ПРОТИВОГРИБКОВАЯ ГЕЛЕВАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2005 года по МПК A61K31/415 A61K9/06 A61P31/10 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицине, а именно к противогрибковой гелевой фармацевтической композиции на основе производных имидазола - кетоконазола и клотримазола.

Клотримазол (канестен) и кетоконазол (низорал) получили наибольшую известность и распространение из всей группы имидазольных антимикотиков. Клотримазол, или бис-фенил-(2-хлорфенил)-1-имидазолметан с брутто-формулой C₂₂H₁₇Cl₂ и молекулярной массой (ММ) 344,8, был синтезирован в 1967 году немецкой фирмой “Байер”. В основе механизма действия клотримазола лежит торможение синтеза нуклеиновых кислот, липидов и полисахаридов в клетках патогенного гриба, приводящее к повреждению клеточной оболочки, ее растворению, увеличению проницаемости оболочек фосфолипидных лизосом [Шеклаков Н.Д., Рукавишникова В.М Имидазольные препараты в микологии//Вестник дерматологии и венерологии. - 1984. - № 6. - С.51-57]. Клотримазол обладает широким спектром противогрибкового действия. Препарат активен в отношении патогенных дерматофитов, дрожжевых грибов, возбудителей разноцветного лишая, эритразы, некоторых грамположительных (Staphylococcus, Streptococcus) и грамотрицательных бактерий, Trichomonas vaginalis. Достоинством препаратов клотримазола является его хорошая проникающая способность с поверхности кожи в роговой слой эпидермиса. Также положительной стороной является способность клотримазола накапливаться в глубоких слоях эпидермиса, где его концентрация может достигать значения выше минимальной подавляющей концентрации (МПК) для дерматофитов. При нанесении препарата на ногти, клотримазол может проникать в слои кератина [Реестр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. Изд. 10-е. М., 2003 г.].

Кетоконазол - новый препарат группы имидазолов. В отличие от клотримазола препараты кетоконазола эффективно применяются не только местно, но и перорально. Важной особенностью кетоконазола является его влияние как на поверхностные, так и на системные микозы. Это делает возможным его применение в комплексной терапии микозов [Машковский М.Д. Лекарственные средства: Пособие по фармакотерапии для врачей: В 2 ч. Ч.1, с.391, М., ООО "Новая волна", 2002 г.]. Кетоконазол или цис-1-ацетил-4-[4-[[2-(2,4-дихлорфенил)-2-(1НХ-имидазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-ил]метокси]фенил]-пиперазин был синтезирован в 1978 году бельгийской фирмой “Янсен” в виде водорастворимого препарата R-41400. Его формула C₂₆H₂₈О₄N₄Cl₂ [Потекаев Н.С., Шушнина Е.А. Низорал. Перспективы применения и побочные действия//Вестник дерматологии и венерологии. - 1987, № 8, с.20-25]. Препараты кетоконазола эффективны при лечении дерматомикозов, онихомикозов, микозов волосяной части головы, влагалищном микозе [Реестр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. Изд.10-е. М., 2003 г., с.423]. В настоящее время в продаже существует множество препаратов клотримазола и кетоконазола для местного применения в виде мазей, кремов и растворов. Наиболее широко производятся фармпромышленностью препараты в виде спиртовых растворов и мазей. Недостатком жидких форм являются - высокая текучесть препарата и летучесть растворителя, вследствие чего активный компонент недостаточно закрепляется на поверхности кожи и не проникает внутрь, оставаясь на поверхности в виде осыпающегося порошка. Известна [патент РФ 2120305, МПК А 61 К 47/38, 1998] фармкомпозиция в виде крема, включающая клотримазол или кетоконазол, производное метилцеллюлозы, масло касторовое, консервант, стабилизатор и целевые добавки. Недостатком композиции является то, что активное вещество находится не в растворенном виде, а в виде дисперсии, поэтому плохо проникает с поверхности кожи в ее глубокие слои, от чего снижается лечебный эффект композиции. Кроме того, касторовое масло оказывает раздражающее действие на слизистые оболочки, что ограничивает область применения препарата, например, при лечении влагалищных микозов.

Известна [патент США 4267169, МПК А 61 К 31/74, 31/415, 1981] фармацевтическая композиция в виде геля, включающая клотримазол в качестве активного компонента. Композиция содержит в качестве растворителя кротамитон в смеси с этиловым спиртом, карбоксивиниловый полимер в качестве гелеобразующего агента, регулятор рН - органический амин и пропиленгликоль, как связывающий воду компонент. Недостатком композиции является то, что один из ее компонентов - кротамитон обладает побочным действием - вызывает сильное раздражение кожи, противопоказан для детского возраста (до 12 лет) [Реестр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. Изд.10-е. М., 2003 г., с.472-473].

Наиболее близкой к заявляемому изобретению по совокупности существенных признаков является композиция в виде геля по [патент ЕР 0186055, МПК А 61 К 31/415, 1986]. Указанная композиция содержит (мас.%): в качестве активного компонента - клотримазол или бифоназол - 0.5-3; в качестве гелеобразующего агента - карбоксивиниловый полимер - 0.1-3; в качестве растворителя - 1,3-бутиленгликоль - 5-90 и, предпочтительно, дополнительно этиловый спирт - до 30; в качестве регулятора рН - органический амин и воду. Недостатком геля по пат. ЕР 0186055 является наличие в нем 1,3-бутиленгликоля, обладающего раздражающим действием на кожу и слизистые оболочки, что является нежелательным побочным действием препарата [Вредные вещества в промышленности. Справочник для химиков, инженеров и врачей. Изд.7-е. Том 1. Органические вещества. Под ред. проф. Н.В.Лазарева, д.м.н. Э.Н.Левиной. Л., "Химия", 1976, с.387]. Кроме того, гель, как правило, содержит этиловый спирт, который в свою очередь обладает дубящим и раздражающим действием на кожу и слизистые оболочки [Реестр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. Изд.10-е. М., 2003 г., с.1113]. Дубящее действие спирта этилового приводит к укреплению и утолщению стенки споры гриба, и тем самым снижает лечебное действие препарата.

Задачей предлагаемого изобретения является разработка гелевой фармацевтической композиции на основе кетоконазола или клотримазола со сниженным побочным действием.

Поставленная задача решается тем, что противогрибковая гелевая фармацевтическая композиция, включающая активный компонент - производное имидазола, органический растворитель, карбоксивиниловый полимер в качестве гелеобразующего агента, регулятор рН и воду, содержит в качестве органического растворителя полиэтиленгликоль-400 (ПЭГ-400), причем в качестве производного имидазола содержит вещество, выбранное из группы, включающей кетоконазол и клотримазол и дополнительно содержит пропиленгликоль (ПГ) в качестве стабилизатора геля при следующем соотношении компонентов (мас.%):

Клотримазол или кетоконазол 0.5-3.0

Полиэтиленгликоль 400 15.0-70.0

Пропиленгликоль 1.0-70.0

Карбоксивиниловый полимер 0.5-3.0

Регулятор рН 0.05-3.0

Вода остальное

Заявляемая композиция обеспечивает снижение побочного раздражающего действия за счет использования инертного растворителя - ПЭГ-400; ПЭГ-400 в сочетании с ПГ обеспечивает отличные ее потребительские свойства, а именно: аппликация препарата эстетична по внешнему виду, не растекается за счет использования стабилизирующей добавки, не пачкает одежду, легко смывается и отстирывается.

Авторы впервые использовали в гелевой композиции кетоконазол. Композиция обладает отличным лечебным эффектом.

Гелевую композицию по патенту ЕР 0186055 получают смешением активного компонента - клотримазола или бифонозола с органическим растворителем, нагретым до 65-75°С, 1,3-бутиленгликолем и этиловым спиртом, гелеобразующим агентом, органическим амином и водой. Недостатком способа является использование 1,3-бутиленгликоля, который имеет относительно невысокую температуру вспышки (121°С), очень гигроскопичен, при нормальных условиях легко окисляется на воздухе, что требует специальных условий хранения и обращения. 1,3-бутиленгликоль не имеет статуса фармакопейного продукта.

Задачей настоящего изобретения является разработка простого, безопасного, технологичного способа получения геля.

Поставленная задача решается тем, что в способе получения противогрибковой гелевой фармкомпозиции, включающем смешение активного компонента - имидазольного производного с органическим растворителем, гелеобразующим агентом - карбоксивиниловым полимером, регулятором рН и водой, в качестве активного компонента используют кетоконазол или клотримазол, в качестве растворителя - ПЭГ-400 и дополнительно вводят стабилизатор геля - ПГ, причем активный компонент растворяют в ПЭГ-400 при нагревании, карбоксивиниловый полимер диспергируют в воде, дисперсию последовательно смешивают с ПГ и регулятором рН и полученную массу совмещают с раствором активного компонента при перемешивании до получения геля с рН 5-7.

Достоинством предлагаемого способа является то, что он обеспечивает максимально простой и безопасный технологический процесс производства геля за счет использования ПЭГ-400 в качестве растворителя, не требует особых условий производства и может проводиться на обычном технологическом оборудовании для производства мягких лекарственных форм. ПЭГ с молекулярной массой 400 является инертным, не токсичным растворителем, рекомендованным для применения в фармацевтической промышленности. В производственных условиях токсическое действие ПЭГ-400 не обнаружено [Вредные вещества в промышленности. Справочник для химиков, инженеров и врачей. Изд.7-е. Том 1. Органические вещества. Под ред. проф. Н.В.Лазарева, д.м.н. Э.Н.Левиной. Л., "Химия", 1976, с.461]. ПЭГ-400 имеет статус фармакопейного продукта [ФС 42-1242-96] и широко применяется, как вспомогательное вещество для производства многих лекарственных препаратов, в том числе и мягких лекарственных форм.

Заявляемая композиция и способ ее получения обеспечивают создание нового противогрибкового гелевого препарата с отличными лечебными свойствами, со сниженным побочным действием, а также с простой и безопасной технологией производства.

Для производства заявляемой противогрибковой гелевой фармацевтической композиции может быть использован широкий спектр редкосшитых карбоксивиниловых полимеров на основе акриловой кислоты. При разработке заявляемой композиции нами использовались карбоксивиниловые полимеры марок Carbopol 974P NF и Carbopol 934P NF бельгийской фирмы BF Goodrich.

В качестве регулятора рН могут быть использованы органические амины или неорганические основания. В качестве органических аминов могут быть использованы моно-, ди- или триалканоламины, моно-, ди- или триалкиламины; в качестве неорганических оснований могут быть использованы гидроокись натрия или калия. При разработке заявляемой композиции нами использовались диэтиламин (ДЭА) ТУ 6-09-68-89, триэтаноламин (ТЭА) ТУ 6-09-982-96 и NaOH в виде 10% раствора.

При разработке заявляемой композиции и способа ее получения использовались субстанция клотримазола НД 42-9851-99 китайского производителя "Тай Юань Фармасьютикал Фектори" и субстанция кетоконазола НД 42-10696-00 индийской фирмы "Глобал Балк Драгс энд Фаин Кемикалз Л.Т.Д.". При производстве заявляемой противогрибковой гелевой фармацевтической композиции могут использоваться все зарегистрированные в Российской Федерации субстанции кетоконазола и клотримазола. Также были использованы ПГ по ВФС 42-1594-86 и ПЭГ-400 по ФС 42-1242-96.

Заявляемое изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

Субстанцию клотримазола (1 г) смешивают с ПЭГ-400 (15 г), нагревают до 65-75°С и перемешивают до полного растворения клотримазола, охлаждают до комнатной температуры. Карбопол 974Р NF (1 г) диспергируют в воде (19 г) до образования массы без комочков. В полученную массу вводят ПГ (63.6 г) и ТЭА (0.4 г) и перемешивают до получения однородного прозрачного геля. В полученную массу вводят раствор клотримазола в ПЭГ-400. Перемешивают до получения однородной массы. Получили гель с рН 6.09.

Примеры 2-11.

Композицию получают, как описано в примере 1. Состав и свойства полученных гелей приведены в таблице 1.

Авторами установлены оптимальные значения количественного содержания ПЭГ-400, обеспечивающего необходимый уровень растворимости клотримазола и кетоконазола, а значит, и уровень специфической активности препарата. Заявляемые значения карбокси-винилового полимера обеспечивают эффективное высвобождение действующего вещества.

Исследование биологической активности заявляемого средства проводилось в сравнении со стандартными образцами клотримазола и кетоконазола, растворенными в инертном носителе - ПЭГ-400. Был использован трехдозный метод диффузии в агар (луночная модификация на чашках Петри) [Государственная Фармокопея СССР, XI издание, вып.2, М., "Медицина", 1990 г., с.210-225]. В качестве тест-культур были выбраны Candida albicans и Staphylococcus aureus. Чашки Петри после нанесения препарата и стандартных растворов культивировались в стандартных условиях (Candida albicans - 24 часа при Т=24°С; Staphylococcus aureus - 4 часа при 26°С). По истечении времени культивирования были получены четкие зоны задержки роста тест-микроорганизмов. Наиболее выраженным действием препараты обладали в отношении Candida albicans (при стандартной нагрузке микроорганизма), в несколько меньшей степени - в отношении Staphylococcus aureus. Во всех случаях диаметр зон задержки роста тест-культур при внесении препаратов были сопоставимы с зонами при внесении стандартных образцов близких концентраций, а в некоторых случаях и превышали их. Это свидетельствует о том, что высвобождение активного вещества in vitro из препарата происходит в равной или большей степени по сравнению с инертным носителем.

Заявляемое средство прошло испытания in vivo на острую, подострую и хроническую токсичность, а также на местное раздражающее действие. Эксперименты выполнялись на белых нелинейных мышах и крысах. Показано, что в условиях длительного (30 суток) непрерывного применения (аппликации на открытую поверхность) композиция не вызывает нарушений биохимических показателей крови, не оказывает негативного воздействия на внутренние органы, не вызывает местного раздражающего действия.

Компоненты композиции представляют собой широко распространенные промышленные продукты, способ ее изготовления прост и безопасен и может быть осуществлен на стандартном оборудовании.

ТАБЛИЦА 1
Варианты заявляемой композиции и ее свойства.ПримерыСостав композиции, мас.%Свойства композицииКлотримазолКетоконазолПЭГ-400ПропиленгликольГелеобразующий агентРегулятор рНВодарНОписаниеКарбопол 974Р NFКарбопол 934Р NFТЭАДЭАNaOH 10% р-р123456789101112131.1,00-15,0063,601,00-0,40--19,006,09Бесцветный, прозрачный
гель2.0,50-15,0064,101,00-0,40--19,006,00Тоже3.2,00-15,0062,601,00-0,40--19,006,20Тоже4.1,00-15,0060,00-3,00--2,3518,655,00Тоже5.1,00-15,0070,000,50--0,05-13,456,28Тоже6.1,00-15,0060,003,00---3,0018,005,20Тоже7.1,00-15,0063,601,00-0,87--18,537,00Тоже8. 2,0067,0010,001,00-0,08--19,926,22Бесцветный, прозрачный гель, при хранении допускается розовое окрашивание.9.-1,0070,0010,001,00-0,08--17,925,70Тоже

1234567891011121310.-3,0067,0010,001,00-0,08--18,926,36Бесцветный, прозрачный гель, при хранении допускается розовое окрашивание.11.1,00-70,001,001,00-0,40--26,606,40Бесцветный, прозрачный гель

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицине, а именно к противогрибковой гелевой фармацевтической композиции на основе производных имидазола - кетоконазола и клотримазола. Изобретение заключается в том, что композиция содержит в качестве активного компонента кетоконазол или клотримазол, растворитель полиэтиленгликоль-400 (ПЭГ-400), гелеобразователь - карбоксивиниловый полимер, стабилизатор геля - полиэтиленгликоль, регулятор рН - органический амин или неорганическое основание и воду при определенном соотношении компонентов. Композицию получают путем растворения активного компонента в ПЭГ-400, диспергированием карбоксивинилового полимера в воде, введения в дисперсию последовательно в качестве стабилизатора - пропиленгликоля и регулятора рН и совмещения полученных раствора и геля с последующим перемешиванием смеси до получения гелевой композиции с рН 5-7. Изобретение обеспечивает получение противогрибковой композиции со сниженным побочным действием. 2 н.п. ф-лы, 1 табл.

1. Противогрибковая гелевая фармацевтическая композиция, включающая активное вещество - производное имидазола, органический растворитель, карбоксивиниловый полимер в качестве гелеобразующего агента, регулятор рН и воду, отличающаяся тем, что она содержит в качестве растворителя полиэтиленгликоль, причем в качестве активного вещества она содержит вещество, выбранное из группы, включающей кетоконазол или клотримазол и дополнительно содержит пропиленгликоль в качестве стабилизатора геля при следующих соотношениях компонентов, мас.%:

Кетоконазол или клотримазол 0.5-3.0

Полиэтиленгликоль 15.0-70.0

Пропиленгликоль 1.0-70.0

Карбоксивиниловый полимер 0.5-3,0

Регулятор рН 0.05-3.0

Вода Остальное