Фармацевтическая противогрибковая композиция на основе производного хлорфенилбутандиона и способ её получения Российский патент 2019 года по МПК A61K31/12 A61K9/20 A61K9/48 

Изобретение относится к области медицины, химико-фармацевтической промышленности и фармации, конкретно к лекарственному средству с противогрибковой активностью, и к способу его получения, и может применяться для лечения и/или профилактики кандидозных инфекций. Предложена фармацевтическая композиция, содержащая в качестве действующего вещества 4,4,4-трихлор-1-(4-хлорфенил)бутан-1,3-дион, выполненная в твердой дозированной лекарственной форме с немедленным высвобождением, и способ получения фармацевтической композиции в виде таблеток и капсул.

Кандидоз - одно из распространенных грибковых заболеваний человека в различных регионах Земного шара. По результатам ряда исследований в структуре возбудителей внутрибольничных инфекций грибковая микрофлора, как правило, превышает бактериальную. Наибольшую потенциальную опасность микромицеты представляют для групп риска - пациентов с иммуносупрессией различного генеза, более всего у ВИЧ инфицированных. Развитие у пациентов инвазивного кандидоза может происходить как эндогенным, так и экзогенным путем. Согласно глобальной статистике, показатель распространенности инвазивного кандидоза в стационарах различного профиля колеблется от 0,33 до 24 случаев на 1000 госпитализированных больных. У пациентов, имеющих факторы риска, инвазивный кандидоз может возникать как внутрибольничная инфекция. В ОРИТ Европы Candida sp. являются 3-ми по частоте возбудителями внутрибольничного сепсиса. Летальность среди отдельных групп больных достигает 73%. Однако своевременную и адекватную терапию получают лишь 15-40% больных. В настоящее время на рынке присутствуют различные противогрибковые средства. Однако, недостаточно препаратов системного действия, пригодных для внутреннего применения, в частности, перорально, а имеющиеся на рынке препараты внутреннего применения обладают рядом вредных побочных действий, связанных, главным образом, с расстройствами органов желудочно-кишечного тракта и аллергическими реакциями.

Наиболее распространенным классом препаратов для лечения грибкового поражения являются азолы (например, флуконазол, итраконазол, клотримазол, миконазол). Препараты этого класса оказывают фунгистатическое действие посредством подавления синтеза эргостерина - важного компонента грибковой цитоплазматической мембраны и последующего накопления 14-метил стеринов. Это происходит на уровне образования диметилэргостатриенола из ланостерина путем угнетения цитохром Р450-зависимой реакции С14-α-диметилирования.

Однако устойчивость грибков к лекарственным средствам азольного класса имеет тенденцию постепенного развития в течение длительного медикаментозного лечения. У С. albicans устойчивость возникает посредством мутаций в гене ERG11, который кодирует 14α-деметилазу. Эти мутации предотвращают привязку азольного препарата, хотя и позволяет связывание природного субстрата фермента, ланостерина. Другой механизм устойчивости, используемый С. albicans, увеличивает скорость оттока азольного лекарственного средства из клетки посредством АТФ-связывающей кассеты и переносчиков суперсемейства основных мессенджеров.

Данные препараты обладают большим количеством серьезных побочных эффектов, включающих диспептические и диспепсические расстройства, изменения вкуса, головные боли, кожное раздражение, жжение, зуд.

Кроме того, антибиотики с широким спектром противомикробного действия сравнительно часто провоцируют кандидозные осложнения и негативно влияют на нормальную микрофлору.

Препараты нового химического класса, не влияющие на нормальную микрофлору, практически не токсичные, с низкой расчетной себестоимостью - актуальная задача разработки эффективных и безопасных препаратов для внутреннего применения.

Известно лекарственное средство «ФЛУЗОЛ», обладающее противогрибковым действием (патент RU 2201230, приоритет 24.12.2001, МПК A61K 31/41, опубликовано 27.03.2003). Средство выполнено в виде капсул и содержит активное вещество флуконазол и вспомогательные вещества: лактозу, крахмал кукурузный, коллоидную двуокись кремния, магния стеарат и натрия лаурилсульфат при определенном соотношении ингредиентов. К недостаткам известного средства можно отнести использование в его составе такого вещества, как лаурилсульфат натрия, который оказывает нежелательное токсическое действие на клетки (даже в низкой концентрации), а также обладает кумулятивным действием - при многократном применении токсическое действие усиливается.

Известна фармацевтическая композиция с противогрибковой активностью в виде таблеток или капсул и способ ее получения. Композиция содержит хлорид 2-[(lZ)-l-(3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия в количестве от 15 до 50 мас. %, полиэтиленоксид, в количестве от 15 до 50 мас. %, полоксамер, в количестве от 5 до 20 мас. % лецитин, в количестве от 1 до 5 мас. %, и фармацевтически приемлемые наполнители. Согласно способу получения композиции, ТДЗ растворяют в этиловом или изопропиловом спирте, хлористом метилене или их смесях, в раствор вводят полиэтиленоксид, полоксамер и лецитин, смешивают, затем к смеси прибавляют прочие фармацевтически приемлемые наполнители, смесь высушивают, гранулируют и получают таблетки или капсулы. Изобретения позволяют увеличивать высвобождение активного вещества из таблетки или гранул и улучшить противогрибковую активность вещества (патент RU 2624857, приоритет 26.01.2016, МПК A61K 31/433, A61K 9/20, A61K 47/34, A61K 47/14, А61Р 31/10, опубликовано 07.07.2017).

Известно также лекарственное средство, которое может быть использовано для лечения грибковых заболеваний, а также профилактики и лечения грибковых осложнений антибактериальной терапии (патент RU 2155038, приоритет 27.01.2001, МПК A61K 31/43375, A61K 9/20, А61Р 31/10, опубликовано 27.08.2000). Композиция включает ядро и оболочку. Ядро содержит, мас. %: нистатин - 30,0-58,0, желатин - 0,5-5,0, крахмал - 13,8-36,0, лактозу - 25,0-38,2, стеариновую кислоту - 0,2-1,0, тальк - 0,3-3,0. Оболочка состоит из производного метилцеллюлозы - твина 80, двуокиси титана, силиконовой эмульсии КЭ 10-12, ванилина и красителя. Предпочтительно, оболочка содержит следующие ингредиенты, мас. %: метилцеллюлоза или оксипропилметилцеллюлоза - 55,8-92,0, твин 80-2,0-21,4, двуокись титана - 1,0-15,0, силиконовая эмульсия КЭ 10-12 - 0,8-5,8, ванилин - 0,3-5,6, краситель - 0,1-1,0. Композиция может представлять собой таблетку. Способ получения композиции включает смешение нистатина с наполнителем (смесь крахмала с лактозой), увлажнение полученной массы водным раствором желатина. Массовое соотношение желатин: увлажняемая масса равно 1:(0,9-1,9). Затем следуют: влажное гранулирование, сушка, опудривание смесью крахмала, стеариновой кислоты и талька, формование гранул и нанесение оболочки. Предпочтительно, 5,0-11,0% от массы содержащегося в лекарственной форме крахмала вводят в составе опудривающего агента, а остальную часть - в составе наполнителя. Получаемая композиция устойчива при хранении, легко высвобождает действующее вещество, что обеспечивает его высокую биодоступность.

В патенте RU 2397765 описано изобретение, которое относится к фармацевтической композиции, обладающей противогрибковой активностью, содержащей флуконазол в качестве активного вещества и дополнительно лактозу, поливинилпирролидон низкомолекулярный, крахмал прежелатинизированный, коллоидный диоксид кремния и стеариновую кислоту и/или ее соли (патент RU 2397765, приоритет 20.11.2008, МПК A61K 31/4196, A61K 9/48, А61Р 31/10, опубликовано 27.08.2010). Лекарственное средство выполнено в форме капсул и изготовлено с использованием относительно безопасных и доступных вспомогательных компонентов, без использования влажной грануляции в процессе получения капсул средства. Средство обладает хорошей стабильностью и быстрым высвобождением активного начала. Это изобретение решает задачу расширения арсенала средств заявленного назначения, полученных без стадии гранулирования.

Из уровня техники не известно лекарственных форм для лечения кандидозных инфекций, содержащих в качестве активного вещества 4,4,4-трихлор-1-(4-хлорфенил)бутан-1,3-дион (производное хлорфенилбутандиона).

Задачей данного изобретения является создание отечественной фармацевтической композиции на основе получаемого путем химического синтеза инновационного противогрибкового средства - 4,4,4-трихлор-1-(4-хлорфенил)бутан-1,3-диона в виде твердой лекарственной формы для перорального применения, с оптимальным сочетанием вспомогательных веществ, с достаточной механической прочностью, твердостью и свойствами высвобождения, имеющего срок годности не менее 2 лет, проявляющего высокую терапевтическую активность.

Действующим веществом в предлагаемой фармацевтической композиции является 4,4,4-трихлор-1-(4-хлорфенил)бутан-1,3-дион. Структурная формула которого описана в патенте на изобретение RU 2582236 (МПК С07С 49/807, A61K 31/122, А61Р 31/04, А61Р 29/00, дата приоритета 06.03.2015, опубликовано 20.04.2016).

Субстанция 4,4,4-трихлор-1-(4-хлорфенил)бутан-1,3-диона представляет из себя белый кристаллический порошок без запаха (при длительном хранении окраска может изменяться до бледно-розовой), кристаллы полупрозрачные, преобладают кристаллы гексагональной сингонии с характерной формой шестигранных призм. Растворим в хлороформе, хлористом метилене, ацетоне, ДМСО, ДМФА, при нагревании в гексане, этаноле, нерастворим в воде. Способ получения и данные по противогрибковой активности 4,4,4-трихлор-1-(4-хлорфенил)бутан-1,3-диона представлены в патенте RU 2582236 (МПК С07С 49/807, A61K 31/122, А61Р 31/04, А61Р 29/00, дата приоритета 06.03.2015, дата публикации 20.04.2016), оптимизированный синтез соединения отражен в патенте RU 2690009 (МПК С07С 45/61, С07С 45/78, С07С 49/80, дата приоритета 06.02.2018, опубликовано 30.05.2019).

Техническим результатом, достигаемым настоящим изобретением, является создание отечественного лекарственного средства в виде твердой дозированной лекарственной форме 4,4,4-трихлор-1-(4-хлорфенил)бутан-1,3-диона в эффективной дозировке, с хорошей биодоступностью, прочностью, стабильностью, удовлетворительным внешним видом и соответствующей требованиям нормативной документации.

Указанный технический результат достигается тем, что экспериментальным путем подобраны оптимальные соотношения и возможные варианты составов фармацевтической композиции, содержащей рациональную комбинацию 4,4,4-трихлор-1-(4-хлорфенил)бутан-1,3-диона и вспомогательных веществ в виде твердой дозированной лекарственной форме - таблетках и твердых капсулах, с достаточной механической прочностью, твердостью, с высокой растворимостью и степенью высвобождения действующего вещества, а также с хорошей стабильностью при хранение, путем качественного и количественного подбора вспомогательных веществ.

Технический результат достигается также способом получения фармацевтической композиции. Фармацевтическую композицию данного изобретения получают с помощью прямого прессования или инкапсулирования различных комбинаций компонентов, содержащих терапевтически эффективное количество действующего вещества 4,4,4-трихлор-1-(4-хлорфенил)бутан-1,3-диона и фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, таких как наполнители, разрыхлители, дезинтегранты и скользящие (лубриканты).

В качестве наполнителя, например, может использоваться микрокристаллическая целлюлоза и/или крахмал, или их комбинация. Как разрыхлитель (диспергирующий агент) может применяться поливинилпирролидон марки Plasdone™. В качестве дезинтегранта композиция может содержать крахмал кукурузный частично прежелатинизированный, карбоксиметилкрахмал натрия, натрий карбоксиметилцеллюлоза, кросповидоны, или их комбинация, предпочтительно крахмал кукурузный частично прежелатинизированный и/или натрий карбоксиметилцеллюлоза. В качестве скользящего (лубриканта) - стеариновую кислоту и/или ее фармацевтически приемлемую соль.

Предпочтительное соотношении компонентов заявляемой композиции составляет, мас. %:

Фармацевтическая композиция может быть выполнена в твердой форме, такой как таблетки, капсулы, гранулы, саше; преимущественно в виде таблеток и твердых желатиновых капсул, содержащих 50,0-150,0 мг 4,4,4-трихлор-1-(4-хлорфенил)бутан-1,3-диона. С целью получения твердой лекарственной формы в виде таблеток способ получения дополняется стадией таблетирования, а при получении твердых желатиновых капсул - инкапсулирования (заполнения капсул).

Представленные ниже примеры иллюстрируют заявляемое изобретение без ограничения объема притязаний.

Пример 1. Мелкокристаллическая субстанция 4,4,4-трихлор-1-(4-хлорфенил)бутан-1,3-диона обладает следующими технологическими характеристиками: частицы от 50 до 100 нм; аэрированная насыпная плотность - 751,4±18,2 кг/м³, вибрационная насыпная плотность - 894,3±11,7 кг/м³; порошок обладает высокой степенью адгезии к стенкам канала матрицы и поверхностям таблеточного пресса, не обладал сыпучестью; прессуемость - 22,3±4,5 Н.

На фиг. 1. и фиг. 2 представлены микрофотографии субстанции 4,4,4-трихлор-1-(4-хлорфенил)бутан-1,3-диона после микронизации.

Таблетки получают методом прямого прессования. В сухой чистый смеситель последовательно загружают предварительно просеянную мелкокристаллическую субстанцию 4,4,4-трихлор-1-(4-хлорфенил)бутан-1,3-диона в количестве 5,00 кг (22,7 мас. %), 14,00 кг (63,6 мас. %) микрокристаллической целлюлозы марки Microcel^® МС - 200, 1,54 кг (7,0 мас. %) крахмала, преимущественно крахмала кукурузного частично прежелатинизированного - Starch1500^®, выполняющего функцию наполнителя и дезинтегранта, 0,66 кг (3,0 мас. %) поливинилпирролидона Plasdone^® К-17 и 0,58 кг (2,6 мас. %) кроскармеллозы натрия Solutab^® А. Опудривающее вещество магния стеарат применяется в количестве 0,22 кг (1,0 % от общей массы таблетки). Массу для таблетирования спрессовывают на таблеточном прессе, получая круглые плоскоцилиндрической формы таблетки диаметром 8 мм со средней массой 220 мг и дозировкой 50 мг. Прочность таблеток на радиальное сжатие - 30-40 Н, прочность на истирание - 99,8 %, распадаемость - 8-9 минут. Полученные таблетки белого или почти белого цвета имеют удовлетворительный внешний вид (гладкая поверхность без сколов и трещин), отвечают нормативным требованиям и обладают следующими показатели качества: однородность массы 220±2,9 мг, однородность дозирования (- 2,7; + 2,5) %, растворение через 45 минут - 81%.

Срок годности получаемой фармацевтической композиции составляет не менее двух лет. По мере накопления результатов исследования стабильности при хранении срок может быть продлен.

Пример 2. Получение таблеток 4,4,4-трихлор-1-(4-хлорфенил)бутан-1,3-диона осуществляют по примеру 1 исходя из 15,0 кг (46,9 мас. %) 4,4,4-трихлор-1-(4-хлорфенил)бутан-1,3-диона, 12,8 кг (40,0 мас. %) микрокристаллической целлюлозы марки Microcel^® МС - 200, 2,57 кг (8,0 мас. %) крахмала, преимущественно крахмала кукурузного частично прежелатинизированного - Starchl500^®, 0,96 кг (3,0 мас. %) поливинилпирролидона Plasdone™ К-17, 0,35 кг (1,1 мас. %) кроскармеллозы натрия Solutab^® А и 0,32 кг (1,0 мас. %) магния стеарат. Получают круглые плоскоцилиндрической формы таблетки диаметром 9 мм со средней массой 320 мг и дозировкой 150 мг. Прочность таблеток на радиальное сжатие - 28-35 Н, прочность на истирание - 99,8 %, распадаемость - 10 минут. Полученные таблетки белого или почти белого цвета имеют удовлетворительный внешний вид (гладкая поверхность без сколов и трещин), отвечают нормативным требованиям и обладают следующими показатели качества: однородность массы 320±3,4 мг, однородность дозирования (- 3,2; + 2,9) %, растворение через 45 минут - 79%.

Срок годности получаемой фармацевтической композиции составляет не менее двух лет. По мере накопления результатов исследования стабильности при хранении срок может быть продлен.

Пример 3. Получение фармацевтической композиции в виде твердых желатиновых капсул. Фармацевтическую композицию получают путем смешивания 4,4,4-трихлор-1-(4-хлорфенил)бутан-1,3-диона в количестве 10,00 кг (29,4 мас. %), 15,50 кг (45,6 мас. %) микрокристаллической целлюлозы марки Microcel^® МС - 102 и 5,10 кг (15,0 мас. %) крахмала, преимущественно крахмала кукурузного частично прежелатинизированного - StarCap 1500^®, 1,36 кг (4,0 мас. %) поливинилпирролидона Plasdone™ К-25, 1,70 кг (5,0 мас. %) кроскармеллозы натрия Solutab^® А. Смесь перемешивают в течение 15-20 минут до получения однородной массы. Затем в смеситель загружают 0,34 кг (1,0 мае. %) магния стеарата. После завершения смешивания и опудривания однородную капсульную массу направляют на стадию инкапсулирования. Заполняют капсулы № 1 со средней массой 340 мг и дозировкой 100 мг. Капсулирование осуществляется одновременно с обеспыливанием. Показатели качества полученных капсул отвечают требованиям нормативной документации: однородность массы 340±3,8 мг, однородность дозирования (- 3,9; + 4,2) %, растворение через 45 минут - 80%.

Срок годности получаемой фармацевтической композиции составляет не менее двух лет. По мере накопления результатов исследования стабильности при хранении срок может быть продлен.

Изобретение поясняется следующими иллюстрациями:

На фиг. 1 и фиг. 2 представлены микрофотографии субстанции 4,4,4-трихлор-1-(4-хлорфенил)бутан-1,3-диона после микронизации.

Группа изобретений относится к области медицины, химико-фармацевтической промышленности и фармации, конкретно к фармацевтической композиции для перорального применения, обладающей противогрибковой активностью, которая может применяться для лечения и/или профилактики кандидозных инфекций, а также к способам получения указанной композиции в форме таблеток или твердых желатиновых капсул. Фармацевтическая композиция содержит в качестве действующего вещества 20,0-50,0 мас.% 4,4,4-трихлор-1-(4-хлорфенил)бутан-1,3-диона и вспомогательные вещества – 40,0-70,0 мас.% целлюлозы микрокристаллической, 5,0-15,0 мас.% крахмала, 3,0-10,0 мас.% поливинилпирролидона, 1,0-10,0 мас.% дезинтегранта, 0,5-1,0 мас.% стеариновой кислоты и/или ее фармацевтической приемлемой соли. Композиция по изобретению, получаемая с помощью прямого прессования или инкапсулирования различных компонентов, обеспечивает высокую степень высвобождения действующего вещества, обладает достаточной механической прочностью, характеризуется высокой терапевтической активностью, удовлетворительными технологическими характеристиками и стабильна при хранении не менее 2 лет. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 2 ил., 1 табл., 3 пр.

1. Фармацевтическая противогрибковая композиция для перорального применения, содержащая терапевтически эффективное количество действующего вещества 4,4,4-трихлор-1-(4-хлорфенил)бутан-1,3-диона и вспомогательные вещества, характеризующаяся тем, что в качестве наполнителей она включает микрокристаллическую целлюлозу и крахмал; в качестве разрыхлителя (диспергирующего агента) - поливинилпирролидон, дезинтегранта - крахмал кукурузный частично прежелатинизированный, карбоксиметилкрахмал натрия, натрий карбоксиметилцеллюлоза, кросповидоны, или их комбинация; а в качестве скользящего (лубриканта) - стеариновую кислоту и/или ее фармацевтически приемлемую соль, при следующем соотношении компонентов, мас. %:

4,4,4-трихлор-1-(4-хлорфенил)бутан-1,3-дион 20,0 – 50,0 Микрокристаллическая целлюлоза 40,0 – 70,0 Крахмал 5,0 – 15,0 Поливинилпирролидон 3,0 – 10,0 Дезинтегрант 1,0 – 10,0 Стариновая кислота и/или ее фармацевтически приемлемая соль 0,5 – 1,0

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающееся тем, что в качестве соли стеариновой кислоты используют преимущественно магниевую соль.

3. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве крахмала она содержит крахмал кукурузный частично прежелатинизированный.

4. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве дезинтегранта используют предпочтительно крахмал кукурузный частично прежелатинизированный и/или натрий карбоксиметилцеллюлозу.

5 Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-4, отличающаяся тем, что содержание действующего вещества в лекарственной форме составляет от 50,0 до 150,0 мг.

6. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-5, отличающаяся тем, что она выполнена в форме таблетки или капсулы.

7. Фармацевтическая композиция по п. 6, отличающаяся тем, что средняя масса лекарственной формы составляет от 0,2 до 0,4 г.

8. Способ получения фармацевтической композиции, охарактеризованной в любом из пп. 1-7, заключающийся в том, что смесь компонентов перемешивают, опудривают магния стеаратом и прессуют в таблетки.

9. Способ получения фармацевтической композиции, охарактеризованной в любом из пп. 1-7, заключающийся в том, что смесь компонентов перемешивают, опудривают магния стеаратом и инкапсулируют в твердые желатиновые капсулы.