ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ И АНТИАЛЛЕРГИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ Российский патент 2005 года по МПК A61K31/57 A61P37/08 A61P29/00 

Описание патента на изобретение RU2253453C1

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины и касается композиций на основе глюкокортикостероидов, проявляющих противовоспалительное и антиаллергическое действие.

Глюкокортикостероиды относятся к наиболее эффективным препаратам, которые могут быть применены для лечения воспалительных процессов, аллергических или иммунологических заболеваний кожи, дыхательных путей. Препараты указной группы имеют особое значение, так как могут использоваться для лечения такого тяжелого заболевания, как астма.

В патофизиологических механизмах развития бронхиальной астмы центральное место отводится хроническому воспалению дыхательных путей с развитием бронхиальной гиперреактивности. Ингаляционные глюкокортикостероиды в настоящее время являются препаратами первой линии в терапии больных с персистирующей астмой. Препараты не только улучшают функцию легких, но и предотвращают развитие обострений и необратимой обструкции дыхательных путей. И поэтому могут назначаться на ранних стадиях.

В последние десятилетия внедрены также новые средства с высоким сродством к глюкокортикостероидным рецепторам и более выраженной противовоспалительной активностью, выпускаемые не только в виде мазей, аэрозолей, но и в виде других лекарственных форм, в том числе препараты преднизолона, дексаметазона и др. для орального введения.

Одним из таких препаратов является производное 1,4-прегнадиена-триамцинолон или 11-бета, 16-альфа, 17-альфа, 21-тетрагидрокси-9-альфа-фтор-1,4-прегнадиен-3,20-дион.

Триамцинолон по химическому строению и действию близок к дексаметазону. Отличается от него наличием группы ОН вместо СН3 в положении C16. В некоторых случаях лучше переносится, чем другие аналоги глюкокортикостероидов. Наличие в молекуле атома фтора влияет на активность, усиливая противовоспалительное и антиаллергическое действие.

Известно, что препарат активирует специфические рецепторы, расположенные в цитоплазме клеток органов-мишеней, индуцирует синтез мРНК и образование особого класса белков - липокортинов, один из которых - липомодулин угнетает активность фосфолипазы А2; регулирует все виды обмена, обладает антианаболическим и катаболическим эффектами; снижает утилизацию глюкозы инсулинзависимыми тканями, вызывает гипергликемию, увеличивает количество гликогена в печени (активирует глюконеогенез), усиливает распад жиров, задерживает ионы натрия и воды, способствует выведению ионов калия, снижает абсорбцию ионов кальция, индуцирует секрецию паратгормона, мобилизующего кальций из костной ткани. Его противовоспалительные свойства обусловлены стабилизацией мембран клеток, в т.ч. тучных, и органелл (лизосом), угнетением активности фосфолипазы А2 (липомодулин), прекращением либерации арахидоновой кислоты из фосфолипидов клеточных мембран и снижением уровня продуктов ее метаболизма (ПГ, Тх, лейкотриенов). Кроме того, он ингибирует гиалуронидазу, препятствует расщеплению основного вещества соединительной ткани, тормозит деление тучных клеток и уменьшает их дегрануляцию (с высвобождением гистамина, серотонина, брадикинина), подавляет синтез фактора активации тромбоцитов и пролиферацию соединительной ткани; снижает количество Т- и В-лимфоцитов, нарушает их взаимодействие, останавливает миграцию В-лимфоцитов (иммунодепрессивное и противоаллергическое действие); уменьшает концентрацию иммуноглобулинов в сыворотке крови, угнетает кооперацию фагоцитов и лимфоцитов; оказывает противошоковое и антитоксическое действие, что связано с повышением АД (за счет увеличения концентрации циркулирующих катехоламинов и восстановления чувствительности к ним адренорецепторов, а также вазоконстрикции), снижением проницаемости сосудистой стенки, мембранопротективными свойствами, активацией ферментов печени, участвующих в метаболизме эндо - и ксенобиотиков.

Многогранные свойства препарата обусловливают широкую область применения: надпочечниковая недостаточность, аутоиммунный тиреоидит, гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях, псориатический артрит, подагрический и ревматоидный артрит (включая ювенильный), анкилозирующий спондилит, бурсит, тендовагинит, посттравматический остеоартрит, эпикондилит, системная красная волчанка, ревмокардит, пемфигус, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, дерматит (эксфолиативный, герпетиформный, буллезный, себорейный, контактный, атонический), псориаз, аллергический ринит, бронхиальная астма, сывороточная или лекарственная болезнь, аллергический конъюнктивит, кератит, иридоциклит, саркоидоз, синдром Леффлера, боррелиоз, аспирационная пневмония, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура взрослых, вторичная тромбоцитопения взрослых, анемия (аутоиммунная гемолитическая, наследственная гипопластическая), эритробластопения, острый или хронический лимфобластный лейкоз, лимфогранулематоз, неходжкинские лимфомы, рак молочной железы, рак предстательной железы, миеломная болезнь, туберкулезный менингит, острый лимфолейкоз у детей, нефротический синдром, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, целиакия, гипертермия при злокачественных новообразованиях.

Известны противовоспалительные составы для орального введения, включающие противовоспалительный энзим и стероид, например триамцинолон, в смеси с такими наполнителями, как стеарат магния и лактоза и/или полиэтиленгликоль или сорбитол. Таблетки могут быть покрыты кишечнорастворимой оболочкой (патент GB 1005985 А, опубликованный 29.09.1965).

Известны противовоспалительные композиции для орального применения на основе кортикостероидов, в том числе триамцинолона или его приемлемых солей. Таблетка может содержать триамцинолон, 3-метилсалициловую кислоту, кукурузный крахмал, метилцеллюлозу, аэросил и стеарат алюминия (патент GB 1076425 А, опубликованный 19.07.1967).

Известны фармацевтические композиции для лечения аллергических и воспалительных заболеваний, например, в виде капсул, содержащие в качестве активного начала глюкокортикостероид, а в качестве вспомогательных веществ сахар, полисорбат, эудрагит, тальк, триэтилцитрат и др. (Патент RU 2111212 С1, опубликованный 20.05.1998).

В качестве ближайшего аналога может быть указана фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента стероид в микрокристаллической форме, а в качестве носителя коллидон, авицел, ПЭГ, аэросил, полиплаздон, прецирол, лактозу (патент РФ 2126013 С1, опубликованный 10.02.1999).

Биодоступность действующего начала при приеме известных таблеток не велика, а продолжительность действия составляет в среднем 2,5 суток. Кроме того, дозы активных ингредиентов достаточно малы, что требует обеспечения единообразия в содержании единичной формы. И эта проблема не решается в полной мере существующими формами препарата.

Триамцинолон и его соли являются нерастворимыми или мало растворимыми в воде порошками. Как и большинство субстанций лекарственных средств, они не обладают способностью к прямому таблетированию.

Как известно, эффективность того или иного лекарственного средства зависит от его биодоступности, стабильности и безопасности. Поэтому при разработке новых форм учитывается влияние таких факторов, как физическое состояние вещества, способ их приготовления, особенно подбор вспомогательных веществ, упаковка.

Задача настоящего изобретения заключается в разработке фармацевтической композиции, пригодной для таблетирования, с высоким содержанием активного вещества, его оптимальной биодоступностью, стабильной при хранении, обладающей хорошими органолептическими свойствами.

Поставленная задача решается тем, что предлагаемая противовоспалительная и антиаллергическая композиция содержит в качестве активного начала 11-бета, 16-альфа, 17-альфа, 21-тетрагидрокси-9-альфа-фтор-1,4-прегнадиен-3,20-дион или его фармацевтически приемлемую соль, а в качестве целевых добавок лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, кросповидон, стеарат магния при следующем содержании компонентов в масс.%:

11-бета, 16-альфа, 17-альфа, 21-тетрагидрокси-

9-альфа-фтор-1,4-прегнадиен-3,20-дион

или его соль 2,0-3,0

Микрокристаллическая целлюлоза 14,5-15,5

Кросповидон 4,0-6,0

Стеарат магния 0,5-1

Лактоза остальное

Фармацевтическая композиция выполняется в форме таблеток, что позволяет обеспечить максимальную технологичность последующей фасовки и точность дозирования активного начала.

В качестве активного начала могут быть использованы как 11-бета, 16-альфа, 17-альфа, 21-тетрагидрокси-9-альфа-фтор-1,4-прегнадиен-3,20-дион в виде основания, так и его фармацевтически приемлемые соли, такие как ацетонид.

Композиция может дополнительно содержать 0,1-0,4% коллоидного кремнезема для улучшения текучести смеси и/или до 0,5% поверхностно-активного вещества лаурил сульфата натрия для улучшения смачиваемости.

Лактозу следует использовать в форме сухого спрея, а не в виде кристаллов, как это практикуется в большинстве таблетированных форм. Предпочтительно использование альфа-лактозы моногидрата.

Микрокристаллическая целлюлоза используется предпочтительно в виде крупноразмерных частиц, например, Avicel PH 200 [FMC Corp.], хотя будет пригодным и РН 102. Введение целлюлозы обеспечивает оптимальные условия диспергируемости формы. А также придает хорошую текучесть таблетируемой массе.

Стеарат магния используется в качестве традиционного смазывающего вещества. В отличие от стеариновой кислоты и других ее солей, стеарат магния влияет на стабильность активного начала в меньшей степени.

Частицы активной субстанции имеют небольшую силу сцепления, и для таблетирования требуется высокое давление, которое приводит к получению некачественных таблеток.

Было обнаружено, что включение указанных количеств поперечно-сшитого поливинилпирролидона - кросповидона позволяет получить требуемую когезионную способность. Ломкость получаемых таблеток соответствует 8-12 кр.

Кроме того, введение кросповидона улучшает внешний вид таблеток.

Распадаемость таблеток существенно влияет на высвобождение действующих веществ. Однако это не дает прямой связи с их биологической доступностью. Так, микрокристаллическая целлюлоза способствуют быстрой распадаемости таблеток. Однако она имеет свойство адсорбировать на себе действующие вещества. Рецептура согласно изобретению позволила получить оптимальное сочетание распадаемости и высвобождения активного компонента.

Специально подобранное соотношение ингредиентов обеспечивает также улучшенные органолептические свойства композиции.

Способ получения:

1. Растворяют активное начало в подходящем малом объеме выбранного растворителя, такого как метанол или этилацетат.

2. Отвешивают количество лактозы, эквивалентное 20-25% от общего, и помещают в закрытый перемешивающий миксер.

3. Медленно добавляют раствор активного начала в миксер с работающей мешалкой. Перемешивают 5 минут или более, пока раствор активного начала не будет полностью распределен в лактозе.

4. Удаляют растворитель.

5. К высушенной смеси добавляют остальную лактозу согласно рецептуре. Перемешивают в течение 10 минут.

6. Отвешивают микрокристаллическую целлюлозу, затем кросповидон и добавляют их к смеси. Перемешивают 15 минут.

7. Отвешивают стеарат магния и добавляют его к смеси через мелкое сито для диспергирования и перемешивания.

8. Передают смесь для таблетирования. Если процесс таблетирования задерживается, контейнеры должны быть закрыты для предохранения от контакта с атмосферой. Во время изготовления продукт контролируется по весу и твердости через короткие интервалы времени.

Возможность осуществления изобретения иллюстрируется следующими примерами фармацевтических композиций (см. таблицу).

Таблица Состав, мас.%Пример 1Пример 2Пример 3Активное начало2,02,53,0лактоза78,078,074,0микрокристаллическая целлюлоза14,515,015,5кросповидон5,04,06,0магния стеарат0,50,51,0коллоидный кремнезем--0,3   лаурил сульфата натрия--0,2   

Заявленная фармацевтическая композиция соответствует требованиям ГФ XI по внешнему виду, распадаемости, растворимости, однородности дозирования и т.п., не имеет горького вкуса, стабильна при хранении.

Изобретение может быть рекомендовано для внедрения в фармацевтическую практику.

Похожие патенты RU2253453C1

название год авторы номер документа
ЛЕКАРСТВЕННАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ АНТИАЛЛЕРГИЧЕСКИМ И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ ДЕЙСТВИЕМ 2006
  • Меиерович Джон
RU2308272C1
КОМБИНАЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИММУНОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ РАССТРОЙСТВ 2002
  • Кейт Кертис
  • Борайси Алексис
  • Циммерманн Грант
  • Джост-Прайс Эдвард Ройдон
  • Манивасакам Паланиянди
  • Херст Николь
  • Фоули Майкл А.
RU2322984C2
АНТИАЛЛЕРГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО 2004
  • Меиерович Джон
RU2253451C1
22R- ИЛИ 22S-ЭПИМЕРЫ СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ И ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 1992
  • Пауль Андерссон[Se]
  • Бенгт Аксельссон[Se]
  • Ральф Браттсанд[Se]
  • Арне Тален[Se]
RU2111212C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ УЛУЧШЕННЫМ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫМ ДЕЙСТВИЕМ И/ИЛИ СНИЖЕННЫМИ ПОБОЧНЫМИ ЭФФЕКТАМИ, СОДЕРЖАЩАЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЙ АГЕНТ И ПРОИЗВОДНОЕ ГИДРОКСАМОВОЙ КИСЛОТЫ 1998
  • Шумеги Балаж
RU2254129C2
СТЕРОИДНЫЕ ЭФИРЫ ИЛИ ИХ СТЕРЕОИЗОМЕРЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 1992
  • Бенгт Аксельссон
  • Ральф Браттсанд
  • Лейф Келльстрем
  • Арне Тален
RU2112775C1
ПРОИЗВОДНЫЕ ПРЕГНАНА, НЕЗАМЕЩЕННЫЕ В 17α-ПОЛОЖЕНИИ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ПРОМЫШЛЕННЫЕ ПРОДУКТЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 1997
  • Батнагар Неержа
  • Клосснер Андре
  • Маршандо Кристиан
  • Ресш Ригон Мишель
  • Тетш Жан-Жорж
RU2177951C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ И КОСМЕТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, ПРЕДНАЗНАЧЕННЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НОГТЕЙ НА РУКАХ 2004
  • Мейер Ханс
RU2351312C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ В ФОРМЕ ТАБЛЕТКИ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ В КАЧЕСТВЕ АКТИВНОГО КОМПОНЕНТА ДЕКСАМЕТАЗОН, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 2012
  • Горохова Юлия Владимировна
RU2471479C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 2008
  • Кошхар Чару
  • Деодхар Унмеш
  • Керуди Аравинд
  • Бабу Г.В.М.
RU2485951C2

Реферат патента 2005 года ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ И АНТИАЛЛЕРГИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины. Композиция содержит стероид в качестве активного начала, представляющий собой 11-бета, 16-альфа, 17-альфа, 21-тетрагидрокси-9-альфа-фтор-1,4-прегнадиен-3,20-дион или его фармацевтически приемлемую соль, и целевые добавки, включающие микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, кросповидон, стеарат магния. Технический результат: оптимальная биодоступность, повышение стабильности при хранении, улучшение органолептических свойств. 2 з.п. ф-лы, 1 табл.

Формула изобретения RU 2 253 453 C1

1. Противовоспалительная и антиаллергическая композиция, выполненная в форме таблетки, содержащей стероид в качестве активного начала и целевые добавки, включающие микрокристаллическую целлюлозу и лактозу, отличающаяся тем, что указанный стероид представляет собой 11-бета, 16-альфа, 17-альфа, 21-тетрагидрокси-9-альфа-фтор-1,4-прегнадиен-3,20-дион или его фармацевтически приемлемую соль, а в качестве целевых добавок дополнительно содержит кросповидон, стеарат магния при следующем содержании компонентов, мас.%:

11-бета, 16-альфа, 17-альфа, 21-тетрагидрокси-

9-альфа-фтор-1,4-прегнадиен-3,20-дион или

его соль 2,0-3,0

Микрокристаллическая целлюлоза 14,5-15,5

Кросповидон 4,0-6,0

Стеарат магния 0,5-1

Лактоза остальное

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве лактозы содержит альфа-лактозу моногидрат.3. Композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что дополнительно содержит 0,1-0.4% коллоидного кремнезема и/или до 0,5% лаурил сульфата натрия.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2005 года RU2253453C1

МИКРОКРИСТАЛЛЫ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МИКРОКРИСТАЛЛОВ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 1991
  • Мишель Ланкетэн
RU2126013C1
22R- ИЛИ 22S-ЭПИМЕРЫ СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ И ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 1992
  • Пауль Андерссон[Se]
  • Бенгт Аксельссон[Se]
  • Ральф Браттсанд[Se]
  • Арне Тален[Se]
RU2111212C1
СТЕРОИДНЫЕ ЭФИРЫ ИЛИ ИХ СТЕРЕОИЗОМЕРЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 1992
  • Бенгт Аксельссон
  • Ральф Браттсанд
  • Лейф Келльстрем
  • Арне Тален
RU2112775C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТАБЛЕТОК С ПОКРЫТИЕМ 1995
  • Розенберг Ерг
  • Майер Вернер
  • Грабовски Свен
  • Брайтенбах Ерг
RU2177310C2
СТАБИЛЬНАЯ ПЕРОРАЛЬНАЯ, ОБРАЗУЮЩАЯ ГИДРОГЕЛЬ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ, СПОСОБ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ ИЗМЕНЕНИЙ ВЫСВОБОЖДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА, СПОСОБ УВЕЛИЧЕНИЯ ФИЗИЧЕСКОЙ СТАБИЛЬНОСТИ ПЕРОРАЛЬНОЙ КОМПОЗИЦИИ 2000
  • Сако Казухиро
  • Савада Тоёхиро
  • Кеиити
  • Тацунобу
  • Ватанабе Сунсуке
RU2220715C2
Способ выделения хлористого алюминия из реакционной массы алкилирования бензола олефинами 1982
  • Тюрин Борис Константинович
  • Елхова Валентина Дмитриевна
  • Степаненко Надежда Ивановна
  • Бикбулатов Игорь Хуснутович
  • Ламбрев Валентин Георгиевич
  • Карасев Вячеслав Николаевич
  • Эйгин Станислав Викторович
  • Шабанов Виль Ахметович
  • Пестриков Алексей Петрович
SU1076425A1
GB 1069567 А, 17.05.1967.

RU 2 253 453 C1

Авторы

Меиерович Джон

Даты

2005-06-10Публикация

2004-03-15Подача