СПОСОБ ПОДБОРА ДОЗЫ ДИЛТИАЗЕМА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ПОСТИНФАРКТНЫМ КАРДИОСКЛЕРОЗОМ С НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ КРОВООБРАЩЕНИЯ 2 ФУНКЦИОНАЛЬНОГО КЛАССА Российский патент 2005 года по МПК A61K31/554 A61P9/10 

Изобретение относится к медицине и может использоваться в терапии, кардиологии и клинической фармакологии.

Известен способ подбора режима дозирования дилтиазема у больных ИБС, при котором проводят парные велоэргометрии до и через 90 мин после приема 30 мг препарата [1]. Эффективность подобранной таким образом дозы считается достаточной при приросте продолжительности велоэргометрического теста не менее 2,5 мин. В противном случае дозу препарата повышают на 30 мг и повторяют велоэргометрию. Так происходит до тех пор, пока не будет достигнут прирост продолжительности теста в 2,5 мин или более Подобранные таким образом начальная и поддерживающая дозы дилтиазема являются одинаковыми.

Данный способ является наиболее близким к предлагаемому по достигаемым результатам и выбран в качестве прототипа.

Недостатком парного велоэргометрического теста является то, что при его использовании у пациентов с нарушенной толерантностью к углеводам высока частота развития побочных эффектов, которая, по нашим данным, составляет 79,9%, причем в 37,1% случаев требуется отмена препарата.

Целью изобретения является снижение частоты побочных эффектов лечения у больных постинфарктным кардиосклерозом с недостаточностью кровообращения 2 функционального класса (по Нью-Йоркской ассоциации сердца).

Поставленная цель достигается техническим решением, представляющим собой проведение упрощенного двухчасового перорального теста толерантности к глюкозе. При положительном результате теста, то есть при выявлении латентного сахарного диабета или нарушенной толерантности к глюкозе, дилтиазем назначают в начальной дозе 90 мг и поддерживающей дозе 45 мг. При отрицательном результате теста, то есть нормальной толерантности к глюкозе, дилтиазем назначают в начальной дозе 180 мг и поддерживающей дозе 90 мг.

Новым в предлагаемом способе является проведение перорального теста толерантности к глюкозе и назначение дилтиазема при положительном результате теста толерантности к глюкозе в начальной дозе 90 мг и поддерживающей дозе 45 мг, а при отрицательном результате теста назначение дилтиазема в начальной дозе 180 мг и поддерживающей дозе 90 мг.

Совокупность данных признаков обеспечила достижение цели изобретения.

Учитывая большое распространение нарушений углеводного обмена у больных ишемической болезнью сердца и их негативное влияние на течение и прогноз сердечно-сосудистой патологии, немаловажна профилактическая роль терапии, направленной на их коррекцию. Частое сочетание ишемической болезни сердца и артериальной гипертензии с первичной инсулинорезистентностью значительно сужает круг лекарственных препаратов, рекомендованных для антиангинальной и антигипертензивной терапии, среди которых основная роль принадлежит антагонистам кальция. Использование этих препаратов, в частности дилтиазема, у таких пациентов представляется наиболее актуальным и целесообразным ввиду их большей эффективности, положительного влияния на метаболизм липидов и отсутствия негативного влияния на чувствительность тканей к инсулину. Однако при использовании известных способов подбора дозировок дилтиазема не принимается во внимание влияние нарушений углеводного обмена на замедление метаболизма дилтиазема в печени и, следовательно, на скорость его выведения. Актуальность данной проблемы обусловлена тем, что подавляющее большинство пациентов с вышеуказанной патологией имеет недостаточность кровообращения не менее 2 функционального класса (при 3 и 4 функциональных классах дилтиазем противопоказан). При этом из-за развития побочных эффектов более чем 35% пациентам приходится полностью отказываться от терапии дилтиаземом, которая для многих из них является единственно возможной.

С целью снижения числа побочных эффектов при назначении дилтиазема у больных ишемической болезнью сердца нами было проведено исследование его фармакокинетики у 16 больных постинфарктным кардиосклерозом со 2 функциональным классом недостаточности кровообращения (по Нью-Йоркской ассоциации сердца). При этом 8 из них имели нарушение толерантности к глюкозе или латентный сахарный диабет, выявляемые по результатам перорального теста толерантности к глюкозе. У других 8 пациентов толерантность к глюкозе была не нарушена.

Исследование проводилось при помощи метода инверсионной вольт-амперометрии [3] (табл.1). При расчете оптимального режима дозирования дилтиазема исходили из следующих условий:

1. Концентрация препарата в крови должна достигнуть желательно стабильного уровня сразу после первого приема. Для этого необходимо соблюдение соотношения между начальными и поддерживающими дозировками.

2. Минимальная концентрация препарата в крови, т.е. концентрация перед следующим приемом, не должна быть ниже эффективной (С_ef).

3. Максимальная концентрация препарата не больше безопасной концентрации (C_s).

Оптимальным будет установившийся уровень в интервале между С_ef и C_s, то есть “корридоре безопасности”. В противном случае, вероятность неэффективности или небезопасности лечения может оказаться достаточно большой.

При этом в группе пациентов с нарушениями углеводного обмена показатели средней (С_cр) и начальной концентрации в плазме крови (С₀) превышают в 2,5-3 раза, а показатели объема распределения препарата в тканях (V_d) и общего клиренса препарата (С_lt) ниже в 2-2,5 раза, чем у пациентов в группе без нарушений углеводного обмена. Сответственно этому, расчетные показатели начальной (D_н) и поддерживающей дозы (D_под) в группе больных с нарушениями углеводного обмена ниже в 1,5-2 раза, в процентном соотношении D_под от D_н составляет 45% и 50% соответственно.

Таким образом, фармакокинетические показатели дилтиазема у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе и латентным сахарным диабетом достоверно и существенно отличаются от показателей пациентов с нормальным углеводным обменом. Поэтому при нормальной толерантности к глюкозе для достижения антигипертензивного и антиишемического эффекта оптимальная начальная доза должна составлять 175,15±6,34 мг, поддерживающая - 88,95±7,28 мг; при нарушенной толерантности к глюкозе или скрытом сахарном диабете начальная доза должна составлять 102,58±2,15 мг, поддерживающая - 46,48±3,47 мг.

Учитывая, что выпускаемые в настоящее время оффицинальные таблетированные формы дилтиазема дозируются по 60 и 90 мг, наиболее близкими к обоснованным нами дозировкам будут следующие:

- при положительном результате перорального теста толерантности к глюкозе начальная доза - 90 мг (1 таблетка по 90 мг или 1¹/₂ таблетки по 60 мг), поддерживающая - 45 мг (¹/₂ таблетки по 90 мг);

- при отрицательном результате перорального теста толерантности к глюкозе начальная доза - 180 мг (3 таблетки по 60 мг или 2 таблетки по 90 мг), поддерживающая - 90 мг (1 таблетка по 90 мг или 1¹/₂ таблетки по 60 мг).

Изобретение будет понятно из следующего описания.

Подготовка. Пероральный тест толерантности к глюкозе проводится утром натощак. Последний прием пищи допускается не позже чем за 10 ч до начала теста, но продолжительность голодания не должна превышать 16 ч. В течение 3 сут перед тестом обследуемый должен получать по 150-200 г углеводов; потребление воды не ограничивается.

Проведение перорального теста толерантности к глюкозе. Обследуемому дают глюкозу внутрь в виде раствора 75 г глюкозы на 250-300 мл воды. Перед приемом глюкозы и через 2 ч после приема берут кровь из вены и измеряют концентрацию глюкозы в плазме. Оценку результатов перорального теста толерантности к глюкозе проводят в соответствии с критериями ВОЗ и Американской диабетической ассоциации [2], приведенными в табл. 2.

Таблица 2Оценка результатов упрощенного двухчасового перорального теста толерантности к глюкозе у мужчин и небеременных женщин по критериям ВОЗ (1985 г.) и Американской диабетической ассоциации (1998 г.)СостояниеКонцентрация глюкозы в плазме через 2 ч после приема глюкозы, ммоль/лНорма<7,8Нарушение толерантности к глюкозе7,8-11,09Латентный сахарный диабет ≥11,1

Противопоказания к проведению перорального теста толерантности к глюкозе: гипертермия, инфекционные заболевания.

Расчет дозировок дилтиазема по результатам упрощенного двухчасового перорального теста толерантности к глюкозе. При положительном результате теста, то есть при диагностике нарушения толерантности к глюкозе или латентного сахарного диабета, дилтиазем назначают в начальной дозе 90 мг (1 таблетка по 90 мг или 1¹/₂ таблетки по 60 мг) и поддерживающей дозе 45 мг (¹/₂ таблетки по 90 мг). При отрицательном результате теста, то есть при нормальной толерантности к глюкозе, дилтиазем назначают в начальной дозе 180 мг (3 таблетки по 60 мг или 2 таблетки по 90 мг) и поддерживающей дозе 90 мг (1 таблетка по 90 мг или 1¹/₂ таблетки по 60 мг). Кратность приема препарата во всех случаях - 3 раза в сутки.

Пример 1

Пациент Б., 52 года, находился в отделении сердечной недостаточности с 02.05.2003 с диагнозом: ишемическая болезнь сердца, стенокардия напряжения I функционального класса, постинфарктный кардиосклероз (Q-образующий переднеперегородочный инфаркт миокарда от 21.11.2002), недостаточность кровообращения 2 функционального класса по NYHA (I стадия по Стражеско-Василенко). Сопутствующее заболевание: Гипертоническая болезнь 2 стадии, 2 степень повышения АД, риск 4. Жалобы при поступлении на боли стенокардитического характера при физической нагрузке высокой интенсивности, одышку при интенсивной физической нагрузке. На электрокардиограмме: ритм синусовый, 77 в минуту, нормальное положение электрической оси сердца, патологический зубец Q в отведениях V₁-V₄. По данным эхокардиографии: уплотнены фиброзное кольцо и створки аортального клапана без нарушения его функции. Толщина стенок левого желудочка в пределах нормы. Незначительно увеличены размеры левого желудочка, умеренно снижена его сократительная функция за счет гипокинеза переднеперегородочных сегментов. Аорта на уровне синуса Вальсальвы - 23 мм, восходящая аорта - 24 мм, левое предсердие - 37 мм, конечный диастолический размер левого желудочка - 60 мм, конечный систолический размер левого желудочка - 42 мм, фракция выброса левого желудочка - 51%. На однофотонной эмиссионной компьютерной томографии миокарда с ^99mТс-метилизобутилизонитрилом (MIBI): на пике аденозиновой пробы в передней и переднеперегородочной областях ЛЖ имеется дефект перфузии до 17%, который уменьшается в покое до 12% за счет улучшения перфузии передней области ЛЖ.

Пациенту проведен упрощенный двухчасовой пероральный тест толерантности к глюкозе, в результате которого у него был установлен латентный сахарный диабет по критериям ВОЗ и Американской диабетической ассоциации (концентрация глюкозы в плазме через 2 ч после приема глюкозы 12 ммоль/л). Данному пациенту назначен дилтиазем в начальной дозе 90 мг и поддерживающей дозе 45 мг. При проведении парных велоэргометрий оказалось, что назначенная дозировка приводит к приросту продолжительности нагрузки на велоэргометре в 3,5 мин как после первой дозы, так и на фоне продолжительной поддерживающей терапии дилтиаземом.

Пример 2

Пациент С., 49 лет, находился в отделении сердечной недостаточности с 23.04.2003 с диагнозом: ишемическая болезнь сердца, стенокардия напряжения I функционального класса, постинфарктный кардиосклероз (Q-образующий переднебоковой инфаркт миокарда от 08.01.2003), недостаточность кровообращения 2 функционального класса по NYHA (I стадия по Стражеско-Василенко). Жалобы при поступлении на боли стенокардитического характера и одышку при интенсивной физической нагрузке. На электрокардиограмме: ритм синусовый, 69 в минуту, нормальное положение электрической оси сердца, патологический зубец Q в отведениях I, aVL, V₁-V₆. По данным эхокардиографии: уплотнены фиброзное кольцо и створки аортального клапана без нарушения его функции. Толщина стенок и размеры левого желудочка - в пределах нормы. Умеренно снижена его сократительная функция за счет гипокинеза передних и боковых сегментов на среднем и базальном уровнях. Аорта на уровне синуса Вальсальвы - 25 мм, восходящая аорта - 25 мм, левое предсердие - 35 мм, конечный диастолический размер левого желудочка - 55 мм, конечный систолический размер левого желудочка - 34 мм, фракция выброса левого желудочка - 59%. На однофотонной эмиссионной компьютерной томографии миокарда с ^99mТс-метилизобутилизонитрилом: на пике аденозиновой пробы в передней, боковой и заднеперегородочной областях ЛЖ имеется дефект перфузии до 15%, который уменьшается в покое до 10% за счет улучшения до нормальных значений перфузии заднеперегородочной области ЛЖ.

Пациенту проведен упрощенный двухчасовой пероральный тест толерантности к глюкозе, в результате которого у него была установлена нормальная толерантность к глюкозе по критериям ВОЗ и Американской диабетической ассоциации (концентрация глюкозы в плазме через 2 ч после приема глюкозы 5,8 ммоль/л). Данному пациенту назначен дилтиазем в начальной дозе 180 мг и поддерживающей дозе 90 мг. При проведении парных велоэргометрий оказалось, что назначенная дозировка приводит к приросту продолжительности нагрузки на велоэргометре в 5 мин как после первой дозы, так и на фоне продолжительной поддерживающей терапии дилтиаземом.

Предложенный способ подбора дозы дилтиазема использован у 30 пациентов. Получены данные о безопасности, превышающей таковую при использовании способа парных велоэргометрий у больных постинфарктным кардиосклерозом с 2 функциональным классом недостаточности кровообращения (по Нью-Йоркской ассоциации сердца): частота развития побочных эффектов составила всего 26,7%, отмена препарата потребовалась в 3,3% случаев в то время, как при использовании прототипа эти величины составляют соответственно 79,9 и 37,1%. При этом эффективность лечения на основе предложенного способа подбора дозы дилтиазема во всех случаях оказалась аналогичной или превышающей таковую при использовании способа парных велоэргометрий.

Литература

1. Карташова С.С. Влияние антагонистов кальция ломира и кардила на коронарную недостаточность и тканевой транскапиллярный обмен кислорода у больных, перенесших инфаркт миокарда. - Дис... канд. мед. наук - Томск. - 1997. - 133 с.

2. Эндокринология / Под ред. Н.Лавина. - Пер. с англ. - М.: Практика, 1999. - 1128 с.

3. Патент РФ № 2130607. Инверсионно-вольтамперометрический способ определения кардила. Е.А. Ивановская. Опубл. 20.05.99. Бюл. № 14.

Изобретение относится к медицине, в частности к кардиологии, и касается лечения больных постинфарктным кардиосклерозом с недостаточностью кровообращения 2 функционального класса. Для этого используется дилтиазем, дозы которого подбирают индивидуально. При этом проводят упрощенный двухчасовой пероральный тест толерантности к глюкозе. При положительном результате теста назначают дилтиазем в начальной дозе 90 мг и поддерживающей дозе 45 мг, а при отрицательном результате теста назначают дилтиазем в начальной дозе 180 мг и поддерживающей дозе 90 мг. Способ обеспечивает повышение эффективности лечения больных постинфарктным кардиосклерозом с недостаточностью кровообращения за счет более точного индивидуального подбора дозы препарата и уменьшения частоты возникновения побочных эффектов. 2 табл.

Способ подбора дозы дилтиазема для лечения больных постинфарктным кардиосклерозом с недостаточностью кровообращения 2 функционального класса путем предварительного тестирования, отличающийся тем, что в качестве предварительного теста проводят упрощенный двухчасовой пероральный тест толерантности к глюкозе и при положительном результате теста назначают дилтиазем в начальной дозе 90 мг и поддерживающей дозе 45 мг, а при отрицательном результате теста назначают дилтиазем в начальной дозе 180 мг и поддерживающей дозе 90 мг.