АНТИАЛЛЕРГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО Российский патент 2005 года по МПК A61K31/4402 A61P37/08 

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины и касается антиаллергических и антигистаминных средств.

Аллергические заболевания являются одной из актуальных проблем современной медицины. Так, по данным Всемирной организации здравоохранения в настоящее время аллергические болезни занимают по распространенности третье место.

Отмечено беспрецедентное увеличение роста этих болезней. По некоторым данным в среднем около 10% населения земного шара страдает различными формами аллергической патологии. Распространенность аллергических болезней в разных регионах России составляет 15-30%, а в некоторых экологически неблагополучных районах она достигает 40-50% (P.M.Хаитов, 1998).

Это явление многие исследователи связывают с влиянием значительного комплекса неблагоприятных факторов, таких как загрязнение окружающей среды, воздуха, продуктов питания, воды, а также различными факторами физической, химической или биологической природы.

Одна из первых реакций после действия повреждающего агента, в результате чего увеличивается проницаемость сосудов - высвобождение медиатора гистамина. Он быстро разрушается, действие прекращается, и изменения микроциркуляции поддерживают уже другие медиаторы.

Гистамин представляет собой 4-(2-аминоэтил)-имидазол, впервые синтезированный в 1907 году А.Виндаусом и В.Фогтом из имидазолпропионовой кислоты. Различные экзогенные и эндогенные факторы, такие как бактериальные эндотоксины, гормоны, химические соединения могут индуцировать повышение активности гистидиндекарбоксилазы и увеличивать синтез гистамина.

В настоящее время дифференцируют три типа гистаминовых рецепторов (H1, H2, Н3). В формировании аллергического воспаления участвуют Н1-рецепторы гистамина, и они непосредственно определяют основные клинические проявления почти всех симптомов аллергической патологии.

Поэтому в фармакотерапии аллергических болезней важная роль принадлежит использованию препаратов с антигистаминным действием, которые применяются в качестве противоаллергических препаратов как средства первой помощи преимущественно для купирования эффектов гистамина. Более точно их следует называть антагонистами HI-рецепторов.

Первым антигистаминным препаратом, примененным в клинике, был фенбензамин (супрастин), предложенный в 1942 году В.Halpern.

Затем был синтезирован целый ряд соединений подобного действия.

Хлорфенирамин (1-(пара-хлорфенил)-1-(2-пиридил)-3-N,N-диметилпропиламин) - один из наиболее мощных блокаторов гистаминовых Н₁-рецепторов. Основная область его назначения: симптоматическое лечение аллергических реакций, в том числе крапивница, ангионевротический отек, аллергический и сезонный ринит, конъюнктивит; заболевания, сопровождающиеся кожным зудом; в составе комбинированной терапии при кашле и простудных заболеваниях. Простуда и аллергия имеют различную этиологию, и в качестве средства монотерапии хлорфенирамин не эффективен как для симптоматического, так и для патогенетического лечения простуды.

Известны таблетки для буккального действия, которые могут в качестве активной субстанции содержать хлорфенирамин, а в качестве вспомогательных веществ сахар, агар, маннит, аспартам (патент РФ 2109509 С1, опубл. 27.04.1998). Таблетки быстро распадаются в ротовой полости. Однако при ряде патологий очень быстрое высвобождение действующего начала нежелательно.

Известен препарат для орального высвобождения активного агента, например хлорфенирамина, включающий твердую матрицу из липида и коллоидного кремния, такого как кабосил, а также других вспомогательных веществ, например, водорастворимых полимеров, таких как микрокристаллическая целлюлоза, стеариновой кислоты (GB 1113860 А, опубл. 15.05.1968). Композиция не достаточно стабильна при хранении.

В качестве ближайшего аналога может быть указана терапевтическая композиция, содержащая антигистаминное средство, в том числе упомянут хлорфенирамин малеат, 4-8% дезинтегранта, 20-70% дисперсионной среды, 10-50% связующего, при необходимости другие компоненты, такие как ароматизирующие и вкусовые агенты (патент RO 118563 В1, опубл. 30.07.2003). Композиции содержат большое количество кремнийсодержащих наполнителей в качестве дисперсионной среды и требуют дополнительного введения компонентов, корректирующих органолептические свойства.

Задача настоящего изобретения заключается в разработке фармацевтической композиции, пригодной для таблетирования, с высоким содержанием активного вещества, его оптимальной биодоступностью, стабильной при хранении, обладающей хорошими органолептическими свойствами.

Поставленная задача решается тем, что предлагаемая антиаллергическая композиция содержит в качестве активного начала 1-(пара-хлорфенил)-1-(2-пиридил)-3-N,N-диметилпропиламин или его фармацевтически приемлемую соль, например малеат, сукцинат, гидрохлорид, цитрат и т.п., а в качестве вспомогательных веществ лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, кросповидон, стеарат магния при следующем содержании ингредиентов, мас.%:

1-(пара-хлорфенил)-1-(2-пиридил)-3-N,N-диметилпропиламин

или его фармацевтически приемлемая соль

(в пересчете на основание) 3,5-4,5

Микрокристаллическая целлюлоза 14,0-16,0

Кросповидон 4,0-6,0

Стеарат магния 0,5-1,0

Лактоза остальное

Композиция выполнена в форме таблетки, при необходимости, покрытой оболочкой. Средний вес таблетки без оболочки предпочтительно составляет 200 мг.

Распределение размера частиц активного начала будет критическим для единообразия содержания и должно быть однообразно малым. В идеале оно должно быть получено как очень тонкая пудра со средним размером частиц менее 10 мкм.

Лактоза используется в форме сухого спрея, а не в виде кристаллов, как это практикуется в большинстве таблетированных форм. Предпочтительно использование альфа-лактозы моногидрата.

Микрокристаллическая целлюлоза используется предпочтительно в виде крупноразмерных частиц, например, Avicel PH 200 [FMC Corp.], хотя будет пригодным и PH 102. Микрокристаллическая целлюлоза выполняет функции скользящего, а также обеспечивает оптимальные условия диспергируемости таблетки.

Композиция может дополнительно содержать 0,1-0,4% коллоидного кремнезема для улучшения текучести смеси и/или до 0,5% поверхностно активного вещества лаурил сульфата натрия для улучшения смачиваемости.

Стеарат магния используется в качестве традиционного смазывающего вещества.

Частицы активной субстанции имеют небольшую силу сцепления и для таблетирования требуется высокое давление, которое приводит к получению некачественных таблеток.

Было обнаружено, что включение указанных количеств поперечно-сшитого поливинилпирролидона - кросповидона позволяет получить требуемую когезионную способность. Ломкость получаемых таблеток соответствует 8-12 кр.

На таблетки может быть нанесено покрытие в виде водорастворимой или энтеросолюбильной оболочки.

Наличие оболочки придает стабильность препарату при хранении, снижает раздражающее действие на слизистые и улучшает внешний вид, образуя ровную, блестящую поверхность. Примером водорастворимого покрытия является пленка из поливинилпирролидона. Энтеросолюбильная оболочка может быть сформирована из природных веществ типа шеллака, воска, церезина, полимеров, таких как ацетилфталилцеллюлоза, поливиниловый спирт, ацетилфталилцеллюлоза, добавок типа лактозы, стеариновой кислоты, декстрина и др. Например, может быть нанесена оболочка из смеси ацетилцеллюлозы и ПВП в количестве 20-30% от веса таблетки.

Способ получения:

Сделать навеску активного начала и поместить в смеситель с вращающимся корпусом (или подобный ему).

Отвесить количество лактозы, эквивалентное весу активного начала и поместить в миксер. Перемешивать 5 минут или несколько дольше, до полной однородности смеси.

Отвесить дополнительно лактозный эквивалент к весу материала, уже находящегося в миксере, и добавить к нему. Перемешивать 5 минут.

В смеситель добавить остальную лактозу, указанную в рецептуре, и перемешать в течение 10 минут.

Отвесить микрокристаллическую целлюлозу, затем кросповидон и добавить их к смеси. Перемешивать 15 минут.

Отвесить стеарат магния и добавить его через мелкое сито для диспергирования. Перемешать еще 3 минуты.

Пересыпать содержимое смесителя в подходящие облицованные контейнеры и поместить их на поверхность для таблетирования. Если процесс таблетирования задерживается, контейнеры должны быть закрыты для предохранения от контакта с атмосферой.

Оснастить пресс нормальным круглым 7-8 мм вогнутым инструментом и поместить часть конечной смеси к бункеру машины.

Вручную отрегулировать пресс для получения запланированного веса и затем отрегулировать силу давления для получения таблеток в интервале от 80 до 120 N твердости. Дополнительно, если таблетки покрываются, должна быть учтена степень ломкости. Для успешного покрытия необходима величина, существенно меньшая 0,5%.

Во время изготовления контролировать продукт по весу и твердости через короткие интервалы времени.

В случае нанесения покрытия используют традиционные в фармации способы.

Примеры составов композиций.

Пример 1:

1-(пара-хлорфенил)-1-(2-пиридил)-3-N,N-

диметилпропиламин 3,5%

Микрокристаллическая целлюлоза 16,0%

Кросповидон 4,0%

Стеарат магния 0,5%

Лактоза 76,0%

Пример 2:

Ядро:

1-(пара-хлорфенил)-1-(2-пиридил)-3-N,N-

диметилпропиламина малеат 4,5%

Микрокристаллическая целлюлоза 14,5%

Кросповидон 6,0%

Стеарат магния 0,5%

Альфа-лактоза моногидрат 74,5%

Оболочка: из поливинилпирролидона, взятого в количестве 30% от общего веса композиции.

Пример 3:

Ядро:

1-(пара-хлорфенил)-1-(2-пиридил)-3-N,N-

диметилпропиламин 4,0%

Микрокристаллическая целлюлоза 15,0%

Кросповидон 5,0%

Стеарат магния 1,0%

Лактоза 75,0%

Оболочка: смесь ацетилфталилцеллюлозы и касторового масла 2:1, взятая в количестве 5% от веса таблетки.

Пример 4

Ядро:

1-(пара-хлорфенил)-1-(2-пиридил)-3-N,N-

диметилпропиламин 3,5%

Микрокристаллическая целлюлоза 16,0%

Кросповидон 4,0%

Стеарат магния 0,5%

Лактоза 75,9%

Коллоидный кремнезем 0,1%

Оболочка: ацетилфталилцеллюлоза в количестве 10% от веса таблетки

Пример 5

1-(пара-хлорфенил)-1-(2-пиридил)-3-N,N-

диметилпропиламин 4,0%

Микрокристаллическая целлюлоза 14,5%

Кросповидон 4,0%

Стеарат магния 0,5%

Лактоза 76,4%

Коллоидный кремнезем 0,1%

Лаурил сульфат натрия 0,5%

Полученные таблетки оценивались по скорости растворения. Опыты проводили на приборе Erweka DT (тип “вращающаяся корзинка”). Таблетку помещают в раствор 0,1 н. НСl, растворение идет при скорости вращения корзинки 100 об/мин при температуре 37°С. Через стандартные промежутки времени отбирали по 15 мл раствора. Фильтровали, отбрасывая первые 5 мл фильтрата. Содержание активного начала определяли методом УФ-спектрометрии. Рассчитывали процентное содержание вещества, перешедшего в раствор.

Среднее время растворения таблетки 6 мин. Через 45 минут около 90% активного начала перешло в раствор.

Заявленная композиция соответствует требованиям ГФ XI по внешнему виду, распадаемости, растворению, однородности дозирования и другим требованиям. Имеет улучшенные органолептические свойства, стабильна при хранении.

Изобретение может быть рекомендовано для внедрения в фармацевтическую практику.

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины. Композиция содержит антигистаминное средство в качестве активного начала, представляющее собой 1-(пара-хлорфенил)-1(2-пиридил)-3-N,N-диметилпропиламин или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель, включающий микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, кросповидон, стеарат магния. Технический результат: оптимальная биодоступность, повышение стабильности при хранении, улучшение органолептических свойств. 5 з.п. ф-лы.

1. Антиаллергическая композиция для орального применения, выполненная в виде таблетки, содержащей в качестве активного начала антигистаминное средство и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве антигистаминного средства содержит 1-(пара-хлорфенил)-1-(2-пиридил)-3-N,N-диметилпропиламин или его фармацевтически приемлемую соль, а фармацевтически приемлемый носитель включает лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, кросповидон, стеарат магния при следующем содержании ингредиентов, мас.%:

1-(пара-хлорфенил)-1-(2-пиридил)

-3-N,N-диметилпропиламин или его

фармацевтически приемлемая соль

(в пересчете на основание) 3,5-4,5

Микрокристаллическая целлюлоза 14,0-16,0

Кросповидон 4,0-6,0

Стеарат магния 0,5-1,0

Лактоза остальное.