получение (2S,4R)-N-([3-циклопропил-1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил]метил)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение 2-(циклопропанкарбонил)-3-этоксипроп-2-еннитрила
Смесь 3-циклопропил-3-оксопропаннитрила (5,5 г; 50,40 ммоль), (диэтоксиметокси)этана (74,7 г; 504,05 ммоль), уксусного ангидрида (60 мл; 634,74 ммоль) перемешивали в течение 2 ч при 150°С. Смесь охлаждали, концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из этанола, получая указанное в заголовке соединение (6 г; 72%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 2. Получение 3-циклопропил-1Н-пиразол-4-карбонитрила
Смесь 2-(циклопропанкарбонил)-3-этоксипроп-2-еннитрила (2 г; 12,11 ммоль), гидразина гидрата (85%-ного) (6,1 г; 121,85 ммоль) и этанола (20 мл) перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из толуола, получая указанное в заголовке соединение (1 г; 62%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 3. Получение 3-циклопропил-1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1Н-пиразол-4-карбонитрила
Смесь 3-циклопропил-1Н-пиразол-4-карбонитрила (1 г; 7,51 ммоль), 5-бром-2-(трифторметил)пиридина (2,88 г; 12,74 ммоль), Cul (143 мг; 0,75 ммоль), L-пролина (173 мг; 1,50 ммоль), карбоната калия (2,28 г; 16,50 ммоль) и DMSO (50 мл) перемешивали в течение 12 ч при 100°С в атмосфере азота. Смесь охлаждали, разбавляли EtOAc (200 мл), промывали рассолом (3×100 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью петролейный эфир/EtOAc (50/1), получая указанное в заголовке соединение (1,1 г; 53%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 4. Получение [3-циклопропил-1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил]метанамина
Смесь 3-циклопропил-1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1Н-пиразол-4-карбонитрила (1 г; 3,59 ммоль), метанола (50 мл) и никеля Ренея (500 мг; 5,84 ммоль) перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре в атмосфере газообразного водорода. Твердые вещества отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (900 мг) в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Стадия 5. Получение (2S,4R)-N-([3-циклопропил-1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил]метил)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоксамида
Смесь (2S,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (80 мг; 0,27 ммоль), DMF (5 мл), DIPEA (106,8 мг; 0,83 ммоль), HATU (156,6 мг; 0,41 ммоль) и 3-циклопропил-1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1H-пиразол-4-илметанамина (77,55 мг; 0,27 ммоль) перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Неочищенный раствор очищали непосредственно препаративной HPLC, получая указанное в заголовке соединение (50 мг; 33%) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1Н), 8.66 (s, 1Н), 8.49 (s, 1Н), 8.32 (d, J равно 7,8 Гц, 1Н), 8.02-7.96 (m, 3Н), 7.74 (m, 1Н), 5.27-5.10 (m, 1Н), 4.33-4.30 (m, 2Н), 4.19-4.14 (m, 1Н), 3.71-3.67 (m, 1Н), 3.62-3.58 (m, 1Н), 2.51 (m, 1Н), 2.42-2.29 (m, 1Н), 2.18-1.94 (m, 1Н), 0.96-0.90 (m, 4Н).
Пример 18. Получение (2S,4R)-N-([3-хлор-1-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-4-ил]метил)-1-[(4-цианобензол)сульфонил]-4-фторпирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение (2S,4R)-1-[(4-цианобензол)сульфонил]-4-фторпирролидин-2-карбоновой кислоты
Смесь (2S,4R)-4-фторпирролидин-2-карбоновой кислоты (79 мг; 0,59 ммоль), тетрагидрофурана (5 мл), воды (2 мл), карбоната натрия (121 мг; 1,13 ммоль) и 4-цианобензол-1-сульфонилхлорида (100 мг; 0,50 ммоль) перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Смесь разбавляли водой, экстрагировали эфиром (30 мл). Водные слои подкисляли 3 н. раствором HCl до рН 2-3, экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (100 мг; 68%) в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без какой- либо дополнительной очистки.
Стадия 2. Получение (2S,4R)-N-([3-хлор-1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-пиразол-4-ил]метил)-1-[(4-цианобензол)сульфонил]-4-фторпирролидин-2-карбоксамида
Смесь (2S,4R)-1-[(4-цианобензол)сульфонил]-4-фторпирролидин-2-карбоновой кислоты (180 мг; 0,60 ммоль), N,N-диметилформамида (5 мл), DIPEA (234 мг; 1,81 ммоль), HATU (234 мг; 0,62 ммоль) и [3-хлор-1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-пиразол-4-ил]метанамина (234 мг; 0,85 ммоль) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь очищали препаративной HPLC, получая указанное в заголовке соединение (85,1 мг; 25%) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (300МГц, DMSO-d6) δ 8.74 (m, 1Н), 8.60 (s, 1Н), 8.12-8.04 (m, 4Н), 7.99-7.88 (m, 4Н), 5.20 (d, J равно 51,9 Гц, 1Н), 4.21-4.17 (m, 3Н), 3.85-3.55 (m, 2Н), 2.77-2.33 (m, 1Н), 2.19-1.98 (m, 1Н).
Пример 19. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенилсульфонил)-2-метил-N-((6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение 1-трет-бутил-2-метил-(2S,4R)-4-фторпирролидин-1,2-дикарбоксилата
Смесь (2S,4R)-1-[(трет-бутокси)карбонил]-4-фторпирролидин-2-карбоновой кислоты (2 г; 8,57 ммоль), карбоната калия (5,9 г; 42,69 ммоль), THF (80 мл) и CH3I (6,1 г; 42,98 ммоль) перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Твердые вещества отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью EtOAc/петролейный эфир (1:5), получая указанное в заголовке соединение (800 мг; 38%) в виде бесцветного масла.
Стадия 2. Получение 1-трет-бутил-2-метил-(4R)-4-фтор-2-метилпирролидин-1,2-дикарбоксилата
1 М раствор гексаметилдисилазида лития (LiHMDS) (4,85 мл; 4,85 ммоль) по каплям с перемешиванием при -78°С в атмосфере азота добавляли в смесь 1-трет-бутил-2-метил-(2S,4R)-4-фторпирролидин-1,2-дикарбоксилата (400 мг; 1,62 ммоль) в THF (20 мл). Реакционный раствор перемешивали в течение 30 мин при -78°С. К нему по каплям при -78°С добавляли CH3I (690 мг; 4,86 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре, гасили водой (20 мл), экстрагировали EtOAc (3×30 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью EtOAc/петролейный эфир (1:5), получая указанное в заголовке соединение (360 мг; 85%) в виде бесцветного масла.
Стадия 3. Получение 4R-4-фтор-2-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорида
Смесь 1-трет-бутил-2-метил-(4R)-4-фтор-2-метилпирролидин-1,2-дикарбоксилата (360 мг; 1,38 ммоль) и HCl в диоксане (10 мл; 1 моль/л) перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Смесь концентрировали, получая неочищенный продукт (315 мг) в виде светло-желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Стадия 4. Получение метил-(4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-2-метилпирролидин-2-карбоксилата
Смесь 4R-4-фтор-2-метилпирролидин-2-карбоксилата гидрохлорида (315 мг; 1,60 ммоль), триэтиламина (485 мг; 4,80 ммоль), дихлорметана (20 мл) и 4-фторбензол-1-сульфонилхлорида (310 мг; 1,60 ммоль) перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (100 мл), промывали рассолом (3×20 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью EtOAc/петролейный эфир (1:4), получая указанное в заголовке соединение (380 мг) в виде бесцветного масла, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Стадия 5. Получение (4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-2-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты
Смесь метил-(4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-2-метилпирролидин-2-карбоксилата (380 мг; 1,19 ммоль), LiOH (58 мг; 2,42 ммоль), метанола (8 мл) и воды (2 мл) перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали, остаток растворяли в воде (20 мл) и экстрагировали эфиром (3×20 мл). Водные слои подкисляли 3 н. раствором HCl (рН 2-3), экстрагировали EtOAc (3×50 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (260 мг; 72%) в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Стадия 6. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенилсульфонил)-2-метил-N-((6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамида
Смесь (4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-2-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты (125 мг; 0,41 ммоль), DMF (4 мл), HATU (228 мг; 0,60 ммоль), DIPEA (206 мг; 1,59 ммоль) и [6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метанамина гидрохлорида (104 мг; 0,36 ммоль) перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляли водой (20 мл), экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью EtOAc/петролейный эфир (от 1:1 до 2:1).
Медленнее элюирующийся изомер (72,7 мг) обозначали в соответствии с активностью как (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенилсульфонил)-2-метил-N-((6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамид. 1Н- ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 9.50 (s, 1Н), 9.20 (s, 1Н), 8.83 (d, J равно 8,4 Гц, 1Н), 8.31 (s, 1Н), 8.06-7.98 (m, 3Н), 7.37 (t, J равно 17,4 Гц, 2Н), 5.26 (d, J равно 51 Гц, 1Н), 4.80 (d, J равно 15 Гц, 1Н), 4.54 (d, J равно 17,4 Гц, 1Н), 4.19-4.07 (m, 1Н), 3.76-3.60 (m, 1Н), 2.76-2.64 (m, 1Н), 2.33-2.14 (m, 1Н), 1.61 (s, 3Н).
Пример 20. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенилсульфонил)-2-метил-N-((6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамида
Смесь (4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-2-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты (125 мг; 0,41 ммоль), DMF (4 мл), HATU (234 мг; 0,62 ммоль), DIPEA (212 мг; 1,64 ммоль) и [6-[4-(трифторметил)фенил]-пиримидин-4-ил]метанамина гидрохлорида (106 мг; 0,37 ммоль) перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляли водой (20 мл), экстрагировали EtOAc (3×50 мл), промывали рассолом (3×20 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью EtOAc/петролейный эфир (1:1).
Быстрее элюирующийся изомер (24,8 мг), (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенилсульфонил)-2-метил-N-((6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамид. 1Н-ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 9.19 (d, J равно 1,2 Гц, 1Н), 8.45 (d, J равно 7,8 Гц, 2Н), 8.34 (s, 1Н), 8.05-8.01 (m, 2Н), 7.77 (d, J равно 8,4 Гц, 2Н), 7.32 (t, J равно 8,7 Гц, 2Н), 5.30 (d, J равно 51,9 Гц, 1Н), 4.71-4.51 (m, 2Н), 3.94-3.90 (m, 1Н), 3.82 (d, J равно 2,4 Гц, 1Н), 2.72-2.34 (m, 2Н), 1.82 (s, 3Н).
Пример 21. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенилсульфонил)-N-((6-(4-(трифторметокси)фенил)пиримидин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение 4-хлор-6-[4-(трифторметокси)фенил]-пиримидина
Смесь 4,6-дихлорпиримидина (2,17 г; 14,57 ммоль), [4-(трифторметокси)фенил]бороновой кислоты (1 г; 4,86 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (731 мг; 1,00 ммоль), карбоната калия (5 г; 36,18 ммоль), диоксана (40 мл) и воды (4 мл) перемешивали в течение 12 ч при 100°С в атмосфере азота. Смесь разбавляли EtOAc (150 мл), промывали рассолом (3х), сушили и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью EtOAc/петролейный эфир (1/50), получая указанное в заголовке соединение (1,1 г; 82%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. Получение 6-[4-(трифторметокси)фенил]пиримидин-4-карбонитрила
Смесь 4-хлор-6-[4-(трифторметокси)фенил]пиримидина (820 мг; 2,99 ммоль), Zn(CN)2 (421 мг; 3,58 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)-палладия(0) (Pd(PPh3)4) (347 мг; 0,30 ммоль) и DMF (6 мл) перемешивали в течение 9 ч при 100°С в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой (30 мл), экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью EtOAc/петролейный эфир (1/50), получая указанное в заголовке соединение (320 мг; 40%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3. Получение (6-(4-(трифторметокси)фенил)пиримидин-4-ил)метанамина гидрохлорида
Смесь 6-[4-(трифторметокси)фенил]пиримидин-4-карбонитрила (160 мг; 0,60 ммоль), этанола (10 мл), концентрированного раствора HCl (0,02 мл) и 10%-ного палладия на угле (100 мг) перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре в атмосфере газообразного водорода. Твердые вещества отфильтровывали, и фильтрат концентрировали, получая неочищенный продукт (200 мг) в виде твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Стадия 4. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенилсульфонил)-N-((6-(4-(трифторметокси)фенил)пиримидин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамида
Смесь (2S,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (150 мг; 0,51 ммоль), DMF (4 мл), DIPEA (263 мг; 2,03 ммоль), HATU (294 мг; 0,77 ммоль) и [6-[4-(трифторметокси)фенил]пиримидин-4-ил]метанамина (200 мг; 0,74 ммоль) перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Неочищенный раствор очищали непосредственно препаративной HPLC, получая указанное в заголовке соединение (51 мг; 13%) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 9.15 (s, 1Н), 8.41 (d, J равно 8,7 Гц, 6Н), 8.25 (s, 1Н), 8.08-8.03 (m, 2Н), 7.40-7.34 (m, 4Н), 5.17 (d, J равно 51,6 Гц, 1Н), 4.63 (d, J равно 4,8 Гц, 2Н), 4.37-4.31 (m, 1Н), 3.88-3.75 (m, 2Н), 2.61-2.48 (m, 1Н), 2.35-2.11 (m, 1Н).
Пример 22. Получение (25,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенилсульфонил)-N-((2-метил-6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение 4-хлор-2-метил-6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидина
Смесь 4,6-дихлор-2-метилпиримидина (1 г; 6,13 ммоль), [6-(трифторметил)пиридин-3-ил]бороновой кислоты (229 мг; 1,20 ммоль), карбоната калия (2,07 г; 14,98 ммоль), диоксана (50 мл), воды (2 мл) и Pd(dppf)Cl2 (320 мг; 0,44 ммоль) подвергали микроволновому облучению в течение 3 ч при 100°С в атмосфере азота. Смесь разбавляли EtOAc (150 мл), промывали рассолом (3×50 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью EtOAc/петролейный эфир (1/10), получая указанное в заголовке соединение (1,1 г; 66%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. Получение 2-метил-6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-карбонитрила
Смесь 4-хлор-2-метил-6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидина (300 мг; 1,10 ммоль), DMF (5 мл), Zn(CN)2 (128,7 мг; 1,10 ммоль), DPPF (60,9 мг; 0,11 ммоль) и Pd2(dba)3⋅CHCl3 (113,9 мг; 0,11 ммоль) подвергали микроволновому облучению в течение 3 ч при 120°С в атмосфере азота. Смесь разбавляли EtOAc (100 мл), промывали рассолом (3х), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью EtOAc/петролейный эфир (1/10), получая указанное в заголовке соединение (250 мг; 86%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3. Получение [2-метил-6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метанамина гидрохлорида
Смесь 2-метил-6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-карбонитрила (250 мг; 0,94 ммоль), этанола (20 мл), концентрированной HCl (0,2 мл) и 10%-ного палладия на угле (200 мг) перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре в атмосфере газообразного водорода. Твердые вещества отфильтровывали, и фильтрат концентрировали, получая неочищенный продукт (200 мг) в виде черного твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Стадия 4. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенилсульфонил)-N-((2-метил-6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамида
Смесь (2S,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (107,7 мг; 0,37 ммоль), DMF (5 мл), DIPEA (144,4 мг; 1,12 ммоль), HATU (212,8 мг; 0,56 ммоль) и [2-метил-6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метанамина гидрохлорида (112 мг; 0,37 ммоль) перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Неочищенный раствор очищали непосредственно препаративной HPLC, получая указанное в заголовке соединение (32,9 мг; 16%) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 1Н), 8.69 (d, J равно 7,2 Гц, 1Н), 7.94-7.91 (m, 3Н), 7.89 (d, J равно 8,1 Гц, 1Н), 7.61 (s, 1Н), 7.28-7.23 (m, 1Н), 5.09 (d, J равно 52,2 Гц, 1Н), 4.94-4.89 (m, 1Н), 4.50-4.45 (m, 1Н), 4.37-4.31 (m, 1Н), 3.96-3.62 (m, 2Н), 2.83 (s, 3Н), 2.64-2.54 (m, 1Н), 2.34-1.52 (m, 1Н).
Пример 23. Получение (2S,4R)-N-((6-(6-циклопропилпиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метил)-4-фтор-1-(4-фторфенилсульфонил)пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение 2-циклопропил-5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина
Смесь 4,4,5,5-тетраметил-2-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (2,7 г; 10,63 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (519 мг; 0,71 ммоль), ацетата калия (KOAc) (1,39 г; 14,16 ммоль), 1,4-диоксана (100 мл) и 5-бром-2-циклопропилпиридина (1,4 г; 7,07 ммоль) перемешивали в течение 6 ч при 90°С в атмосфере азота. Смесь концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью петролейный эфир/EtOAc (10/1), получая указанное в заголовке соединение (1,5 г; 87%) в виде коричневого масла.
Стадия 2. Получение 6-(6-циклопропилпиридин-3-ил)пиримидин-4-карбоновой кислоты
Смесь 2-циклопропил-5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (1,5 г; 6,12 ммоль), этил-6-хлорпиримидин-4-карбоксилата (1,3 г; 6,97 ммоль), Pd(PPh3)4 (1,04 г; 0,90 ммоль), K3PO4 (3,18 г; 14,98 ммоль), 1,4-диоксана (100 мл) и воды (10 мл) перемешивали в течение ночи при 65°С в атмосфере азота. Смесь концентрировали, разбавляли водой (50 мл), подкисляли 3 н. раствором HCl (рН 2-3), экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (2,6 г) в виде коричневого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Стадия 3. Получение метил-6-(6-циклопропилпиридин-3-ил)пиримидин-4-карбоксилата
Смесь 6-(6-циклопропилпиридин-3-ил)пиримидин-4-карбоновой кислоты (2,6 г; 10,78 ммоль), метанола (60 мл; 1,48 моль), концентрированной H2SO4 (0,5 мл; 98%-ной) перемешивали в течение ночи при 70°С. Смесь концентрировали при пониженном давлении, растворяли, используя EtOAc (150 мл), промывали насыщенным раствором NaHCO3 (3×30 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (310 мг) в виде коричневого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Стадия 4. Получение [6-(6-циклопропилпиридин-3-ил)пиримидин-4-ил]метанола
NaBH4 (136 мг; 3,69 ммоль) добавляли в раствор 6-(6-циклопропилпиридин-3-ил)пиримидин-4-карбоксилата (310 мг; 1,21 ммоль) и метанола (10 мл) с перемешиванием при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и гасили водой (20 мл), экстрагировали EtOAc (3×30 мл), промывали рассолом (3×20 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан/метанол (10/1), получая указанное в заголовке соединение (230 мг; 83%) в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 5. Получение 2-[[6-(6-циклопропилпиридин-3-ил)пиримидин-4-ил]метил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1,3-диона
DIAD (266 мг; 1,32 ммоль) по каплям с перемешиванием при 0°С добавляли в смесь [6-(6-циклопропилпиридин-3-ил)пиримидин-4-ил]метанола (100 мг; 0,44 ммоль), 2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1,3-диона (98 мг; 0,67 ммоль), PPh3 (346 мг; 1,32 ммоль) и THF (10 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью EtOAc/петролейный эфир (1/1), получая указанное в заголовке соединение (102 мг; 65%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 6. Получение [6-(6-циклопропилпиридин-3-ил)пиримидин-4-ил]метанамина
Смесь 2-[[6-(6-циклопропилпиридин-3-ил)пиримидин-4-ил]метил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1,3-диона (102 мг; 0,29 ммоль), метанола (20 мл) и гидразина гидрата (140 мг; 80%-ного) перемешивали в течение 5 ч при 40°С. Полученную смесь концентрировали, разбавляли 1 н. раствором HCl (20 мл), промывали EtOAc (30 мл). Водный слой подщелачивали 3 н. раствором NaOH (рН приблизительно 8-9), экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали, получая неочищенный продукт (35 мг; 54%) в виде желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Стадия 7. Получение (2S,4R)-N-((6-(6-циклопропилпиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метил)-4-фтор-1-(4-фторфенилсульфонил)пирролидин-2-карбоксамида
Смесь (2S,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (52 мг; 0,18 ммоль), DMF (5 мл), DIPEA (38,7 мг; 0,30 ммоль), HATU (85,5 мг; 0,22 ммоль) и [6-(6-циклопропилпиридин-3-ил)пиримидин-4-ил]метанамина (35 мг; 0,15 ммоль) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Неочищенный раствор очищали непосредственно препаративной HPLC, получая указанное в заголовке соединение (16,5 мг; 21%) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 2Н), 9.39 (d, J равно 9,9 Гц, 1Н), 7.96-7.91 (m, 3Н), 7.64 (d, J равно 9,9 Гц, 1Н), 7.25 (t, J равно 3,9 Гц, 3Н), 5.09 (d, J равно 51,9 Гц, 1Н), 4.89-4.81 (m, 1Н), 4.59-4.52 (m, 1Н), 4.34 (t, J равно 9 Гц, 1Н), 3.98-3.63 (m, 2Н), 2.66-2.52 (m, 1Н), 2.37-2.17 (m, 2Н), 1.14-1.05 (m, 4Н).
Пример 24. Получение (2S,4R)-1-(5-хлортиофен-2-илсульфонил)-4-фтор-N-((6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение (50,9 мг) получали в соответствии с методиками, описанными в примере 2, стадия 1, используя (2S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоновую кислоту и (6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метанамин, в примере 2, стадия 2, и в примере 2, стадия 3, используя 5-хлортиофен-2-сульфонилхлорид, в виде светло- желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 1Н), 9.30 (s, 1Н), 9.12 (t, J равно 5,7 Гц, 1Н), 8.80-8.76 (m, 1Н), 8.13 (t, J равно 8,1 Гц, 2Н), 7.78 (s, 1Н), 7.40 (s, 1Н), 5.27 (d, Нравно 51 Гц, 1Н), 4.52 (d, J равно 5,7 Гц, 2Н), 4.32-4.26 (m, 1Н), 3.86-3.75 (m, 1Н), 3.70 (s, 1Н), 2.59-2.47 (m, 1Н), 2.29-2.06 (m, 1Н).
Пример 25. Получение (2S,4R)-1-(3,4-дифторфенилсульфонил)-4-фтор-N-((6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метил)-пирролидин-2-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методиками, описанными в примере 2, стадия 1, используя (2S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоновую кислоту и (6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метанамин, в примере 2, стадия 2, и в примере 2, стадия 3, используя 3,4-дифторбензол-1-сульфонилхлорид, в виде светло-желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9.52 (s, 1Н), 9.28 (s, 1Н), 8.70 (d, J равно 7,8 Гц, 1Н), 8.09 (s, 1Н), 7.83-7.68 (m, 3Н), 7.61-7.58 (m, 1Н), 7.42-7.33 (m, 1Н), 5.11 (d, J равно 51,6 Гц, 1Н), 4.99-4.92 (m, 1Н), 4.62-4.55 (m, 1Н), 4.35 (t, J равно 9 Гц, 1Н), 3.95-3.64 (m, 2Н), 2.65-2.57 (m, 1Н), 2.37-2.02 (m, 1Н).
Пример 26. Получение (2S,4R)-1-(3,4-дифторфенилсульфонил)-4-фтор-N-((6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методиками, описанными в примере 2, стадия 1, используя (2S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоновую кислоту и (6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)метанамин, и в примере 2, стадии 2 и 3, используя 3,4-дифторбензол-1-сульфонилхлорид, в виде светло-желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9.52 (s, 1Н), 9.28 (s, 1Н), 8.70 (d, J равно 7,8 Гц, 1Н), 8.09 (s, 1Н), 7.83-7.68 (m, 3Н), 7.61-7.58 (m, 1Н), 7.42-7.33 (m, 1Н), 5.11 (d, J равно 51,6 Гц, 1Н), 4.99-4.92 (m, 1Н), 4.62-4.55 (m, 1Н), 4.35 (t, J равно 9 Гц, 1Н), 3.95-3.64 (m, 2Н), 2.65-2.57 (m, 1Н), 2.37-2.02 (m, 1Н).
Пример 27. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(5-фторпиридин-3-илсульфонил)-N-((6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методиками, описанными в примере 2, стадия 1, используя (2S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоновую кислоту и (6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метанамин, в примере 2, стадия 2, и в примере 2, стадия 3, используя 5-фторпиридин-3-сульфонилхлорид, в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1Н), 9.31 (s, 1Н), 9.20-9.10 (m, 1Н), 9.01 (s, 1Н), 8.94 (d, J равно 2,7 Гц, 1Н), 8.80 (m, 1Н), 8.40 (m, 1Н), 8.21 (d, J равно 2,7 Гц, 1Н), 8.10 (m, 1Н), 5.24 (d, J равно 51,3 Гц, 1Н), 4.40-4.38 (m, 2Н), 4.36-4.33 (m, 2Н), 3.97-3.59 (m, 2Н), 2.44-2.04 (m, 2Н).
Пример 28. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(5-фторпиридин-3-илсульфонил)-N-((6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методиками, описанными в примере 2, стадия 1, используя (2S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоновую кислоту и (6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)метанамин, и в примере 2, стадии 2 и 3, используя 5-фторпиридин-3-сульфонилхлорид. 1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9.26 (s, 1Н), 8.94 (s, 1Н), 8.75 (s, 1Н), 8.29 (d, J равно 8,1 Гц, 2Н), 7.94-7.89 (m, 2Н), 7.77 (d, J равно 8,1 Гц, 2Н), 7.61 (s, 1Н), 5.13 (d, J равно 51 Гц, 1Н), 4.82 (m, 1Н), 4.75 (m, 1Н), 4.39 (m, 1Н), 4.29 (m, 1Н), 3.97- 3.6 (m, 2Н), 2.63-2.2 (m, 2Н).
Пример 29. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенилсульфонил)-N-((6-(4-(трифторметилтио)фенил)пиримидин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамида
Смесь (2S,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (102 мг; 0,35 ммоль), DMF (5 мл), DIPEA (136 мг; 1,05 ммоль), HATU (200 мг; 0,53 ммоль) и (6-[4-[(трифторметил)сульфанил]фенил]пиримидин-4-ил)метанамина (100 мг; 0,35 ммоль) перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Неочищенный раствор очищали непосредственно препаративной HPLC в условиях с высоким рН, получая указанное в заголовке соединение (75,4 мг; 39%) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 9.16 (s, 1Н), 8.39 (d, J равно 8,4 Гц, 2Н), 8.27 (s, 1Н), 8.07-8.01 (m, 2Н), 7.79 (d, J равно 8,4 Гц, 2Н), 7.38-7.32 (m, 2Н), 5.16 (d, J равно 51,9 Гц, 1Н), 4.63 (d, J равно 4,2 Гц, 2Н), 4.32 (dd, J равно 10,2; 7,2 Гц, 1Н), 3.87-3.9 (m, 2Н), 2.57-2.15 (m, 2Н).
Пример 30. Получение (R)-1-(4-фторфенилсульфонил)-2-(метоксиметил)-N-((6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1 Получение 1-[(4-фторбензол)сульфонил]-2-(метоксиметил)пирролидин-2-карбоновой кислоты
Гидрид натрия (379 мг; 9,47 ммоль; 60%-ный в минеральном масле) добавляли к раствору метил-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-2-(гидроксиметил)пирролидин-2-карбоксилата (100 мг; 0,32 ммоль) в THF (7 мл). Смесь перемешивали в течение 20 мин при комнатной температуре и добавляли CH3I (222,8 мг; 1,57 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили 5%-ным раствором HCl (15 мл) и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (75 мг) в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Стадия 2. Получение (R)-1-(4-фторфенилсульфонил)-2-(метоксиметил)-N-((6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамида
Смесь (2R)-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-2-(метоксиметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (70 мг; 0,22 ммоль), DMF (2 мл), DIPEA (113,9 мг; 0,88 ммоль), HATU (125,86 мг; 0,33 ммоль) и [6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метанамина гидрохлорида (77,1 мг; 0,27 ммоль) перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь очищали непосредственно препаративной HPLC, получая указанное в заголовке соединение (51,8 мг; 42%) в виде светло-желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9.50 (s, 1Н), 9.25 (s, 1Н), 8.70 (d, J равно 7,8 Гц, 1Н), 8.15 (s, 1Н), 7.99-7.94 (m, 2Н), 7.77-7.71 (m, 1Н), 7.21-7.15 (m, 2Н), 4.82-4.64 (m, 2Н), 4.00 (dd, J равно 67,5; 9,6 Гц, 2Н), 3.57-3.52 (m, 1Н), 3.38-3.29 (m, 4Н), 2.48-2.41 (m, 1Н), 2.23-2.19 (m, 1Н), 2.05-1.98 (m, 2Н).
Пример 31. Получение (S)-2-(дифторметил)-1-(4-фторфенилсульфонил)-N-((6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение метил-(2R)-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-2-формилпирролидин-2-карбоксилата
Смесь метил-(2R)-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-2-(гидроксиметил)пирролидин-2-карбоксилата (100 мг; 0,32 ммоль), дихлорметана (20 мл), силикагеля (1 г), хлорхромата пиридиния (РСС) (136 мг; 0,63 ммоль) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь концентрировали, очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью EtOAc/петролейный эфир (1/5), получая указанное в заголовке соединение (70 мг; 70%) в виде бесцветного масла.
Стадия 2. Получение метил-(2S)-2-(дифторметил)-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоксилата
Смесь метил-(2R)-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-2-формилпирролидин-2-карбоксилата (120 мг; 0,38 ммоль), дихлорметана (20 мл), трифторида (диэтиламино)серы (DAST) (123 мг; 2,00 экв.) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь концентрировали, и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью EtOAc/петролейный эфир (1/5), получая указанное в заголовке соединение (90 мг; 70%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3. Получение (2S)-2-(дифторметил)-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты
Смесь метил-(2S)-2-(дифторметил)-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоксилата (90 мг; 0,27 ммоль), метанола (10 мл) и LiOH (20 мг; 0,83 ммоль) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь концентрировали, разбавляли водой (20 мл), экстрагировали эфиром (30 мл). Водные слои подкисляли 3 н. раствором HCl до рН приблизительно 2-3, экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Органические фазы сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (30 мг) в виде бесцветного масла, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Стадия 4. Получение (S)-2-(дифторметил)-1-(4-фторфенилсульфонил)-N-((6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамида
Смесь (2S)-2-(дифторметил)-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (110 мг; 0,34 ммоль), HOBt (55 мг; 0,41 ммоль), DIPEA (2 мл; 12,10 ммоль), N,N-диметилформамида (10 мл), EDC⋅HCl (78 мг; 0,41 ммоль) и [6-[6- (трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метанамина (95 мг; 0,37 ммоль) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляли EtOAc (100 мл), промывали рассолом (3×20 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали препаративной HPLC, получая указанное в заголовке соединение (12,3 мг) в виде светло-желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9.47 (d, J равно 1,8 Гц, 1Н), 9.26 (d, J равно 1,2 Гц, 1Н), 8.66 (dd, J равно 1,5; 8,1 Гц, 1Н), 8.07 (s, 1Н), 7.95-7.90 (m, 2Н), 7.79 (d, J равно 8,1 Гц, 1Н), 7.25- 7.20 (m, 2Н), 6.61 (t, J равно 56,1 Гц, 1Н), 4.93-4.85 (m, 1Н), 4.64-4.57 (m, 1Н), 3.77- 3.71 (m, 1Н), 3.29-3.21 (m, 1Н), 2.56-2.48 (m, 1Н), 2.36-2.27 (m, 1Н), 2.10-2.01 (m, 2Н).
Пример 32. Получение (R)-2-циано-1-(4-фторфенилсульфонил)-N-((6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение (2R)-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-2-[(1Е)-(гидроксиимино)метил]-N-([6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метил)пирролидин-2-карбоксамида
Смесь (2R)-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-2-формил-N-([6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метил)пирролидин-2-карбоксамида (60 мг; 0,11 ммоль), этанола (10 мл), NH2OH⋅HCl (23 мг; 0,33 ммоль) и NaOAc (46 мг; 5,00 экв.) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь концентрировали, разбавляли EtOAc (100 мл), промывали рассолом (30 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (70 мг) в виде коричневого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Стадия 2. Получение (R)-2-циано-1-(4-фторфенилсульфонил)-N-((6-(6- (трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамида
Смесь оксида трифенилфлосфина (Ph3PO) (4 мг; 0,01 ммоль), хлороформа (15 мл), тионилхлорида (45 мг; 0,38 ммоль) перемешивали в течение 5 мин при 0°С. К ней по каплям с перемешиванием при 0°С добавляли раствор (2R)-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-2-[(1Е)-(гидроксиимино)метил]-N-([6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метил)пирролидин-2-карбоксамида (70 мг; 0,13 ммоль) в хлороформе (5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение еще 30 мин при комнатной температуре, гасили насыщенным раствором NaHCO3 (20 мл), экстрагировали EtOAc (3×30 мл) и проводили разделение слоев. Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали препаративной HPLC, получая указанное в заголовке соединение (19,6 мг) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.47 (s, 1Н), 9.28 (d, J равно 0,8 Гц, 1Н), 8.65 (dd, J равно 6,4; 2,9 Гц, 1Н), 8.06-8.03 (m, 3Н), 7.78 (d, J равно 8,4 Гц, 1Н), 7.48 (t, J равно 5,4 Гц, 1Н), 7.27-7.22 (m, 3Н), 4.79 (d, J равно 5,6 Гц, 2Н), 3.69-3.66 (m, 1Н), 3.39-3.35 (m, 1Н), 2.68-2.64 (m, 2Н), 2.28-2.08 (m, 2Н).
Пример 33. Получение (1R,3S,4S)-2-(4-фторфенилсульфонил)-N-((6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)метил)-2-азабицикло[2.2.1]гептан-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение (71 мг) получали в соответствии с методиками, описанными в примере 2, стадия 1, используя (1R,3S,4S)-2-(трет-бутоксикарбонил)-2-азабицикло[2.2.1]гептан-3-карбоновую кислоту и (6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)метанамин, и в примере 2, стадии 2 и 3, используя 3,4-дифторбензол-1-сульфонилхлорид: 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.23 (d, J равно 1,3 Гц, 1Н), 8.78 (t, J равно 5,9 Гц, 1Н), 8.38-8.32 (m, 2Н), 8.06-7.99 (m, 3Н), 7.84 (d, J равно 8,3 Гц, 2Н), 7.46-7.38 (m, 2Н), 4.46 (d, J равно 6,1 Гц, 2Н), 4.07 (s, 1Н), 3.92 (s, 1Н), 2.64 (d, J равно 4,1 Гц, 1Н), 2.10 (d, J равно 9,7 Гц, 1Н), 1.69-1.59 (m, 1Н), 1.52-1.39 (m, 2Н), 1.34 (d, J равно 9,9 Гц, 1Н), 1.19-1.08 (m, 1Н).
Пример 34. Получение (1R,3S,4S)-2-(4-фторфенилсульфонил)-N-((6-(6- (трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метил)-2-азабицикло[2.2.1]гептан-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение (72 мг) получали в соответствии с методиками, описанными в примере 2, стадия 1, используя (1R,3S,4S)-2-(трет-бутоксикарбонил)-2-азабицикло[2.2.1]гептан-3-карбоновую кислоту, и в примере 2, стадии 2 и 3: 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.43 (d, J равно 2,1 Гц, 1Н), 9.28 (d, J равно 1,3 Гц, 1Н), 8.81 (t, J равно 5,9 Гц, 1Н), 8.77-8.72 (m, 1Н), 8.14 (d, J равно 1,2 Гц, 1Н), 8.07-7.99 (m, 3Н), 7.46-7.39 (m, 2Н), 4.48 (d, J равно 6,9 Гц, 2Н), 4.07 (s, 1Н), 3.92 (s, 1Н), 2.65 (d, J равно 4,9 Гц, 1Н), 2.10 (d, J равно 10,4 Гц, 1Н), 1.70-1.57 (m, 1Н), 1.47-1.38 (m, 2Н), 1.34 (d, J равно 10,1 Гц, 1Н), 1.17-1.07 (m, 1Н).
Пример 35. Получение (2R,3S)-3-фтор-1-(4-фторфенилсульфонил)-N-(6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение трет-бутил-(2S,3R)-3-гидрокси-2-[([6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метил)карбамоил]пирролидин-1-карбоксилата
Смесь (2S,3R)-1-[(трет-бутокси)карбонил]-3-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (200 мг; 0,86 ммоль; 1,00 экв.), DMF (10 мл), HATU (493,6 мг; 1,30 ммоль; 1,50 экв.), DIEA (446,9 мг; 3,46 ммоль; 4,00 экв.) и [6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метанамина гидрохлорида (302,3 мг; 1,04 ммоль; 1,20 экв.) перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили, добавляя 15 мл воды, и экстрагировали этилацетатом (3×15 мл). Органические слои объединяли, промывали водой (2×25 мл) и рассолом (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали 400 мг (99%) указанного в заголовке соединения в виде оранжевого масла.
Стадия 2. Получение трет-бутил-(2R,3S)-3-фтор-2-[([6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метил)карбамоил]пирролидин-1-карбоксилата
DAST (204 мг; 0,89 ммоль; 3,00 экв.) по каплям добавляли в раствор трет-бутил-(2S,3R)-3-гидрокси-2-[([6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метил)карбамоил]пирролидин-1-карбоксилата (200 мг; 0,43 ммоль; 1,00 экв.) в 10 мл дихлорметана (DCM) при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение еще 30 мин при комнатной температуре, гасили водой (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×15 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток наносили на колонку с силикагелем и проводили элюирование смесью дихлорметан/метанол (40:1), получая указанное в заголовке соединение (85 мг; 42%) в виде оранжевого твердого вещества.
Стадия 3. Получение (2R,3S)-3-фтор-N-([6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метил)пирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида
Смесь трет-бутил-(2R,3S)-3-фтор-2-[([6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метил)карбамоил]пирролидин-1-карбоксилата (85 мг; 0,18 ммоль; 1,00 экв.) и HCl в диоксане (10 мл; 1 моль/л) перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Полученный раствор разбавляли 5 мл EtOAc. Твердые вещества собирали фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение (70 мг; 95%) в виде оранжевого твердого вещества.
Стадия 4. Получение (2R,3S)-3-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-N-([6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метил)пирролидин-2-карбоксамида
Смесь (2R,3S)-3-фтор-N-([6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метил)пирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида (70 мг; 0,17 ммоль; 1,00 экв.), триэтиламина (TEA) (51,5 мг; 0,51 ммоль; 3,00 экв.), 4-фторбензол-1-сульфонилхлорида (39,6 мг; 0,20 ммоль; 1,10 экв.) и 4-диметиламинопиридина (2,1 мг; 0,02 ммоль; 0,10 экв.) в DCM (3 мл) перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×10 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и проводили элюирование смесью этилацетат/петролейный эфир (1:1), получая указанное в заголовке соединение (40 мг; 44%) в виде светло-желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.49 (s, 1Н), 9.28 (s, 1Н), 8.69 (d, J равно 8,4 Гц, 1Н), 7.99 (s, 1Н), 7.94-7.91 (m, 2Н), 7.84-7.80 (m, 2Н), 7.29 (t, J равно 8,4 Гц, 2Н), 5.32 (d, J равно 48 Гц, 1Н), 4.96-4.90 (m, 1Н), 4.59-4.53 (m, 1Н), 4.41 (d, J равно 22,4 Гц, 1Н), 3.84 (t, J равно 8,8 Гц 1Н), 3.34-3.27 (m, 1Н), 2.26-2.03 (m, 2Н).
Пример 36. Получение (2R,3R)-3-фтор-1-(4-фторфенилсульфонил)-N-((6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение трет-бутил-(2S,3S)-3-гидрокси-2-[([6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метил)карбамоил]пирролидин-1-карбоксилата
Смесь (2S,3S)-1-[(трет-бутокси)карбонил]-3-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (200 мг; 0,86 ммоль; 1,00 экв.), DMF (10 мл), HATU (493,6 мг; 1,30 ммоль; 1,50 экв.), DIEA (446,9 мг; 3,46 ммоль; 4,00 экв.) и [6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метанамина гидрохлорида (302,3 мг; 1,04 ммоль; 1,20 экв.) перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Смесь гасили водой (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×15 мл). Органические слои объединяли, промывали водой (2×25 мл) и рассолом (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали 400 мг (99%) указанного в заголовке соединения в виде оранжевого масла.
Стадия 2. Получение (2R,3R)-3-фтор-2-[([6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метил)карбамоил]пирролидин-1-карбоксилата
DAST (413,7 мг; 1,81 ммоль; 3,00 экв.) по каплям добавляли в раствор трет-бутил-(2S,3S)-3-гидрокси-2-[([6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метил)карбамоил]пирролидин-1-карбоксилата (400 мг; 0,86 ммоль; 1,00 экв.) в DCM (15 мл) при -78°С. Полученный раствор медленно нагревали до комнатной температуры, гасили водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×25 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток наносили на колонку с силикагелем и проводили элюирование смесью этилацетат/петролейный эфир (1:1), получая указанное в заголовке соединение (210 мг; 52%) в виде бесцветного твердого вещества.
Стадия 3. Получение (2R,3R)-3-фтор-N-([6-[4-(трифторметил)-1лямбда4,3-fluorazin-1-ил]пиримидин-4-ил]метил)пирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида
Смесь трет-бутил-(2R,3R)-3-фтор-2-[([6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метил)карбамоил]пирролидин-1-карбоксилата (200 мг; 0,43 ммоль; 1,00 экв.) и HCl в диоксане (10 мл; 1 моль/л) перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре. Полученный раствор разбавляли 10 мл этилацетата (ЕА). Твердые вещества собирали фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение (105 мг; 60%) в виде бесцветного твердого вещества.
Стадия 4. Получение (2R,3R)-3-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-N-([6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метил)пирролидин-2-карбоксамида
Смесь (2R,3R)-3-фтор-N-([6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метил)пирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида (100 мг; 0,25 ммоль; 1,00 экв.), TEA (101 мг; 1,00 ммоль; 4,00 экв.), 4-фторбензол-1-сульфонилхлорида (58,3 мг; 0,30 ммоль; 1,20 экв.) и 4-диметиламинопиридина (3 мг; 0,02 ммоль; 0,10 экв.) в дихлорметане (10 мл) перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Смесь гасили водой (10 мл) и экстрагировали DCM (3×10 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и проводили элюирование смесью этилацетат/петролейный эфир (1:1), получая указанное в заголовке соединение (35 мг; 27%) в виде светло-желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.34 (s, 1Н), 9.26 (s, 1Н), 8.70 (d, J равно 7,6 Гц, 1Н), 8.10 (s, 1Н), 7.96-7.93 (m, 2Н), 7.80 (d, J равно 8,9 Гц, 1Н), 7.51 (s, 1Н), 7.31 (t, J равно 8 Гц, 2Н), 5.46 (d, J равно 52 Гц, 1Н), 4.95-4.91 (m, 1Н), 4.75-4.66 (m, 1Н), 4.29-4.22 (m, 1Н), 3.83 (d, J равно 8,8 Гц, 2Н), 2.32-2.12 (m, 1Н), 1.37-1.16 (m, 1Н).
Пример 37. Получение (2S,4R)-4-фтор-N-((5-фтор-4-(4-(трифторметил)пиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-1-(4-фторфенилсульфонил)пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение 2-хлор-5-фтор-4-(4-(трифторметил)пиперидин-1-ил)пиридина
Смесь 2-хлор-5-фтор-4-иодпиридина (1,5 г; 5,83 ммоль), 4-(трифторметил)пиперидина (890 мг; 5,81 ммоль), Pd2(dba)3⋅CHCl3 (300 мг; 0,29 ммоль), 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (BINAP) (360 мг; 0,58 ммоль) и трет-BuONa (1,4 г; 14,57 ммоль) в толуоле (15 мл) подвергали микроволновому облучению в течение 1 ч при 125°С в атмосфере азота. Реакционную смесь гасили водой (50 мл), экстрагировали дихлорметаном (3×100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:5), получая указанное в заголовке соединение (960 мг; 55%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 2. Получение 5-фтор-4-(4-(трифторметил)пиперидин-1-ил)пиколинонитрила
Смесь 2-хлор-5-фтор-4-[4-(трифторметил)пиперидин-1-ил]пиридина (400 мг; 1,42 ммоль), Pd2(dba)3⋅CHCl3 (72 мг; 0,07 ммоль), Zn(CN)2 (100 мг; 0,85 ммоль), DPPF (80 мг; 0,14 ммоль) и Zn (8 мг; 0,12 ммоль) в DMA (10 мл) подвергали микроволновому облучению в течение 1 ч при 125°С в атмосфере азота. Реакционную смесь гасили водой (100 мл), экстрагировали дихлорметаном (3×150 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:5), получая указанное в заголовке соединение (350 мг; 90%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 3. Получение (5-фтор-4-(4-(трифторметил)пиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)метанамина
Смесь 5-фтор-4-[4-(трифторметил)пиперидин-1-ил]пиридин-2-карбонитрила (200 мг; 0,73 ммоль), 10%-ного Pd/C (50 мг) и насыщенного раствора HCl (0,25 мл) в метаноле (10 мл) перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре в атмосфере газообразного водорода. Твердые вещества отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (200 мг) в виде коричневого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Стадия 4. Получение (2S,4R)-4-фтор-N-((5-фтор-4-(4-(трифторметил)пиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-1-(4-фторфенилсульфонил)пирролидин-2-карбоксамида
Смесь (2S,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (315 мг; 1,08 ммоль), HATU (410 мг; 1,08 ммоль), DIEA (0,8 мл; 4,84 ммоль) и [5-фтор-4-[4-(трифторметил)пиперидин-1-ил]пиридин-2-ил]метанамина (250 мг; 0,90 ммоль) в DMF (4 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученную смесь очищали препаративной HPLC, используя следующие условия: колонка XBridge С18; подвижная фаза А: вода/0,05% NH4HCO3; подвижная фаза В: от ацетонитрила (ACN) 30%-ного возрастание до ACN 70%-ного в течение 10 мин; УФ детектор на 254 нм. В результате получали указанное в заголовке соединение (28,2 мг) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.09 (s, 1Н), 8.03-7.99 (m, 2Н), 7.39-7.34 (m, 2Н), 7.17 (d, J равно 7,6 Гц, 2Н), 5.14 (d, J равно 52,4 Гц, 1Н), 4.47 (s, 2Н), 4.28-4.24 (m, 1Н), 4.03 (d, J равно 12,8 Гц, 2Н), 3.83-3.70 (m, 2Н), 2.97 (t, J равно 12,8 Гц, 2Н), 2.51-2.40 (m, 2Н), 2.25-2.12 (m, 1Н), 1.93 (d, J равно 12,8 Гц, 2Н), 1.71-1.65 (m, 2Н).
Таблица 3. Определение IC50 для соединений из примеров
Значения IC50 (эффективной концентрации) соединений в отношении каналов TRPA1 человека определяли, используя для визуализации флуориметрическим методом планшетный ридер функциональной системы скрининга лекарственных средств (FDSS; functional drug screening system) от Hamamatsu. Клетки яичника китайского хомячка (СНО), экспрессирующие TRPA1 человека, вносили в 384-луночные планшеты, инкубировали в течение ночи при 37°С и нагружали индикаторным красителем на кальций от BD в течение 1 ч при 37°С, затем в течение 15 минут при комнатной температуре. В качестве буфера для анализа использовали сбалансированный солевой раствор Хенкса (HBSS), содержащий 20 мМ 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновую кислоту (HEPES) (рН заново подводили до 7,4) и 0,02% бычьего сывороточного альбумина (BSA).
После нагрузки красителем и охлаждения планшета к клеткам добавляли соединения, используя FDSS с одновременным мониторингом флуоресценции с целью определения, обладает ли какое-либо из тестируемых соединений агонистической активностью в отношении TRPA1. Затем планшеты инкубировали с соединениями в течение 20 минут при комнатной температуре, после чего добавляли агонист. По окончании этой инкубации во все лунки планшета добавляли 100 мМ коричный альдегид и измеряли блокирование индуцированного этим коричным альдегидом притока кальция.
Значения IC50 определяли, используя для аппроксимации стандартную функцию Хилла с сохранением фиксированного значения коэффициента Хилла (n) равным 1,5. Фиксирование значения коэффициента Хилла, как правило, снижает вариабельность при определении IC50. Кривые для определения значений IC50 анализировали на глаз, чтобы убедиться в правильности установления минимальных и максимальных значений перед признанием правильности полученных результатов. Данные для репрезентативных соединений формулы I приведены ниже в Таблице 3.
Пример 38. Получение (2R,3S)-N-([2-циано-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]фенил]метил)-3-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение 5-бром-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она
Смесь метил-4-бром-2-(бромметил)бензоата (3 г; 9,74 ммоль; 1,0 экв.) и гидроксида аммония (30 мл; 30%-ного) в 1,4-диоксане (250 мл) перемешивали в течение 3 ч при 20°С. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали перекристаллизацией из этилацетата, получая указанное в заголовке соединение (1,8 г; 87%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. Получение трет-бутил-5-бром-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-карбоксилата
Смесь 5-бром-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она (1,38 г; 6,51 ммоль; 1,0 экв.), TEA (1,8 г; 17,79 ммоль; 2,70 экв.), 4-диметиламинопиридина (73 мг; 0,60 ммоль) и ди-трет-бутил-дикарбоната (2,6 г; 11,91 ммоль; 1,80 экв.) в тетрагидрофуране (50 мл) перемешивали в течение 12 ч при 20°С. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в этилацетате, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1/10), получая указанное в заголовке соединение (1,7 г; 84%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3. Получение 5-бром-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она
Смесь трет-бутил-5-бром-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-карбоксилата (1,7 г; 5,45 ммоль; 1,00 экв.), КОАс (1,6 г; 16,30 ммоль; 3,00 экв.), 4,4,5,5-тетраметил-2-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (2,08 г; 8,19 ммоль; 1,50 экв.) и Pd(dppf)Cl2 (395 мг; 0,54 ммоль; 0,10 экв.) в 1,4-диоксане (40 мл) перемешивали в течение 12 ч при 90°С в атмосфере азота. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в этилацетате, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (2 г; неочищенное) в виде белого твердого вещества.
Стадия 4. Получение трет-бутил-1-оксо-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-карбоксилата
Смесь трет-бутил-1-оксо-5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-карбоксилата (500 мг; 1,39 ммоль; 1,00 экв.), карбоната калия (575 мг; 4,16 ммоль; 3,00 экв.), 5-бром-2-(трифторметил)пиримидина (313 мг; 1,38 ммоль; 1,00 экв.) и Pd(dppf)Cl2 (106 мг; 0,14 ммоль; 0,10 экв.) в смеси диоксана (13 мл) и воды (1,3 мл) перемешивали в течение 12 ч при 80°С в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1/10), получая указанное в заголовке соединение (400 мг; 76%) в виде беловатого твердого вещества.
Стадия 5. Получение 2-([[(трет-бутокси)карбонил]амино]метил)-4-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензойной кислоты
Смесь трет-бутил-1-оксо-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-карбоксилата (250 мг; 0,66 ммоль; 1,00 экв.) и LiOH (100 мг; 4,18 ммоль; 6,30 экв.) в смеси тетрагидрофурана (3 мл) и воды (0,3 мл) перемешивали в течение 12 ч при 20°С. Полученный раствор разбавляли водой и экстрагировали диэтиловым эфиром. Значение рН водного раствора подводили до 3-4, используя 5%-ный раствор HCl. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом, экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (180 мг; 69%) в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 6. Получение трет-бутил-N-([2-карбамоил-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]фенил]метил)карбамата
Смесь 2-([[(трет-бутокси)карбонил]амино]метил)-4-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензойной кислоты (160 мг; 0,40 ммоль; 1,00 экв.), DIEA (600 мг; 4,64 ммоль; 11,50 экв.), HATU (183 мг; 0,48 ммоль; 1,20 экв.) и NH4Cl (260 мг; 4,86 ммоль; 12,10 экв.) в DMF (5 мл) перемешивали в течение 12 ч при 20°С. Полученный раствор разбавляли этилацетатом, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1/1), получая указанное в заголовке соединение (160 мг; 100%) в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 7. Получение 2-(аминометил)-4-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензамида гидрохлорида
Смесь трет-бутил-N-([2-карбамоил-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]фенил]метил)карбамата (160 мг; 0,40 ммоль; 1,00 экв.) и HCl (насыщенного раствора в 20 мл 1,4-диоксана) перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под вакуумом, получая указанное в заголовке соединение (120 мг; неочищенное) в виде белого твердого вещества.
Стадия 8. Получение трет-бутил-(2S,3R)-2-[([2-карбамоил-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]фенил]метил)карбамоил]-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилата
Смесь (2S,3R)-1-[(трет-бутокси)карбонил]-3-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (93,67 мг; 0,41 ммоль; 1,00 экв.), DIEA (157,06 мг; 1,22 ммоль; 3,00 экв.), HATU (231,03 мг; 0,61 ммоль; 1,50 экв.) и 2-(аминометил)-4-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензамида гидрохлорида (120,00 мг; 0,41 ммоль; 1,00 экв.) в DMF (5 мл) перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Полученный раствор разбавляли этилацетатом, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью дихлорметан/метанол (20:1), получая указанное в заголовке соединение (130 мг; 63%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 9. Получение трет-бутил-(2R,3S)-2-[([2-карбамоил-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]фенил]метил)карбамоил]-3-фторпирролидин-1-карбоксилата
DAST (174,01 мг; 1,08 ммоль; 5,00 экв.) по каплям добавляли в перемешиваемую смесь трет-бутил-(2S,3R)-2-[([2-карбамоил-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]фенил]метил)карбамоил]-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (110,00 мг; 0,22 ммоль; 1,00 экв.) в дихлорметане (5 мл) при -78°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при -78°С и 12 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили водой и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:1), получая указанное в заголовке соединение (60 мг; 54%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 10. Получение трет-бутил-(2R,3S)-2-[([2-циано-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]фенил]метил)карбамоил]-3-фторпирролидин-1-карбоксилата
Трифторуксусный ангидрид (TFAA) (49,28 мг; 0,23 ммоль; 2,00 экв.) добавляли к смеси трет-бутил-(2R,3S)-2-[([2-карбамоил-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]фенил]-метил)карбамоил]-3-фторпирролидин-1-карбоксилата (60,00 мг; 0,12 ммоль; 1,00 экв.) в смеси дихлорметана (5 мл) и триэтиламина (11,87 мг; 0,12 ммоль; 1,00 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре, гасили водой и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:5), получая указанное в заголовке соединение (50 мг; 86%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 11. Получение (2R,3S)-N-([2-циано-5-[2-(трифторметил)-пиримидин-5-ил]фенил]метил)-3-фторпирролидин-2-карбоксамида
Смесь трет-бутил-(2R,3S)-2-[([2-циано-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]фенил]метил)карбамоил]-3-фторпирролидин-1-карбоксилата (50 мг; 0,10 ммоль; 1,00 экв.) и HCl (насыщенного раствора в 5 мл 1,4-диоксана) перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под вакуумом, получая указанное в заголовке соединение (40 мг; неочищенное) в виде белого твердого вещества.
Стадия 12. Получение (2R,3S)-N-([2-циано-5-[2-(трифторметил)-пиримидин-5-ил]фенил]метил)-3-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоксамида
Смесь (2R,3S)-N-([2-циано-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]фенил]метил)-3-фторпирролидин-2-карбоксамида (47,00 мг; 0,119 ммоль; 1,000 экв.), триэтиламина (36,27 мг; 0,358 ммоль; 3,000 экв.) и 4-фторбензол-1-сульфонилхлорида (46,51 мг; 0,239 ммоль; 2,000 экв.) в дихлорметане (5 мл) перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили водой и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:1). Неочищенный продукт (40 мг) повторно очищали препаративной HPLC, получая указанное в заголовке соединение (25,1 мг; 38%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.40 (s, 1Н), 8.10 (s, 1Н), 8.03-7.91 (m, 4Н), 7.41-7.35 (m, 2Н), 5.19 (d, J равно 52 Гц, 1Н), 4.92-4.87 (m, 1Н), 4.64 (d, J равно 24,4 Гц, 2Н), 4.36 (d, J равно 24,4 Гц, 1Н), 3.80-3.85 (m, 1Н), 3.33-3.27 (m, 1Н), 2.29-2.14 (m, 2Н).
Пример 39. Получение (2S,5R)-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-5-метил-N-([6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метил)пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение 1-трет-бутил-2-метил-(2S)-5-метоксипирролидин-1,2-дикарбоксилата
Триэтилборгидрид лития (34,5 мл; 1,20 экв.) по каплям при -78°С в атмосфере азота добавляли в раствор 1-трет-бутил-2-метил-(2S)-5-оксопирролидин-1,2-дикарбоксилата (7 г; 1,00 экв.) в тетрагидрофуране (30 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при -78°С и гасили водным раствором бикарбоната натрия при 0°С. Добавляли 30%-ную H2O2 (15 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 20 минут. Смесь экстрагировали Et2O (2×50 мл), промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. К полученному неочищенному аминолу в метаноле (25 мл) добавляли пара-толуолсульфоновую кислоту (PTSA) (656 мг; 0,38 ммоль; 0,12 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре, гасили водным раствором бикарбоната натрия, экстрагировали эфиром, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:3). В результате получали указанное в заголовке соединение (4,1 г) в виде светло-желтого масла.
Стадия 2. Получение 1-трет-бутил-2-метил-(2S)-5-метилпирролидин-1,2-дикарбоксилата
К смеси бромид-диметилсульфида меди(I) (1,05 г; 5,11 ммоль; 4,00 экв.) и диэтилового эфира (13 мл) по каплям при -40°С в атмосфере азота добавляли MeMgBr (1,645 мл; 3 М в Et2O). Через 45 мин выдерживания при -40°С смесь охлаждали до -78°С и по каплям при -78°С добавляли BF3⋅Et2O (0,62 мл; 5,24 ммоль; 4,00 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и при -78°С добавляли 1-трет-бутил-2-метил-(2S)-5-метоксипирролидин-1,2-дикарбоксилат (320 мг; 1,23 ммоль; 1,00 экв.) в диэтиловом эфире (17 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при -78°С и в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь перемешивали с водным раствором NH4Cl в течение 1 ч при комнатной температуре. Полученный раствор экстрагировали Et2O, промывали раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:4). В результате получали указанное в заголовке соединение (180 мг; 60%) в виде бесцветного масла.
Стадия 3. Получение (2S)-1-[(трет-бутокси)карбонил]-5-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты
Смесь 1-трет-бутил-2-метил-(2S)-5-метилпирролидин-1,2-дикарбоксилата (180 мг; 0,74 ммоль; 1,00 экв.) и LiOH (1,6 мг; 0,07 ммоль; 0,10 экв.) в смеси метанола (2 мл) и воды (0,2 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и концентрировали под вакуумом. Остаток разбавляли 10 мл воды, и значение рН раствора подводили до 3 разбавленной HCl. Полученный раствор экстрагировали дихлорметаном, экстракт сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (110 мг; 65%) в виде светло-желтого масла.
Стадия 4. Получение трет-бутил-(2R,5S)-2-метил-5-[([6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метил)карбамоил]пирролидин-1-карбоксилата
Раствор (2S,5R)-1-[(трет-бутокси)карбонил]-5-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты (120 мг; 0,52 ммоль; 1,00 экв.), HATU (298 мг; 0,78 ммоль; 1,50 экв.), DIEA (202 мг; 1,56 ммоль; 3,00 экв.) и 6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-илметанамина (182 мг; 0,72 ммоль; 1,20 экв.) в DMF (5 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор разбавляли 40 мл этилацетата, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:1), получая указанное в заголовке соединение (90 мг; 37%) в виде светло-желтого масла.
Стадия 5. Получение (2S,5R)-5-метил-N-((6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида
Раствор трет-бутил-(2R,5S)-2-метил-5-[([6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метил)карбамоил]пирролидин-1-карбоксилата (90 мг; 0,19 ммоль; 1,00 экв.) и насыщенный раствор HCl в 1,4-диоксане (10 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (85 мг) в виде светло-желтого масла.
Стадия 6. Получение (2S,5R)-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-5-метил-N-([6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метил)пирролидин-2-карбоксамида
Раствор (2S,5R)-5-метил-N-([6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метил)пирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида (75 мг; 0,19 ммоль; 1,0 экв.), TEA (56,6 мг; 0,56 ммоль; 3,000 экв.), 4-диметиламинопиридина (2,28 мг; 0,019 ммоль; 0,1 экв.) и 4-фторбензол-1-сульфонилхлорида (43,5 мг; 0,224 ммоль; 1,2 экв.) в дихлорметане (5 мл) перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Полученную смесь разбавляли DCM, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали препаративной HPLC, получая указанное в заголовке соединение (21 мг; 21%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9.49 (s, 1Н), 9.26 (s, 1Н), 8.68-8.65 (d, J равно 8,4 Гц, 1Н), 8.15 (s, 1Н), 7.97-7.93 (m, 2Н), 7.77-7.16 (m, 1Н), 7.26-7.16 (m, 3Н), 4.94-4.82 (m, 1Н), 4.65-4.57 (m, 1Н), 4.43-4.41 (m, 1Н), 4.28-4.24 (m, 1Н), 2.29-2.15 (m, 3Н), 1.65-1.59 (m, 1Н), 1.14-1.12 (m, 3Н).
Пример 40. Получение (2S,4S)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-4-(фторметил)-N-([6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метил)пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение 1-трет-бутил-2-метил-4-гидрокси-4-(гидроксиметил)пирролидин-1,2-дикарбоксилата
Смесь 1-трет-бутил-2-метил-4-метилиденпирролидин-1,2-дикарбоксилата (1 г; 4,14 ммоль; 1,00 экв.) и 4-метилморфолин-4-ий-4-олата (1,175 г; 10,03 ммоль; 1,60 экв.) в смеси ацетона (10 мл) и воды (10 мл) перемешивали в течение 7 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:1), получая указанное в заголовке соединение (700 мг; 61%) в виде оранжевого масла.
Стадия 2. Получение 1-трет-бутил-2-метил-4-[[(трет-бутилдиметилсилил)окси]метил]-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоксилата
Смесь 1-трет-бутил-2-метил-4-гидрокси-4-(гидроксиметил)пирролидин-1,2-дикарбоксилата (1,068 г; 3,88 ммоль; 1,00 экв.), трет-бутилдиметилсилилхлорида (TBS-Cl) (1,165 г; 7,73 ммоль; 2,00 экв.), имидазола (528 мг; 7,76 ммоль; 2,00 экв.) и 4-диметиламинопиридина (47 мг; 0,38 ммоль; 0,10 экв.) в N,N-диметилформамиде (27 мл) перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:10). В результате получали указанное в заголовке соединение (1,37 г; 91%) в виде светло-желтого масла.
Стадия 3. Получение 1-трет-бутил-2-метил-(2S)-4-[[(трет-бутилдиметилсилил)окси]метил]-4-фторпирролидин-1,2-дикарбоксилата
DAST (1,13 г; 7,01 ммоль; 2,00 экв.) по каплям добавляли в раствор 1-трет-бутил-2-метил-(2S)-4-[[(трет-бутилдиметилсилил)окси]метил]-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоксилата (1,37 г; 3,52 ммоль; 1,00 экв.) в дихлорметане (25 мл) при -78°С в атмосфере азота. Полученный раствор перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (1,25 г; 91%) в виде светло-желтого масла.
Стадия 4. Получение 1-трет-бутил-2-метил-(2S)-4-фтор-4-(гидроксиметил)пирролидин-1,2-дикарбоксилата
Смесь 1-трет-бутил-2-метил-(2S)-4-[[(трет-бутилдиметилсилил)окси]метил]-4-фторпирролидин-1,2-дикарбоксилата (1 г; 2,55 ммоль; 1,00 экв.), тетрабутиламмонийфторида (TBAF) (1,335 г; 5,11 ммоль; 2,00 экв.) в тетрагидрофуране (5 мл) перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:10), получая указанное в заголовке соединение (520 мг; 73%) в виде бесцветного масла.
Стадия 5. Получение 1-трет-бутил-2-метил-(2S)-4-фтор-4-(фторметил)пирролидин-1,2-дикарбоксилата
Трифторид бис(2-метоксиэтил)аминосеры (BAST) (1,637 г; 7,40 ммоль; 4,00 экв.) по каплям добавляли в раствор 1-трет-бутил-2-метил-(2S)-4-фтор-4-(гидроксиметил)пирролидин-1,2-дикарбоксилата (513 мг; 1,85 ммоль; 1,00 экв.) в хлороформе (10 мл) при 0°С в атмосфере азота. Полученный раствор перемешивали в течение 5 ч при 60°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили водой и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:10). В результате получали указанное в заголовке соединение (300 мг; 58%) в виде оранжевого масла.
Стадия 6. Получение (2S)-1-[(трет-бутокси)карбонил]-4-фтор-4-(фторметил)пирролидин-2-карбоновой кислоты
Смесь 1-трет-бутил-2-метил-(2S)-4-фтор-4-(фторметил)пирролидин-1,2-дикарбоксилата (270 мг; 0,97 ммоль; 1,00 экв.) и LiOH (116 мг; 4,84 ммоль; 5,00 экв.) в смеси тетрагидрофурана (3 мл) и воды (2 мл) перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре. Полученный раствор разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Значение рН водного раствора подводили до 4 уксусной кислотой. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (250 мг; 97%) в виде оранжевого масла.
Стадия 7. Получение трет-бутил-(2S)-4-фтор-4-(фторметил)-2-[([6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метил)карбамоил]пирролидин-1-карбоксилата
Смесь (2S)-1-[(трет-бутокси)карбонил]-4-фтор-4-(фторметил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (110 мг; 0,41 ммоль; 1,00 экв.), HATU (173,4 мг; 0,46 ммоль; 1,10 экв.), DIEA (160,6 мг; 1,24 ммоль; 3,00 экв.) и [6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метанамина гидрохлорида (120,3 мг; 0,41 ммоль; 1,00 экв.) в N,N-диметилформамиде (6 мл) перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:1), получая указанное в заголовке соединение (170 мг; 82%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 8. Получение (2S)-4-фтор-4-(фторметил)-N-([6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метил)пирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида
Смесь трет-бутил-(2S)-4-фтор-4-(фторметил)-2-[([6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метил)карбамоил]пирролидин-1-карбоксилата (170 мг; 0,34 ммоль; 1,00 экв.) и насыщенного раствора хлористого водорода в диоксане (5 мл) перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под вакуумом, получая указанное в заголовке соединение (125 мг; 84%) в виде розового твердого вещества.
Стадия 9. Получение (2S,4S)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-4-(фторметил)-N-([6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метил)пирролидин-2-карбоксамида
Смесь 4-фторбензол-1-сульфонилхлорида (125 мг; 0,642 ммоль; 1,00 экв.), TEA (86,6 мг; 0,856 ммоль; 3,00 экв.) и (2S)-4-фтор-4-(фторметил)-N-([6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метил)пирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида (61,0 мг; 0,139 ммоль; 1,10 экв.) в дихлорметане (5 мл) перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:1). Неочищенный продукт очищали препаративной HPLC, получая указанное в заголовке соединение (15,2 мг; 4%) в виде белого твердого вещества. tR равно 0,93 мин (CHIRALPAK AS-3; 4,6×100 см, 3 мкм; МеОН (0,1% диэтиламина (DEA)) от 10% до 40% в течение 2,0 мин, выдерживание в течение 1,0 мин при 40%; 4 мл/мин).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.51 (s, 1Н), 9.29 (s, 1Н), 8.70-8.68 (d, J равно 8 Гц, 1Н), 8.09 (s, 1Н), 7.95-7.92 (m, 2Н), 7.83-7.81 (d, J равно 8 Гц, 1Н), 7.61 (s, 1Н), 7.52-7.28 (m, 2Н), 4.97-4.91 (m, 1Н), 4.61-4.35 (m, 4Н), 3.93-3.71 (m, 2Н), 2.52-2.49 (m, 1Н), 2.38-2.27 (m, 1Н).
И также выделяли (2S,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-4-(фторметил)-N-([6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метил)пирролидин-2-карбоксамид (31,8 мг; 9%) в виде белого твердого вещества. tR равно 1,18 мин (CHIRALPAK AS-3; 4,6×100 см; 3 мкм; МеОН (0,1% DEA) от 10% до 40% в течение 2,0 мин, выдерживание в течение 1,0 мин при 40%; 4 мл/мин).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.50 (s, 1Н), 9.27 (s, 1Н), 8.68-8.66 (d, J равно 8 Гц, 1Н), 8.00 (s, 1Н), 7.96-7.92 (m, 2Н), 7.82-7.80 (d, J равно 8 Гц, 1Н), 7.69 (s, 1Н), 7.35-7.31 (m, 2Н), 4.92-4.85 (m, 1Н), 4.70-4.64 (m, 1Н), 4.59-4.31 (m, 3Н), 4.02-3.94 (m, 1Н), 3.45-3.33 (m, 1Н), 2.65-2.57 (m, 1Н), 2.03-1.72 (m, 1Н).
Стереохимическая конфигурация в положении 4 остатка пролина для двух приведенных выше соединений обозначена произвольно. Стереохимическая конфигурация в положении 2 остатка пролина для двух приведенных выше соединений является такой, как показано.
Пример 41. Получение (2S,5S)-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-5-метил-N-([6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метил)пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение метил-(2S)-2-[[(трет-бутокси)карбонил]амино]-5-оксогексаноата
Раствор MeMgBr (1 М) (33 мл; 1,00 экв.) по каплям добавляли к раствору 1-трет-бутил-2-метил-(2S)-5-оксопирролидин-1,2-дикарбоксилата (8 г; 32,89 ммоль; 1,00 экв.) в тетрагидрофуране (20 мл) при -40°С. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при -40°С. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакцию гасили насыщенным раствором NH4Cl. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом и сушили над безводным сульфатом натрия. Твердые вещества отфильтровывали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:5), получая указанное в заголовке соединение (5,1 г; 60%) в виде светло-желтого масла.
Стадия 2. Получение метил-(2S)-5-метил-3,4-дигидро-2H-пиррол-2-карбоксилата
Раствор метил-(2S)-2-[[(трет-бутокси)карбонил]амино]-5-оксогексаноата (3,7 г; 14,27 ммоль; 1,00 экв.) и трифторуксусной кислоты (10 мл; 134,63 ммоль; 1,00 экв.) в дихлорметане (20 мл) перемешивали в течение 1 суток при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под вакуумом, получая указанное в заголовке соединение (3,5 г) в виде светло-желтого масла.
Стадия 3. Получение метил-(2S,5S)-5-метилпирролидин-2-карбоксилата
Смесь метил-(2S)-5-метил-3,4-дигидро-2Н-пиррол-2-карбоксилата (350 мг; 2,48 ммоль; 1,00 экв.) и палладия на угле (300 мг) в метаноле (3 мл) перемешивали в течение 8 ч при комнатной температуре в атмосфере водорода. Твердые вещества отфильтровывали. Фильтрат концентрировали под вакуумом, получая указанное в заголовке соединение (400 мг) в виде светло-желтого масла.
Стадия 4. Получение метил-(2S,5S)-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-5-метилпирролидин-2-карбоксилата
Смесь метил-(2S,5S)-5-метилпирролидин-2-карбоксилата (350 мг; 2,44 ммоль; 1,00 экв.), TEA (987 мг; 9,75 ммоль; 4,00 экв.), 4-диметиламинопиридина (28 мг; 0,23 ммоль; 0,10 экв.) и 4-фторбензол-1-сульфонилхлорида (567 мг; 2,91 ммоль; 1,20 экв.) в дихлорметане (30 мл) перемешивали в течение 8 ч при комнатной температуре. Полученный раствор разбавляли этилацетатом, промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:3), получая указанное в заголовке соединение (190 мг; 26%) в виде светло-желтого масла.
Стадия 5. Получение (2S,5S)-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-5-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты
Смесь метил-(2S,5S)-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-5-метилпирролидин-2-карбоксилата (160 мг; 0,53 ммоль; 1,00 экв.) и LiOH (25,5 мг; 1,06 ммоль; 1,00 экв.) в смеси метанола (4 мл) и воды (0,5 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученный раствор разбавляли 20 мл воды. Значение рН раствора подводили до 9, используя Na2CO3. Полученный раствор экстрагировали дихлорметаном, экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (180 мг) в виде белого твердого вещества.
Стадия 6. Получение (2S,5S)-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-5-метил-N-([6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метил)пирролидин-2-карбоксамида
Смесь (2S,5S)-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-5-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты (150 мг; 0,522 ммоль; 1,00 экв.), HATU (285 мг; 0,750 ммоль; 1,50 экв.), DIEA (190 мг; 1,470 ммоль; 3,000 экв.) и 6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-илметанамина гидрохлорида (182 мг; 0,626 ммоль; 1,200 экв.) в N,N-диметилформамиде (4 мл) перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Полученный раствор разбавляли этилацетатом, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали препаративной HPLC, получая указанное в заголовке соединение (99,7 мг; 36%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9.49 (s, 1Н), 9.27 (s, 1Н), 8.71-8.70 (d, J равно 1,5 Гц, 1Н), 8.04 (s, 1Н), 7.95-7.90 (m, 2Н), 7.82-7.80 (m, 1Н), 7.69-7.67 (m, 1Н), 7.31-7.26 (m, 2Н), 5.01-4.92 (m, 1Н), 4.60-4.53 (m, 1Н), 4.22-4.17 (m, 1Н), 3.73-3.71 (m, 1Н), 2.19-2.16 (m, 1Н), 1.77-1.68 (m, 3Н), 1.60-1.51 (m, 3Н).
Пример 42. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[6-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиримидин-4-ил]метил]пирролидин-2-карбоксамида
6-Хлор-2'-(трифторметил)-4,5'-бипиримидин
Раствор 2-(трифторметил)пиримидин-5-илбороновой кислоты (100 мг; 0,50 ммоль), 4,6-дихлорпиримидина (0,742559 ммоль), карбоната цезия (322,595 мг; 0,99 ммоль) и дихлорметанового аддукта [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (0,10 экв.; 0,050 ммоль) в ацетонитриле (6,0 мл) и воде (3,0 мл) дегазировали. Реакционную смесь нагревали при 95°С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (EtOAc/Нех, с элюированием при 20% EtOAc), получая 74 мг (выход 57,3%). LCMS (ESI) m/z: 260,9 [М+Н]+.
2'-(Трифторметил)-[4,5'-бипиримидин]-6-карбонитрил
Раствор 4-хлор-6-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиримидина (А, 150 мг; 0,58 ммоль), цианида цинка (82,763 мг; 0,69071 ммоль) и дихлорметанового комплекса дихлорида 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) (48,0 мг; 0,058 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5,7559 мл; 74,4 ммоль) перемешивали при 150°С в течение 45 мин. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали EtOAc. Органические слои сушили с использованием сульфата натрия, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (MeOH/DCM), получая 103 мг (выход 71,2%). LCMS (ESI) m/z: 252,0 [М+Н]+.
(2'-(Трифторметил)-[4,5'-бипиримидин]-6-ил)метанамин
Раствор 6-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиримидин-4-карбонитрила (А, 140 мг; 0,557 ммоль) и 10%-ного палладия на угле (11,864 мг; 0,0111 ммоль) в метаноле (11,148 мл) и соляной кислоте (0,10 мл; 2,7870 ммоль) перемешивали в атмосфере Н2 в течение 10 мин. Реакционную смесь фильтровали через целит. Неочищенный продукт переносили на следующую стадию. LCMS (ESI) m/z: 255,95 [М+Н]+.
(2S,4R)-трет-Бутил-4-фтор-2-(((2'-(трифторметил)-[4,5'-бипиримидин]-6-ил)метил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилат
К раствору (2S,4R)-1-трет-бутоксикарбонил-4-фтор-пирролидин-2-карбоновой кислоты (125 мг; 0,536 ммоль) и [6-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиримидин-4-ил]метанамина (136,77 мг; 0,536 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2,0 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,140 мл; 0,80389 ммоль) и HATU (249,52 мг; 0,64311 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре (КТ) в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали EtOAc. Органические слои сушили с использованием сульфата натрия, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя. Неочищенный продукт переносили на следующую стадию. LCMS (ESI) m/z: 471,20 [М+Н]+.
(2S,4R)-4-Фтор-N-((2'-(трифторметил)-[4,5'-бипиримидин]-6-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамид
К раствору трет-бутил-(2S,4R)-4-фтор-2-[[6-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиримидин-4-ил]метилкарбамоил]пирролидин-1-карбоксилата (252 мг; 0,5357 ммоль) в 1,4-диоксане (2,7 мл) добавляли соляную кислоту (4 моль/л) в 1,4-диоксане (1,34 мл; 5,357 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали и переносили на следующую стадию. LCMS (ESI) m/z: 371,05 [М+Н]+.
(2S,4R)-4-Фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[6-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиримидин-4-ил]метил]пирролидин-2-карбоксамид
К раствору (2S,4R)-4-фтор-N-[[6-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиримидин-4-ил]метил]пирролидин-2-карбоксамида (198 мг; 0,5347 ммоль) в дихлорметане (10,71 мл) добавляли триэтиламин (1,49 мл; 10,71 ммоль), затем 4-фторбензолсульфонилхлорид (156,4 мг; 0,8036 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и подвергали очистке обращенно-фазовой HPLC (RP-HPLC), получая 119 мг (выход 42,03%).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9.72-9.68 (s, 2Н), 9.36-9.33 (d, J равно 1,2 Гц, 1Н), 9.21-9.11 (t, J равно 6,0 Гц, 1Н), 8.30-8.25 (d, J равно 1,3 Гц, 1Н), 8.08-7.99 (m, 2Н), 7.52-7.43 (m, 2Н), 5.31-5.12 (d, J равно 52,3 Гц, 1Н), 4.61-4.47 (m, 2Н), 4.30-4.20 (dd, J равно 10,0; 7,1 Гц, 1Н), 3.80-3.58 (m, 2Н), 2.46-2.37 (m, 1Н), 2.25-2.03 (dddd, J равно 42,7; 13,8; 10,0; 3,3 Гц, 1Н). LCMS (ESI) m/z: 529,11 [М+Н]+.
Пример 43. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[2-метил-6-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-4-пиридил]метил]пирролидин-2-карбоксамида
(2S,4R)-трет-Бутил-4-фтор-2-(((2-метил-6-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)пиридин-4-ил)метил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилат
К раствору трет-бутил-(2S,4R)-2-[[2-хлор-6-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-4-пиридил]метилкарбамоил]-4-фтор-пирролидин-1-карбоксилата (120 мг; 0,2381 ммоль) и триметилбороксина (45,30 мг; 0,0504 мл; 0,3572 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (4,763 мл) добавляли карбонат калия (99,73 мг; 0,7144 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (17,60 мг; 0,02381 ммоль). Реакционную смесь дегазировали, затем нагревали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 40 мин. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (DCM/MeOH), получая 95 мг (выход 82,5%). LCMS (ESI) m/z: 484,15 [М+Н]+.
(2S,4R)-4-Фтор-N-((2-метил-6-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)пиридин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамид
К раствору трет-бутил-(2S,4R)-4-фтор-2-[[2-метил-6-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-4-пиридил]метилкарбамоил]пирролидин-1-карбоксилата (А, 95 мг; 0,1965 ммоль) в 1,4-диоксане (0,9824 мл) добавляли соляную кислоту (4 моль/л) в 1,4-диоксане (0,4912 мл; 1,965 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали и переносили на следующую стадию. LCMS (ESI) m/z: 384,1 [М+Н]+.
(2S,4R)-4-Фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[2-метил-6-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-4-пиридил]метил]пирролидин-2-карбоксамид
К раствору (2S,4R)-4-фтор-N-[[2-метил-6-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-4-пиридил]метил]пирролидин-2-карбоксамида (75,31 мг; 0,1965 ммоль) в дихлорметане (3,930 мл) добавляли триэтиламин (0,548 мл; 3,930 ммоль), затем 4-фторбензолсульфонилхлорид (57,36 мг; 0,2947 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и подвергали очистке с использованием RP-HPLC, получая 65,4 мг (выход 61,47%).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9.67-9.58 (s, 2Н), 9.04-8.93 (t, J равно 6,0 Гц, 1Н), 8.06-7.95 (m, 3Н), 7.53-7.42 (m, 2Н), 7.41-7.36 (d, J равно 1,3 Гц, 1Н), 5.30-5.11 (d, J равно 52,4 Гц, 1Н), 4.55-4.37 (m, 2Н), 4.24-4.17 (dd, J равно 10,0; 7,1 Гц, 1Н), 3.76-3.58 (m, 2Н), 2.61-2.56 (s, 3Н), 2.22-2.00 (m, 1Н). LCMS (ESI) m/z: 542,13 [М+Н]+.
Пример 44. Получение (2S,4R)-4-фтор-N-([3-фтор-5-[2-метокси-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]фенил]метил)-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение (2S,4R)-4-фтор-N-([3-фтор-5-[2-метокси-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]фенил]метил)-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоксамида
Смесь (2S,4R)-N-[(3-бром-5-фторфенил)метил]-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоксамида (500 мг; 1,05 ммоль; 1,00 экв.), карбоната калия (430 мг; 3,11 ммоль; 3,00 экв.), [2-метокси-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]бороновой кислоты (230 мг; 1,04 ммоль; 1,00 экв.) и Pd(dppf)Cl2 (78 мг; 0,11 ммоль; 0,10 экв.) в смеси 1,4-диоксана (12 мл) и воды (1,2 мл) перемешивали в течение 12 ч при 80°С в атмосфере азота. Полученный раствор разбавляли этилацетатом, промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали препаративной HPLC, получая указанное в заголовке соединение (200 мг; 33%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.88-7.85 (m, 3Н),7.85-7.78 (m, 1Н), 7.35-7.26 (m, 3Н), 7.24-7.22 (m, 2Н), 7.21-7.07 (d, 1Н), 5.10-4.97 (m, 1Н), 4.67-4.62 (m, 1Н), 4.51-4.48 (m, 1Н), 4.29-2.25 (m, 1Н), 4.03 (s, 3Н), 3.95-3.86 (m, 1Н), 3.67-3.42 (s, 1Н), 2.52-2.50 (m, 1Н), 2.49-2.35 (m, 1Н).
Пример 45. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[3-фтор-5-[6-(трифторметил)пиридазин-3-ил]фенил]метил]-4-метил-пирролидин-2-карбоксамида
Во флакон для микроволнового реактора добавляли (2S)-N-[(3-бром-5-фтор-фенил)метил]-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-4-метил-пирролидин-2-карбоксамид (INT-52-5 из примера 52) (60 мг; 0,12 ммоль), 3-хлор-6-(трифторметил)пиридазин (29 мг; 0,16 ммоль), бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(II) (6,3 мг; 0,0089 ммоль), карбонат натрия (17 мг; 0,16 ммоль) и ацетат калия (15 мг; 0,16 ммоль). Добавляли ацетонитрил (0,8 мл) и воду (0,16 мл) и через реакционную смесь в течение 3 мин барботировали азот, затем нагревали до 140°С в микроволновом реакторе в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, фильтровали через целит, элюируя дихлорметаном, и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток адсорбировали на диоксиде кремния и очищали колоночной флэш-хроматографией с элюированием смесью от 0 до 100% EtOAc в гептане, получая частично очищенный продукт. Остаток очищали далее посредством RP-HPLC, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (17,0 мг; 27%). MS-ESI: [М+Н]+ 559,12.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8.92 (t, J равно 6,1 Гц, 1Н), 8.57 (d, J равно 8,9 Гц, 1Н), 8.39 (d, J равно 9,0 Гц, 1Н), 8.07 (t, J равно 1,4 Гц, 1Н), 8.04-7.92 (m, 3Н), 7.51-7.38 (m, 3Н), 4.57-4.42 (m, 2Н), 4.25-4.16 (m, 1Н), 3.72-3.47 (m, 2Н), 2.49-2.32 (m, 1Н), 2.14-1.94 (m, 1Н), 1.38 (d, J равно 20,8 Гц, 3Н).
1) HCl, диоксан
Пример 46. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-((4-фторфенил)сульфонил)-4-метил-N-((6-(4-(трифторметокси)фенил)пиримидин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. трет-Бутил-((6-(4-(трифторметокси)фенил)пиримидин-4-ил)метил)карбамат (INT-46-7)
Во флакон для микроволнового реактора добавляли трет-бутил-N-[(6-хлорпиримидин-4-ил)метил]карбамат (150 мг; 0,58 ммоль), 4-(трифторметокси)фенилбороновую кислоту (174 мг; 0,82 ммоль), бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(II) (33 мг; 0,047 ммоль), карбонат натрия (87 мг; 0,82 ммоль) и ацетат калия (81 мг; 0,82 ммоль). Добавляли ацетонитрил (3,0 мл) и воду (0,6 мл) и через реакционную смесь в течение 3 мин барботировали азот, затем нагревали до 140°С в микроволновом реакторе в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, фильтровали через целит, элюируя дихлорметаном, и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток адсорбировали на диоксиде кремния и очищали колоночной флэш-хроматографией с элюированием смесью от 0 до 100% EtOAc в гептане, получая желаемое соединение в виде желтой пены (215 мг; 100%). MS-ESI: [М+Н]+ 370,2.
Стадия 2. (S)-Бензил-4-оксо-2-(((6-(4-(трифторметокси)фенил)пиримидин-4-ил)метил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилат (INT-46-8)
К раствору трет-бутил-N-[[6-[4-(трифторметокси)фенил]пиримидин-4-ил]метил]карбамата (215 мг; 0,6038 ммоль) в дихлорметане (6 мл) добавляли соляную кислоту (4 моль/л) в 1,4-диоксане (3 мл; 12 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане (3 мл) и добавляли (2S)-1-бензилоксикарбонил-4-оксо-пирролидин-2-карбоновую кислоту (100 мг; 0,38 ммоль), затем N,N-диизопропилэтиламин (147,3 мг; 0,199 мл; 1,140 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем гасили насыщ. водн. раствором бикарбоната натрия и экстрагировали EtOAc (3х). Объединенные органические экстракты промывали рассолом, затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток адсорбировали на диоксиде кремния и очищали колоночной флэш-хроматографией с элюированием смесью от 0 до 10% МеОН в DCM, получая желаемое соединение в виде бежевого твердого вещества (142 мг; 46%). MS-ESI: [М+Н]+ 515,2.
Стадия 3. (2S)-Бензил-4-гидрокси-4-метил-2-(((6-(4-(трифторметокси)фенил)пиримидин-4-ил)метил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилат (INT-46-9)
К раствору бензил-(2S)-4-оксо-2-[[6-[4-(трифторметокси)фенил]пиримидин-4-ил]метилкарбамоил]пирролидин-1-карбоксилата (142 мг; 0,28 ммоль) в тетрагидрофуране (3,0 мл) добавляли раствор комплекса хлорид лантана(III)-бис(хлорид лития) (0,6 М в THF) (0,51 мл; 0,30 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь охлаждали до -78°С, по каплям добавляли бромид метилмагния (3,0 моль/л в диэтиловом эфире) (0,14 мл; 0,41 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при -78°С. Добавляли дополнительную порцию бромида метилмагния (3,0 моль/л в диэтиловом эфире) (0,14 мл; 0,41 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение еще 15 мин. Добавляли дополнительную порцию бромида метилмагния (3,0 моль/л в диэтиловом эфире) (0,14 мл; 0,41 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение еще 10 мин. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, гасили, добавляя насыщ. водн. раствор хлорида аммония, и экстрагировали EtOAc (3х). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток адсорбировали на диоксиде кремния и очищали колоночной флэш-хроматографией с элюированием смесью от 0 до 10% МеОН в DCM, получая желаемое соединение в виде бежевой пены (100 мг; 68%). MS-ESI: [М+Н]+ 531,2.
Стадия 4. (2S)-Бензил-4-фтор-4-метил-2-(((6-(4-(трифторметокси)фенил)пиримидин-4-ил)метил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилат (INT-46-10)
К раствору (2S)-бензил-4-гидрокси-4-метил-2-[[6-[4-(трифторметокси)фенил]пиримидин-4-ил]метилкарбамоил]пирролидин-1-карбоксилата (100 мг; 0,19 ммоль) в дихлорметане (4 мл), охлажденному до -78°С, добавляли трифторид диэтиламиносеры (0,050 мл; 0,38 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили, осторожно добавляя насыщ. водн. раствор хлорида аммония, и экстрагировали DCM (3х). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток адсорбировали на диоксиде кремния и очищали колоночной флэш-хроматографией с элюированием смесью от 0 до 10% МеОН в DCM, получая желаемое соединение в виде коричневого твердого вещества (72,5 мг; 72%). MS-ESI: [М+Н]+ 399,1.
Стадия 5. (2S)-4-Фтор-4-метил-N-((6-(4-(трифторметокси)фенил)-пиримидин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамид (INT-46-11)
К раствору (2S)-бензил-4-фтор-4-метил-2-[[6-[4-(трифторметокси)фенил]-пиримидин-4-ил]метилкарбамоил]пирролидин-1-карбоксилата (72,5 мг; 0,14 ммоль) в этаноле (4 мл) добавляли палладий на угле (10 масс. %) (14,5 мг; 0,014 ммоль). Через реакционную смесь в течение 5 мин барботировали водород, затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, фильтровали через целит, элюируя дихлорметаном, и фильтрат концентрировали в вакууме. К неочищенной смеси добавляли палладий на угле (10 масс. %) (14,5 мг; 0,014 ммоль) и этанол (4 мл) и через реакционную смесь в течение 5 мин барботировали водород. Затем смесь нагревали до 60°С в течение ночи в атмосфере водорода. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, фильтровали через целит, элюируя дихлорметаном, и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток адсорбировали на диоксиде кремния и очищали колоночной флэш-хроматографией с элюированием смесью 0-10% МеОН в DCM, получая желаемое соединение в виде желтой пены (37,6 мг; 69%). MS-ESI: [М+Н]+ 533,2.
Стадия 6. (2S,4R)-4-Фтор-1-((4-фторфенил)сульфонил)-4-метил-N-((6-(4-(трифторметокси)фенил)пиримидин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамид
К (2S)-4-фтор-4-метил-N-[[6-[4-(трифторметокси)фенил]пиримидин-4-ил]метил]пирролидин-2-карбоксамиду (37,6 мг; 0,094 ммоль), растворенному в дихлорметане (2 мл), при комнатной температуре в течение 4 ч добавляли триэтиламин (0,026 мл; 0,19 ммоль) и 4-фторбензолсульфонилхлорид (20,2 мг; 0,10 ммоль). Реакционную смесь разбавляли DCM и водой, проводили разделение слоев и водный слой экстрагировали DCM (2х). Объединенные органические слои Диоксан, 85°С сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток адсорбировали на диоксиде кремния и очищали колоночной флэш-хроматографией с элюированием смесью от 0 до 10% МеОН в DCM, получая частично очищенное указанное в заголовке соединение. Остаток очищали посредством RP-HPLC, получая указанное в заголовке соединение (4,1 мг; 8%) в виде белого твердого вещества. MS-ESI: [М+Н]+ 557,13.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9.20 (d, J равно 1,3 Гц, 1Н), 9.07 (t, J равно 5,9 Гц, 1Н), 8.37-8.28 (m, 2Н), 8.09 (d, J равно 1,4 Гц, 1Н), 8.06-7.94 (m, 2Н), 7.51-7.43 (m, 4Н), 4.57-4.41 (m, 2Н), 4.32-4.23 (m, 1Н), 3.74-3.48 (m, 2Н), 2.49-2.34 (m, 1Н), 2.18-1.97 (m, 1Н), 1.39 (d, J равно 20,8 Гц, 3Н).
Пример 47. Получение (2S,4R)-4-фтор-N-(3-фтор-5-(5-(трифторметил)пиразин-2-ил)бензил)-1-((4-фторфенил)сульфонил)-4-метилпирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. (2S,4R)-4-Фтор-N-(3-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)-1-((4-фторфенил)сульфонил)-4-метилпирролидин-2-карбоксамид (INT-47-6)
Во флакон добавляли (2S,4R)-N-[(3-бром-5-фтор-фенил)метил]-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-4-метил-пирролидин-2-карбоксамид (INT-52-5) (340 мг; 0,69 ммоль), дихлорметановый комплекс дихлорида 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) (58 мг; 0,069 ммоль), бис(пинаколато)дибор (264 мг; 1,04 ммоль) и ацетат калия (204 мг; 2,08 ммоль). Добавляли 1,4-диоксан (10 мл), через этот раствор в течение 3 мин барботировали азот и реакционную смесь нагревали до 85°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, фильтровали через целит, элюируя дихлорметаном, и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток адсорбировали на диоксиде кремния и очищали колоночной флэш-хроматографией с элюированием смесью 0-100% EtOAc в гептане, получая желаемое соединение в виде коричневого масла (329 мг; 88%). MS-ESI: [М+Н]+ 539,3.
Стадия 2. (2S,4R)-4-Фтор-N-(3-фтор-5-(5-(трифторметил)пиразин-2-ил)бензил)-1-((4-фторфенил)сульфонил)-4-метилпирролидин-2-карбоксамид
Во флакон для микроволнового реактора добавляли (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[3-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метил]-4-метил-пирролидин-2-карбоксамид (329 мг; 0,61 ммоль), 2-хлор-5-(трифторметил)пиразин (138 мг; 0,73 ммоль), бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(II) (35 мг; 0,049 ммоль), карбонат натрия (91 мг; 0,86 ммоль) и ацетат калия (85 мг; 0,86 ммоль). Добавляли ацетонитрил (8,0 мл) и воду (1,6 мл), через реакционную смесь в течение 4 мин барботировали азот, затем нагревали до 140°С в микроволновом реакторе в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, фильтровали через целит, элюируя дихлорметаном, и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток адсорбировали на диоксиде кремния и очищали колоночной флэш-хроматографией с элюированием смесью от 0 до 100% EtOAc в гептане, получая частично очищенный продукт. Остаток очищали посредством RP-HPLC, получая указанное в заголовке соединение (108 мг; 32%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9.49 (d, J равно 1,4 Гц, 1Н), 9.25 (d, J равно 1,4 Гц, 1Н), 8.92 (t, J равно 6,0 Гц, 1Н), 8.05 (t, J равно 1,5 Гц, 1Н), 8.00-7.92 (m, 3Н), 7.53-7.36 (m, 3Н), 4.56-4.40 (m, 2Н), 4.25-4.16 (m, 1Н), 3.71-3.47 (m, 2Н), 2.44-2.34 (m, 1Н), 2.14-1.93 (m, 1Н), 1.38 (d, J равно 20,8 Гц, 3Н).
Пример 48. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[6-метил-4-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-2-пиридил]метил]пирролидин-2-карбоксамида
(2S,4R)-трет-Бутил-2-(((4-бром-6-метилпиридин-2-ил)метил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-карбоксилат
К раствору (2S,4R)-1-трет-бутоксикарбонил-4-фтор-пирролидин-2-карбоновой кислоты (100 мг; 0,43 ммоль) и (4-бром-6-метил-2-пиридил)метанамина гидрохлорида (112,02 мг; 0,47 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1,7 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,112 мл; 0,64 ммоль) и HATU (199,62 мг; 0,51 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали EtOAc. Органические слои сушили с использованием сульфата натрия, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (MeOH/DCM), получая 54 мг, выход 30,2%. LCMS (ESI) m/z: 416,05 [М+Н]+.
(2S,4R)-трет-Бутил-4-фтор-2-(((6-метил-4-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)метил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилат
Дегазировали раствор 2-(трифторметил)пиримидин-5-илбороновой кислоты (1,2 экв.; 0,3574 ммоль), трет-бутил-(2S,4R)-2-[(4-бром-6-метил-2-пиридил)метилкарбамоил]-4-фтор-пирролидин-1-карбоксилата (124 мг; 0,2979 ммоль), карбоната цезия (194,1 мг; 0,04714 мл; 0,5957 ммоль) и дихлорметанового аддукта [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (0,10 экв.; 0,02979 ммоль) в ацетонитриле (3,0 мл) и воде (1,5 мл). Реакционную смесь нагревали при 95°С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (MeOH/DCM), получая 70 мг (выход 48,6%). LCMS (ESI) m/z: 484,15 [М+Н]+.
(2S,4R)-4-Фтор-N-((6-метил-4-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамид
К раствору трет-бутил-(2S,4R)-4-фтор-2-[[6-метил-4-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-2-пиридил]метилкарбамоил]пирролидин-1-карбоксилата (70 мг; 0,1448 ммоль) в 1,4-диоксане (0,7239 мл) добавляли соляную кислоту (4 моль/л) в 1,4-диоксане (0,3619 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали и переносили на следующую стадию. LCMS (ESI) m/z: 384,1 [М+Н]+.
(2S,4R)-4-Фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[6-метил-4-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-2-пиридил]метил]пирролидин-2-карбоксамид
К раствору (2S,4R)-4-фтор-N-[[6-метил-4-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-2-пиридил]метил]пирролидин-2-карбоксамида (55,5 мг; 0,1448 ммоль) в дихлорметане (2,9 мл) добавляли триэтиламин (0,404 мл; 2,896 ммоль), затем 4-фторбензолсульфонилхлорид (42,26 мг; 0,2172 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и подвергали очистке с использованием RP-HPLC, получая 61,4 мг (выход 78,32%).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9.51-9.41 (s, 2Н), 9.06-8.95 (t, J равно 6,0 Гц, 1Н), 8.05-7.95 (m, 2Н), 7.77-7.68 (dd, J равно 9,2; 1,5 Гц, 2Н), 7.49-7.42 (m, 2Н), 5.31-5.09 (d, J равно 52,4 Гц, 1Н), 4.56-4.40 (m, 2Н), 4.30-4.20 (dd, J равно 9,9; 7,1 Гц, 1Н), 3.78-3.57 (m, 2Н), 2.62-2.56 (s, 3Н), 2.44-2.30 (m, 1Н), 2.24-2.00 (dddd, J равно 42,5; 14,0; 9,9; 3,4 Гц, 1Н). LCMS (ESI) m/z:542,13 [М+Н]+.
Пример 49. Получение (2S,4R)-4-фтор-N-([6-фтор-4-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиридин-2-ил]метил)-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение (2,6-дихлорпиридин-4-ил)бороновой кислоты
н-BuLi (3 мл; 2,5 М в гексане; 1,50 экв.) по каплям при -78°С в атмосфере азота добавляли в раствор 2,6-дихлор-4-иодпиридина (1,40 г; 5,112 ммоль; 1,00 экв.) в тетрагидрофуране (20 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при -78°С. Добавляли триметилборат (580 мг; 5,582 ммоль; 1,10 экв.) при -78°С и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°С. Полученный раствор перемешивали в течение еще 12 ч при комнатной температуре, гасили, добавляя 1,6 г пинакола и затем АсОН (0,6 мл). Твердые вещества отфильтровывали, а жидкость концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (1 г; неочищенное) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 2. Получение 2,6-дихлор-4-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиридина
Смесь 2-бром-5-(трифторметил)пиридина (800,00 мг; 3,54 ммоль; 1,00 экв.), (2,6-дихлорпиридин-4-ил)бороновой кислоты (1 г; 5,21 ммоль; 1,00 экв.), Pd(dppf)Cl2⋅CH2Cl2 (290 мг; 0,36 ммоль; 0,10 экв.) и карбоната калия (1,96 г; 14,18 ммоль; 4,00 экв.) в смеси 1,4-диоксана (40 мл) и воды (2 мл) перемешивали в течение 12 ч при 120°С в атмосфере азота. Полученный раствор разбавляли этилацетатом, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:100). В результате получали указанное в заголовке соединение (680 мг; 66%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3. Получение 2-хлор-6-фтор-4-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиридина
Смесь 2,6-дихлор-4-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиридина (680,00 мг; 2,32 ммоль; 1,00 экв.) и KF (134,80 мг; 2,32 ммоль; 1,00 экв.) в DMSO (5 мл) перемешивали в течение 6 ч при 140°С. Полученный раствор разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:100). В результате получали указанное в заголовке соединение (600 мг; 93%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 4. Получение 6-фтор-4-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиридин-2-карбонитрила
Смесь 2-хлор-6-фтор-4-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиридина (680,00 мг; 2,46 ммоль; 1,00 экв.), Zn(CN)2 (288,71 мг; 2,46 ммоль; 1,00 экв.), Pd2(dba)3⋅CHCl3 (250 мг; 0,24 ммоль; 0,10 экв.), DPPF (410 мг; 0,74 ммоль; 0,30 экв.) и DMF (5 мл) подвергали микроволновому облучению в течение 2 ч при 100°С в атмосфере азота. Полученный раствор разбавляли этилацетатом, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:100). В результате получали указанное в заголовке соединение (610 мг; 93%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 5. Получение [6-фтор-4-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиридин-2-ил]метанамина гидрохлорида
Смесь 6-фтор-4-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиридин-2-карбонитрила (300 мг; 1,12 ммоль; 1,00 экв.) и палладия на угле (500 мг) в метаноле (50 мл) перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре в атмосфере водорода. Твердые вещества отфильтровывали, а жидкость концентрировали под вакуумом, получая указанное в заголовке соединение (300 мг; неочищенное) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 6. трет-Бутил-(2S,4R)-4-фтор-2-[([6-фтор-4-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиридин-2-ил]метил)карбамоил]пирролидин-1-карбоксилат
Смесь (2S,4R)-1-[(трет-бутокси)карбонил]-4-фторпирролидин-2-карбоновой кислоты (260,00 мг; 1,11 ммоль; 1,00 экв.), DIEA (432,22 мг; 3,34 ммоль; 3,00 экв.), HATU (635,79 мг; 1,67 ммоль; 1,50 экв.) и [6-фтор-4-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиридин-2-ил]метанамина (302,33 мг; 1,11 ммоль; 1,00 экв.) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Полученный раствор разбавляли этилацетатом, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:1). В результате получали указанное в заголовке соединение (200 мг; 37%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 7. (2S,4R)-4-Фтор-N-([6-фтор-4-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиридин-2-ил]метил)пирролидин-2-карбоксамида гидрохлорид
Смесь трет-бутил-(25,4R)-4-фтор-2-[([6-фтор-4-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиридин-2-ил]метил)карбамоил]пирролидин-1-карбоксилата (200 мг; 0,41 ммоль; 1,00 экв.) и насыщенного HCl в 1,4-диоксане (30 мл) перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под вакуумом, получая указанное в заголовке соединение (150 мг; 94%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 8. (2S,4R)-4-Фтор-N-([6-фтор-4-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиридин-2-ил]метил)-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоксамид
Смесь (2S,4R)-4-фтор-N-([6-фтор-4-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиридин-2-ил]метил)пирролидин-2-карбоксамида (150,00 мг; 0,39 ммоль; 1,00 экв.), триэтиламина (117,87 мг; 1,16 ммоль; 3,00 экв.) и 4-фторбензол-1-сульфонилхлорида (151,13 мг; 0,78 ммоль; 2,00 экв.) в дихлорметане (20 мл) перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали дихлорметаном, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:1). Неочищенный продукт (100 мг) повторно очищали препаративной HPLC, получая указанное в заголовке соединение (54,1 мг; 26%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.13 (s, 1Н), 9.05-9.02 (m, 1Н), 8.42-8.34 (m, 2Н), 8.07 (s, 1Н), 8.01-7.97 (m, 2Н), 7.78 (s, 1Н), 7.47-7.43 (m, 2Н), 5.21 (d, J равно 52,8 Гц, 2Н), 4.46 (d, J равно 6 Гц, 2Н), 4.26-4.22 (m, 1Н), 3.72-3.61 (m, 2Н), 2.50-2.01 (m, 2Н).
Пример 50. Получение (2S,4R)-N-([3-циано-1-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-4-ил]метил)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Этил-4-метил-1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-пиразол-3-карбоксилат
Смесь этил-4-метил-1H-пиразол-3-карбоксилата (5 г; 32,43 ммоль; 1,0 экв.), 1-иод-4-(трифторметил)бензола (13,25 г; 48,71 ммоль; 1,5 экв.), Cul (600 мг; 3,15 ммоль; 0,10 экв.), L-пролина (750 мг; 6,51 ммоль; 0,20 экв.) и карбоната калия (8,95 г; 64,76 ммоль; 2,00 экв.) в DMSO (150 мг) перемешивали в течение ночи при 100°С в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:5), получая указанное в заголовке соединение (5,3 г; 55%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 2. Этил-4-(бромметил)-1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-пиразол-3-карбоксилат
Смесь этил-4-метил-1-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-3-карбоксилата (5,78 г; 19,38 ммоль; 1,00 экв.), бензоилбензенкарбопероксоата (469 мг; 1,94 ммоль; 0,10 экв.) и 1-бромпирролидин-2,5-диона (3,45 г; 19,38 ммоль; 1,00 экв.) в CCl4 (120 мл) перемешивали в течение ночи при 80°С в атмосфере азота. Полученный раствор разбавляли этилацетатом, промывали водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:3), получая указанное в заголовке соединение (5 г; 68%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 3. Этил-4-(азидометил)-1-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-3-карбоксилат
Смесь этил-4-(бромметил)-1-[4-(трифторметил) фенил]-1Н-пиразол-3-карбоксилата (5 г; 13,26 ммоль; 1,00 экв.) и азида натрия (1 г; 15,38 ммоль; 1,20 экв.) в N,N-диметилформамиде (80 мл) перемешивали в течение 2 суток при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:10). В результате получали указанное в заголовке соединение (1,3 г; 29%) в виде светло-желтого масла.
Стадия 4. Этил-4-(аминометил)-1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-пиразол-3-карбоксилата гидрохлорид
В круглодонную колбу емкостью 100 мл, которую продували Н2 и в которой поддерживали атмосферу Н2, помещали этил-4-(азидометил)-1-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-3-карбоксилат (1,15 г; 3,39 ммоль; 1,00 экв.), этанол (30 мл), палладий на угле (500 мг) и раствор хлористого водорода (2 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Твердые вещества отфильтровывали, а жидкость концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (1 г; 84%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 5. Этил-4-([[(2S,4R)-1-[(трет-бутокси)карбонил]-4-фторпирролидин-2-ил]формамидо]метил)-1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-пиразол-3-карбоксилат
Раствор (2S,4R)-1-[(трет-бутокси)карбонил]-4-фторпирролидин-2-карбоновой кислоты (824 мг; 3,53 ммоль; 1,30 экв.), HATU (1,55 г; 4,08 ммоль; 1,50 экв.), DIEA (1,05 г; 8,12 ммоль; 3,00 экв.) и этил-4-(аминометил)-1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-пиразол-3-карбоксилата гидрохлорида (950 мг; 2,72 ммоль; 1,00 экв.) в N,N-диметилформамиде (30 мл) перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:3), получая указанное в заголовке соединение (1,35 г; 94%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 6. (2S,4R)-трет-Бутил-2-((3-карбамоил-1-(4-(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-4-ил)метилкарбамоил)-4-фторпирролидин-1-карбоксилат
Смесь этил-4-([[(2S,4R)-1-[(трет-бутокси)карбонил]-4-фторпирролидин-2-ил]формамидо]метил)-1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-пиразол-3-карбоксилата (1,3 г; 2,46 ммоль; 1,00 экв.) и NH3 в метаноле (20 мл; 493,98 ммоль; 1,00 экв.) перемешивали в течение ночи при 70°С. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (1,1 г) в виде светло-желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без какой-либо очистки.
Стадия 7. трет-Бутил-(2S,4R)-2-[([3-циано-1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-пиразол-4-ил]метил)карбамоил]-4-фторпирролидин-1-карбоксилат
Раствор 4-([[(2S,4R)-1-[(трет-бутокси)карбонил]-4-фторпирролидин-2-ил]формамидо]метил)-1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (400 мг; 0,80 ммоль; 1,00 экв.), TFAA (452 мг; 2,15 ммоль; 2,00 экв.) и TEA (320 мг; 3,16 ммоль; 4,00 экв.) в дихлорметане (20 мл) перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:3), получая указанное в заголовке соединение (320 мг; 83%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 8. (2S,4R)-N-([3-Циано-1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-пиразол-4-ил]метил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид
Смесь трет-бутил-(2S,4R)-2-[([3-циано-1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-пиразол-4-ил]метил)карбамоил]-4-фторпирролидин-1-карбоксилата (310 мг; 0,64 ммоль; 1,00 экв.) и раствора HCl в 1,4-диоксане (20 мл) перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре. Твердые вещества собирали фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение (270 мг) в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Стадия 9. (2S,4R)-N-([3-Циано-1-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-4-ил]метил)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоксамид
Раствор (2S,4R)-N-([3-циано-1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-пиразол-4-ил]метил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида (250 мг; 0,598 ммоль; 1,00 экв.), TEA (267 мг; 2,639 ммоль; 4,00 экв.), 4-диметиламинопиридина (8 мг; 0,065 ммоль; 0,10 экв.) и 4-фторбензол-1-сульфонилхлорида (152 мг; 0,781 ммоль; 1,20 экв.) в дихлорметане (10 мл) перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали препаративной HPLC, получая указанное в заголовке соединение (124,8 мг; 39%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.88-8.85 (m, 1Н), 8.76 (s, 1Н), 8.09-8.06 (m, 2Н), 7.97-7.94 (m, 4Н), 7.47-7.41 (m, 2Н), 5.27-5.09 (d, J равно 52,5 Гц, 1Н), 4.38-4.34 (m, 2Н), 4.16-4.10 (m, 1Н), 3.71-3.57(m, 2Н), 2.49-2.28(m, 1Н), 2.20-2.35 (m, 1Н).
Пример 51. 5-Фтор-2-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[6-[6-(трифторметил)-3-пиридил]пиримидин-4-ил]метил]-2-азабицикло[2.2.1]гептан-3-карбоксамид
Стадия 1. Получение этил-2-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ен-3-карбоксилата
Смесь циклопента-1,3-диена (16,5 г; 249,62 ммоль; 1,00 экв.), этил-2-оксоацетата (75 мл; 756,70 ммоль; 3,00 экв.) и NH4Cl (200 г; 3,74 моль; 15,00 экв.) в воде (800 мл) перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Для подведения рН до 8 применяли бикарбонат натрия (5 М). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом, экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (58 г; неочищенное) в виде коричневого масла.
Стадия 2. Получение 2-бензил-3-этил-2-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2,3-дикарбоксилата
Смесь этил-2-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ен-3-карбоксилата (5 г, неочищенного; 29,90 ммоль; 1,00 экв.), карбобензоксихлорида (Cbz-Cl) (5 г; 29,31 ммоль; 1,00 экв.) и TEA (6 г; 59,29 ммоль; 2,00 экв.) в дихлорметане (30 мл) перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1/5), получая указанное в заголовке соединение (1,8 г; 20%) в виде красного масла.
Стадия 3. Получение 2-бензил-3-этил-5-гидрокси-2-аза-бицикло[2.2.1]гептан-2,3-дикарбоксилата
BH3⋅THF (47,8 мл; 1 М в THF; 1,1 экв.) по каплям при -78°С в атмосфере азота добавляли в смесь 2-бензил-3-этил-2-аза-бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2,3-дикарбоксилата (12 г; 42,4 ммоль; 1,00 экв.) в тетрагидрофуране (150 мл). Через 1 ч выдерживания при комнатной температуре добавляли гидроксид натрия (10%-ный) (69,6 мл; 148 ммоль; 3,50 экв.) и H2O2 (30%-ную) (22,6 мл; 212 ммоль; 5,00 экв.) при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1/1). В результате получали указанное в заголовке соединение (8,2 г; 62%) в виде желтого масла.
Стадия 4. Получение 2-бензил-3-этил-5-фтор-2-аза-бицикло[2.2.1]гептан-2,3-дикарбоксилата
DAST (4,99 г; 31 ммоль; 2,2 экв.) по каплям при -78°С в атмосфере азота добавляли в смесь 2-бензил-3-этил-5-гидрокси-2-аза-бицикло[2.2.1]гептан-2,3-дикарбоксилата и 2-бензил-3-этил-6-гидрокси-2-аза-бицикло[2.2.1]гептан-2,3-дикарбоксилата (4,5 г; 14,1 ммоль; 1,00 экв.) в DCM (100 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 5 ч при КТ, гасили водой и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1/5). В результате получали смесь указанного в заголовке соединения и 2-бензил-3-этил-6-фтор-2-аза-бицикло[2.2.1]гептан-2,3-дикарбоксилата (1,2 г; 27%) в виде желтого масла.
Стадия 5. Получение этил-5-фтор-2-аза-бицикло[2.2.1]гептан-3-карбоксилата
Смесь 2-бензил-3-этил-6-фтор-2-аза-бицикло[2.2.1]гептан-2,3-дикарбоксилата и 2-бензил-3-этил-5-фтор-2-аза-бицикло[2.2.1]гептан-2,3-дикарбоксилата (4,7 г; 15,5 ммоль; 1,00 экв.) и палладия на угле (1,0 г) в метаноле (50 мл) перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре в атмосфере водорода. Твердые вещества отфильтровывали, а жидкость концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение и его этил-6-фтор-2-аза-бицикло[2.2.1]гептан-3-карбоксилат (2,5 г; 86%) в виде желтого масла.
Стадия 6. Получение этил-5-фтор-2-(4-фторфенилсульфонил)-2-аза-бицикло[2.2.1]гептан-3-карбоксилата
Смесь двух позиционных изомеров (2,5 г; 13,3 ммоль; 1,00 экв.), TEA (2,7 г; 26,68 ммоль; 2,00 экв.) и 4-фторбензол-1-сульфонилхлорида (3,1 г; 15,93 ммоль; 1,20 экв.) в дихлорметане (50 мл) перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1/5), получая смесь указанного в заголовке соединения и этил-6-фтор-2-(4-фторфенилсульфонил)-2-аза-бицикло[2.2.1]гептан-3-карбоксилата (2,5 г; 54%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 7. Получение 5-фтор-2-(4-фторфенилсульфонил)-2-аза-бицикло[2.2.1]гептан-3-карбоновой кислоты
Смесь этил-5-фтор-2-(4-фторфенилсульфонил)-2-аза-бицикло[2.2.1]гептан-3-карбоксилата и этил-6-фтор-2-(4-фторфенилсульфонил)-2-аза-бицикло[2.2.1]гептан-3-карбоксилата (2,5 г; 7,24 ммоль; 1,00 экв.) в тетрагидрофуране (50 мл) и LiOH (522 мг; 21,80 ммоль; 3,00 экв.) в воде (50 мл) перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Значение рН раствора подводили до 5 с использованием лимонной кислоты. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали смесь указанного в заголовке соединения и 6-фтор-2-(4-фторфенилсульфонил)-2-аза-бицикло[2.2.1]гептан-3-карбоновой кислоты (2,0 г; 87%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 8. Получение 5-фтор-2-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[6-[6-(трифторметил)-3-пиридил]пиримидин-4-ил]метил]-2-азабицикпо[2.2.1]гептан-3-карбоксамида
Смесь 5-фтор-2-(4-фторфенилсульфонил)-2-аза-бицикло[2.2.1]гептан-3-карбоновой кислоты и 6-фтор-2-(4-фторфенилсульфонил)-2-аза-бицикло[2.2.1]гептан-3-карбоновой кислоты (2,0 г; 6,3 ммоль; 1,00 экв.), (6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метанамина (1,6 г; 6,3 ммоль; 1,0 экв.), HATU (3,6 г; 9,5 ммоль; 1,50 экв.) и DIPEA (1,6 г; 12,6 ммоль; 2,0 экв.) в DMF (50 мл) перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Неочищенный остаток очищали препаративной SFC, получая указанное в заголовке соединение (137,3 мг; 3,9%). tR равно 0,90 мин (Lux Cellulose-4, 3 мкм; 4,6×100 мм, 30%-ный МеОН (0,1% DEA), 4 мл/мин).
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 9.41 (s, 1Н), 9.29 (d, J равно 0,9 Гц, 1Н), 8.91 (t, J равно 6,3 Гц, 1Н), 8.73-8.70 (m, 1Н), 8.09-7.99 (m, 4Н), 7.38 (t, J равно 9,0 Гц, 2Н), 4.85-4.95 (d, J равно 59,7 Гц, 1Н), 4.47 (t, J равно 5,1 Гц, 2Н), 4.08 (s, 1Н), 3.93 (s, 1Н), 2.98 (d, J равно 3,9 Гц, 1Н), 2.15 (s, J равно 9,6 Гц, 1Н), 1.79-1.56 (m, 3Н).
Также выделяли 6-фтор-2-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[6-[6-(трифторметил)-3-пиридил]пиримидин-4-ил]метил]-2-азабицикло[2.2.1]гептан-3-карбоксамид (732,9 мг; 20,9%) в виде белого твердого вещества. tR равно 1,07 мин (Lux Cellulose-4, 3 мкм; 4,6×100 мм, 30%-ный МеОН (0,1% DEA), 4 мл/мин).
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 9.42 (s, 1Н), 9.29 (s, 1Н), 8.91 (t, J равно 5,7 Гц, 1Н), 8.73 (d, J равно 8,1 Гц, 1Н), 8.13-7.99 (m, 4Н), 7.38 (t, J равно 9,0 Гц, 2Н), 4.85-4.65 (d, J равно 59,7 Гц, 1Н), 4.54-4.39 (m, 2Н), 4.08 (s, 1Н), 3.93 (s, 1Н), 2.79 (d, J равно 3,6 Гц, 1Н), 2.15 (s, J равно 9,9 Гц, 1Н), 1.91-1.39 (m, 3Н).
Положение F (5-F или 6-F) для приведенных выше двух позиционных изомеров обозначено произвольно. Стереохимическая конфигурация в положении 2 остатка пролина является такой, как показано.
Пример 52. Получение (2S,4R)-4-фтор-N-(3-фтор-5-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)бензил)-1-((4-фторфенил)сульфонил)-4-метилпирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. (S)-трет-Бутил-2-((3-бром-5-фторбензил)карбамоил)-4-оксопирролидин-1-карбоксилат (INT-52-2)
В круглодонную колбу добавляли (2S)-1-трет-бутоксикарбонил-4-оксо-пирролидин-2-карбоновую кислоту (2,35 г; 10,2 ммоль), (3-бром-5-фторфенил)метанамин (2,00 г; 9,31 ммоль) и HATU (3,97 г; 10,2 ммоль). Добавляли дихлорметан (47 мл), затем N,N-диизопропилэтиламин (3,25 мл; 18,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили насыщ. водн. раствором бикарбоната натрия и экстрагировали DCM (3х). Объединенные органические экстракты промывали водой (1х), рассолом (1х), затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток адсорбировали на диоксиде кремния и очищали колоночной флэш-хроматографией с элюированием смесью от 0 до 100% EtOAc в гептане, получая желаемое соединение в виде бежевого твердого вещества (3,47 г; 90%). MS-ESI: [М+Н]+ 414,9.
Стадия 2. (2S,4R)-трет-Бутил-2-((3-бром-5-фторбензил)карбамоил)-4-гидрокси-4-метилпирролидин-1-карбоксилат (INT-52-3)
К раствору (S)-трет-бутил-2-((3-бром-5-фторбензил)карбамоил)-4-оксопирролидин-1-карбоксилата (1,94 г; 4,67 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляли 0,6 М раствор комплекса хлорид лантана(III)-бис(хлорид лития) в THF (8,6 мл; 5,14 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь охлаждали до -78°С, по каплям добавляли бромид метилмагния (3,0 моль/л) в диэтиловом эфире (7,0 мл; 21,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при -78°С. Добавляли дополнительную порцию бромида метилмагния (3,0 моль/л) в диэтиловом эфире (7,0 мл; 21,0 ммоль) и смесь перемешивали при -78°С в течение еще 30 мин. Добавляли дополнительную порцию бромида метилмагния (3,0 моль/л) в диэтиловом эфире (7,0 мл; 21,0 ммоль) и смесь перемешивали при -78°С в течение еще 15 мин. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, гасили, добавляя насыщ. водн. раствор хлорида аммония, и экстрагировали EtOAc (3х). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток адсорбировали на диоксиде кремния и очищали колоночной флэш-хроматографией с элюированием смесью от 0 до 100% EtOAc в гептане, получая желаемое соединение в виде бежевой пены (1,29 г; 64%). MS-ESI: [М-100]+ 331,0.
Стадия 3. (2S,4R)-трет-Бутил-2-((3-бром-5-фторбензил)карбамоил)-4-фтор-4-метилпирролидин-1-карбоксилат (INT-52-3)
К раствору (2S,4R)-трет-бутил-2-((3-бром-5-фторбензил)карбамоил)-4-гидрокси-4-метилпирролидин-1-карбоксилата (337 мг; 0,781 ммоль) в дихлорметане (10 мл), охлажденному до -78°С, добавляли трифторид диэтиламиносеры (0,21 мл; 1,56 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили, осторожно добавляя насыщ. водн. раствор хлорида аммония, и экстрагировали DCM (3х). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток адсорбировали на диоксиде кремния и очищали колоночной флэш-хроматографией с элюированием смесью от 0 до 10% МеОН в DCM, получая желаемое соединение в виде коричневого твердого вещества (314,7 мг; 93%). MS-ESI: [М+Н]+ 433,1.
Стадия 4. (2S,4R)-N-(3-Бром-5-фторбензил)-4-фтор-1-((4-фторфенил)сульфонил)-4-метилпирролидин-2-карбоксамид (INT-52-5)
К раствору (2S,4R)-трет-бутил-2-((3-бром-5-фторбензил)карбамоил)-4-фтор-4-метилпирролидин-1-карбоксилата (315 мг; 0,7270 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавляли соляную кислоту (4 моль/л) в 1,4-диоксане (1,5 мл; 6,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток растворяли в дихлорметане (6 мл), добавляли триэтиламин (0,30 мл; 2,2 ммоль) и 4-фторбензолсульфонилхлорид (156 мг; 0,8005 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM и водой, проводили разделение слоев и водный слой экстрагировали DCM (2х). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток адсорбировали на диоксиде кремния и очищали колоночной флэш-хроматографией с от 0 до 10% МеОН в DCM, получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтой пены (172,4 мг; 48%). MS-ESI: [М-Н]- 493,1.
Стадия 5. (2S,4R)-4-Фтор-N-(3-фтор-5-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)бензил)-1-((4-фторфенил)сульфонил)-4-метилпирролидин-2-карбоксамид
Во флакон для микроволнового реактора добавляли (2S)-N-[(3-бром-5-фтор-фенил)метил]-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-4-метил-пирролидин-2-карбоксамид (60 мг; 0,12 ммоль), 2-(трифторметил)пиримидин-5-илбороновую кислоту (33 мг; 0,17 ммоль), бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(II) (6,9 мг; 0,0098 ммоль), карбонат натрия (18 мг; 0,17 ммоль) и ацетат калия (17 мг; 0,17 ммоль). Добавляли ацетонитрил (0,8 мл) и воду (0,16 мл) и через реакционную смесь в течение 3 мин барботировали азот, затем нагревали до 140°С в микроволновом реакторе в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, фильтровали через целит, элюируя дихлорметаном, и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток адсорбировали на диоксиде кремния и очищали колоночной флэш-хроматографией с элюированием смесью от 0 до 100% EtOAc в гептане, получая частично очищенный продукт. Остаток очищали далее посредством RP-HPLC, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (43,3 мг; 68%). MS-ESI: [М+Н]+ 559,12.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9.42 (s, 2Н), 8.92 (t, J равно 6,0 Гц, 1Н), 8.02-7.92 (m, 2Н), 7.78-7.69 (m, 2Н), 7.51-7.40 (m, 2Н), 7.40-7.32 (m, 1Н), 4.56-4.38 (m, 2Н), 4.25-4.16 (m, 1Н), 3.71-3.46 (m, 2Н), 2.48-2.31 (m, 1Н), 2.15-1.94 (m, 1Н), 1.38 (d, J равно 20,7 Гц, 3Н).
Пример 53. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[4-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-2-пиридил]метил]пирролидин-2-карбоксамида
При получении указанного в заголовке соединения следуют той же общей методике, что и в примере 48.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9.51-9.44 (s, 2Н), 9.08-8.98 (t, J равно 6,0 Гц, 1Н), 8.78-8.69 (dd, J равно 5,2; 0,8 Гц, 1Н), 8.04-7.96 (m, 2Н), 7.94-7.89 (dd, J равно 1,7; 0,9 Гц, 1Н), 7.89-7.83 (dd, J равно 5,2; 1,8 Гц, 1Н), 7.51-7.40 (m, 2Н), 5.30-5.09 (d, J равно 52,5 Гц, 1Н), 4.62-4.46 (m, 2Н), 4.29-4.18 (dd, J равно 9,9; 7,1 Гц, 1Н), 3.78-3.57 (m, 2Н), 2.43-2.35 (m, 1Н), 2.23-2.02 (m, 1Н). LCMS (ESI) m/z: 528,11 [М+Н]+.
Пример 54. Получение (2S,4R)-4-фтор-N-(2-фтор-5-(5-(трифторметил)пиразин-2-ил)бензил)-1-((4-фторфенил)сульфонил)пирролидин-2-карбоксамида
Во флакон для микроволнового реактора добавляли (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[2-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метил]пирролидин-2-карбоксамид 1 (216 мг; 0,41 ммоль), 2-хлор-5-(трифторметил)пиразин (105 мг; 0,58 ммоль), Pd(amphos)Cl2 (бис(ди-трет-бутил-(4-диметиламинофенил)фосфин)-дихлорпалладий(II)) (23 мг; 0,03 ммоль), карбонат натрия (61 мг; 0,58 ммоль) и ацетат калия (57 мг; 0,58 ммоль), ацетонитрил (0,8 мл) и воду (0,16 мл). Реакционную смесь продували газообразным азотом в течение 3 минут и затем нагревали до 140°С в микроволновом реакторе в течение 30 минут. После охлаждения до комнатной температуры полученную смесь фильтровали через тонкий слой целита, промывали водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали обращенно-фазовой HPLC, получая указанное в заголовке соединение (99 мг; 44%) в виде белого твердого вещества. LC/MS (ESI+): m/z 545,5 (М+Н).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.42 (d, J равно 1,5 Гц, 1Н), 9.21 (d, J равно 1,4 Гц, 1Н), 8.92 (t, J равно 5,9 Гц, 1Н), 8.36-8.13 (m, 2Н), 8.08-7.88 (m, 2Н), 7.44 (td, J равно 8,6; 1,3 Гц, ЗН), 4.54-4.35 (m, 2Н), 4.22 (dd, J равно 9,8; 7,2 Гц, 1Н), 3.78-3.49 (m, 2Н), 2.50-2.27 (m, 2Н), 2.09 (dddd, J равно 42,1; 13,8; 9,8; 3,5 Гц, 1Н).
Пример 55. Получение (2R,3S)-N-[[6-[4-(дифторметил)фенил]пиримидин-4-ил]метил]-3-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-пирролидин-2-карбоксамида
(2R,3S)-трет-Бутил-2-(((6-(4-(дифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)метил)карбамоил)-3-фторпирролидин-1-карбоксилат
К раствору трет-бутил-(2S,3R)-2-[[6-[4-(дифторметил)фенил]пиримидин-4-ил]метилкарбамоил]-3-гидрокси-пирролидин-1-карбоксилата (360 мг; 0,8027 ммоль) в дихлорметане (16,0 мл) при 0°С по каплям добавляли трифторид диэтиламиносеры (388,1 мг; 0,3187 мл; 2,408 ммоль). Реакционную смесь нагревали до КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали EtOAc. Органические слои сушили с использованием сульфата натрия, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя. Неочищенный продукт переносили на следующую стадию. LCMS (ESI) m/z: 451,20 [М+Н]+.
(2R,3S)-N-((6-(4-(Дифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)метил)-3-фторпирролидин-2-карбоксамид
Раствор трет-бутил-(2R,3S)-2-[[6-[4-(дифторметил)фенил]пиримидин-4-ил]метилкарбамоил]-3-фтор-пирролидин-1-карбоксилата (361 мг; 0,8015 ммоль) в соляной кислоте (4 моль/л) в 1,4-диоксане (2,00 мл) и 1,4-диоксана (3,00 мл) перемешивали при КТ в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали и переносили на следующую стадию. LCMS (ESI) m/z: 351,05 [М+Н]+.
(2R,3S)-N-[[6-[4-(Дифторметил)фенил]пиримидин-4-ил]метил]-3-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-пирролидин-2-карбоксамид
К раствору (2R,3S)-N-[[6-[4-(дифторметил)фенил]пиримидин-4-ил]метил]-3-фтор-пирролидин-2-карбоксамида (281 мг; 0,8022 ммоль) в дихлорметане (8,027 мл) добавляли триэтиламин (2,24 мл; 16,05 ммоль) и 4-фторбензолсульфонилхлорид (187,5 мг; 0,9632 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Неочищенный продукт концентрировали и очищали флэш-хроматографией (MeOH/DCM), затем подвергали очистке с использованием RP-HPLC, получая 113 мг (27,69%).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9.25-9.21 (d, J равно 1,3 Гц, 1Н), 9.21-9.14 (t, J равно 6,9 Гц, 1Н), 8.40-8.31 (m, 2Н), 8.09-8.00 (m, 3H), 7.77-7.70 (dt, J равно 8,5; 1,1 Гц, 2Н), 7.56-7.47 (m, 2Н), 7.28-6.96 (m, 1Н), 5.32-5.12 (m, 1Н), 4.61-4.38 (m, 3H), 3.74-3.63 (ddd, J равно 9,7; 6,7; 1,9 Гц, 1Н), 3.23-3.12 (m, 1Н), 2.29-2.08 (m, 2Н). LCMS (ESI) m/z: 509,13 [М+Н]+.
Пример 56. Получение (2S,4R)-фтор-N-(2-фтор-5-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)бензил)-1-((4-фторфенил)сульфонил)пирролидин-2-карбоксамида
Следуя той же методике, что и в примере 183, стадия 4, получали указанное в заголовке соединение (2S,4R)-4-фтор-N-(2-фтор-5-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)бензил)-1-((4-фторфенил)сульфонил)пирролидин-2-карбоксамид (849 мг; 68%) из (2S,4R)-N-[(5-бром-2-фтор-фенил)метил]-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-пирролидин-2-карбоксамида 1 (1,1 г; 2,3 ммоль), [5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]бороновой кислоты (487 мг; 2,5 ммоль), 1 Μ раствора карбоната цезия в воде (3,2 мл; 3,2 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (192 мг; 0,23 ммоль) в ацетонитриле (4 мл). LC/MS (ESI+): m/z 545,5 (М+Н).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.36 (s, 1Н), 8.90 (t, J равно 5,9 Гц, 1Н), 8.06-7.79 (m, 3H), 7.45 (td, J равно 8,8; 1,4 Гц, 2Н), 5.19 (d, J равно 52,6 Гц, 1Н), 4.47 (d, J равно 5,9 Гц, 2Н), 4.29-4.10 (m, 1Н), 3.75-3.67 (m, 1Н), 3.67-3.51 (m, 1Н), 2.47-2.29 (m, 1Н), 2.09 (dddd, J равно 42,5; 13,8; 10,0; 3,4 Гц, 1Н).
Пример 57. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[2-[2-гидрокси-4-(трифторметил)фенил]-4-пиридил]метил]пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. (2S,4R)-N-((2-(2-(Бензилокси)-4-(трифторметил)фенил)пиридин-4-ил)метил)-4-фтор-1-((4-фторфенил)сульфонил)пирролидин-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение (72 мг; 64%) получали, следуя методике сочетания по Сузуки из примера 8, стадия 1, из (2S,4R)-N-[(2-бром-4-пиридил)метил]-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-пирролидин-2-карбоксамида (82 мг; 0,18 ммоль), 2-бензилокси-4-(трифторметил)фенилбороновой кислоты (69 мг; 0,22 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (14 мг; 0,02 ммоль) и водного раствора Cs2CO3 (0,22 мл; 0,22 ммоль; 1,0 моль/л) в ацетонитриле (4 мл). LCMS (ESI_муравьиная кислота_ацетонитрил (MeCN)): [МН+] равно 632.
Стадия 2. (2S,4R)-4-Фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[2-[2-гидрокси-4-(трифторметил)фенил]-4-пиридил]метил]пирролидин-2-карбоксамид
(2S,4R)-N-[[2-[2-Бензилокси-4-(трифторметил)фенил]-4-пиридил]метил]-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-пирролидин-2-карбоксамид (36 мг; 0,06 ммоль) в метаноле (4 мл) гидрировали под давлением 1 ат (98,0665 кПа) над палладием на угле (10%-ным) (22 мг) в течение 2 часов. Смесь фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток подвергали очистке с использованием RP-HPLC, получая 22 мг (71%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 14.70 (s, 1Н), 9.02 (t, J равно 6,9 Гц, 1Н), 8.64 (dd, J равно 5,3; 0,7 Гц, 1Н), 8.32-8.22 (m, 2Н), 8.06-7.97 (m, 2Н), 7.53-7.43 (m, 3H), 7.27-7.21 (m, 1Н), 7.20-7.14 (m, 1Н), 5.21 (d, J равно 52,2 Гц, 1Н), 4.61-4.44 (m, 2Н), 4.21 (dd, J равно 9,9; 7,1 Гц, 1Н), 3.81-3.57 (m, 2Н), 2.49-2.36 (m, 1Н), 2.11 (dddd, J равно 42,5; 13,8; 10,0; 3,4 Гц, 1Н).
Пример 58. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[3-метокси-1-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]пиразол-4-ил]метил]пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение этил-3-метокси-1-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]-1H-пиразол-4-карбоксилата
Смесь этил-3-метокси-1H-пиразол-4-карбоксилата (1,116 г; 6,56 ммоль; 1,00 экв.) в N,N-диметилформамиде (60 мл), L-пролина (151 мг; 1,31 ммоль; 0,20 экв.), CuI (128 мг; 0,67 ммоль; 0,10 экв.), 2-хлор-5-(трифторметил)пиразина (1,19 г; 6,52 ммоль; 1,00 экв.) и карбоната калия (2,72 г; 19,68 ммоль; 3,00 экв.) перемешивали в течение ночи при 100°С в атмосфере азота. Твердые вещества отфильтровывали. Фильтрат разбавляли, используя 500 мл этилацетата, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и проводили элюирование смесью этилацетат/петролейный эфир (5:100), получая указанное в заголовке соединение (1 г; 48%) в виде беловатого твердого вещества.
Стадия 2. Получение [3-метокси-1-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]-1H-пиразол-4-ил]метанола
Диизобутилалюминийгидрид (DIBAL-H) (6 мл; 6,33 ммоль; 2,10 экв.) по каплям в атмосфере азота при -78°С добавляли в раствор этил-3-метокси-1-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]-1H-пиразол-4-карбоксилата (950 мг; 3,00 ммоль; 1,00 экв.) в дихлорметане (50 мл). Через 3 ч выдерживания при -78°С реакционную смесь гасили метанолом, разбавляли рассолом, экстрагировали дихлорметаном, экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (10:100), получая указанное в заголовке соединение (600 мг; 73%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3. Получение 2-([3-метокси-1-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]-1H-пиразол-4-ил]метил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1,3-диона
DIAD (267 мг; 1,32 ммоль; 1,20 экв.) по каплям при 0°С в атмосфере азота добавляли в раствор [3-метокси-1-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]-1Н-пиразол-4-ил]метанола (300 мг; 1,09 ммоль; 1,00 экв.), 2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1,3-диона (242 мг; 1,64 ммоль; 1,50 экв.) и Ph3 (577 мг; 2,20 ммоль; 2,00 экв.) в тетрагидрофуране (30 мл). Через 5 ч выдерживания при комнатной температуре полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с
силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (5:100), получая указанное в заголовке соединение (500 мг) в виде белого твердого вещества.
Стадия 4. Получение [3-метокси-1-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]-1H-пиразол-4-ил]метанамина
Раствор 2-([3-метокси-1-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]-1Н-пиразол-4-ил]метил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1,3-диона (400 мг; 0,99 ммоль; 1,00 экв.) и NH2NH2⋅H2O (1мл; 20,58 ммоль; 41,50 экв.) в метаноле (5 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, и остаток растворяли в этилацетате. Твердые вещества отфильтровывали. Фильтрат концентрировали под вакуумом, получая указанное в заголовке соединение (210 мг; 77%) в виде светло-желтого масла.
Стадия 5. Получение трет-бутил-(2S,4R)-4-фтор-2-[([3-метокси-1-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]-1H-пиразол-4-ил]метил)карбамоил]пирролидин-1-карбоксилата
Смесь [3-метокси-1-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]-1Н-пиразол-4-ил]метанамина (210 мг; 0,77 ммоль; 1,00 экв.), (2S,4R)-1-[(трет-бутокси)карбонил]-4-фторпирролидин-2-карбоновой кислоты (197 мг; 0,84 ммоль; 1,10 экв.), HATU (437 мг; 1,15 ммоль; 1,50 экв.) и DIEA (248 мг; 1,92 ммоль; 2,50 экв.) в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:10), получая указанное в заголовке соединение (190 мг; 51%) в виде светло-желтого масла.
Стадия 6. Получение (2S,4R)-4-фтор-N-([3-метокси-1-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]-1H-пиразол-4-ил]метил)пирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида
Смесь трет-бутил-(2S,4R)-4-фтор-2-[([3-метокси-1-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]-1Н-пиразол-4-ил]метил)карбамоил]пирролидин-1-карбоксилата (100 мг; 0,205 ммоль; 1,00 экв.) и насыщенного раствора хлористого водорода в 1,4-диоксане (5 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под вакуумом, получая указанное в заголовке соединение (79 мг; 91%) в виде светло-желтого масла.
Стадия 7. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[3-метокси-1-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]пиразол-4-ил]метил]пирролидин-2-карбоксамида
Смесь (2S,4R)-4-фтор-N-([3-метокси-1-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]-1H-пиразол-4-ил]метил)пирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида (60 мг; 0,141 ммоль; 1,00 экв.), 4-фторбензол-1-сульфонилхлорида (36 мг; 0,185 ммоль; 1,20 экв.), 4-диметиламинопиридина (2 мг; 0,016 ммоль; 0,20 экв.) и TEA (60 мг; 0,593 ммоль; 3,80 экв.) в дихлорметане (5 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1/5), получая указанное в заголовке соединение (30,6 мг; 38%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9.16 (s, 1Н), 8.61 (s, 1Н), 8.37 (s, 1Н), 7.88-7.33 (m, 2Н), 7.36-7.18 (m, 2Н), 5.11-4.94 (d, J равно 26,1 Гц, 1Н), 4.44-4.22 (m, 3H), 4.19 (s, 3H), 3.95-3.38 (m, 1Н), 3.69-3.50 (m, 1Н), 2.50-2.19 (m, 2Н).
Пример 59. Получение (2S,4R)-N-[[6-[4-(дифторметил)-3-фтор-фенил]пиримидин-4-ил]метил]-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-пирролидин-2-карбоксамида
При получении указанного в заголовке соединения следуют той же общей методике, что и в примере 42.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9.26-9.22 (d, J равно 1,3 Гц, 1Н), 9.15-9.07 (t, J равно 6,0 Гц, 1Н), 8.21-8.09 (m, 3H), 8.07-8.00 (m, 2Н), 7.82-7.74 (t, J равно 7,7 Гц, 1Н), 7.52-7.44 (m, 2Н), 7.40-7.11 (m, 1Н), 5.31-5.12 (m, 1Н), 4.59-4.42 (m, 2Н), 4.29-4.22 (dd, J равно 10,0; 7,1 Гц, 1Н), 3.76-3.58 (m, 2Н), 2.46-2.36 (m, 1Н), 2.24-2.02 (dddd, J равно 42,6; 13,6; 10,0; 3,3 Гц, 1Н). LCMS (ESI) m/z: 527,12 [М+Н]+.
Пример 60. Получение (2S,4R)-N-[[2-хлор-6-[6-(дифторметил)-3-пиридил]-4-пиридил]метил]-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-пирролидин-2-карбоксамида
При получении указанного в заголовке соединения следуют той же общей методике, что и в примере 62.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9.36-9.28 (dd, J равно 2,3; 0,8 Гц, 1Н), 9.07-8.97 (t, J равно 6,9 Гц, 1Н), 8.65-8.57 (dd, J равно 8,2; 2,2 Гц, 1Н), 8.14-8.09 (d, J равно 1,2 Гц, 1Н), 8.04-7.96 (m, 2Н), 7.86-7.80 (m, 1Н), 7.61-7.55 (d, J равно 1,9 Гц, 1Н), 7.52-7.43 (m, 2Н), 7.20-6.87 (m, 1Н), 5.31-5.10 (d, J равно 52,4 Гц, 1Н), 4.58-4.40 (m, 2Н), 4.24-4.13 (dd, J равно 10,0; 7,1 Гц, 1Н), 3.79-3.59 (m, 2Н), 2.46-2.36 (m, 1Н), 2.22-1.99 (m, 1Н). LCMS (ESI) m/z: 543,09 [M+H]+.
Пример 61. Получение (2S,4R)-N-[[2,6-бис[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-4-пиридил]метил]-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-пирролидин-2-карбоксамида
При получении указанного в заголовке соединения следуют той же общей методике, что и в примере 62.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9.96-9.82 (s, 4Н), 9.21-9.09 (t, J равно 6,9 Гц, 1Н), 8.42-8.29 (s, 2Н), 8.10-7.98 (m, 2Н), 7.55-7.41 (m, 2Н), 5.31-5.12 (d, J равно 52,2 Гц, 1Н), 4.72-4.53 (m, 2Н), 4.29-4.18 (dd, J равно 10,1; 7,9 Гц, 1Н), 3.80-3.60 (m, 2Н), 2.47-2.37 (m, 1Н), 2.26-2.03 (m, 1Н). LCMS (ESI) m/z: 674,2 [М+Н]+.
Пример 62. Получение (2S,4R)-N-[[2-хлор-6-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-4-пиридил]метил]-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-пирролидин-2-карбоксамида
(2S,4R)-трет-Бутил-2-(((2,6-дихлорпиридин-4-ил)метил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-карбоксилат
К раствору (2S,4R)-1-трет-бутоксикарбонил-4-фтор-пирролидин-2-карбоновой кислоты (500 мг; 2,1437 ммоль) и 2,6-дихлорпиридин-4-метиламина (426 мг; 2,36 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (8,6 мл) добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,561 мл; 3,2156 ммоль) и HATU (998,09 мг; 2,5725 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали EtOAc. Органические слои сушили с использованием сульфата натрия, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя. Неочищенный продукт переносили на следующую стадию. LCMS (ESI) m/z: 392,10 [М+Н]+.
(2S,4R)-трет-Бутил-2-(((2-хлор-6-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)пиридин-4-ил)метил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-карбоксилат
Дегазировали раствор 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-(трифторметил)пиримидина (0,5 экв.; 0,2295 ммоль), трет-бутил-(2S,4R)-2-[(2,6-дихлор-4-пиридил)метилкарбамоил]-4-фтор-пирролидин-1-карбоксилата (180 мг; 0,4589 ммоль), карбоната цезия (299,1 мг; 0,07263 мл; 0,9179 ммоль) и дихлорметанового аддукта [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]-дихлорпалладия(II) (0,10 экв.; 0,04589 ммоль) в ацетонитриле (3,0 мл) и воде (1,5 мл). Реакционную смесь нагревали при 95°С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (MeOH/DCM), получая 84 мг (выход 36,3%). LCMS (ESI) m/z: 504,20 [М+Н]+.
(2S,4R)-N-((2-Хлор-6-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)пиридин-4-ил)метил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид
К раствору трет-бутил-(2S,4R)-2-[[2-хлор-6-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-4-пиридил]метилкарбамоил]-4-фтор-пирролидин-1-карбоксилата (84 мг; 0,1667 ммоль) в 1,4-диоксане (860,2 мг; 0,8335 мл; 9,763 ммоль) добавляли соляную кислоту (4 моль/л) в 1,4-диоксане (438 мг; 0,4167 мл; 1,667 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали и переносили на следующую стадию. LCMS (ESI) m/z: 404,0 [М+Н]+.
(2S,4R)-N-[[2-Хлор-6-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-4-пиридил]метил]-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-пирролидин-2-карбоксамид
К раствору (2S,4R)-N-[[2-хлор-6-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-4-пиридил]метил]-4-фтор-пирролидин-2-карбоксамида (В) в дихлорметане (3,3 мл) добавляли триэтиламин (337,4 мг; 0,465 мл; 3,334 ммоль), затем 4-фторбензолсульфонилхлорид (С, 48,66 мг; 0,2500 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и подвергали очистке с использованием RP-HPLC (32,1 мг; выход 34,3%).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9.64-9.57 (s, 2Н), 9.11-9.01 (t, J равно 6,0 Гц, 1Н), 8.23-8.16 (d, J равно 1,1 Гц, 1Н), 8.05-7.97 (m, 2Н), 7.70-7.63 (q, J равно 0,9 Гц, 1Н), 7.53-7.43 (m, 2Н), 5.30-5.10 (d, J равно 52,6 Гц, 1Н), 4.59-4.41 (m, 2Н), 4.23-4.13 (dd, J равно 10,1; 7,1 Гц, 1Н), 3.79-3.58 (m, 2Н), 2.47-2.36 (m, 1Н), 2.21-1.98 (m, 1Н). LCMS (ESI) m/z: 562,2 [М+Н]+.
Пример 63. (2S,4R)-N-[[6-[4-(Дифторметил)фенил]пиримидин-4-ил]метил]-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-пирролидин-2-карбоксамид
При получении указанного в заголовке соединения следуют той же общей методике, что и в примере 42.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9.26-9.20 (d, J равно 1,2 Гц, 1Н), 9.12-9.04 (m, 1Н), 8.37-8.32 (dd, J равно 7,7; 1,2 Гц, 1Н), 8.17-8.10 (m, 1Н), 8.07-8.00 (m, 2Н), 7.73-7.67 (d, J равно 8,2 Гц, 1Н), 7.54-7.45 (m, 2Н), 7.35-7.28 (m, 1Н), 7.26-6.94 (m, 2Н), 5.31-5.12 (d, J равно 52,3 Гц, 1H), 4.60-4.42 (m, 2Н), 4.31-4.21 (m, 1Н), 3.79-3.59 (m, 2Н), 2.46-2.31 (m, 1Н), 2.23-2.01 (m, 1Н). LCMS (ESI) m/z: 509,2 [M+H]+.
Пример 64. (2S,4R)-N-[[6-[4-(Дифторметокси)фенил]пиримидин-4-ил]метил]-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-пирролидин-2-карбоксамид
При получении указанного в заголовке соединения следуют той же общей методике, что и в примере 42.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9.20-9.14 (d, J равно 1,2 Гц, 1Н), 9.11-9.04 (t, J равно 6,0 Гц, 1Н), 8.33-8.25 (m, 2Н), 8.08-8.01 (m, 3H), 7.51-7.44 (m, 2Н), 7.32-7.26 (m, 2Н), 5.32-5.11 (d, J равно 52,3 Гц, 1Н), 4.50-4.45 (dd, J равно 5,8; 3,7 Гц, 2Н), 4.29-4.21 (m, 1Н), 3.76-3.62 (m, 2Н), 2.46-2.36 (m, 1Н), 2.25-2.01 (m, 1Н). LCMS (ESI) m/z: 525,2 [М+Н]+.
Пример 65: (2S,4R)-4-фтор-N-[[5-фтор-4-[5-фтор-6-(трифторметил)-3-пиридил]-2-пиридил]метил]-1-(4-фторфенил)сульфонил-пирролидин-2-карбоксамид
Стадия 1. Получение 5-бром-3-фтор-2-иодпиридина
Смесь 5-бром-2-хлор-3-фторпиридина (5,00 г; 23,76 ммоль; 1,000 экв.), NaI (10,68 г; 71,25 ммоль; 3,0 экв.) и хлортриметилсилана (2,58 г; 23,748 ммоль; 1,000 экв.) в CH3CN (20 мл) перемешивали в течение 2 ч при 80°С. Затем реакционную смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:100), получая указанное в заголовке соединение (1,5 г; 21%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 2. Получение 5-бром-3-фтор-2-(трифторметил)пиридина
Смесь 5-бром-3-фтор-2-иодпиридина (1,20 г; 3,98 ммоль; 1,00 экв.), метил-2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)ацетата (5,35 г; 27,85 ммоль; 7,00 экв.), CuI (5,30 г; 27,83 ммоль; 7,00 экв.) и DMF (20 мл) перемешивали в течение 12 ч при 70°С в атмосфере азота. Затем реакционную смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:200), получая указанное в заголовке соединение (200 мг; 21%) в виде желтого масла.
Стадия 3. Получение [5-фтор-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]бороновой кислоты
Смесь 5-бром-3-фтор-2-(трифторметил)пиридина (200,00 мг; 0,82 ммоль; 1,00 экв.), 4,4,5,5-тетраметил-2-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (312,24 мг; 1,23 ммоль; 1,50 экв.), Pd(dppf)Cl2 (29,99 мг; 0,04 ммоль) и KOAc (241,35 мг; 2,46 ммоль; 3,00 экв.) в 1,4-диоксане (5 мл) перемешивали в течение 3 ч при 100°С в атмосфере азота. Затем реакционную смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (400 мг; неочищенное) в виде черного твердого вещества.
Стадия 4. (2S,4R)-4-фтор-N-[[5-фтор-4-[5-фтор-6-(трифторметил)-3-пиридил]-2-пиридил]метил]-1-(4-фторфенил)сульфонил-пирролидин-2-карбоксамид
Смесь (2S,4R)-N-[(4-бром-5-фторпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоксамида (150,00 мг; 0,314 ммоль; 1,000 экв.), [5-фтор-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]бороновой кислоты (400 мг; 1,915 ммоль; 3,000 экв.), Pd(dppf)Cl2 (22,95 мг; 0,031 ммоль; 0,100 экв.), карбоната калия (130,03 мг; 0,941 ммоль; 3,000 экв.) в смеси 1,4-диоксана (20 мл) и воды (2 мл) перемешивали в течение 3 ч при 100°С в атмосфере азота. Полученный раствор разбавляли этилацетатом, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:1), получая указанное в заголовке соединение (57,3 мг; 32%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 9.07-9.03 (m, 1Н), 8.89 (s, 1Н), 8.74 (s, 1Н), 8.40 (d, J равно 11,4 Гц, 1Н), 8.00-7.95 (m, 2Н), 7.77 (d, J равно 6,3 Гц, 1Н), 7.48-7.42 (m, 2Н), 5.19 (d, J равно 52 Гц, 1Н), 4.57-4.42 (m, 2Н), 4.23-4.18 (m, 1Н), 3.71-3.54 (m, 2Н), 2.49-1.99 (m, 2Н).
Пример 66. (2S,4R)-4-Фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[5-фтор-4-[4-(трифторметокси)-1-пиперидил]-2-пиридил]метил]пирролидин-2-карбоксамид
Стадия 1. Получение пиперидин-4-ола гидрохлорида
Смесь трет-бутил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (5 г; 24,84 ммоль; 1,00 экв.) и HCl (насыщенного раствора в 30 мл 1,4-диоксана) перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под вакуумом, получая указанное в заголовке соединение (3,4 г; 99%) в виде беловатого твердого вещества.
Стадия 2. Получение бензил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата
Бензилхлорформиат (4,64 г; 27,199 ммоль; 1,101 экв.) по каплям добавляли в смесь пиперидин-4-ола гидрохлорида (3,4 г; 24,71 ммоль; 1,0 экв.), гидроксида натрия (2,17 г; 54,25 ммоль; 2,2 экв.) и смеси воды (55 мл) и 1,4-диоксана (55 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Смесь разбавляли водой. Значение рН смеси подводили до 2, используя 1 н. раствор HCl. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:2). В результате получали указанное в заголовке соединение (4,4 г; 76%) в виде бесцветного масла.
Стадия 3. Получение бензил-4-[[(метилсульфанил)метантиоил]окси]-пиперидин-1-карбоксилата
Гидрид натрия (960 мг; 60%-ный в минеральном масле; 2,139 экв.) добавляли в виде нескольких порций в раствор бензил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (4,4 г; 18,70 ммоль; 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (50 мл) при 0°С в атмосфере азота. Через 0,5 ч выдерживания при 0°С по каплям добавляли сероуглерод (5,8 г; 76,174 ммоль; 4,07 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение 0,5 ч при 0°С и затем по каплям добавляли CH3I (4,0 г; 28,181 ммоль; 1,51 экв.). Затем через 1 ч выдерживания при 0°С реакционную смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1/10). В результате получали указанное в заголовке соединение (3 г; 49%) в виде бесцветного масла.
Стадия 4. Получение бензил-4-(трифторметокси)пиперидин-1-карбоксилата
HF-пиридин (20 г; 201,80 ммоль; 21,89 экв.) и бензил-4-[[(метилсульфанил)метантиоил]окси]пиперидин-1-карбоксилат (3 г; 9,22 ммоль; 1,0 экв.) в 10 мл дихлорметана последовательно добавляли в смесь 1,3-дибром-5,5-диметилимидазолидин-2,4-диона (7,9 г; 27,630 ммоль; 2,997 экв.) в дихлорметане (100 мл) при -78°С в атмосфере азота. Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия, экстрагировали дихлорметаном, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1/10), получая указанное в заголовке соединение (1,5 г; 54%) в виде светло-желтого масла.
Стадия 5. Получение 4-(трифторметокси)пиперидина
Смесь бензил-4-(трифторметокси)пиперидин-1-карбоксилата (1,1 г; 3,63 ммоль; 1,0 экв.) и палладия на угле (1 г; 9,397 ммоль; 2,591 экв.) в метаноле (50 мл) перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Твердые вещества отфильтровывали, а жидкость концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли, используя насыщенный раствор HCl в 1,4-диоксане, и концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (0,7 г; неочищенное) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 6. Получение (2S,4R)-4-фтор-N-([5-фтор-4-[4-(трифторметокси)пиперидин-1-ил]пиридин-2-ил]метил)-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоксамида
Смесь 4-(трифторметокси)пиперидина гидрохлорида (200 мг; 0,973 ммоль; 1,0 экв.), карбоната калия (410 мг; 2,967 ммоль; 3,05 экв.), (2S,4R)-N-[(4-бром-5-фторпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоксамида (231 мг; 0,483 ммоль; 0,5 экв.), Pd2(dba)3⋅CHCl3 (100 мг; 0,097 ммоль; 0,099 экв.) и Xantphos (4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен) (112 мг; 0,194 ммоль; 0,2 экв.) в толуоле (10 мл) перемешивали в течение 12 ч при 100°С в атмосфере азота. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в воде, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1/10), получая указанное в заголовке соединение 
(46,9 мг; 9%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8.87-8.86 (m, 1Н), 8.19-8.18 (m, 1Н), 8.00-7.96 (m, 2Н), 7.50-7.44 (m, 2Н), 7.01-6.98 (d, J равно 15 Гц, 1Н), 5.27-5.10 (d, J равно 95 Гц, 1Н), 4.69-4.63 (m, 1Н), 4.35-4.16 (m, 3H), 3.71-3.53 (m, 4Н), 3.21-3.14 (m, 2Н), 2.43-2.36 (m, 1Н), 2.28-2.10 (m, 1Н), 2.01-1.97 (m, 2Н), 1.79-1.72 (m, 2Н).
Пример 67. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[2-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]-4-пиридил]метил]пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. 2-(Трифторметил)-5-(триметилстаннил)пиразин (INT-67-1)
В пробирку для работы под давлением добавляли 2-хлор-5-(трифторметил)пиразин (200 мг; 1,1 ммоль), гексаметилдиолово (0,281мл 1,3 ммоль), Pd(PPh3)4 (318,5 мг; 0,27 ммоль) и диоксан (10 мл). Реакционную смесь продували азотом и нагревали при 100°С в течение 1 часа. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через тонкий слой целита. Осадок на фильтре промывали DCM. Фильтрат концентрировали в вакууме, получая темное твердое вещество. Это неочищенное вещество (341 мг; 100%) хранили в холодильнике и использовали без дополнительной очистки. MS-ESI: [М+Н]+ 311,9.
Стадия 2. Следуя методике сочетания посредством HATU из примера 35, стадия 1, получали трет-бутил-(2S,4R)-2-[(2-хлор-4-пиридил)метилкарбамоил]-4-фтор-пирролидин-1-карбоксилат (INT-67-3) (801 мг; 89%) из (2S,4R)-1-трет-бутоксикарбонил-4-фтор-пирролидин-2-карбоновой кислоты (450 мг; 1,9 ммоль) и (2-хлор-4-пиридил)метанамина гидрохлорида (380 мг; 2,1 ммоль), DIPEA (1 мл; 6,4 ммоль), HATU (898 мг; 2,3 ммоль) и DMF (2 мл). MS-ESI: [М+Н]+ 358,9.
Стадия 3. Следуя методике удаления трет-бутилоксикарбонила (ВОС) из примера 35, стадия 3, получали (2S,4R)-N-[(2-хлор-4-пиридил)метил]-4-фтор-пирролидин-2-карбоксамид (INT-67-4) (375 мг; 100%) из трет-бутил-(2S,4R)-2-[(2-хлор-4-пиридил)метилкарбамоил]-4-фтор-пирролидин-1-карбоксилата (500 мг; 1,94 ммоль) и 4 н. раствора HCl в диоксане (3 мл; 12,4 ммоль). MS-ESI: [М+Н]+ 258,9.
Стадия 4. Следуя методике образования сульфонамидов из примера 35, стадия 4, получали (2S,4R)-N-[(2-хлор-4-пиридил)метил]-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-пирролидин-2-карбоксамид (INT-67-5) (95 мг; 63%) из (2S,4R)-N-[(2-хлор-4-пиридил)метил]-4-фтор-пирролидин-2-карбоксамида (INT-67-4) (100 мг; 0,3 ммоль), Et3N (0,8 мл; 6 ммоль) и 4-фторбензолсульфонилхлорида (70 мг; 0,36 ммоль) в DCM (1 мл). MS-ESI: [М+Н]+ 416,5.
Стадия 5. (2S,4R)-4-Фтор-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[2-фтор-5-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]фенил]метил]пирролидин-2-карбоксамид (67)
В пробирку для работы под давлением добавляли триметил-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]станнан (67 мг; 0,2 ммоль), (2S,4R)-N-[(5-хлор-2-фтор-фенил)метил]-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-пирролидин-2-карбоксамид (50 мг; 0,11 ммоль), Pd(PPh3)4 (13 мг; 0,011 ммоль) и Ν,Ν-диметилацетамид (1 мл). Реакционную смесь продували азотом и подвергали микроволновому облучению при 150°С в течение 30 мин. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через тонкий слой целита. Неочищенное вещество очищали обращенно-фазовой HPLC и получали указанное в заголовке соединение 67 (30 мг; 53%). MS-ESI: [М+Н]+ 528,5.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.42 (d, J равно 2,1 Гц, 1Н), 9.29 (d, J равно 1,3 Гц, 1Н), 8.81 (t, J равно 5,9 Гц, 1Н), 8.73 (ddd, J равно 8,4; 2,3; 0,9 Гц, 1Н), 8.17 (d, J равно 1,3 Гц, 1Н), 8.11-7.94 (m, 3H), 7.49-7.19 (m, 2Н), 4.67-4.48 (m, 2Н), 4.39 (dd, J равно 17,4; 5,6 Гц, 1Н), 2.24-2.10 (m, 1Н), 2.02 (td, J равно 11,5; 6,5 Гц, 1Н), 1.84 (ddt, J равно 12,0; 6.1, 2,7 Гц, 1Н), 1.71 (ddd, J равно 11,8; 6.7; 2,9 Гц, 1Н), 1.45 (s, 3H), 1.24 (s, 3Н).
Пример 68. Получение (2R,3S)-3-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[3-фтор-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]фенил]метил]пирролидин-2-карбоксамида
При получении указанного в заголовке соединения следуют той же общей методике, что и в примере 55.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9.46-9.42 (s, 2Н), 9.09-8.99 (t, J равно 6,9 Гц, 1Н), 8.04-7.94 (m, 2Н), 7.79-7.72 (dt, J равно 9,9; 2,1 Гц, 1Н), 7.72-7.67 (t, J равно 1,5 Гц, 1Н), 7.54-7.45 (m, 2Н), 7.38-7.30 (dt, J равно 9,6; 1,8 Гц, 1Н), 5.29-5.09 (m, 1Н), 4.54-4.39 (m, 2Н), 4.39-4.30 (d, J равно 24,6 Гц, 1Н), 3.73-3.61 (m, 1Н), 3.21-3.11 (m, 1Н), 2.22-2.02 (m, 2Н). LCMS (ESI) m/z: 545,11 [М+Н]+.
Пример 69. Получение (2S,4R)-N-[[4-(2,2-дифтор-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)-5-фтор-2-пиридил]метил]-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение трет-бутил-1,1-дифтор-6-азаспиро[2.5]октан-6-карбоксилата
Смесь трет-бутил-4-метилиденпиперидин-1-карбоксилата (1,00 г; 5,07 ммоль; 1,00 экв.), NaI (379,91 мг; 2,53 ммоль; 0,50 экв.) и триметил(трифторметил)силана (1,80 г; 12,66 ммоль; 2,50 экв.) в THF (10 мл) перемешивали в течение 12 ч при 60°С в атмосфере азота. Затем реакционную смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:10), получая указанное в заголовке соединение (1,2 г; 96%) в виде бесцветного масла.
Стадия 2. Получение 1,1-дифтор-6-азаспиро[2.5]октана гидрохлорида
Смесь трет-бутил-1,1-дифтор-6-азаспиро[2.5]октан-6-карбоксилата (1,2 г; 4,85 ммоль; 1,00 экв.) и HCl (насыщенного раствора в 20 мл 1,4-диоксана) перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под вакуумом, получая указанное в заголовке соединение (800 мг; 90%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3. Получение (2S,4R)-N-[[4-(2,2-дифтор-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)-5-фтор-2-пиридил]метил]-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-пирролидин-2-карбоксамида
Смесь (2S,4R)-N-[(4-бром-5-фторпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоксамида (135,00 мг; 0,28 ммоль; 1,00 экв.), 1,1-дифтор-6-азаспиро[2.5]октана гидрохлорида (51,83 мг; 0,28 ммоль; 1,00 экв.), Pd2(dba)3⋅CHCl3 (58,43 мг; 0,06 ммоль; 0,20 экв.), XantPhos (65,33 мг; 0,11 ммоль; 0,40 экв.), Cs2CO3 (275,90 мг; 0,85 ммоль; 3,00 экв.) и толуола (5 мл) перемешивали в течение 12 ч при 110°С в атмосфере азота. Реакционную смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (2:1). Неочищенный продукт повторно очищали препаративной HPLC, получая указанное в заголовке соединение (26,5 мг; 17%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.15-8.13 (m, 1Н), 7.89-7.86 (m, 2Н), 7.54 (s, 1Н), 7.26-7.19 (m, 2Н), 5.87 (d, J равно 57,2 Гц, 1Н), 5.05 (d, J равно 52 Гц, 1Н), 4.66-4.60 (m, 1Н), 4.37-4.43 (m, 1Н), 4.29-4.25 (m, 1Н), 3.88-3.64 (m, 2Н), 3.49-3.42 (m, 2Н), 3.34-3.28 (m, 2Н), 2.60-2.45 (m, 1Н), 2.31-2.11 (m, 1Н), 1.79-1.74 (m, 4Н), 1.16-1.12 (m, 2Н).
Пример 70. Получение (2S,4R)-N-((5-циано-4-(4-(трифторметил)фенил)пиридин-2-ил)метил)-4-фтор-1-(4-фторфенилсульфонил)пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение (2S,4R)-N-((5-циано-4-(4-(трифторметил)фенил)пиридин-2-ил)метил)-4-фтор-1-(4-фторфенилсульфонил)пирролидин-2-карбоксамида
Смесь метил-6-([[(2S,4R)-1-[(трет-бутокси)карбонил]-4-фторпирролидин-2-ил]формамидо]метил)-4-[4-(трифторметил)фенил]пиридин-3-карбоксилата (1,4 г; 2,66 ммоль; 1,00 экв.) в смеси тетрагидрофуран (20 мл)/вода (2 мл) и LiOH (96 мг; 4,01 ммоль; 1,50 экв.) в воде (2 мл) перемешивали в течение 14 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой, и значение рН раствора подводили до 7, используя лимонную кислоту. Полученный раствор экстрагировали дихлорметаном и экстракт концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (405 мг; 30%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 2. Получение трет-бутил-(2S,4R)-2-[([5-карбамоил-4-[4-(трифторметил)фенил]пиридин-2-ил]метил)карбамоил]-4-фторпирролидин-1-карбоксилата 
Смесь 6-([[(2S,4R)-1-[(трет-бутокси)карбонил]-4-фторпирролидин-2-ил]формамидо]метил)-4-[4-(трифторметил)фенил]пиридин-3-карбоновой кислоты (405 мг; 0,79 ммоль; 1,00 экв.), NH4Cl (51 мг; 0,95 ммоль; 1,20 экв.), HATU (361 мг; 0,95 ммоль; 1,20 экв.), DIEA (307 мг; 2,38 ммоль; 3,00 экв.) в тетрагидрофуране (20 мл) перемешивали в течение 14 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом и экстракт концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (3:1), получая указанное в заголовке соединение (190 мг; 47%) в виде беловатого твердого вещества.
Стадия 3. Получение трет-бутил-(2S,4R)-2-[([5-циано-4-[4-(трифторметил)фенил]пиридин-2-ил]метил)карбамоил]-4-фторпирролидин-1-карбоксилата
Раствор трет-бутил-(2S,4R)-2-[([5-карбамоил-4-[4-(трифторметил)фенил]пиридин-2-ил]метил)карбамоил]-4-фторпирролидин-1-карбоксилата (190 мг; 0,37 ммоль; 1,00 экв.), TFAA (157 мг; 0,75 ммоль; 2,00 экв.) и TEA (37 мг; 0,37 ммоль; 1,00 экв.) в дихлорметане (5 мл) перемешивали в течение 30 секунд при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили водой, экстрагировали дихлорметаном, экстракт промывали рассолом и концентрировали под вакуумом. В результате получали неочищенный продукт (200 мг) в виде желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Стадия 4. Получение (2S,4R)-N-([5-циано-4-[4-(трифторметил)фенил]пиридин-2-ил]метил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида
Смесь трет-бутил-(2S,4R)-2-[([5-циано-4-[4-(трифторметил)фенил]пиридин-2-ил]метил)карбамоил]-4-фторпирролидин-1-карбоксилата (200 мг; 0,41 ммоль; 1,00 экв.) и TFA (1мл; 13,46 ммоль; 33,20 экв.) в дихлорметане (2 мл) перемешивали в течение 2 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток разбавляли 2 мл раствора хлористого водорода (6 М) и концентрировали под вакуумом. Полученное твердое вещество промывали гексаном (2×20 мл), получая указанное в заголовке соединение в виде неочищенного продукта.
Стадия 5. Получение (2S,4R)-N-((5-циано-4-(4-(трифторметил)фенил)пиридин-2-ил)метил)-4-фтор-1-(4-фторфенилсульфонил)пирролидин-2-карбоксамида
Смесь 4-фторбензол-1-сульфонилхлорида (47,5 мг; 0,24 ммоль; 1,20 экв.), (2S,4R)-N-([5-циано-4-[4-(трифторметил)фенил]пиридин-2-ил]метил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида (80 мг; 0,10 ммоль; 1,00 экв.; 50%-ного) и TEA (62 мг; 0,61 ммоль; 3,00 экв.) в дихлорметане (5 мл) перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили водой, экстрагировали дихлорметаном и экстракт концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:1), получая указанное в заголовке соединение (15,8 мг; 28%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.94 (s, 1Н), 7.88-7.85 (m, 2Н), 7.81-7.77 (m, 4Н), 7.66-7.63 (m, 2Н), 7.30-7.20 (m, 2Н), 5.12-4.99 (d, J равно 51,2 Гц,1Н), 4.95-24.89 (dd, J равно 8,0 Гц, J равно 6,8 Гц, 1Н), 4.67-4.61 (dd, J равно 4,8 Гц, J равно 5,2 Гц, 1Н), 4.30-4.25 (t, J равно 8,8 Гц, 1Н), 3.93-3.84 (m, 1Н), 3.75-3.64 (m, 1Н), 2.60-2.50 (m, 1Н), 2.32-2.00 (m, 1Н).
Пример 71. Получение (2S,4R)-N-[[5-циано-4-[6-(трифторметил)-3-пиридил]-2-пиридил]метил]-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение 6-хлор-4-иодпиридин-3-карбоновой кислоты
н-BuLi (8,8 мл; 2,5 Μ в гексанах; 2,00 экв.) по каплям при -78°С в атмосфере азота добавляли в раствор бис(пропан-2-ил)амина (2,02 г; 19,96 ммоль; 2,00 экв.) в 30 мл безводного THF. Смесь нагревали до -30°С и перемешивали в течение 30 мин. По каплям при -78°С добавляли раствор 6-хлорпиридин-3-карбоновой кислоты (1,58 г; 10,03 ммоль; 1,00 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл). Через 1ч добавляли I2 (3,07 г; 12,10 ммоль; 1,20 экв.) при 0°С. Через 30 минут реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1/1), получая указанное в заголовке соединение (1,2 г; 42%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 2. Получение 6-хлор-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты
Смесь 6-хлор-4-иодпиридин-3-карбоновой кислоты (5 г; 17,64 ммоль; 1,00 экв.) в диоксане (100 мл), [6-(трифторметил)пиридин-3-ил]бороновой кислоты (3,17 г; 16,60 ммоль; 0,90 экв.), карбоната калия (6,9 г; 49,93 ммоль; 2,80 экв.), Pd(dppf)Cl2 (1 г; 1,37 ммоль) и воды (20 мл) перемешивали в течение 5 ч при 80°С в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1/1). В результате получали указанное в заголовке соединение (8,7 г) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 3. Получение метил-6-хлор-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-3-карбоксилата
Смесь 6-хлор-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты (8,5 г; 28,09 ммоль; 1,00 экв.) и тионилхлорида (10 мл; 137,85 ммоль; 4,90 экв.) в дихлорметане (50 мл) перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Смесь концентрировали под вакуумом, остаток растворяли в метаноле (10 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1/4), получая указанное в заголовке соединение (2,6 г; 29%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 4. Получение метил-6-циано-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-3-карбоксилата
Смесь метил-6-хлор-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-3-карбоксилата (1,0 г; 3,16 ммоль; 1,00 экв.) в N,N-диметилформамиде (10 мл), Zn(CN)2 (444 мг; 3,78 ммоль; 1,20 экв.), Pd2(dba)3 (200 мг; 0,22 ммоль) и DPPF (400 мг; 0,72 ммоль; 0,20 экв.) перемешивали в течение 3 ч при 100°С в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1/1), получая указанное в заголовке соединение (750 мг; 77%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 5. Получение метил-6-(аминометил)-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-3-карбоксилата гидрохлорида
Смесь метил-6-циано-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-3-карбоксилата (750 мг; 2,44 ммоль; 1,00 экв.) в метаноле (50 мл), конц. HCl (1 мл) и палладия на угле (750 мг; 7,05 ммоль; 2,90 экв.) перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре в атмосфере водорода. Твердые вещества отфильтровывали, а жидкость концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (700 мг; 92,3%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 6. Получение метил-6-([[(2S,4R)-1-[(трет-бутокси)карбонил]-4-фторпирролидин-2-ил]формамидо]метил)-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-3-карбоксилата
Смесь метил-6-(аминометил)-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-3-карбоксилата гидрохлорида (700 мг; 2,25 ммоль; 1,00 экв.) в тетрагидрофуране (50 мл), (2S,4R)-1-[(трет-бутокси)карбонил]-4-фторпирролидин-2-карбоновой кислоты (629 мг; 2,70 ммоль; 1,20 экв.), HATU (1,28 г; 3,37 ммоль; 1,50 экв.) и DIPEA (870 мг; 6,73 ммоль; 3,00 экв.) перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1/1), получая указанное в заголовке соединение (650 мг; 55%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 7. Получение 6-([[(2S,4R)-1-[(трет-бутокси)карбонил]-4-фторпирролидин-2-ил]формамидо]метил)-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты
Смесь метил-6-([[(2S,4R)-1-[(трет-бутокси)карбонил]-4-фторпирролидин-2-ил]формамидо]метил)-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-3-карбоксилата (600 мг; 1,14 ммоль; 1,00 экв.) в тетрагидрофуране (20 мл), LiOH (96 мг; 4,01 ммоль; 3,50 экв.) и воды (20 мл) перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Значение рН раствора подводили до 5, исопльзуя лимонную кислоту. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (480 мг; 82%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 8. Получение трет-бутил-(2S,4R)-2-[([5-карбамоил-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-2-ил]метил)карбамоил]-4-фторпирролидин-1-карбоксилата
Смесь 6-([[(2S,4R)-1-[(трет-бутокси)карбонил]-4-фторпирролидин-2-ил]формамидо]метил)-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты (480 мг; 0,94 ммоль; 1,00 экв.) в тетрагидрофуране (50 мл), NH4Cl (496 мг; 9,27 ммоль; 9,90 экв.), HATU (714 мг; 1,88 ммоль; 2,00 экв.) и DIPEA (606 мг; 4,69 ммоль; 5,00 экв.) перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (450 мг; 94%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 9. Получение трет-бутил-(2S,4R)-2-[([5-циано-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-2-ил]метил)карбамоил]-4-фторпирролидин-1-карбоксилата
Смесь трет-бутил-(2S,4R)-2-[([5-карбамоил-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-2-ил]метил)карбамоил]-4-фторпирролидин-1-карбоксилата (450 мг; 0,88 ммоль; 1,00 экв.) в дихлорметане (5 мл), TFAA (370 мг; 1,76 ммоль; 2,00 экв.) и TEA (133 мг; 1,31 ммоль; 1,50 экв.) перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с элюированием смесью петролейный эфир/этилацетат (2/1). В результате получали указанное в заголовке соединение (410 мг; 94%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 10. Получение (2S,4R)-N-([5-циано-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-2-ил]метил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида
Смесь трет-бутил-(2S,4R)-2-[([5-циано-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-2-ил]метил)карбамоил]-4-фторпирролидин-1-карбоксилата (410 мг; 0,83 ммоль; 1,00 экв.) и HCl (насыщенного раствора в 50 мл 1,4-диоксана) перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (300 мг; 84%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 11. Получение (2S,4R)-N-[[5-циано-4-[6-(трифторметил)-3-пиридил]-2-пиридил]метил]-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-пирролидин-2-карбоксамида
Смесь (2S,4R)-N-([5-циано-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-2-ил]метил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида (300 мг; 0,70 ммоль; 1,00 экв.) в дихлорметане (20 мл), TEA (282 мг; 2,79 ммоль; 4,00 экв.) и 4-фторбензол-1-сульфонилхлорида (204 мг; 1,05 ммоль; 1,50 экв.) перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1/1). В результате получали указанное в заголовке соединение (41,1 мг; 11%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 9.17-9.04 (m, 3H), 8.43-8.40 (m, 1Н), 8.15 (d, J равно 8,1 Гц, 1Н), 7.97-7.83 (m, 2Н), 7.83 (s, 1Н), 7.44 (t, J равно 9,0 Гц, 2Н), 5.28-5.10 (d, J равно 52,2 Гц, 1Н), 4.60-4.58 (d, J равно 6,6 Гц, 2Н), 4.23-4.17(m, 1Н), 3.71-3.63 (m, 2Н), 2.73-2.08 (m, 2Н).
Пример 72. Получение (2R,3S)-3-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[4-[5-(трифторметил)-2-пиридил]-2-пиридил]метил]пирролидин-2-карбоксамида
При получении указанного в заголовке соединения следуют той же общей методике, что и в примере 55.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9.15-9.10 (dt, J равно 2,0; 1,9 Гц, 1Н), 9.11-9.04 (t, J равно 6,9 Гц, 1Н), 8.73-8.69 (dd, J равно 5,0; 0,9 Гц, 1Н), 8.42-8.36 (m, 1Н), 8.36-8.29 (m, 1Н), 8.07-8.01 (m, 2Н), 8.01-7.95 (m, 2Н), 7.52-7.43 (m, 2Н), 5.27-5.08 (m, 1Н), 4.61-4.49 (m, 2Н), 4.49-4.38 (d, J равно 24,1 Гц, 1Н), 3.73-3.60 (t, J равно 9,1 Гц, 1Н), 3.25-3.14 (td, J равно 9,2; 7,9 Гц, 1Н), 2.30-2.06 (m, 2Н). LCMS (ESI) m/z: 527,12 [М+Н]+.
Пример 73. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[2-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-4-пиридил]метил]пирролидин-2-карбоксамида
При получении указанного в заголовке соединения следуют той же общей методике, что и в примере 48.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9.69-9.63 (s, 2Н), 9.05-8.97 (t, J равно 6,9 Гц, 1Н), 8.78-8.72 (dd, J равно 5,1; 0,7 Гц, 1Н), 8.20-8.16 (dd, J равно 1,5; 0,7 Гц, 1Н), 8.05-7.97 (m, 2Н), 7.54-7.43 (m, 3Н), 5.30-5.11 (d, J равно 52,3 Гц, 1Н), 4.59-4.40 (m, 2Н), 4.25-4.15 (dd, J равно 10,0; 7,1 Гц, 1Н), 3.79-3.59 (m, 2Н), 2.47-2.37 (m, 1Н), 2.21-2.00 (m, 1Н). LCMS (ESI) m/z: 528,11 [М+Н]+.
Пример 74. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[3-фтор-5-[5-(трифторметил)-2-пиперидил]фенил]метил]пирролидин-2-карбоксамида
Взаимодействие проводили в реакторе гидрирования H-Cube с использованием Rh/C (1,0 мл/мин; 80 бар (8 МПа); 100°С; в уксусной кислоте). Данные LCMS показали наличие 50% желаемого продукта. Реакционную смесь концентрировали и очищали флэш-хроматографией (EtOAc, затем MeOH/DCM, продукт элюировали при 8% МеОН). Продукт подвергали очистке с использованием RP-HPLC, получая 12,3 мг (выход 9,358%).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8.84-8.76 (t, J равно 6,9 Гц, 1Н), 8.01-7.92 (m, 2Н), 7.51-7.40 (m, 2Н), 7.20-7.14 (d, J равно 1,8 Гц, 1Н), 7.12-6.96 (m, 2Н), 5.29-5.08 (d, J равно 52,6 Гц, 1Н), 4.44-4.27 (m, 2Н), 4.22-4.11 (m, 1Н), 3.79-3.55 (m, 3Н), 3.05-2.84 (m, 2Н), 2.46-2.28 (m, 2Н), 2.17-1.94 (dt, J равно 43,0; 11,9 Гц, 1Н), 1.86-1.63 (m, 4Н). LCMS (ESI) m/z: 550,16 [М+Н]+.
Пример 75. Получение (2S,4R)-N-[[3-[5-(дифторметил)-2-пиридил]-5-фтор-фенил]метил]-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-пирролидин-2-карбоксамида
При получении указанного в заголовке соединения следуют той же общей методике, что и в примере 48.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8.95-8.84 (m, 2Н), 8.22-8.15 (m, 1Н), 8.13-8.06 (m, 1Н), 8.03-7.94 (m, 3Н), 7.88-7.79 (ddd, J равно 10,1; 2,5; 1,5 Гц, 1Н), 7.52-7.41 (m, 2Н), 7.35-7.04 (m, 2Н), 5.31-5.10 (d, J равно 52,5 Гц, 1Н), 4.55-4.38 (m, 2Н), 4.25-4.15 (dd, J равно 9,8; 7,2 Гц, 1Н), 3.78-3.57 (m, 2Н), 2.47-2.28 (m, 1Н), 2.20-1.98 (m, 1Н). LCMS (ESI) m/z: 526,12 [М+Н]+.
Пример 76. Получение (2S,4R)-N-([3-[6-(дифторметокси)пиридин-3-ил]-5-фторфенил]метил)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение (2S,4R)-N-([3-[6-(дифторметокси)пиридин-3-ил]-5-фторфенил]метил)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоксамида
Смесь (2S,4R)-N-[(3-бром-5-фторфенил)метил]-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоксамида (150 мг; 0,31 ммоль; 1,00 экв.) в диоксане (20 мл), 2-(дифторметокси)-5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (94 мг; 0,35 ммоль; 1,10 экв.), карбоната калия (174 мг; 1,26 ммоль; 4,00 экв.) в воде (4 мл) и Pd(dppf)Cl2 (46 мг; 0,06 ммоль; 0,20 экв.) перемешивали в течение 6 ч при 60°С в атмосфере азота. Твердые вещества отфильтровывали. Жидкость разбавляли этилацетатом, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали препаративной HPLC, получая указанное в заголовке соединение (47,4 мг; 28%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.55 (s, 1Н), 8.21-8.18 (m, 1Н), 8.00-7.97 (m, 2Н), 7.56 (s, 1Н), 7.41 (s, 1Н), 7.36-7.32 (m, 3Н), 7.20-7.18 (m, 1Н), 7.05-7.03 (m, 1Н), 5.21-5.10 (d, J равно 52 Гц, 1Н), 4.55 (s, 2Н), 4.28-4.23 (m, 1Н), 3.85-3.69 (m, 2Н), 2.51-2.49 (m, 1Н), 2.21-2.06 (m, 1Н).
Пример 77. Получение (2S,4R)-N-([4-[4-(дифторметокси)фенил]-5-фторпиридин-2-ил]метил)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение 2-[4-(дифторметокси)фенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана
Смесь 1-(дифторметокси)-4-иодбензола (1,35 г; 5,00 ммоль; 1,00 экв.), 4,4,5,5-тетраметил-2-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (1,413 г; 5,56 ммоль; 1,10 экв.), ацетата калия (AcOK) (1,47 г; 14,98 ммоль; 3,00 экв.) и Pd(dppf)Cl2 (186 мг; 0,25 ммоль; 0,05 экв.) в смеси диоксана (30 мл) и воды (3 мл) перемешивали в течение 2 ч при 95°С в атмосфере азота. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:50), получая указанное в заголовке соединение (660 мг; 49%) в виде бесцветного масла.
Стадия 2. Получение 2-хлор-4-[4-(дифторметокси)фенил]-5-фторпиридина
Смесь 2-[4-(дифторметокси)фенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (600 мг; 2,22 ммоль; 1,00 экв.), 2-хлор-5-фтор-4-иодпиридина (682,7 мг; 2,65 ммоль; 1,20 экв.), карбоната калия (910 мг; 6,58 ммоль; 3,00 экв.) и Pd(dppf)Cl2 (82,7 мг; 0,11 ммоль; 0,05 экв.) в смеси диоксана (20 мл) и воды (2 мл) перемешивали в течение 12 ч при 75°С в атмосфере азота. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:80). В результате получали указанное в заголовке соединение (410 мг; 67%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3. Получение 4-[4-(дифторметокси)фенил]-5-фторпиридин-2-карбонитрила
Смесь 2-хлор-4-[4-(дифторметокси)фенил]-5-фторпиридина (370 мг; 1,35 ммоль; 1,00 экв.), Zn(CN)2 (208,7 мг; 1,78 ммоль; 1,50 экв.), DPPF (65,8 мг; 0,12 ммоль; 0,10 экв.) и Pd2(dba)3⋅CHCl3 (61,5 мг; 0,06 ммоль; 0,05 экв.) в N,N-диметилформамиде (10 мл) подвергали микроволновому облучению в течение 2 ч при 120°С в атмосфере азота. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:12), получая указанное в заголовке соединение (330 мг; 92%) в виде беловатого твердого вещества.
Стадия 4. Получение [4-[4-(дифторметокси)фенил]-5-фторпиридин-2-ил]метанамина гидрохлорида
Смесь 4-[4-(дифторметокси)фенил]-5-фторпиридин-2-карбонитрила (300 мг; 1,14 ммоль; 1,00 экв.), концентрированного раствора хлористого водорода (0,05 мл), палладия на угле (600 мг) в метаноле (30 мл) перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре в атмосфере водорода. Твердые вещества отфильтровывали, и фильтрат концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (310 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 5. Получение трет-бутил-(2S,4R)-2-[([4-[4-(дифторметокси)фенил]-5-фторпиридин-2-ил]метил)карбамоил]-4-фторпирролидин-1-карбоксилата
Смесь (2S,4R)-1-[(трет-бутокси)карбонил]-4-фторпирролидин-2-карбоновой кислоты (359 мг; 1,54 ммоль; 1,33 экв.), HATU (643,7 мг; 1,69 ммоль; 1,46 экв.), DIEA (595,9 мг; 4,61 ммоль; 4,00 экв.) и [4-[4-(дифторметокси)фенил]-5-фторпиридин-2-ил]метанамина гидрохлорида (310 мг; 1,16 ммоль; 1,00 экв.) в N,N-диметилформамиде (15 мл) перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:3), получая указанное в заголовке соединение (310 мг; 55%) в виде оранжевого масла.
Стадия 6. Получение (2S,4R)-N-([4-[4-(дифторметокси)фенил]-5-фторпиридин-2-ил]метил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида
Смесь трет-бутил-(2S,4R)-2-[([4-[4-(дифторметокси)фенил]-5-фторпиридин-2-ил]метил)карбамоил]-4-фторпирролидин-1-карбоксилата (310 мг; 0,64 ммоль; 1,00 экв.) и насыщенного раствора хлористого водорода в диоксане (15 мл) перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, получая указанное в заголовке соединение (255 мг; 95%) в виде розового твердого вещества.
Стадия 7. Получение (2S,4R)-N-([4-[4-(дифторметокси)фенил]-5-фторпиридин-2-ил]метил)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоксамида
Смесь 4-фторбензол-1-сульфонилхлорида (255 мг; 1,31 ммоль; 1,00 экв.), (2S,4R)-N-([4-[4-(дифторметокси)фенил]-5-фторпиридин-2-ил]метил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида (130,2 мг; 0,31 ммоль; 1,10 экв.), TEA (184,8 мг; 1,83 ммоль; 3,00 экв.) и 4-диметиламинопиридина (7,44 мг; 0,06 ммоль; 0,10 экв.) в дихлорметане (5 мл) перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:4). В результате получали указанное в заголовке соединение (108,2 мг; 15%) в виде беловатого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8.46 (s, 1Н), 8.00-7.96 (m, 2Н), 7.82-7.79 (m, 3Н), 7.36-7.22 (m, 3Н), 7.16-6.67 (t, J равно 73,8 Гц, 1Н), 5.22-5.05 (d, J равно 51,6 Гц, 1Н), 4.60 (s, 1Н), 4.29-4.23 (m, 1Н), 3.84-3.66 (m, 2Н), 2.51-2.43 (m, 1Н), 2.29-2.11 (m, 1Н).
Пример 78. Получение (2S,4R)-N-([5-циано-2-[4-(трифторметил)фенил]пиридин-4-ил]метил)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение метил-4-хлор-6-[4-(трифторметил)фенил]пиридин-3-карбоксилата
Смесь метил-4,6-дихлорпиридин-3-карбоксилата (10 г; 48,54 ммоль; 2,00 экв.), [4-(трифторметил)фенил]бороновой кислоты (4,6 г; 24,22 ммоль; 1,00 экв.), Pd(dppf)Cl2 (800 мг; 1,09 ммоль; 0,05 экв.) и карбоната калия (10 г; 72,36 ммоль; 3,00 экв.) в смеси 1,4-диоксана (100 мл) и воды (10 мл) перемешивали в течение 3 ч при 70°С в атмосфере азота. Затем реакционную смесь гасили ледяной водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:10), получая указанное в заголовке соединение (5,6 г; 73%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. Получение метил-4-циано-6-[4-(трифторметил)фенил]пиридин-3-карбоксилата
В герметично закрываемую пробирку емкостью 30 мл помещали метил-4-хлор-6-[4-(трифторметил)фенил]пиридин-3-карбоксилат (2 г; 6,34 ммоль; 1,00 экв.), Zn(CN)2 (740 мг; 6,30 ммоль; 1,00 экв.), Pd2(dba)3⋅CHCl3 (320 мг; 0,31 ммоль; 0,05 экв.) и DPPF (350 мг; 0,63 ммоль; 0,10 экв.) в N,N-диметилформамиде (10 мл). Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению в течение 90 мин при 110°С. Затем реакционную смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:10), получая указанное в заголовке соединение (0,8 г; 41%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 3. Получение метил-4-(аминометил)-6-[4-(трифторметил)фенил]пиридин-3-карбоксилата гидрохлорида
В круглодонную колбу емкостью 100 мл помещали метил-4-циано-6-[4-(трифторметил)фенил]пиридин-3-карбоксилат (150 мг; 0,49 ммоль; 1,00 экв.), палладий на угле (10 мг), метанол (10 мл) и концентрированный раствор хлористого водорода (0,1 мл). Полученный раствор выдерживали в атмосфере Н2 и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Твердые вещества отфильтровывали, и раствор концентрировали под вакуумом, получая указанное в заголовке соединение (147 мг; 87%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 4. Получение метил-4-([[(2S,4R)-1-[(трет-бутокси)карбонил]-4-фторпирролидин-2-ил]формамидо]метил)-6-[4-(трифторметил)фенил]пиридин-3-карбоксилата
Раствор (2S,4R)-1-[(трет-бутокси)карбонил]-4-фторпирролидин-2-карбоновой кислоты (67 мг; 0,29 ммоль; 1,00 экв.), метил-4-(аминометил)-6-[4-(трифторметил)фенил]пиридин-3-карбоксилата гидрохлорида (100 мг; 0,29 ммоль; 1,00 экв.), HATU (131 мг; 0,34 ммоль; 1,20 экв.) и DIEA (111 мг; 0,86 ммоль; 3,00 экв.) в тетрагидрофуране (5 мл) перемешивали в течение 14 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом и экстракт концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (2:1), получая указанное в заголовке соединение (100 мг; 66%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 5. Получение 4-([[(2S,4R)-1-[(трет-бутокси)карбонил]-4-фторпирролидин-2-ил]формамидо]метил)-6-[4-(трифторметил)фенил]пиридин-3-карбоновой кислоты
LiOH (46 мг; 1,92 ммоль; 2,00 экв.) в воде (2 мл) по каплям добавляли в перемешиваемый раствор метил-4-([[(2S,4R)-1-[(трет-бутокси)карбонил]-4-фторпирролидин-2-ил]формамидо]метил)-6-[4-(трифторметил)фенил]пиридин-3-карбоксилата (500 мг; 0,95 ммоль; 1,00 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл) при 0°С. Затем, после перемешивания в течение 14 ч при комнатной температуре, реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Водные слои объединяли, и значение рН раствора подводили до 7 водным раствором лимонной кислоты. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (2×100 мл), органические слои объединяли и концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (396 мг; 81%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 6. Получение трет-бутил-(2S,4R)-2-[([5-карбамоил-2-[4-(трифторметил)фенил]пиридин-4-ил]метил)карбамоил]-4-фторпирролидин-1-карбоксилата
Смесь 4-([[(2S,4R)-1-[(трет-бутокси)карбонил]-4-фторпирролидин-2-ил]формамидо]метил)-6-[4-(трифторметил)фенил]пиридин-3-карбоновой кислоты (336 мг; 0,66 ммоль; 1,00 экв.), NH4Cl (42 мг; 0,79 ммоль; 1,20 экв.), HATU (299 мг; 0,79 ммоль; 1,20 экв.) и DIEA (254 мг; 1,97 ммоль; 3,00 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали в течение 2,5 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом и экстракт концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (2:1), получая указанное в заголовке соединение (130 мг; 39%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 7. Получение трет-бутил-(2S,4R)-2-[([5-циано-2-[4-(трифторметил)фенил]пиридин-4-ил]метил)карбамоил]-4-фторпирролидин-1-карбоксилата
Раствор трет-бутил-(2S,4R)-2-[([5-карбамоил-2-[4-(трифторметил)фенил]пиридин-4-ил]метил)карбамоил]-4-фторпирролидин-1-карбоксилата (130 мг; 0,25 ммоль; 1,00 экв.), TFAA (107 мг; 0,51 ммоль; 2,00 экв.) и TEA (38 мг; 0,38 ммоль; 1,50 экв.) в дихлорметане (2 мл) перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом и экстракт концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир. В результате получали указанное в заголовке соединение (74 мг; 59%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 8. Получение (2S,4R)-N-([5-циано-2-[4-(трифторметил)фенил]пиридин-4-ил]метил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида
Раствор трет-бутил-(2S,4R)-2-[([5-циано-2-[4-(трифторметил)фенил]-пиридин-4-ил]метил)карбамоил]-4-фторпирролидин-1-карбоксилата (74 мг; 0,15 ммоль; 1,00 экв.) и TFA (2 мл; 26,93 ммоль; 179,20 экв.) в дихлорметане (4 мл) перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток смешивали с 0,5 мл раствора хлористого водорода (6 М) и концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (56 мг; 87%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 9. Получение (2S,4R)-N-([5-циано-2-[4-(трифторметил)фенил]пиридин-4-ил]метил)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоксамида
Смесь 4-фторбензол-1-сульфонилхлорида (31 мг; 0,16 ммоль; 1,20 экв.), (2S,4R)-N-([5-циано-2-[4-(трифторметил)фенил]пиридин-4-ил]метил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида (56 мг; 0,13 ммоль; 1,00 экв.) и TEA (40 мг; 0,40 ммоль; 3,00 экв.) в дихлорметане (2 мл) перемешивали в течение 14 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили водой, экстрагировали DCM и экстракт концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:1), получая указанное в заголовке соединение (25,4 мг; 35%) в виде светло-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.91 (s, 1Н), 8.31-8.28 (d, J равно 8,4 Гц, 2Н), 8.15 (s, 1Н), 7.92-7.88 (m, 2Н), 7.73-7.70 (d, J равно 8,4 Гц, 2Н), 7.50-7.46 (m, 1Н), 7.28-7.26 (d, J равно 6,6 Гц, 1Н), 7.22 (s, 1Н), 5.15-4.96 (m, 2Н), 4.68-4.57 (d, J равно 11,2 Гц, 1Н), 4.34-4.28 (t, J равно 8,7 Гц, 1Н), 3.97-3.61 (m, 2Н), 2.61-2.53 (m, 1Н), 2.35-2.12 (m, 1Н).
Пример 79. Получение (2S,4R)-N-([5-циано-2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-4-ил]метил)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение метил-4-хлор-6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-3-карбоксилата
Смесь метил-4,6-дихлорпиридин-3-карбоксилата (5,5 г; 26,70 ммоль; 2,00 экв.), [6-(трифторметил)пиридин-3-ил]бороновой кислоты (2,5 г; 13,09 ммоль; 1,00 экв.), Pd(dppf)Cl2 (480 мг; 0,66 ммоль; 0,05 экв.) и карбоната калия (5,5 г; 39,80 ммоль; 3,00 экв.) в смеси 1,4-диоксана (100 мл) и воды (10 мл) перемешивали в течение 3 ч при 70°С. Затем реакционную смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:3). В результате получали указанное в заголовке соединение (2,0 г; 48%) в виде беловатого твердого вещества.
Стадия 2. Получение метил-4-циано-6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-3-карбоксилата
В герметично закрываемую пробирку емкостью 30 мл, которую продували инертным газом азотом и в которой поддерживали атмосферу инертного газа азота, помещали метил-4-хлор-6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-3-карбоксилат (400 мг; 1,26 ммоль; 1,00 экв.), Zn(CN)2 (148 мг; 1,26 ммоль; 1,00 экв.), Pd2(dba)3⋅CHCl3 (131 мг; 0,13 ммоль; 0,10 экв.) и DPPF (140 мг; 0,25 ммоль; 0,20 экв.) в N,N-диметилформамиде (8 мл). Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению в течение 90 мин при 105°С. Затем реакционную смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом (2×50 мл) и экстракт концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:10). В результате получали указанное в заголовке соединение (342 мг; 88%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 3. Получение метил-4-(аминометил)-6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-3-карбоксилата гидрохлорида
Суспензию метил-4-циано-6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-3-карбоксилата (200 мг; 0,65 ммоль; 1,00 экв.), палладия на угле (20 мг; 0,19 ммоль; 0,30 экв.) в смеси метанола (10 мл) и концентрированного водного раствора HCl (0,3 мл) выдерживали в атмосфере Н2 и перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Твердые вещества отфильтровывали, и фильтрат концентрировали под вакуумом. Полученную смесь промывали 20 мл гексана, получая указанное в заголовке соединение (224 мг; 99%) в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 4. Получение метил-4-([[(2R,4S)-1-[(трет-бутокси)карбонил]-4-фторпирролидин-2-ил]формамидо]метил)-6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-3-карбоксилата
Раствор (2S,4R)-1-[(трет-бутокси)карбонил]-4-фторпирролидин-2-карбоновой кислоты (150 мг; 0,64 ммоль; 1,00 экв.), метил-4-(аминометил)-6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-3-карбоксилата гидрохлорида (224 мг; 0,64 ммоль; 1,00 экв.), HATU (294 мг; 0,77 ммоль; 1,20 экв.) и DIEA (249 мг; 1,93 ммоль; 3,00 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали в течение 14 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом и экстракт концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:10), получая указанное в заголовке соединение (212 мг; 63%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 5. Получение 4-([[(2R,4S)-1-[(трет-бутокси)карбонил]-4-фторпирролидин-2-ил]формамидо]метил)-6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты
Раствор LiOH (46 мг; 1,92 ммоль; 2,00 экв.) в воде (2 мл) по каплям добавляли в раствор метил-4-([[(2R,4S)-1-[(трет-бутокси)карбонил]-4-фторпирролидин-2-ил]формамидо]метил)-6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-3-карбоксилата (500 мг; 0,95 ммоль; 1,00 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл) при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли, добавляя 50 мл воды. Значение рН раствора подводили до 7, используя раствор HCl (6 М). Полученный раствор экстрагировали дихлорметаном, органические слои объединяли и концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (191 мг) в виде зеленого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Стадия 6. Получение трет-бутил-(2S,4R)-2-[([5-карбамоил-2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-4-ил]метил)карбамоил]-4-фторпирролидин-1-карбоксилата
Раствор 4-([[(2S,4R)-1-[(трет-бутокси)карбонил]-4-фторпирролидин-2-ил]формамидо]метил)-6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты (191 мг; 0,37 ммоль; 1,00 экв.), NH4Cl (30 мг; 0,56 ммоль; 1,50 экв.), HATU (171 мг; 0,45 ммоль; 1,20 экв.) и DIEA (145 мг; 1,12 ммоль; 3,00 экв.) в тетрагидрофуране (20 мл) перемешивали в течение 14 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили, добавляя 10 мл воды, экстрагировали этилацетатом, экстракт сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали смесью этилацетат/петролейный эфир (7:1). В результате получали 100 мг (52%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
Стадия 7. Получение трет-бутил-(2S,4R)-2-[([5-циано-2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-4-ил]метил)карбамоил]-4-фторпирролидин-1-карбоксилата
Раствор трет-бутил-(2S,4R)-2-[([5-карбамоил-2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-4-ил]метил)карбамоил]-4-фторпирролидин-1-карбоксилата (100 мг; 0,20 ммоль; 1,00 экв.), TFAA (82 мг; 0,39 ммоль; 2,00 экв.) и TEA (20 мг; 0,20 ммоль; 1,00 экв.) в дихлорметане (5 мл) перемешивали в течение 14 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:1), получая указанное в заголовке соединение (100 мг) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 8. Получение (2R,4R)-N-((5-циано-6'-(трифторметил)-2,3'-бипиридин-4-ил)метил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида
Смесь (2R,4R)-трет-бутил-2-((5-циано-6'-(трифторметил)-2,3'-бипиридин-4-ил)метилкарбамоил)-4-фторпирролидин-1-карбоксилата (74 мг; 0,15 ммоль; 1,00 экв.) и TFA (2 мл; 26,93 ммоль; 179,20 экв.) в дихлорметане (4 мл) перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток разбавляли, используя 0,5 мл раствора HCl (6 М). Полученную смесь концентрировали под вакуумом, получая указанное в заголовке соединение (56 мг; 87%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 9. Получение (2S,4R)-N-([5-циано-2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-4-ил]метил)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоксамида
Раствор 4-фторбензол-1-сульфонилхлорида (49 мг; 0,25 ммоль; 1,20 экв.), (2S,4R)-N-([5-циано-2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-4-ил]метил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида (91 мг; 0,21 ммоль; 1,00 экв.) и TEA (64 мг; 0,63 ммоль; 3,00 экв.) в дихлорметане (3 мл) перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили водой, экстрагировали дихлорметаном и экстракт концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:1), получая указанное в заголовке соединение (15,9 мг; 14%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.51 (s, 1Н), 8.97 (s, 1Н), 8.70-8.68 (dd, J равно 1,6 Гц, J равно 1,6 Гц, 1Н), 8.25 (s, 1Н), 7.94-7.91 (m, 2Н), 7.81-7.79 (d, J равно 8,4 Гц, 1Н), 7.51-7.48 (m, 1Н), 7.30-7.26 (m, 2Н), 5.16-5.03 (m, 2Н), 4.64-4.58 (dd, J равно 4,8 Гц, J равно 4,8 Гц, 1Н), 4.36-4.32 (m, 1Н), 3.96-3.80 (m, 1Н), 2.66-2.64 (m, 1Н), 2.15-2.35 (m, 1Н).
Пример 80. Получение (S)-5-((4-фторфенил)сульфонил)-N-((6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метил)-5-азаспиро[2.4]гептан-6-карбоксамида
Стадия 1. (S)-трет-Бутил-6-(((6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метил)карбамоил)-5-азаспиро[2.4]гептан-5-карбоксилат (INT-80-12)
К раствору (5S)-6-трет-бутоксикарбонил-6-азаспиро[2.4]гептан-5-карбоновой кислоты (200 мг; 0,83 ммоль) и [6-[6-(трифторметил)-3-пиридил]пиримидин-4-ил]метанамина гидрохлорида (265 мг; 0,91 ммоль) в этилацетате (8,3 мл) добавляли 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксид (50 масс. %-ный) в этилацетате (0,74 мл; 1,24 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,43 мл; 2,49 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли дополнительную порцию 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксида (50 масс. %-ного) в этилацетате (1,48 мл; 2,48 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 72 ч. Добавляли дополнительную порцию 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксида (50 масс. %-ного) в этилацетате (1,48 мл; 2,48 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 60°С. Реакционную смесь гасили, добавляя насыщ. водн. раствор хлорида аммония, и экстрагировали EtOAc (3×). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток адсорбировали на диоксиде кремния и очищали колоночной флэш-хроматографией с элюированием смесью от 0 до 100% EtOAc в гептане, получая желаемое соединение в виде коричневой пены (295 мг; 76%).
MS-ESI: [М+Н]+ 478,3.
Стадия 2. (S)-N-((6-(6-(Трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метил)-5-азаспиро[2.4]гептан-6-карбоксамид (INT-80-13)
К раствору трет-бутил-(5S)-5-[[6-[6-(трифторметил)-3-пиридил]пиримидин-4-ил]метилкарбамоил]-6-азаспиро[2.4]гептан-6-карбоксилата (295 мг; 0,62 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавляли соляную кислоту (4 моль/л) в 1,4-диоксане (2,0 мл; 8,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и использовали непосредственно без дополнительной очистки.
MS-ESI: [M-HCl]+ 376,1.
Стадия 3. (S)-5-((4-Фторфенил)сульфонил)-N-((6-(6-(трифторметил)-пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метил)-5-азаспиро[2.4]гептан-6-карбоксамид
К неочищенному (S)-N-((6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метил)-5-азаспиро[2.4]гептан-6-карбоксамиду (122 мг; 0,29 ммоль), растворенному в дихлорметане (3 мл), при комнатной температуре в течение 4 ч добавляли триэтиламин (0,123 мл; 0,88 ммоль) и 4-фторбензолсульфонилхлорид (63 мг; 0,32 ммоль). Реакционную смесь разбавляли DCM и водой, проводили разделение слоев и водный слой экстрагировали DCM (2×). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток адсорбировали на диоксиде кремния и очищали колоночной флэш-хроматографией с элюированием смесью от 0 до 10% МеОН в DCM, получая частично очищенное указанное в заголовке соединение. Остаток очищали с использованием RP-HPLC, получая указанное в заголовке соединение (110,6 мг; 70%) в виде белого твердого вещества.
MS-ESI: [M-HCl]+ 376,1.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9.49 (d, J равно 1,8 Гц, 1Н), 9.30 (d, J равно 1,3 Гц, 1Н), 8.98 (t, J равно 6,1 Гц, 1Н), 8.84-8.77 (m, 1Н), 8.22 (d, J равно 1,3 Гц, 1Н), 8.14-8.08 (m, 1Н), 8.08-8.01 (m, 2Н), 7.58-7.46 (m, 2Н), 4.67-4.56 (m, 1Н), 4.51-4.41 (m, 1Н), 4.32-4.23 (m, 1Н), 3.45 (d, J равно 10,4 Гц, 1Н), 3.19 (d, J равно 10,5 Гц, 1Н), 1.93-1.78 (m, 2Н), 0.62-0.52 (m, 1Н), 0.52-0.41 (m, 1Н), 0.27-0.17 (m, 1Н), 0.17-0.06 (m, 1Н).
Пример 81. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[4-[6-(трифторметил)-3-пиридил]-2-пиридил]метил]пирролидин-2-карбоксамида
При получении указанного в заголовке соединения следуют той же общей методике, что и в примере 48.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9.24-9.15 (m, 1Н), 9.05-8.96 (t, J равно 6,9 Гц, 1Н), 8.73-8.66 (dd, J равно 5,1; 0,8 Гц, 1Н), 8.51-8.44 (m, 1Н), 8.07-7.95 (m, 3Н), 7.89-7.84 (dd, J равно 1,8; 0,8 Гц, 1Н), 7.82-7.75 (dd, J равно 5,2; 1,8 Гц, 1Н), 7.51-7.39 (m, 2Н), 5.29-5.10 (m, 1Н), 4.61-4.45 (m, 2Н), 4.29-4.18 (dd, J равно 9,9; 7,1 Гц, 1Н), 3.77-3.57 (m, 2Н), 2.47-2.30 (m, 1Н), 2.23-2.02 (dddd, J равно 42,4; 13,8; 9,9; 3,4 Гц, 1Н). LCMS (ESI) m/z: 527,12 [М+Н]+.
Пример 82. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[4-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]-2-пиридил]метил]пирролидин-2-карбоксамида
При получении указанного в заголовке соединения следуют той же общей методике, что и в примере 48.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9.53-9.51 (d, J равно 1,4 Гц, 1Н), 9.33-9.30 (t, J равно 0,9 Гц, 1Н), 9.06-8.98 (t, J равно 6,9 Гц, 1Н), 8.79-8.74 (dd, J равно 5,2; 0,8 Гц, 1Н), 8.17-8.13 (dd, J равно 1,6; 0,8 Гц, 1Н), 8.09-8.05 (dd, J равно 5,1; 1,7 Гц, 1Н), 8.03-7.96 (m, 2Н), 7.49-7.39 (m, 2Н), 5.31-5.12 (d, J равно 52,5 Гц, 1Н), 4.59-4.51 (d, J равно 5,9 Гц, 2Н), 4.29-4.22 (dd, J равно 9,8; 7,2 Гц, 1Н), 3.75-3.57 (m, 2Н), 2.47-2.31 (td, J равно 16,5; 16,0; 6,8 Гц, 1Н), 2.24-2.02 (dddd, J равно 42,1; 13,8; 9,6; 3,4 Гц, 1Н). LCMS (ESI) m/z: 528,11 [М+Н]+.
Пример 83. Получение (2S,4R)-N-[[2,6-бис[6-(трифторметил)-3-пиридил]-4-пиридил]метил]-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. (2S,4R)-N-((6,6''-Бис(трифторметил)-[3,2':6',3''-терпиридин]-4'-ил)метил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение (60 мг; 98%) получали, следуя методике удаления защитной группы Boc из примера 2, стадия 2, из трет-бутил-(2S,4R)-2-[[2,6-бис[6-(трифторметил)-3-пиридил]-4-пиридил]метилкарбамоил]-4-фтор-пирролидин-1-карбоксилата (68 мг; 0,11 ммоль) и 4 М раствора HCl в диоксане (4 мл) в DCM (4 мл). LCMS (ESI_муравьиная кислота_MeCN): [МН+] равно 514.
Стадия 2. (2S,4R)-N-[[2,6-Бис[6-(трифторметил)-3-пиридил]-4-пиридил]метил]-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-пирролидин-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение (48 мг; 65%) получали, следуя методике сульфонамидного сочетания из примера 2, стадия 3, из (2S,4R)-N-[[2,6-бис[6-(трифторметил)-3-пиридил]-4-пиридил]метил]-4-фтор-пирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида (60 мг; 0,11 ммоль), 4-фторбензолсульфонилхлорида (27 мг; 0,14 ммоль) и триэтиламина (0,05 мл; 0,4 ммоль) в DCM (6 мл).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.58 (dt, J равно 2,2; 0,7 Гц, 2Н), 9.11 (t, J равно 6,9 Гц, 1Н), 8.92-8.85 (m, 2Н), 8.23 (d, J равно 0,8 Гц, 2Н), 8.07 (dd, J равно 8,3; 0,8 Гц, 2Н), 8.05-8.00 (m, 2Н), 7.51-7.44 (m, 2Н), 5.22 (d, J равно 52,4 Гц, 1Н), 4.70-4.52 (m, 2Н), 4.24 (dd, J равно 10,1; 7,1 Гц, 1Н), 3.77-3.60 (m, 2Н), 2.44 (dd, J равно 17,2; 7,7 Гц, 2Н), 2.24-2.03 (m, 1Н).
Пример 84. Получение (2A,4R)-N-[[2-хлор-6-[6-(трифторметил)-3-пиридил]-4-пиридил]метил]-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. (2S,4R)-трет-Бутил-2-(((2,6-дихлорпиридин-4-ил)метил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение (1473 мг; 66%) получали, следуя методике амидного сочетания из примера 7, стадия 7, из (2,6-дихлор-4-пиридил)метанамина (1,00 г; 5,65 ммоль), (2S,4R)-1-трет-бутоксикарбонил-4-фтор-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1320 мг; 5,66 ммоль), HATU (2210 мг; 5,81 ммоль) и триэтиламина (2,05 мл; 14,7 ммоль) в DMF (12 мл). LCMS (ESI_муравьиная кислота_MeCN): [МН+] равно 392.
Стадия 2. (2S,4R)-трет-Бутил-2-(((6-хлор-6'-(трифторметил)-[2,3'-бипиридин]-4-ил)метил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-карбоксилат и (2S,4R)-трет-бутил-2-(((6,6''-бис(трифторметил)-[3,2':6',3''-терпиридин]-4'-ил)метил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-карбоксилат
Указанные в заголовке соединения получали, следуя методике сочетания по Сузуки из примера 8, стадия 1, из трет-бутил-(2S,4R)-2-[(2,6-дихлор-4-пиридил)метилкарбамоил]-4-фтор-пирролидин-1-карбоксилата (157 мг; 0,40 ммоль), [6-(трифторметил)-3-пиридил]бороновой кислоты (105 мг; 0,55 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (31 мг; 0,040 ммоль) и 1 М водн. раствора Cs2CO3 (0,41 мл; 0,41 ммоль; 1,0 моль/л) в ацетонитриле (4 мл). Соединение А (72 мг; 36%): LCMS (ESI_муравьиная кислота_MeCN): [МН+] равно 503. Соединение В (68 мг; 28%); LCMS (ESI_муравьиная кислота_MeCN): [МН+] равно 614.
Стадия 3. (2S,4R)-N-((6-Хлор-6'-(трифторметил)-[2,3'-бипиридин]-4-ил)метил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение (61 мг; 97%) получали, следуя методике удаления защитной группы Boc из примера 2, стадия 2, из трет-бутил-(2S,4R)-2-[[2-хлор-6-[6-(трифторметил)-3-пиридил]-4-пиридил]метилкарбамоил]-4-фтор-пирролидин-1-карбоксилата (72 мг; 0,1432 ммоль) и 4 М раствора HCl в диоксане (5 мл) в DCM (5 мл). LCMS (ESI_муравьиная кислота_MeCN): [МН+] равно 403.
Стадия 4. (2S,4R)-N-[[2-Хлор-6-[6-(трифторметил)-3-пиридил]-4-пиридил]метил]-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-пирролидин-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение (47 мг; 61%) получали, следуя методике сульфонамидного сочетания из примера 2, стадия 3, из (2S,4R)-N-[[2-хлор-6-[6-(трифторметил)-3-пиридил]-4-пиридил]метил]-4-фтор-пирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида (61 мг; 0,14 ммоль), 4-фторбензолсульфонил-хлорида (33 мг; 0,17 ммоль) и триэтиламина (0,35 мл; 2,5 ммоль) в DCM (5 мл).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.38 (d, J равно 2,2 Гц, 1Н), 9.03 (t, J равно 6,0 Гц, 1Н), 8.71-8.64 (m, 1Н), 8.14 (d, J равно 1,2 Гц, 1Н), 8.05 (dd, J равно 8,3; 0,8 Гц, 1Н), 8.03-7.97 (m, 2Н), 7.60 (d, J равно 1,1 Гц, 1Н), 7.51-7.43 (m, 2Н), 5.20 (d, J равно 52,6 Гц, 1Н), 4.60-4.41 (m, 2Н), 4.23-4.14 (m, 1Н), 3.79-3.57 (m, 2Н), 2.49-2.36 (m, 1Н), 2.23-1.98 (m, 1Н).
Пример 85. Получение (2S,4R)-4-фтор-N-[[3-фтор-5-[2-оксо-4-(трифторметил)-1-пиридил]фенил]метил]-1-(4-фторфенил)сульфонил-пирролидин-2-карбоксамида
При получении указанного в заголовке соединения следуют той же общей методике, что и в примере 86.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8.93-8.86 (t, J равно 6,0 Гц, 1Н), 7.99-7.92 (m, 2Н), 7.92-7.87 (dt, J равно 7,2; 0,9 Гц, 1Н), 7.50-7.41 (m, 2Н), 7.37-7.25 (m, 3Н), 6.94-6.89 (dq, J равно 2,0; 1,9 Гц, 1Н), 6.56-6.51 (dd, J равно 7,2; 2,9 Гц, 1Н), 5.28-5.09 (m, 1Н), 4.50-4.33 (m, 2Н), 4.21-4.11 (dd, J равно 9,9; 7,1 Гц, 1Н), 3.73-3.54 (m, 2Н), 2.44-2.30 (td, J равно 15,2; 14,7; 6,1 Гц, 1Н), 2.19-1.96 (m, 1Н). LCMS (ESI) m/z: 560,11 [М+Н]+.
Пример 86. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[3-фтор-5-[4-(трифторметил)пиразол-1-ил]фенил]метил]пирролидин-2-карбоксамида
Раствор, содержащий (2S,4R)-N-[(3-бром-5-фтор-фенил)метил]-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-пирролидин-2-карбоксамид (80 мг; 0,1676 ммоль), 4-(трифторметил)-1Н-пиразол (48,0 мг; 0,3352 ммоль), йодид меди (31,92 мг; 0,1676 ммоль), N,N'-диметилэтилендиамин (0,036 мл; 0,34 ммоль) и карбонат калия (48,65 мг; 0,3520 ммоль) в 1,4-диоксане (1,7 мл), перемешивали при 100°С в течение 18 ч. Неочищенный продукт фильтровали через целит и очищали флэш-хроматографией (EtOAc/гептан с элюированием при 80% EtOAc), затем подвергали очистке с использованием RP-HPLC, получая 60,9 мг (выход 68,23%).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9.19-9.14 (t, J равно 1,0 Гц, 1Н), 8.95-8.88 (t, J равно 6,1 Гц, 1Н), 8.28-8.22 (d, J равно 0,8 Гц, 1Н), 8.02-7.93 (m, 2Н), 7.77-7.72 (t, J равно 1,7 Гц, 1Н), 7.71-7.65 (dt, J равно 10,0; 2,2 Гц, 1Н), 7.51-7.42 (m, 2Н), 7.25-7.18 (ddd, J равно 9,5; 2,4; 1,3 Гц, 1Н), 5.30-5.10 (m, 1Н), 4.53-4.36 (m, 2Н), 4.22-4.13 (dd, J равно 9,9; 7,1 Гц, 1Н), 3.74-3.56 (m, 2Н), 2.45-2.31 (m, 1Н), 2.20-1.97 (m, 1Н). LCMS (ESI) m/z: 533,11 [М+Н]+.
Пример 87. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[3-фтор-5-[3-(трифторметил)пиразол-1-ил]фенил]метил]пирролидин-2-карбоксамида
При получении указанного в заголовке соединения следуют той же общей методике, что и в примере 86.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8.95-8.89 (t, J равно 6,1 Гц, 1Н), 8.75-8.71 (dq, J равно 2,7; 1,9 Гц, 1Н), 8.02-7.94 (m, 2Н), 7.74-7.65 (m, 2Н), 7.50-7.41 (m, 2Н), 7.28-7.19 (ddd, J равно 9,6; 2,3; 1,4 Гц, 1Н), 7.10-7.07 (m, 1Н), 5.30-5.08 (d, J равно 52,4 Гц, 1Н), 4.53-4.36 (m, 2Н), 4.22-4.13 (dd, J равно 9,8; 7,2 Гц, 1Н), 3.75-3.57 (m, 2Н), 2.46-2.29 (td, J равно 16,3; 7,2 Гц, 1Н), 2.18-1.98 (m, 1Н). LCMS (ESI) m/z: 533,11 [M+H]+.
Пример 88. Получение (2S,4R)-N-[[4-[4-(дифторметил)фенил]-5-фтор-2-пиридил]метил]-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение 4-(2-хлор-5-фторпиридин-4-ил)бензальдегида
Смесь (4-формилфенил)бороновой кислоты (500 мг; 3,33 ммоль; 1,00 экв.), 2-хлор-5-фтор-4-иодпиридина (575 мг; 2,23 ммоль; 0,70 экв.), Pd(dppf)Cl2 (80 мг; 0,11 ммоль), карбоната калия (930 мг; 6,73 ммоль; 2,00 экв.) и смеси 1,4-диоксана (15 мл) и воды (1,5 мл) перемешивали в течение 12 ч при 75°С в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью петролейный эфир/этилацетат (5:1). В результате получали указанное в заголовке соединение (520 мг; 66%) в виде беловатого твердого вещества.
Стадия 2. Получение 2-хлор-4-[4-(дифторметил)фенил]-5-фторпиридина
DAST (3,56 г; 22,09 ммоль; 10,00 экв.) по каплям при -78°С в атмосфере азота добавляли в смесь 4-(2-хлор-5-фторпиридин-4-ил)бензальдегида (520 мг; 2,21 ммоль; 1,00 экв.) в дихлорметане (130 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и затем рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью петролейный эфир/этилацетат (5:1), получая указанное в заголовке соединение (500 мг; 88%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3. Получение 4-[4-(дифторметил)фенил]-5-фторпиридин-2-карбонитрила
Смесь 2-хлор-4-[4-(дифторметил)фенил]-5-фторпиридина (500 мг; 1,94 ммоль; 1,00 экв.), Zn(CN)2 (272 мг; 2,32 ммоль; 1,20 экв.), Pd2(dba)3⋅CHCl3 (200 мг; 0,19 ммоль; 0,10 экв.) и DPPF (214 мг; 0,39 ммоль; 0,20 экв.) в N,N-диметилформамиде (16 мл) перемешивали в течение 1,5 ч при 100°С в атмосфере азота. Остаток разбавляли этилацетатом, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью петролейный эфир/этилацетат (10:1). В результате получали указанное в заголовке соединение (440 мг; 91%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 4. Получение [4-[4-(дифторметил)фенил]-5-фторпиридин-2-ил]метанамина
Смесь 4-[4-(дифторметил)фенил]-5-фторпиридин-2-карбонитрила (440 мг; 1,77 ммоль; 1,00 экв.), метанола (40 мл) и палладия на угле (400 мг; 3,76 ммоль; 2,10 экв.) перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре в атмосфере водорода. Твердые вещества отфильтровывали, а жидкость концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (420 мг; 94%) в виде беловатого твердого вещества.
Стадия 5. Получение трет-бутил-(2S,4R)-2-[([4-[4-(дифторметил)фенил]-5-фторпиридин-2-ил]метил)карбамоил]-4-фторпирролидин-1-карбоксилата
Смесь (2S,4R)-1-[(трет-бутокси)карбонил]-4-фторпирролидин-2-карбоновой кислоты (92 мг; 0,39 ммоль; 1,00 экв.), N,N-диметилформамида (20 мл), DIEA (154 мг; 1,19 ммоль; 3,00 экв.), HATU (226 мг; 0,59 ммоль; 1,50 экв.) и [4-[4-(дифторметил)фенил]-5-фторпиридин-2-ил]метанамина (100 мг; 0,40 ммоль; 1,00 экв.) перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью петролейный эфир/этилацетат (5:1). В результате получали указанное в заголовке соединение (120 мг; 65%) в виде беловатого твердого вещества.
Стадия 6. Получение (2S,4R)-N-([4-[4-(дифторметил)фенил]-5-фторпиридин-2-ил]метил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида
Смесь трет-бутил-(2S,4R)-2-[([4-[4-(дифторметил)фенил]-5-фторпиридин-2-ил]метил)карбамоил]-4-фторпирролидин-1-карбоксилата (138 мг; 0,30 ммоль; 1,00 экв.) и HCl (насыщенного раствора в 5 мл диоксана) перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под вакуумом, получая указанное в заголовке соединение (120 мг; неочищенное) в виде беловатого твердого вещества.
Стадия 7. Получение (2S,4R)-N-[[4-[4-(дифторметил)фенил]-5-фтор-2-пиридил]метил]-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-пирролидин-2-карбоксамида
Смесь (2S,4R)-N-([4-[4-(дифторметил)фенил]-5-фторпиридин-2-ил]метил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида (120 мг; 0,33 ммоль; 1,00 экв.), дихлорметана (10 мл), TEA (99 мг; 0,98 ммоль; 3,00 экв.) и 4-фторбензол-1-сульфонилхлорида (64 мг; 0,33 ммоль; 1,00 экв.) перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью петролейный эфир/этилацетат (1:2), получая указанное в заголовке соединение (41,4 мг; 24%) в виде беловатого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9.01-8.99 (m, 1Н), 8.64 (s, 1Н), 8.00-7.98 (m, 2Н), 7.98-7.97 (m, 2Н), 7.81-7.70 (m, 3Н), 7.69-7.67 (m, 2Н), 7.48-7.43 (m, 3Н), 5.28-5.10 (d, J равно 27 Гц, 1Н), 4.50-4.46 (m, 2Н), 4.20-4.17 (m, 1Н), 3.72-3.59 (m, 2Н), 2.46-2.35 (m, 1Н), 2.27-2.02 (m, 1Н).
Пример 89. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[3-фтор-5-[6-(трифторметил)пиридазин-3-ил]фенил]метил]пирролидин-2-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же общую методику, что и в примере 91.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8.97-8.90 (t, J равно 6,9 Гц, 1Н), 8.59-8.55 (m, 1Н), 8.41-8:37 (d, J равно 9,9 Гц, 1Н), 8.09-8.04 (t, J равно 1,5 Гц, 1Н), 8.01-7.94 (m, 3Н), 7.50-7.39 (m, 3Н), 5.29-5.10 (d, J равно 52,4 Гц, 1Н), 4.57-4.42 (m, 2Н), 4.22-4.14 (dd, J равно 9,9; 7,1 Гц, 1Н), 3.74-3.58 (m, 2Н), 2.44-2.30 (m, 1Н), 2.20-1.98 (m, 1Н). LCMS (ESI) m/z: 545,2 [М+Н]+.
Пример 90. Получение (2S,4R)-N-[[3-[5-(дифторметил)пиразин-2-ил]-5-фтор-фенил]метил]-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-пирролидин-2-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали, используя ту же общую методику, что и в примере 91.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9.43-9.40 (d, J равно 1,4 Гц, 1Н), 9.06-9.02 (d, J равно 1,3 Гц, 1Н), 8.96-8.89 (t, J равно 6,1 Гц, 1Н), 8.06-8.02 (t, J равно 1,5 Гц, 1Н), 8.01-7.95 (m, 2Н), 7.95-7.88 (dt, J равно 9,8; 2,9 Гц, 1Н), 7.51-7.42 (m, 2Н), 7.40-7.33 (dd, J равно 9,7; 2,1 Гц, 1Н), 7.32-7.03 (t, J равно 54,2 Гц, 1Н), 5.30-5.09 (d, J равно 52,4 Гц, 1Н), 4.55-4.40 (m, 2Н), 4.24-4.14 (dd, J равно 9,8; 7,2 Гц, 1Н), 3.76-3.71 (q, J равно 2,0; 1,5 Гц, 1Н), 3.70-3.57 (m, 1Н), 2.43-2.29 (dt, J равно 16,5; 7,9 Гц, 1Н), 2.20-1.98 (m, 1Н). LCMS (ESI) m/z: 527,2 [М+Н]+.
Пример 91. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[3-фтор-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]фенил]метил]пирролидин-2-карбоксамида
(2S,4R)-трет-Бутил-2-((3-бром-5-фторбензил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-карбоксилат
К раствору (2S,4R)-1-трет-бутоксикарбонил-4-фтор-пирролидин-2-карбоновой кислоты (А, 2000 мг; 8,6 ммоль) и (3-бром-5-фтор-фенил)метанамина (1,9 г; 9,4 ммоль) в N,N-диметилформамиде (34 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (2,2 мл; 13 ммоль) и HATU (4,0 г; 10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали EtOAc. Органические слои сушили с использованием сульфата натрия, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (EtOAc/гептан с элюированием при 50% EtOAc), получая 3,24 г (выход 90%). LCMS (ESI) m/z: 419,1 [М+Н]+.
(2S,4R)-N-(3-Бром-5-фторбензил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид
К раствору трет-бутил-(2S,4R)-2-[(3-бром-5-фтор-фенил)метилкарбамоил]-4-фтор-пирролидин-1-карбоксилата (820 мг; 1,956 ммоль) в 1,4-диоксане (6,519 мл) добавляли соляную кислоту (4 моль/л) в 1,4-диоксане (4,9 мл; 19,56 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали и переносили на следующую стадию. LCMS (ESI) m/z: 318,9 [М+Н]+.
(2S,4R)-N-(3-Бром-5-фторбензил)-4-фтор-1-((4-фторфенил)сульфонил)-пирролидин-2-карбоксамид
К раствору (2S,4R)-N-[(3-бром-5-фтор-фенил)метил]-4-фтор-пирролидин-2-карбоксамида (624 мг; 1,9553 ммоль) в дихлорметане (39 мл) добавляли триэтиламин (5,45 мл; 39,11 ммоль), затем 4-фторбензолсульфонилхлорид (571,0 мг; 2,933 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали EtOAc. Органические слои сушили с использованием сульфата натрия, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя. Неочищенный продукт очищали флэш-
хроматографией (EtOAc/гептан с элюированием при 65% EtOAc), получая 933,4 мг (выход 89,46%). LCMS (ESI) m/z: 477,0 [М+Н]+.
(2S,4R)-4-Фтор-N-(3-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)-1-((4-фторфенил)сульфонил)пирролидин-2-карбоксамид
К раствору (2S,4R)-N-[(3-бром-5-фтор-фенил)метил]-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-пирролидин-2-карбоксамида (205 мг; 0,4295 ммоль) и бис(пинаколато)дибора (166,9 мг; 0,6442 ммоль) в 1,4-диоксане (8,60 мл; 100,6 ммоль) добавляли ацетат калия (126,5 мг; 0,0805 мл; 1,288 ммоль) и [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (31,74 мг; 0,04295 ммоль). Реакционную смесь дегазировали, затем нагревали при 85°С в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит. Неочищенное вещество концентрировали и переносили на следующую стадию. LCMS (ESI) m/z: 525,1 [М+Н]+.
(2S,4R)-4-Фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[3-фтор-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]фенил]метил]пирролидин-2-карбоксамид
Дегазировали раствор (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[3-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метил]пирролидин-2-карбоксамида (225 мг; 0,4291 ммоль), 5-бром-2-(трифторметил)пиримидина (153,9 мг; 0,6442 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]-дихлорпалладия(II) (31,74 мг; 0,04295 ммоль) и карбоната цезия (279,9 мг; 0,8590 ммоль) в воде (2,0 мл) и ацетонитриле (4,0 мл). Реакционную смесь нагревали при 95°С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (EtOAc/гептан (Hep) с элюированием при 70% EtOAc), затем подвергали очистке с использованием RP-HPLC, получая 111,2 мг (выход 47,55%).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9.46-9.37 (s, 2Н), 8.98-8.89 (t, J равно 6,9 Гц, 1Н), 8.03-7.94 (m, 2Н), 7.77-7.70 (m, 2Н), 7.51-7.42 (m, 2Н), 7.40-7.31 (m, 1Н), 5.31-5.09 (m, 1Н), 4.56-4.37 (m, 2Н), 4.23-4.13 (dd, J равно 9,9; 7,1 Гц, 1Н), 3.77-3.55 (m, 2Н), 2.47-2.29 (m, 1Н), 2.20-1.98 (m, 1Н). LCMS (ESI) m/z: 545,2 [М+Н]+.
Пример 92. Получение (2S,4R)-N-[[6-(2,2-дифтор-2Н-1,3-бензодиоксол-5-ил)пиримидин-4-ил]метил]-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение 2-(2,2-дифтор-2Н-1,3-бензодиоксол-5-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана
Раствор 5-бром-2,2-дифтор-2Н-1,3-бензодиоксола (1 г; 4,22 ммоль; 1,00 экв.), 4,4,5,5-тетраметил-2-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (1,2 г; 4,73 ммоль; 1,10 экв.), Pd(dppf)Cl2 (300 мг; 0,41 ммоль; 0,10 экв.) и AcOK (800 мг; 8,15 ммоль; 2,00 экв.) в диоксане (20 мл) перемешивали в течение ночи при 100°С. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:20), получая указанное в заголовке соединение (900 мг; 75%) в виде желтого масла.
Стадия 2. Получение 4-хлор-6-(2,2-дифтор-2Н-1,3-бензодиоксол-5-ил)пиримидина
Раствор 2-(2,2-дифтор-2Н-1,3-бензодиоксол-5-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (800 мг; 2,82 ммоль; 1,00 экв.), 4,6-дихлорпиримидина (640 мг; 4,30 ммоль; 1,50 экв.), карбоната калия (776 мг; 5,61 ммоль; 2,00 экв.) и Pd(PPh3)4 (328 мг; 0,28 ммоль; 0,10 экв.) в смеси диоксана (15 мл) и воды (3 мл) перемешивали в течение ночи при 100°С. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:6), получая указанное в заголовке соединение (570 мг; 75%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3. Получение 6-(2,2-дифтор-2Н-1,3-бензодиоксол-5-ил)пиримидин-4-карбонитрила
Раствор 4-хлор-6-(2,2-дифтор-2Н-1,3-бензодиоксол-5-ил)пиримидина (500 мг; 1,85 ммоль; 1,00 экв.), Pd(PPh3)4 (180 мг; 0,16 ммоль; 0,10 экв.) и Zn(CN)2 (330 мг; 2,81 ммоль; 1,50 экв.) в N,N-диметилформамиде (8 мл) перемешивали в течение 1 ч при 100°С. Реакционную смесь разбавляли 100 мл этилацетата, промывали водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:6). В результате получали указанное в заголовке соединение (360 мг; 75%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 4. Получение [6-(2,2-дифтор-2Н-1,3-бензодиоксол-5-ил)пиримидин-4-ил]метанамина
Смесь 6-(2,2-дифтор-2Н-1,3-бензодиоксол-5-ил)пиримидин-4-карбонитрила (340 мг; 1,30 ммоль; 1,00 экв.), палладия на угле (100 мг; 0,94 ммоль; 1,00 экв.) и раствора хлористого водорода (2 капли) в метаноле (80 мл) перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре в атмосфере водорода. Твердые вещества отфильтровывали, а жидкость концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью DCM:MeOH (100:5), получая указанное в заголовке соединение (220 мг; 64%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 5. Получение (2S,4R)-N-[[6-(2,2-дифтор-2Н-1,3-бензодиоксол-5-ил)пиримидин-4-ил]метил]-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоксамида
Раствор (2S,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (110 мг; 0,38 ммоль; 1,0 экв.), HATU (172 мг; 0,45 ммоль; 1,2 экв.) и DIEA (200 мг; 1,55 ммоль; 2,00 экв.) в N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. Затем добавляли [6-(2,2-дифтор-2Н-1,3-бензодиоксол-5-ил)пиримидин-4-ил]метанамин (100 мг; 0,38 ммоль; 1,0 экв.) и полученный раствор перемешивали в течение еще 3 ч при комнатной температуре. Полученный раствор разбавляли этилацетатом, промывали водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием этилацетатом, получая указанное в заголовке соединение (43,2 мг; 21%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.20 (s, 1Н), 8.06-8.02 (m, 3Н), 7.96-7.92 (m, 2Н), 7.80 (s, 1Н), 7.28-7.23 (m, 2Н),7.18 (d, J равно 8,4 Гц, 1Н), 5.15-5.02 (d, J равно 51,2 Гц, 1Н), 4.95-4.92 (m, 1Н), 4.66-4.62 (m, 1Н), 4.29 (t, J равно 8,4 Гц, 1Н), 3.88-3.72 (m, 2Н), 2.59-2.53 (m, 1Н), 2.34-2.17 (m, 1Н).
Пример 93. Получение (2R,3S)-3-фтор-N-((6-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)метил)-1-(4-фторфенилсульфонил)пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение (2S,3R)-трет-бутил-2-((6-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)метилкарбамоил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилата
Смесь (2S,3R)-1-[(трет-бутокси)карбонил]-3-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (209 мг; 0,90 ммоль; 1,00 экв.), [6-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-ил]метанамина гидрохлорида (280 мг; 0,91 ммоль; 1,00 экв.), HATU (414 мг; 1,09 ммоль; 1,20 экв.) и DIEA (351 мг; 2,72 ммоль; 3,00 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили водой. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (2×50 мл) и органические слои объединяли и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (2:1). В результате получали указанное в заголовке соединение (270 мг; 62%) в виде беловатого твердого вещества.
Стадия 2. Получение (2R,3S)-трет-бутил-3-фтор-2-((6-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)метилкарбамоил)пирролидин-1-карбоксилата
DAST (36,6 мг; 0,23 ммоль; 2,20 экв.) медленно при 0°С в атмосфере азота добавляли в раствор трет-бутил-(2S,3R)-2-[([6-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-ил]метил)карбамоил]-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (50 мг; 0,10 ммоль; 1,00 экв.) в дихлорметане (5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 10 мин при 0°С в ледяной бане. Затем реакционную смесь гасили ледяной водой, экстрагировали дихлорметаном (2×50 мл), экстракт промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (2×10 мл) и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (3:1), получая указанное в заголовке соединение (57 мг; неочищенное) в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 3. Получение (2R,3S)-3-фтор-N-((6-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида
Раствор трет-бутил-(2R,3S)-3-фтор-2-[([6-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-ил]метил)карбамоил]пирролидин-1-карбоксилата (57 мг; 0,12 ммоль; 1,00 экв.) и насыщенного раствора хлористого водорода в 1,4-диоксане (5 мл) перемешивали в течение 14 ч при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (44 мг; 89%) в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 4. Получение (2R,3S)-3-фтор-N-((6-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)метил)-1-(4-фторфенилсульфонил)пирролидин-2-карбоксамида
Смесь 4-фторбензол-1-сульфонилхлорида (24 мг; 0,12 ммоль; 1,20 экв.), (2R,3S)-3-фтор-N-([6-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-ил]метил)пирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида (44 мг; 0,10 ммоль; 1,00 экв.) и TEA (31,5 мг; 0,31 ммоль; 3,00 экв.) в дихлорметане (5 мл) перемешивали в течение 14 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (3:1), получая указанное в заголовке соединение (21,4 мг; 38%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.25 (s, 1Н), 8.10-8.06 (t, J равно 8,5 Гц, 2Н), 7.94-7.91 (m, 3Н), 7.78-7.72 (m, 2Н), 7.31-7.26 (m, 2Н), 5.38-5.25 (d, J равно 50,8 Гц, 1Н), 4.93-4.91 (m, 1Н), 4.58-4.53 (m, 1Н), 4.43-4.37 (d, J равно 22,0 Гц, 1Н), 3.83 (t, J равно 8,8 Гц, 1Н), 3.35-3.28 (m, 1Н), 2.23-2.03 (m, 2Н).
Пример 94. Получение (2S,4R)-N-[[3-[6-(дифторметил)-3-пиридил]-5-фтор-фенил]метил]-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-пирролидин-2-карбоксамида
При получении указанного в заголовке соединения следуют той же общей методике, что и в примере 48.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9.07-9.04 (dd, J равно 2,3; 0,8 Гц, 1Н), 8.93-8.87 (t, J равно 6,9 Гц, 1Н), 8.35-8.30 (dd, J равно 8,2; 2,3 Гц, 1Н), 8.02-7.94 (m, 2Н), 7.80-7.75 (m, 1Н), 7.65-7.62 (t, J равно 1,5 Гц, 1Н), 7.62-7.56 (ddd, J равно 10,0; 2,5; 1,6 Гц, 1Н), 7.50-7.41 (m, 2Н), 7.30-7.23 (ddd, J равно 9,8; 2,4; 1,5 Гц, 1Н), 7.17-6.86 (t, J равно 54,9 Гц, 1Н), 5.30-5.10 (d, J равно 52,7 Гц, 1Н), 4.54-4.37 (m, 2Н), 4.23-4.13 (dd, J равно 9,9; 7,1 Гц, 1Н), 3.76-3.56 (m, 2Н), 2.46-2.30 (m, 1Н), 2.20-1.99 (m, 1Н). LCMS (ESI) m/z: 526,12 [М+Н]+.
Пример 95. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[3-фтор-5-[5-(трифторметил)-2-пиридил]фенил]метил]пирролидин-2-карбоксамида
При получении указанного в заголовке соединения следуют той же общей методике, что и в примере 91.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9.09-9.03 (dt, J равно 1,9; 0,9 Гц, 1Н), 8.95-8.87 (t, J равно 6,9 Гц, 1Н), 8.35-8.29 (m, 1Н), 8.28-8.23 (m, 1Н), 8.03-7.93 (m, 3Н), 7.91-7.83 (ddd, J равно 10,2; 2,6; 1,6 Гц, 1Н), 7.51-7.41 (m, 2Н), 7.36-7.28 (ddd, J равно 9,5; 2,4; 1,3 Гц, 1Н), 5.31-5.10 (d, J равно 52,5 Гц, 1Н), 4.54-4.39 (m, 2Н), 4.23-4.13 (dd, J равно 9,8; 7,1 Гц, 1Н), 3.79-3.57 (m, 2Н), 2.46-2.29 (td, J равно 16,5; 15,8; 7,1 Гц, 1Н), 2.19-1.98 (m, 1Н). LCMS (ESI) m/z: 544,11 [М+Н]+.
Пример 96. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[5-метил-4-[6-(трифторметил)-3-пиридил]-2-пиридил]метил]пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение 5-метил-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-2-карбонитрила
Смесь 5-хлор-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-2-карбонитрила (1,08 г; 3,81 ммоль; 1,00 экв.) в диоксане (50 мл), Pd(dppf)Cl2 (560 мг; 0,77 ммоль; 0,20 экв.) и Zn(CH3)2 (4,2 мл; 5,72 ммоль; 1,30 экв.) перемешивали в течение ночи при 65°С в атмосфере азота. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (15:100). В результате получали указанное в заголовке соединение (292 мг; 29%) в виде желтого масла.
Стадия 2. Получение [5-метил-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-2-ил]метанамина гидрохлорида
Смесь 5-метил-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-2-карбонитрила (280 мг; 1,06 ммоль; 1,00 экв.) в метаноле (40 мл), палладия на угле (50 мг; 0,47 ммоль; 0,40 экв.) и концентрированного раствора хлористого водорода (1 мл) перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре в атмосфере водорода. Твердые вещества отфильтровывали, а жидкость концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (263 мг; 81%) в виде беловатого твердого вещества.
Стадия 3. Получение трет-бутил-(2S,4R)-4-фтор-2-[([5-метил-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-2-ил]метил)карбамоил]пирролидин-1-карбоксилата
Смесь [5-метил-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-2-ил]метанамина гидрохлорида (260 мг; 0,86 ммоль; 1,00 экв.) в N,N-диметилформамиде (20 мл), (2S,4R)-1-[(трет-бутокси)карбонил]-4-фторпирролидин-2-карбоновой кислоты (200 мг; 0,86 ммоль; 1,00 экв.), DIEA (1,11 г; 8,59 ммоль; 10,00 экв.) и HATU (392 мг; 1,03 ммоль; 1,20 экв.) перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью дихлорметан/метанол (100:5), получая указанное в заголовке соединение (380 мг; 92%) в виде коричневого масла.
Стадия 4. Получение (2S,4R)-4-фтор-N-([5-метил-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-2-ил]метил)пирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида
Раствор трет-бутил-(2S,4R)-4-фтор-2-[([5-метил-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-2-ил]метил)карбамоил]пирролидин-1-карбоксилата (380 мг; 0,79 ммоль; 1,00 экв.) в HCl (насыщенном растворе в 50 мл 1,4-диоксана) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под вакуумом, получая указанное в заголовке соединение (285 мг; 86%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
Стадия 5. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[5-метил-4-[6-(трифторметил)-3-пиридил]-2-пиридил]метил]пирролидин-2-карбоксамида
Смесь (2S,4R)-4-фтор-N-([5-метил-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-2-ил]метил)пирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида (285 мг; 0,680 ммоль; 1,000 экв.) в дихлорметане (20 мл), TEA (687 мг; 6,789 ммоль; 10,000 экв.) и 4-фторбензол-1-сульфонилхлорида (200 мг; 1,028 ммоль; 1,500 экв.) перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Полученный раствор разбавляли дихлорметаном, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью дихлорметан/метанол (100:10). В результате получали указанное в заголовке соединение (71,6 мг; 19%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8.92-8.83 (m, 2Н), 8.52 (s, 1Н), 8.18-8.16 (m, 1Н), 8.01-7.91 (m, 3Н), 7.45-7.40 (m, 3Н), 5.27-5.01 (d, J равно 52,2 Гц, 1Н), 4.47-4.44 (m, 2Н), 4.23-4.17 (m, 1Н), 3.67-3.57 (m, 2Н), 2.44-2.41 (m, 1Н), 2.38-2.14 (m, 3Н), 2.07-2.00 (m, 1Н).
Пример 97. Получение (2R,3S)-3-фтор-N-([4-фтор-3-[5-
(трифторметил)пиразин-2-ил]фенил]метил)-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение 4-фтор-3-(5-(трифторметил)пиразин-2-ил)бензонитрила
Смесь (5-циано-2-фторфенил)бороновой кислоты (91 мг; 0,55 ммоль; 1,00 экв.), 2-хлор-5-(трифторметил)пиразина (100 мг; 0,55 ммоль; 1,00 экв.), Pd(PPh3)4 (63 мг; 0,05 ммоль; 0,10 экв.) и карбоната калия (152 мг; 1,10 ммоль; 2,00 экв.) в смеси 1,4-диоксана (2 мл) и воды (0,4 мл) перемешивали в течение ночи при 95°С в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:10). В результате получали указанное в заголовке соединение (110 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 2. Получение [4-фтор-3-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]фенил]метанамина
Смесь 4-фтор-3-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]бензонитрила (200 мг; 0,75 ммоль; 1,0 экв.), палладия на угле (50 мг; 0,47 ммоль; 1,00 экв.) и HCl (конц.) (1 капли) в метаноле (20 мл) перемешивали в течение 20 мин при комнатной температуре в атмосфере водорода. Твердые вещества отфильтровывали, а жидкость концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (95 мг; 47%) в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 3. Получение трет-бутил-(2S,3R)-2-[([4-фтор-3-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]фенил]метил)карбамоил]-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилата
Смесь (2S,3R)-1-[(трет-бутокси)карбонил]-3-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (90 мг; 0,39 ммоль; 1,00 экв.), DIEA (226 мг; 1,75 ммоль; 2,00 экв.) и HATU (160 мг; 0,42 ммоль; 1,20 экв.) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. Затем в реакционную смесь добавляли [4-фтор-3-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]фенил]метанамин (95 мг; 0,35 ммоль; 1,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (160 мг; 85%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 4. Получение трет-бутил-(2R,3S)-3-фтор-2-[([4-фтор-3-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]фенил]метил)карбамоил]пирролидин-1-карбоксилата
DAST (220 мг; 1,36 ммоль; 3,00 экв.) по каплям при 0°С добавляли в перемешиваемый раствор трет-бутил-(2S,3R)-2-[([4-фтор-3-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]фенил]метил)карбамоил]-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (220 мг; 0,45 ммоль; 1,00 экв.) в дихлорметане (20 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре и гасили водным раствором NaHCO3. Реакционный раствор экстрагировали, используя 100 мл этилацетата, экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:1), получая указанное в заголовке соединение (65 мг; 29%) в виде бесцветного масла.
Стадия 5. Получение (2R,3S)-3-фтор-N-([4-фтор-3-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]фенил]метил)пирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида
Раствор трет-бутил-(2R,3S)-3-фтор-2-[([4-фтор-3-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]фенил]метил)карбамоил]пирролидин-1-карбоксилата (65 мг; 0,13 ммоль; 1,00 экв.) и насыщенного раствора хлористого водорода в диоксане (6 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (60 мг) в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 6. Получение (2R,3S)-3-фтор-N-([4-фтор-3-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]фенил]метил)-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоксамида
Смесь (2R,3S)-3-фтор-N-([4-фтор-3-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]фенил]метил)пирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида (60 мг; 0,14 ммоль; 1,00 экв.), TEA (42 мг; 0,42 ммоль; 3,00 экв.) и 4-фторбензол-1-сульфонилхлорида (30 мг; 0,15 ммоль; 1,10 экв.) в дихлорметане (5 мл) перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Разбавляли, используя 50 мл DCM, промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:2). В результате получали указанное в заголовке соединение (23,7 мг; 31%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.23 (s, 1Н), 9.02 (s, 1Н), 8.01 (dd, J равно 7,2 Гц, J равно 2,4 Гц, 1Н), 7.87-7.85 (m, 2Н), 7.49-7.46 (m, 2Н), 7.27-7.22 (m, 3Н), 5.44-5.31 (dd, J равно 50,4 Гц, J равно 2,4 Гц, 1Н), 4.63-4.49 (m, 2Н), 4.34-4.29 (d, J равно 22,0 Гц, 2Н), 3.74 (t, J равно 9,2 Гц, 1Н), 3.32-3.26 (m, 1Н), 2.16-1.90 (m, 2Н).
Пример 98. Получение (2R,3S)-3-фтор-N-([3-фтор-5-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]фенил]метил)-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение трет-бутил-(2S,3R)-2-[([3-фтор-5-[5-(трифторметил)-пиразин-2-ил]фенил]метил)карбамоил]-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилата
Смесь (2S,3R)-1-[(трет-бутокси)карбонил]-3-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (358 мг; 1,55 ммоль; 1,00 экв.) в N,N-диметилформамиде (30 мл), [3-фтор-5-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]фенил]метанамина (420 мг; 1,55 ммоль; 1,00 экв.), DIEA (1 г; 7.74 ммоль; 5,00 экв.) и HATU (707 мг; 1,86 ммоль; 1,20 экв.) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:1). В результате получали указанное в заголовке соединение (400 мг; 53%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. Получение трет-бутил-(2R,3S)-3-фтор-2-[([3-фтор-5-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]фенил]метил)карбамоил]пирролидин-1-карбоксилата
DAST (81 мг; 0,50 ммоль; 1,20 экв.) по каплям при 0°С в атмосфере азота добавляли в раствор трет-бутил-(2S,3R)-2-[([3-фтор-5-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]фенил]метил)карбамоил]-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (200 мг; 0,41 ммоль; 1,00 экв.) в дихлорметане (20 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при 5°С в ледяной бане. Затем реакционную смесь гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия, экстрагировали дихлорметаном, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:10). В результате получали указанное в заголовке соединение (100 мг; 50%) в виде бесцветного масла.
Стадия 3. Получение (2R,3S)-3-фтор-N-[3-фтор-5-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]фенил]пирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида
Раствор трет-бутил-(2R,3S)-3-фтор-2-([3-фтор-5-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]фенил]карбамоил)пирролидин-1-карбоксилата (100 мг; 0,21 ммоль; 1,00 экв.) в насыщенном растворе HCl (20 мл) в 1,4-диоксане перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под вакуумом, получая указанное в заголовке соединение (75 мг; 87%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 4. Получение (2R,3S)-3-фтор-N-([3-фтор-5-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]фенил]метил)-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоксамида
Смесь (2R,3S)-3-фтор-N-([3-фтор-5-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]фенил]метил)пирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида (75 мг; 0,18 ммоль; 1,00 экв.) в дихлорметане (20 мл), TEA (182 мг; 1,80 ммоль; 10,10 экв.) и 4-фторбензол-1-сульфонилхлорида (53 мг; 0,27 ммоль; 1,50 экв.) перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Полученный раствор разбавляли дихлорметаном, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан/метанол (10:1), получая указанное в заголовке соединение (32,2 мг; 33%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.50 (s, 1Н), 9.26 (s, 1Н), 9.08-9.05 (m, 1Н), 8.03 (s, 1Н), 8.00-7.95 (m, 3Н), 7.51-7.47 (m, 2Н), 7.39-7.37 (m, 1Н), 5.24-5.11 (d, J равно 52,4 Гц, 1Н), 4.49-4.46 (m, 2Н), 4.39-4.33 (m, 1Н), 3.70-3.66 (m, 1Н), 3.21-3.14 (m, 1Н), 2.16-2.10 (m, 2Н).
Пример 99 и пример 100. Получение (2S,3aR,6aS)-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-N-([6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-ил]метил)-гексагидро-1Н-фуро[3,4-b]пиррол-2-карбоксамида
и (2S,3aS,6aR)-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-N-([6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-ил]метил)-гексагидро-1Н-фуро[3,4-b]пиррол-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение 3,6-диоксабицикло[3.1.0]гексана
мета-Хлорпероксибензойная кислота (m-СРВА) (88 г; 509,95 ммоль; 1,20 экв.) добавляли в виде нескольких порций в раствор 2,5-дигидрофурана (30 г; 428,02 ммоль; 1,00 экв.) в дихлорметане (300 мл) при приблизительно 0°С. Через 12 ч выдерживания при комнатной температуре полученный раствор разбавляли насыщенным раствором Na2SO3 и перемешивали в течение 0,5 ч при комнатной температуре. Полученную смесь промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом при низкой температуре. В результате получали указанное в заголовке соединение (30 г; неочищенное) в виде бесцветного масла.
Стадия 2. Получение (3R,4S)-4-(проп-2-ен-1-ил)оксолан-3-ола
Бром(проп-2-ен-1-ил)магний (300 мл; 2,06 моль; 2,00 экв.) по каплям при 0-5°С в атмосфере азота добавляли в смесь 3,6-диоксабицикло[3.1.0]гексана (12,9 г; 149,84 ммоль; 1,00 экв.) и CuI (2,85 г; 14,96 ммоль; 0,10 экв.) в тетрагидрофуране (100 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при 0°С, гасили добавлением NH4Cl (водн.) и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:6), получая указанное в заголовке соединение (5 г; 26%) в виде светло-желтого масла.
Стадия 3. Получение 4-(проп-2-ен-1-ил)оксолан-3-она
Смесь (3S,4R)-4-(проп-2-ен-1-ил)оксолан-3-ола (3,5 г; 27,31 ммоль; 1,00 экв.) и РСС (13 г; 60,31 ммоль; 2,00 экв.) в дихлорметане (160 мл) перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (2,0 г; 58%) в виде серой жидкости.
Стадия 4. Получение N-[(3Z)-4-(проп-2-ен-1-ил)оксолан-3-илиден]гидроксиламина
Смесь 4-(проп-2-ен-1-ил)оксолан-3-она (2,25 г; 17,84 ммоль; 1,00 экв.), NH2OH⋅HCl (2,46 г; 35,40 ммоль; 2,00 экв.) и пиридина (1,4 г; 17,48 ммоль; 1,00 экв.) в этаноле (50 мл) перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:10), получая указанное в заголовке соединение (1,3 г; 52%) в виде бесцветного масла.
Стадия 5. Получение 4-(проп-2-ен-1-ил)оксолан-3-амина
LiAlH4 (1,186 г; 31,25 ммоль; 3,00 экв.) добавляли порциями в раствор N-[(3Z)-4-(проп-2-ен-1-ил)оксолан-3-илиден]гидроксиламина (1,17 г; 8,29 ммоль; 1,00 экв.) в тетрагидрофуране (25 мл) при температуре от 0 до 5°С в атмосфере азота. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и 2 ч при 45°С. Затем реакцию гасили водным раствором Na2SO4. Твердые вещества отфильтровывали, и фильтрат концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (1,46 г; неочищенное) в виде бесцветной жидкости.
Стадия 6. Получение 4-фтор-N-[4-(проп-2-ен-1-ил)оксолан-3-ил]бензол-1-сульфонамида
Раствор 4-(проп-2-ен-1-ил)оксолан-3-амина (1,35 г; 10,61 ммоль; 1,00 экв.), 4-фторбензол-1-сульфонилхлорида (1,65 г; 8,48 ммоль; 0,80 экв.), TEA (2,14 г; 21,15 ммоль; 2,00 экв.) и 4-диметиламинопиридина (50 мг; 0,41 ммоль; 0,05 экв.) в тетрагидрофуране (50 мл) перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:9), получая указанное в заголовке соединение (1,46 г; 48%) в виде оранжевого масла.
Стадия 7. Получение [1-[(4-фторбензол)сульфонил]-гексагидро-1Н-фуро[3,4-b]пиррол-2-ил]метанола
Смесь 4-фтор-N-[4-(проп-2-ен-1-ил)оксолан-3-ил]бензол-1-сульфонамида (1,57 г; 5,50 ммоль; 1,00 экв.), пероксимоносульфата калия (6,77 г; 11,01 ммоль; 2,00 экв.) и пара-толуолсульфоновой кислоты (TsOH) (105,8 мг; 0,61 ммоль; 0,10 экв.) в смеси воды (15 мл) и MeCN (30 мл) перемешивали в течение 12 ч при 50°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:3), получая указанное в заголовке соединение (700 мг; 42%) в виде светло-желтого масла.
Стадия 8. Получение 1-[(4-фторбензол)сульфонил]-гексагидро-1H-фуро[3,4-b]пиррол-2-карбоновой кислоты в виде беловатого
Раствор [1-[(4-фторбензол)сульфонил]-гексагидро-1Н-фуро[3,4-b]пиррол-2-ил]метанола (700 мг; 2,32 ммоль; 1,00 экв.) в ацетоне (40 мл) смешивали с раствором CrO3 (1,163 г; 11,63 ммоль; 5,00 экв.) в воде (5 мл), содержащей серную кислоту (1 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем реакцию гасили метанолом. Через 15 мин смесь выливали в 200 мл рассола. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (630 мг; 86%) в виде беловатого твердого вещества.
Стадия 9. Получение (2S,3aR,6aS)-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-N-([6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-ил]метил)-гексагидро-1Н-фуро[3,4-b]пиррол-2-карбоксамида и (2R,3aS,6aR)-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-N-([6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-ил]метил)-гексагидро-1Н-фуро[3,4-b]пиррол-2-карбоксамида
Смесь 1-[(4-фторбензол)сульфонил]-гексагидро-1Н-фуро[3,4-b]пиррол-2-карбоновой кислоты (600 мг; 1,90 ммоль; 1,00 экв.), HATU (794,2 мг; 2,09 ммоль; 1,10 экв.), DIEA (735,3 мг; 5,69 ммоль; 3,00 экв.) и [6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-ил]метанамина гидрохлорида (550 мг; 1,90 ммоль; 1,00 экв.) в N,N-диметилформамиде (25 мл) перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:3). Смесь разделяли препаративной хиральной HPLC, получая (2S,3aR,6aS)-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-N-([6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-ил]метил)-гексагидро-1H-фуро[3,4-b]пиррол-2-карбоксамид (47,9 мг; 5%) в виде белого твердого вещества. tR равно 4,84 мин (Восстановленная IA (CHIRALPAK IA); 0,46×10 см, 5 мкм; Нех(0,1% ТЕА):EtOH равно 50:50; 1,0 мл/мин).
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9.26 (s, 1Н), 8.28-8.26 (d, J равно 6 Гц, 2Н), 7.89-7.84 (m, 3Н), 7.77-7.74 (d, J равно 9 Гц, 2Н), 7.26-7.11 (m, 3Н), 4.68-4.60 (m, 2Н), 4.55-4.50 (m, 2Н), 4.10-4.06 (m, 1Н), 3.73-3.70 (m, 1Н), 3.61-3.54 (m, 2Н), 3.29-3.19 (m, 1Н), 2.42-2.29 (m, 1Н), 2.12-2.02 (m, 1Н).
Также выделяли (2R,3aS,6aR)-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-N-([6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-ил]метил)-гексагидро-1H-фуро[3,4-b]пиррол-2-карбоксамид (51,5 мг; 5%) в виде белого твердого вещества. tR равно 12,96 мин (Lux Cellulose-4; 0,46×15 см, 5 мкм; Нех(0,1% ТЕА):EtOH равно 50:50; 1,0 мл/мин).
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9.24 (s, 1Н), 8.36-8.34 (d, J равно 9 Гц, 2Н), 8.05 (s, 1Н), 7.96-7.91 (m, 2Н), 7.87-7.83 (b, 1Н), 7.76-7.73 (d, J равно 9 Гц, 2Н), 7.33-7.26 (m, 2Н), 4.85-4.64 (m, 2Н), 4.42-4.38 (d, J равно 12 Гц, 1Н), 4.33-4.27 (m, 2Н), 3.74-3.67 (m, 2Н), 2.88-2.79 (m, 1Н), 2.36-2.31 (m, 1Н), 1.94-1.83 (m, 1Н).
Выделяли (2S,3aS,6aR)-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-N-([6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-ил]метил)-гексагидро-1H-фуро[3,4-b]пиррол-2-карбоксамид (36 мг; 3%) в виде белого твердого вещества. tR равно 3,27 мин (Восстановленная IA (CHIRALPAK IA); 0,46×10 см, 5 мкм; Нех(0,1% ТЕА):EtOH равно 50:50; 1,0 мл/мин).
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9.25 (s, 1Н), 8.28-8.26 (d, J равно 6 Гц, 2Н), 7.89-7.84 (m, 3Н), 7.77-7.74 (d, J равно 9 Гц, 2Н), 7.26-7.12 (m, 3Н), 4.62-4.61 (m, 2Н), 4.56-4.50 (m, 2Н), 4.10-4.06 (m, 1Н), 3.73-3.70 (m, 1Н), 3.58-3.53 (m, 2Н), 3.29-3.19 (m, 1Н), 2.35-2.28 (m, 1Н), 2.12-2.02 (m, 1Н).
Выделяли (2R,3aR,6aS)-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-N-([6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-ил]метил)-гексагидро-1H-фуро[3,4-b]пиррол-2-карбоксамид (34,3 мг; 3%) в виде белого твердого вещества. tR равно 6,60 мин (Lux Cellulose-4; 0,46×15 см, 5 мкм; Нех(0,1% ТЕА):EtOH равно 50:50; 1,0 мл/мин).
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9.24 (s, 1Н), 8.37-8.34 (d, J равно 8,5 Гц, 2Н), 8.04 (s, 1Н), 7.96-7.91 (q, 2Н), 7.86-7.83 (m, 1Н), 7.76-7.73 (d, J равно 9 Гц, 2Н), 7.33-7.27 (m, 2Н), 4.86-4.64 (m, 2Н), 4.42-4.38 (d, J равно 12 Гц, 1Н), 4.33-4.27 (m, 2Н), 3.74-3.67 (m, 2Н), 2.86-2.82 (m, 1Н), 2.36-2.31 (m, 1Н), 1.94-1.84 (m, 1Н).
Стереохимическая конфигурация для бициклического кольца приведенных выше соединений обозначена произвольно. Стереохимическая конфигурация в положении 2 остатка пролина является такой, как показано.
Пример 101. Получение (2S,4R)-N-([5-хлор-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-2-ил]метил)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение 2,5-дихлор-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридина
Смесь 2,5-дихлор-4-иодпиридина (10 г; 36,511 ммоль; 1,00 экв.), [6-(трифторметил)пиридин-3-ил]бороновой кислоты (6,7 г; 35,094 ммоль; 1,00 экв.), Pd(dppf)Cl2 (2,67 г; 3,649 ммоль; 0,10 экв.), 1,4-диоксана (250 мл), карбоната калия (15 г; 108,534 ммоль; 3,00 экв.) и воды (25 мл) перемешивали в течение 12 ч при 80°С в атмосфере азота. Твердые вещества отфильтровывали и раствор концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в этилацетате, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:20). В результате получали указанное в заголовке соединение (9,9 г; 93%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. Получение метил-5-хлор-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-2-карбоксилата
Смесь 2,5-дихлор-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридина (8,8 г; 30,027 ммоль; 1,00 экв.), Pd(dppf)Cl2 (2,2 г; 3,007 ммоль; 0,10 экв.), метанола (120 мл) и TEA (9,1 г; 89,930 ммоль; 2,995 экв.) перемешивали в течение 12 ч при 60°С в атмосфере азота. Твердые вещества отфильтровывали. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:10). В результате получали указанное в заголовке соединение (4,5 г; 47%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3. Получение [5-хлор-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-2-ил]метанола
DIBAL-H (47,5 мл; 1 М в гексанах; 3,00 экв.) по каплям добавляли в раствор метил-5-хлор-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-2-карбоксилата (5,0 г; 15,790 ммоль; 1,00 экв.) в дихлорметане (200 мл) при -70°С в атмосфере азота. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при -70°С. После этого реакцию гасили метанолом при -70°С и затем при 0°С добавляли NaBH4 (0,9 г). Затем через 10 мин выдерживания при 0°С смесь гасили 1 н. раствором HCl при 0°С. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:1). В результате получали указанное в заголовке соединение (4,2 г; 92%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 4. Получение 2-([5-хлор-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-2-ил]метил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1,3-диона
DIAD (6,0 г; 29,672 ммоль; 1,992 экв.) по каплям при 0°С в атмосфере азота добавляли в смесь [5-хлор-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-2-ил]метанола (4,3 г; 14,897 ммоль; 1,000 экв.), 2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1,3-диона (4,4 г; 29,905 ммоль; 2,008 экв.) и PPh3 (7,8 г; 29,739 ммоль; 1,996 экв.) в тетрагидрофуране (200 мл). Через 12 ч выдерживания при комнатной температуре полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:10). В результате получали указанное в заголовке соединение (6,0 г; 96%) в виде беловатого твердого вещества.
Стадия 5. Получение [5-хлор-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-2-ил]метанамина
Смесь 2-([5-хлор-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-2-ил]метил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1,3-диона (6,0 г; 14,362 ммоль; 1,000 экв.), метанола (150 мл) и NH2NH2⋅H2O (7,2 г; 143,826 ммоль; 10,014 экв.) перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под вакуумом, и остаток растворяли в этилацетате. Твердые вещества отфильтровывали, а жидкость концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (7,5 г) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 6. Получение трет-бутил-(2S,4R)-2-[([5-хлор-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-2-ил]метил)карбамоил]-4-фторпирролидин-1-карбоксилата
Смесь (2S,4R)-1-[(трет-бутокси)карбонил]-4-фторпирролидин-2-карбоновой кислоты (4,1 г; 17,579 ммоль; 1,00 экв.), N,N-диметилформамида (50 мл), DIEA (4,5 г; 34,818 ммоль; 1,98 экв.), HATU (7,9 г; 20,777 ммоль; 1,18 экв.) и [5-хлор-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-2-ил]метанамина (7,5 г; 26,072 ммоль; 1,48 экв.) перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Полученный раствор разбавляли этилацетатом, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:1). В результате получали указанное в заголовке соединение (4,5 г; 51%) в виде беловатого твердого вещества.
Стадия 7. Получение (2S,4R)-N-([5-хлор-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-2-ил]метил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида
Раствор трет-бутил-(2S,4R)-2-[([5-хлор-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-2-ил]метил)карбамоил]-4-фторпирролидин-1-карбоксилата (3,5 г; 6,960 ммоль; 1,00 экв.) в дихлорметане (100 мл) и трифторуксусной кислоте (20 мл) перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в воде. Значение рН раствора подводили до 8 насыщенным раствором бикарбоната натрия. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (2,5 г; 89%) в виде беловатого твердого вещества.
Стадия 8. (2S,4R)-N-([5-Хлор-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-2-ил]метил)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоксамид
Раствор (2S,4R)-N-([5-хлор-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-2-ил]метил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида (2,5 г; 6,207 ммоль; 1,00 экв.), дихлорметана (100 мл), TEA (1,9 г; 18,777 ммоль; 3,025 экв.) и 4-фторбензол-1-сульфонилхлорида (1,3 г; 6,680 ммоль; 1,08 экв.) перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Полученный раствор разбавляли этилацетатом, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1/1). Неочищенный продукт очищали перекристаллизацией из этилацетата, получая указанное в заголовке соединение (2,66 г; 76%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.89 (m, 1Н), 8.69 (s, 1Н), 8.08-8.06 (m, 1Н), 7.89-7.80 (m, 3Н), 7.67-7.64 (br, 1Н), 7.47 (s, 1Н), 7.28-7.21 (m, 2Н), 5.13-5.00 (d, J равно 52 Гц, 1Н), 4.86-4.80 (m, 1Н), 4.60-4.55 (m, 1Н), 4.30-4.26 (m, 1Н), 3.94-3.61 (m, 2Н), 2.55-2.21 (m, 2Н).
Пример 102. Получение (2S,4R)-4-фтор-N-([5-фтор-4-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]пиридин-2-ил]метил)-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение 2-хлор-5-фтор-4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина
Смесь 2-хлор-5-фтор-4-иодпиридина (500 мг; 1,94 ммоль; 1,00 экв.), 4,4,5,5-тетраметил-2-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (544 мг; 2,14 ммоль; 1,10 экв.), KOAc (572 мг; 5,83 ммоль; 3,00 экв.) и Pd(dppf)Cl2 (142 мг; 0,19 ммоль; 0,10 экв.) в 1,4-диоксане (4 мл) перемешивали в течение 14 ч при 100°С в атмосфере азота. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:5), получая указанное в заголовке соединение (272 мг) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 2. Получение 2-(2-хлор-5-фторпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)пиразина
Смесь (2-хлор-5-фторпиридин-4-ил)бороновой кислоты (3 г; 17,11 ммоль; 3,10 экв.), 2-хлор-5-(трифторметил)пиразина (1 г; 5,48 ммоль; 1,00 экв.), Pd(dppf)Cl2 (200 мг; 0,27 ммоль; 0,05 экв.) и карбоната калия (2,26 г; 16,35 ммоль; 3,00 экв.) в смеси воды (2 мл) и 1,4-диоксана (20 мл) перемешивали в течение 14 ч при 75°С в атмосфере азота. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:10). В результате получали указанное в заголовке соединение (500 мг; 33%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3. Получение 5-фтор-4-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]пиридин-2-карбонитрила
Смесь 2-(2-хлор-5-фторпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)пиразина (500 мг; 1,80 ммоль; 1,00 экв.), Zn(CN)2 (253 мг; 2,15 ммоль; 1,20 экв.), Pd2(dba)3CHCl3 (186 мг; 0,18 ммоль; 0,10 экв.) и DPPF (200 мг; 0,36 ммоль; 0,20 экв.) в 10 мл N,N-диметилформамида подвергали микроволновому облучению в течение 1 ч в атмосфере азота при 100°С. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:10), получая указанное в заголовке соединение (250 мг; 52%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 4. Получение [5-фтор-4-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]пиридин-2-ил]метанамина гидрохлорида
Суспензию 5-фтор-4-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]пиридин-2-карбонитрила (200 мг; 0,75 ммоль; 1,00 экв.), палладия на угле (50 мг) и раствора хлористого водорода (0,5 мл; конц.) в 20 мл метанола перемешивали в течение 1 мин при комнатной температуре в атмосфере водорода. Твердые вещества отфильтровывали. Фильтрат концентрировали под вакуумом, получая указанное в заголовке соединение (120 мг) в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 5. Получение (2S,4R)-4-фтор-N-([5-фтор-4-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]пиридин-2-ил]метил)-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоксамида
Смесь (2S,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (47 мг; 0,16 ммоль; 1,00 экв.), [5-фтор-4-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]пиридин-2-ил]метанамина гидрохлорида (50 мг; 0,16 ммоль; 1,00 экв.), HATU (74 мг; 0,19 ммоль; 1,20 экв.) и DIEA (63 мг; 0,49 ммоль; 3,00 экв.) в 3 мл тетрагидрофурана перемешивали в течение 14 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали препаративной HPLC, получая указанное в заголовке соединение (19,7 мг; 22%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9.32 (s, 1Н), 9.11 (s, 1Н), 8.67 (s, 1Н), 8.21 (s, 1Н), 8.20-7.90 (m, 3Н), 7.29-7.20 (m, 2Н), 5.13-5.0 (d, J равно 39 Гц, 1Н), 4.80-4.76 (m, 1Н), 4.28-4.24 (t, 1Н), 3.92-3.75 (m, 2Н), 2.55-2.45 (m, 1Н), 2.39-2.22 (m, 1Н).
Пример 103. Получение (2R,3S)-3-фтор-1-(4-фторфенилсульфонил)-N-((3-метокси-1-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение трет-бутил-(2S,3S)-3-гидрокси-2-[([3-метокси-1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил]метил)карбамоил]пирролидин-1-карбоксилата
Раствор (2S,3S)-1-[(трет-бутокси)карбонил]-3-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (108 мг; 0,47 ммоль; 1,20 экв.), HATU (222 мг; 0,58 ммоль; 1,50 экв.), DIEA (151 мг; 1,17 ммоль; 3,00 экв.) и [3-метокси-1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил]метанамина гидрохлорида (120 мг; 0,39 ммоль; 1,00 экв.) в N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:4), получая указанное в заголовке соединение (150 мг; 79%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 2. Получение (2R,3S)-3-фтор-2-[([3-метокси-1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1H-пиразол-4-ил]метил)карбамоил]пирролидин-1-карбоксилата
DAST (109 мг; 0,48 ммоль; 3,00 экв.) по каплям добавляли в раствор трет-бутил-(2S,3R)-3-гидрокси-2-[([3-метокси-1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил]метил)карбамоил]пирролидин-1-карбоксилата (110 мг; 0,23 ммоль; 1,0 экв.) в дихлорметане (10 мл) при 0°С в атмосфере азота. Полученный раствор перемешивали в течение 15 мин при 0°С. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия, экстрагировали дихлорметаном, экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:1), получая указанное в заголовке соединение (65 мг; 59%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 3. Получение (2R,3S)-3-фтор-N-([3-метокси-1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил]метил)пирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида
Готовили смесь трет-бутил-(2R,3S)-3-фтор-2-[([3-метокси-1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил]метил)карбамоил]пирролидин-1-карбоксилата (65 мг; 0,13 ммоль; 1,00 экв.) и насыщенного раствора HCl в 1,4-диоксане (5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под вакуумом, получая указанное в заголовке соединение (61 мг) в виде желтого масла.
Стадия 4. Получение (2R,3S)-3-фтор-1-(4-фторфенилсульфонил)-N-((3-метокси-1-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамида
Раствор (2R,3S)-3-фтор-N-([3-метокси-1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1H-пиразол-4-ил]метил)пирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида (50 мг; 0,12 ммоль; 1,00 экв.), 4-фторбензол-1-сульфонилхлорида (25 мг; 0,13 ммоль; 1,10 экв.), 4-диметиламинопиридина (1 мг; 0,01 ммоль; 0,10 экв.) и TEA (30 мг; 0,30 ммоль; 1,00 экв.) в дихлорметане (3 мл) перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали водой, сушили с использованием Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали препаративной HPLC, получая указанное в заголовке соединение (29,53 мг) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.98 (s, 1Н), 8.07-8.05 (m, 1Н), 7.96 (s, 1Н), 7.89-7.86 (m, 2Н), 7.73-7.70 (m, 1Н), 7.52-7.36 (m, 1Н), 7.28-7.23 (m, 2Н), 5.38-5.26 (d, J равно 50,4 Гц, 1Н), 4.49-4.44 (m, 1Н), 4.32-4.21 (m, 2Н), 4.05 (s, 3Н), 3.77-3.72 (m, 1Н), 3.31-3.24 (m, 1Н), 2.15-1.85 (m, 2Н).
Пример 104. Получение (2S,4R)-4-фтор-N-([6-[3-фтор-4-(трифторметокси)фенил]пиримидин-4-ил]метил)-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоксамида 
Стадия 1. Получение [3-фтор-4-(трифторметокси)фенил]бороновой кислоты
н-BuLi (2,3 мл; 2,5 М в гексанах; 1,50 экв.) по каплям при -78°С в атмосфере азота добавляли в раствор 4-бром-2-фтор-1-(трифторметокси)бензола (1 г; 3,86 ммоль; 1,00 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл). Через 1 ч выдерживания при -78°С добавляли по каплям трис(пропан-2-ил)борат (1,1 г; 5,85 ммоль; 1,50 экв.) при -78°С. Полученный раствор перемешивали в течение 14 ч при комнатной температуре и гасили 3 н. раствором NaOH. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Значение рН раствора подводили до 7, используя 3 н. водный раствор хлористого водорода. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (1,6 г) в виде желтого масла.
Стадия 2. Получение 4-хлор-6-[3-фтор-4-(трифторметокси)фенил]пиримидина
Смесь [3-фтор-4-(трифторметокси)фенил]бороновой кислоты (500 мг; 2,23 ммоль; 1,00 экв.), 4,6-дихлорпиримидина (660 мг; 4,43 ммоль; 2,00 экв.), Pd(dppf)Cl2 (82 мг; 0,11 ммоль; 0,05 экв.) и карбоната калия (616 мг; 4,46 ммоль; 2,00 экв.) в смеси воды (1 мл) и 1,4-диоксана (10 мл) перемешивали в течение 14 ч при 75°С в атмосфере азота. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:10), получая указанное в заголовке соединение (150 мг; 23%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3. Получение 6-[3-фтор-4-(трифторметокси)фенил]пиримидин-4-карбонитрила
Смесь 4-хлор-6-[3-фтор-4-(трифторметокси)фенил]пиримидина (150 мг; 0,51 ммоль; 1,00 экв.), Zn(CN)2 (72 мг; 0,61 ммоль; 1,20 экв.), Pd2(dba)3⋅CHCl3 (53 мг; 0,05 ммоль; 0,10 экв.) и DPPF (57 мг; 0,10 ммоль; 0,20 экв.) в N,N-диметилформамиде (5 мл) подвергали микроволновому облучению в течение 1 ч при 100°С в атмосфере азота. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:10). В результате получали указанное в заголовке соединение (120 мг; 83%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 4. Получение [6-[3-фтор-4-(трифторметокси)фенил]пиримидин-4-ил]метанамина гидрохлорида
Смесь 6-[3-фтор-4-(трифторметокси)фенил]пиримидин-4-карбонитрила (120 мг; 0,42 ммоль; 1,00 экв.), палладия на угле (40 мг; 0,38 ммоль; 0,90 экв.) и раствора хлористого водорода (6 М; 0,1 мл) в метаноле (20 мл) перемешивали в течение 20 мин при комнатной температуре в атмосфере водорода. Твердые вещества отфильтровывали. Фильтрат концентрировали под вакуумом, получая указанное в заголовке соединение (133 мг; 97%) в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 5. Получение (2S,4R)-4-фтор-N-([6-[3-фтор-4-(трифторметокси)фенил]пиримидин-4-ил]метил)-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоксамида
Смесь (2S,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (119 мг; 0,41 ммоль; 1,00 экв.), [6-[3-фтор-4-(трифторметокси)фенил]пиримидин-4-ил]метанамина гидрохлорида (133 мг; 0,41 ммоль; 1,00 экв.), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (EDC или EDCI) (158 мг; 0,82 ммоль; 2,00 экв.), НОВТ (61 мг; 0,45 ммоль; 1,10 экв.) и DIEA (159 мг; 1,23 ммоль; 3,00 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали в течение 14 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали препаративной HPLC, получая указанное в заголовке соединение (6,6 мг; 3%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.23 (s, 1Н), 8.16-8.12 (m, 1Н), 8.06-8.02 (m, 2Н), 7.96-7.91 (m, 2Н), 7.65 (s, 1Н), 7.44-7.38 (t, J равно 8,7 Гц, 1Н), 7.28-7.23 (m, 1Н), 5.17-4.90 (m, 2Н), 4.61-4.54 (dd, J равно 3,9 Гц, J равно 3,6 Гц, 1Н), 4.35-4.29 (t, J равно 8,7 Гц, 1Н), 3.96-3.66 (m, 2Н), 2.61-2.53 (m, 1Н), 2.35-2.18 (m, 1Н).
Пример 105. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-N-[[2-(метиламино)-6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-ил]метил]пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение трет-бутил-N-[4-оксо-4-[4-(трифторметил)фенил]бут-2-ин-1-ил]карбамата
Смесь трет-бутил-N-(проп-2-ин-1-ил)карбамата (5 г; 32,22 ммоль; 1,0 экв.), Pd(PPh3)2Cl2 (2,25 г; 3,21 ммоль; 0,10 экв.), CuI (1,84 г; 9,66 ммоль; 0,20 экв.), 4-(трифторметил)бензоилхлорида (6,5 г; 31,17 ммоль; 1,00 экв.) и TEA (3,2 г; 31,62 ммоль; 1,0 экв.) в THF (150 мл) перемешивали в течение 20 мин при комнатной температуре. Твердые вещества отфильтровывали, жидкость концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:5). В результате получали указанное в заголовке соединение (10 г; 98%) в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 2. Получение трет-бутил-N-[[2-(бензилсульфанил)-6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-ил]метил]карбамата
Смесь трет-бутил-N-[4-оксо-4-[4-(трифторметил)фенил]бут-2-ин-1-ил]карбамата (10 г; 30,55 ммоль; 1,0 экв.), бензилкарбамимидотиоата гидрохлорида (6,3 г; 31,08 ммоль; 1,00 экв.) и карбоната калия (6,35 г; 45,95 ммоль; 1,50 экв.) в CH3CN (150 мл) перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:5). В результате получали указанное в заголовке соединение (7 г; 48%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 3. Получение [2-(бензилсульфанил)-6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-ил]метанамина гидрохлорида
Раствор трет-бутил-N-[[2-(бензилсульфанил)-6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-ил]метил]карбамата (3 г; 6,31 ммоль; 1,00 экв.) и насыщенного раствора HCl в 1,4-диоксане (50 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Твердые вещества собирали фильтрованием. В результате получали указанное в заголовке соединение (2,5 г; 96%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
Стадия 4. Получение (2S,4R)-N-[[2-(бензилсульфанил)-6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-ил]метил]-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоксамида
Раствор (2S,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (276,5 мг; 0,95 ммоль; 1,00 экв.), HATU (433 мг; 1,14 ммоль; 1,20 экв.), DIEA (367,5 мг; 2,84 ммоль; 3,0 экв.) и [2-(бензилсульфанил)-6-[4(трифторметил)фенил]пиримидин-4-ил]метанамина гидрохлорида (400 мг; 0,97 ммоль; 1,00 экв.) в N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Полученную смесь разбавляли 50 мл этилацетата, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:1), получая указанное в заголовке соединение (360 мг; 57%) в виде светло-желтого масла.
Стадия 5. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-N-[[2-(фенилметан)сульфонил-6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-ил]метил]пирролидин-2-карбоксамида
Раствор (2S,4R)-N-[[2-(бензилсульфанил)-6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-ил]метил]-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоксамида (360 мг; 0,55 ммоль; 1,00 экв.) и m-СРВА (385 мг; 2,23 ммоль; 4,00 экв.) в дихлорметане (30 мл) перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре. Полученную смесь разбавляли, используя 50 мл DCM, промывали водным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (2:3). В результате получали указанное в заголовке соединение (260 мг; 69%) в виде бесцветного масла.
Стадия 6. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-N-[[2-(метиламино)-6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-ил]метил]пирролидин-2-карбоксамида
Смесь (2S,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-N-[[2-(фенилметан)сульфонил-6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-ил]метил]пирролидин-2-карбоксамида (100 мг; 0,15 ммоль; 1,00 экв.) и CH3NH2 (100 мг; 3,22 ммоль; 21,00 экв.) в CH3CN (15 мл) перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали препаративной HPLC, получая указанное в заголовке соединение (41,7 мг; 51%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.25-8.19 (m, 2Н), 7.93-7.89 (m, 3Н), 7.73-7.71 (m, 2Н), 7.25-7.21 (m, 2Н), 7.12 (s, 1Н), 5.13-5.00 (d, J равно 52,0 Гц, 1Н), 4.67-4.61 (m, 1Н), 4.45-4.39 (m, 1Н), 4.36-4.32 (m, 1Н), 3.96-3.87 (m, 1Н), 3.78-3.65 (m, 1Н), 3.15 (s, 3Н), 2.57-2.48 (m, 1Н), 2.41-2.28 (m, 1Н).
Пример 106. Получение (2S,3R,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-3-метил-N-([6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метил)пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение 1-бензил-2-этил-(2S,4R)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоксилата
Cbz-Cl (70 г; 410,33 ммоль; 2,00 экв.) в дихлорметане (50 мл) по каплям при комнатной температуре добавляли в смесь этил-(2S,4R)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилата гидрохлорида (40 г; 204,45 ммоль; 1,00 экв.) и TEA (83 г; 820,24 ммоль; 4,00 экв.) в дихлорметане (400 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (2:1), получая указанное в заголовке соединение (60 г) в виде светло-желтого масла.
Стадия 2. Получение 1-бензил-2-этил-(2S,4R)-4-[[(4-метилбензол)сульфонил]окси]пирролидин-1,2-дикарбоксилата
4-Метилбензол-1-сульфонилхлорид (24,0 г; 125,89 ммоль; 1,00 экв.) в дихлорметане (200 мл) по каплям при комнатной температуре добавляли в раствор 1-бензил-2-этил-(2S,4R)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоксилата (18,6 г; 63,41 ммоль; 0,50 экв.), TEA (16,5 г; 163,06 ммоль; 1,30 экв.) и 4-диметиламинопиридина (1,0 г; 8,19 ммоль) в дихлорметане (1 л). Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч при 30°С. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1/5), получая указанное в заголовке соединение (2S г; 44%) в виде бесцветного масла.
Стадия 3. Получение 1-бензил-2-этил-(2S,4S)-4-(фенилселанил)пирролидин-1,2-дикарбоксилата
Смесь (фенилдиселанил)бензола (109 г; 349,21 ммоль; 1,20 экв.) и NaBH4 (13 г; 343,62 ммоль; 1,20 экв.) в этаноле (600 мл) перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. К ней добавляли 1-бензил-2-этил-(2S,4R)-4-[[(4-метилбензол)сульфонил]окси]пирролидин-1,2-дикарбоксилат (78 г; 174,30 ммоль; 1,00 экв.). Полученный раствор кипятили с обратным холодильником в течение ночи и концентрировали под вакуумом. Остаток разбавляли этилацетатом, промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1/1), получая указанное в заголовке соединение (32 г; 42%) в виде бесцветного масла.
Стадия 4. Получение 1-бензил-2-этил-(2S)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1,2-дикарбоксилата
Пиридин (52 мг; 0,66 ммоль; 1,40 экв.) и H2O2 (30%-ную; 131 мг; 3,85 ммоль; 2,50 экв.) последовательно добавляли в раствор 1-бензил-2-этил-(2S,48)-4-(фенилселанил)пирролидин-1,2-дикарбоксилата (200 мг; 0,46 ммоль; 1,00 экв.) в DCM (20 мл) при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, разбавляли DCM, промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:5). В результате получали указанное в заголовке соединение (100 мг; 79%) в виде бесцветного масла.
Стадия 5. Получение 3-бензил-2-этил-(2S)-6-окса-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,3-дикарбоксилата
m-СРВА (36 г; 208,62 ммоль; 6,00 экв.) добавляли порциями к перемешиваемому раствору 1-бензил-2-этил-(2S)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1,2-дикарбоксилата (9,5 г; 34,51 ммоль; 1,00 экв.) в хлороформе (300 мл). Полученный раствор нагревали до температуры дефлегмации в течение ночи. Полученную смесь промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:5), получая указанное в заголовке соединение (4 г; 40%) в виде светло-желтого масла.
Стадия 6. Получение 1-бензил-2-этил-4-гидрокси-3-метилпирролидин-1,2-дикарбоксилата
CH3Li (20 мл; 5,00 экв.) по каплям при -10°С в атмосфере азота добавляли в смесь CuI (2,8 г; 14,70 ммоль; 2,40 экв.) в эфире (60 мл). Через 20 мин выдерживания при -10°С добавляли по каплям раствор 3-бензил-2-этил-6-окса-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,3-дикарбоксилата (1,8 г; 6,18 ммоль; 1,00 экв.) в эфире (13 мл) при -10°С. Через 1 ч выдерживания при -10°С реакционную смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью петролейный эфир/диэтиловый эфир (5:1), получая указанное в заголовке соединение (700 мг; 37%) в виде светло-коричневого масла.
Стадия 7. Получение 1-бензил-2-этил-(2S)-4-фтор-3-метилпирролидин-1,2-дикарбоксилата
DAST (8,4 г; 36,68 ммоль; 6,00 экв.) по каплям при 0°С в атмосфере азота добавляли в раствор 1-бензил-2-этил-(2S)-4-гидрокси-3-метилпирролидин-1,2-дикарбоксилата (2,7 г; 8,79 ммоль; 1,00 экв.) в дихлорметане (100 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, разбавляли DCM, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:5), получая указанное в заголовке соединение (710 мг; 26%) в виде бесцветного масла.
Стадия 8. Получение (2S)-1-[(бензилокси)карбонил]-4-фтор-3-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты
Смесь 1-бензил-2-этил-(2S)-4-фтор-3-метилпирролидин-1,2-дикарбоксилата (710 мг; 2,30 ммоль; 1,00 экв.) и LiOH (276 мг; 11,52 ммоль; 5,00 экв.) в метаноле (30 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток разбавляли водой, и значение рН раствора подводили до 4 разбавленной HCl. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (480 мг; 74%) в виде неочищенного масла.
Стадия 9. Получение (2S)-4-фтор-3-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты
Смесь (2S)-1-[(бензилокси)карбонил]-4-фтор-3-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты (480 мг; 1,71 ммоль; 1,00 экв.) и палладия на угле (50 мг) в метаноле (30 мл) перемешивали в течение ночи при 35°С в атмосфере водорода. Твердые вещества отфильтровывали. Фильтрат концентрировали под вакуумом, получая указанное в заголовке соединение (250 мг) в виде светло-коричневого неочищенного твердого вещества.
Стадия 10. Получение (2S)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-3-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты
Смесь (2S)-4-фтор-3-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты (2S0 мг; 1,70 ммоль; 1,00 экв.), TEA (515 мг; 5,09 ммоль; 3,00 экв.) и 4-фторбензол-1-сульфонилхлорида (330 мг; 1,70 ммоль; 1,00 экв.) в дихлорметане (20 мл) перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток разбавляли водой. Значение рН раствора подводили до 10-11 водным раствором карбоната натрия. Полученный раствор промывали этилацетатом. Значение рН водного слоя подводили до примерно 1 разбавленной HCl. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом, экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (330 мг) в виде коричневого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Стадия 11. Получение (2R,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-3-метил-N-([6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метил)пирролидин-2-карбоксамида
Смесь (2S)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-3-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты (160 г; 524,08 ммоль; 1,00 экв.), HATU (239 г; 628,57 ммоль; 1,20 экв.), DIEA (135 г; 1,04 моль; 2,00 экв.) и [6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метанамина гидрохлорида (153 г; 526,37 ммоль; 1,00 экв.) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (4:1). Неочищенный продукт разделяли хиральной препаративной HPLC, получая указанное в заголовке соединение (7,3 мг) в виде белого твердого вещества. tR равно 5,14 мин (Lux Cellulose; 0,46×5 см, 3 мкм; Нех:EtOH равно 80:20; 1;0 мл/мин).
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9.51 (s, 1Н), 9.26 (s, 1Н), 8.70 (d, J равно 1,5 Гц, 1Н), 8.17 (s, 1Н), 7.93-7.89 (m, 2Н), 7.80-7.77 (d, J равно 8,1 Гц, 1Н), 7.49 (s, 1Н), 7.29-7.23 (m, 2Н), 5.04-4.96 (m, 1Н), 4.89-4.71 (d, J равно 52,2 Гц, 1Н), 4.53-4.46 (m, 1Н), 3.89-3.64 (m, 3Н), 2.51-2.34 (m, 1Н), 1.19 (d, J равно 6,6 Гц, 3Н).
И также выделяли (2S,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-3-метил-N-([6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метил)пирролидин-2-карбоксамид (82 мг) в виде белого твердого вещества. tR равно 4,08 мин (Lux Cellulose; 0,46×5 см, 3 мкм; Нех:EtOH равно 80:20; 1;0 мл/мин).
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9.51 (s, 1Н), 9.26 (s, 1Н), 8.70 (d, J равно 1,5 Гц, 1Н), 8.17 (s, 1Н), 7.93-7.89 (m, 2Н), 7.80-7.77 (d, J равно 8,1 Гц, 1Н), 7.49 (s, 1Н), 7.29-7.23 (m, 2Н), 5.04-4.96 (dd, J равно 17,7 Гц, J равно 7,2 Гц, 1Н), 4.89-4.71 (d, J равно 52,2 Гц, 1Н), 4.53-4.46 (dd, J равно 18,0 Гц, J равно 4,2 Гц, 1Н), 3.89-3.64 (m, 3Н), 2.51-2.34 (m, 1Н), 1.19 (d, J равно 6,6 Гц, 3Н).
Стереохимическая конфигурация в положении 3 остатка пролина для двух приведенных выше соединений обозначена произвольно. Стереохимическая конфигурация в положении 2 остатка пролина и положении 4 остатка пролина является такой, как показано.
Пример 107. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-4-метил-N-([6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метил)пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение (2S,4R)-1-[(трет-бутокси)карбонил]-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты
Смесь 1-трет-бутил-2-метил-(2S,4R)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоксилата (6,45 г; 26,30 ммоль; 1,00 экв.) и LiOH (3,16 г; 131,95 ммоль; 5,00 экв.) в смеси воды (50 мл) и метанола (50 мл) перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в воде. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Значение рН водного слоя подводили до 4, используя 1 М раствор хлористого водорода. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (3,5 г; 58%) в виде бесцветного сиропа, который использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Стадия 2. Получение (2S,4R)-4-гидрокси-2-[([6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метил)карбамоил]пирролидин-1-карбоксилата
Смесь (2S,4R)-1-[(трет-бутокси)карбонил]-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (3,5 г; 15,14 ммоль; 1,00 экв.), HATU (8,6 г; 22,62 ммоль; 1,50 экв.), DIEA (7,84 г; 60,66 ммоль; 4,00 экв.) и [6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метанамина гидрохлорида (4,4 г; 15,14 ммоль; 1,00 экв.) в N,N-диметилформамиде (300 мл) перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью дихлорметан/метанол (50:1). В результате получали указанное в заголовке соединение (6,8 г; 96%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
Стадия 3. Получение трет-бутил-(2S)-4-оксо-2-[([6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метил)карбамоил]пирролидин-1-карбоксилата
Смесь трет-бутил-(2S,4R)-4-гидрокси-2-[([6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метил)карбамоил]пирролидин-1-карбоксилата (1,23 г; 2,63 ммоль; 1,00 экв.), реагента Десса-Мартина (1,34 г; 3,16 ммоль; 1,20 экв.) в дихлорметане (25 мл) перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили водой. Полученный раствор экстрагировали дихлорметаном, экстракт промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и затем рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:10). В результате получали указанное в заголовке соединение (960 мг; 78%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 4. Получение трет-бутил-(2S)-4-гидрокси-4-метил-2-[([6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метил)карбамоил]пирролидин-1-карбоксилата
MeMgBr (1,4 мл; 2,00 экв.) добавляли при -5°С в атмосфере азота в смесь трет-бутил-(2S)-4-оксо-2-[([6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метил)карбамоил]пирролидин-1-карбоксилата (960 мг; 2,06 ммоль; 1,00 экв.) в тетрагидрофуране (15 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 5 ч при 0°С, гасили насыщенным раствором NH4Cl и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью дихлорметан/метанол (50:1), получая указанное в заголовке соединение (250 мг; 25%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 5. Получение трет-бутил-(2S)-4-фтор-4-метил-2-[([6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метил)карбамоил]пирролидин-1-карбоксилата
DAST (170,6 мг; 0,74 ммоль; 3,00 экв.) по каплям при -10°С в атмосфере азота добавляли в смесь трет-бутил-(2S)-4-гидрокси-4-метил-2-[([6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метил)карбамоил]пирролидин-1-карбоксилата (170 мг; 0,35 ммоль; 1,00 экв.) в дихлорметане (3 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при -10°С, гасили водой и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (160 мг; 94%) в виде оранжевого твердого вещества.
Стадия 6. Получение (2S)-4-фтор-4-метил-N-([6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метил)пирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида
Смесь трет-бутил-(2S)-4-фтор-4-метил-2-[([6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метил)карбамоил]пирролидин-1-карбоксилата (200 мг; 0,41 ммоль; 1,00 экв.) и насыщенного раствора хлористого водорода в диоксане (5 мл) перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Полученный раствор концентрировали под вакуумом, получая указанное в заголовке соединение (186 мг) в виде оранжевого твердого вещества.
Стадия 7. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-4-метил-N-([6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метил)пирролидин-2-карбоксамида
Смесь (2S)-4-фтор-4-метил-N-([6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метил)пирролидин-2-карбоксамида (186 мг; 0,49 ммоль; 1,00 экв.), TEA (196 мг; 1,94 ммоль; 4,00 экв.), 4-фторбензол-1-сульфонилхлорида (113 мг; 0,58 ммоль; 1,20 экв.) и 4-диметиламинопиридина (6 мг; 0,05 ммоль; 0,10 экв.) в дихлорметане (5 мл) перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:3). Неочищенный продукт очищали препаративной HPLC, получая указанное в заголовке соединение (51,7 мг; 20%) в виде белого твердого вещества. tR равно 1,94 мин (CHIRALPAK IC-3; 0,46×5 см, 3 мкм; Нех:EtOH равно 70:30; 1,0 мл/мин).
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 9.45 (s, 1Н), 9.31 (s, 1Н), 9.15-9.11 (t, J равно 6,1 Гц, 1Н), 8.81-8.78 (d, J равно 9,2 Гц, 1Н), 8.24 (s, 1Н), 8.07-8.01 (m, 3Н), 7.50-7.44 (t, 2Н), 4.54-4.52 (d, J равно 6,1 Гц, 2Н), 4.28-4.24 (m, 1Н), 3.74-2.48 (m, 2Н), 2.46-2.39 (m, 1Н), 2.19-2.02 (m, 1Н), 1.43-1.36 (d, J равно 9,0 Гц, 3Н).
Стереохимическая конфигурация в положении 4 остатка пролина для приведенного выше соединения обозначена произвольно. Стереохимическая конфигурация в положении 2 остатка пролина для приведенного выше соединения является такой, как показано.
Пример 108. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-N-([5-метокси-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-2-ил]метил)пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение 2-хлор-4-иод-5-метоксипиридина
Гидрид натрия (1,2 г; 60%-ный в минеральном масле; 2,30 экв.) добавляли порциями при 0°С в атмосфере азота к перемешиваемому раствору 6-хлор-4-иодпиридин-3-ола гидрохлорида (3,80 г; 13,02 ммоль; 1,00 экв.) в N,N-диметилформамиде (30 мл). Через 30 мин выдерживания при 0°С в раствор добавляли CH3I (2,22 г; 15,64 ммоль; 1,20 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре, гасили водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью петролейный эфир/этилацетат (10:1). В результате получали указанное в заголовке соединение (2,9 г; 83%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. Получение 2-хлор-5-метокси-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридина
Смесь 2-хлор-4-иод-5-метоксипиридина (1 г; 3,71 ммоль; 1,00 экв.) в диоксане (30 мл), [6-(трифторметил)пиридин-3-ил]бороновой кислоты (710 мг; 3,72 ммоль; 1,00 экв.), Pd(dppf)Cl2 (271 мг; 0,37 ммоль; 0,10 экв.), карбоната калия (1,532 г; 11,08 ммоль; 3,00 экв.) и воды (3 мл) перемешивали в течение 5 ч при 50°С в атмосфере азота. Твердые вещества отфильтровывали, а жидкость концентрировали под вакуумом. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью петролейный эфир/этилацетат (100:3). В результате получали указанное в заголовке соединение (510 мг; 48%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3. Получение 5-метокси-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-2-карбонитрила
Смесь 2-хлор-5-метокси-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридина (400 мг; 1,39 ммоль; 1,00 экв.) в N,N-диметилформамиде (10 мл), Zn(CN)2 (162 мг; 1,38 ммоль; 1,00 экв.), DPPF (77 мг; 0,14 ммоль; 0,10 экв.) и Pd2(dba)3⋅CHCl3 (72 мг; 0,07 ммоль; 0,05 экв.) подвергали микроволновому облучению в течение 1 ч при 110°С в атмосфере азота. Затем реакционную смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (15:100). В результате получали указанное в заголовке соединение (440 мг) в виде беловатого твердого вещества.
Стадия 4. Получение [5-метокси-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-2-ил]метанамина гидрохлорида
Смесь 5-метокси-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-2-карбонитрила (150 мг; 0,54 ммоль; 1,00 экв.), метанола (30 мл), палладия на угле (30 мг), хлористого водорода (0,6 мл; концентрированного раствора) перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре в атмосфере водорода. Твердые вещества отфильтровывали, а жидкость концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (325 мг) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 5. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-N-([5-метокси-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-2-ил]метил)пирролидин-2-карбоксамида
Смесь (2S,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (291 мг; 1,00 ммоль; 1,00 экв.) в N,N-диметилформамиде (30 мл), [5-метокси-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-2-ил]метанамина гидрохлорида (320 мг; 1,00 ммоль; 1,00 экв.), DIEA (1,29 г; 9,98 ммоль; 10,00 экв.) и HATU (570 мг; 1,50 ммоль; 1,50 экв.) перемешивали в течение в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1/10). В результате получали указанное в заголовке соединение (55,7 мг; 10%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8.95-8.90 (m, 2Н), 8.48 (s, 1Н), 8.28-8.25 (m, 1Н), 7.99-7.93 (m, 3Н), 7.52 (s, 1Н), 7.46-7.41 (m, 2Н), 5.27-5.01 (d, J равно 52,8 Гц, 1Н), 4.46-4.42 (m, 2Н), 4.23-4.17 (m, 1Н), 3.93 (s, 3Н), 3.70 (s, 1Н), 3.62-3.57 (m, 1Н), 2.39-2.00 (m, 2Н).
Пример 109. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[5-метокси-4-[6-(трифторметил)-3-пиридил]-2-пиридил]метил]-2-метил-пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение (2R,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[5-метокси-4-[6-(трифторметил)-3-пиридил]-2-пиридил]метил]-2-метил-пирролидин-2-карбоксамида
Смесь [5-метокси-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-2-ил]метанамина (150 мг; 0,530 ммоль; 1,000 экв.), DMF (5 мл), DIEA (190 мг; 1,470 ммоль; 2,776 экв.), HATU (280 мг; 0,736 ммоль; 1,391 экв.) и (4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-2-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты (157 мг; 0,514 ммоль; 0,971 экв.) перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью петролейный эфир/этил ацетат (1:1). Неочищенный продукт (200 мг) повторно очищали препаративной хиральной HPLC с элюированием Hex и этанолом (выдерживание при 20,0% этанола в течение 20 мин), получая указанное в заголовке соединение (89,5 мг; 30%) в виде белого твердого вещества. tR равно 2,68 мин (CHIRALPAK 1С; 4,6x100 мм, 5 мкм; МеОН (0,1%) от 10% до 50% в течение 4,0 мин, выдерживание в течение 2,0 мин при 50%; 4 мл/мин).
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8.96 (s, 1Н), 8.40 (s, 1Н), 8.33 (d, J равно 1,5 Гц, 1Н), 8.00-7.96 (m, 2Н), 7.88 (d, J равно 8,4 Гц, 1Н), 7.65 (s, 1Н), 7.37-7.31 (m, 2Н), 5.20 (d, J равно 52,8 Гц, 1Н), 4.86-4.49 (m, 2Н), 4.07-3.95 (m, 4Н), 3.73-3.57 (m, 1Н), 2.67-2.60 (m, 1Н), 2.27-2.08 (m, 2Н), 1.58 (s, 3Н).
Также выделяли (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[5-метокси-4-[6-(трифторметил)-3-пиридил]-2-пиридил]метил]-2-метил-пирролидин-2-карбоксамид (37,1 мг; 12%) в виде белого твердого вещества. tR равно 2,46 мин (CHIRALPAK IC; 4,6×100 мм, 5 мкм; МеОН (0,1%) от 10% до 50% в течение 4,0 мин, выдерживание в течение 2,0 мин при 50%; 4 мл/мин).
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8.97 (s, 1Н), 8.40 (s, 1Н), 8.32-8.28 (m, 1Н), 7.94-7.90 (m, 2Н), 7.82 (d, J равно 8,4 Гц, 1Н), 7.73 (s, 1Н), 7.30-7.24 (m, 2Н), 5.20 (d, J равно 52,8 Гц, 1Н), 4.64-4.51 (m, 2Н), 3.99 (s, 3Н), 3.86-3.75 (m, 1Н), 2.60-2.27 (m, 1Н), 1.75 (s, 3Н).
Пример 110. Получение (2S,4R)-4-циано-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-N-([3-метокси-1-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-4-ил]метил)пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение (2S,4S)-1-[(трет-бутокси)карбонил]-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты
Смесь 1-трет-бутил-2-метил-(2S,4S)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоксилата (5 г; 20,39 ммоль; 1,00 экв.), метанола (100 мл), воды (20 мл) и гидроксида натрия (2,85 г; 71,26 ммоль; 3,50 экв.) перемешивали в течение 12 ч при 20°С. Полученный раствор концентрировали и остаток растворяли в воде. Значение рН раствора подводили до 3-4, используя 5%-ный раствор HCl, раствор экстрагировали этилацетатом, экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (2,4 г; 51%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. Получение трет-бутил-(2S,4S)-4-гидрокси-2-[([3-метокси-1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-пиразол-4-ил]метил)карбамоил]пирролидин-1-карбоксилата
Смесь (2S,4S)-1-[(трет-бутокси)карбонил]-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (500 мг; 2,16 ммоль; 1,00 экв.), дихлорметана (20 мл), EDCI (412,5 мг; 2,15 ммоль; 1,00 экв.), НОВТ (292,5 мг; 2,16 ммоль; 1,00 экв.) и 3-метокси-1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-пиразол-4-илметанамина (600 мг; 2,21 ммоль; 1,00 экв.) перемешивали в течение 1 ч при 20°С. Полученный раствор разбавляли водой, экстрагировали дихлорметаном, экстракт сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан/метанол (20/1). В результате получали указанное в заголовке соединение (630 мг; 60%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3. Получение (2S,4S)-4-гидрокси-N-([3-метокси-1-[4-(трифторметил)фенил]-N-пиразол-4-ил]метил)пирролидин-2-карбоксамида
Раствор трет-бутил-(2S,4S)-4-гидрокси-2-[([3-метокси-1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-пиразол-4-ил]метил)карбамоил]пирролидин-1-карбоксилата (1,6 г; 3,30 ммоль; 1,00 экв.) в смеси дихлорметана (20 мл) и трифторуксусной кислоты (4 мл) перемешивали в течение 12 ч при 20°С. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в воде. Значение рН раствора подводили до 8-9 бикарбонатом натрия. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом, экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (1,2 г; 95%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 4. Получение (2S,4S)-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-4-гидрокси-N-([3-метокси-1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-пиразол-4-ил]метил)пирролидин-2-карбоксамида
Раствор (2S,4S)-4-гидрокси-N-([3-метокси-1-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-4-ил]метил)пирролидин-2-карбоксамида (1,2 г; 3,12 ммоль; 1,00 экв.), дихлорметана (60 мл), TEA (630 мг; 6,23 ммоль; 2,00 экв.) и 4-фторбензол-1-сульфонилхлорида (606 мг; 3,11 ммоль; 1,00 экв.) перемешивали в течение 12 ч при 20°С. Полученный раствор разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:1). В результате получали указанное в заголовке соединение (1,1 г; 65%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 5. Получение (3S,5S)-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-5-[([3-метокси-1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-пиразол-4-ил]метил)карбамоил]пирролидин-3-ил-4-метилбензол-1-сульфоната
Смесь (2S,4S)-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-4-гидрокси-N-([3-метокси-1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-пиразол-4-ил]метил)пирролидин-2-карбоксамида (1,1 г; 2,03 ммоль; 1,00 экв.), TEA (615 мг; 6,08 ммоль; 3,00 экв.), Tesco (578 мг; 3,03 ммоль; 1,50 экв.) и 4-диметиламинопиридина (25 мг; 0,20 ммоль; 0,10 экв.) в дихлорметане (20 мл) перемешивали в течение 24 ч при 20°С. Полученный раствор разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1/10), получая указанное в заголовке соединение (1 г; 71%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 6. Получение (2S,4R)-4-циано-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-N-([3-метокси-1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-пиразол-4-ил]метил)пирролидин-2-карбоксамида
Смесь (3S,5S)-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-5-[([3-метокси-1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-пиразол-4-ил]метил)карбамоил]пирролидин-3-ил-4-метилбензол-1-сульфоната (1,1 г; 1,58 ммоль; 1,00 экв.), DMSO (6 мл) и NaCN (93 мг; 1,90 ммоль; 1,20 экв.) перемешивали в течение 48 ч при 50°С. Полученный раствор разбавляли этилацетатом, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1/1). Неочищенный продукт очищали препаративной HPLC, получая указанное в заголовке соединение (43,1 мг; 5%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.90-7.85 (m, 3Н), 7.71-7.64 (m, 4Н), 7.31-7.26 (s, 2Н), 4.35-4.23 (m, 3Н), 4.05 (s, 3Н), 3.87-3.83 (m, 1Н), 3.40-3.35 (m, 1Н), 3.18-3.14 (m, 1Н), 2.69-2.65 (m, 1Н), 1.93-1.87 (m, 1Н).
Пример 111. Получение (2R,3S)-3-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[6-[4-(трифторметокси)фенил]пиримидин-4-ил]метил]пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение 4-хлор-6-[4-(трифторметокси)фенил]пиримидина
Смесь [4-(трифторметокси)фенил]бороновой кислоты (5 г; 24,28 ммоль; 1,00 экв.) в 1,4-диоксане (50 мл), воды (10 мл), 4,6-дихлорпиримидина (3,59 г; 24,10 ммоль; 1,00 экв.), карбоната калия (6,67 г; 48,26 ммоль; 1,00 экв.) и Pd(dppf)Cl2 (1,2 г; 1,64 ммоль; 1,00 экв.) перемешивали в течение 3 ч при 80°С в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Неочищенный остаток очищали перекристаллизацией из смеси этилацетат/петролейный эфир (1/10), получая указанное в заголовке соединение (3,6 г; 54%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. Получение 6-[4-(трифторметокси)фенил]пиримидин-4-карбонитрила
Смесь 4-хлор-6-[4-(трифторметокси)фенил]пиримидина (500 мг; 1,82 ммоль; 1,00 экв.), Zn(CN)2 (256 мг; 2,18 ммоль; 1,20 экв.), DPPF (150 мг; 0,27 ммоль; 0,30 экв.) и Pd2(dba)3 (100 мг; 0,11 ммоль; 0,20 экв.) в N,N-диметилформамиде (5 мл) подвергали микроволновому облучению в течение 3 ч при 100°С в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1/10). В результате получали указанное в заголовке соединение (200 мг; 41%) в виде желтого масла.
Стадия 3. Получение [6-[4-(трифторметокси)фенил]пиримидин-4-ил]метанамина гидрохлорида
Смесь 6-[4-(трифторметокси)фенил]пиримидин-4-карбонитрила (200 мг; 0,75 ммоль; 1,00 экв.), палладия на угле (100 мг; 0,94 ммоль; 1,00 экв.), этанола (10 мл) и концентрированного раствора хлористого водорода (0,2 мл) перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре в атмосфере водорода. Твердые вещества отфильтровывали, а жидкость концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (65 мг; 32%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 4. Получение (2R,3S)-3-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[6-[4-(трифторметокси)фенил]пиримидин-4-ил]метил]пирролидин-2-карбоксамида
Смесь [6-[4-(трифторметокси)фенил]пиримидин-4-ил]метанамина гидрохлорида (65 мг; 0,24 ммоль; 1,00 экв.), (2R,3S)-3-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (70 мг; 0,24 ммоль; 1,00 экв.), DIPEA (93 мг; 0,72 ммоль; 3,00 экв.) и HATU (182 мг; 0,48 ммоль; 2,00 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1/1). В результате получали указанное в заголовке соединение (23 мг; 18%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 9.21-9.17 (m, 2Н), 8.35 (d, J равно 6,6 Гц, 1Н), 8.05-8.01 (m, 3Н), 7.54-7.49 (m, 4Н), 5.33-5.15 (d, J равно 52,2 Гц, 1Н), 4.57-4.40 (m, 3Н), 3.71-3.66 (t, J равно 6,6 Гц, 1Н), 3.33-3.15 (m, 1Н), 2.27-2.01 (m, 2Н).
Пример 112. Получение (2S,4R)-N-[[3-циано-5-[6-(трифторметил)-3-пиридил]фенил]метил]-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение (3-бром-5-иодфенил)метанола
BH3⋅THF (51 мл; 1 моль/л в THF) по каплям при 0°С в атмосфере азота добавляли в раствор 3-бром-5-иодбензойной кислоты (10 г; 30,59 ммоль; 1,00 экв.) в THF (50 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Затем реакцию гасили водой при 0°С. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (8,5 г; 89%) в виде беловатого твердого вещества.
Стадия 2. Получение 1-бром-3-(хлорметил)-5-иодбензола
Смесь (3-бром-5-иодфенил)метанола (3,00 г; 9,59 ммоль; 1,00 экв.), дихлорметана (20 мл) и сульфурилхлорида (2,20 г; 19,21 ммоль; 2,00 экв.) перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Полученный раствор разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:10). В результате получали указанное в заголовке соединение (2 г; 63%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3. Получение 2-[(3-бром-5-иодфенил)метил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1,3-диона
Смесь 1-бром-3-(хлорметил)-5-иодбензола (2,00 г; 6,04 ммоль; 1,00 экв.) и 2-калий-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1,3-диона (1,68 г; 9,07 ммоль; 1,50 экв.) в DMF (15 мл) перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой. Твердые вещества собирали фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение (2,5 г; 94%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 4. Получение (3-бром-5-иодфенил)метанамина
Смесь 2-[(3-бром-5-иодфенил)метил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1,3-диона (3,00 г; 6,79 ммоль; 1,00 экв.), метанола (50 мл) и NH2NH2⋅H2O (3,40 г; 67,92 ммоль; 10,00 экв.) перемешивали в течение 12 ч при 50°С. Твердые вещества отфильтровывали, а жидкость концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью дихлорметан/метанол (20:1). В результате получали указанное в заголовке соединение (2 г; 94%) в виде желтого масла.
Стадия 5. Получение (2S,4R)-N-[(3-бром-5-иодфенил)метил]-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоксамида
Смесь (2S,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (780,00 мг; 2,68 ммоль; 1,00 экв.), DMF (10,01 мл), HATU (1527,34 мг; 4,02 ммоль; 1,50 экв.), DIEA (1038,31 мг; 8,03 ммоль; 3,00 экв.) и (3-бром-5-иодфенил)метанамина (1002,44 мг; 3,21 ммоль; 1,20 экв.) перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Полученный раствор разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:1). В результате получали указанное в заголовке соединение (1,2 г; 77%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 6. Получение (2S,4R)-N-([3-бром-5-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]фенил]метил)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоксамида
Смесь [6-(трифторметил)пиридин-3-ил]бороновой кислоты (130,50 мг; 0,68 ммоль; 1,00 экв.), (2S,4R)-N-[(3-бром-5-иодфенил)метил]-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоксамида (400,01 мг; 0,68 ммоль; 1,00 экв.), Pd(dppf)Cl2 (50,02 мг; 0,07 ммоль; 0,10 экв.), карбоната калия (380 мг; 2,75 ммоль; 4,00 экв.) и смеси 1,4-диоксана (15 мл) и воды (3 мл) перемешивали в течение 12 ч при 50°С в атмосфере азота. Полученный раствор разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:1). В результате получали указанное в заголовке соединение (260 мг; 63%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 7. Получение (2S,4R)-N-[[3-циано-5-[6-(трифторметил)-3-пиридил]фенил]метил]-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-пирролидин-2-карбоксамида
Смесь (2S,4R)-N-([3-бром-5-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]фенил]метил)-4-фтор-1-[(4фторбензол)сульфонил]-пирролидин-2-карбоксамида (220 мг; 0,36 ммоль; 1,00 экв.), DMF (3 мл), DPPF (55 мг; 0,10 ммоль; 0,30 экв.), Zn(CN)2 (43 мг; 0,37 ммоль; 1,00 экв.) и Pd2(dba)3 (33 мг; 0,04 ммоль; 0,10 экв.) подвергали микроволновому облучению в течение 2 ч при 100°С в атмосфере азота. Полученный раствор разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:1). Неочищенный продукт (200 мг) очищали препаративной HPLC, получая указанное в заголовке соединение (92 мг; 46%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8.97 (s, 1Н), 8.14-8.11 (m, 1Н), 7.90-7.71 (m, 7Н), 7.43 (s, 1Н), 7.26-7.21 (m, 2Н), 5.05 (d, J равно 52,5 Гц, 1Н), 4.87-4.80 (m, 1Н), 4.48-4.42 (m, 1Н), 4.30-4.24 (m, 1Н), 3.96-3.84 (m, 1Н), 3.72-3.49 (m, 1Н), 2.61-2.41 (m, 1Н), 2.35-2.00 (m, 1Н).
Пример 113. Получение (2S,4R)-4-фтор-N-((6-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)метил)-1-(4-фторфенилсульфонил)пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение 4-хлор-6-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]пиримидина
Смесь [2-фтор-4-(трифторметил)фенил]бороновой кислоты (1 г; 4,81 ммоль; 1,00 экв.), 4,6-дихлорпиримидина (2 г; 13,42 ммоль; 3,00 экв.), карбоната калия (1,66 г; 12,01 ммоль; 2,50 экв.) и Pd(dppf)Cl2 (180 мг; 0,25 ммоль; 0,05 экв.) в смеси 1,4-диоксана (15 мл) и воды (1 мл) перемешивали в течение ночи при 100°С в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:1), получая указанное в заголовке соединение (0,7 г; 53%) в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 2. Получение 6-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-карбонитрила
Смесь 4-хлор-6-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]пиримидина (2,2 г; 7,95 ммоль; 1,00 экв.), Zn(CN)2 (564 мг; 4,80 ммоль; 0,60 экв.), Pd2(dba)3CHCl3 (414 мг; 0,40 ммоль; 0,05 экв.), DPPF (446 мг; 0,80 ммоль; 0,10 экв.) и Zn (50 мг; 0,76 ммоль; 0,10 экв.) в DMA (15 мл) подвергали микроволновому облучению в течение 1 ч при 125°С в атмосфере азота. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:1), получая указанное в заголовке соединение (730 мг; 34%) в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 3. Получение [6-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-ил]метанамина
Смесь 6-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-карбонитрила (300 мг; 1,12 ммоль; 1,00 экв.) в этилацетате (5 мл), метанола (5 мл; 123,49 ммоль; 110,00 экв.) и Pd(OH)2/C (200 мг; 1,42 ммоль; 1,30 экв.) перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре в атмосфере водорода. Твердые вещества отфильтровывали, а жидкость концентрировали под вакуумом, получая указанное в заголовке соединение (250 мг) в виде коричневого масла.
Стадия 4. Получение (2S,4R)-4-фтор-N-((6-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)метил)-1-(4-фторфенилсульфонил)пирролидин-2-карбоксамида
Раствор [6-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-ил]метанамина (250 мг; 1,03 ммоль; 1,00 экв.), (2S,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (300 мг; 1,03 ммоль; 1,00 экв.), EDCI (297 мг; 1,55 ммоль; 1,50 экв.), НОВТ (153 мг; 1,13 ммоль; 1,10 экв.) и DIEA (267 мг; 2,07 ммоль; 2,00 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали в течение 10 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали препаративной HPLC, получая указанное в заголовке соединение (28,4 мг; 5%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9.41 (s, 1Н), 8.35-8.29 (t, J равно 7,7 Гц, 1Н), 7.94-7.88 (m, 3Н), 7.79 (s, 1Н), 7.62-7.59 (d, J равно 7,5 Гц, 1Н), 7.49-7.46 (d, J равно 11,4 Гц, 1Н), 7.31-7.20 (m, 2Н), 5.16-4.99 (d, J равно 52,2 Гц, 1Н), 4.77-4.66 (s, 2Н), 4.33-4.27 (t, J равно 8,5 Гц, 1Н), 3.97-3.49 (m, 2Н), 2.60-2.46 (m, 1Н), 2.42-2.04 (m, 1Н).
Пример 114. Получение (2S,4R)-4-фтор-N-([6-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-ил]метил)-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение 6-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-карбонитрила
Смесь 4-хлор-6-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]пиримидина (200 мг; 0,72 ммоль; 1,00 экв.), DPPF (80 мг; 0,14 ммоль; 0,20 экв.), Zn(CN)2 (124 мг; 1,06 ммоль; 1,50 экв.) и Pd2(dba)3⋅CHCl3 (72 мг; 0,07 ммоль; 0,10 экв.) в N,N-диметилформамиде (4 мл) подвергали микроволновому облучению в течение 2 ч при 100°С в атмосфере азота. Затем реакцию гасили водой. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:10), получая указанное в заголовке соединение (160 мг; 80%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 2. Получение [6-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-ил]метанамина
В круглодонную колбу емкостью 100 мл помещали 6-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-карбонитрил (160 мг; 0,60 ммоль; 1,00 экв.), палладий на угле (160 мг; 1,50 ммоль; 2,50 экв.), метанол (5 мл) и этилацетат (5 мл). Полученный раствор выдерживали в атмосфере Н2 в течение 10 мин при комнатной температуре. Затем твердые вещества отфильтровывали, а жидкость концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (120 мг; 74%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 3. Получение (2S,4R)-4-фтор-N-([6-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-ил]метил)-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоксамида
Раствор [6-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-ил]метанамина (120 мг; 0,44 ммоль; 1,00 экв.), (2S,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (128 мг; 0,44 ммоль; 1,00 экв.), EDCI (170 мг; 0,89 ммоль; 2,00 экв.), НОВТ (65,7 мг; 0,49 ммоль; 1,10 экв.) и DIEA (114 мг; 0,88 ммоль; 2,00 экв.) в тетрагидрофуране (4 мл) перемешивали в течение 13 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили смесью вода/лед, экстрагировали этилацетатом и экстракт концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали препаративной HPLC, получая указанное в заголовке соединение (34,7 мг; 14%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9.21 (s, 1Н), 8.19-8.08 (m, 3Н), 7.95-7.86 (m, 2Н), 7.74-7.64 (m, 2Н), 7.28-7.23 (m, 2Н), 5.17-4.91 (m, 2Н), 4.54-4.53 (d, J равно 4,2 Гц, 1Н), 4.36-4.30 (t, J равно 8,5 Гц, 1Н), 3.95-3.65 (m, 2Н), 2.66-2.56 (m, 1Н), 2.34-2.13 (m, 1Н).
Пример 115. Получение (2R,3S)-3-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[5-фтор-4-[6-(трифторметил)-3-пиридил]-2-пиридил]метил]пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение 1-трет-бутил-2-метил-(3S)-3-фторпирролидин-1,2-дикарбоксилата
В смесь 1-трет-бутил-2-метил-(3R)-3-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоксилата (760 мг; 3,10 ммоль; 1,00 экв.) в дихлорметане (20 мл; 314,60 ммоль; 1,00 экв.) по каплям с перемешиванием при -78°С в атмосфере азота добавляли DAST (1,1 г; 4,80 ммоль; 3,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили водой, экстрагировали дихлорметаном, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:1), получая указанное в заголовке соединение (420 мг; 55%) в виде коричневого масла.
Стадия 2. Получение метил-(3S)-3-фторпирролидин-2-карбоксилата гидрохлорида
Смесь 1-трет-бутил-2-метил-(3S)-3-фторпирролидин-1,2-дикарбоксилата (420 мг; 1,70 ммоль; 1,00 экв.) и HCl (насыщенного раствора в 10 мл 1,4-диоксана) перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, получая указанное в заголовке соединение (320 мг; неочищенное) в виде коричневого масла.
Стадия 3. Получение метил-(3S)-3-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоксилата
Смесь метил-(3S)-3-фторпирролидин-2-карбоксилата гидрохлорида (320 мг; 2,17 ммоль; 1,00 экв.) в дихлорметане (20 мл), TEA (661 мг; 6,53 ммоль; 3,00 экв.) и 4-фторбензол-1-сульфонилхлорида (844 мг; 4,34 ммоль; 2,00 экв.) перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:1), получая указанное в заголовке соединение (520 мг; 78%) в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 4. (3S)-3-Фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоновая кислота
Смесь метил-(3S)-3-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоксилата (200 мг; 0,66 ммоль; 1,00 экв.) в 1,4-диоксане (2 мл) и серной кислоты (50%-ной) (10 мл; 187,61 ммоль; 1,00 экв.) перемешивали в течение 1 ч при 100°С. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (228 мг; неочищенное) в виде желтого масла.
Стадия 5. Получение (2R,3S)-3-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[5-фтор-4-[6-(трифторметил)-3-пиридил]-2-пиридил]метил]пирролидин-2-карбоксамида
Смесь [5-фтор-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-2-ил]метанамина (100 мг; 0,37 ммоль; 1,00 экв.) в DMF (10 мл), (3S)-3-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (92 мг; 0,32 ммоль; 1,00 экв.), DIPEA (133 мг; 1,03 ммоль; 3,00 экв.) и HATU (258 мг; 0,68 ммоль; 2,00 экв.) перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, эстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью петролейный эфир/этилацетат (1/1). В результате получали указанное в заголовке соединение (45,2 мг; 23%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 9.11-9.09 (m, 1Н), 8.73 (d, J равно 1,8 Гц, 1Н), 8.40 (d, J равно 7,8 Гц, 1Н), 8.11 (d, J равно 8,1 Гц, 1Н), 7.99-7.95 (m, 2Н), 7.71 (d, J равно 6 Гц, 1Н), 7.51 (t, J равно 8,7 Гц, 2Н), 5.27-5.10 (d, J равно 51,6 Гц, 1Н), 4.59-4.35 (m, 3Н), 3.68-3.62 (m, 1Н), 3.21-3.12 (m, 1Н), 2.27-2.08 (m, 2Н).
Пример 116. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[3-метокси-5-[6-(трифторметил)-3-пиридил]фенил]метил]пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение 1-бром-3-(бромметил)-5-метоксибензола
Смесь N-бромсукцинимида (NBS) (5,31 г; 29,83 ммоль; 1,20 экв.), 2,2'-азобисизобутиронитрила (AIBN) (2,04 г; 12,42 ммоль; 0,50 экв.), CCl4 (100 мл) и 1-бром-3-метокси-5-метилбензола (5,00 г; 24,87 ммоль; 1,00 экв.) перемешивали в течение 12 ч при 80°С в атмосфере азота. Затем реакционную смесь гасили водой, экстрагировали дихлорметаном, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:100), получая указанное в заголовке соединение (6 г; 86%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 2. Получение 2-[(3-бром-5-метоксифенил)метил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1,3-диона
Смесь 2-калий-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1,3-диона (5,95 г; 32,12 ммоль; 1,00 экв.), DMF (30 мл) и 1-бром-3-(бромметил)-5-метоксибензола (6 г; 21,43 ммоль; 1,00 экв.) перемешивали в течение 12 ч при 50°С. Полученный раствор разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:20), получая указанное в заголовке соединение (5 г; 45%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3. Получение (3-бром-5-метоксифенил)метанамина
Смесь 2-[(3-бром-5-метоксифенил)метил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1,3-диона (4,90 г; 14,15 ммоль; 1,00 экв.), метанола (50 мл) и NH2NH2⋅H2O (7,09 г; 141,63 ммоль; 10,00 экв.) перемешивали в течение 3 ч при 50°С. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в этилацетате. Твердые вещества отфильтровывали, и фильтрат концентрировали под вакуумом, получая указанное в заголовке соединение (3 г; 98%) в виде желтого масла.
Стадия 4. Получение (2S,4R)-N-[(3-бром-5-метоксифенил)метил]-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоксамида
Смесь (2S,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1,00 г; 3,43 ммоль; 1,00 экв.), N,N-диметилформамида (20 мл), HATU (1,96 г; 5,15 ммоль; 1,50 экв.), DIEA (1,33 г; 10,29 ммоль; 3,00 экв.) и (3-бром-5-метоксифенил)метанамина (890 мг; 4,12 ммоль; 1,20 экв.) перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Полученный раствор разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:1), получая указанное в заголовке соединение (1 г; 60%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 5. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[3-метокси-5-[6-(трифторметил)-3-пиридил]фенил]метил]пирролидин-2-карбоксамида
Смесь (2S,4R)-N-[(3-бром-5-метоксифенил)метил]-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоксамида (500 мг; 1,02 ммоль; 1,00 экв.), [6-(трифторметил)пиридин-3-ил]бороновой кислоты (400 мг; 2,10 ммоль; 2,10 экв.), Pd(dppf)Cl2 (80 мг; 0,11 ммоль; 0,10 экв.), карбоната калия (560 мг; 4,05 ммоль; 4,00 экв.) и смеси 1,4-диоксана (20 мл) и воды (4 мл) перемешивали в течение 12 ч при 100°С в атмосфере азота. Полученный раствор разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (2:1). Неочищенный продукт (230 мг) очищали препаративной HPLC, получая указанное в заголовке соединение (152 мг; 27%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8.94 (s, 1Н), 8.08 (d, J равно 8,1 Гц, 1Н), 7.89-7.85 (m, 2Н), 7.73 (d, J равно 8,1 Гц, 1Н), 7.29-7.18 (m, 4Н), 7.02 (d, J равно 9,3 Гц, 2Н), 5.04 (d, J равно 51,3 Гц, 1Н), 4.76-4.71 (m, 1Н), 4.46-4.40 (m, 1Н), 4.31-4.28 (m, 1Н), 3.94-3.82 (m, 4Н), 3.70-3.52 (m, 1Н), 2.55-2.47 (m, 1Н), 2.34-2.19 (m, 1Н).
Пример 117. Получение (2S,4R)-N-([3,5-дифтор-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-2-ил]метил)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение 3,5-дифтор-4-иодпиридин-2-карбонитрила
Диизопропиламид лития (LDA) (841,14 мг; 7,85 ммоль; 1,10 экв.) по каплям при -78°С в атмосфере азота добавляли в раствор 3,5-дифторпиридин-2-карбонитрила (1,00 г; 7,14 ммоль; 1,00 экв.) в тетрагидрофуране (15 мл). После перемешивания в течение 30 мин при -78°С добавляли по каплям раствор I2 (1,81 г; 7,13 ммоль; 1,00 экв.) в тетрагидрофуране (8 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 40 минут, гасили водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:5), получая указанное в заголовке соединение (920 мг; 48%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 2. Получение 3,5-дифтор-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-2-карбонитрила
Смесь 3,5-дифтор-4-иодпиридин-2-карбонитрила (650,00 мг; 2,44 ммоль; 1,00 экв.), [6-(трифторметил)пиридин-3-ил]бороновой кислоты (1399,64 мг; 7,33 ммоль; 3,00 экв.), Pd(dppf)Cl2⋅CH2Cl2 (99,78 мг; 0,12 ммоль) и карбоната натрия (518,01 мг; 4,89 ммоль; 2,00 экв.) в смеси воды (4,5 мл) и толуола (40 мл) перемешивали в течение ночи при 70°С в атмосфере азота. Затем реакционную смесь гасили водой, экстрагировали дихлорметаном и экстракт промывали рассолом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:4), получая указанное в заголовке соединение (220 мг; 32%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3. Получение [3,5-дифтор-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-2-ил]метанамина
В круглодонную колбу емкостью 25 мл помещали 3,5-дифтор-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-2-карбонитрил (20 мг; 0,07 ммоль; 1,00 экв.), метанол (15 мл), палладий на угле (20 мг; 0,19 ммоль; 2,70 экв.) и концентрированный раствор хлористого водорода (0,05 мл). В указанную выше смесь вводили газообразный водород. Полученный раствор перемешивали в течение 15 мин при 25°С. Твердые вещества отфильтровывали, а жидкость концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (20 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 4. Получение (2S,4R)-N-([3,5-дифтор-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-2-ил]метил)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоксамида
Раствор [3,5-дифтор-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-2-ил]метанамина (50 мг; 0,17 ммоль; 1,00 экв.), (2S,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (50,3 мг; 0,17 ммоль; 1,00 экв.), EDCI (66,4 мг; 0,35 ммоль; 2,00 экв.), НОВТ (25,7 мг; 0,19 ммоль; 1,10 экв.) и DIEA (44,6 мг; 0,35 ммоль; 2,00 экв.) в тетрагидрофуране (5 мл) перемешивали в течение 10 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили водой. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом и экстракт концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:5), получая указанное в заголовке соединение (10 мг; 10%) в виде беловатого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8.91 (s, 1Н), 8.52 (s, 1Н), 8.10-8.07 (d, J равно 8.1 Гц, 1Н), 7.92-7.81 (m, 4Н), 7.23-7.20 (d, J равно 8,4 Гц, 2Н), 5.16-4.99 (d, J равно 52,2 Гц, 1Н), 4.75 (s, 2Н), 4.33-4.27 (t, J равно 8,4 Гц, 1Н), 3.99-3.86 (m, 1Н), 2.53-2.26 (m, 2Н).
Пример 118. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-N-([6-метокси-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-2-ил]метил)пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-N-([6-метокси-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-2-ил]метил)пирролидин-2-карбоксамида
Смесь (2S,4R)-4-фтор-N-([6-фтор-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-2-ил]метил)-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоксамида (55 мг; 0,10 ммоль; 1,00 экв.), метанола (5 мл; 123,49 ммоль; 1222,50 экв.) и MeONa (6 мг; 0,11 ммоль; 1,10 экв.) перемешивали в течение ночи при 60°С. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, растворяли в воде и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт (48,6 мг) очищали препаративной HPLC, получая указанное в заголовке соединение (12,5 мг; 22%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.11 (s, 1Н), 8.45-8.43 (m, 1Н), 8.03-7.99 (m, 2Н), 7.90-7.88 (m, 1Н), 7.56 (s, 1Н), 7.37-7.32 (m, 2Н), 7.09 (s, 1Н), 5.22-5.09 (d, J равно 52 Гц, 1Н), 4.63-4.53 (m, 2Н), 4.35-4.30 (m, 1Н), 4.02 (s, 3Н), 3.90-3.70 (m, 2Н), 2.54-2.16 (m, 2Н).
Пример 119. Получение (2S,4R)-4-фтор-N-([2-фтор-6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-4-ил]метил)-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение 2-хлор-6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-4-карбонитрила
Смесь 2,6-дихлорпиридин-4-карбонитрила (5,00 г; 28,90 ммоль; 1,00 экв.), [6-(трифторметил)пиридин-3-ил]бороновой кислоты (1,82 г; 9,53 ммоль; 0,30 экв.), Pd(dppf)Cl2⋅CH2Cl2 (1,18 г; 1,44 ммоль; 0,05 экв.), карбоната натрия (6,13 г; 57,84 ммоль; 2,00 экв.) и воды (12 мл)/1,4-диоксана (100 мл) перемешивали в течение 1 ч при 70°С в атмосфере азота. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1/10), получая указанное в заголовке соединение (2,6 г; 32%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. Получение 2-фтор-6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-4-карбонитрила
Смесь 2-хлор-6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-4-карбонитрила (1,5 г; 5,29 ммоль; 1,00 экв.), KF (928 мг; 15,97 ммоль; 4,00 экв.) и 30 мл DMSO перемешивали в течение 5 ч при 110°С в атмосфере азота. Затем реакционную смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, концентрировали под вакуумом и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1/10), получая указанное в заголовке соединение (1,1 г; 78%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3. Получение [2-фтор-6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-4-ил]метанамина гидрохлорида
Смесь 2-фтор-6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-4-карбонитрила (3 г; 11,23 ммоль; 1,00 экв.), палладия на угле (500 мг) и раствора хлористого водорода (2 мл) в 60 мл тетрагидрофурана перемешивали в течение 12 ч в атмосфере водорода при 40°С. Твердые вещества отфильтровывали, а жидкость концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (3 г; 87%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 4. Получение трет-бутил-(2S,4R)-4-фтор-2-[([2-фтор-6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-4-ил]метил)карбамоил]пирролидин-1-карбоксилата
Смесь (2S,4R)-1-[(трет-бутокси)карбонил]-4-фторпирролидин-2-карбоновой кислоты (3 г; 12,86 ммоль; 1,00 экв.), НОВТ (1,74 г; 12,88 ммоль; 1,10 экв.), EDCI (4,47 г; 23,32 ммоль; 2,00 экв.), DIEA (3,02 г; 23,37 ммоль; 2,00 экв.) и [2-фтор-6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-4-ил]метанамина гидрохлорида (3,6 г; 11,70 ммоль; 1,00 экв.) в 300 мл тетрагидрофурана перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Полученную смесь разбавляли этилацетатом, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:2). В результате получали указанное в заголовке соединение (4 г; 64%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 5. Получение (2S,4R)-4-фтор-N-([2-фтор-6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-4-ил]метил)пирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида
Смесь трет-бутил-(2S,4R)-4-фтор-2-[([2-фтор-6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-4-ил]метил)карбамоил]пирролидин-1-карбоксилата (4 г; 8,22 ммоль; 1,00 экв.) в 100 мл HCl (насыщенного раствора в 1,4-диоксане) перемешивали в течение 2 ч при 40°С. Твердые вещества собирали фильтрованием и промывали гексаном, получая указанное в заголовке соединение (4 г) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 6. Получение (2S,4R)-4-фтор-N-([2-фтор-6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-4-ил]метил)-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоксамида
Смесь (2S,4R)-4-фтор-N-([2-фтор-6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-4-ил]метил)пирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида (4 г; 9,46 ммоль; 1,00 экв.), 4-диметиламинопиридина (115 мг; 0,94 ммоль; 0,10 экв.), TEA (3,83 г; 37,85 ммоль; 4,00 экв.) и 4-фторбензол-1-сульфонилхлорида (2,2 г; 11,30 ммоль; 1,20 экв.) в 200 мл дихлорметана перемешивали в течение 3 ч при 40°С. Полученный раствор разбавляли дихлорметаном, промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:1), получая указанное в заголовке соединение (1,204 г; 23%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.35 (s, 1Н), 8.58-8.56 (m, 1Н), 7.92-7.88 (m, 2Н), 7.83 (s, 1Н), 7.78-7.76 (d, J равно 8,4 Гц, 1Н), 7.49 (s, 1Н), 7.27-7.23 (m, 2Н), 6.97 (s, 1Н), 5.13-4.99 (d, J равно 51,6 Гц, 1Н), 4.89-4.83 (m, 1Н), 4.47-4.42 (m, 1Н), 4.32-4.28 (m, 1Н), 3.96-3.87 (m, 1Н), 3.74-3.59 (m, 1Н), 2.60-2.58 (m, 1Н), 2.31-2.12 (m, 1Н).
Пример 120. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[6-фтор-4-[6-(трифторметил)-3-пиридил]-2-пиридил]метил]пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[6-фтор-4-[6-(трифторметил)-3-пиридил]-2-пиридил]метил]пирролидин-2-карбоксамида
Смесь 2,6-дихлор-4-иодпиридина (7,00 г; 25,56 ммоль; 1,00 экв.), [6-(трифторметил)пиридин-3-ил]бороновой кислоты (4,88 г; 25,56 ммоль; 1,00 экв.), 1,4-диоксана (100 мл), карбоната натрия (5,42 г; 51,14 ммоль; 2,00 экв.) и воды (2 мл) перемешивали в течение ночи при 100°С в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1/20), получая указанное в заголовке соединение (6,5 г; 87%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 2. Получение 6-хлор-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-2-карбонитрила
Смесь 2,6-дихлор-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридина (5,00 г; 17,06 ммоль; 1,00 экв.), DMSO (15 мл; 211,18 ммоль; 12,40 экв.) и KF (990 мг; 17,04 ммоль; 1,00 экв.) перемешивали в течение ночи при 150°С в масляной бане. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1/20), получая указанное в заголовке соединение (3,8 г; 81%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3. Получение 6-фтор-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-2-карбонитрила
Смесь 6-хлор-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-2-карбонитрила (1 г; 3,53 ммоль; 1,00 экв.), Zn(CN)2 (420 мг; 3,58 ммоль; 1,00 экв.), Zn (20 мг; 0,31 ммоль; 0,09 экв.), Pd2(dba)3⋅CHCl3 (190 мг; 0,18 ммоль; 0,05 экв.), DPPF (100 мг; 0,18 ммоль; 0,05 экв.) и DMA (4 мл; 43,02 ммоль; 12,20 экв.) подвергали микроволновому облучению в течение 1 ч при 125°С в атмосфере азота. Затем реакционную смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1/20), получая указанное в заголовке соединение (410 мг) в виде белого твердого вещества.
Стадия 4. Получение [6-фтор-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-2-ил]метанамина гидрохлорида
Смесь 6-фтор-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-2-карбонитрила (200 мг; 0,75 ммоль; 1,00 экв.), тетрагидрофурана (30 мл), палладия на угле (200 мг; 1,88 ммоль; 2,50 экв.) и концентрированного раствора хлористого водорода (0,1 мл) перемешивали в течение 8 ч при 25°С. Твердые вещества отфильтровывали. Фильтрат концентрировали под вакуумом, получая указанное в заголовке соединение (200 мг) в виде светло-желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Стадия 5. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[6-фтор-4-[6-(трифторметил)-3-пиридил]-2-пиридил]метил]пирролидин-2-карбоксамида
Смесь (2S,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (214,79 мг; 0,74 ммоль; 1,00 экв.), [6-фтор-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-2-ил]метанамина гидрохлорида (200,00 мг; 0,74 ммоль; 1,00 экв.), тетрагидрофурана (10 мл), НОВТ (109,61 мг; 0,81 ммоль; 1,10 экв.), EDCI (282,73 мг; 1,47 ммоль; 2,00 экв.) и DIEA (190,61 мг; 1,47 ммоль; 2,00 экв.) перемешивали в течение ночи при 25°С. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт (50,8 мг) очищали препаративной HPLC, получая указанное в заголовке соединение (21,2 мг; 5%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.18 (s, 1Н), 8.52-8.49 (m, 2Н), 8.04-8.00 (m, 2Н), 8.00-7.91 (m, 2Н),7.43 (s, 1Н),7.38-7.33 (m, 2Н), 5.23-5.10 (d, J равно 52 Гц, 1Н), 4.65-4.54 (m, 2Н), 4.33-4.29 (m, 1Н), 3.86-3.71 (m, 2Н), 2.54-2.53 (m, 1Н), 2.30-2.16 (m, 1Н).
Пример 121. Получение (2S,4R)-4-фтор-N-([5-фтор-4-[3-(трифторметил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]пиридин-2-ил]метил)-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение трет-бутил-3-(трифторметил)-3-[(триметилсилил)окси]-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата
Раствор трет-бутил-3-оксо-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (20 г; 88,78 ммоль; 1,00 экв.), триметил(трифторметил)силана (38 г; 267,24 ммоль; 3,00 экв.) и TBAF (4 мл; 61,02 ммоль; 1,00 экв.) в тетрагидрофуране (180 мл) перемешивали в течение 1 суток при 60°С и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:10), получая указанное в заголовке соединение (19 г; 58%) в виде желтого масла.
Стадия 2. Получение трет-бутил-3-гидрокси-3-(трифторметил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата
Смесь трет-бутил-3-(трифторметил)-3-[(триметилсилил)окси]-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (7,0 г; 19,05 ммоль; 1,0 экв.) и метанпероксоата калия (4 г; 28,73 ммоль; 1,50 экв.) в метаноле (100 мл) перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре и концентрировали под вакуумом. Полученный раствор разбавляли 50 мл этилацетата, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (6 г) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 3. Получение 3-(трифторметил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ена
Тионилхлорид (7 г; 58,84 ммоль; 6,00 экв.) и пиридин (4,7 г; 59,42 ммоль; 6,0 экв.) по каплям при 0°С добавляли в раствор трет-бутил-3-гидрокси-3-(трифторметил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (3 г; 10,16 ммоль; 1,00 экв.) и 4-диметиламинопиридина (122 мг; 0,10 экв.) в 1,4-диоксане (100 мл). Полученный раствор нагревали до 60°С в течение 12 ч, гасили раствором бикарбоната натрия (200 мл), экстрагировали этилацетатом, экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:10), получая указанное в заголовке соединение (900 мг; 50%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 4. Получение трет-бутил-3-(трифторметил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата
В круглодонную колбу емкостью 100 мл, которую продували Н2 и в которой поддерживали атмосферу Н2, помещали трет-бутил-3-(трифторметил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-8-карбоксилат (900 мг; 3,25 ммоль; 1,00 экв.) и палладий на угле (30 мг) в метаноле (15 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Твердые вещества отфильтровывали, а жидкость концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (800 мг; 88%) в виде светло-желтого масла.
Стадия 5. Получение 3-(трифторметил)-8-азабицикло[3.2.1]октана гидрохлорида
Раствор трет-бутил-3-(трифторметил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (800 мг; 2,86 ммоль; 1,00 экв.) и насыщеннего раствора HCl в 1,4-диоксане (20 мл) перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (400 мг; 65%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 6. Получение 8-(2-хлор-5-фторпиридин-4-ил)-3-(трифторметил)-8-азабицикло[3.2.1]октана
В герметично закрываемую пробирку емкостью 20 мл, которую продували инертным газом азотом и в которой поддерживали атмосферу инертного газа азота, помещали 3-(трифторметил)-8-азабицикло[3.2.1]октана гидрохлорид (400 мг; 1,85 ммоль; 1,00 экв.), 2-хлор-5-фтор-4-иодпиридин (860 мг; 3,34 ммоль; 1,80 экв.), Pd2(dba)3⋅CHCl3 (385 мг; 0,37 ммоль; 0,20 экв.), Xantphos (400 мг; 0,69 ммоль; 0,40 экв.), Cs2CO3 (1,8 г; 5,52 ммоль; 3,00 экв.) и метилбензол (6 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 110°С и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:1). В результате получали 580 мг указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества.
Стадия 7. Получение 5-фтор-4-[3-(трифторметил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]пиридин-2-карбонитрила
В герметично закрываемую пробирку емкостью 20 мл, которую продували инертным газом азотом и в которой поддерживали атмосферу инертного газа азота, помещали 8-(2-хлор-5-фторпиридин-4-ил)-3-(трифторметил)-8-азабицикло[3.2.1]октан (760 мг; 2,46 ммоль; 1,00 экв.), Pd2(dba)3⋅CHCl3 (248 мг; 0,24 ммоль; 0,10 экв.), DPPF (265 мг; 0,48 ммоль; 0,20 экв.), цинка дикарбонитрил (282 мг; 2,40 ммоль; 1,00 экв.), Zn (15,5 мг; 0,24 ммоль; 0,10 экв.) и DMA (8 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 110°С, разбавляли 20 мл воды, экстрагировали этилацетатом, экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:3), получая указанное в заголовке соединение (120 мг; 16%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 8. Получение [5-фтор-4-[3-(трифторметил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]пиридин-2-ил]метанамина гидрохлорида
В круглодонную колбу емкостью 50 мл, которую продували Н2 и в которой поддерживали атмосферу Н2, помещали 5-фтор-4-[3-(трифторметил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]пиридин-2-карбонитрил (120 мг; 0,40 ммоль; 1,00 экв.), метанол (20 мл), палладий на угле (100 мг) и раствор хлористого водорода (0,5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 20 мин при комнатной температуре.
Твердые вещества отфильтровывали, а жидкость концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение 120 мг (88%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
Стадия 9. Получение (2S,4R)-4-фтор-N-([5-фтор-4-[3-(трифторметил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]пиридин-2-ил]метил)-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоксамида
Раствор (2S,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (170 мг; 0,58 ммоль; 1,50 экв.), HATU (227 мг; 0,60 ммоль; 1,50 экв.), DIEA (154 мг; 1,19 ммоль; 3,00 экв.) и [5-фтор-4-[3-(трифторметил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]пиридин-2-ил]метанамина гидрохлорида (120 мг; 0,35 ммоль; 1,00 экв.) в N,N-диметилформамиде (3 мл) перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Полученную смесь разбавляли этилацетатом, промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали препаративной HPLC, получая указанное в заголовке соединение 56,8 мг (28%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8.86-8.84 (m,1Н), 8.15-8.13 (d, J равно 6,0 Гц, 1Н), 8.01-7.96 (m, 2Н), 7.49-7.43 (t, J равно 9,0 Гц, 2Н), 6.92-6.89 (d, J равно 8,1 Гц, 2Н), 5.27-5.10 (d, J равно 51,3 Гц, 1Н), 4.53 (s, 2Н), 4.39-4.16 (m, 3Н), 3.71 (s, 1Н), 3.61-3.59 (m, 1Н), 2.95 (s, 1Н), 2.42-2.35 (m, 1Н), 2.14-2.07 (s, 1Н), 2.00-1.96 (m, 2Н), 1.90-1.85 (m, 2Н), 1.83-1.60 (m, 4Н).
Пример 122. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[3-фтор-5-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]фенил]метил]пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение этил-3-бром-5-фторбензоата
Смесь 3-бром-5-фторбензойной кислоты (2 г; 9,13 ммоль; 1,00 экв.), этанола (40 мл) и серной кислоты (3 мл) перемешивали в течение ночи при 85°С в масляной бане. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (1,9 г; 84%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
Стадия 2. Получение этил-3-фтор-5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата
Смесь этил-3-бром-5-фторбензоата (800 мг; 3,24 ммоль; 1,00 экв.) в диоксане (30 мл), 4,4,5,5-тетраметил-2-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (1,24 г; 4,88 ммоль; 1,50 экв.), AcOK (959 мг; 9,77 ммоль; 3,00 экв.) и Pd(dppf)Cl2 (477 мг; 0,65 ммоль; 0,20 экв.) перемешивали в течение ночи при 90°С в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (700 мг; неочищенное) в виде черного неочищенного твердого вещества.
Стадия 3. Получение этил-3-фтор-5-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]бензоата
Смесь этил-3-фтор-5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (700 мг; 2,38 ммоль; 1,00 экв.) в диоксане (15 мл), 2-хлор-5-(трифторметил)пиразина (437 мг; 2,39 ммоль; 1,00 экв.), Pd(dppf)Cl2 (352 мг; 0,48 ммоль; 0,20 экв.) и Cs2CO3 (2,35 г; 7,21 ммоль; 3,00 экв.) перемешивали в течение ночи при 90°С в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:100), получая указанное в заголовке соединение (300 мг; 40%) в виде беловатого твердого вещества.
Стадия 4. Получение [3-фтор-5-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]фенил]метанола
LiAlH4 (73 мг; 1,92 ммоль; 2,00 экв.) добавляли в виде нескольких порций при 0°С в атмосфере азота в раствор этил-3-фтор-5-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]бензоата (300 мг; 0,95 ммоль; 1,00 экв.) в тетрагидрофуране (15 мл). Через 10 мин выдерживания при 0°С реакцию гасили водой. Твердые вещества отфильтровывали, и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (7:100), получая указанное в заголовке соединение (160 мг; 62%) в виде беловатого твердого вещества.
Стадия 5. Получение 2-([3-фтор-5-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]фенил]метил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1,3-диона
DIAD (134 мг; 0,66 ммоль; 1,20 экв.) по каплям при 0°С в атмосфере азота добавляли в раствор [3-фтор-5-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]фенил]метанола (150 мг; 0,55 ммоль; 1,00 экв.), 2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1,3-диона (98 мг; 0,67 ммоль; 1,20 экв.) и PPh3 (288 мг; 1,10 ммоль; 2,00 экв.) в 10 мл THF. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (7:100), получая указанное в заголовке соединение (230 мг) в виде белого твердого вещества.
Стадия 6. Получение [3-фтор-5-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]фенил]метанамина
Раствор 2-([3-фтор-5-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]фенил]метил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1,3-диона (230 мг; 0,57 ммоль; 1,00 экв.) в этаноле (7 мл) и NH2NH2⋅H2O (7 мл; 144,03 ммоль; 251,30 экв.) перемешивали в течение ночи при 60°С. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью дихлорметан/метанол (100:10), получая указанное в заголовке соединение (100 мг; 64%) в виде беловатого твердого вещества.
Стадия 7. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[3-фтор-5-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]фенил]метил]пирролидин-2-карбоксамида
Смесь [3-фтор-5-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]фенил]метанамина (104 мг; 0,38 ммоль; 1,00 экв.), (2S,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (168 мг; 0,58 ммоль; 1,50 экв.), N,N-диметилформамида (5 мл), DIEA (150 мг; 1,16 ммоль; 3,00 экв.) и HATU (220 мг; 0,58 ммоль; 1,50 экв.) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (20:100), получая указанное в заголовке соединение (15,7 мг; 8%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 9.39-9.38 (m, 1Н), 9.07 (s, 1Н), 8.07 (s, 1Н), 8.00-7.88 (m, 3Н), 7.37-7.30 (m, 3Н), 5.50-5.22 (d, J равно 83,1 Гц, 1Н), 4.58 (s, 2Н), 4.29-4.23 (m, 1Н), 3.85-3.70 (m, 2Н), 2.60-2.40 (m, 1Н), 2.39-2.04 (m, 1Н).
Пример 123. Получение (1R,3S,5R)-2-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[6-[6-(трифторметил)-3-пиридил]пиримидин-4-ил]метил]-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида
Стадия 1. Получение (5S)-5-[[(трет-бутилдифенилсилил)окси]метил]пирролидин-2-она
Смесь (5S)-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (20 г; 173,72 ммоль; 1,00 экв.), 1H-имидазола (26 г; 381,92 ммоль; 2,20 экв.), 4-диметиламинопиридина (2,12 г; 17,35 ммоль; 0,10 экв.) и трет-бутилдифенилсилилхлорид (TBDPS-Cl) (50 г; 181,91 ммоль; 1,00 экв.) в дихлорметане (800 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (62,7 г; неочищенное) в виде бесцветного кристаллического вещества.
Стадия 2. Получение трет-бутил-(2S)-2-[[(трет-бутилдифенилсилил)окси]метил]-5-оксопирролидин-1-карбоксилата
Смесь (5S)-5-[[(трет-бутилдифенилсилил)окси]метил]пирролидин-2-она (62,7 г; 177,35 ммоль; 1,00 экв.), 4-диметиламинопиридина (24 г; 196,45 ммоль; 1,10 экв.) и ди-трет-бутил-дикарбоната (38,6 г; 176,86 ммоль; 1,00 экв.) в ацетонитриле (800 мл) перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью петролейный эфир/этилацетат (50:1), получая указанное в заголовке соединение (45 г; 56%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3. Получение трет-бутил-(2S)-2-[[(трет-бутилдифенилсилил)окси]метил]-2,3-дигидро-1H-пиррол-1-карбоксилата
Триэтилборгидрид лития (23 мл; 217,10 ммоль; 9,80 экв.) по каплям при -50°С в атмосфере азота добавляли в раствор трет-бутил-(2S)-2-[[(трет-бутилдифенилсилил)окси]метил]-5-оксопирролидин-1-карбоксилата (10,05 г; 22,15 ммоль; 1,00 экв.) в толуоле (36 мл). Через 30 мин последовательно добавляли DIEA (16,5 мл; 99,84 ммоль; 4,50 экв.), 4-диметиламинопиридин (34 мг; 0,28 ммоль) и Tf2O (3,6 мл; 21,31 ммоль; 1,00 экв.) при -50°С. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 20°С. Затем реакционную смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (3:100), получая указанное в заголовке соединение (4,321 г; 45%) в виде желтого масла.
Стадия 4. Получение трет-бутил-(3S)-3-[[(трет-бутилдифенилсилил)окси]метил]-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилата
Диэтилцинк (8,3 мл; 67,19 ммоль; 1,10 экв.) по каплям при 0°С добавляли в раствор трет-бутил-(2S)-2-[[(трет-бутилдифенилсилил)окси]метил]-2,3-дигидро-1H-пиррол-1-карбоксилата (3,3 г; 7,54 ммоль; 1,00 экв.) в дихлорметане (30 мл). К нему по каплям с перемешиванием при 0°С добавляли дийодметан (3,04 г; 11,35 ммоль; 1,50 экв.). Через 30 мин выдерживания при 0°С полученный раствор перемешивали в течение 4 ч при 20°С. Значение рН раствора подводили до 8, используя насыщенный раствор карбоната натрия. Полученный раствор экстрагировали дихлорметаном, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:50), получая указанное в заголовке соединение (2 г; 59%) в виде бесцветного масла.
Стадия 5. Получение трет-бутил-(3S)-3-(гидроксиметил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилата
Смесь трет-бутил-(3S)-3-[[(трет-бутилдифенилсилил)окси]метил]-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилата (1,6 г; 3,54 ммоль; 1,00 экв.) в тетрагидрофуране (20 мл) и TBAF (3,5 мл; 13,39 ммоль; 1,00 экв.) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:10), получая указанное в заголовке соединение (900 мг) в виде бесцветного масла.
Стадия 6. Получение (3S)-2-[(трет-бутокси)карбонил]-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновой кислоты
Смесь трет-бутил-(3S)-3-(гидроксиметил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилата (900 мг; 4,22 ммоль; 1,00 экв.) в CH3CN (10 мл)/CCl4 (10 мл), NaIO4 (2,72 г; 12,72 ммоль; 3,00 экв.) в воде (10 мл) и RuCl3⋅H2O (44 мг; 0,20 ммоль) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (620 мг; 65%) в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 7. Получение трет-бутил-(3S)-3-[([6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метил)карбамоил]-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилата
Смесь (3S)-2-[(трет-бутокси)карбонил]-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновой кислоты (620 мг; 2,73 ммоль; 1,00 экв.) в N,N-диметилформамиде (20 мл), [6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метанамина гидрохлорида (955 мг; 3,29 ммоль; 1,20 экв.), DIEA (3,52 г; 27,24 ммоль; 10,00 экв.) и HATU (1,246 г; 3,28 ммоль; 1,20 экв.) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (30:100), получая указанное в заголовке соединение (700 мг; 55%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 8. Получение (3S)-N-([6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида гидрохлорида
Смесь трет-бутил-(3S)-3-[([6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метил)карбамоил]-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилата (700 мг; 1,51 ммоль; 1,00 экв.) и HCl (насыщенного раствора в 50 мл 1,4-диоксана) перемешивали в течение 20 мин при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под вакуумом, получая указанное в заголовке соединение (790 мг; неочищенное) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 9. Получение (1R,3S,5R)-2-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[6-[6-(трифторметил)-3-пиридил]пиримидин-4-ил]метил]-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида
Смесь (3S)-2-[(4-фторбензол)сульфонил]-N-([6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (700 мг; 1,34 ммоль; 1,00 экв.) в дихлорметане (40 мл), триэтиламина (884 мг; 8,74 ммоль; 5,00 экв.), 4-диметиламинопиридина (43 мг; 0,35 ммоль; 0,30 экв.) и 4-фторбензол-1-сульфонилхлорида (683 мг; 3,51 ммоль; 2,60 экв.) перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (35:100), получая указанное в заголовке соединение (328,3 мг; 47%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.47 (s, 1Н), 9.30-9.29 (m, 1Н), 8.94-8.90 (m, 1Н), 8.80-8.77 (m, 1Н), 8.26-8.25 (m, 1Н), 8.10-8.01 (m, 1Н), 8.01-7.97 (m, 2Н), 7.57-7.51 (m, 2Н), 4.52-4.48 (m, 2Н), 3.60-3.54 (m, 1Н), 3.39-3.32 (m, 1Н), 2.30-2.15 (m, 2Н), 1.67-1.66 (m, 1Н), 0.38-0.35 (m, 1Н), от -0.41 до -0.39 (m, 1Н).
Пример 124. Получение (3R,6S)-1,1-дифтор-5-[(4-фторбензол)сульфонил]-N-([6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метил)-5-азаспиро[2.4]гептан-6-карбоксамида
Стадия 1. Получение 5-трет-бутил-6-метил-(6S)-1,1-дифтор-5-азаспиро[2.4]гептан-5,6-дикарбоксилата
Смесь NaI (87,14 мг; 0,50 экв.), 1-трет-бутил-2-метил-(2S)-4-метилиденпирролидин-1,2-дикарбоксилата (280 мг; 1,16 ммоль; 1,00 экв.) и трифторметилтриметилсилана (TMS-CF3) (412,5 мг; 2,50 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали в течение 12 ч при 60°С в атмосфере азота. Затем реакцию гасили насыщенным раствором NH4Cl. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали насыщенным раствором Na2S2O3 и затем рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (400 мг; неочищенное) в виде оранжевого масла.
Стадия 2. Получение (6S)-5-[(трет-бутокси)карбонил]-1,1-дифтор-5-азаспиро[2.4]гептан-6-карбоновой кислоты
Смесь 5-трет-бутил-6-метил-(6S)-1,1-дифтор-5-азаспиро[2.4]гептан-5,6-дикарбоксилата (400 мг; 1,37 ммоль; 1,00 экв.) и LiOH (164,95 мг; 6,89 ммоль; 5,00 экв.) в смеси воды (5 мл) и метанола (2 мл) перемешивали в течение 2 ч при 0-5°С. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Значение рН водного слоя подводили до 5, используя раствор хлористого водорода (10%-ный). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (240 мг; 63%) в виде оранжевого масла.
Стадия 3. Получение трет-бутил-(6S)-1,1-дифтор-6-[([6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метил)карбамоил]-5-азаспиро[2.4]гептан-5-карбоксилата
Смесь (6S)-5-[(трет-бутокси)карбонил]-1,1-дифтор-5-азаспиро[2.4]гептан-6-карбоновой кислоты (247 мг; 0,89 ммоль; 1,00 экв.), HATU (508 мг; 1,34 ммоль; 1,50 экв.), DIEA (460,2 мг) и [6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метанамина гидрохлорида (271,7 мг; 0,93 ммоль; 1,20 экв.) в N,N-диметилформамиде (15 мл) перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:3), получая указанное в заголовке соединение (230 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 4. Получение (6S)-1,1-дифтор-N-([6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метил)-5-азаспиро[2.4]гептан-6-карбоксамида
Смесь трет-бутил-(6S)-1,1-дифтор-6-[([6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метил)карбамоил]-5-азаспиро[2.4]гептан-5-карбоксилата (230 мг; 0,45 ммоль; 1,00 экв.) и насыщенного раствора хлористого водорода в диоксане (3 мл) перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Полученный раствор концентрировали под вакуумом, получая указанное в заголовке соединение (200 мг; неочищенное) в виде оранжевого твердого вещества.
Стадия 5. Получение (3R,6S)-1,1-дифтор-5-[(4-фторбензол)сульфонил]-N-([6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метил)-5-азаспиро[2.4]гептан-6-карбоксамида
Смесь (6S)-1,1-дифтор-N-([6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метил)-5-азаспиро[2.4]гептан-6-карбоксамида гидрохлорида (200 мг; 0,44 ммоль; 1,00 экв.), триэтиламина (179,78 мг; 1,78 ммоль; 4,00 экв.), 4-фторбензол-1-сульфонилхлорида (103,7 мг; 0,53 ммоль; 1,20 экв.) и 4-диметиламинопиридина (5,43 мг; 0,04 ммоль; 0,10 экв.) в дихлорметане (10 мл) перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали препаративной HPLC, получая указанное в заголовке соединение (42,7 мг; 17%) в виде белого твердого вещества. tR равно 1,14 мин (Восстановленная IA (CHIRALPAK IA); 0,46×10 см, 5 мкм; 2%-ный МеОН (0,1% DEA); 4 мл/мин).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9.48 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.70-8.67 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.96-7.91 (m, 2H), 7.91-7.84 (m, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.34-7.26 (m, 2H), 4.99-4.91 (m, 1H), 4.64-4.56 (m, 1H), 4.39-4.34 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.25-2.01 (m, 2H), 1.40-1.34 (m, 2H).
И также выделяли (3S,6S)-1,1-дифтор-5-[(4-фторбензол)сульфонил]-N-([6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метил)-5-азаспиро[2.4]гептан-6-карбоксамид (27,3 мг; 11%) в виде белого твердого вещества. tR равно 1,45 мин (Восстановленная IA (CHIRALPAK IA); 0,46×10 см, 5 мкм; 2%-ный МеОН (0,1% DEA); 4 мл/мин).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9.47 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.99 (m, 1H), 8.79-8.77 (d, J равно 6 Гц, 1H), 8.15-8.03 (m, 4H), 7.53-7.47 (m, 2H), 4.53-4.45 (m, 3H), 3.61-3.32 (m, 2H), 2.03 (s, 2H), 1.48-1.44 (m, 2H).
Стереохимическая конфигурация в положении 4 остатков пролина обозначена произвольно. Стереохимическая конфигурация в положении 2 остатка пролина является такой, как показано.
Пример 125. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-N-([3-метокси-1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил]метил)-2-метилпирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-N-([3-метокси-1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1H-пиразол-4-ил]метил)-2-метилпирролидин-2-карбоксамида
Смесь (2R,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-2-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты (360 мг; 1,18 ммоль; 1,00 экв.), HATU (673 мг; 1,77 ммоль; 1,50 экв.), DIEA (456 мг; 3,53 ммоль; 3,00 экв.) и [3-метокси-1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1H-пиразол-4-ил]метанамина (250 мг; 0,92 ммоль; 0,80 экв.) в N,N-диметилформамиде (15 мл) перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:5). Неочищенный продукт очищали хиральной препаративной HPLC, получая указанное в заголовке соединение (39,8 мг; 6%) в виде белого твердого вещества, tR равно 2,42 мин (Lux Cellulose-4; 0,46×5 см, 3 мкм; Hex : EtOH равно 70:30; 1,0 мл/мин).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.98 (s, 1H), 8.06-8.04 (m, 2H), 7.93-7.89 (m, 2H), 7.70-7.68 (d, J равно 6,0 Гц, 1H), 7.24-7.17 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 5.23-5.05 (m, 1H), 4.45-4.25 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.91-3.63 (m, 2H), 2.77-2.58 (m. 1H), 2.33-2.27 (m, 1H), 1.70 (s, 3H).
Также выделял и (2R,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-N-([3-метокси-1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1H-пиразол-4-ил]метил)-2-метилпирролидин-2-карбоксамид (110 мг; 17%) в виде белого твердого вещества. tR равно 3,56 мин (Lux Cellulose-4; 0,46×5 см, 3 мкм; Hex : EtOH равно 70:30; 1,0 мл/мин).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.96 (s, 1H), 8.07-8.02 (m, 2H), 7.91-7.86 (m, 2H), 7.70-7.67 (d, J равно 6 Гц, 1H), 7.26-7.20 (m, 3H), 5.22-5.03 (m, 1H), 4.48-4.24 (m, 2H), 4.07-3.96 (m, 4H), 3.52-3.36 (m, 1H), 2.95-2.83 (m, 1H), 2.05-1.86 (m, 1H), 1.64 (s, 3H).
Пример 126. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[5-фтор-4-[6-(трифторметил)-3-пиридил]-2-пиридил]метил]-2-метил-пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение (2R,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[5-фтор-4-(6-(трифторметил)-3-пиридил]-2-пиридил]метил]-2-метил-пирролидин-2-карбоксамида
Смесь [5-фтор-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-2-ил]метанамина (100,00 мг; 0,37 ммоль; 1,00 экв.), (4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-2-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты (112,57 мг; 0,37 ммоль; 1,00 экв.), НОВТ (54,80 мг; 0,41 ммоль; 1,10 экв.), EDCI (141,37 мг; 0,74 ммоль; 2,00 экв.) и DIEA (95,31 мг; 0,74 ммоль; 2,00 экв.) в THF (5 мл) перемешивали в течение 12 ч при 25°C. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт (100,9 мг) очищали препаративной HPLC, получая (2S,4R)-4-фтор-N-([5-фтор-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-2-ил]метил)-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-2-метилпирролидин-2-карбоксамид (41,9 мг; 20%) в виде белого твердого вещества. tR равно 1,68 мин (CHIRALPAK AD-H; 0,46×15 см, 5 мкм; 30%-ный МеОН (0,1% DEA); 4 мл/мин).
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.06 (s, 1H), 8.60-8.59 (d, J равно 4 Гц, 1H), 8.42-8.40 (m, 1H), 8.03-7.96 (m, 3H), 7.88-7.87 (d, J равно 4 Гц, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 5.36-5.18 (d, J равно 72 Гц, 1H), 4.79-4.75 (d, J равно 16 Гц, 1H), 4.58-4.54 (d, J равно 16 Гц, 1H), 4.18-4.05 (m, 1H), 3.83-3.62 (m, 1H), 2.78-2.62 (m, 1H), 2.13-2.28 (m, 1H), 1.60 (s, 3H).
Из реакционной смеси также выделяли (2R,4R)-4-Фтор-N-([5-фтор-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-2-ил]метил)-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-2-метилпирролидин-2-карбоксамид (20,9 мг; 10%) в виде белого твердого вещества, tR равно 2,12 мин (CHIRALPAK AD-H; 0,46×15 см, 5 мкм; 30%-ный МеОН (0,1% DEA); 4 мл/мин).
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.09 (s, 1H), 8.60-8.59 (d, J равно 4 Гц, 1Н), 8.41-8.39 (d, J равно 8 Гц, 1H), 7.98-7.90 (m, 4H), 7.32-7.27 (m, 2H), 5.35-5.34 (d, J равно 4 Гц, 1H), 4.89-4.58 (m, 2H), 3.92-3.76 (m, 2H), 2.70-2.32 (m, 2H), 1.78 (s, 1H).
Пример 127. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-N-([2-метокси-6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метил)пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение [2-(бензилсульфанил)-6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метанамина гидрохлорида
Смесь трет-бутил-N-[[2-(бензилсульфанил)-6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метил]карбамата (1,2 г; 2,52 ммоль; 1,00 экв.) и насыщенного раствора HCl в 50 мл 1,4-диоксана перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Твердые вещества собирали фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение (850 мг; 82%) в виде серого твердого вещества.
Стадия 2. Получение (1S,4R)-N-[[2-(бензилсульфанил)-6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метил]-4-фтор-2-[(4-фторбензол)сульфонил]циклопентан-1-карбоксамида гидрохлорида
Раствор (1S,4R)-4-фтор-2-[(4-фторбензол)сульфонил]циклопентан-1-карбоновой кислоты (300 мг; 1,03 ммоль; 1,00 экв.), HATU (470 мг; 1,24 ммоль; 1,00 экв.) и DIEA (266 мг; 2,06 ммоль; 2,00 экв.) в N,N-диметилформамиде (8 мл) перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. Добавляли [2-(бензилсульфанил)-6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метанамина гидрохлорид (424 мг; 1,03 ммоль; 1,00 экв.) и полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученный раствор разбавляли этилацетатом, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:1). В результате получали указанное в заголовке соединение (320 мг; 48%) в виде светло-коричневого масла.
Стадия 3. Получение (1S,4R)-4-фтор-2-[(4-фторбензол)сульфонил]-N-[[2-(фенилметан)сульфонил-6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метил]цикпопентан-1-карбоксамида
m-CPBA (340 мг; 1,97 ммоль; 4,00 экв.) добавляли порциями при комнатной температуре в раствор (1S,4R)-N-[[2-(бензилсульфанил)-6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метил]-4-фтор-2-[(4-фторбензол)сульфонил]циклопентан-1-карбоксамида (320 мг; 0,49 ммоль; 1,00 экв.) в дихлорметане (50 мл). Через 4 ч выдерживания при комнатной температуре полученный раствор разбавляли дихлорметаном, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (2:1), получая указанное в заголовке соединение (250 мг; 74%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 4. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-N-([2-метокси-6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метил)пирролидин-2-карбоксамида
Метилат натрия (60 мг; 2,00 экв.) добавляли в виде нескольких порций в раствор (2S,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-N-[[2-(фенилметан)сульфонил-6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метил]пирролидин-2-карбоксамида (250 мг; 0,37 ммоль; 1,00 экв.) в метаноле (20 мл) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (2:1), получая указанное в заголовке соединение (91,7 мг; 45%) в виде розового твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 1H), 9.10 (t, J равно 5,8 Гц, 1H), 8.78 (d, J равно 8,4 Гц, 1H), 8.09-8.00 (m, 3Н), 7.88 (s, 1H), 7.47 (t, J равно 8,8 Гц, 2Н), 5.29-5.12 (d, J равно 52,0 Гц, 1H), 4.46 (d, J равно 6,0 Гц, 2Н), 4.27-4.22 (dd, J равно 9,9 Гц, J равно 7,2 Гц, 1H), 4.04 (s, 3Н), 3.75 (s, 1H), 3.71-3.58 (m, 1H), 2.51-2.37 (m, 1H), 2.24-2.01 (m, 1H).
Пример 128. Получение (2S,4R)-N-[[4-(4,4-дифтор-1-пиперидил)-5-фтор-2-пиридил]метил]-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение трет-бутил-4,4-дифторпиперидин-1-карбоксилата
BAST (222,4 г; 1,01 моль; 20,00 экв.) по каплям при 0°C в атмосфере азота добавляли в раствор трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (10 г; 50,19 ммоль; 1,00 экв.) в дихлорметане (200 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 25°C. Затем реакционную смесь гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия, экстрагировали дихлорметаном, экстракт промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1/10). В результате получали указанное в заголовке соединение (9,7 г; 87%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 2. Получение 4,4-дифторпиперидина гидрохлорида
Смесь трет-бутил-4,4-дифторпиперидин-1-карбоксилата (5 г; 22,60 ммоль; 1,00 экв.) и хлористого водорода (насыщенного раствора в 150 мл 1,4-диоксана) перемешивали в течение 6 ч при 25°C. Полученную смесь концентрировали под вакуумом, получая указанное в заголовке соединение (4,2 г; неочищенное) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 3. Получение 2-хлор-4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-5-фторпиридина
Смесь 2-хлор-5-фтор-4-иодпиридина (813 мг; 3,16 ммоль; 1,00 экв.), 4,4-дифторпиперидина гидрохлорида (500 мг; 3,17 ммоль; 1,00 экв.), Xantphos (183 мг; 0,32 ммоль; 0,10 экв.), Cs2CO3 (3,1 г; 9,51 ммоль; 3,00 экв.) и Pd2(dba)3⋅CHCl3 (164 мг; 0,16 ммоль; 0,05 экв.) в толуоле (20 мл) перемешивали в течение ночи при 100°С в атмосфере азота. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Полученный раствор разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1/5), получая указанное в заголовке соединение (200 мг; 25%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 4. Получение 4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-5-фторпиридин-2-карбонитрила
Смесь 2-хлор-4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-5-фторпиридина (150 мг; 0,60 ммоль; 1,00 экв.), Pd2(dba)3⋅CHCl3 (10,3 мг; 0,01 ммоль; 0,05 экв.), Zn(CN)2 (23,3 мг; 0,20 ммоль; 1,00 экв.), DPPF (11 мг; 0,02 ммоль; 0,10 экв.), Zn (1,3 мг; 0,02 ммоль; 0,10 экв.) и DMA (2 мл) подвергали микроволновому облучению в течение 1,5 ч при 125°C в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1/4), получая указанное в заголовке соединение (180 мг) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 5. [4-(4,4-Дифторпиперидин-1-ил)-5-фторпиридин-2-ил]метанамина гидрохлорид
Смесь 4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-5-фторпиридин-2-карбонитрила (180 мг; 0,75 ммоль; 1,00 экв.), метанола (20 мл), палладия на угле (180 мг; 1,69 ммоль; 1,00 экв.) и концентрированного раствора хлористого водорода (0,2 мл) перемешивали в течение 20 мин при 25°C в атмосфере водорода. Твердые вещества отфильтровывали. Полученный раствор концентрировали под вакуумом, получая указанное в заголовке соединение (180 мг; 98%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 6. Получение (2S,4R)-N-[[4-(4,4-дифтор-1-пиперидил)-5-фтор-2-пиридил]метил]-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-пирролидин-2-карбоксамида
Смесь [4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-5-фторпиридин-2-ил]метанамина гидрохлорида (180 мг; 0,73 ммоль; 1,00 экв.), (2S,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (213,8 мг; 0,73 ммоль; 1,00 экв.), EDCI (282,1 мг; 1,47 ммоль; 2,00 экв.), HOBt (109,1 мг; 0,81 ммоль; 1,10 экв.) и DIEA (189,6 мг; 1,47 ммоль; 12,00 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали в течение ночи при 25°С. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт (150 мг) очищали препаративной HPLC, получая указанное в заголовке соединение (39,2 мг; 10%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8.09-8.01 (m, 1H), 8.00-7.97 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.19-7.17 (m, 1H), 5.21-5.14 (d, J равно 52,0 Гц, 1H), 4.52-4.39 (m, 2H), 4.27-4.21 (m, 1H), 3.83-3.74 (m, 2H), 3.70-3.54 (m, 4H), 2.62-2.42 (m, 1H), 2.27-2.00 (m, 5H).
Пример 129. Получение (2S,4R)-N-[[4-(6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)-5-фтор-2-пиридил]метил]-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение 6-(2-хлор-5-фторпиридин-4-ил)-6-азаспиро[2.5]октана
Смесь 6-азаспиро[2.5]октана гидрохлорида (1,00 г; 6,77 ммоль; 1,00 экв.), 2-хлор-5-фтор-4-иодпиридина (1,74 г; 6,76 ммоль; 1,00 экв.), Pd2(dba)3⋅CHCl3 (350 мг; 0,34 ммоль; 0,05 экв.), BINAP (420 мг; 0,67 ммоль; 0,10 экв.) и трет-BuONa (1,95 г; 20,29 ммоль; 3,00 экв.) в толуоле (20 мл) перемешивали в течение ночи при 100°C в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1/10), получая указанное в заголовке соединение (480 мг; 29%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 2. Получение 4-(4-циклопропилпиперидин-1-ил)-5-фторпиридин-2-карбонитрила
Смесь 2-хлор-4-(4-циклопропилпиперидин-1-ил)-5-фторпиридина (480,00 мг; 1,88 ммоль; 1,00 экв.), Pd2(dba)3CHCl3 (103 мг; 0,10 ммоль; 0,05 экв.), Zn(CN)2 (140 мг; 1,19 ммоль; 0,60 экв.), DPPF (104,46 мг; 0,19 ммоль; 0,10 экв.), Zn (12,33 мг; 0,19 ммоль; 0,10 экв.) и DMA (5 мл; 53,78 ммоль; 28,50 экв.) подвергали микроволновому облучению в течение 1 ч при 100°C в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1/10), получая указанное в заголовке соединение (170 мг; 37%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 3. Получение (4-[6-азаспиро[2.5]октан-6-ил]-5-фторпиридин-2-ил)метанамина гидрохлорида
Смесь 4-[6-азаспиро[2.5]октан-6-ил]-5-фторпиридин-2-карбонитрила (140 мг; 0,61 ммоль; 1,00 экв.), метанола (5 мл; 123,49 ммоль; 204,00 экв.), палладия на угле (140 мг; 1,32 ммоль; 2,20 экв.) и концентрированного раствора хлористого водорода (0,1 мл) перемешивали в течение 15 мин при 25°C в атмосфере водорода. Полученную смесь концентрировали под вакуумом, получая указанное в заголовке соединение (140 мг; 98%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 4. Получение (2S,4R)-N-[[4-(6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)-5-фтор-2-пиридил]метил]-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-пирролидин-2-карбоксамида
Смесь (4-[6-азаспиро[2.5]октан-6-ил]-5-фторпиридин-2-ил)метанамина (140,00 мг; 0,59 ммоль; 1,00 экв.), (2S,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (225,29 мг; 0,77 ммоль; 1,30 экв.), EDCI (228,12 мг; 1,19 ммоль; 2,00 экв.), НОВТ (88,44 мг; 0,65 ммоль; 1,10 экв.) и DIEA (153,80 мг; 1,19 ммоль; 2,00 экв.) в THF (5 мл) перемешивали в течение ночи при 25°C. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт (43,9 мг) очищали препаративной HPLC, получая указанное в заголовке соединение (28,4 мг; 9%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.04-7.98 (m, 3H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.16-7.14 (d, J равно 8 Гц, 1Н), 5.20-5.07(d, J равно 52 Гц, 1Н), 4.46 (s, 2H), 4.28-4.24 (m, 1H), 3.83-3.68 (m, 2H), 3.49-3.46 (m, 4H), 2.54-2.46 (m, 1H), 2.26-2.12 (m, 1H),1.51-1.49 (m, 4H), 0.37 (s, 4H).
Пример 130. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[5-(трифторметил)-4-[4-(трифторметил)-1-пиперидил]-2-пиридил]метил]пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение 2-хлор-5-(трифторметил)-4-[4-(трифторметил)пиперидин-1-ил]пиридина
Смесь 2-хлор-4-иод-5-(трифторметил)пиридина (1,00 г; 3,25 ммоль; 1,00 экв.), 4-(трифторметил)пиперидина (500 мг; 3,26 ммоль; 1,00 экв.), Pd(dppf)Cl2⋅CH2Cl2 (130 мг; 0,16 ммоль; 0,05 экв.) и Cs2CO3 (2,12 г; 6,51 ммоль; 2,00 экв.) в толуоле (10,00 мл) перемешивали в течение ночи при 100°С в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1/10), получая указанное в заголовке соединение (700 мг; 65%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 2. Получение 5-(трифторметил)-4-[4-(трифторметил)пиперидин-1-ил]пиридин-2-карбонитрила
Смесь 2-хлор-5-(трифторметил)-4-[4-(трифторметил)пиперидин-1-ил]пиридина (700,00 мг; 2,10 ммоль; 1,00 экв.), Pd2(dba)3⋅CHCl3 (108,90 мг; 0,11 ммоль; 0,05 экв.), Zn(CN)2 (148,27 мг; 1,26 ммоль; 0,60 экв.), DPPF (116,65 мг; 0,21 ммоль; 0,10 экв.), Zn (13,76 мг; 0,21 ммоль; 0,10 экв.) и DMA (5,01 мл) подвергали микроволновому облучению в течение 1 ч при 125°C в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1/10), получая указанное в заголовке соединение (450 мг; 66%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3. Получение [5-(трифторметил)-4-[4-(трифторметил)пиперидин-1-ил]пиридин-2-ил]метанамина гидрохлорида
Смесь 5-(трифторметил)-4-[4-(трифторметил)пиперидин-1-ил]пиридин-2-карбонитрила (120 мг; 0,37 ммоль; 1,00 экв.), палладия на угле (120 мг; 1,13 ммоль; 3,00 экв.) и концентрированного раствора хлористого водорода (0,1 мл) в метаноле (10 мл) перемешивали в течение 10 мин при 25°C в атмосфере водорода. Полученную смесь концентрировали под вакуумом, получая указанное в заголовке соединение (130 мг; неочищенное) в виде белого твердого вещества.
Стадия 4. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[5-(трифторметил)-4-[4-(трифторметил)-1-пиперидил]-2-пиридил]метил]пирролидин-2-карбоксамида
Смесь [5-(трифторметил)-4-[4-(трифторметил)пиперидин-1-ил]пиридин-2-ил]метанамина (100,00 мг; 0,31 ммоль; 1,00 экв.), (2S,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (115,70 мг; 0,40 ммоль; 1,30 экв.), EDCI (117,15 мг; 0,61 ммоль; 2,00 экв.), НОВТ (45,42 мг; 0,34 ммоль; 1,10 экв.) и DIEA (78,98 мг; 0,61 ммоль; 2,00 экв.) в тетрагидрофуране (5 мл) перемешивали в течение ночи при 25°C. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт (58 мг) очищали препаративной HPLC, получая указанное в заголовке соединение (43,4 мг; 24%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.42 (s,1H), 8.05-8.00 (m, 2H), 7.40-7.35 (m, 3H), 5.24-5.18 (d, J равно 18 Гц, 2H), 4.57-4.56 (m, 2H), 4.31-4.26 (m, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.68-3.63 (m, 3Н), 3.02 (m, 2H), 2.68-2.12 (m, 3H), 1.97-1.93 (d, J равно 12 Гц, 2Н), 1.73-1.72 (m, 2H).
Пример 131. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[4-[5-(трифторметил)-2-пиридил]-2-пиридил]метил]пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение 4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-карбонитрила
Смесь 4-хлорпиридин-2-карбонитрила (5 г; 36,09 ммоль; 1,00 экв.), 4,4,5,5-тетраметил-2-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (13,8 г; 54,34 ммоль; 1,50 экв.), KOAc (11 г; 112,08 ммоль; 3,10 экв.) и Pd(dppf)Cl2 (1,33 г; 1,82 ммоль) в диоксане (40 мл) перемешивали в течение 6 ч при 100°С в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (16 г; неочищенное) в виде черного масла.
Стадия 2. Получение 4-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиридин-2-карбонитрила
Смесь 4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-карбонитрила (1,6 г; 6,95 ммоль; 3,10 экв.), 2-бром-5-(трифторметил)пиридина (500 мг; 2,21 ммоль; 1,00 экв.), Pd(dppf)Cl2 (170 мг; 0,23 ммоль; 0,10 экв.) и карбоната калия (921 мг; 6,66 ммоль; 3,00 экв.) в смеси диоксана (40 мл) и воды (2 мл) перемешивали в течение 12 ч при 100°C в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:20), получая указанное в заголовке соединение (380 мг; 69%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3. Получение [4-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиридин-2-ил]метанамина гидрохлорида
Смесь 4-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиридин-2-карбонитрила (200 мг; 0,80 ммоль; 1,00 экв.), палладия на угле (100 мг; 0,94 ммоль; 1,20 экв.) и концентрированного раствора хлористого водорода (0,1 мл) в этаноле (10 мл) перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре в атмосфере водорода. Твердые вещества отфильтровывали. Фильтрат концентрировали под вакуумом, получая указанное в заголовке соединение (240 мг; неочищенное) в виде белого твердого вещества.
Стадия 4. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[4-[5-(трифторметил)-2-пиридил]-2-пиридил]метил]пирролидин-2-карбоксамида
Смесь (2S,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (150,00 мг; 0,51 ммоль; 1,00 экв.), DIEA (266,23 мг; 2,06 ммоль; 4,00 экв.), HATU (293,72 мг; 0,77 ммоль; 1,50 экв.) и [4-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиридин-2-ил]метанамина гидрохлорида (223,77 мг; 0,77 ммоль; 1,50 экв.) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью дихлорметан/метанол (20:1), получая указанное в заголовке соединение (78,2 мг; 29%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 1H), 9.02-9.01 (m, 1H), 8.71 (d, J равно 4,8 Гц, 1H), 8.83-8.22 (m, 2H), 8.09-7.98 (m, 4H), 7.47-7.43 (m, 2H), 5.21 (d, J равно 52,8 Гц, 2H), 4.53-4.24 (m, 3H), 3.76-3.58 (m, 2H), 2.50-2.33 (m, 1H), 2.22-2.04 (m, 1H).
Пример 132. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-N-([3-метокси-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-1Н-пиразол-4-ил]метил)пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение 5-бром-2-(трифторметил)пиримидина
Смесь 5-бром-2-иодпиримидина (10 г; 35,10 ммоль; 1,00 экв.), триметил(трифторметил)силана (20 г; 140,65 ммоль; 4,00 экв.), KF (4,1 г; 70,57 ммоль; 2,00 экв.) и CuI (13 г; 68,26 ммоль; 2,00 экв.) в N-метилпирролидоне (NMP) (80 мл) перемешивали в течение ночи при 70°C в атмосфере азота. Реакционную смесь гасили, добавляя 200 мл гидроксида аммония, экстрагировали этилацетатом, экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием петролейным эфиром, получая указанное в заголовке соединение 1,1 г (14%) 5-бром-2-(трифторметил)пиримидина в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 2. Получение этил-3-метокси-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-1H-пиразол-4-карбоксилата
Смесь CuI (88 мг; 0,46 ммоль; 0,10 экв.), L-пролина (108 мг; 0,94 ммоль; 0,20 экв.), карбоната калия (1,3 г; 9,41 ммоль; 2,00 экв.), этил-3-метокси-1H-пиразол-4-карбоксилата (800 мг; 4,70 ммоль; 1,00 экв.) и 5-бром-2-(трифторметил)пиримидина (1,28 г; 5,64 ммоль; 1,20 экв.) в DMSO (5 мл) перемешивали в течение ночи при 100°C в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли, используя 40 мл воды, экстрагировали этилацетатом, экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:5), получая указанное в заголовке соединение (580 мг; 39%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3. Получение 3-метокси-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты
Смесь этил-3-метокси-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-1H-пиразол-4-карбоксилата (150 мг; 0,47 ммоль; 1,0 экв.) и LiOH (22 мг; 0,92 ммоль; 2,0 экв.) в смеси THF (5 мл) и воды (2 мл) перемешивали в течение 2 ч при 50°С и разбавляли, используя 30 мл воды. Значение pH раствора подводили до 2 разбавленной HCl. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом, экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (120 мг; 88%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 4. Получение 3-метокси-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-1H-пиразол-4-карбоксамида
Смесь 3-метокси-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты (400 мг; 1,39 ммоль; 1,0 экв.), HATU (792 мг; 2,08 ммоль; 1,5 экв.), DIEA (540 мг; 4,18 ммоль; 3,0 экв.) и NH4Cl (110 мг; 2,06 ммоль; 1,5 экв.) в N,N-диметилформамиде (20 мл) перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли, используя 30 мл воды, экстрагировали этилацетатом, экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:3). В результате получали указанное в заголовке соединение (300 мг; 75%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 5. Получение 3-метокси-1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-пиразол-4-карбонитрила
Смесь 3-метокси-1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-пиразол-4-карбоксамида (300 мг; 1,05 ммоль; 1,00 экв.), пиридина (347 мг; 4,39 ммоль; 4,00 экв.) и Tf2O (620 мг; 2,20 ммоль; 2,00 экв.) в дихлорметане (30 мл) перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли, используя 30 мл воды, экстрагировали дихлорметаном, экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (170 мг; 60%) в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 6. Получение (3-метокси-1-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-1H-пиразол-4-ил)метанамина гидрохлорида
В круглодонную колбу емкостью 100 мл, которую продували и в которой поддерживали инертную атмосферу H2, помещали 3-метокси-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-1H-пиразол-4-карбонитрил (170 мг; 0,63 ммоль; 1,00 экв.), метанол (30 мл), раствор хлористого водорода (0,5 мл; 13,71 ммоль; 1,00 экв.) и палладий на угле (40 мг; 0,38 ммоль; 1,00 экв.). Через 30 мин выдерживания при комнатной температуре твердые вещества отфильтровывали. Жидкость концентрировали под вакуумом, получая указанное в заголовке соединение (120 мг; 70%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 7. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-N-([3-метокси-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-1H-пиразол-4-ил]метил)пирролидин-2-карбоксамида
Смесь (2S,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (253 мг; 0,87 ммоль; 1,50 экв.), HATU (330 мг; 0,87 ммоль; 1,50 экв.) и DIEA (224 мг; 1,73 ммоль; 3,00 экв.) в N,N-диметилформамиде (3 мл) перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре и затем добавляли (3-метокси-1-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-1H-пиразол-4-ил)метанамина гидрохлорид (160 мг; 0,59 ммоль; 1,0 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, разбавляли этилацетатом, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали препаративной HPLC, получая указанное в заголовке соединение (20 мг; 6%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9.32 (s, 1H), 8.65-8.62 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.97-7.79 (m, 2Н), 7.47-7.42 (m, 2H), 5.24-5.11 (d, J равно 52,4 Гц, 1H), 4.18-4.05 (m, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.69-3.58 (m, 2H), 2.40-2.22 (m, 1H), 2.18-1.95 (m, 1H).
Пример 133. Получение (2S,4R)-N-[[6-[4-(дифторметил)-1-бицикло[2.2.2]октанил]пиримидин-4-ил]метил]-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение метил-4-[2-ацетил-3-(трет-бутокси)-3-оксопропаноил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоксилата
PrMgBr (71 мл; 575,75 ммоль; 1 М в THF; 1,50 экв.) по каплям при 0°С в атмосфере азота добавляли в раствор трет-бутил-3-оксобутаноата (11,2 г; 70,80 ммоль; 1,50 экв.) в тетрагидрофуране (150 мл). Через 2 ч выдерживания при 0°C добавляли хлорид (полученный путем кипячения с обратным холодильником 4-(метоксикарбонил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты (10 г; 47,12 ммоль; 1,00 экв.) в тионилхлориде (50 мл) в течение 3 ч) в 50 мл THF при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили насыщенным раствором NH4Cl, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (10 г; неочищенное) в виде желтого масла.
Стадия 2. Получение метил-4-(3-оксобутаноил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоксилата
Раствор метил-4-[2-ацетил-3-(трет-бутокси)-3-оксопропаноил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоксилата (10 г; 28,38 ммоль; 1,00 экв.) и 2,2,2-трифторацетальдегида (20 мл) в DCM (100 мл) перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Значение pH раствора подводили до 8-9, используя бикарбонат натрия. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1/10), получая указанное в заголовке соединение (4,8 г; 67%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 3. Получение метил-4-(6-метилпиримидин-4-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоксилата
Раствор метил-4-(3-оксобутаноил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоксилата (4,8 г; 19,02 ммоль; 1,00 экв.) в формамиде (50 мл) подвергали микроволновому облучению в виде 5 партий в течение 3 ч при 180°C. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1/20), получая указанное в заголовке соединение (1,5 г; 30%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 4. Получение [4-(6-метилпиримидин-4-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил]метанола
DIBAL-H (17 мл; 119,53 ммоль; 1 М в гексанах; 3,00 экв.) по каплям при -78°C в атмосфере азота добавляли в раствор метил-4-(6-метилпиримидин-4-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоксилата (1,5 г; 5,76 ммоль; 1,00 экв.) в дихлорметане (150 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при -78°С. Затем реакцию гасили раствором гидроксида натрия (1 н.). Твердые вещества отфильтровывали. Фильтрат сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (1,1 г; 82%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 5. Получение 4-(6-метилпиримидин-4-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбальдегида
Смесь [4-(6-метилпиримидин-4-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил]метанола (1,1 г; 4,73 ммоль; 1,00 экв.) и DMP (2,0 г; 4,72 ммоль; 1,00 экв.) в дихлорметане (150 мл) перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Твердые вещества отфильтровывали. Полученный раствор разбавляли CH2Cl2, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1/10), получая указанное в заголовке соединение (875 мг; 80%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 6. Получение 4-[4-(дифторметил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил]-6-метилпиримидина
DAST (8,67 г; 37,86 ммоль; 10,00 экв.) по каплям при -78°C в атмосфере азота добавляли в раствор 4-(6-метилпиримидин-4-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбальдегида (875 мг; 3,80 ммоль; 1,00 экв.) в дихлорметане (200 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1/4), получая указанное в заголовке соединение (750 мг; 78%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 7. Получение 4-(бромметил)-6-[4-(дифторметил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил]пиримидина
Бензоилпероксид (ВРО) (152 мг; 0,59 ммоль; 0,20 экв.) добавляли порциями в смесь 4-[4-(дифторметил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил]-6-метилпиримидина (750 мг; 2,97 ммоль; 1,00 экв.) и NBS (530 мг; 2,98 ммоль; 1,00 экв.) в CCl4 (50 мл). Полученный раствор нагревали до 80°С. Через 6 ч выдерживания при 80°С реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Затем реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (750 мг; неочищенное) в виде желтого масла.
тадия 8. Получение 2-([6-[4-(дифторметил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил]пиримидин-4-ил]метил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1,3-диона
Смесь 4-(бромметил)-6-[4-(дифторметил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил]пиримидина (550 мг; 1,66 ммоль; 1,00 экв.) и 2-калий-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1,3-диона (307 мг; 1,66 ммоль; 1,00 экв.) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1/1), получая указанное в заголовке соединение (180 мг) в виде беловатого твердого вещества.
Стадия 9. Получение [6-[4-(дифторметил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил]пиримидин-4-ил]метанамина
Смесь 2-([6-[4-(дифторметил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил]пиримидин-4-ил]метил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1,3-диона (180 мг; 0,45 ммоль; 1,00экв.) и гидразина гидрата (227 мг; 4,53 ммоль; 10,00 экв.) в метаноле (10 мл) перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в этилацетате. Твердые вещества отфильтровывали, и фильтрат концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (100 мг; 83%) в виде желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Стадия 10. Получение (2S,4R)-N-[[6-[4-(дифторметил)-1-бицикло[2.2.2]октанил]пиримидин-4-ил]метил]-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-пирролидин-2-карбоксамида
Раствор (2S,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (218 мг; 0,75 ммоль; 2,00 экв.), DIEA (145 мг; 1,12 ммоль; 3,00 экв.), HATU (285 мг; 0,75 ммоль; 2,00 экв.) и [6-[4-(дифторметил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил]пиримидин-4-ил]метанамина (100 мг; 0,37 ммоль; 1,00 экв.) в N,N-диметилформамиде (3 мл) перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали препаративной HPLC, получая указанное в заголовке соединение (38,7 мг; 19%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8.95 (s, 1H), 8.04-8.00 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.39-7.34 (m, 2H), 5.67-5.29 (t, J равно 56,9 Гц, 1H), 5.23-5.05 (d, J равно 52,2 Гц, 1H), 4.59-4.46 (m, 2H), 4.28-4.25 (m, 1H), 3.84-3.70 (m, 2H), 2.52-2.11 (m, 2H), 2.04-1.94 (m, 6H), 1.68-1.63 (m, 6H).
Пример 134. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-[(3-фторбензол)сульфонил]-N-([3-метокси-1-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-4-ил]метил)пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-[(3-фторбензол)сульфонил]-N-([3-метокси-1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-пиразол-4-ил]метил)пирролидин-2-карбоксамида
Смесь (1S,4R)-4-фтор-2-[(3-фторбензол)сульфонил]циклопентан-1-карбоновой кислоты (384 мг; 1,32 ммоль; 1,50 экв.), HATU (501 мг; 1,32 ммоль; 1,50 экв.), DIEA (227 мг; 1,76 ммоль; 2,00 экв.) и [3-метокси-1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-пиразол-4-ил]метанамина (240 мг; 0,88 ммоль; 1,00 экв.) в N,N-диметилформамиде (20 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали препаративной HPLC, получая указанное в заголовке соединение (60,4 мг; 13%) в виде светло-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.62-8.61 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.88-7.54 (m, 8H), 5.25-5.12 (d, J равно 52,4 Гц, 1H), 4.21-4.05 (m, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.76-3.54 (m, 2H), 2.37-2.29 (m, 1H), 2.15-1.95 (m, 1H).
Пример 135. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-N-([3-метокси-1-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-4-ил]метил)пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение 1-трет-бутил-4-этил-3-гидрокси-1H-пиразол-1,4-дикарбоксилата
Смесь этил-3-гидрокси-1Н-пиразол-4-карбоксилата (15 г; 96,07 ммоль; 1,00 экв.), 4-диметиламинопиридина (587 мг; 4,80 ммоль; 0,05 экв.), триэтиламина (29 г; 286,59 ммоль; 3,00 экв.) и ди-трет-бутил-дикарбоната (Boc2O) (42 г; 192,4 ммоль; 2,0 экв.) в тетрагидрофуране (180 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:3), получая указанное в заголовке соединение (20 г; 81%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. Получение 1-трет-бутил-4-этил-3-метокси-1H-пиразол-1,4-дикарбоксилата
В круглодонную колбу емкостью 250 мл помещали 1-трет-бутил-4-этил-3-гидрокси-1H-пиразол-1,4-дикарбоксилат (1,8 г; 7,02 ммоль; 1,00 экв.), CH3CN (60 мл; 1,14 моль; 100,00 экв.) и карбонат калия (3,86 г; 27,93 ммоль; 4,00 экв.). По каплям при 0°С добавляли йодметан (3,0 г; 21,14 ммоль; 3,0 экв.). Через 3 ч выдерживания при комнатной температуре твердое вещество отфильтровывали. Жидкость концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:1), получая указанное в заголовке соединение (600 мг; 32%) в виде бесцветного масла.
Стадия 3. Получение этил-3-метокси-1H-пиразол-4-карбоксилата
Смесь 1-трет-бутил-4-этил-3-метокси-1H-пиразол-1,4-дикарбоксилата (16 г; 59,20 ммоль; 1,00 экв.) и насыщенного раствора хлористого водорода в 1,4-диоксане (200 мл) перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре и концентрировали под вакуумом. Полученный раствор разбавляли, используя 20 мл воды, и значение pH раствора подводили до 8 бикарбонатом натрия. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом, экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (7 г; 69%) в виде коричневого масла.
Стадия 4. Получение этил-3-метокси-1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-пиразол-4-карбоксилата
Смесь CuI (95 мг; 0,50 ммоль; 0,10экв.), L-пролина (115 мг; 1,00 ммоль; 0,20 экв.), карбоната калия (1,38 г; 9,99 ммоль; 2,00 экв.), этил-3-метокси-1H-пиразол-4-карбоксилата (850 мг; 5,00 ммоль; 1,00 экв.) и 1-бром-4-(трифторметил)бензола (2,04 г; 7,50 ммоль; 1,50 экв.) в DMSO (10 мл) перемешивали в течение ночи при 100°C в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (1,06 г; 68%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 5. Получение [3-метокси-1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-пиразол-4-ил]метанола
LiAlH4 (385 мг; 10,14 ммоль; 3,0 экв.) добавляли в виде порций при 0°C в атмосфере азота в раствор этил-3-метокси-1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-пиразол-4-карбоксилата (1,06 г; 3,37 ммоль; 1,00 экв.) в тетрагидрофуране (20 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 1,5 ч при 0°С, гасили водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (800 мг; 87%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 6. Получение 3-метокси-1-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-4-карбальдегида
Раствор [3-метокси-1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-пиразол-4-ил]метанола (580 мг; 2,13 ммоль; 1,00 экв.) и РСС (916 мг; 4,25 ммоль; 2,0 экв.) в дихлорметане (20 мл) перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:3), получая указанное в заголовке соединение (500 мг; 87%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 7. Получение (Е)-N-([3-метокси-1-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-4-ил]метилиден)гидроксиламина
Смесь 3-метокси-1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-пиразол-4-карбальдегида (500 мг; 1,85 ммоль; 1,00 экв.), гидроксиламина гидрохлорида (383 мг; 5,51 ммоль; 3,00 экв.) и ацетата натрия (759 мг; 9,25 ммоль; 5,00 экв.) в этаноле (20 мл) перемешивали в течение 40 мин при комнатной температуре и концентрировали под вакуумом. Остаток разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (520 мг; 99%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 8. Получение [3-метокси-1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-пиразол-4-ил]метанамина
В круглодонную колбу емкостью 250 мл, которую продували и поддерживали в атмосфере Н2, помещали Ni Ренея (50 мг; 0,58 ммоль; 1,00 экв.), метанол (10 мл) и (Е)-N-([3-метокси-1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-пиразол-4-ил]метилиден)гидроксиламин (520 мг; 1,82 ммоль; 1,00 экв.). Через 30 мин выдерживания при комнатной температуре твердые вещества отфильтровывали. Жидкость концентрировали под вакуумом, получая указанное в заголовке соединение (480 мг) в виде зеленоватого твердого вещества.
Стадия 9. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-N-([3-метокси-1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-пиразол-4-ил]метил)пирролидин-2-карбоксамида
Смесь (2S,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (384 мг; 1,32 ммоль; 1,50 экв.), HATU (501 мг; 1,32 ммоль; 1,50 экв.), DIEA (227 мг; 1,76 ммоль; 2,00 экв.) и [3-метокси-1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-пиразол-4-ил]метанамина (240 мг; 0,88 ммоль; 1,00 экв.) в N,N-диметилформамиде (20 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли 20 мл воды, экстрагировали этилацетатом, экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:6). Неочищенный продукт очищали препаративной HPLC, получая указанное в заголовке соединение (53,8 мг; 11%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8.61-8.58 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.98-7.94 (m, 2H), 7.87-7.80 (m, 4H), 7.47-7.42 (m, 2H), 5.24-5.11 (d, J равно 52,8 Гц, 1H), 4.16-4.05 (m, 3Н), 3.96 (s, 3Н), 3.68-3.55 (m, 2H), 2.38-2.28 (m, 1H), 2.15-1.90 (m, 1H).
Пример 136. Получение (2R,3S)-3-фтор-1-(4-фторфенилсульфонил)-N-((6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение трет-бутил-(2S,3R)-3-гидрокси-2-[([6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метил)карбамоил]пирролидин-1-карбоксилата
Смесь (2S,3R)-1-[(трет-бутокси)карбонил]-3-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (200 мг; 0,86 ммоль; 1,00экв.), DMF (10 мл), HATU (493,6 мг; 1,30 ммоль; 1,50 экв.), DIEA (446,9 мг; 3,46 ммоль; 4,00 экв.), [6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метанамина гидрохлорида (302,3 мг; 1,04 ммоль; 1,20 экв.) перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили, добавляя воду, и экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (400 мг; 99%) в виде оранжевого масла.
Стадия 2. Получение трет-бутил-(2R,3S)-3-фтор-2-[([6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метил)карбамоил]пирролидин-1-карбоксилата
DAST (204 мг; 0,89 ммоль; 3,00 экв.) по каплям при 0°C добавляли в раствор трет-бутил-(2S,3R)-3-гидрокси-2-[([6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метил)карбамоил]пирролидин-1-карбоксилата (200 мг; 0,43 ммоль; 1,00 экв.) в 10 мл DCM. Полученный раствор перемешивали в течение дополнительных 30 мин при комнатной температуре, гасили, добавляя воду, и экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием смесью дихлорметан/метанол (40:1), получая указанное в заголовке соединение (85 мг; 42%) в виде оранжевого твердого вещества.
Стадия 3. Получение (2R,3S)-3-фтор-N-([6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метил)пирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида
Смесь трет-бутил-(2R,3S)-3-фтор-2-[([6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метил)карбамоил]пирролидин-1-карбоксилата (85 мг; 0,18 ммоль; 1,00 экв.) и раствора HCl в диоксане (10 мл; 1 моль/л) перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Полученный раствор разбавляли этилацетатом. Твердые вещества собирали фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение (70 мг; 95%) в виде оранжевого твердого вещества.
Стадия 4. Получение (2R,3S)-3-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-N-([6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метил)пирролидин-2-карбоксамида
Смесь (2R,3S)-3-фтор-N-([6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метил)пирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида (70 мг; 0,17 ммоль; 1,00 экв.), TEA (51,5 мг; 0,51 ммоль; 3,00 экв.), 4-фторбензол-1-сульфонилхлорида (39,6 мг; 0,20 ммоль; 1,10 экв.), 4-диметиламинопиридина (2,1 мг; 0,02 ммоль; 0,10 экв.) в DCM (3 мл) перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили, добавляя воду, и экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток наносили на колонку с силикагелем и проводили элюирование смесью этилацетат/петролейный эфир (1:1), получая указанное в заголовке соединение (40 мг; 44%) в виде светло-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.49 (s, 1Н), 9.28 (s, 1Н), 8.70-8.68 (d, J равно 8,4 Гц, 1Н), 7.99 (s, 1Н), 7.94-7.91 (m, 2Н), 7.84-7.80 (m, 2Н), 7.31-7.27 (t, J равно 8,4 Гц, 2Н), 5.38-5.26 (d, J равно 48 Гц, 1Н), 4.96-4.90 (m, 1Н), 4.59-4.53 (m, 1Н), 4.43-4.38 (d, J равно 22,4 Гц, 1Н), 3.86-3.81 (t, J равно 8,8 Гц 1Н), 3.34-3.27 (m, 1Н), 2.26-2.03 (m, 2Н).
Пример 137. Получение (2S,4R)-N-([3-хлор-1-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-4-ил]метил)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоксамида
Смесь (2S,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (100 мг; 0,34 ммоль), DMF (2 мл), DIPEA (132 мг; 1,02 ммоль), HATU (194 мг; 0,51 ммоль) и [3-хлор-1-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-4-ил]метанамина (187 мг; 0,68 ммоль) перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь очищали непосредственно препаративной HPLC, получая указанное в заголовке соединение (38 мг; 20%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.45 (s, 1Н), 8.00-7.79 (m, 6Н), 7.42-7.31 (m, 2Н), 5.14 (d, J равно 52 Гц, 1Н), 4.37 (s, 2Н), 4.30-4.19 (m, 1Н), 3.87-3.69 (m, 3Н), 2.52-2.43 (m, 1Н), 2.25-2.08 (m, 1Н).
Пример 138. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенилсульфонил)-2-метил-N-((6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамида
Смесь (4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-2-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты (125 мг; 0,41 ммоль), DMF (4 мл), HATU (234 мг; 0,62 ммоль), DIPEA (212 мг; 1,64 ммоль) и [6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-ил]метанамина гидрохлорида (106 мг; 0,37 ммоль) перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляли водой, экстрагировали EtOAc, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью EtOAc/петролейный эфир (1:1).
Быстрее элюирующийся изомер (24,8 мг) обозначали с учетом эффективности, выявленной при исследовании SAR (structure-activity relationship - структурно-функциональная взаимосвязь), как (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенилсульфонил)-2-метил-N-((6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамид: 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 9.19 (d, J равно 1,2 Гц, 1Н), 8.45 (d, J равно 7,8 Гц, 2Н), 8.34 (s, 1Н), 8.05-8.01 (m, 2Н), 7.77 (d, J равно 8,4 Гц, 2Н), 7.32 (t, J равно 8,7 Гц, 2Н), 5.30 (d, J равно 51,9 Гц, 1Н), 4.71-4.51 (m, 2Н), 3.94-3.90 (m, 1Н), 3.82 (d, J равно 2,4 Гц, 1Н), 2.72-2.34 (m, 2Н), 1.82 (s, 3Н).
Пример 139. (2S,4R)-4-Фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[3-фтор-5-[6-(трифторметил)-3-пиридил]фенил]метил]пирролидин-2-карбоксамид
Стадия 1. Получение 3-фтор-5-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]бензонитрила
Смесь 3-бром-5-фторбензонитрила (10 г; 50,00 ммоль; 1,00 экв.), [6-(трифторметил)пиридин-3-ил]бороновой кислоты (9,6 г; 50,28 ммоль; 1,00 экв.), карбоната калия (27,6 г; 199,70 ммоль; 4,00 экв.) и Pd(dppf)Cl2 (3,67 г; 5,02 ммоль; 0,10 экв.) в смеси диоксана (400 мл) и воды (80 мл) перемешивали в течение ночи при 100°С в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (10:100), получая указанное в заголовке соединение (11,4 г; 86%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 2. Получение [3-фтор-5-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]фенил]метанамина гидрохлорида
Смесь 3-фтор-5-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]бензонитрила (3 г; 11,27 ммоль; 1,00 экв.), палладия на угле (1 г; 9,40 ммоль; 0,80 экв.) и концентрированного раствора HCl (10 мл) в смеси метанола (200 мл) и тетрагидрофурана (100 мл) перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре в атмосфере водорода. Твердые вещества отфильтровывали, и фильтрат концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (4 г; неочищенное) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 3. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[3-фтор-5-[6-(трифторметил)-3-пиридил]фенил]метил]пирролидин-2-карбоксамида
Смесь [3-фтор-5-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]фенил]метанамина гидрохлорида (8 г; 26,09 ммоль; 1,00 экв.), (2S,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (7,6 г; 26,09 ммоль; 1,00 экв.), DIEA (34 г; 263,07 ммоль; 10,10 экв.) и HATU (14,8 г; 38,92 ммоль; 1,50 экв.) в N,N-диметилформамиде (300 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (30:100), получая указанное в заголовке соединение (2,7672 г; 20%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1Н), 8.95-8.91 (m, 1Н), 8.43-8.40 (m, 1Н), 8.01-7.95 (m, 3Н), 7.66-7.62 (m, 2Н), 7.50-7.43 (m, 2Н), 7.32-7.29 (m, 1Н), 5.28-5.11 (m, 1Н), 4.55-4.54 (m, 2Н), 4.22-4.16 (m, 1Н), 3.73-3.60 (m, 2Н), 2.42-2.37 (m, 1Н), 2.16-2.02 (m, 1Н).
Пример 140. Получение (2S,4R)-4-фтор-N-((5'-фтор-6-(трифторметил)-3,4'-бипиридин-2'-ил)метил)-1-(4-фторфенилсульфонил)пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение 2'-хлор-5'-фтор-6-(трифторметил)-3,4'-бипиридина
Смесь 2-хлор-5-фтор-4-иодпиридина (2,57 г; 9,98 ммоль), [6-(трифторметил)пиридин-3-ил]бороновой кислоты (2,00 г; 10,48 ммоль), Pd(dppf)Cl2⋅CH2Cl2 (407,63 мг; 0,50 ммоль), карбоната натрия (2,12 г; 20,00 ммоль) в воде (10 мл) и толуоле (25 мл) перемешивали в течение ночи при 90°С в атмосфере азота. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой, экстрагировали дихлорметаном и проводили разделение слоев. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью EtOAc/петролейный эфир (1:5), получая указанное в заголовке соединение (2,31 г) в виде бесцветного масла.
Стадия 2. Получение 5'-фтор-6-(трифторметил)-3,4'-бипиридин-2'-карбонитрила
Смесь 2-хлор-5-фтор-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридина (1 г; 3,62 ммоль), Pd2(dba)3⋅CHCl3 (187 мг; 0,18 ммоль), Zn(CN)2 (254 мг; 2,16 ммоль), DPPF (200 мг; 0,36 ммоль) и Zn (24 мг; 0,37 ммоль) в DMA (10 мл) подвергали микроволновому облучению в течение 1 ч при 125°С в атмосфере азота. Затем реакционную смесь гасили водой и экстрагировали EtOAc. Органические слои объединяли и промывали рассолом, сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью EtOAc/петролейный эфир (1:5), получая указанное в заголовке соединение (860 мг) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 3. Получение (5'-фтор-6-(трифторметил)-3,4'-бипиридин-2'-ил)метанамина
Смесь 5-фтор-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-2-карбонитрила (250 мг; 0,94 ммоль), Ni Ренея (100 мг; 1,17 ммоль) в метаноле (10 мл) перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре в атмосфере водорода. Твердые вещества отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке соединение (250 мг) в виде коричневого масла, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Стадия 4. Получение (2S,4R)-4-фтор-N-((5'-фтор-6-(трифторметил)-3,4'-бипиридин-2'-ил)метил)-1-(4-фторфенилсульфонил)пирролидин-2-карбоксамида
Смесь [5-фтор-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-2-ил]метанамина (141 мг; 0,52 ммоль), HATU (231 мг; 0,61 ммоль), DIPEA (157 мг; 1,21 ммоль), (3R,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-3-карбоновой кислоты (110 мг; 0,38 ммоль) в DMF (5 мл) перемешивали в течение ночи при 25°С. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали CH2Cl2. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной HPLC, получая указанное в заголовке соединение (32,4 мг) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 9.41 (s, 1Н), 8.72 (d, J равно 9,9 Гц, 2Н), 8.58 (d, J равно 1,2 Гц, 1Н), 8.28 (d, J равно 5,7 Гц, 1Н), 8.04-7.99 (m, 2Н), 7.86 (d, J равно 8,4 Гц, 1Н), 7.37-7.31 (m, 2Н), 5.16 (d, J равно 51,9 Гц, 1Н), 4.74-4.56 (m, 2Н), 4.33-4.27 (m, 1Н), 3.86-3.67 (m, 2Н), 2.54-2.52 (m, 1Н), 2.30-2.12 (m, 1Н).
Пример 141. Получение (2S,4R)-4-фтор-N-((5-фтор-6'-(трифторметил)-2,3'-бипиридин-4-ил)метил)-1-(4-фторфенилсульфонил)пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение 5-фтор-6'-(трифторметил)-2,3'-бипиридин-4-карбальдегида
Смесь 2-бром-5-фторпиридин-4-карбальдегида (300 мг; 1,47 ммоль), [6-(трифторметил)пиридин-3-ил]бороновой кислоты (420 мг; 2,20 ммоль), Pd(dppf)Cl2⋅CH2Cl2 (60 мг; 0,07 ммоль), Cs2CO3 (1,44 г; 0,09 ммоль) в воде (2 мл) и 1,4-диоксане (6 мл) перемешивали в течение ночи при 90°С в масляной бане в атмосфере азота. Полученную смесь гасили водой, экстрагировали CH2Cl2 и проводили разделение слоев. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью EtOAc/петролейный эфир (12:88), получая указанное в заголовке соединение (110 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 2. Получение (5-фтор-6'-(трифторметил)-2,3'-бипиридин-4-ил)метанамина
Смесь 5-фтор-2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-4-карбальдегида (363 мг; 1,34 ммоль), NH2OH⋅HCl (187 мг; 2,69 ммоль) в этаноле (15 мл) и воде (3 мл) перемешивали в течение 30 мин при 25°С. Затем добавляли концентрированную HCl (0,08 мл; 36%-ную), Pd/C (300 мг; 10%-ный) и реакционную смесь перемешивали в течение 50 мин при 25°С в атмосфере газообразного водорода. Твердые вещества отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученную смесь разбавляли H2O, значение рН подводили до приблизительно 7-8, используя 5 н. раствор NaHCO3, и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке соединение (300 мг) в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Стадия 3. Получение (2S,4R)-4-фтор-N-((5-фтор-6'-(трифторметил)-2,3'-бипиридин-4-ил)метил)-1-(4-фторфенилсульфонил)пирролидин-2-карбоксамида
Смесь (2S,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (129 мг; 0,44 ммоль), HATU (169 мг; 0,44 ммоль), DIPEA (143 мг; 1,11 ммоль), [5-фтор-2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-4-ил]метанамина (100 мг; 0,37 ммоль) в DMF (2 мл) перемешивали в течение ночи при 25°С. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью EtOAc/петролейный эфир (6:4). Неочищенный продукт перекристаллизовывали из метанола, получая указанное в заголовке соединение (67 мг) в виде беловатого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 9.08 (s, 1Н), 8.61 (d, J равно 3 Гц, 1Н), 8.43 (d, J равно 6 Гц, 1Н), 8.02-7.92 (m, 4Н), 7.38-7.32 (m, 2Н), 5.16 (d, J равно 54 Гц, 1Н), 4.65 (s, 2Н), 4.31-4.26 (m, 1Н), 3.86-3.68 (m, 2Н). 2.54-2.52 (m, 1Н), 2.32-2.06 (m, 1Н).
Пример 142. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенилсульфонил)-2-метил-N-((6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение 1-трет-бутил-2-метил-(2S,4R)-4-фторпирролидин-1,2-дикарбоксилата
Смесь (2S,4R)-1-[(трет-бутокси)карбонил]-4-фторпирролидин-2-карбоновой кислоты (2 г; 8,57 ммоль), карбоната калия (5,9 г; 42,69 ммоль), THF (80 мл) и CH3I (6,1 г; 42,98 ммоль) перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Твердые вещества отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью EtOAc/петролейный эфир (1:5), получая указанное в заголовке соединение (800 мг; 38%) в виде бесцветного масла.
Стадия 2. Получение 1-трет-бутил-2-метил-(4R)-4-фтор-2-метилпирролидин-1,2-дикарбоксилата
1 М раствор LiHMDS (4,85 мл; 4,85 ммоль) по каплям добавляли в смесь 1-трет-бутил-2-метил-(2S,4R)-4-фторпирролидин-1,2-дикарбоксилата (400 мг; 1,62 ммоль) в THF (20 мл). Реакционный раствор перемешивали в течение 30 мин при -78°С. К нему по каплям при -78°С добавляли CH3I (690 мг; 4,86 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре, гасили водой, экстрагировали EtOAc, экстракт сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью EtOAc/петролейный эфир (1:5), получая указанное в заголовке соединение (360 мг; 85%) в виде бесцветного масла.
Стадия 3. Получение 4R-4-фтор-2-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорида
Смесь 1-трет-бутил-2-метил-(4R)-4-фтор-2-метилпирролидин-1,2-дикарбоксилата (360 мг; 1,38 ммоль) и HCl в диоксане (10 мл; 1 моль/л) перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Смесь концентрировали, получая неочищенный продукт (315 мг) в виде светло-желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Стадия 4. Получение метил-(4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-2-метилпирролидин-2-карбоксилата
Смесь 4R-4-фтор-2-метилпирролидин-2-карбоксилата гидрохлорида (315 мг; 1,60 ммоль), триэтиламина (485 мг; 4,80 ммоль), дихлорметана (20 мл) и 4-фторбензол-1-сульфонилхлорида (310 мг; 1,60 ммоль) перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали рассолом, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью EtOAc/петролейный эфир (1:4), получая указанное в заголовке соединение (380 мг) в виде бесцветного масла, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Стадия 5. Получение (4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-2-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты
Смесь метил-(4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-2-метилпирролидин-2-карбоксилата (380 мг; 1,19 ммоль), LiOH (58 мг; 2,42 ммоль), метанола (8 мл) и воды (2 мл) перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали, остаток растворяли в воде и экстрагировали эфиром. Водные слои подкисляли 3 н. раствором HCl (рН 2-3), экстрагировали EtOAc, экстракт сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (260 мг; 72%) в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Стадия 6. (2S,4R)-4-Фтор-1-(4-фторфенилсульфонил)-2-метил-N-((6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамид
Смесь (4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-2-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты (125 мг; 0,41 ммоль), DMF (4 мл), HATU (228 мг; 0,60 ммоль), DIPEA (206 мг; 1,59 ммоль) и [6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метанамина гидрохлорида (104 мг; 0,36 ммоль) перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью EtOAc/петролейный эфир (от 1:1 до 2:1).
Медленнее элюирующийся изомер (72,7 мг) обозначали с учетом эффективности, выявленной при исследовании SAR, как (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенилсульфонил)-2-метил-N-((6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамид: 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 9.50 (s, 1Н), 9.20 (s,1H), 8.83 (d, J равно 8,4 Гц, 1Н), 8.31 (s, 1Н), 8.06-7.98 (m, 3Н), 7.37 (t, J равно 17,4 Гц, 2Н), 5.26 (d, J равно 51 Гц, 1Н), 4.80 (d, J равно 15 Гц, 1Н), 4.54 (d, J равно 17,4 Гц, 1Н), 4.19-4.07 (m, 1Н), 3.76-3.60 (m, 1Н), 2.76-2.64 (m, 1Н), 2.33-2.14 (m, 1Н), 1.61 (s, 3Н).
Пример 143. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенилсульфонил)-N-((6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методиками, описанными в примере 198, стадия 1, используя (2S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоновую кислоту и (6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)метанамин (полученный согласно примеру 145, стадии 1, 2, 3, и стандартной реакции депротонирования соли HCl), и в примере 198, стадии 2 и 3 (107 мг): 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.25 (s, 1Н), 9.11 (t, J равно 5,7 Гц, 1Н), 8.40 (d, J равно 8,1 Гц, 2Н), 8.15 (s, 1Н), 8.07-7.99 (m, 2Н), 7.88 (d, J равно 8,1 Гц, 2Н), 7.47 (t, J равно 8,6 Гц, 2Н), 5.21 (d, J равно 52,4 Гц, 1Н), 4.51 (d, J равно 5,8 Гц, 2Н), 4.31-4.22 (m, 1Н), 3.78-3.59 (m, 2Н), 2.48-2.38 (m, 1Н), 2.23-2.05 (m, 1Н).
Пример 144. Получение (2S,4R)-4-фтор-N-((5-фтор-4-(4-(трифторметил)пиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-1-(4-фторфенилсульфонил)пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение 2-хлор-5-фтор-4-(4-(трифторметил)пиперидин-1-ил)пиридина
Смесь 2-хлор-5-фтор-4-иодпиридина (1,5 г; 5,83 ммоль), 4-(трифторметил)пиперидина (890 мг; 5,81 ммоль), Pd2(dba)3CHCl3 (300 мг; 0,29 ммоль), BINAP (360 мг; 0,58 ммоль), трет-BuONa (1,4 г; 14,57 ммоль) в толуоле (15 мл) подвергали микроволновому облучению в течение 1 ч при 125°С в атмосфере азота, гасили водой (50 мл), экстрагировали дихлорметаном, органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюировнаием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:5), получая указанное в заголовке соединение (960 мг) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 2. Получение 5-фтор-4-(4-(трифторметил)пиперидин-1-ил)пиколинонитрила
Смесь 2-хлор-5-фтор-4-[4-(трифторметил)пиперидин-1-ил]пиридина (400 мг; 1,42 ммоль), Pd2(dba)3⋅CHCl3 (72 мг; 0,07 ммоль), Zn(CN)2 (100 мг; 0,85 ммоль), DPPF (80 мг; 0,14 ммоль), Zn (8 мг; 0,12 ммоль) в DMA (10 мл) подвергали микроволновому облучению в течение 1 ч при 125°С в атмосфере азота, гасили водой (100 мл), экстрагировали дихлорметаном, экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием этилацетат/петролейный эфир (1:5), получая указанное в заголовке соединение (350 мг) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 3. Получение (5-фтор-4-(4-(трифторметил)пиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)метанамина
Смесь 5-фтор-4-[4-(трифторметил)пиперидин-1-ил]пиридин-2-карбонитрила (200 мг; 0,73 ммоль), 10%-ного Pd/C (50 мг), конц. раствора HCl (0,25 мл) в метаноле (10 мл) перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре в атмосфере газообразного водорода. Твердые вещества отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Стадия 4. Получение (2S,4R)-4-фтор-N-((5-фтор-4-(4-(трифторметил)пиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-1-(4-фторфенилсульфонил)пирролидин-2-карбоксамида
Смесь (2S,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (315 мг; 1,08 ммоль), HATU (410 мг; 1,08 ммоль), DIEA (0,8 мл; 4,84 ммоль), [5-фтор-4-[4-(трифторметил)пиперидин-1-ил]пиридин-2-ил]метанамина (250 мг; 0,90 ммоль) в DMF (4 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученную смесь очищали препаративной HPLC, используя следующие условия (1#Waters 2767-1): колонка XBridge С18; подвижная фаза: подвижная фаза А: вода/0,05% NH4HCO3, подвижная фаза В: ACN с возрастанием концентрации от 30% до 70% в течение 10 мин; УФ детектор на 254 нм, получая указанное в заголовке соединение (28.2 мг) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.09 (s, 1Н), 8.03-7.99 (m, 2Н), 7.39-7.34 (m, 2Н), 7.18-7.16 (d, J равно 7,6 Гц, 2Н), 5.21-5.07 (d, J равно 52,4 Гц, 1Н), 4.47 (s, 2Н), 4.28-4.24 (m, 1Н), 4.04-4.01 (d, J равно 12,8 Гц, 2Н), 3.83-3.70 (m, 2Н), 3.00-2.94 (t, J равно 12,8 Гц, 2Н), 2.51-2.40 (m, 2Н), 2.25-2.12 (m, 1Н), 1.94-1.91 (d, J равно 12,8 Гц, 2Н), 1.71-1.65 (m, 2Н).
Пример 145. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенилсульфонил)-N-((6-(4-(трифторметокси)фенил)пиримидин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение 4-хлор-6-[4-(трифторметокси)фенил]пиримидина
Смесь 4,6-дихлорпиримидина (2,17 г; 14,57 ммоль), [4-(трифторметокси)фенил]бороновой кислоты (1 г; 4,86 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (731 мг; 1,00 ммоль), карбоната калия (5 г; 36,18 ммоль), диоксана (40 мл) и воды (4 мл) перемешивали в течение 12 ч при 100°С в атмосфере азота. Смесь разбавляли EtOAc, промывали рассолом, сушили и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью EtOAc/петролейный эфир (1/50), получая указанное в заголовке соединение (1,1 г; 82%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. Получение 6-[4-(трифторметокси)фенил]пиримидин-4-карбонитрила
Смесь 4-хлор-6-[4-(трифторметокси)фенил]пиримидина (820 мг; 2,99 ммоль), Zn(CN)2 (421 мг; 3,58 ммоль), Pd(PPh3)4 (347 мг; 0,30 ммоль) и DMF (6 мл) перемешивали в течение 9 ч при 100°С в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью EtOAc/петролейный эфир (1/50), получая указанное в заголовке соединение (320 мг; 40%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3. Получение (6-(4-(трифторметокси)фенил)пиримидин-4-ил)метанамина гидрохлорида
Смесь 6-[4-(трифторметокси)фенил]пиримидин-4-карбонитрила (160 мг; 0,60 ммоль), этанола (10 мл), концентрированного раствора HCl (0,02 мл), 10%-ного палладия на угле (100 мг) перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре в атмосфере газообразного водорода. Твердые вещества отфильтровывали, и фильтрат концентрировали, получая неочищенный продукт (200 мг) в виде твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Стадия 4. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенилсульфонил)-N-((6-(4-(трифторметокси)фенил)пиримидин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамида
Смесь (2S,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (150 мг; 0,51 ммоль), DMF (4 мл), DIPEA (263 мг; 2,03 ммоль), HATU (294 мг; 0,77 ммоль) и [6-[4-(трифторметокси)фенил]пиримидин-4-ил]метанамина (200 мг; 0,74 ммоль) перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Неочищенный раствор очищали непосредственно препаративной HPLC, получая указанное в заголовке соединение (51 мг; 13%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 9.15 (s, 1Н), 8.41 (d, J равно 8,7 Гц, 6Н), 8.25 (s, 1Н), 8.08-8.03 (m, 2Н), 7.40-7.34 (m, 4Н), 5.17 (d, J равно 51,6 Гц, 1Н), 4.63 (d, J равно 4,8 Гц, 2Н), 4.37-4.31 (m, 1Н), 3.88-3.75 (m, 2Н), 2.61-2.48 (m, 1Н), 2.35-2.11 (m, 1Н).
Пример 146. Получение (2S,4R)-N-([3-хлор-1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил]метил)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоксамида
Смесь (2S,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (48 мг; 0,16 ммоль), DIPEA (63 мг; 0,49 ммоль), DMF (3 мл), HATU (94 мг; 0,25 ммоль) и [3-хлор-1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил]метанамина (46 мг; 0,17 ммоль) перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь очищали непосредственно препаративной HPLC, получая указанное в заголовке соединение (40 мг; 44%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 9.16 (s, 1Н), 8.55 (s, 1Н), 8.33-8.37 (m, 1Н), 7.94-8.02 (m, 3Н), 7.32-7.38 (m, 2Н), 5.15 (d, J равно 52,5 Гц, 1Н), 4.39 (s, 2Н), 4.25-4.19 (m, 1Н), 3.85-3.67 (m, 2Н), 2.53-2.42 (m, 1Н), 2.29-2.10 (m, 1Н).
Пример 147. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенилсульфонил)-N-((6-(4-(трифторметилтио)фенил)пиримидин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамида
Смесь (2S,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (102 мг; 0,35 ммоль), DMF (5 мл), DIPEA (136 мг; 1,05 ммоль), HATU (200 мг; 0,53 ммоль) и (6-[4-[(трифторметил)сульфанил]фенил]пиримидин-4-ил)метанамина (100 мг; 0,35 ммоль) перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Неочищенный раствор очищали непосредственно препаративной HPLC в условиях с высоким рН, получая указанное в заголовке соединение (75,4 мг; 39%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 9.16 (s, 1Н), 8.39 (d, J равно 8,4 Гц, 2Н), 8.27 (s, 1Н), 8.07-8.01 (m, 2Н), 7.79 (d, J равно 8,4 Гц, 2Н), 7.38-7.32 (m, 2Н), 5.16 (d, J равно 51,9 Гц, 1Н), 4.63 (d, J равно 4,2 Гц, 2Н), 4.32 (dd, J равно 10,2; 7,2 Гц, 1Н), 3.87-3.9 (m, 2Н), 2.57-2.15 (m, 2Н).
Пример 148. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенилсульфонил)-N-((6-(4-(трифторметил)циклогекс-1-енил)пиримидин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение [6-[4-(трифторметил)циклогекс-1-ен-1-ил]пиримидин-4-ил]метанола
NaBH4 (76 мг; 2,01 ммоль) добавляли порциями с перемешиванием к раствору этил-6-[4-(трифторметил)циклогекс-1-ен-1-ил]пиримидин-4-карбоксилата (300 мг; 1,00 ммоль) в метаноле (10 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при 25°С и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью EtOAc/петролейный эфир (1:1), получая указанное в заголовке соединение (254 мг) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. Получение 2-([6-[4-(трифторметил)циклогекс-1-ен-1-ил]пиримидин-4-ил]метил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1,3-диона
DIAD (235 мг; 1,16 ммоль) по каплям при 0°С с перемешиванием добавляли к раствору [6-[4-(трифторметил)циклогекс-1-ен-1-ил]пиримидин-4-ил]метанола (150 мг; 0,58 ммоль), 2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1,3-диона (94 мг; 0,64 ммоль) и PPh3 (305 мг; 1,16 ммоль) в THF (10 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при 25°С, затем разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли и промывали рассолом, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью EtOAc/петролейный эфир (1:1), получая указанное в заголовке соединение (425 мг) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3. Получение [6-[4-(трифторметил)циклогекс-1-ен-1-ил]пиримидин-4-ил]метанамина
Смесь 2-([6-[4-(трифторметил)циклогекс-1-ен-1-ил]пиримидин-4-ил]метил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1,3-диона (425 мг; 1,10 ммоль), гидразина гидрата (80%-ного) (0,5 мл) в метаноле (10 мл) перемешивали в течение 3 ч при 25°С и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в EtOAc и твердые вещества отфильтровывали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке соединение (210 мг) в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Стадия 4. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенилсульфонил)-N-((6-(4-(трифторметил)циклогекс-1-енил)пиримидин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамида
Смесь [6-[4-(трифторметил)циклогекс-1-ен-1-ил]пиримидин-4-ил]метанамина (284 мг; 1,10 ммоль), HATU (465,8 мг; 1,23 ммоль), DIPEA (317 мг; 2,45 ммоль) в DMF (5 мл) перемешивали в течение 10 мин при 25°С. Затем добавляли (2S,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоновую кислоту (210 мг; 0,72 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение ночи при 25°С. Затем реакционную смесь гасили водой и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали рассолом (2×10 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт (120 мг) очищали препаративной HPLC, получая указанное в заголовке соединение (25,8 мг) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8.99 (s, 1Н), 8.04 (q, J равно 6 Гц, 2Н), 7.84 (s, 1Н), 7.38 (t, J равно 9 Гц, 2Н), 7.15 (s, 1Н), 5.16 (d, J равно 51 Гц, 1Н), 4.88-4.86 (d, J равно 6 Гц, 2Н), 4.31 (t, J равно 9 Гц, 1Н), 3.86-3.72 (m, 2Н), 2.84 (m, 1Н), 2.59-2.47 (m, 4Н), 2.32-2.14 (m, 3Н), 1.67-1.61 (m, 1Н).
Пример 149. Получение ((2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенилсульфонил)-N-((6-((1R,4S)-4-(трифторметил)циклогексил)пиримидин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамида
Смесь (2S,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-N-([6-[4-(трифторметил)циклогекс-1-ен-1-ил]пиримидин-4-ил]метил)пирролидин-2-карбоксамида (180 мг; 0,34 ммоль), 10%-ного Pd(OH)2/C (30 мг) в метаноле (20 мл) перемешивали в течение 15 мин при 25°С в атмосфере газообразного водорода. Твердые вещества отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток (260 мг) очищали препаративной HPLC, получая смесь цис-/транс-изомеров (120 мг). Изомеры разделяли препаративной хиральной HPLC, элюируя Hex и IPA (выдерживание при 30,0% IPA в течение 20 мин). Быстрее элюирующийся изомер (33,6 мг) произвольно обозначали как транс-изомер, (2S,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-N-([6-[(1R,4S)-4-(трифторметил)циклогексил]пиримидин-4-ил]метил)пирролидин-2-карбоксамид: 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8.97 (s, 1Н), 8.04 (q, J равно 6 Гц, 2Н), 7.71 (s, 1Н), 7.37 (t, J равно 9 Гц, 2Н), 5.16 (d, J равно 54 Гц, 1Н), 4.54 (s, 2Н), 4.32 (t, J равно 9 Гц, 1Н), 3.86-3.72 (m, 2Н), 2.72 (t, J равно 3 Гц, 1Н), 2.51 (m, 1Н), 2.27-2.04 (m, 6Н), 1.74-1.53 (m, 2Н), 1.50-1.44 (m, 2Н).
Медленнее элюирующийся изомер (18 мг) произвольно обозначали как цис-изомер, (2S,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-N-([6-[(1S,4R)-4-(трифторметил)циклогексил]пиримидин-4-ил]метил)пирролидин-2-карбоксамид: 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 9.02 (s, 1Н), 8.01 (q, J равно 6 Гц, 2Н), 7.74 (s, 1Н), 7.36 (t, J равно 9 Гц, 2Н), 5.15 (d, J равно 54 Гц, 1Н), 4.56 (d, J равно 3 Гц, 2Н), 4.27 (t, J равно 9 Гц, 1Н), 3.86-3.72 (m, 2Н), 3.03-3.00 (m, 1Н), 2.53-2.51 (m, 1Н), 2.35-2.06 (m, 5Н), 1.88-1.61 (m, 6Н).
Пример 150. Получение (2S,4R)-1-(3,4-дифторфенилсульфонил)-4-фтор-N-((6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с методиками, описанными в примере 198, стадия 1, используя (2S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоновую кислоту и (6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)метанамин, и в примере 198, стадии 2 и 3, используя 3,4-дифторбензол-1-сульфонилхлорид. 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9.29 (s, 1Н), 8.33 (d, J равно 8,1 Гц, 2Н), 8.08 (s, 1Н), 7.82-7.61 (m, 5Н), 7.41-7.33 (m, 1Н), 5.11 (d, J равно 51,9 Гц, 1Н), 4.95-4.88 (m, 1Н), 4.71-4.65 (m, 1Н), 4.33 (dd, J равно 7,4 Гц, J равно 9,9 Гц, 1Н), 3.94-3.69 (m, 2Н), 2.67-2.53 (m, 1Н), 2.40-2.23 (m, 1Н).
Пример 151. Получение (2S,4R)-N-([3-циклопропил-1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил]метил)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение 2-(циклопропанкарбонил)-3-этоксипроп-2-еннитрила
Смесь 3-циклопропил-3-оксопропаннитрила (5,5 г; 50,40 ммоль), (диэтоксиметокси)этана (74,7 г; 504,05 ммоль), уксусного ангидрида (60 мл; 634,74 ммоль) перемешивали в течение 2 ч при 150°С. Смесь охлаждали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из этанола, получая указанное в заголовке соединение (6 г; 72%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 2. Получение 3-циклопропил-1Н-пиразол-4-карбонитрила
Смесь 2-(циклопропанкарбонил)-3-этоксипроп-2-еннитрила (2 г; 12,11 ммоль), гидразина гидрата (85%-ного) (6,1 г; 121,85 ммоль) и этанола (20 мл) перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из толуола, получая указанное в заголовке соединение (1 г; 62%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 3. Получение 3-циклопропил-1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1Н-пиразол-4-карбонитрила
Смесь 3-циклопропил-1Н-пиразол-4-карбонитрила (1 г; 7,51 ммоль), 5-бром-2-(трифторметил)пиридина (2,88 г; 12,74 ммоль), CuI (143 мг; 0,75 ммоль), L-пролина (173 мг; 1,50 ммоль), карбоната калия (2,28 г; 16,50 ммоль) и DMSO (50 мл) перемешивали в течение 12 ч при 100°С в атмосфере азота. Смесь охлаждали, разбавляли EtOAc, промывали рассолом, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью петролейный эфир/EtOAc (50/1), получая указанное в заголовке соединение (1,1 г; 53%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 4. Получение [3-циклопропил-1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил]метанамина
Смесь 3-циклопропил-1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1Н-пиразол-4-карбонитрила (1 г; 3,59 ммоль), метанола (50 мл) и Ni Ренея (500 мг; 5,84 ммоль) перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре в атмосфере газообразного водорода. Твердые вещества отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (900 мг) в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Стадия 5. Получение (2S,4R)-N-([3-циклопропил-1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил]метил)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоксамида
Смесь (2S,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (80 мг; 0,27 ммоль), DMF (5 мл), DIPEA (106,8 мг; 0,83 ммоль), HATU (156,6 мг; 0,41 ммоль) и 3-циклопропил-1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1Н-пиразол-4-илметанамина (77,55 мг; 0,27 ммоль) перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Неочищенный раствор очищали непосредственно препаративной HPLC, получая указанное в заголовке соединение (50 мг; 33%) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1Н), 8.66 (s, 1Н), 8.49 (s, 1Н), 8.32 (d, J равно 7,8 Гц, 1Н), 8.02-7.96 (m, 3Н), 7.74 (m, 1Н), 5.27-5.10 (m, 1Н), 4.33-4.30 (m, 2Н), 4.19-4.14 (m, 1Н), 3.71-3.67 (m, 1Н), 3.62-3.58 (m, 1Н), 2.51 (m, 1Н), 2.42-2.29 (m, 1Н), 2.18-1.94 (m, 1Н), 0.96-0.90 (m, 4Н).
Пример 152. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенилсульфонил)-N-((2-метил-6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение 4-хлор-2-метил-6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидина
Смесь 4,6-дихлор-2-метилпиримидина (1 г; 6,13 ммоль), [6-(трифторметил)пиридин-3-ил]бороновой кислоты (229 мг; 1,20 ммоль), карбоната калия (2,07 г; 14,98 ммоль), диоксана (50 мл), воды (2 мл) и Pd(dppf)Cl2 (320 мг; 0,44 ммоль) подвергали микроволновому облучению в течение 3 ч при 100°С в атмосфере азота. Смесь разбавляли EtOAc (150 мл), промывали рассолом (3×50 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью EtOAc/петролейный эфир (1/10), получая указанное в заголовке соединение (1,1 г; 66%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. Получение 2-метил-6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-карбонитрила
Смесь 4-хлор-2-метил-6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидина (300 мг; 1,10 ммоль), DMF (5 мл), Zn(CN)2 (128,7 мг; 1,10 ммоль), DPPF (60,9 мг; 0,11 ммоль) и Pd2(dba)3⋅CHCl3 (113,9 мг; 0,11 ммоль) подвергали микроволновому облучению в течение 3 ч при 120°С в атмосфере азота. Смесь разбавляли EtOAc (100 мл), промывали рассолом (3×), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью EtOAc/петролейный эфир (1/10), получая указанное в заголовке соединение (250 мг; 86%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3. Получение [2-метил-6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метанамина гидрохлорида
Смесь 2-метил-6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-карбонитрила (250 мг; 0,94 ммоль), этанола (20 мл), концентрированного раствора HCl (0,2 мл) и 10%-ного палладия на угле (200 мг) перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре в атмосфере газообразного водорода. Твердые вещества отфильтровывали, и фильтрат концентрировали, получая неочищенный продукт (200 мг) в виде черного твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Стадия 4. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенилсульфонил)-N-((2-метил-6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамида
Смесь (2S,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (107,7 мг; 0,37 ммоль), DMF (5 мл), DIPEA (144,4 мг; 1,12 ммоль), HATU (212,8 мг; 0,56 ммоль) и [2-метил-6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метанамина гидрохлорида (112 мг; 0,37 ммоль) перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Неочищенный раствор очищали непосредственно препаративной HPLC, получая указанное в заголовке соединение (32,9 мг; 16%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 1Н), 8.69 (d, J равно 7,2 Гц, 1Н), 7.94-7.91 (m, 3Н), 7.89 (d, J равно 8,1 Гц, 1Н), 7.61 (s, 1Н), 7.28-7.23 (m, 1Н), 5.09 (d, J равно 52,2 Гц, 1Н), 4.94-4.89 (m, 1Н), 4.50-4.45 (m, 1Н), 4.37-4.31 (m, 1Н), 3.96-3.62 (m, 2Н), 2.83 (s, 3Н), 2.64-2.54 (m, 1Н), 2.34-1.52 (m, 1Н).
Пример 153. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-N-([3-метокси-1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил]метил)пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение этил-3-метокси-1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1Н-пиразол-4-карбоксилата
Смесь CuI (122,93 мг; 0,65 ммоль; 0,10 экв.), L-пролина (148,8 мг; 1,29 ммоль; 0,20 экв.), карбоната калия (1,786 г; 12,92 ммоль; 2,00 экв.), этил-3-метокси-1Н-пиразол-4-карбоксилата (1,1 г; 6,46 ммоль; 1,00 экв.) и 5-бром-2-(трифторметил)пиридина (2,185 г; 9,67 ммоль; 1,50 экв.) в DMSO (60 мл) перемешивали в течение ночи при 100°С в атмосфере азота. Реакционный раствор разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:6), получая указанное в заголовке соединение (790 мг; 39%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. Получение [3-метокси-1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил]метанола
LiAlH4 (190,61 мг; 5,02 ммоль; 1,50 экв.) добавляли в виде нескольких порций в раствор этил-3-метокси-1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1Н-пиразол-4-карбоксилата (790 мг; 2,51 ммоль; 1,00 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл) при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при 0°С. Затем реакционную смесь гасили водой и твердые вещества отфильтровывали. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом и органические слои объединяли. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:12), получая указанное в заголовке соединение (462 мг; 67%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 3. Получение 3-метокси-1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1H-пиразол-4-карбальдегида
Смесь [3-метокси-1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил]метанола (460 мг; 1,68 ммоль; 1,00 экв.) и РСС (714,43 мг; 3,31 ммоль; 2,00 экв.) в дихлорметане (20 мл) перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:12), получая указанное в заголовке соединение (283 мг; 62%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 4. Получение [3-метокси-1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1H-пиразол-4-ил]метанамина
Смесь 3-метокси-1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1Н-пиразол-4-карбальдегида (450 мг; 1,66 ммоль; 1,00 экв.), этанола (20 мл), воды (1 мл) и гидроксиламина гидрохлорида (229,15 мг; 3,30 ммоль; 2,00 экв.) перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем колбу продували Н2 и в ней поддерживали атмосферу Н2 (газ.). К указанной выше смеси добавляли концентрированный раствор хлористого водорода (0,1 мл) и Pd/C (300 мг; 10%-ный). Полученный раствор перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре. Твердые вещества отфильтровывали, и фильтрат концентрировали под вакуумом. Полученный раствор разбавляли водой. Значение рН раствора подводили до 8 бикарбонатом натрия. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом, экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (280 мг; 62%) в виде серого твердого вещества.
Стадия 5. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-N-([3-метокси-1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1H-пиразол-4-ил]метил)пирролидин-2-карбоксамида
Смесь (2S,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (64,13 мг; 0,22 ммоль; 1,20 экв.), HATU (104,89 мг; 0,28 ммоль; 1,50 экв.), DIEA (71,21 мг; 0,55 ммоль; 3,00 экв.) и [3-метокси-1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1H-пиразол-4-ил]метанамина (50 мг; 0,18 ммоль; 1,00 экв.) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали в течение 45 мин при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили водой. Твердые вещества собирали фильтрованием. Неочищенный продукт очищали препаративной HPLC, получая указанное в заголовке соединение (41,5 мг; 41%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.57-8.51 (m, 2Н), 8.02-7.88 (m, 6Н), 7.47-7.41 (t, 2Н), 4.42-4.36 (m, 1Н), 4.15-4.05 (m, 5Н), 3.57-3.51 (t, 1Н), 3.42-3.35 (m, 1Н).
Пример 154. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенилсульфонил)-N-((6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. (2S,4R)-трет-Бутил-4-фтор-2-((6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метилкарбамоил)пирролидин-1-карбоксилат
(2S,4R)-трет-Бутил-4-фтор-2-((6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метилкарбамоил)пирролидин-1-карбоксилат получали в соответствии с методикой, описанной в примере 198, стадия 1, используя (2S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоновую кислоту.
Стадия 2. (2S,4R)-4-Фтор-2-((6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метилкарбамоил)пирролидиния хлорид
(2S,4R)-4-Фтор-N-((6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамид получали в соответствии с методикой, описанной в примере 198, стадия 2.
Стадия 3. (2S,4R)-4-Фтор-1-(4-фторфенилсульфонил)-N-((6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение (29 мг) получали в соответствии с методикой, описанной в примере 198, стадия 3: 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.48 (d, J равно 1,9 Гц, 1Н), 9.30 (d, J равно 1,2 Гц, 1Н), 9.11 (t, J равно 5,9 Гц, 1Н), 8.79 (dd, J равно 8,3 Гц, J равно 1,7 Гц, 1Н), 8.23 (s, 1Н), 8.08 (d, J равно 8,3 Гц, 1Н), 8.05-7.98 (m, 2Н), 7.47 (t, J равно 8,8 Гц, 2Н), 5.21 (d, J равно 52,4 Гц, 1Н), 4.53 (d, J равно 5,9 Гц, 2Н), 4.25 (dd, J равно 9,8; 7,2 Гц, 1Н), 3.79-3.60 (m, 2Н), 2.46-2.37 (m, 1Н), 2.25-2.04 (m, 1Н).
Пример 155. Получение (2S,4R)-N-((6-(4-циклопропилфенил)пиримидин-4-ил)метил)-4-фтор-1-(4-фторфенилсульфонил)пирролидин-2-карбоксамида
Смесь (2S,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (155,2 мг; 0,53 ммоль), HATU (253,3 мг; 0,67 ммоль), DIPEA (172 мг; 1,33 ммоль), [6-(4-циклопропилфенил)пиримидин-4-ил]метанамина (100 мг; 0,44 ммоль) в DMF (5 мл) перемешивали в течение ночи при 25°С. Реакционную смесь гасили водой (20 мл), экстрагировали CH2Cl2 (3×) и проводили разделение слоев. Объединенные органические слои промывали рассолом (20 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной HPLC, получая указанное в заголовке соединение (36,4 мг) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.94 (s, 1Н), 8.04 (d, J равно 8 Гц, 3Н), 7.94-7.90 (m, 2Н), 7.26-7.21 (m, 2Н), 7.05 (d, J равно 8,4 Гц, 2Н), 5.06 (d, J равно 52 Гц, 1Н), 4.48 (dd, J равно 17,6 Гц, J равно 8,8 Гц, 2Н), 4.23-4.18 (m, 1Н), 3.76-3.63 (m, 2Н), 2.43-2.39 (m, 1Н), 2.17-2.04 (m, 1Н), 1.86-1.81 (m, 1Н), 0.92-0.90 (m, 2Н), 0.65-0.63 (m, 2Н).
Пример 156. Получение (2S,4R)-1-(3,4-дифторфенилсульфонил)-4-фтор-N-((6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества в соответствии с методиками, описанными в примере 198, стадия 1, используя (2S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоновую кислоту и (6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метанамин, в примере 198, стадия 2, и в примере 198, стадия 3, используя 3,4-дифторбензол-1-сульфонилхлорид. 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9.52 (s, 1Н), 9.28 (s, 1Н), 8.70 (d, J равно 7,8 Гц, 1Н), 8.09 (s, 1Н), 7.83-7.68 (m, 3Н), 7.61-7.58 (m, 1Н), 7.42-7.33 (m, 1Н), 5.11 (d, J равно 51,6 Гц, 1Н), 4.99-4.92 (m, 1Н), 4.62-4.55 (m, 1Н), 4.35 (t, J равно 9 Гц, 1Н), 3.95-3.64 (m, 2Н), 2.65-2.57 (m, 1Н), 2.37-2.02 (m, 1Н).
Пример 157. Получение (2R,3S)-3-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[4-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-2-пиридил]метил]пирролидин-2-карбоксамида
При получении указанного в заголовке соединения следуют той же общей методике, что и в примере 55.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9.52-9.47 (s, 2Н), 9.15-9.06 (t, J равно 6,0 Гц, 1Н), 8.77-8.71 (dd, J равно 4,8; 1,2 Гц, 1Н), 8.05-7.96 (m, 2Н), 7.90-7.83 (m, 2Н), 7.54-7.45 (m, 2Н), 5.30-5.12 (m, 1Н), 4.64-4.46 (m, 2Н), 4.46-4.37 (m, 1Н), 3.71-3.62 (ddd, J равно 9,8; 5,6; 2,1 Гц, 1Н), 3.21-3.12 (m, 1Н), 2.29-2.05 (m, 2Н). LCMS (ESI) m/z: 528,2 [М+Н]+.
Пример 158. Получение (2S,4R)-N-[[2-хлор-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]фенил]метил]-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-пирролидин-2-карбоксамида
При получении указанного в заголовке соединения следуют той же общей методике, что и в примере 48.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9.39-9.36 (s, 2Н), 9.00-8.92 (t, J равно 5,9 Гц, 1Н), 8.02-7.94 (m, 3Н), 7.90-7.85 (dd, J равно 8,3; 2,3 Гц, 1Н), 7.72-7.68 (d, J равно 8,3 Гц, 1Н), 7.49-7.40 (m, 2Н), 5.29-5.09 (d, J равно 52,2 Гц, 1Н), 4.51-4.46 (d, J равно 5,9 Гц, 2Н), 4.27-4.19 (dd, J равно 10,0; 7,1 Гц, 1Н), 3.73-3.56 (m, 2Н), 2.46-2.35 (m, 1Н), 2.21-2.00 (m, 1Н). LCMS (ESI) m/z: 561,2 [М+Н]+.
Пример 159. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[2-[4-(трифторметокси)фенил]-4-пиридил]метил]пирролидин-2-карбоксамида
При получении указанного в заголовке соединения следуют той же общей методике, что и в примере 48.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8.98-8.91 (t, J равно 6,0 Гц, 1Н), 8.64-8.59 (dd, J равно 5,0; 0,8 Гц, 1Н), 8.25-8.19 (m, 2Н), 8.03-7.96 (m, 2Н), 7.96-7.93 (dd, J равно 1,6; 0,9 Гц, 1Н), 7.52-7.41 (m, 5Н), 7.36-7.31 (dd, J равно 5,0; 1,5 Гц, 1Н), 5.31-5.11 (d, J равно 52,3 Гц, 1Н), 4.55-4.37 (m, 2H), 4.25-4.16 (dd, J равно 9,9; 7,1 Гц, 1Н), 3.76-3.57 (m, 2H), 2.47-2.35 (m, 1Н), 2.21-2.00 (m, 1Н). LCMS (ESI) m/z: 542,2 [M+H]+.
Пример 160. Получение (2S,4R)-N-[[2-[4-(дифторметокси)фенил]-4-пиридил]метил]-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-пирролидин-2-карбоксамида
При получении указанного в заголовке соединения следуют той же общей методике, что и в примере 48.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8.99-8.88 (t, J равно 6,0 Гц, 1Н), 8.62-8.56 (dd, J равно 5,0; 0,7 Гц, 1Н), 8.20-8.12 (m, 2H), 8.04-7.96 (m, 2H), 7.94-7.89 (dd, J равно 1,6; 0,8 Гц, 1Н), 7.53-7.45 (m, 2H), 7.45-7.13 (m, 1Н), 7.31-7.22 (m, 3H), 5.31-5.10 (m, 1H), 4.53-4.36 (m, 2H), 4.26-4.16 (dd, J равно 9,9; 7,1 Гц, 1Н), 3.78-3.58 (m, 2H), 2.47-2.35 (m, 1H), 2.20-1.98 (dddd, J равно 42,5; 13,7; 9,9; 3,4 Гц, 1Н). LCMS (ESI) m/z: 524,2 [М+Н]+.
Пример 161. Получение (2S,4R)-4-фтор-N-(2-фтор-5-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)бензил)-1-((4-фторфенил)сульфонил)пирролидин-2-карбоксамида
Следуя той же методике, что и в примере 163, стадия 2, получали указанное в заголовке соединение (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[2-фтор-5-[6-(трифторметил)-3-пиридил]фенил]метил]пирролидин-2-карбоксамид (39 мг; 60%) из (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[2-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метил]пирролидин-2-карбоксамида 1 (62 мг; 0,12 ммоль), 2-бром-5-(трифторметил)пиридина (37 мг; 0,17 ммоль), 1 М раствора карбоната цезия в воде (0,16 мл; 0,16 ммоль) и Pd(amphos)Cl2 (7 мг; 0,009 ммоль) в ацетонитриле (1 мл). LC/MS (ESI+): m/z 544,2 (М+Н).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.08 (d, J равно 2,2 Гц, 1Н), 8.89 (t, J равно 5,9 Гц, 1Н), 8.44-8.20 (m, 1Н), 8.07-7.93 (m, 2H), 7.93-7.72 (m, 2H), 7.56-7.29 (m, 3H), 5.12 (t, J равно 2,7 Гц, 1Н), 4.46 (d, J равно 5,8 Гц, 2H), 4.21 (dd, J равно 9,9; 7,1 Гц, 1Н), 3.79-3.50 (m, 2H), 2.47-2.29 (m, 1Н), 2.08 (dddd, J равно 42,5; 13,8; 9,9; 3,4 Гц, 1Н).
Пример 162. Получение (2S,4R)-4-фтор-N-(2-фтор-5-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)бензил)-1-((4-фторфенил)сульфонил)пирролидин-2-карбоксамида
Следуя той же методике, что и в примере 163, стадия 2, получали указанное в заголовке соединение (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[2-фтор-5-[5-(трифторметил)-2-пиридил]фенил]метил]пирролидин-2-карбоксамид (15 мг; 14%) из (2S)-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[2-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метил]пирролидин-2-карбоксамида 1 (108 мг; 0,21 ммоль), 2-хлор-5-(трифторметил)пиридина (52 мг; 0,29 ммоль), 1 М раствора карбоната цезия в воде (0,6 мл; 0,6 ммоль) и Pd(amphos)Cl2 (11 мг; 0,016 ммоль) в ацетонитриле (1 мл). LC/MS (ESI+): m/z 544,2 (М+Н).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.02 (dq, J равно 2,5; 1,9 Гц, 1Н), 8.87 (t, J равно 5,8 Гц, 1Н), 8.28-8.11 (m, 3H), 8.01-7.92 (m, 2H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.38 (dd, J равно 9,8; 8,6 Гц, 1Н), 5.37-5.04 (m, 1Н), 4.55-4.37 (m, 2H), 4.30-4.13 (m, 1Н), 3.81-3.49 (m, 2H), 2.46-2.28 (m, 1Н), 2.08 (dddd, J равно 42,1; 13,8; 9,8; 3,7 Гц, 1Н).
Пример 163. Получение (2S,4R)-4-фтор-N-(2-фтор-5-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)бензил)-1-((4-фторфенил)сульфонил)пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. (2S,4R)-4-Фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[2-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метил]пирролидин-2-карбоксамид 2
Во флакон для микроволнового реактора добавляли (2S,4R)-N-[(5-бром-2-фтор-фенил)метил]-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-пирролидин-2-карбоксамид 1 (полученный согласно той же методике, что и в примере 177, стадии 1-3) (1,2 г; 2,5 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (210 мг; 0,25 ммоль), бис(пинаколато)дибор (960 мг; 3,8 ммоль), ацетат калия (740 мг; 7,5 ммоль) и диоксан (5 мл). Реакционную смесь продували газообразным азотом в течение 3 минут и затем нагревали до 85°С в микроволновом реакторе в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры полученную смесь разбавляли DCM, фильтровали через тонкий слой целита и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенный продукт 2 (1,3 г; 100%).
LC/MS (ESI+): m/z 525,5 (M+H).
Стадия 2. (2S,4R)-4-Фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[2-фтор-5-[6-(трифторметил)пиридазин-3-ил]фенил]метил]пирролидин-2-карбоксамид
Во флакон для микроволнового реактора добавляли (2S)-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[2-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метил]пирролидин-2-карбоксамид 2 (108 мг; 0,2059 ммоль), 3-хлор-6-(трифторметил)пиридазин (52,63 мг; 0,2883 ммоль), 1 М раствор карбоната цезия в воде (0,6 мл; 0,6 ммоль), ацетонитрил (0,8 мл) и Pd(amphos)Cl2 (11,67 мг; 0,016 ммоль), реакционную смесь продували газообразным азотом в течение 3 минут и затем нагревали до 140°С в микроволновом реакторе в течение 30 минут. После охлаждение до комнатной температуры полученную смесь фильтровали через тонкий слой целита, промывали водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали обращенно-фазовой HPLC, получая указанное в заголовке соединение (39 мг; 25%) в виде белого твердого вещества.
LC/MS (ESI+): m/z 545,2 (М+Н).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.89 (t, J равно 5,9 Гц, 1Н), 8.49 (d, J равно 9,2 Гц, 1Н), 8.33 (d, J равно 9,0 Гц, 1Н), 8.26 (ddd, J равно 10,6; 5,8; 2,5 Гц, 2Н), 8.04-7.89 (m, 2Н), 7.56-7.32 (m, 3H), 5.35-5.02 (m, 1Н), 4.62-4.36 (m, 2Н), 4.21 (dd, J равно 9,8; 7,2 Гц, 1Н), 3.82-3.64 (m, 1Н), 3.58 (dd, J равно 13,4; 2,7 Гц, 1Н), 2.39 (dt, J равно 17,5; 8,8 Гц, 1Н), 2.08 (dddd, J равно 42,0; 13,8; 9,7; 3,5 Гц, 1Н).
Пример 164. Получение (2S,4R)-N-(2-циано-5-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)бензил)-4-фтор-1-((4-фторфенил)сульфонил)пирролидин-2-карбоксамида
2-(Аминометил)-4-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензамид 1 получали, следуя той же методике, что и в примере 176, стадии 1-5.
Следуя той же методике сочетания с использованием HATU, что и в примере 176, стадия 6, получали (2S,4R)-трет-бутил-2-(2-карбамоил-5-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)бензилкарбамоил)-4-фторпирролидин-1-карбоксилат 2 (387 мг; 75%) из (2S,4R)-1-трет-бутоксикарбонил-4-фтор-пирролидин-2-карбоновой кислоты (259,9 мг; 1,11 ммоль) и 2-(аминометил)-4-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензамида 1 (300 мг; 1,01 ммоль), DIPEA (0,530 мл; 3,04 ммоль) и HATU (471,6 мг; 1,2 ммоль) в DMF (4 мл). LC/MS (ESI+): m/z 512,5 (М+Н).
Следуя той же методике, что и в примере 176, стадия 7, получали (2S,4R)-N-[[2-карбамоил-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]фенил]метил]-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-пирролидин-2-карбоксамид 3 (180 мг; 52%) из (2S,4R)-трет-бутил-2-(2-карбамоил-5-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)бензилкарбамоил)-4-фторпирролидин-1-карбоксилата 2 (387 мг; 0,76 ммоль) и 4 н. раствора HCl в диоксане (1,9 мл; 7,6 ммоль) после взаимодействия с Et3N (1,7 мл; 12,15 ммоль) и 4-фторбензолсульфонилхлоридом (142 мг; 0,73 ммоль) в DCM (1 мл).
LC/MS (ESI+): m/z 570,5 (М+Н).
Следуя той же методике, что и в примере 176, стадия 8, получали указанное в заголовке соединение (129 мг; 78%) из (2S,4R)-N-[[2-карбамоил-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]фенил]метил]-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-пирролидин-2-карбоксамида 3 (180 мг; 0,3 ммоль), трифторуксусного ангидрида (0,08 мл; 0,6 ммоль) и Et3N (0,04 мл; 0,32 ммоль) в DCM (5 мл). LC/MS (ESI+): m/z 552,5 (М+Н).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.43 (s, 2H), 9.09 (t, J равно 5,8 Гц, 1Н), 8.11-8.05 (m, 2H), 8.03 (dd, J равно 8,0; 1,9 Гц, 1Н), 8.01-7.94 (m, 2H), 7.57-7.31 (m, 2H), 5.34-5.07 (m, 1Н), 4.69-4.52 (m, 2H), 4.20 (dd, J равно 10,0; 7,1 Гц, 1Н), 3.79-3.70 (m, 1Н), 3.70-3.53 (m, 1Н), 2.41 (td, J равно 16,3; 15,8; 6,7 Гц, 1Н), 2.24-2.00 (m, 1H).
Пример 165. Получение (2S,4R)-N-((2-хлор-6-(4-(дифторметокси)фенил)пиридин-4-ил)метил)-4-фтор-1-((4-фторфенил)сульфонил)пирролидин-2-карбоксамида
Следуя той же методике сочетания с использованием HATU, что и в примере 183, стадия 1, трет-бутил-(2S,4R)-2-[(2-бром-6-хлор-4-пиридил)метилкарбамоил]-4-фтор-пирролидин-1-карбоксилат 3 (4 г; 93%) из (2S,4R)-1-трет-бутоксикарбонил-4-фтор-пирролидин-2-карбоновой кислоты 1 (2,3 г; 9,9 ммоль) и (2-бром-6-хлор-4-пиридил)метанамина 2 (2,4 г; 11 ммоль), DIPEA (5,2 мл; 30 ммоль), HATU (4,6 г; 12 ммоль) в DMF (39 мл). LC/MS (ESI+): m/z 437,7 (М+Н).
Следуя той же методике, что и в примере 183, стадия 2, получали (2S,4R)-N-[(2-бром-6-хлор-4-пиридил)метил]-4-фтор-пирролидин-2-карбоксамид 4 (2,3 г; 100%) из трет-бутил-(2S,4R)-2-[(2-бром-6-хлор-4-пиридил)метилкарбамоил]-4-фтор-пирролидин-1-карбоксилата 3 (3 г; 6,9 ммоль) и 4 н. раствора HCl в диоксане (8,6 мл; 34 ммоль). LC/MS (ESI+): m/z 337,7 (М+Н).
Следуя той же методике, что и в примере 183, стадия 3, получали (2S,4R)-N-[(2-бром-6-хлор-4-пиридил)метил]-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-пирролидин-2-карбоксамид 5 (2,2 г; 60%) из трет-бутил-(2S,4R)-2-[(2-бром-6-хлор-4-пиридил)метилкарбамоил]-4-фтор-пирролидин-1-карбоксилата 4 (2,5 г; 7,4 ммоль), Et3N (21 мл; 0,148 моль) и 4-фторбензолсульфонилхлорида (1,7 г; 8,9 ммоль) в DCM (10 мл). LC/MS (ESI+): m/z 495,7 (М+Н).
Следуя той же методике, что и в примере 183, стадия 4, получали указанное в заголовке соединение (2S,4R)-N-[[2-хлор-6-[4-(дифторметокси)фенил]-4-пиридил]метил]-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-пирролидин-2-карбоксамид (18 мг; 28%) из (2S,4R)-N-[(2-бром-6-хлор-4-пиридил)метил]-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-пирролидин-2-карбоксамида 5 (54 мг; 0,11 ммоль), [5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]бороновой кислоты (30 мг; 0,16 ммоль), 1 М раствора карбоната цезия в воде (0,16 мл; 0,16 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (11 мг; 0,016 ммоль) в ацетонитриле (1 мл). LC/MS (ESI+): m/z 558,2 (М+Н).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.08 (d, J равно 2,2 Гц, 1Н), 8.89 (t, J равно 5,9 Гц, 1Н), 8.44-8.20 (m, 1Н), 8.07-7.93 (m, 2H), 7.93-7.72 (m, 2H), 7.56-7.29 (m, 3H), 5.12 (t, J равно 2,7 Гц, 1Н), 4.46 (d, J равно 5,8 Гц, 2H), 4.21 (dd, J равно 9,9; 7,1 Гц, 1Н), 3.79-3.50 (m, 2H), 2.47-2.29 (m, 1Н), 2.08 (dddd, J равно 42,5; 13,8; 9,9; 3,4 Гц, 1Н).
Пример 166. Получение (2R,3S)-N-([5-циано-2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-4-ил]метил)-3-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение 4-([[(2S,3R)-1-[(трет-бутокси)карбонил]-3-гидроксипирролидин-2-ил]формамидо]метил)-6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-3-карбоксилата
Раствор (2S,3R)-1-[(трет-бутокси)карбонил]-3-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (318 мг; 1,38 ммоль; 1,00 экв.), DIEA (356 мг; 2,75 ммоль; 2,00 экв.), HATU (525 мг; 1,38 ммоль; 1,00 экв.) и метил-4-(аминометил)-6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-3-карбоксилата (430 мг; 1,38 ммоль; 1,00 экв.) в DMF (10 мл) перемешивали в течение 1 ч при 20°С. Полученный раствор разбавляли этилацетатом, промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью DCM/MeOH (10:1), получая указанное в заголовке соединение (450 мг; 62%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. Получение 4-([[(2S,3R)-1-[(трет-бутокси)карбонил]-3-гидроксипирролидин-2-ил]формамидо]метил)-6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты
Раствор метил-4-([[(2S,3R)-1-[(трет-бутокси)карбонил]-3-гидроксипирролидин-2-ил]формамидо]метил)-6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-3-карбоксилата (280 мг; 0,53 ммоль; 1,00 экв.) и LiOH (64 мг; 2,67 ммоль; 5,00 экв.) в смеси THF (2 мл) и воды (2 мл) перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Полученный раствор разбавляли водой. Значение рН раствора подводили до 4, используя АсОН, раствор экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали 180 мг (66%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
Стадия 3. Получение трет-бутил-(2S,3R)-2-[([5-карбамоил-2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-4-ил]метил)карбамоил]-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилата
Раствор 4-([[(2S,3R)-1-[(трет-бутокси)карбонил]-3-гидроксипирролидин-2-ил]формамидо]метил)-6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты (180 мг; 0,35 ммоль; 1,00 экв.), HATU (147 мг; 0,39 ммоль; 1,10 экв.), DIEA (182 мг; 1,41 ммоль; 4,00 экв.) и NH4Cl (20,58 мг; 0,38 ммоль; 1,10 экв.) в DMF (5 мл) перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали 155 мг (86%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла.
Стадия 4. Получение трет-бутил-(2R,3S)-2-[([5-карбамоил-2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-4-ил]метил)карбамоил]-3-фторпирролидин-1-карбоксилата
DAST (237,2 мг; 1,47 ммоль; 5,00 экв.) по каплям при 0°С добавляли к раствору трет-бутил-(2S,3R)-2-[([5-карбамоил-2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-4-ил]метил)карбамоил]-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (150 мг; 0,29 ммоль; 1,00 экв.) в хлороформе (2 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и затем гасили водой, экстрагировали дихлорметаном, экстракт промывали раствором бикарбоната натрия в воде, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (3/2), получая указанное в заголовке соединение (50 мг; 33%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 5. Получение трет-бутил-(2R,3S)-2-[([5-циано-2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-4-ил]метил)карбамоил]-3-фторпирролидин-1-карбоксилата
Раствор трет-бутил-(2R,3S)-2-[([5-карбамоил-2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-4-ил]метил)карбамоил]-3-фторпирролидин-1-карбоксилата (40 мг; 0,08 ммоль; 1,00 экв.), TFAA (32,8 мг; 0,16 ммоль; 2,00 экв.) и TEA (12 мг; 0,12 ммоль; 1,50 экв.) в дихлорметане (3 мл) перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили водой, экстрагировали дихлорметаном, экстракт промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали 50 мг указанного в заголовке соединения (неочищенного) в виде оранжевого масла.
Стадия 6. Получение (2R,3S)-N-([5-циано-2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-4-ил]метил)-3-фторпирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида
Смесь трет-бутил-(2R,3S)-2-[([5-циано-2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-4-ил]метил)карбамоил]-3-фторпирролидин-1-карбоксилата (50 мг; 0,10 ммоль; 1,00 экв.) и насыщенного раствора хлористого водорода в 1,4-диоксане (3 мл) перемешивали в течение 0,5 ч при комнатной температуре. Твердые вещества собирали фильтрованием. В результате получали 40 мг (92%) указанного в заголовке соединения в виде темно-красного твердого вещества.
Стадия 7. Получение (2R,3S)-N-([5-циано-2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-4-ил]метил)-3-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоксамида
4-Фторбензол-1-сульфонилхлорид (19,9 мг; 102,20 ммоль; 1,10 экв.) добавляли в раствор (2R,3S)-N-([5-циано-2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-4-ил]метил)-3-фторпирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида (40 мг; 93,06 ммоль; 1,00 экв.) и TEA (28 мг; 276,70 ммоль; 3,00 экв.) в дихлорметане (5 мл). Все это перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили водой, экстрагировали дихлорметаном, экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (3:2), получая указанное в заголовке соединение (12,6 мг; неочищенное) в виде розового твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9.48 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.68-8.65 (d, J равно 8,1 Гц, J равно 1,2 Гц, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.93-7.89 (m, 2H), 7.82-7.79 (d, J равно 8,1 Гц, 1H), 7.70 (t, J равно 6,0 Гц, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 5.39-5.22 (dd, J равно 49,8 Гц, J равно 1,8 Гц, 1H), 5.11-5.02 (dd, J равно 17,4 Гц, J равно 7,8 Гц, 1H), 4.61 (dd, J равно 17,7 Гц, J равно 4,8 Гц, 1H), 4.41-4.33 (d, J равно 23,1 Гц, 1H), 3.83 (t, J равно 8,4 Гц, 1H), 3.34-3.25 (m, 1H), 2.23-1.98 (m, 2H).
Пример 167. Получение (2S,4R)-4-фтор-N-((5-фтор-4-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)метил)-1-(4-фторфенилсульфонил)пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение [5-фтор-2-([[(2S,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-ил]формамидо]метил)пиридин-4-ил]бороновой кислоты
Смесь (2S,4R)-N-[(4-бром-5-фторпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоксамида (300 мг; 0,63 ммоль; 1,00 экв.), 4,4,5,5-тетраметил-2-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (238 мг; 0,94 ммоль; 1,50 экв.), KOAc (184 мг; 1,87 ммоль; 3,00 экв.) и Pd(dppf)Cl2 (46 мг; 0,06 ммоль; 0,10 экв.) в 1,4-диоксане (20 мл) перемешивали в течение 12 ч при 75°С в атмосфере азота. Твердые вещества отфильтровывали. Фильтрат разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (500 мг; неочищенное) в виде коричневого масла.
Стадия 2. Получение (2S,4R)-4-фтор-N-((5-фтор-4-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)метил)-1-(4-фторфенилсульфонил)пирролидин-2-карбоксамида
Смесь [5-фтор-2-([[(2S,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-ил]формамидо]метил)пиридин-4-ил]бороновой кислоты (278 мг; 0,627 ммоль; 1,00 экв.), 5-бром-2-(трифторметил)пиримидина (284 мг; 1,251 ммоль; 2,00 экв.), карбоната калия (260 мг; 1,881 ммоль; 3,00 экв.) и Pd(dppf)Cl2 (46 мг; 0,063 ммоль; 0,100 экв.) в смеси 1,4-диоксана (20 мл) и воды (2 мл) перемешивали в течение 4 ч при 70°С в атмосфере азота. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1/1). Неочищенный продукт (100 мг) очищали препаративной HPLC, получая указанное в заголовке соединение (35,5 мг; 10%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9.23 (s, 2H), 8.61 (s, 1H), 7.90-7.86 (m, 2H), 7.72-7.70 (d, J равно 6 Гц, 1H), 7.58-7.54 (t, J равно 5,86 Гц, 1H), 7.26-7.24 (d, J равно 7,2 Гц, 2H), 5.15-4.92 (m, 2H), 4.56-4.48 (m, 1H), 4.32-4.26 (t, J равно 8,7 Гц, 1H), 3.94-3.59 (m, 2H), 2.60-2.54 (m, 1H), 2.32-2.01 (m, 1H).
Пример 168. Получение (2R,3S)-3-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[2-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-4-пиридил]метил]пирролидин-2-карбоксамида
При получении указанного в заголовке соединения следуют той же общей методике, что и в примере 55.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9.69-9.65 (s, 2Н), 9.16-9.09 (t, J равно 6,9 Гц, 1Н), 8.77-8.73 (m, 1Н), 8.17-8.12 (s, 1Н), 8.06-7.98 (m, 2Н), 7.55-7.45 (m, 3H), 5.30-5.13 (m, 1Н), 4.59-4.42 (m, 2Н), 4.42-4.33 (d, J равно 24,3 Гц, 1Н), 3.75-3.64 (ddd, J равно 9,4; 7,5; 2,3 Гц, 1Н), 3.24-3.12 (ddd, J равно 10,8; 9,1; 7,3 Гц, 1Н), 2.25-2.05 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 527,2 [М+Н]+.
Пример 169. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-N-([5-метил-2-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-4-ил]метил)пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение 5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-(трифторметил)пиримидина
Смесь 5-бром-2-(трифторметил)пиримидина (10,0 г; 44,056 ммоль; 1,0 экв.), 4,4,5,5-тетраметил-2-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (11,19 г; 44,066 ммоль; 1,0 экв.) и Pd(OAc)2 (100 мг; 0,445 ммоль) в DMF (100 мл) перемешивали в течение 12 ч при 70°С в атмосфере азота. Затем реакционную смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (10 г; 83%) в виде черного масла.
Стадия 2. Получение метил-5-хлор-2-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-4-карбоксилата
Смесь 5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-(трифторметил)пиримидина (3 г; 10,95 ммоль; 1,00 экв.), метил-2,5-дихлорпиридин-4-карбоксилата (6 г; 29,12 ммоль; 1,00 экв.), Pd(dppf)Cl2 (1,55 г; 2,12 ммоль; 0,20 экв.) и карбоната калия (8,78 г; 63,53 ммоль; 5,80 экв.) в смеси диоксана (100 мл) и воды (5 мл) перемешивали в течение 12 ч при 60°С в атмосфере азота. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:10), получая указанное в заголовке соединение (1,4 г; 40%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3. Получение метил-5-метил-2-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-4-карбоксилата
Смесь метил-5-хлор-2-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-4-карбоксилата (600,00 мг; 1,89 ммоль; 1,00 экв.), Pd(dppf)Cl2 (230,35 мг; 0,315 ммоль; 0,200 экв.) и Zn(СН3)2 (4,8 мл; 3,000 экв.; 1,2 моль/л в толуоле) в диоксане (20 мл) перемешивали в течение 12 ч при 65°С в атмосфере азота. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:10), получая указанное в заголовке соединение (400 мг; 71%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 4. Получение [5-метил-2-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-4-ил]метанола
DIBAI-H (4 мл; 1 моль/л в гексанах; 3,000 экв.) по каплям при -78°С в атмосфере азота добавляли в раствор метил-5-метил-2-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-4-карбоксилата (380,00 мг; 1,278 ммоль; 1,000 экв.) в THF (20 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при -78°С. Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре и гасили метанолом. Значение рН раствора подводили до 9 раствором гидроксида натрия (1 моль/л). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:1). В результате получали указанное в заголовке соединение (250 мг; 73%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 5. Получение 2-([5-метил-2-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-4-ил]метил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1,3-диона
DIAD (300,43 мг; 1,486 ммоль; 2,0 экв.) по каплям при 0°С в атмосфере азота добавляли в раствор [5-метил-2-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-4-ил]метанола (200,0 мг; 0,743 ммоль; 1,0 экв.), PPh3 (389,69 мг; 1,486 ммоль; 2,0 экв.) и 2,3-дигидро-1H-изоиндол-1,3-диона (131,16 мг; 0,891 ммоль; 1,2 экв.) в THF (20 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 10 мин при 0°С и 12 ч при комнатной температуре. Смесь концентрировали под вакуумом. Твердое вещество промывали этилацетатом, получая указанное в заголовке соединение (400 мг) в виде белого твердого вещества.
Стадия 6. Получение [5-метил-2-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-4-ил]метанамина
Смесь 2-([5-метил-2-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-4-ил]метил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1,3-диона (400,00 мг; 1,004 ммоль; 1,000 экв.) и NH2NH2⋅H2H2O (502,69 мг; 10,042 ммоль; 10,000 экв.) в метаноле (40 мл) перемешивали в течение 12 ч при 60°С. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Полученный раствор разбавляли этилацетатом, и твердые вещества отфильтровывали. Жидкость концентрировали под вакуумом, получая указанное в заголовке соединение (200 мг; 74%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 7. Получение трет-бутил-(2S,4R)-4-фтор-2-[([5-метил-2-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-4-ил]метил)карбамоил]пирролидин-1-карбоксилата
Раствор (2S,4R)-1-[(трет-бутокси)карбонил]-4-фторпирролидин-2-карбоновой кислоты (130,43 мг; 0,559 ммоль; 1,000 экв.), HATU (318,95 мг; 0,839 ммоль; 1,500 экв.), DIEA (216,83 мг; 1,678 ммоль; 3,000 экв.) и [5-метил-2-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-4-ил]метанамина (150,0 мг; 0,559 ммоль; 1,0 экв.) в DMF (5 мл) перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:1), получая указанное в заголовке соединение (200 мг; 74%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 8. Получение (2S,4R)-4-фтор-N-((5-метил-2-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)пиридин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида
Смесь трет-бутил-(2S,4R)-4-фтор-2-[([5-метил-2-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-4-ил]метил)карбамоил]пирролидин-1-карбоксилата (200 мг; 0,414 ммоль; 1,000 экв.) и насыщенного раствора HCl в диоксане (20 мл) перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (150 мг; 95%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 9. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-N-([5-метил-2-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-4-ил]метил)пирролидин-2-карбоксамида
Раствор (2S,4R)-4-фтор-N-((5-метил-2-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)пиридин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида (200,00 мг; 0,522 ммоль; 1,0 экв.), триэтиламина (158,38 мг; 1,565 ммоль; 3,0 экв.) и 4-фторбензол-1-сульфонилхлорида (203,07 мг; 1,04 ммоль; 2,0 экв.) в DCM (10 мл) перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили водой, экстрагировали дихлорметаном, экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:1). Неочищенный продукт (200 мг) повторно очищали препаративной флэш-HPLC, получая указанное в заголовке соединение (105,5 мг; 37%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9.65 (s, 2H), 8.51 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.92-7.88 (m, 2H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 5.05 (d, J равно 51,2 Гц, 1H), 4.89-4.83 (m, 2H), 4.36-4.32 (m, 2H), 3.95-3.86 (m, 1H), 3.74-3.60 (m, 1H), 2.63-2.61 (m, 1H), 2.39 (s, 3Н), 2.28-2.00 (m, 1H).
Пример 170. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенилсульфонил)-N-((6'-(2-метоксиэтокси)-6-(трифторметил)-3,4'-бипиридин-2'-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение 2,6-дихлор-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридина
Смесь Pd(dppf)Cl2 (534 мг; 0,73 ммоль; 0,10 экв.), карбоната калия (2 г; 14,47 ммоль; 2,00 экв.), 2,6-дихлор-4-иодпиридина (2 г; 7,30 ммоль; 1,00 экв.) и [6-(трифторметил)пиридин-3-ил]бороновой кислоты (1,39 г; 7,28 ммоль; 1,00 экв.) в смеси 1,4-диоксана (80 мл) и воды (8 мл) перемешивали в течение 12 ч при 60°С в атмосфере азота. Твердые вещества отфильтровывали. Фильтрат разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1/50), получая указанное в заголовке соединение (1,9 г; 89%) в виде твердого вещества.
Стадия 2. Получение 2-хлор-6-(2-метоксиэтокси)-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридина
Раствор 2,6-дихлор-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридина (900 мг; 3,07 ммоль; 1,00 экв.) и 1-метокси-2-(натрийокси)этана (1,7 мл; 2,7 ммоль/мл в 2-метоксиэтан-1-оле; 1,50 экв.) в 2-метоксиэтан-1-оле (18 мл) перемешивали в течение 12 ч при 60°С. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (948 мг; 93%) в виде белого твердого вещества, которое использовали для следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Стадия 3. Получение 6-(2-метоксиэтокси)-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-2-карбонитрила
Смесь 2-хлор-6-(2-метоксиэтокси)-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридина (400 мг; 1,202 ммоль; 1,00 экв.), DPPF (133 мг; 0,241 ммоль; 0,20 экв.), Zn(CN)2 (282 мг; 2,401 ммоль; 2,0 экв.) и Pd2(dba)3⋅CHCl3 (62 мг; 0,060 ммоль; 0,050 экв.) в N,N-диметилформамиде (8 мл) подвергали микроволновому облучению в течение 1 ч при 100°С в атмосфере азота. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1/5), получая указанное в заголовке соединение (350 мг; 90%) в виде твердого вещества.
Стадия 4. Получение [6-(2-метоксиэтокси)-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-2-ил]метанамина гидрохлорида
Смесь 6-(2-метоксиэтокси)-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-2-карбонитрила (1 г; 3,093 ммоль; 1,00 экв.), концентрированного раствора хлористого водорода (4 мл) и палладия на угле (2 г) в метаноле (200 мл) перемешивали в течение 7 мин при комнатной температуре в атмосфере водорода. Твердые вещества отфильтровывали. Фильтрат концентрировали под вакуумом, получая указанное в заголовке соединение (1,43 г; неочищенное) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 5. Получение трет-бутил-(2R,4S)-4-фтор-2-([[6-(2-метоксиэтокси)-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-2-ил]метил]карбамоил)пирролидин-1-карбоксилата
Смесь (2S,4R)-1-[(трет-бутокси)карбонил]-4-фторпирролидин-2-карбоновой кислоты (235 мг; 1,008 ммоль; 1,00 экв.), DIEA (355 мг; 2,747 ммоль; 2,73 экв.), HATU (418 мг; 1,099 ммоль; 1,09 экв.) и 6-(2-метоксиэтокси)-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-2-ил]метанамина (300 мг; 0,917 ммоль; 0,91 экв.) в N,N-диметилформамиде (8 мл) перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1/1), получая указанное в заголовке соединение (450 мг; 82%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 6. Получение 4-фтор-N-[[6-(2-метоксиэтокси)-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-2-ил]метил]-1Н-пиррол-2-карбоксамида
Раствор трет-бутил-4-фтор-2-([[6-(2-метоксиэтокси)-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-2-ил]метил]карбамоил)-1H-пиррол-1-карбоксилата (450 мг; 0,836 ммоль; 1,000 экв.) и трифторуксусной кислоты (4 мл) в дихлорметане (20 мл) перемешивали в течение 1 ч при 25°С. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в воде. Значение рН смеси подводили до 8 насыщенным раствором бикарбоната натрия. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (270 мг; 75%) в виде светло-желтого масла.
Стадия 7. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенилсульфонил)-N-((6'-(2-метоксиэтокси)-6-(трифторметил)-3,4'-бипиридин-2'-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамида
Смесь 4-фтор-N-[[6-(2-метоксиэтокси)-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-2-ил]метил]-1H-пиррол-2-карбоксамида (270 мг; 0,616 ммоль; 1,000 экв.), триэтиламина (178 мг) и 4-фторбензол-1-сульфонилхлорида (138 мг; 0,709 ммоль; 0,703 экв.) в дихлорметане (30 мл) перемешивали в течение 12 ч при 25°С. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1/1). Неочищенный продукт (300 мг) очищали препаративной HPLC, получая указанное в заголовке соединение (99 мг) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8.97 (s, 1H), 8.13-8.10 (m, 1H), 7.93-7.87 (m, 3H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.27-7.19 (m, 3H), 6.98 (s, 1H), 5.11-4.98 (d, J равно 52 Гц, 1H), 4.98-4.63 (m, 3H), 4.53-4.48 (m, 1H), 4.35-4.30 (m, 1H), 3.96-3.87 (m, 1H), 3.82-3.80 (m, 2H), 3.71-3.58 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.67-2.20 (m, 2H).
Пример 171. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[2-фтор-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-3-пиридил]метил]пирролидин-2-карбоксамида
При получении указанного в заголовке соединения следуют той же общей методике, что и в примере 48.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9.45-9.37 (d, J равно 2,3 Гц, 2H), 9.06-8.95 (dq, J равно 6,2; 2,8 Гц, 1H), 8.76-8.67 (t, J равно 2,5 Гц, 1H), 8.47-8.38 (dt, J равно 9,1; 2,6 Гц, 1H), 8.03-7.93 (ddd, J равно 8,2; 5,1; 2,4 Гц, 2H), 7.51-7.41 (td, J равно 8,9; 2,5 Гц, 2H), 5.30-5.07 (m, 1H), 4.52-4.38 (m, 2H), 4.24-4.13 (ddd, J равно 9,7; 7,2; 2,4 Гц, 1H), 3.76-3.55 (m, 2H), 2.46-2.30 (td, J равно 16,8; 16,3; 7,2 Гц, 1Н), 2.20-1.98 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 546,2 [М+Н]+.
Пример 172. Получение (1R,4S,5S)-3-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[2-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-4-пиридил]метил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-4-карбоксамида
При получении указанного в заголовке соединения следуют той же общей методике, что и в примере 48.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9.68-9.63 (s, 2Н), 8.92-8.85 (t, J равно 6,9 Гц, 1Н), 8.77-8.71 (d, J равно 5,9 Гц, 1Н), 8.17-8.10 (s, 1Н), 7.97-7.89 (m, 2Н), 7.51-7.42 (m, 3H), 4.58-4.38 (qd, J равно 16,7; 6,9 Гц, 2Н), 4.24-4.21 (s, 1Н), 3.82-3.71 (dd, J равно 10,4; 3,4 Гц, 1Н), 3.54-3.45 (d, J равно 10,5 Гц, 1Н), 1.68-1.51 (dtd, J равно 7,5; 5,9; 5,2; 3,7 Гц, 2Н), 0.59-0.48 (td, J равно 7,8; 5,3 Гц, 1Н), от -0.77 до -0.89 (q, J равно 4,4 Гц, 1Н). LCMS (ESI) m/z: 522,2 [M+H]+.
Пример 173. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[3-фтор-5-[2-(трифторметил)тиазол-4-ил]фенил]метил]пирролидин-2-карбоксамида
При получении указанного в заголовке соединения следуют той же общей методике, что и в примере 91.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8.96-8.90 (t, J равно 6,1 Гц, 1Н), 8.65-8.59 (q, J равно 0,9 Гц, 1Н), 8.02-7.94 (m, 2Н), 7.83-7.78 (t, J равно 1,5 Гц, 1Н), 7.72-7.66 (ddd, J равно 9,4; 2,5; 1,6 Гц, 1Н), 7.50-7.42 (m, 2Н), 7.40-7.34 (ddd, J равно 9,7; 2,4; 1,4 Гц, 1Н), 5.29-5.09 (m, 1Н), 4.54-4.38 (m, 2Н), 4.23-4.13 (dd, J равно 9,9; 7,1 Гц, 1Н), 3.75-3.57 (m, 2Н), 2.47-2.31 (m, 1Н), 2.20-1.97 (m, 1Н). LCMS (ESI) m/z: 550,2 [М+Н]+.
Пример 174. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[3-фтор-5-[2-(трифторметил)тиазол-5-ил]фенил]метил]пирролидин-2-карбоксамида
При получении указанного в заголовке соединения следуют той же общей методике, что и в примере 91.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8.96-8.89 (t, J равно 6,9 Гц, 1Н), 8.61-8.58 (q, J равно 1,1 Гц, 1Н), 8.03-7.95 (m, 2H), 7.69-7.62 (m, 1Н), 7.62-7.58 (t, J равно 1,5 Гц, 1Н), 7.51-7.43 (m, 2H), 7.32-7.25 (ddd, J равно 9,7; 2,4; 1,4 Гц, 1Н), 5.29-5.10 (dd, J равно 50,1; 3,9 Гц, 1Н), 4.54-4.34 (m, 2H), 4.23-4.14 (dd, J равно 10,0; 7,1 Гц, 1Н), 3.76-3.57 (m, 2H), 2.47-2.34 (m, 1Н), 2.19-1.98 (m, 1Н). LCMS (ESI) m/z: 550,2 [М+Н]+.
Пример 175. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[3-фтор-5-[4-(трифторметил)тиазол-2-ил]фенил]метил]пирролидин-2-карбоксамида
При получении указанного в заголовке соединения следуют той же общей методике, что и в примере 91.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8.92-8.86 (t, J равно 6,9 Гц, 1Н), 8.65-8.62 (s, 1Н), 8.01-7.94 (m, 2H), 7.82-7.79 (t, J равно 1,5 Гц, 1Н), 7.74-7.68 (ddd, J равно 9,9; 2,5; 1,5 Гц, 1Н), 7.49-7.41 (m, 2H), 7.26-7.20 (ddd, J равно 9,7; 2,4; 1,4 Гц, 1Н), 5.28-5.10 (d, J равно 52,6 Гц, 1Н), 4.50-4.37 (m, 2H), 4.22-4.15 (dd, J равно 9,8; 7,1 Гц, 1Н), 3.74-3.56 (m, 2H), 2.46-2.33 (m, 1Н), 2.20-1.98 (m, 1Н). LCMS (ESI) m/z: 550,2 [М+Н]+.
Пример 176. Получение (1S,2S,5R)-N-(2-циано-5-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)бензил)-3-((4-фторфенил)сульфонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида
Стадия 1. трет-Бутил-5-бром-1-оксо-изоиндолин-2-карбоксилат 2
Смесь 5-бромизоиндолин-1-она 1 (5 г; 23,6 ммоль), THF (50 мл), 4-диметиламинопиридина (288 мг; 2,36 ммоль) и ди-трет-бутил-дикарбоната (8 г; 35,4 ммоль) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли этилацетатом, промывали 10%-ным раствором лимонной кислоты. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетат/гептан (1:1), получая соединение 2 (7,1 г; 96%) в виде белого твердого вещества. LC/MS (ESI+): m/z 313,2 (М+Н).
Стадия 2. трет-Бутил-1-оксо-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]изоиндолин-2-карбоксилат 3
Во флакон для микроволнового реактора добавляли трет-бутил-5-бром-1-оксо-изоиндолин-2-карбоксилат 2 (800 мг; 2,6 ммоль), [5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]бороновую кислоту (584 мг; 3,1 ммоль), карбонат калия (1,1 г; 7,7 ммоль), воду (0,5 мл; 30 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (214 мг; 0,26 ммоль) в диоксане (5 мл). Реакционную смесь продували газообразным азотом в течение 3 минут и затем нагревали до 120°С в микроволновом реакторе в течение 30 минут. После охлаждения до комнатной температуры полученную смесь фильтровали через тонкий слой целита, промывали водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетат/гептан (1:1), получая указанное в заголовке соединение 3 (700 мг; 72%) в виде белого твердого вещества. LC/MS (ESI+): m/z 380,3 (М+Н).
Стадия 3. 2-[(трет-Бутоксикарбониламино)метил]-4-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензойная кислота 4
трет-Бутил-1-оксо-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]изоиндолин-2-карбоксилат 3 (200 мг; 0,53 ммоль), 1 М раствор гидроксида лития в воде (1 мл) и THF (1 мл) перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Полученный раствор концентрировали при пониженном давлении, подкисляли 10%-ным водным раствором лимонной кислоты до рН 5 и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая неочищенный продукт 4, который использовали без дополнительной очистки. LC/MS (ESI+): m/z 398,4 (М+Н).
Стадия 4. трет-Бутил-N-[[2-карбамоил-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-1]фенил]метил]карбамат 5
2-[(трет-Бутоксикарбониламино)метил]-4-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензойную кислоту 4 (300 мг; 0,75 ммоль) в THF (10 мл) обрабатывали HATU (351 мг; 0,91 ммоль), DIPEA (1,5 мл; 8,3 ммоль), затем NH4Cl (485 мг; 9,1 ммоль). Полученный раствор промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетат/гептан (1:1), получая соединение 5 (250 мг; 84%) в виде белого твердого вещества. LC/MS (ESI+): m/z 397,4 (М+Н).
Стадия 5. 2-(Аминометил)-4-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензамид 6
трет-Бутил-N-[[2-карбамоил-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]фенил]метил]карбамат 5 (400 мг; 1 ммоль) обрабатывали 4 н. раствором HCl в диоксане (1,8 мл; 7,4 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали досуха и неочищенный продукт 6 использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. LC/MS (ESI+): m/z 297,4 (М+Н).
Стадия 6. трет-Бутил-(1R,4S,5S)-4-[[2-карбамоил-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-1]фенил]метилкарбамоил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат 7
К раствору (1R,4S,5S)-3-трет-бутоксикарбонил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-4-карбоновой кислоты (278 мг; 1,23 ммоль) и 2-(аминометил)-4-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензамида 6 (330 мг; 1,11 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли DIPEA (0,58 мл; 3,3 ммоль) и HATU (518,6 мг; 1,34 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Полученную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/гептан (1:1), получая соединение 7 (499 мг; 88%) в виде белого твердого вещества. LC/MS (ESI+): m/z 506,5 (М+Н).
Стадия 7. (1R,4S,5S)-N-[[2-Карбамоил-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]фенил]метил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-4-карбоксамид 8
трет-Бутил-(1R,4S,5S)-4-[[2-карбамоил-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]фенил]метилкарбамоил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат 7 (387 мг; 0,7656 ммоль) обрабатывали 4 н. раствором HCl в диоксане (1,9 мл; 7,6 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали досуха и неочищенный продукт (310 мг; 0,76 ммоль) обрабатывали Et3N (2 мл; 1,415369 ммоль) в DCM (1 мл), затем 4-фторбензолсульфонилхлоридом (179 мг; 0,92 ммольРеакционную смесь перемешивали в течение в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетат/гептан (1:1), получая соединение 8 (180 мг; 40%) в виде желтого твердого вещества. LC/MS (ESI+): m/z 564,5 (М+Н).
Стадия 8. (1R,4S,5S)-N-[[2-Циано-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]фенил]метил]-3-(4-фторфенил)сульфонил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-4-карбоксамид
(1R,4S,5S)-N-[[2-Карбамоил-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]фенил]метил]-3-(4-фторфенил)сульфонил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-4-карбоксамид 8 (180 мг; 0,32 ммоль) обрабатывали трифторуксусным ангидридом (0,09 мл; 0,64 ммоль) и триэтиламином (0,04 мл; 0,32 ммоль) в DCM (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученный раствор концентрировали и очищали обращенно-фазовой HPLC, получая указанное в заголовке соединение (54 мг; 31%). LC/MS (ESI+): m/z 546,2 (М+Н).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.43 (s, 2H), 8.95 (t, J равно 5,8 Гц, 1Н), 8.09 (d, J равно 8,1 Гц, 1Н), 8.06-7.95 (m, 2H), 7.95-7.79 (m, 2H), 7.59-7.38 (m, 2H), 4.65 (dd, J равно 16,0; 6,1 Гц, 1Н), 4.52 (dd, J равно 16,0; 5,5 Гц, 1Н), 4.22 (s, 1Н), 3.74 (dd, J равно 10,4; 3,7 Гц, 1Н), 3.47 (d, J равно 10,4 Гц, 1Н), 1.59 (tdd, J равно 9,6; 7,0; 3,8 Гц, 2H), 0.54 (td, J равно 7,8; 5,3 Гц, 1Н), -0.84 (q, J равно 4,4 Гц, 1Н).
Пример 177. Получение (2S,4R)-4-фтор-N-((4-фтор-4'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)-1-((4-фторфенил)сульфонил)пирролидин-2-карбоксамида
Следуя методике сочетания с использованием HATU из примера 35, стадия 1, получали трет-бутил-(2S,4R)-2-[(5-бром-2-фтор-фенил)метилкарбамоил]-4-фтор-пирролидин-1-карбоксилат 3 (801 мг; 89%) из (2S,4R)-1-трет-бутоксикарбонил-4-фтор-пирролидин-2-карбоновой кислоты 1 (500 мг; 2,14 ммоль) и (5-бром-2-фторфенил)метанамина 2 (567 мг; 2,55 ммоль), DIPEA (1,12 мл; 6,4 ммоль), HATU (998 мг; 2,57 ммоль), DMF (8 мл). LC/MS (ESI+): m/z 420,3 (М+Н).
Следуя той же методике, что и в примере 35, стадия 3, получали (2S,4R)-N-[(5-бром-2-фтор-фенил)метил]-4-фтор-пирролидин-2-карбоксамид 4 (609 мг; 100%) из трет-бутил-(2S,4R)-2-[(5-бром-2-фтор-фенил)метилкарбамоил]-4-фтор-пирролидин-1-карбоксилата 3 (801 мг; 1,9 ммоль) и 4 н. раствора HCl в диоксане (3,8 мл; 15,2 ммоль). LC/MS (ESI+): m/z 320,3 (М+Н).
Следуя той же методике, что и в примере 35, стадия 4, получали (2S,4R)-N-[(5-бром-2-фтор-фенил)метил]-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-пирролидин-2-карбоксамид 6 (710 мг; 70%) из (2S,4R)-N-[(5-бром-2-фтор-фенил)метил]-4-фтор-пирролидин-2-карбоксамида 4 (680 мг; 2,1 ммоль), Et3N (6 мл; 42,6 ммоль), 4-фторбензолсульфонилхлорида (710 мг; 1,5 ммоль) в DCM (1 мл). LC/MS (ESI+): m/z 478,3 (M+H).
Следуя той же методике, что и в примере 183, стадия 4, получали указанное в заголовке соединение (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[2-фтор-5-[4-(трифторметил)фенил]фенил]метил]пирролидин-2-карбоксамид (48 мг; 39%) из (2S,4R)-N-[(5-бром-2-фтор-фенил)метил]-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-пирролидин-2-карбоксамида 6 (110 мг; 0,23 ммоль), [4-(трифторметил)фенил]бороновой кислоты (48 мг; 0,25 ммоль), 1 М раствора карбоната цезия в воде (0,32 мл; 0,32 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (19 мг; 0,023 ммоль) в ацетонитриле (1 мл). LC/MS (ESI+): m/z 543,2 (M+H).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.86 (t, J равно 5,8 Гц, 1Н), 8.07-7.93 (m, 2H), 7.89 (d, J равно 7,9 Гц, 2H), 7.82 (dd, J равно 7,2; 2,5 Гц, 1Н), 7.75 (d, J равно 8,3 Гц, 2H), 7.72-7.64 (m, 1Н), 7.53-7.40 (m, 2H), 7.34 (dd, J равно 9,9; 8,5 Гц, 1Н), 5.38-4.97 (m, 1Н), 4.45 (d, J равно 5,8 Гц, 2H), 4.22 (dd, J равно 9,8; 7,1 Гц, 1Н), 3.79-3.65 (m, 1Н), 3.65 (s, 1Н), 2.43-2.29 (m, 1H).
Пример 178. Получение (2S,4R)-N-[[2-[2-амино-6-(трифторметил)-3-пиридил]-4-пиридил]метил]-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. (2S,4R)-трет-Бутил-2-(((2-бромпиридин-4-ил)метил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение (4812 мг; 98%) получали, следуя методике амидного сочетания из примера 35, стадия 1, из (2-бром-4-пиридил)метанамина (2020 мг; 10,800 ммоль), (2S,4R)-1-трет-бутоксикарбонил-4-фтор-пирролидин-2-карбоновой кислоты (2771 мг; 11,88 ммоль), HATU (4610 мг; 11,88 ммоль) и триэтиламина (3,31 мл; 23,7 ммоль) в N.N-диметилформамиде (25 мл). LC/MS (ESI+): m/z 402 (M+H).
Стадия 2. (2S,4R)-N-((2-Бромпиридин-4-ил)метил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид
Трифторуксусную кислоту (8 мл) по каплям добавляли к раствору трет-бутил-(2S,4R)-2-[(2-бром-4-пиридил)метилкарбамоил]-4-фтор-пирролидин-1-карбоксилата (1010 мг; 2,51 ммоль) в DCM (12 мл). Смесь перемешивали в течение 2 часов, концентрировали в вакууме, остаток разбавляли насыщ. водн. раствором NaHCO3 и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и концентрировали, получая 422 мг (56%). Остаток использовали без дополнительной очистки. LC/MS (ESI+): m/z 302 (М+Н).
Стадия 3. (2S,4R)-N-((2-Бромпиридин-4-ил)метил)-4-фтор-1-((4-фторфенил)сульфонил)пирролидин-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение (369 мг; 57%) получали, следуя методике сульфонамидного сочетания из примера 35, стадия 4, из (2S,4R)-N-[(2-бром-4-пиридил)метил]-4-фтор-пирролидин-2-карбоксамида (422 мг; 1,40 ммоль), 4-фторбензолсульфонилхлорида (300 мг; 1,54 ммоль) и триэтиламина (0,30 мл; 2,2 ммоль) в 9 мл смеси DMF/DCM (2:1). LC/MS (ESI+): m/z 460 (М+Н).
Стадия 4. ((2S,4R)-4-Фтор-N-((2'-фтор-6'-(трифторметил)-[2,3'-бипиридин]-4-ил)метил)-1-((4-фторфенил)сульфонил)пирролидин-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение (174 мг; 40%) получали, следуя методике сочетания по Сузуки из примера 42, стадия 1, из (2S,4R)-N-[(2-бром-4-пиридил)метил]-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-пирролидин-2-карбоксамида (369 мг; 0,80 ммоль), [2-фтор-6-(трифторметил)-3-пиридил]бороновой кислоты (402 мг; 1,92 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (112 мг; 0,15 ммоль) и водного раствора Cs2CO3 (1,6 мл; 1,60 ммоль; 1,0 моль/л) в ацетонитриле (10 мл). LCMS (ESI_муравьиная кислота_MeCN): [MH+] равно 545.
Стадия 5. (2S,4R)-N-[[2-[2-Амино-6-(трифторметил)-3-пиридил]-4-пиридил]метил]-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-пирролидин-2-карбоксамид
Смесь (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[2-[2-фтор-6-(трифторметил)-3-пиридил]-4-пиридил]метил]пирролидин-2-карбоксамида (80 мг; 0,13 ммоль) в DMSO (2 мл) насыщали аммиаком (газ.) и затем нагревали при 80°C в герметично закрытом флаконе в течение 24 часов. Смесь вакуумировали и подвергали очистке с использованием RP-HPLC, получая 51 мг (71%) указанного в заголовке продукта.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.96 (t, J равно 6,0 Гц, 1H), 8.63 (dd, J равно 5,1; 0,7 Гц, 1H), 8.29-8.21 (m, 1H), 8.04-7.88 (m, 5H), 7.52-7.43 (m, 2H), 7.37 (dd, J равно 5,2; 1,5 Гц, 1H), 7.00 (d, J равно 7,8 Гц, 1H), 5.32-5.09 (m, 1H), 4.57-4.38 (m, 2H), 4.20 (dd, J равно 9,9; 7,1 Гц, 1H), 3.80-3.57 (m, 2H), 2.48-2.35 (m, 1H), 2.10 (dddd, J равно 42,5; 13,9; 10,0; 3,4 Гц, 1H).
Пример 179. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[2-[2-(метиламино)-6-(трифторметил)-3-пиридил]-4-пиридил]метил]пирролидин-2-карбоксамида
Смесь (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[2-[2-фтор-6-(трифторметил)-3-пиридил]-4-пиридил]метил]пирролидин-2-карбоксамида (80 мг; 0,15 ммоль) и метиламина в тетрагидрофуране (1,0 мл; 2,0 ммоль; 2 моль/л) в диметилсульфоксиде (2 мл) нагревали в герметично закрытом флаконе при 80°C в течение 3 часов. Смесь вакуумировали и подвергали очистке с использованием RP-HPLC, получая 46 мг (56%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.34 (q, J равно 4,8 Гц, 1H), 8.96 (t, J равно 6,0 Гц, 1H), 8.63 (dd, J равно 5,2; 0,7 Гц, 1H), 8.28-8.21 (m, 1H), 8.05-7.95 (m, 3H), 7.52-7.43 (m, 2H), 7.39 (dd, J равно 5,2; 1,5 Гц, 1H), 6.97 (d, J равно 7,8 Гц, 1H), 5.32-5.10 (m, 1H), 4.56-4.39 (m, 2H), 4.20 (dd, J равно 9,9; 7,1 Гц, 1H), 3.80-3.56 (m, 2H), 2.98 (d, J равно 4,7 Гц, 3H), 2.42 (dddd, J равно 20,0; 14,7; 6,6; 2,9 Гц, 1H), 2.22-1.97 (m, 1H).
Пример 180. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[5-фтор-2-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-4-пиридил]метил]пирролидин-2-карбоксамида
При получении указанного в заголовке соединения следуют той же общей методике, что и в примере 48.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9.63-9.57 (s, 2H), 9.11-9.04 (t, J равно 5,9 Гц, 1H), 8.81-8.74 (d, J равно 1,3 Гц, 1H), 8.28-8.21 (d, J равно 5,7 Гц, 1H), 8.06-7.99 (m, 2H), 7.52-7.44 (m, 2H), 5.30-5.11 (m, 1H), 4.60-4.50 (d, J равно 5,8 Гц, 2H), 4.27-4.19 (dd, J равно 10,0; 7,1 Гц, 1H), 3.76-3.57 (m, 2H), 2.47-2.36 (m, 1H), 2.21-2.00 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 546,2 [M+H]+.
Пример 181. Получение (1R,5S)-4-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[3-фтор-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]фенил]метил]-4-азабицикло[3.1.0]гексан-5-карбоксамида
При получении указанного в заголовке соединения следуют той же общей методике, что и в примере 48.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9.47-9.39 (s, 2H), 8.75-8.68 (dd, J равно 6,8; 5,3 Гц, 1H), 7.95-7.87 (m, 2H), 7.82-7.77 (t, J равно 1,5 Гц, 1H), 7.76-7.69 (ddd, J равно 9,8; 2,3; 1,4 Гц, 1H), 7.56-7.48 (m, 2H), 7.44-7.36 (ddd, J равно 9,7; 2,3; 1,3 Гц, 1H), 4.70-4.59 (dd, J равно 16,0; 6,8 Гц, 1H), 4.40-4.27 (dd, J равно 16,2; 5,4 Гц, 1H), 3.74-3.62 (ddd, J равно 10,5; 9,0; 3,1 Гц, 1H), 2.99-2.87 (dt, J равно 10,4; 8,3 Гц, 1H), 2.24-2.10 (dtd, J равно 12,6; 8,9; 5,7 Гц, 1H), 1.87-1.72 (m, 2H), 1.50-1.43 (dd, J равно 9,0; 5,9 Гц, 1H), 0.31-0.22 (t, J равно 5,9 Гц, 1H). LCMS (ESI) m/z: 539,2 [M+H]+.
Пример 182. Получение (1R,5S)-4-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[2-фтор-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]фенил]метил]-4-азабицикло[3.1.0]гексан-5-карбоксамида
При получении указанного в заголовке соединения следуют той же общей методике, что и в примере 48.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9.40-9.35 (s, 2H), 8.71-8.66 (dd, J равно 6,8; 5,2 Гц, 1H), 8.10-8.04 (dd, J равно 7,2; 2,4 Гц, 1H), 7.95-7.85 (m, 3H), 7.56-7.47 (m, 2H), 7.47-7.40 (dd, J равно 9,9; 8,6 Гц, 1H), 4.75-4.64 (dd, J равно 16,1; 6,8 Гц, 1H), 4.36-4.26 (dd, J равно 16,1; 5,3 Гц, 1H), 3.74-3.62 (ddd, J равно 10,6; 9,2; 3,1 Гц, 1H), 3.00-2.88 (dt, J равно 10,5; 8,5 Гц, 1H), 2.24-2.11 (dtd, J равно 13,0; 9,1; 5,9 Гц, 1H), 1.88-1.74 (m, 2H), 1.52-1.42 (dd, J равно 9,0; 5,9 Гц, 1H), 0.33-0.23 (t, J равно 6,0 Гц, 1H). LCMS (ESI) m/z: 539,2 [M+H]+.
Пример 183. Получение (1S,2S,5R)-N-(2-фтор-5-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)бензил)-3-((4-фторфенил)сульфонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида
Стадия 1. трет-бутил-(1R,4S,5S)-4-[(5-бром-2-фтор-фенил)метилкарбамоил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат 3
К раствору (1R,4S,5S)-3-трет-бутоксикарбонил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-4-карбоновой кислоты 1 (31 мг; 0,13 ммоль), (5-бром-2-фтор-фенил)метанамина гидрохлорида 2 (36 мг; 0,15 ммоль) и DIPEA (0,07 мл; 0,4 ммоль) в DMF (0,5 мл) добавляли HATU (63,5 мг; 0,16 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Полученную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/гептан (1:1), получая соединение 3 (30 мг; 53%) в виде прозрачного масла. LC/MS (ESI+): m/z414 (M+H).
Стадия 2. (1R,4S,5S)-N-[(5-бром-2-фтор-фенил)метил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-4-карбоксамид 4
Раствор трет-бутил-(1R,4S,5S)-4-[(5-бром-2-фтор-фенил)метилкарбамоил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата 3 (30 мг; 0,072 ммоль) в диоксане (5 мл) обрабатывали 4 н. раствором HCl в диоксане (0,46 мл; 1,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенный продукт 4, который использовали без дополнительной очистки. LC/MS (ESI+): m/z 314 (M+H).
Стадия 3. (1R,4S,5S)-N-[(5-Бром-2-фтор-фенил)метил]-3-(4-фторфенил)сульфонил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-4-карбоксамид 6
(1R,4S,5S)-N-[(5-Бром-2-фтор-фенил)метил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-4-карбоксамид 4 (23 мг; 0,07 ммоль) в DCM (1 мл) обрабатывали Et3N (0,2 мл; 1,5 ммоль), затем 4-фторбензолсульфонилхлоридом 5 (17 мг; 0,09 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетат/гептан (1:1), получая соединение 6 (26 мг; 75%) в виде прозрачного масла. LC/MS (ESI+): m/z 472 (M+H).
Стадия 4. (1R,4S,5S)-3-(4-Фторфенил)сульфонил-N-[[2-фтор-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]фенил]метил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-4-карбоксамид
Во флакон для микроволнового реактора добавляли (1R,4S,5S)-N-[(5-бром-2-фтор-фенил)метил]-3-(4-фторфенил)сульфонил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-4-карбоксамид 6 (35 мг; 0,07 ммоль), [5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]бороновую кислоту (15,7 мг; 0,08 ммоль), 1 М раствором карбоната цезия в воде (0,10 мл; 0,10 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (0,1 экв., 0,01 ммоль) и ацетонитрил (0,8 мл). Реакционную смесь продували газообразным азотом в течение 3 минут и затем нагревали до 140°C в микроволновом реакторе в течение 30 минут. После охлаждения до комнатной температуры полученную смесь фильтровали через тонкий слой целита, промывали водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетат/гептан (3:1), получая указанное в заголовке соединение (24 мг; 60%) в виде белого твердого вещества. LC/MS (ESI+): m/z 539,2 (M+H).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.36 (s, 2H), 8.77 (t, J равно 5,9 Гц, 1H), 8.02-7.75 (m, 4H), 7.57-7.28 (m, 3H), 4.60-4.31 (m, 2H), 4.22 (s, 1H), 3.72 (td, J равно 9,9; 3,6 Гц, 1H), 3.47 (d, J равно 10,4 Гц, 1H), 1.69-1.40 (m, 2H), 0.60-0.45 (m, 1H), -0.82 (dt, J равно 5,1; 4,0 Гц, 1H).
Пример 184. Получение (2S,4R)-N-([5-хлор-2-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-4-ил]метил)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение (2,5-дихлорпиридин-4-ил)метанола
Раствор 2,5-дихлорпиридин-4-карбоновой кислоты (2,00 г; 10,417 ммоль; 1,0 экв.) и BH3-THF (30 мл; 3,0 экв.; 1 моль/л в THF) в тетрагидрофуране (100 мл) перемешивали в течение 30 мин при 0°C и в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом, промывали рассолом и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:3), получая указанное в заголовке соединение (1,5 г; 81%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. Получение 2-[(2,5-дихлорпиридин-4-ил)метил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1,3-диона
DIAD (3,18 г; 15,726 ммоль; 2,0 экв.) по каплям при 0°C в атмосфере азота добавляли в раствор (2,5-дихлорпиридин-4-ил)метанола (1,40 г; 7,864 ммоль; 1,0 экв.), PPh3 (4125,47 мг; 15,729 ммоль; 2,0 экв.) и 2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1,3-диона (1735,66 мг; 11,797 ммоль; 1,5 экв.) в тетрагидрофуране (50 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при 0°C и гасили водой. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:5), получая указанное в заголовке соединение (1,4 г; 58%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 3. Получение 2-([5-хлор-2-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-4-ил]метил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1,3-диона
Смесь 2-[(2,5-дихлорпиридин-4-ил)метил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1,3-диона (1,40 г; 4,558 ммоль; 1,0 экв.), 5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-(трифторметил)пиримидина (1,25 г; 4,561 ммоль; 1,0 экв.), Pd(dppf)Cl2 (330 мг; 0,451 ммоль; 0,1 экв.) и карбоната калия (1,89 г; 13,675 ммоль; 3,000 экв.) в смеси диоксана (100 мл) и воды (5 мл) перемешивали в течение 12 ч при 60°C в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью дихлорметан/петролейный эфир (20:1), получая указанное в заголовке соединение (700 мг; 37%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 4. Получение [5-хлор-2-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-4-ил]метанамина
Смесь 2-([5-хлор-2-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-4-ил]метил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1,3-диона (300,00 мг; 0,716 ммоль; 1,0 экв.) и NH2NH2⋅H2O (358,64 мг; 7,164 ммоль; 10,0 экв.) в метаноле (20 мл) перемешивали в течение 12 ч при 50°C. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Раствор разбавляли этилацетатом и твердые вещества отфильтровывали. Раствор концентрировали под вакуумом, получая указанное в заголовке соединение (200 мг; 97%) в виде серого твердого вещества.
Стадия 5. Получение трет-бутил-(2S,4R)-2-[([5-хлор-2-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-4-ил]метил)карбамоил]-4-фторпирролидин-1-карбоксилата
Раствор (2S,4R)-1-[(трет-бутокси)карбонил]-4-фторпирролидин-2-карбоновой кислоты (161,60 мг; 0,693 ммоль; 1,0 экв.), DIEA (268,64 мг; 2,079 ммоль; 3,0 экв.) и HATU (316,14 мг; 0,831 ммоль; 1,2 экв.) в DMF (5 мл) перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем в раствор добавляли [5-хлор-2-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-4-ил]метанамин (200,00 мг; 0,693 ммоль; 1,0 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:3), получая указанное в заголовке соединение (250 мг; 72%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 6. Получение (2S,4R)-N-((5-хлор-2-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)пиридин-4-ил)метил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида
Смесь трет-бутил-(2S,4R)-2-[([5-хлор-2-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-4-ил]метил)карбамоил]-4-фторпирролидин-1-карбоксилата (250 мг; 0,496 ммоль; 1,000 экв.) и насыщенного раствора HCl в диоксане (20 мл) перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (200 мг; 100%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 7. Получение (2S,4R)-N-([5-хлор-2-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-4-ил]метил)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоксамида
Раствор (2S,4R)-N-((5-хлор-2-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)пиридин-4-ил)метил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида (300,00 мг; 0,743 ммоль; 1,0 экв.), триэтиламина (225,56 мг; 2,229 ммоль; 3,0 экв.) и 4-фторбензол-1-сульфонилхлорида (289,20 мг; 1,486 ммоль; 2,0 экв.) в дихлорметане (20 мл) перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили водой, экстрагировали дихлорметаном, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:1), получая указанное в заголовке соединение (33,5 мг; 8%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9.65 (s, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.91-7.88 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 5.15-4.96 (m, 2H), 4.45-4.31 (m, 2H), 3.95-3.60 (m, 2H), 2.70-2.57 (m, 1H), 2.15-2.07 (m, 1H).
Пример 185. Получение 5-фтор-N-((5-фтор-2-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)пиридин-4-ил)метил)-2-(4-фторфенилсульфонил)-2-аза-бицикло[2.2.1]гептан-3-карбоксамида
Раствор 5-фтор-2-[(4-фторбензол)сульфонил]-2-азабицикло[2.2.1]гептан-3-карбоновой кислоты и 6-фтор-2-[(4-фторбензол)сульфонил]-2-азабицикло[2.2.1]гептан-3-карбоновой кислоты (150 мг; 0,473 ммоль; 1,74 экв.), [5-фтор-2-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-4-ил]метанамина (74 мг; 0,272 ммоль; 1,00 экв.), DIEA (121 мг; 0,936 ммоль; 3,44 экв.) и HATU (270 мг; 0,710 ммоль; 2,61 экв.) в тетрагидрофуране (20 мл) перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:15). В результате получали указанное в заголовке соединение (6,7 мг; 4%) в виде белого твердого вещества. tR равно 2,09 мин (Lux Cellulose-4; 0,46×5 см, 3 мкм, Нех:EtOH равно 50:50; 1,0 мл/мин).
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 9.58 (s, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.28 (d, J равно 5,7 Гц, 1H), 8.04-8.00 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 2H), 5.18-5.00 (m, 1H), 4.77-4. 51 (m, 2H), 4.44 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.01 (d, J равно 3,9 Гц, 1H), 2.25 (d, J равно 10,8 Гц, 1H), 1.90-1.77 (m, 1H), 1.57 (d, J равно 11,4 Гц, 1H), 1.46-1.28 (m, 1H).
Также выделяли 6-фтор-N-([5-фтор-2-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-4-ил]метил)-2-[(4-фторбензол)сульфонил]-2-азабицикло[2.2.1]гептан-3-карбоксамид (7,1 мг; 5%) в виде белого твердого вещества. tR равно 2,76 мин (Lux Cellulose-4; 0,46×5 см, 3 мкм, Нех:EtOH равно 50:50; 1,0 мл/мин).
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 9.58 (s, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.28 (d, J равно 5,7 Гц, 1H), 8.04-8.00 (m, 2H), 7.34-7.26 (m, 2H), 5.19-4.99 (m, 1H), 4.77-4.51 (m, 2H), 4.44 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.02 (d, J равно 4,2 Гц, 1H), 2.25 (d, J равно 10,2 Гц, 1H), 2.00-1.77 (m, 1H), 1.57 (d, J равно 11,4 Гц, 1H), 1.41-1.21 (m, 1H).
Положение F (5-F или 6-F) для приведенных выше двух позиционных изомеров обозначено произвольно. Стереохимическая конфигурация в положении 2 остатка пролина является такой, как показано.
Пример 186. Получение (2S,5S)-1-(4-фторфенилсульфонил)-5-метил-N-((2-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)пиридин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение 2-([2-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-4-ил]метил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1,3-диона
Смесь Pd(dppf)Cl2 (1,15 г; 1,572 ммоль; 0,10 экв.), карбоната калия (4,35 г; 31,475 ммоль; 2,00 экв.), 2-[(2-бромпиридин-4-ил)метил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1,3-диона (5 г; 15,77 ммоль; 1,00 экв.) и бис(пропан-2-ил)-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бороната (4,35 г; 15,757 ммоль; 1,00 экв.) в смеси диоксана (80 мл) и воды (8 мл) перемешивали в течение 12 ч при 70°C в атмосфере азота. Твердые вещества отфильтровывали, и фильтрат разбавляли водой. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Значение pH водного раствора подводили до 3-4, используя 1 н. раствор HCl. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (10 г; неочищенное) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 2. Получение [2-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-4-ил]метанамина
Раствор 2-([2-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-4-ил]метил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1,3-диона (10 г; 26,021 ммоль; 1,00 экв.) и NH2NH2⋅H2O (13 г; 259,686 ммоль; 9,98 экв.) в этаноле (150 мл) перемешивали в течение 12 ч при 80°C. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Реакционную смесь разбавляли водой. Значение pH водного раствора подводили до 3-4, используя 1 н. раствор HCl. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Значение pH раствора подводили до 8 бикарбонатом натрия. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (1 г; неочищенное) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 3. Получение (2S,5S)-1-(4-фторфенилсульфонил)-5-метил-N-((2-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)пиридин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамида
Раствор (2S,5S)-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-5-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты (140 мг; 0,487 ммоль; 0,67 экв.), DIEA (189 мг; 1,462 ммоль; 2,0 экв.), HATU (222 мг; 0,584 ммоль; 0,8 экв.) и [2-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-4-ил]метанамина (186 мг; 0,732 ммоль; 1,00 экв.) в N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивали в течение 30 мин при 25°C. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1/1). Неочищенный продукт (568 мг) очищали препаративной HPLC, получая указанное в заголовке соединение (136 мг) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9.59 (s, 2H), 8.74-8.72 (s, 1H), 7.95-7.89 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.36-7.26 (m, 3H), 4.94-4.86 (m, 1H), 4.48-4.41 (m, 1H), 4.19-4.15 (m, 1H), 3.73-3.67 (m, 1H), 2.22-2.15 (s, 1H), 1.81-1.71 (m, 2H), 1.70-1.46 (m, 4Н).
Пример 187. Получение (2S,4R)-4-фтор-N-(2-фтор-5-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)бензил)-1-((4-фторфенил)сульфонил)-4-метилпирролидин-2-карбоксамида
При получении указанного в заголовке соединения следуют той же общей методике, что и в примере 52.
MS-ESI: [M+H]+ 559,2.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9.36 (s, 2H), 8.89 (t, J равно 5,9 Гц, 1H), 8.00-7.93 (m, 3H), 7.92-7.87 (m, 1H), 7.52-7.39 (m, 3H), 4.47 (d, J равно 5,8 Гц, 2H), 4.27-4.18 (m, 1H), 3.70-3.45 (m, 2H), 2.45-2.30 (m, 1H), 2.14-1.93 (m, 1H), 1.37 (d, J равно 20,7 Гц, 3H).
Пример 188. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[2-метокси-6-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-4-пиридил]метил]пирролидин-2-карбоксамида
При получении указанного в заголовке соединения следуют той же общей методике, что и в примере 48.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9.69-9.63 (s, 2H), 9.00-8.93 (t, J равно 6,0 Гц, 1H), 8.03-7.96 (m, 2H), 7.82-7.79 (d, J равно 1,1 Гц, 1H), 7.52-7.44 (m, 2H), 6.97-6.92 (q, J равно 1,0 Гц, 1H), 5.29-5.10 (d, J равно 52,3 Гц, 1H), 4.53-4.36 (m, 2H), 4.23-4.16 (dd, J равно 10.0; 7,1 Гц, 1H), 4.03-3.98 (s, 3H), 3.75-3.58 (m, 2H), 2.46-2.36 (m, 1H), 2.21-1.99 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 558,2 [M+H]+.
Пример 189. Получение (2S,4R)-N-([5-циано-2-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-4-ил]метил)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение (2S,4R)-N-([5-циано-2-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-4-ил]метил)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоксамида
Смесь (2S,4R)-N-([5-хлор-2-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-4-ил]метил)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоксамида (150 мг; 0,267 ммоль; 1,0 экв.), Zn(CN)2 (32 мг; 0,272 ммоль; 1,02 экв.), Pd2(dba)3CHCl3 (28 мг; 0,027 ммоль; 0,10 экв.) и DPPF (45 мг; 0,081 ммоль; 0,31 экв.) в DMF (15 мл) подвергали микроволновому облучению в течение 1 ч при 150°C в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:1). Неочищенный продукт (100 мг) повторно очищали препаративной флэш-HPLC, получая указанное в заголовке соединение (44,5 мг; 30%) в виде розового твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.65 (s, 2H), 8.96 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.92-7.88 (m, 2H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 5.17-5.01 (m, 2H), 4.58-4.52 (m, 1H), 4.34-4.30 (m, 1H), 3.91-3.65 (m, 2H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.25-2.12 (m, 1H).
Пример 190. Получение (2S,4R)-4-фтор-N-([3-фтор-5-[2-(2-метоксиэтокси)-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]фенил]метил)-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение 3-бром-2-хлор-6-(трифторметил)пиридина
2-Хлор-6-(трифторметил)пиридин-3-амин (3 г; 15,263 ммоль; 1,000 экв.) добавляли в смесь CuBr2 (6,8 г; 30,445 ммоль; 2,000 экв.) и трет-BuONO (3,1 г; 30,062 ммоль; 2,000 экв.) в CH3CN (100 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали диэтиловым эфиром, сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (3 г; 75%) в виде коричневой жидкости.
Стадия 2. Получение 3-бром-2-(2-метоксиэтокси)-6-(трифторметил)пиридина
Смесь 3-бром-2-хлор-6-(трифторметил)пиридина (3 г; 11,519 ммоль; 1,00 экв.) и 1-метокси-2-(натрийокси)этана (1,2 г; 12,235 ммоль; 1,10 экв.) в 2-метоксиэтан-1-оле (30 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили водой, экстрагировали диэтиловым эфиром, сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (4 г) в виде красной жидкости, которую использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Стадия 3. Получение метил-3-фтор-5-[2-(2-метоксиэтокси)-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]бензоата
Смесь 3-бром-2-(2-метоксиэтокси)-6-(трифторметил)пиридина (1,6 г; 5,33 ммоль; 1,0 экв.), метил-3-фтор-5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (1,5 г; 5,36 ммоль; 1,0 экв.), карбоната калия (1,5 г; 10,85 ммоль; 2,0 экв.) и Pd(dppf)Cl2 (390 мг; 0,533 ммоль; 0,10 экв.) в диоксане (50 мл) перемешивали в течение ночи при 90°C в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:10), получая указанное в заголовке соединение (1,9 г; 95%) в виде коричневого масла.
Стадия 4. Получение [3-фтор-5-[2-(2-метоксиэтокси)-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]фенил]метанола
LiAlH4 (360 мг; 9,485 ммоль; 2,000 экв.) добавляли в виде нескольких порций при 0°C в атмосфере азота в раствор метил-3-фтор-5-[2-(2-метоксиэтокси)-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]бензоата (1,8 г; 4,822 ммоль; 1,000 экв.) в тетрагидрофуране (50 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при 0°C и гасили водой. Твердые вещества отфильтровывали, а жидкость концентрировали под вакуумом. В результате получали 1,5 г указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 5. Получение 2-([3-фтор-5-[2-(2-метоксиэтокси)-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]фенил]метил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1,3-диона
DIAD (1,6 г; 7,913 ммоль; 2,000 экв.) по каплям при 0°C в атмосфере азота добавляли в раствор [3-фтор-5-[2-(2-метоксиэтокси)-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]фенил]метанола (1,4 г; 4,055 ммоль; 1,000 экв.), 2,3-дигидро-1H-изоиндол-1,3-диона (1,2 г; 8,156 ммоль; 2,000 экв.) и PPh3 (2,1 г; 8,007 ммоль; 2,000 экв.) в тетрагидрофуране (50 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:5), получая указанное в заголовке соединение (1,3 г; 68%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 6. Получение [3-фтор-5-[2-(2-метоксиэтокси)-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]фенил]метанамина
Смесь 2-([3-фтор-5-[2-(2-метоксиэтокси)-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]фенил]метил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1,3-диона (1,2 г; 2,53 ммоль; 1,0 экв.) и NH2NH2⋅H2O (2 мл; 41,150 ммоль; 10,0 экв.) в метаноле (10 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, разбавляли водой, экстрагировали дихлорметаном, экстракт сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (750 мг; 86%) в виде светло-желтого масла.
Стадия 7. Получение трет-бутил-(4R)-4-фтор-2-[([3-фтор-5-[2-(2-метоксиэтокси)-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]фенил]метил)карбамоил]пирролидин-1-карбоксилата
Раствор (2S,4R)-1-[(трет-бутокси)карбонил]-4-фторпирролидин-2-карбоновой кислоты (68 мг; 0,292 ммоль; 1,000 экв.), HATU (132 мг; 0,347 ммоль; 1,200 экв.), [3-фтор-5-[2-(2-метоксиэтокси)-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]фенил]метанамина (100 мг; 0,290 ммоль; 1,000 экв.) и DIEA (75 мг; 0,580 ммоль; 2,000 экв.) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (180 мг) в виде светло-желтого масла.
Стадия 8. Получение (2S,4R)-4-фтор-N-([3-фтор-5-[2-(2-метоксиэтокси)-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]фенил]метил)пирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида
Смесь трет-бутил-(4R)-4-фтор-2-[([3-фтор-5-[2-(2-метоксиэтокси)-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]фенил]метил)карбамоил]пирролидин-1-карбоксилата (180 мг; 0,322 ммоль; 1,000 экв.) и раствора хлористого водорода в диоксане (10 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Продукт осаждали, добавляя гексан. Твердые вещества собирали фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение (160 мг) в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 9. Получение (2S,4R)-4-фтор-N-([3-фтор-5-[2-(2-метоксиэтокси)-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]фенил]метил)-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоксамида
Раствор (2S,4R)-4-фтор-N-([3-фтор-5-[2-(2-метоксиэтокси)-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]фенил]метил)пирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида (160 мг; 0,32 ммоль; 1,000 экв.), DIEA (125 мг; 0,967 ммоль; 3,0 экв.) и 4-фторбензол-1-сульфонилхлорида (69 мг; 0,355 ммоль; 1,1 экв.) в дихлорметане (20 мл) перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:1). Неочищенный продукт очищали препаративной HPLC, получая указанное в заголовке соединение (50,3 мг; 25%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.79-7.84 (m, 3H), 7.40-7.22 (m, 6H), 7.11 (d, J равно 12,0 Гц, 1H), 5.12-4.99 (d, J равно 52,0 Гц, 1H), 4.68-4.60 (m, 3H), 4.53-4.48 (dd, J равно 15,2 Гц, J равно 5,2 Гц, 1H), 4.29 (t, J равно 8,4 Гц, 1H), 3.96-3.87 (m, 1H), 3.78 (t, J равно 4,8 Гц, 1H), 3.70-3.56 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.60-2.47 (m, 1H), 2.40-2.20 (m, 1H).
Пример 191. Получение (2R,3S)-3-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-N-([6-метил-4-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-2-ил]метил)пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение 5-(2,6-дихлорпиридин-4-ил)-2-(трифторметил)пиримидина
Смесь 2,6-дихлор-4-иодпиридин (8,61 г; 31,43 ммоль; 1,00 экв.), 5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-(трифторметил)пиримидина (7,85 г; 28,64 ммоль; 1,00 экв.), карбоната калия (11,9 г; 86,10 ммоль; 1,00 экв.) и Pd(dppf)Cl2 (1,05 г; 1,43 ммоль; 1,00 экв.) в смеси диоксана (150 мл) и воды (10 мл) перемешивали в течение 12 ч при 60°C в атмосфере азота. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:20), получая указанное в заголовке соединение (6 г; 65%) в виде беловатого твердого вещества.
Стадия 2. Получение 5-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-2-(трифторметил)пиримидина
Смесь 5-(2,6-дихлорпиридин-4-ил)-2-(трифторметил)пиримидина (1,7 г; 5,78 ммоль; 1,00 экв.), Pd(dppf)Cl2 (423 мг; 0,57 ммоль; 0,10 экв.) и диметилцинка (21,7 мл; 1,2 М раствора в толуоле; 4,50 экв.) в диоксане (100 мл) перемешивали в течение 12 ч при 60°C в атмосфере азота. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:5), получая указанное в заголовке соединение (770 мг; 53%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 3. Получение 2,6-диметил-4-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-1-ий-1-олата
Раствор m-СРВА (578 мг; 3,34 ммоль; 1,10 экв.) в этилацетате (5 мл) по каплям при 0°C добавляли с перемешиванием в раствор 5-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-2-(трифторметил)пиримидина (770 мг; 3,04 ммоль; 1,00 экв.) в дихлорметане (50 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью дихлорметан/метанол (50/1), получая указанное в заголовке соединение (750 мг; 92%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 4. Получение [6-метил-4-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-2-ил]метилацетата
Раствор 2,6-диметил-4-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-1-ий-1-олата (750 мг; 2,78 ммоль; 1,00 экв.) в уксусном ангидриде (15 мл) нагревали до температуры дефлегмации в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали и выливали в ледяную воду. Значение pH раствора подводили до 8 насыщенным раствором бикарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью дихлорметан/метанол (20/1), получая указанное в заголовке соединение (650 мг; 75%) в виде беловатого твердого вещества.
Стадия 5. Получение [6-метил-4-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-2-ил]метанола
Раствор [6-метил-4-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-2-ил]метилацетата (650 мг; 2,08 ммоль; 1,00 экв.) и хлористого водорода (15 мл; 493,67 ммоль; 1,00 экв.) в этаноле (15 мл) нагревали до температуры дефлегмации в течение 2 ч. Реакционный раствор разбавляли водой. Значение pH раствора подводили до 8 насыщенным раствором бикарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью дихлорметан/метанол (20/1), получая указанное в заголовке соединение (340 мг; 60%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 6. Получение 2-([6-метил-4-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-2-ил]метил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1,3-диона
DIAD (511 мг; 2,52 ммоль; 2,00 экв.) по каплям при 0°C добавляли в раствор [6-метил-4-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-2-ил]метанола (340 мг; 1,26 ммоль; 1,00 экв.), 2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1,3-диона (372 мг; 2,52 ммоль; 2,00 экв.) и PPh3 (662 мг; 2,52 ммоль; 1,99 экв.) в THF (50 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью ацетат/петролейный эфир (1/1), получая указанное в заголовке соединение (300 мг; 60%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 7. Получение 6-метил-4-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-2-амина
Раствор 2-[6-метил-4-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-2-ил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1,3-диона (600 мг; 1,56 ммоль; 1,00 экв.) и NH2NH2⋅H2O (754 мг; 15,06 ммоль; 9,64 экв.) в метаноле (15 мл) перемешивали в течение 12 ч при 25°C. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в этилацетате, и твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали под вакуумом. В результате получали 686 мг указанного в заголовке соединения (неочищенного) в виде масла.
Стадия 8. Получение трет-бутил-(2S,3R)-3-гидрокси-2-[([6-метил-4-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-2-ил]метил)карбамоил]пирролидин-1-карбоксилата
Раствор (2S,3R)-1-[(трет-бутокси)карбонил]-3-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (97 мг; 0,41 ммоль; 1,19 экв.), DIEA (136 мг; 1,05 ммоль; 3,00 экв.), HATU (213 мг; 0,56 ммоль; 1,59 экв.) и [6-метил-4-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-2-ил]метанамина (94 мг; 0,35 ммоль; 1,00 экв.) в DMF (5 мл) перемешивали в течение 30 мин при 25°C. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали 168 мг указанного в заголовке соединения (неочищенного) в виде твердого вещества.
Стадия 9. Получение трет-бутил-(2R,3S)-3-фтор-2-[([6-метил-4-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-2-ил]метил)карбамоил]пирролидин-1-карбоксилата
DAST (112 мг; 0,69 ммоль; 1,99 экв.) по каплям при 0°C добавляли к раствору трет-бутил-(2S,3R)-3-гидрокси-2-[([6-метил-4-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-2-ил]метил)карбамоил]пирролидин-1-карбоксилата (168 мг; 0,34 ммоль; 1,00 экв.) в дихлорметане (20 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили раствором бикарбоната натрия в воде, экстрагировали этилацетатом, экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали 65 мг (39%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Стадия 10. Получение (2R,3S)-3-фтор-N-((6-метил-4-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида
Смесь трет-бутил-(2R,3S)-3-фтор-2-[([6-метил-4-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-2-ил]метил)карбамоил]пирролидин-1-карбоксилата (65 мг; 0,13 ммоль; 1,00 экв.) и насыщенного раствора хлористого водорода в 1,4-диоксане (5 мл) перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под вакуумом, получая указанное в заголовке соединение (120 мг) в виде неочищенного твердого вещества.
Стадия 11. Получение (2R,3S)-3-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-N-([6-метил-4-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-2-ил]метил)пирролидин-2-карбоксамида
4-Фторбензол-1-сульфонилхлорид (84 мг; 0,43 ммоль; 1,51 экв.) добавляли в раствор (2R,3S)-3-фтор-N-([6-метил-4-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-2-ил]метил)пирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида (120 мг; 0,28 ммоль; 1,00 экв.) и TEA (87 мг; 0,86 ммоль; 3,00 экв.) в дихлорметане (20 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Полученный раствор разбавляли этилацетатом, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (24,4 мг; 16%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.18 (s, 2H), 7.98-7.88 (m, 3H), 7.60-7.50 (m, 1H), 7.34-7.23 (m, 2H), 6.91 (m, 1H), 5.39-5.22 (d, J равно 51,0 Гц, 1H), 4.94-4.86 (m, 1H), 4.60-4.55 (m, 1H), 4.41-4.33 (m, 1H), 3.84-3.70 (m, 1H), 3.33-3.24 (m, 1H), 2.72-2.62 (s, 3H), 2.20-1.95 (m, 2Н).
Пример 192. Получение (2S,4R)-N-([5-хлор-4-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-2-ил]метил)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение 5-(2,5-дихлорпиридин-4-ил)-2-(трифторметил)пиримидина
Смесь 2,5-дихлор-4-иодпиридина (3,86 г; 14,09 ммоль; 1,00 экв.), 5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-(трифторметил)пиримидина (4,26 г; 15,54 ммоль; 1,10 экв.), карбоната калия (5,83 г; 42,19 ммоль; 2,99 экв.) и Pd(dppf)Cl2 (516 мг; 0,70 ммоль; 0,05 экв.) в смеси диоксана (50 мл) и воды (5 мл) перемешивали в течение 12 ч при 60°C в атмосфере азота. Твердые вещества отфильтровывали. Фильтрат разбавляли этилацетатом, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью ацетат/петролейный эфир (1/100), получая указанное в заголовке соединение (2,2 г; 53%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 2. Получение метил-5-хлор-4-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-2-карбоксилата
Смесь 5-(2,5-дихлорпиридин-4-ил)-2-(трифторметил)пиримидина (2,19 г; 7,47 ммоль; 1,00 экв.), Pd(dppf)Cl2 (549 мг; 0,75 ммоль; 0,10 экв.) и TEA (2,27 г; 22,47 ммоль; 3,00 экв.) в метаноле (50 мл) перемешивали в течение 12 ч при 60°C в атмосфере окиси углерода. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом, промывали водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1/100), получая указанное в заголовке соединение (1,2 г; 52%) в виде розового твердого вещества.
Стадия 3. Получение 5-хлор-4-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-2-карбальдегида
DIBAL-H (4,5 мл; 31,64 ммоль; 3,00 экв.) по каплям при -78°C в атмосфере азота добавляли в раствор метил-5-хлор-4-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-2-карбоксилата (482 мг; 1,51 моль; 1,00 экв.) в дихлорметане (200 мл) и перемешивали в течение 20 мин при -78°C. Затем реакцию гасили метанолом. Полученный раствор разбавляли этилацетатом, промывали водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью ацетат/петролейный эфир (1/20), получая указанное в заголовке соединение (344 мг; неочищенное) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 4. Получение [5-хлор-4-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-2-ил]метанола
NaBH4 (18 мг; 0,47 ммоль; 0,39 экв.) порциями при -20°C добавляли в раствор 5-хлор-4-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-2-карбальдегида (344 мг; 1,19 ммоль; 1,00 экв.) в метаноле (200 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором NH4Cl, экстрагировали этилацетатом, экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью ацетат/петролейный эфир (1/1), получая указанное в заголовке соединение (330 мг; 95%) в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 5. Получение 2-([5-хлор-4-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-2-ил]метил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1,3-диона
DIAD (490 мг; 2,42 ммоль; 2,00 экв.) по каплям при 0°C добавляли к раствору [5-хлор-4-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-2-ил]метанола (350 мг; 1,20 ммоль; 1,00 экв.), 2,3-дигидро-1H-изоиндол-1,3-диона (356 мг; 2,42 ммоль; 2,00 экв.) и PPh3 (634 мг; 2,41 ммоль; 2,00 экв.) в тетрагидрофуране (200 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. Полученный раствор разбавляли этилацетатом, промывали водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью ацетат/петролейный эфир (1/5), получая указанное в заголовке соединение (800 мг; неочищенное) в виде желтого масла.
Стадия 6. Получение [5-хлор-4-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-2-ил]метанамина
Раствор 2-([5-хлор-4-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-2-ил]метил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1,3-диона (800 мг; 1,91 ммоль; 1,00 экв.), NH2NH2⋅H2O (957 мг; 19,17 ммоль; 10,00 экв.) в метаноле (60 мл) перемешивали в течение 3 ч при 60°C. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в этилацетате. Твердые вещества отфильтровывали. Фильтрат концентрировали под вакуумом. В результате получали 700 мг указанного в заголовке соединения (неочищенного) в виде желтого масла.
Стадия 7. Получение трет-бутил-(2S,4R)-2-[([5-хлор-4-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-2-ил]метил)карбамоил]-4-фторпирролидин-1-карбоксилата
Раствор (2S,4R)-1-[(трет-бутокси)карбонил]-4-фторпирролидин-2-карбоновой кислоты (690 мг; 2,95 ммоль; 1,23 экв.), HATU (1,091 г; 2,86 ммоль; 1,20 экв.), DIEA (618 мг; 4,78 ммоль; 2,00 экв.) и [5-хлор-4-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-2-ил]метанамина (690 мг; 2,39 ммоль; 1,00 экв.) в DMF (15 мл) перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Полученный раствор разбавляли этилацетатом, промывали водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью ацетат/петролейный эфир (1/5), получая указанное в заголовке соединение (800 мг; 66%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 8. Получение (2S,4R)-N-([5-хлор-4-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-2-ил]метил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида
Смесь (2S,4R)-2-[([5-хлор-4-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-2-ил]метил)карбамоил]-4-фторпирролидин-1-карбоксилата (210 мг; 0,41 ммоль; 1,00 экв.) и насыщенного раствора хлористого водорода в 1,4-диоксане (50 мл) перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. В результате получали 168 мг (92%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла.
Стадия 9. Получение (2S,4R)-N-([5-хлор-4-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-2-ил]метил)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]пирролидин-2-карбоксамида
4-Фторбензол-1-сульфонилхлорид (180 мг; 0,92 ммоль; 2,42 экв.) добавляли в раствор (2S,4R)-N-([5-хлор-4-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-2-ил]метил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида (168 мг; 0,38 ммоль; 1,00 экв.) и TEA (200 мг; 1,97 ммоль; 5,17 экв.) в дихлорметане (30 мл) и перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Полученный раствор разбавляли этилацетатом, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт (200 мг) очищали препаративной HPLC, получая указанное в заголовке соединение (32,3 мг; 15%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.10 (s, 2H), 8.73 (s, 1H), 7.87-7.84 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.12-4.99 (d, J равно 52,0 Гц, 1H), 4.94-4.88 (m, 1H), 4.57-4.52 (m, 1H), 4.29-4.25 (t, J равно 8,4 Гц, 1H), 3.91-3.61 (m, 2H), 2.61-2.51 (m, 1H), 2.31-2.15 (m, 1H).
Пример 193. Получение (2S,4R,5S)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-5-метил-N-([2-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-4-ил]метил)пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение 1-трет-бутил-2-метил-(2S,4S)-4-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]пирролидин-1,2-дикарбоксилата
Раствор 2-метил-(2S,4S)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоксилата (10 г; 40,77 ммоль; 1,00 экв.), имидазола (2,78 г; 40,83 ммоль; 1,10 экв.) и трет-бутил(хлор)диметилсилана (6,7 г; 44,45 ммоль; 1,10 экв.) в DMF (100 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученный раствор разбавляли этилацетатом, промывали водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью ацетат/петролейный эфир (1/8), получая указанное в заголовке соединение (16 г) в виде бесцветного масла.
Стадия 2. Получение 1-трет-бутил-2-метил-(2S,4S)-4-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-5-оксопирролидин-1,2-дикарбоксилата
Смесь NaIO4 (7,43 г; 34,73 ммоль; 2,50 экв.) и оксида рутения(IV) (370 мг; 2,78 ммоль; 0,20 экв.) в воде (107 мл) перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре. В эту смесь добавляли раствор 1-трет-бутил-2-метил-(2S,4S)-4-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]пирролидин-1,2-дикарбоксилата (5 г; 13,90 ммоль; 1,00 экв.) в этилацетате (60 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Полученный раствор разбавляли этилацетатом, промывали смесью NaHSO3/вода и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью ацетат/петролейный эфир (1/8), получая указанное в заголовке соединение (3,3 г; 64%) в виде бесцветного масла.
Стадия 3. Получение метил-(2S,4S)-1-трет-бутил-2-метил-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-5-гидрокси-5-метилпирролидин-1,2-дикарбоксилата
Бром(метил)магния (3,48 мл; 87,55 ммоль; 1,20 экв.) по каплям при -40°C добавляли в раствор 1-трет-бутил-2-метил-(2S,4S)-4-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-5-оксопирролидин-1,2-дикарбоксилата (3,25 г; 8,70 ммоль; 1,00 экв.) в THF (50 мл) и перемешивали в течение 2 ч при -40°C. Затем реакционную смесь гасили насыщенным раствором NH4Cl, экстрагировали этилацетатом, промывали водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1/8), получая указанное в заголовке соединение (1,1 г; 32%) в виде светло-желтого масла.
Стадия 4. Получение метил-4-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-5-метил-3,4-дигидро-2H-пиррол-2-карбоксилата
Раствор метил-(2S,4S)-1-трет-бутил-2-метил-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-5-гидрокси-5-метилпирролидин-1,2-дикарбоксилата (6 г; 15,40 ммоль; 1,00 экв.) и TFA (5 мл; 67,31 ммоль; 1,00 экв.) в дихлорметане (50 мл) перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. В результате получали 6 г указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла.
Стадия 5. Получение метил-(2S,4S,5S)-4-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-5-метилпирролидин-2-карбоксилата
Смесь метил-(2S,4S)-4-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-5-метил-3,4-дигидро-2H-пиррол-2-карбоксилата (6 г; 22,10 ммоль; 1,00 экв.) и палладия на угле (500 мг) в метаноле (100 мл) перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре в атмосфере H2. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. В результате получали 5,6 г (93%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
Стадия 6. Получение 1-трет-бутил-2-метил-(2S,4S,5S)-4-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-5-метилпирролидин-1,2-дикарбоксилата
Раствор метил-(2S,4S,5S)-4-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-5-метилпирролидин-2-карбоксилата (5,5 г; 20,11 ммоль; 1,00 экв.), TEA (8,13 г; 80,34 ммоль; 4,00 экв.), 4-диметиламинопиридина (245 мг; 2,00 ммоль; 0,10 экв.), ди-трет-бутил-дикарбоната (13,16 г; 60,29 ммоль; 3,00 экв.) в THF (250 мл) перемешивали в течение ночи при 50°C. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1/10), получая указанное в заголовке соединение (3 г; 40%) в виде светло-желтого масла.
Стадия 7. Получение (2S,4S,5S)-1-[(трет-бутокси)карбонил]-4-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-5-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты
Раствор 1-трет-бутил-2-метил-(2S,4S,5S)-4-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-5-метилпирролидин-1,2-дикарбоксилата (20 мг; 0,05 ммоль; 1,00 экв.) и LiOH (3 мг; 0,12 ммоль; 2,00 экв.) в смеси метанола (2 мл) и воды (0,2 мл) перемешивали в течение 5 ч при 40°C. Полученный раствор разбавляли водой. Значение рН раствора подводили до 4, используя уксусную кислоту. Полученный раствор экстрагировали дихлорметаном, экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали 20 мг указанного в заголовке соединения (неочищенного) в виде желтого масла.
Стадия 8. Получение трет-бутил-(2S,3S,5S)-3-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-2-метил-5-[([2-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-4-ил]метил)карбамоил]пирролидин-1-карбоксилата
Раствор (2S,4S,5S)-1-[(трет-бутокси)карбонил]-4-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-5-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты (400 мг; 1,11 ммоль; 1,00 экв.), HATU (880 мг; 2,31 ммоль; 1,50 экв.), DIEA (600 мг; 4,64 ммоль; 3,00 экв.) и 2-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-4-илметанамина (464 мг; 1,82 ммоль; 1,20 экв.) в DMF (10 мл) перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Полученный раствор разбавляли этилацетатом, промывали водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1/3), получая указанное в заголовке соединение (360 мг; 54%) в виде светло-желтого масла.
Стадия 9. Получение трет-бутил-(2S,35,5S)-3-гидрокси-2-метил-5-[([2-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-4-ил]метил)карбамоил]пирролидин-1-карбоксилата
Раствор трет-бутил-(2S,3S,5S)-3-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-2-метил-5-[([2-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-4-ил]метил)карбамоил]пирролидин-1-карбоксилата (360 мг; 0,60 ммоль; 1,00 экв.) и TBAF (1,34 мл; 5,12 ммоль; 1,00 экв.) в THF (10 мл) перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (2/1), получая указанное в заголовке соединение (300 мг; неочищенное) в виде белого твердого вещества.
Стадия 10. Получение трет-бутил-(2S,3R,5S)-3-фтор-2-метил-5-[([2-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-4-ил]метил)карбамоил]пирролидин-1-карбоксилата
DAST (424 мг; 2,63 ммоль; 3,00 экв.) по каплям при 0°C добавляли в раствор трет-бутил-(2S,3S,5S)-3-гидрокси-2-метил-5-[([2-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-4-ил]метил)карбамоил]пирролидин-1-карбоксилата (300 мг; 0,62 ммоль; 1,00 экв.) в дихлорметане (10 мл) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили водой, экстрагировали дихлорметаном, экстракт? сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (2/1), получая указанное в заголовке соединение (110 мг; 37%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 11. Получение (2S,4R,5S)-4-фтор-5-метил-N-([2-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-4-ил]метил)пирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида
Смесь трет-бутил-(2S,3R,5S)-3-фтор-2-метил-5-[([2-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-4-ил]метил)карбамоил]пирролидин-1-карбоксилата (110 мг; 0,22 ммоль; 1,00 экв.) и насыщенного раствора хлористого водорода в 1,4-диоксане (20 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. В результате получали 105 мг указанного в заголовке соединения (неочищенного) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 12. Получение (2S,4R,5S)-4-фтор-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-5-метил-N-([2-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-4-ил]метил)пирролидин-2-карбоксамида
4-Фторбензол-1-сульфонилхлорид (73 мг; 0,37 ммоль; 1,20 экв.) добавляли к раствору (2S,4R,5S)-4-фтор-5-метил-N-([2-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-4-ил]метил)пирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида (105 мг; 0,25 ммоль; 1,00 экв.) и бикарбоната натрия (41,5 мг; 0,49 ммоль; 2,00 экв.) в смеси THF (8 мл) и воды (8 мл). Все это перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали препаративной HPLC, получая указанное в заголовке соединение (16,9 мг; 12%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.65 (s, 2Н), 8.80 (s, 1Н), 8.13 (s, 1H), 7.93-7.90 (m, 2Н), 7.54-7.51 (m, 2Н), 7.28-7.25 (m, 1Н), 5.03-4.99 (m, 1Н), 4.82-4.68 (d, J равно 51,6 Гц, 1Н), 4.50-4.32 (m, 1Н), 4.30-4.27 (m, 1Н), 4.15-4.08 (m, 1Н), 2.65-2.55 (m, 1Н), 2.39-2.23 (m, 1Н), 1.48-1.38 (m, 3Н).
Пример 194. Получение (2S)-1-(4-фторфенил)сульфонил-5,5-диметил-N-[[6-[6-(трифторметил)-3-пиридил]пиримидин-4-ил]метил]пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Следуя методике сочетания с использованием HATU из примера 35, стадия 1, получали трет-бутил-(5S)-2,2-диметил-5-[[6-[6-(трифторметил)-3-пиридил]пиримидин-4-ил]метилкарбамоил]пирролидин-1-карбоксилат (INT-194-2) (320 мг; 81%) из (2S)-1-трет-бутоксикарбонил-5,5-диметил-пирролидин-2-карбоновой кислоты (200 мг; 0,8 ммоль) и [6-[6-(трифторметил)-3-пиридил]пиримидин-4-ил]метанамина (230 мг; 0,9 ммоль), DIPEA (0,4 мл; 2,5 ммоль), HATU (383 мг; 0,99 ммоль) в DMF (2 мл). MS-ESI: [М+Н]+ 480,5.
Стадия 2. Следуя методике удаления ВОС из примера 35, стадия 3, получали (2S)-5,5-диметил-N-[[6-[6-(трифторметил)-3-пиридил]пиримидин-4-ил]метил]пирролидин-2-карбоксамида гидрохлорид (INT-194-3) (250 мг; 81%) из трет-бутил-(5S)-2,2-диметил-5-[[6-[6-(трифторметил)-3-пиридил]пиримидин-4-ил]метилкарбамоил]пирролидин-1-карбоксилата (387 мг; 0,8 ммоль) и 4 н. раствора HCl в диоксане (2 мл; 8 ммоль). MS-ESI: [М+Н]+ 380,5.
Стадия 3. Следуя методике образования сульфонамидов из примера 35, стадия 4, получали указанное в заголовке соединение 194 (2S)-1-(4-фторфенил)сульфонил-5,5-диметил-N-[[6-[6-(трифторметил)-3-пиридил]пиримидин-4-ил]метил]пирролидин-2-карбоксамид (162 мг; 37%) из (2S)-5,5-диметил-N-[[6-[6-(трифторметил)-3-пиридил]пиримидин-4-ил]метил]пирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида (INT194-3) (306 мг; 0,8 ммоль), Et3N (2,25 мл; 16 ммоль) и 4-фторбензолсульфонилхлорида (188 мг; 0,97 ммоль) в DCM (1 мл). MS-ESI: [М+Н]+ 538,5.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.42 (d, J равно 2,1 Гц, 1Н), 9.29 (d, J равно 1,3 Гц, 1Н), 8.81 (t, J равно 5,9 Гц, 1Н), 8.73 (ddd, J равно 8,4; 2,3; 0,9 Гц, 1Н), 8.17 (d, J равно 1,3 Гц, 1Н), 8.11-7.94 (m, 3Н), 7.49-7.19 (m, 2Н), 4.67-4.48 (m, 2Н), 4.39 (dd, J равно 17,4; 5,6 Гц, 1Н), 2.24-2.10 (m, 1Н), 2.02 (td, J равно 11,5; 6,5 Гц, 1Н), 1.84 (ddt, J равно 12,0; 6,1; 2,7 Гц, 1Н), 1.71 (ddd, J равно 11,8; 6,7; 2,9 Гц, 1Н), 1.45 (s, 3Н), 1.24 (s, 3Н).
Пример 195. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[5-[2-трифторметил) пиримидин-5-ил]-3-пиридил]метил]пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Следуя методике сочетания с использованием HATU из примера 35, стадия 1, получали трет-бутил-(2S,4R)-2-[(5-бром-3-пиридил)метилкарбамоил]-4-фтор-пирролидин-1-карбоксилат (INT-195-2) (280 мг; 32%) из (2S,4R)-1-трет-бутоксикарбонил-4-фтор-пирролидин-2-карбоновой кислоты (500 мг; 2,1 ммоль) и (5-бром-3-пиридил)метанамина (441 мг; 2,4 ммоль), DIPEA (1,1 мл; 6,4 ммоль), HATU (998 мг; 2,6 ммоль) в DMF (2 мл). MS-ESI: [М+Н]+ 403,3.
Стадия 2. Следуя методике удаления ВОС из примера 35, стадия 3, получали (2S,4R)-N-[(5-бром-3-пиридил)метил]-4-фтор-пирролидин-2-карбоксамид (INT-195-3) (210 мг; 100%) из трет-бутил-(2S,4R)-2-[(5-бром-3-пиридил)метилкарбамоил]-4-фтор-пирролидин-1-карбоксилата (INT-195-2) (280 мг; 0,7 ммоль) и 4 н. раствора HCl в диоксане (1,7 мл; 7 ммоль). MS-ESI: [М+Н]+ 303,3.
Стадия 3. Следуя методике образования сульфонамидов из примера 35, стадия 4, получали (2S,4R)-N-[(5-бром-3-пиридил)метил]-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-пирролидин-2-карбоксамид (INT-195-4) (200 мг; 63%) из (2S,4R)-N-[(5-бром-3-пиридил)метил]-4-фтор-пирролидин-2-карбоксамида (INT-195-3) (210 мг; 0,7 ммоль), Et3N (1,9 мл; 14 ммоль) и 4-фторбензолсульфонилхлорида (162 мг; 0,8 ммоль) в DCM (1 мл). MS-ESI: [М+Н]+ 461,3.
Стадия 4. Следуя той же методике сочетания по Сузуки, что и в примере 42, стадия 1, получали указанное в заголовке соединение 195 (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-N-[[5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-3-пиридил]метил]пирролидин-2-карбоксамид (62 мг; 54%) из (2S,4R)-N-[(5-бром-3-пиридил)метил]-4-фтор-1-(4-фторфенил)сульфонил-пирролидин-2-карбоксамида (INT-195-4) (100 мг; 0,22 ммоль), [5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]бороновой кислоты (46 мг; 0,24 ммоль), 1 М раствора карбоната цезия в воде (0,3 мл; 0,3 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (18 мг; 0,02 ммоль) в ацетонитриле (1 мл). MS-ESI: [М+Н]+ 528,5.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.53-9.37 (m, 2Н), 9.07-8.97 (m, 1Н), 8.70 (d, J равно 2,9 Гц, 1Н), 8.23 (t, J равно 2,2 Гц, 1Н), 8.05-7.87 (m, 2Н), 7.56-7.33 (m, 2Н), 5.19 (d, J равно 52,8 Гц, 1Н), 4.63-4.33 (m, 2Н), 4.25-4.09 (m, 1Н), 3.78-3.67 (m, 1Н), 3.64 (dd, J равно 14,9; 2,4 Гц, 1Н), 2.49-2.28 (m, 1Н), 2.07 (s, 1Н).
Пример 196. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенилсульфонил)-N-((5-метокси-2-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)пиридин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение 2-[(2-бром-5-фторпиридин-4-ил)метил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1,3-диона
DIAD (1,57 г; 7,76 ммоль; 2,00 экв.) по каплям при 0°C в атмосфере азота добавляли в раствор 2,3-дигидро-1H-изоиндол-1,3-диона (690 мг; 4,69 ммоль; 1,20 экв.), (2-бром-5-фторпиридин-4-ил)метанола (800,00 мг; 3,88 ммоль; 1,00 экв.) и PPh3 (2,04 г; 7,78 ммоль; 2,00 экв.) в тетрагидрофуране (40 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:5), получая указанное в заголовке соединение (500 мг; 38%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. Получение 2-([5-фтор-2-[2-(трифторметил)-пиримидин-5-ил]пиридин-4-ил]метил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1,3-диона
Смесь Pd(dppf)Cl2 (196 мг; 0,268 ммоль; 0,10 экв.), карбоната калия (741 мг; 5,362 ммоль; 2,0 экв.), 2-[(2-бром-5-фторпиридин-4-ил)метил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1,3-диона (900 мг; 2,686 ммоль; 1,0 экв.) и бис(пропан-2-ил)[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бороната (3,3 г; 11,954 ммоль; 4,45 экв.) в смеси 1,4-диоксана (25 мл) и воды (2,5 мл) перемешивали в течение 12 ч при 70°C в атмосфере азота. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1/5), получая указанное в заголовке соединение (1 г, 91%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 3. Получение 2-[([5-метокси-2-[2-(трифторметил)-пиримидин-5-ил]пиридин-4-ил]метил)карбамоил]бензойной кислоты
Раствор 2-([5-фтор-2-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-4-ил]метил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1,3-диона (250 мг; 0,621 ммоль; 1,00 экв.) и MeONa (340 мг; 6,294 ммоль; 10,128 экв.) в метаноле (50 мл) перемешивали в течение 5 ч при 85°C. Полученную смесь концентрировали под вакуумом и разбавляли водой. Значение рН раствора подводили до 3-5, используя 1 н. раствор хлористого водорода. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (250 мг; 93%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 4. Получение [5-метокси-2-[2-(трифторметил)-пиримидин-5-ил]пиридин-4-ил]метанамина
Раствор 2-[([5-метокси-2-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-4-ил]метил)карбамоил]бензойной кислоты (250 мг; 0,578 ммоль; 1,00 экв.) и NH2NH2⋅H2O (300 мг; 5,993 ммоль; 10,36 экв.) в этаноле (30 мл) перемешивали в течение 12 ч при 80°C. Полученную смесь концентрировали под вакуумом и разбавляли водой. Значение рН раствора подводили до 3-5, используя 1 н. раствор хлористого водорода. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Значение рН водного раствора подводили до 8 бикарбонатом натрия. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (120 мг; 73%) в виде твердого вещества.
Стадия 5. Получение трет-бутил-(2S,4R)-4-фтор-2-[([5-метокси-2-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-4-ил]метил)карбамоил]-пирролидин-1-карбоксилата
Раствор (2S,4R)-1-[(трет-бутокси)карбонил]-4-фторпирролидин-2-карбоновой кислоты (108 мг; 0,463 ммоль; 1,097 экв.), DIEA (164 мг; 1,269 ммоль; 3,0 экв.), HATU (193 мг; 0,508 ммоль; 1,202 экв.) и [5-метокси-2-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-4-ил]метанамина (120 мг; 0,422 ммоль; 1,000 экв.) в N,N-диметилформамиде (8 мл) перемешивали в течение 30 мин при 25°C. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1/5). В результате получали указанное в заголовке соединение (180 мг; 85%) в виде светло-желтого масла.
Стадия 6. Получение (2S,4R)-4-фтор-N-([5-метокси-2-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-4-ил]метил)пирролидин-2-карбоксамида
Раствор трет-бутил-(2S,4R)-4-фтор-2-[([5-метокси-2-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиридин-4-ил]метил)карбамоил]пирролидин-1-карбоксилата (120 мг; 0,24 ммоль; 1,00 экв.) и трифторуксусной кислоты (4 мл) в дихлорметане (20 мл) перемешивали в течение 30 мин при 25°C. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в воде. Значение рН раствора подводили до 7-9 водным раствором бикарбоната натрия. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (140 мг; неочищенное) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 7. Получение (2S,4R)-4-фтор-1-(4-фторфенилсульфонил)-N-((5-метокси-2-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)пиридин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамида
Раствор (2S,4R)-4-фтор-N-([5-метокси-2-[2-(трифторметил)-пиримидин-5-ил]пиридин-4-ил]метил)пирролидин-2-карбоксамида (225 мг; 0,563 ммоль; 1,00 экв.), TEA (171 мг; 1,690 ммоль; 3,0 экв.) и 4-фторбензол-1-сульфонилхлорида (132 мг; 0,678 ммоль; 1,20 экв.) в дихлорметане (25 мл) перемешивали в течение 12 ч при 25°C. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали препаративной HPLC, получая указанное в заголовке соединение (20,7 мг) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9.55 (s, 1Н), 8.41 (s, 1Н), 8.07 (s, 1Н), 7.88-7.91 (m, 2Н), 7.44-7.52 (s, 1Н), 7.23-7.26 (m, 2Н), 4.99-5.12 (d, J равно 51,2 Гц, 1Н), 4.83-4.90 (m, 1Н), 4.29-4.39 (m, 2Н), 4.07 (s, 3Н), 3.84-3.93 (m, 1Н), 3.61-3.73 (m, 1Н), 2.55-2.61 (m, 1Н), 2.13-2.26 (m, 1Н).
Пример 197. Получение (2S)-N-([3-хлор-1-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-4-ил]метил)-1-[(4-фторбензол)-сульфонил]азетидин-2-карбоксамида
Смесь (2S)-1-[(4-фторбензол)сульфонил]азетидин-2-карбоновой кислоты (62 мг; 0,24 ммоль; 1,20 экв.), HATU (114 мг; 0,30 ммоль; 1,50 экв.), DIEA (77 г; 595,78 ммоль; 3,00 экв.) и [3-хлор-1-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-4-ил]метанамина (55 мг; 0,20 ммоль; 1,00 экв.) в N,N-диметилформамиде (2 мл) перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Полученный раствор разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт (100 мг) очищали препаративной HPLC, получая указанное в заголовке соединение (63,3 мг; 61%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1Н), 8.55-8.52 (t, J равно 5,4 Гц, 1Н), 8.00-7.88 (m, 6Н), 7.55-7.51 (t, J равно 8,8 Гц, 2Н), 4.31-4.21 (m, 2Н), 3.73-3.71 (m, 1Н), 3.58-3.55 (m, 1Н), 2.21-2.14 (m, 2Н).
Пример 198. Получение (S)-1-(4-фторфенилсульфонил)-2-метил-N-((6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метил)-азетидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение трет-бутил-2-метил-2-((6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метилкарбамоил)азетидин-1-карбоксилата
Смесь 1-(трет-бутоксикарбонил)-2-метилазетидин-2-карбоновой кислоты (0,1 г; 0,51 ммоль), (6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метанамина (0,13 мг; 0,51 ммоль), iPr2NEt (0,17 мл; 0,98 ммоль), РуАОР (0,29 мг; 0,54 ммоль) и 4-DMAP (0,006 мг; 0,05 ммоль) в DMF (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 и рассолом и экстрагировали EtOAc (2х). Объединенные органические слои сушили (Na2SO4), фильтровали, пропускали через набивку силикагеля, промывая EtOAc, и концентрировали, получая неочищенный трет-бутил-2-метил-2-((6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метилкарбамоил)азетидин-1-карбоксилат, который использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Стадия 2. Получение 2-метил-2-((6-(6-(трифторметил)-пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метилкарбамоил)азетидиния хлорида
К раствору неочищенного трет-бутил-2-метил-2-((6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метилкарбамоил)азетидин-1-карбоксилата (0,22 г; 0,49 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) добавляли 4 н. HCl в диоксане (1 мл; 4 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, получая 2-метил-2-((6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метилкарбамоил)азетидиния хлорид в виде неочищенной соли, которую использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Стадия 3. Получение (S)-1-(4-фторфенилсульфонил)-2-метил-N-((6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метил)азетидин-2-карбоксамида
Смесь неочищенного 2-метил-2-((6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метилкарбамоил)азетидиния хлорида (0,085 г; 0,22 ммоль), 4-фторбензол-1-сульфонилхлорида (0,047 мг; 0,24 ммоль) и Et3N (0,15 мл; 1,1 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали CH2Cl2 (2х). Объединенные органические слои сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали хиральной SFC, получая указанное в заголовке соединение (22 мг) в виде более медленно элюирующегося изомера: 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.48 (d, J равно 1,9 Гц, 1Н), 9.32 (d, J равно 1,2 Гц, 1Н), 8.79 (dd, J равно 8,2; 1,7 Гц, 1Н), 8.74 (t, J равно 5,9 Гц, 1Н), 8.18 (d, J равно 0,9 Гц, 1Н), 8.11 (d, J равно 8,2 Гц, 1Н), 8.03-7.95 (m, 2Н), 7.54-7.43 (m, 2Н), 4.66 (dd, J равно 17,4 Гц, J равно 6,4 Гц, 1Н), 4.49 (dd, J равно 17,4 Гц, J равно 5,4 Гц, 1Н), 3.97-3.86 (m, 1Н), 3.82-3.74 (m, 1Н), 2.10-1.98 (m, 1Н), 1.54 (s, 3Н).
Пример 199. Получение (2S)-N-([3-хлор-1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил]метил)-1-[(4-фторбензол)сульфонил]азетидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение (2S)-1-[(4-фторбензол)сульфонил]азетидин-2-карбоновой кислоты
4-Фторбензол-1-сульфонилхлорид (2,14 г; 11,00 ммоль; 1,00 экв.) добавляли в раствор (2S)-азетидин-2-карбоновой кислоты (1 г; 9,89 ммоль; 1,10 экв.) в смеси насыщенного водного раствора гидроксида натрия (6 мл) и тетрагидрофурана (6 мл) при 0°C. Полученную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Смесь экстрагировали эфиром. Значение рН водного раствора подводили до 3, используя 2 М раствор хлористого водорода. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (1,7 г; 60%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. Получение (2S)-N-([3-хлор-1-[6-(трифторметил)-пиридин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил]метил)-1-[(4-фторбензол)сульфонил]азетидин-2-карбоксамида
Смесь (2S)-1-[(4-фторбензол)сульфонил]азетидин-2-карбоновой кислоты (62 мг; 0,24 ммоль; 1,20 экв.), HATU (114 мг; 0,30 ммоль; 1,50 экв.), DIEA (77 мг; 0,60 ммоль; 3,00 экв.) и [3-хлор-1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил]метанамина (55 мг; 0,20 ммоль; 1,00 экв.) в N,N-диметилформамиде (2 мл) перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Полученный раствор разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт (100 мг) очищали препаративной HPLC, получая указанное в заголовке соединение (40,2 мг; 39%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1Н), 8.67 (s, 1Н), 8.56-8.53 (m, 1Н), 8.44-8.41 (m, 1Н), 8.09-8.07 (d, J равно 8,4 Гц, 1Н), 7.98-7.93 (m, 2Н), 7.55-7.49 (m, 2Н), 4.31-4.22 (m, 3Н), 3.73-3.70 (m, 1Н), 3.61-3.52 (m, 1Н), 2.27-2.11 (m, 2Н).
Пример 200. Получение (2S,4R)-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-4-метил-N-([6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метил)азетидин-2-карбоксамида
Стадия 1. Получение метил-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-4-метилазетидин-2-карбоксилата
4-Фторбензол-1-сульфонилхлорид (312 мг; 1,60 ммоль; 1,20 экв.) добавляли в раствор метил-4-метилазетидин-2-карбоксилата (400 мг; 3,10 ммоль; 1,00 экв.), 4-диметиламинопиридина (240 мг; 1,96 ммоль; 0,70 экв.) и TEA (0,8 мл; 5,76 ммоль; 4,00 экв.) в дихлорметане (12 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляли водой, экстрагировали дихлорметаном, экстракт? промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (1:5), получая указанное в заголовке соединение (220 мг; 25%) в виде оранжевого масла.
Стадия 2. Получение 1-[(4-фторбензол)сульфонил]-4-метилазетидин-2-карбоновой кислоты
Смесь метил-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-4-метилазетидин-2-карбоксилата (180 мг; 0,63 ммоль; 1,00 экв.) и LiOH (15 мг; 0,63 ммоль; 1,00 экв.) в смеси метанола (15 мл) и H2O (1,5 мл) перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Смесь концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в воде. Значение рН раствора подводили до 3, используя 1 М раствор хлористого водорода. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали указанное в заголовке соединение (0,12 г; 70%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3. Получение (2S,4R)-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-4-метил-N-([6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метил)азетидин-2-карбоксамида
Раствор 1-[(4-фторбензол)сульфонил]-4-метилазетидин-2-карбоновой кислоты (123 мг; 0,45 ммоль; 1,00 экв.), [6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метанамина гидрохлорида (198 мг; 0,68 ммоль; 1,50 экв.), DIEA (290 мг; 2,24 ммоль; 5,00 экв.) и HATU (259 мг; 0,68 ммоль; 1,50 экв.) в N,N-диметилформамиде (4 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат/петролейный эфир (30:100). Неочищенный продукт очищали хиральной препаративной HPLC, получая указанное в заголовке соединение (96,9 мг; 42%) в виде белого твердого вещества. tR равно 5,32 мин (Lux Cellulose-4; 0,46×5 см, 3 мкм; Нех:EtOH равно 80:20; 1,0 мл/мин).
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 9.47 (m, 1Н), 9.31-9.30 (m, 1Н), 9.08-9.04 (m, 1Н), 8.79-8.76 (m, 1Н), 8.18 (s, 1Н), 8.10-8.07 (m, 1Н), 7.91-7.86 (m, 2Н), 7.43-7.38 (m, 2Н), 4.77-4.72 (m, 1Н), 4.51-4.45 (m, 3Н), 2.37-2.31 (m, 1Н), 2.11-2.06 (m, 1Н), 1.28-1.26 (m, 3Н).
И также выделяли (2R,4S)-1-[(4-фторбензол)сульфонил]-4-метил-N-([6-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил]метил)азетидин-2-карбоксамид (94,4 мг; 41%) в виде белого твердого вещества. tR равно 6,48 мин (Lux Cellulose-4; 0,46×5 см, 3 мкм; Hex:EtOH равно 80:20; 1,0 мл/мин).
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 9.47 (m, 1Н), 9.31-9.30 (m, 1Н), 9.08-9.04 (m, 1Н), 8.79-8.76 (m, 1Н), 8.18 (s, 1Н), 8.10-8.07 (m, 1Н), 7.91-7.87 (m, 2Н), 7.44-7.38 (m, 2Н), 4.77-4.72 (m, 1Н), 4.57-4.43 (m, 3Н), 2.39-2.31 (m, 1Н), 2.11-2.03 (m, 1Н), 1.28-1.26 (m, 3Н).
Пример 201. Получение (S)-1-(4-фторфенилсульфонил)-N-((6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)метил)азетидин-2-карбоксамида
При получении указанного в заголовке соединения следуют той же общей методике, что и в примере 198.
LCMS: m/z равно 496 (время удерживания: 4,78 мин).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9.49 (d, J равно 1,9 Гц, 1Н), 9.30 (d, J равно 1,2 Гц, 1Н), 8.96 (t, J равно 5,5 Гц, 1Н), 8.80 (dd, J равно 8,3; 1,9 Гц, 1Н), 8.16 (d, J равно 0,9 Гц, 1Н), 8.09 (d, J равно 8,3 Гц, 1Н), 8.05-7.98 (m, 2Н), 7.56 (t, J равно 8,8 Гц, 2Н), 4.56 (ddd, J равно 40,0; 17,3; 6,9 Гц, 2Н), 4.42-4.35 (m, 1Н), 3.81-3.73 (m, 1Н), 3.59 (dd, J равно 16,9; 8,5 Гц, 1Н), 2.34-2.15 (m, 2Н), LCMS (ESI) m/z: 496 [М+Н]+.
Определение IC50 для соединений из примеров
Значения IC50 (эффективной концентрации) соединений в отношении каналов TRPA1 человека и крысы определяли, используя лазерный планшетный ридер для визуализации флуориметрическим методом (FLIPR; fluorometric laser imaging plate reader), прибор версии Tetra. Клетки CHO, экспрессирующие TRPA1, вносили в 384-луночные планшеты, инкубировали в течение ночи при 37°C и нагружали индикаторным красителем на кальций от BD в течение 1 ч при 37°C, затем в течение 15 минут при комнатной температуре. В качестве буфера для анализа использовали сбалансированный солевой раствор Хенкса (HBSS), содержащий 20 мМ HEPES (рН заново подводили до 7,4) и 0,02% BSA.
После нагрузки красителем и охлаждения планшета к клеткам добавляли соединения, используя FLIPRTetra. Затем планшеты инкубировали с соединениями в течение 20 минут при комнатной температуре, после чего добавляли агонист. По окончании этой инкубации к активным каналам добавляли коричный альдегид в концентрации, приблизительно соответствующей эффективной концентрации, вызывающей эффект величиной 80% (ЕС80; 80% effective concentration) (75 мкМ для TRPA1 человека и 45 мкМ для TRPA1 крысы), и измеряли блокирование индуцированного этим коричным альдегидом притока кальция.
Значения IC50 определяли, используя для аппроксимации стандартную функцию Хилла с сохранением фиксированного значения коэффициента Хилла (n) равным 1,5. Фиксирование значения коэффициента Хилла, как правило, снижает вариабельность при определении IC50. Кривые для определения значений IC50 анализировали по отдельности, чтобы убедиться в правильности установления минимальных и максимальных значений перед признанием правильности полученных результатов. Данные для репрезентативных соединений формулы I и II приведены ниже в Таблице 5.
Следует понимать, что изобретение не ограничено описанными выше конкретными воплощениями изобретения, поскольку могут быть выполнены варианты конкретных воплощений, которые опять же попадают в объем прилагаемой формулы изобретения. Все документы, на которые имеются ссылки в данном описании или которые имеют отношение к данному описанию, включены явным образом посредством ссылки.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| МОДУЛЯТОРЫ ПРОТЕОЛИЗА И СООТВЕТСТВУЮЩИЕ СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ | 2019 |
|
RU2805511C2 |
| 2-ОКСА-5-АЗАБИЦИКЛО[2.2.1]ГЕПТАН-3-ИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ | 2015 |
|
RU2697651C2 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО, СОДЕРЖАЩЕЕ ИНГИБИТОР НАТРИЙЗАВИСИМОГО ПЕРЕНОСЧИКА ФОСФАТА | 2015 |
|
RU2740008C2 |
| PROTAC, ЦЕЛЕНАПРАВЛЕННО ВОЗДЕЙСТВУЮЩИЕ НА ТАУ-БЕЛОК, И СВЯЗАННЫЕ С НИМИ СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ | 2017 |
|
RU2805523C2 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО, СОДЕРЖАЩЕЕ ИНГИБИТОР НАТРИЙЗАВИСИМОГО ПЕРЕНОСЧИКА ФОСФАТА | 2015 |
|
RU2811864C1 |
| СОЕДИНЕНИЯ, ЦЕЛЕНАПРАВЛЕННО ВОЗДЕЙСТВУЮЩИЕ НА BRM, И СВЯЗАННЫЕ С НИМИ СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ | 2019 |
|
RU2797832C2 |
| СОЕДИНЕНИЯ С КОНДЕНСИРОВАННЫМИ КОЛЬЦАМИ | 2019 |
|
RU2783414C2 |
| ИНГИБИТОРЫ РЕПЛИКАЦИИ ВИРУСА ГРИППА, СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ И ИСПОЛЬЗОВАНИЕ | 2016 |
|
RU2737190C2 |
| ИНГИБИТОРЫ СЕРИН/ТРЕОНИНОВЫХ КИНАЗ | 2013 |
|
RU2650501C2 |
| КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗИМИДАЗОЛОВ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ АКТИВНОСТИ TNF | 2014 |
|
RU2689777C1 |
Изобретение относится к соединениям формулы II
где А представляет собой 
, В представляет собой В2, и R5 представляет собой R5b;
В2 представляет собой пиридинил, причем любой пиридинил В2 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкил-O(С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN и 6-членного гетероарила, причем любой 6-членный гетероарил возможно замещен одним или более чем одним (C1-С6)алкилом или (С1-С6)галогеналкилом; R1 представляет собой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил, причем любой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -CN, (С1-С6)алкила и (С1-С6)галогеналкила; одна из групп R3b представляет собой атом галогена, -CN или (С1-С6)алкил, а остальные группы R3b независимо выбраны из Н, (С1-С6)алкила и (C1-С6)галогеналкила; R4 представляет собой Н, (С1-С6)алкил или (С1-С6)галогеналкил; R5b представляет собой
и их солям. Соединения могут быть полезными при лечении заболеваний и состояний, опосредуемых каналами А1 с транзиторным рецепторным потенциалом (TRPA1). 9 н. и 30 з.п. ф-лы, 5 табл., 201 пр.
1. Соединение формулы II
где А представляет собой
,
В представляет собой В2 и R5 представляет собой R5b;
В2 представляет собой пиридинил, причем любой пиридинил В2 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкил-O(С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN и 6-членного гетероарила, причем любой 6-членный гетероарил возможно замещен одним или более чем одним (C1-С6)алкилом или (С1-С6)галогеналкилом;
R1 представляет собой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил, причем любой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -CN, (С1-С6)алкила и (С1-С6)галогеналкила;
одна из групп R3b представляет собой атом галогена, -CN или (С1-С6)алкил, а остальные группы R3b независимо выбраны из Н, (С1-С6)алкила и (C1-С6)галогеналкила;
R4 представляет собой Н, (С1-С6)алкил или (С1-С6)галогеналкил;
R5b представляет собой
,
или его соль.
2. Соединение по п. 1, где одна из групп R3b представляет собой F, а остальные группы R3b представляют собой Н.
3. Соединение по любому из пп. 1, 2, где
группа А 
представляет собой 
4. Соединение по любому из пп. 1-3, где В2 представляет собой пиридинил, причем любой пиридинил В2 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкил-O(С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN и 6-членного гетероарила, причем любой 6-членный гетероарил возможно замещен одним или более чем одним (С1-С6)алкилом или (С1-С6)галогеналкилом.
5. Соединение по любому из пп. 1-4, где В2 представляет собой
,
где каждый RZ1 независимо выбран из Н, атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(C1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкил-O(С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN и 6-членного гетероарила, причем любой 6-членный гетероарил возможно замещен (С1-С6)алкилом или (С1-С6)галогеналкилом.
6. Соединение по любому из пп. 1-5, где R4 представляет собой Н.
7. Соединение по любому из пп. 1-6, где R1 представляет собой фенил или тиофенил, причем любой фенил или тиофенил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -CN, (С1-С6)алкила и (С1-С6)галогеналкила.
8. Соединение по любому из пп. 1-7, где R1 представляет собой фенил или тиофенил, причем любой фенил или тиофенил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена и -CN.
9. Соединение по любому из пп. 1-8, где R1 представляет собой фенил или тиофенил, причем любой фенил или тиофенил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома фтора, атома хлора и -CN.
10. Соединение по любому из пп. 1-9, где R1 представляет собой 4-фторфенил, 3-фторфенил, 4-цианофенил, 2-хлортиофен-5-ил, 3,4-дифторфенил или 3-фторпиридин-5-ил.
11. Соединение, представляющее собой
12. Соединение, представляющее собой:
,
или его соль.
13. Соединение по п. 1, где
группа А 
представляет собой 
14. Соединение по п. 1, где
группа А 
представляет собой
15. Соединение по п. 1, где
группа А 
представляет собой 
16. Соединение по п. 1, где
группа А 
представляет собой 
17. Соединение по п. 1, где
группа А 
представляет собой 
18. Соединение по п. 1, где
группа А 
представляет собой 
19. Соединение по п. 1, где
группа А 
представляет собой 
20. Соединение по п. 1, где
группа А 
представляет собой 
21. Соединение по п. 1, где
группа А 
представляет собой 
22. Соединение по любому из пп. 13-21, где
R1 представляет собой фенил или тиофенил, причем любой фенил или тиофенил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома фтора, атома хлора и -CN, и
R4 представляет собой Н.
23. Фармацевтическая композиция, ингибирующая активность каналов А1 с транзиторным рецепторным потенциалом (TRPA1), содержащая эффективное количество соединения формулы II по любому из пп. 1-22 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
24. Соединение формулы II по любому из пп. 1-22 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лекарственной терапии заболевания или состояния, опосредуемого активностью TRPA1.
25. Соединение формулы II по любому из пп. 1-22 или его фармацевтически приемлемая соль для лечения или профилактики респираторного расстройства.
26. Применение соединения формулы II по любому из пп. 1-22 или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения или профилактики респираторного расстройства.
27. Способ лечения респираторного расстройства у млекопитающего, включающий введение соединения формулы II по любому из пп. 1-22 или его фармацевтически приемлемой соли млекопитающему.
28. Соединение формулы II по любому из п.п. 1-22 или его фармацевтически приемлемая соль для модулирования активности каналов А1 с транзиторным рецепторным потенциалом (TRPA1).
29. Соединение формулы II по любому из пп. 1-22 или его фармацевтически приемлемая соль для лечения или профилактики заболевания или состояния, опосредуемого активностью TRPA1.
30. Соединение по п. 29, где заболевание или состояние представляет собой боль, зуд, воспалительное заболевание, заболевание внутреннего уха, лихорадку или другое расстройство терморегуляции, трахеобронхиальную или диафрагмальную дисфункцию, расстройство желудочно-кишечных или мочевыводящих путей, хроническую обструктивную болезнь легких, недержание или расстройство, ассоциированное со снижением притока крови к органам центральной нервной системы (ЦНС) или гипоксией ЦНС.
31. Соединение по п. 29, где заболевание или состояние представляет собой боль, артрит, зуд, кашель, астму, воспалительное заболевание кишечника или заболевание внутреннего уха.
32. Применение соединения формулы II по любому из пп. 1-22 или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания или состояния, опосредуемого активностью TRPA1.
33. Применение по п. 32, где заболевание или состояние представляет собой боль, зуд, воспалительное заболевание, заболевание внутреннего уха, лихорадку или другое расстройство терморегуляции, трахеобронхиальную или диафрагмальную дисфункцию, расстройство желудочно-кишечных или мочевыводящих путей, хроническую обструктивную болезнь легких, недержание или расстройство, ассоциированное со снижением притока крови к органам ЦНС или гипоксией ЦНС.
34. Применение по п. 32, где заболевание или состояние представляет собой боль, артрит, зуд, кашель, астму, воспалительное заболевание кишечника или заболевание внутреннего уха.
35. Способ модулирования активности TRPA1, включающий приведение в контакт TRPA1 с соединением формулы II по любому из пп. 1-22 или его солью.
36. Способ лечения заболевания или состояния, опосредуемого активностью TRPA1, у млекопитающего, включающий введение соединения формулы II по любому из пп. 1-22 или его фармацевтически приемлемой соли млекопитающему.
37. Способ по п. 36, где заболевание или состояние представляет собой боль, зуд, воспалительное заболевание, заболевание внутреннего уха, лихорадку или другое расстройство терморегуляции, трахеобронхиальную или диафрагмальную дисфункцию, расстройство желудочно-кишечных или мочевыводящих путей, хроническую обструктивную болезнь легких, недержание или расстройство, ассоциированное со снижением притока крови к органам ЦНС или гипоксией ЦНС.
38. Способ по п. 36, где заболевание или состояние представляет собой боль, артрит, зуд, кашель, астму, воспалительное заболевание кишечника или заболевание внутреннего уха.
39. Соединение по п. 1, где соль соединения формулы II представляет собой фармацевтически приемлемую соль соединения формулы II.
| WO 2013108857 A1 25.07.2013 | |||
| WO 2012152983 A1 15.11.2012 | |||
| WO 2010141805 A1 09.12.2010 | |||
| RU 2014147911 A 20.06.2016. |
