СОГРЕВАЮЩИЕ И НЕРАЗДРАЖАЮЩИЕ БЕЗВОДНЫЕ СМАЗЫВАЮЩИЕ КОМПОЗИЦИИ Российский патент 2006 года по МПК A61K9/00 A61K47/38 A61K47/34 A61K47/10 A61P31/12 A61P31/10 A61P31/04 A61P23/02 A61P15/16 A61P15/12 A61P15/08 A61P15/02 

Область изобретения

Данное изобретение относится к по существу безводным, индивидуальным смазывающим гелеобразным и желеобразным композициям, которые являются согревающими и нераздражающими при нанесении на кожу или слизистые оболочки, в частности на слизистую оболочку влагалища и ротовой полости. В некоторых вариантах реализации композиции настоящего изобретения являются по существу безводными и содержат один или более многоатомных спиртов. Данное изобретение также относится к способу, который можно использовать для тестирования и сравнения раздражающего действия композиций данного изобретения и других индивидуальных смазывающих средств, известных в данной области. В отличие от ранее известных композиций, при которых используются экзотермические реакции для выделения теплоты или раздражающие агенты для передачи восприятия теплоты, в композициях настоящего изобретения используется «теплота раствора» для выделения теплоты. Ощущение теплоты, производимое композициями настоящего изобретения, очень приятное и мягкое, по сравнению с ранее известными композициями. Композиции настоящего изобретения являются также более смазывающими для ткани, чем ранее известные согревающие композиции. Кроме того, смазывающая способность композиций настоящего изобретения увеличивается после разбавления водой; смазывающая способность ранее известных водных композиций имеет тенденцию уменьшаться после разведения водой. Поэтому при применении композиции настоящего изобретения будут значительно более смазывающими, чем композиции, ранее известные в данной области.

Предпосылки изобретения

Люди представляют собой теплокровных животных, которые поддерживают постоянную температуру тела 98,6°F (37°C). Кожа и наружные органы человека имеют очень эффективную систему кровообращения и нервную систему, что приводит к тому, что тело человека может очень быстро воспринять изменения температуры. Индивидуальные смазывающие и лекарственные средства обычно наносятся на слизистые оболочки человека при комнатной температуре, т.е. от 60°F до 80°F. Поскольку существует определяемая разность температуры между комнатной температурой и температурой тела человека, пользователи таких смазывающих и лекарственных средств воспринимают их как достаточно холодные. Данное ощущение холода может быть достаточно дискомфортным для пользователя. Время от времени предпринимались попытки разработки продуктов, которые преодолевают данное восприятие холода.

В данной области известно значительное количество индивидуальных смазывающих композиций. Указанные композиции представляют собой составы в диапазоне от желеобразных средств до жидкостей и влагалищных суппозиториев, и они варьируют от водных до масел и композиций на основе силикона. Большинство композиций, действительно используемых в настоящее время, представляют собой желе на основе воды или водные жидкости. Почти все индивидуальные смазывающие средства и имеющиеся для использования в настоящее время холодные на ощупь, и данное ощущение может быть дискомфортным.

Коммерчески известны или описаны в литературе композиции, которые претендуют на придание согревающего ощущения после нанесения на кожу или слизистую оболочку. Указанные композиции в целом подразделяются на несколько основных категорий на основании механизма действия.

В некоторых из указанных композиций используются растительные экстракты, которые являются раздражающими для кожи и слизистых оболочек и дают ощущение или восприятие теплоты в силу их раздражающего действия. Другие претендуют на усиление потока крови для того, чтобы вызвать согревание ткани. Еще одни якобы работают на принципе понижения точки замерзания и хорошо подходят для нагревания в микроволновой печи или охлаждения в холодильнике. Имеется одна косметическая композиция, которой придано свойство самонагревания включением соединения, содержащего связь между атомами бора, которая реагирует экзотермически с водой.

В одной категории согревающих композиций используются растительные экстракты или агенты, такие как метилсалицилат, которые оказывают раздражающее действие на кожу или слизистые оболочки. Например, в WO 97/02273 A описаны фосфатные производные, которые можно использовать в пероральных и местных композициях для обеспечения воспринимаемого ощущения теплоты. Композиции содержат согревающие компоненты, такие как производные ваниллила. Композиции также включают дополнительный согревающий агент, включающий этанол, ниацин, джамбу, никотиновую кислоту, зингерон, простой изопропиловый эфир ваниллилового спирта, джинжерол, метилсалицилат, шогаол, парадол, зингерон, капсаицин, дигидрокапсаицин, нордигидрокапсаицин, гомокапсаицин, настойку однолетнего перца, эвкалиптовое масло.

В другой категории согревающих изделий используется механизм увеличенной циркуляции крови. В патенте США №5895658, озаглавленном «Доставка L-аргинина для того, чтобы вызвать согревание ткани, замедленное высвобождение окиси азота для лечения воздействий диабета, стимуляцию роста волос и заживление ран», описан препарат для усиления потока крови в тканях, вызывая, таким образом, благоприятные эффекты, такие как согревание холодных тканей кистей рук и стоп.

В еще одной категории согревающих изделий используются неорганические соединения для создания экзотермических реакций, приводящих к выделению тепла. Например, WO 200260408 A1 относится к безводным косметическим композициям для ухода за волосами, содержащим неорганические соли, такие как сульфат натрия, сульфат кальция, сульфат алюминия, хлорид кальция, хлорид магния или окись кальция, или сульфат магния. После смешивания с водой данные композиции выделяют тепло.

В документе KR 20010227018 описано экзотермическое косметическое изделие, содержащее активные цеолитные композиции, которые стимулируют циркуляцию крови и метаболизм, придавая коже ощущение теплоты. Активный цеолит содержит этоксилированный спирт. Документ JP 63159490 A относится к экзотермическим косметическим композициям, в частности для смягчения волос, содержащим восстанавливающие агенты, такие как сульфит натрия, тиосульфат натрия, пиросульфит натрия или бисульфит натрия, и окисляющий агент, такой как бромат натрия, бромат калия или пербромат натрия.

Документ ЕР 2001306347 относится к композициям для использования при подготовке волос для бритья. Композиции содержат, по меньшей мере, одно вещество, которое подвергается заметному химическому изменению при смешивании во время бритья. Вещество изменяет температуру, испускает запах или подвергается окислению, гидратации, реакции между кислотой и основанием или экзотермической реакции.

В другой категории выделяющих тепло изделий используются механизмы, отличные от трех указанных выше категорий. В документах US 20020142015 A1 и JP 2002179517 описаны согревающие композиции для косметических изделий, туалетных принадлежностей, добавок для ванн и фармацевтических средств, которые содержат охлаждающий агент и специфическое производное парагидроксибензальдегида. Использование данного парагидроксибензальдегидного охлаждающего агента предназначено вызывать согревающий эффект в течение более длительного времени. В документе FR 2810240 A1 описаны косметические композиции, содержащие компонент, который может поглощать или выделять тепло, обеспечивая посредством этого охлаждающий и освежающий эффект во время воздействия тепла или согревающий эффект во время воздействия холода, такой как комбинация длинноцепочечных углеводородных соединений, которые могут поглощать тепловую энергию и сохранять или обменивать тепло. В документе US 3632516 A описана нагревающаяся пена, которая быстро нагревается перекисью водорода посредством реакции окисления-восстановления тиосульфата.

В документе JP 2001335429 описаны гелеобразные косметические средства, которые содержат 40-75 мас.% полиэтиленгликоля, 20-55 мас.% глицерина и карбоксивинилового полимера. Указанные композиции используются для выделения тепла с целью стимуляции циркуляции крови и метаболизма при состояниях усталости и для обеспечения ощущения теплоты во время бритья. Один пример композиции, известной на рынке, Prosensual™, распространяемый компанией Lexie Trading, Inc., Fairlaw, New Jersey, содержит растительные экстракты, такие как Cinnamon cassia (корица), Zingiber officinalis (имбирь), мята, сандаловое дерево, апельсин и гвоздика, которые все, как известно, являются раздражителями кожи. Такая композиция имеет недостаток, вызывая раздражение слизистой оболочки, которое может быть проблематичным в отношение слизистой оболочки влагалища или ротовой полости, поскольку раздражение может способствовать росту нежелательных бактерий и вызвать инфекцию.

В еще одной используемой в настоящее время композиции, нагревающем массажном масле WET™, распространяемом компанией International, Valencia, California, используется ретинилпальмитат (пальмитат витамина А), Prunus amygdalis (чернослив), Amara (миндаль), Persica gratissima (масло авокадо), масло семян Macdamia ternifulia, масло ореха Kakeri, Helianthus annus (гибридный подсолнечник), масло семян Cannabis sativa (Hemp) и Aloe vera (алоэ). Большинство из указанных ингредиентов являются известными агентами, раздражающими слизистые оболочки, которые не подходят для использования на слизистых оболочках.

В патенте США №5513629, озаглавленном «Нагреваемые в микроволновой печи высвобождающие и поглощающие композиции и контейнер, увлажнитель, включающий податливый гель, агент, понижающий точку замерзания, гелевый герметик, полиакриламидный поглотитель, связывающий агент кукурузного крахмала, минеральное масло и пластификаторы, долговечность, эффективность», описаны композиции, которые имеют высокие точки испарения и поэтому подходят для нагревания в микроволновой печи или охлаждения в морозильнике и помещения в подходящий контейнер или виниловую упаковку, такую как горячая и холодная упаковка, но не для употребления или использования людьми.

Однако ни одна из указанных выше композиций не является действительно «теплой» или имеет относительно более высокую температуру, чем окружающая температура продукта или окружающей среды.

В патенте США №4110426, озаглавленном «Способ лечения кожи и волос самонагреваемыми косметическими, органическими соединениями бора-кислорода-бора», описаны неводные композиции, такие как кремы для бритья, которым придано свойство самонагревания включением в них соединения, содержащего, по меньшей мере, одну связь бор-кислород-бор, такого как триэтоксибороксин. Содержащее бор соединение вступает в экзотермическую реакцию с водой или другим протоносодержащим материалом для увеличения температуры. Такие композиции не подходят для использования во влагалище или в ротовой полости вследствие возможной токсичности содержащих бор соединений для репродуктивной системы человека (Fail PA, et al., general, reproductive developmental, and endocrine toxicity of boronated compoundes, Reprod toxicol 12: 1, 1-18, Jan-Feb, 1998).

Формы физической энергии использовались для усиления транспорта материала через мембрану для терапевтических целей. Такие формы энергии включают электричество, ультразвук и тепловую энергию (например, доставка препарата при содействии тепла (обзор by Sun, in "Skin Absorption Enhancement by Physical Means: Heat, Ultrasound, and Electricity", Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Interpharm Press, Inc., 1997, pages 327-355)). Местное нагревание устройства доставки препарата или композиции, а также тканей кожи или слизистых оболочек не только увеличивает термодинамическую энергию молекул препарата и проницаемость оболочек для содействия движению препарата через барьерную мембрану, он улучшает кровообращение в ткани для ускорения удаления препарата из местной ткани в системную циркуляцию. Оба процесса ведут к усиленному всасыванию препарата. Экспериментальные доказательства демонстрируют, что низкий уровень нагревания (т.е. температура ткани менее чем около 42°С) значительно усиливает всасывание препарата через кожу.

В патенте США №5658583 описано генерирующее тепло устройство для улучшенного проникновения фармацевтических агентов через кожу. Устройство включает тонкий резервуар для лекарственной композиции и генерирующую тепло камеру реакции окисления, отделенную непроницаемой стенкой. Резервуар для лекарственной композиции содержит заданное количество композиции, содержащей фармацевтические агенты. Генерирующая тепло/регулирующая температуру камера включает генерирующую тепло среду, состоящую из углерода, железа, воды и/или соли, которая активируется после контакта с кислородом в воздухе. Однако сложное нагревающее устройство, такое как указанное, не подходит для использования во влагалище или ротовой полости из-за очевидной небезопасности применения.

Местно прикладываемое тепло (такое как нагревающая накладка на живот) также использовалось для лечения дисменореи или менструальных спазмов с продемонстрированной эффективностью (Akin MD et al., Continuous low-level topical heat in the treatment of dysmenorrhea, Obstet Gynecol 97: 3, 343-9, Mar, 2001).

В патенте США №6019782 описаны одноразовые термические накладки на тело с выделением тепла посредством реакции окисления, предназначенные для облегчения менструальной боли при наложении на кожу живота. В настоящее время на рынке США имеется изделие для лечения дисменореи на основе нагревания живота, накладки для облегчения менструальных спазмов с активируемыми воздухом тепловыми обертками ThermaCare®, изготавливаемые компанией Procter & Gamble (Cincinnati, OH). Однако нет изделий или описания локализованного внутри нагревания для лечения дисменореи.

Сущность изобретения

Композиции и способы данного изобретения относятся к по существу безводным, нераздражающим гелеобразным и желеобразным композициям. Композиции и способы настоящего изобретения содержат вызывающие гелеобразование производные целлюлозы и многоатомные спирты. Предпочтительно, вызывающие гелеобразование производные целлюлозы представляют собой гидроколлоиды. Композиции настоящего изобретения можно применять в качестве согревающих, смазывающих композиций, которые являются нетоксичными и нераздражающими, и которые можно применять в качестве индивидуальных смазывающих средств, предназначенных для вступления в контакт с кожей или слизистой оболочкой. При смешивании с водой температура гелеобразных и желеобразных композиций данного изобретения увеличивается или выделяется тепло. Это оказывает облегчающий (болеутоляющий) эффект на ткани, на которые наносятся указанные композиции. Это по существу устраняет ощущение или восприятие холода, которые при использовании передают обычные индивидуальные смазывающие средства.

Композиции настоящего изобретения имеют отличные характеристики смазывания. Гели и желеобразные композиции настоящего изобретения оказывают больший смазывающий эффект, чем даже водные смазывающие изделия, имеющиеся в настоящее время на рынке. Композиции настоящего изобретения, в частности желеобразные композиции настоящего изобретения, являются новыми в том, что их смазывающая способность увеличивается после разбавления водой. Смазывающая способность известных имеющихся в продаже водных композиций снижается после разбавления водой. Это представляет собой особое преимущество в том, что композиции настоящего изобретения можно использовать в связи с влажной слизистой оболочкой влагалища и ротовой полости, и они станут все более смазывающими после контакта с влагой в указанных полостях.

Хотя безводные композиции обычно воспринимаются как раздражающие для кожи и слизистых оболочек, гелеобразные и желеобразные композиции данного изобретения являются удивительно нераздражающими.

Композиции настоящего изобретения можно наносить на кожу или слизистые оболочки, предпочтительно, на слизистую оболочку влагалища или ротовой полости. Композиции настоящего изобретения являются предпочтительно по существу безводными и предпочтительно содержат, по меньшей мере, один многоатомный спирт.

Авторы изобретения теоретически предполагают, что когда многоатомные спирты, содержащиеся в композициях данного изобретения, вступают в контакт с водой или влагой тела у людей, они вступают в реакцию с молекулами окружающей воды для того, чтобы вызвать увеличение температуры или выделять теплоту, оказывая, таким образом, успокаивающий эффект на ткани, на которые наносят указанные композиции.

Неожиданно и в отличие от общего мнения, что многоатомные спирты в композициях оказывают раздражающее действие на слизистую оболочку, было обнаружено, что композиции данного изобретения, содержащие такие многоатомные спирты, являются нераздражающими. Авторы изобретения теоретически предполагают, что гидроколлоиды, которые можно использовать в композициях и способах настоящего изобретения, набухают, когда они вступают в контакт с водой, образуя смазывающий покрывающий гель. Данное покрытие физически блокирует раздражающее действие других безводных элементов композиций настоящего изобретения. Кроме того, поскольку многоатомные спирты, используемые в композициях настоящего изобретения, представляют собой смачивающие вещества и увлажнители, то когда гидроколлоиды набухают и образуют тонкие пленки на тканях слизистых оболочек, пленки задерживают увлажнители на поверхности тканей. Таким образом, композиции настоящего изобретения преодолевают состояния сухости, такие как сухость влагалища и сухость ротовой полости, вызванные различными факторами, включая менопаузу и старение, а также различные патологические состояния.

Таким образом, композиции настоящего изобретения являются очень мягкими для кожи и слизистых оболочек. Композиции настоящего изобретения оказывают успокаивающее действие при нанесении на слизистые оболочки ротовой полости и могут функционировать для облегчения небольшого раздражения ротовой полости и горла.

Комбинацию многоатомных спиртов в композициях данного изобретения можно также использовать в качестве носителя для солюбилизации нерастворимых препаратов, включая, но не ограничиваясь ими, противогрибковые средства, антибактериальные средства, противовирусные средства, обезболивающие средства, противовоспалительные стероиды, противозачаточные средства, местные анестетики, гормоны и им подобные препараты.

Предпочтительно поддерживается кислотный рН композиций настоящего изобретения. Кислотный рН очень помогает поддерживать здоровую флору влагалища и ротовой полости, в частности, поддерживать Lactobacilli в области влагалища. Известно, что кислоты или буферы нерастворимы в безводных композициях. Предпочтительно, композиции настоящего изобретения содержат органическую кислоту, которая растворима в них для поддержания кислотного рН. Более предпочтительно, органическая кислота представляет собой молочную кислоту. Молочная кислота не только растворима в безводных композициях настоящего изобретения, она представляет собой естественную кислоту, продуцируемую в ткани человека, и является очень безопасной для использования в композициях настоящего изобретения. Такая органическая кислота особенно полезна в качестве подкисляющего агента, который может содействовать в снижении рН тканей, на которые наносятся композиции настоящего изобретения. Это поможет поддержать естественную кислотную среду слизистой оболочки и стимулировать рост соответствующей флоры.

Композиции настоящего изобретения могут также предпочтительно содержать теплоизоляционный агент, который функционирует для сохранения подъема температуры поддержанием тепла внутри композиции после того, как она была нанесена на кожу или слизистую оболочку. Более предпочтительно, в качестве теплоизоляционного агента можно использовать мед.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 представляет собой график, изображающий % жизнеспособных клеток эпидермиса в зависимости от времени контакта при использовании композиции примера 1.

Фиг.2 представляет собой график, изображающий % жизнеспособных клеток эпидермиса в зависимости от времени контакта при использовании композиции примера 2.

Фиг.3 представляет собой график, изображающий % жизнеспособных клеток эпидермиса в зависимости от времени контакта при использовании нераздражающего изделия предшествующего уровня техники (K-Y Liquid®).

Фиг.4 представляет собой график, изображающий % жизнеспособных клеток эпидермиса в зависимости от времени контакта при использовании нераздражающего изделия предшествующего уровня техники (Prosensual®).

Фиг.5 представляет собой график, сравнивающий динамику во времени (с) смазывающей способности композиции примера 1 и трех ведущих индивидуальных смазывающих средств, имеющихся в продаже.

Фиг.6 представляет собой график, на котором представлены результаты тестов Дифференциальной сканирующей калориметрии, которые проводили для характеристики высвобождения тепла композициями согласно изобретению, когда они вступали в контакт с водой для образования раствора. В этом исследовании измеряли энергию, высвобождаемую при нанесении тонкой пленки определенной композиции на тонкую пленку воды.

Фиг.7 представляет собой график смазывающей способности коммерчески доступной KY®Jelly, измеренной как в ее коммерчески доступной форме, так и при разведении водой 1:1.

Фиг.8 представляет график смазывающей способности композиции 14 настоящего изобретения в сравнении со смазывающей способностью этой же композиции при разведении водой 1:1.

Фиг.9 представляет сравнительный график смазывающей способности KY®Jelly и композиции 14 в их первоначальной форме.

Фиг.10 представляет собой график, иллюстрирующий высокую смазывающую способность двух гелевых согревающих композиций 13 и 14 настоящего изобретения.

Фиг.11 представляет собой график, показывающий смазывающую способность KY*Ultragel и разбавленной композиции 14.

Подробное описание предпочтительных вариантов реализации

Композиции данного изобретения являются по существу безводными, предпочтительно содержащими менее чем около 20% воды, более предпочтительно, содержащими менее чем около 5% воды, наиболее предпочтительно, содержащими менее чем около 3% воды.

Предпочтительно, композиции данного изобретения содержат, по меньшей мере, один многоатомный спирт, более предпочтительно, 2 многоатомных спирта. Предпочтительно, по меньшей мере, один из многоатомных спиртов композиций данного изобретения представляет собой один из полиалкиленгликолей или других спиртов, выбранных из следующей группы: глицерин, пропиленгликоль, бутиленгликоль, гексаленгликоль или полиэтиленгликоль различной молекулярной массы и им подобные и/или их комбинацию. Более предпочтительно, композиции данного изобретения содержат полиэтиленгликоль; наиболее предпочтительно, полиэтиленгликоль можно выбрать из следующей группы: полиэтиленгликоль 400 или полиэтиленгликоль 300. Композиции данного изобретения должны содержать многоатомные спирты в количестве от около 80% до около 98 мас.% композиции.

Композиции данного изобретения должны также предпочтительно содержать один или более растворимых в воде, полученных из целлюлозы, образующих пленку полимеров, смол, хитозанов или им подобных материалов. Предпочтительно, такие полученные из целлюлозы полимеры представляют собой полимеры гидроксиалкилцеллюлозы. Более предпочтительно, полимер гидроксиалкилцеллюлозы выбран из следующей группы: гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза и тому подобное. Наиболее предпочтительно, полимер гидроксиалкилцеллюлозы представляет собой гидроксипропилцеллюлозу, такую как Klucel®, от компании Hercules Incorporated, Wilmington, Delaware. Большинство полученных из целлюлозы полимеров являются растворимыми в воде и не растворимыми в безводных растворителях, но гидроксипропилцеллюлоза полностью растворима в безводной многоатомной части композиций данного изобретения. Предпочтительно, композиции настоящего изобретения содержат от около 0,15% до около 0,6 мас.% гидроксипропилцеллюлозы для получения текучих гелей и от около 1% до около 4 мас.% гидроксипропилцеллюлозы для получения тиксотропных желеобразных материалов.

Композиции данного изобретения предпочтительно также содержат теплоизоляционный агент. Более предпочтительно, теплоизоляционный агент должен представлять собой мед или сложные эфиры изопропилового спирта и насыщенных жирных кислот с высокой молекулярной массой, таких как миристиновая или пальмитиновая кислота, например, изопропилмиристат и изопропилпальмитат. Теплоизоляционный агент должен присутствовать в композициях данного изобретения в количестве от около 1% до около 5 мас.% композиции.

Композиции данного изобретения являются неожиданно самосохраняющимися и могут не требовать консервирующего агента. Однако консервирующий агент можно добавить для придания дополнительной гарантии против микробного роста. Консервирующий агент можно выбрать из консервирующих агентов, известных специалистам в данной области, включая, но не ограничиваясь ими, один или более из следующих: метилпарабен, бензойная кислота, сорбиновая кислота, галлиевая кислота, пропилпарабен или им подобные. Консервирующий агент может присутствовать в композициях данного изобретения в количестве от около 0,01% до около 0,75 мас.% композиции.

Композиции данного изобретения могут также предпочтительно содержать сложный эфир. Более предпочтительно, сложный эфир представляет собой сложный эфир жирной кислоты. Наиболее предпочтительно, сложный эфир может включать, но не ограничивается ими: изопропилстеарат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, изопропиллаурат и им подобные. Наиболее предпочтительно, сложный эфир представляет собой изопропилмиристат.

Композиции данного изобретения могут содержать один или более растворимых в воде полученных из целлюлозы полимеров, смол, хитозанов или им подобных. Такие полимеры вносят вклад в вязкость и биологическую адгезионную способность композиций данного изобретения. Более предпочтительно, такие полученные из целлюлозы полимеры представляют собой полимеры гидроксиалкилцеллюлозы. Более предпочтительно, полимер гидроксиалкилцеллюлозы представляет собой гидроксипропилцеллюлозу или Klucel®, имеющийся в продаже от компании Hercules Incorporated, Wilmington, Dalaware.

Многоатомные спирты, используемые в композициях данного изобретения, теоретически можно использовать в качестве согревающих и выделяющих тепло агентов. Мед функционирует в качестве теплоизоляционного агента, защищая композиции от чрезмерного охлаждения. Сложный эфир, предпочтительно сложный эфир жирной кислоты, функционирует в качестве мягчительного средства и смазывающего агента. Целлюлозный полимер можно использовать в качестве агента, создающего вязкость. Композиции данного изобретения уникальны в том, что они смазывают, греют и успокаивают ткани пользователя, в частности, слизистые оболочки влагалища и ротовой полости, не передавая ощущение холода. Более того, они являются мягкими и смазывающими.

Композиции данного изобретения могут представлять собой жидкость, полутвердое вещество или твердое вещество, в зависимости от его конкретного предполагаемого применения. Композиции данного изобретения можно составлять в виде сиропообразных жидкостей-гелей, текучих гелей или высоковязких гелей. Предпочтительно, их вязкость должна находиться в диапазоне от около 1000 сП до около 7000 сП для гелей и от около 60000 сП до около 500000 сП для желеобразных веществ. Композиции данного изобретения могут также составляться в мягкие или твердые желатиновые капсулы, суппозитории и импрегнироваться в ткани или полимеры.

Композиции данного изобретения можно использовать в качестве индивидуальных смазывающих средств, которые передают ощущения теплоты. Ощущение теплоты, производимое композициями настоящего изобретения, оказывает смягчающее действие на кожу или слизистые оболочки, на которые их наносят. Композиции данного изобретения также обладают сладким и приятным вкусом, который особенно благоприятен, когда указанные композиции используют перорально.

Композиции данного изобретения можно также использовать в качестве индивидуальных увлажняющих средств, которые передают ощущение теплоты при нанесении на слизистую оболочку влагалища или ротовой полости. Их можно применять в качестве увлажнителей, которые передают ощущение теплоты и облегчают сухость влагалища или сухость ротовой полости.

Композиции данного изобретения можно также использовать в качестве носителя для доставки лекарственного средства или других лечебных агентов к биологическим мембранам, включая, но не ограничиваясь ими, гормоны, антимикробные, антибактериальные средства, антибиотики, нестероидные противовоспалительные средства, средства, разрушающие сперматозоиды, иммуномодуляторы, анестетики, растительные экстракты, витамины, кортикостероиды или противогрибковые агенты и им подобные средства.

Противогрибковые средства предпочтительно представляют собой азолы или имидазолы, включая, но не ограничиваясь ими, миконазол, эконазол, терконазол, саперконазол, итраконазол, бутаконазол, клотримазол, тиоконазол, флуконазол и кетоконазол, вериконазол, фентиконазол, сертаконазол, посаконазол, бифоназол, оксиконазол, сулконазол, элубиол, ворконазол, изоконазол, флутримазол, тиоконазол и их фармацевтически приемлемые соли и им подобные средства. Другие противогрибковые средства могут включать аллиламин или один из других химических семейств, включая, но не ограничиваясь ими, тернафин, натрифин, аморолфин, бутенафин, циклопирокс, гризеофульвин, ундецикленовую кислоту, галопрогин, толнафтат, нистатин, йод, рилопирокс, BAY 108888, пурпуромицин и их фармацевтически приемлемые соли.

Другой вариант реализации изобретения представляют собой композиции для применения на вульвовагинальной слизистой оболочке или других слизистых оболочках, содержащие один или более антибиотиков. Антибиотик можно выбрать из группы, включающей, но не ограничивающейся ими, метронидазол, клиндамицин, тинидазол, орнидазол, секнидазол, рефаксимин, троспектомицин, пурпуромицин и их фармацевтически приемлемые соли и подобные им средства.

Другой вариант реализации композиций настоящего изобретения включает композиции для применения на вульвовагинальной слизистой оболочке или других слизистых оболочках, содержащие одно или более противовирусных средств. Противовирусные средства могут предпочтительно включать, но не ограничиваются ими, иммуномодуляторы, более предпочтительно, имихимод, его производные, подофилокс, подофиллин, альфа-интерферон, ретиколос, цидофовир, ноноксинол-9 и их фармацевтически приемлемые соли и подобные им средства.

Еще одни варианты реализации композиций настоящего изобретения представляют собой композиции, которые включают одно или более средств, разрушающих сперматозоиды. Средства, разрушающие сперматозоиды, могут предпочтительно включать, но не ограничиваются ими, ноноксинол-9, октоксинол-9, монолаурат додекаэтиленгликоля, лаурет 10S и лаурат метоксиполиоксиэтиленгликоля 550 и подобные им средства.

Еще одни варианты реализации композиций настоящего изобретения представляют собой композиции, содержащие антимикробные средства. Антимикробные средства могут предпочтительно включать, но не ограничиваются ими, хлоргексидинглюконат, натрийсульфонат полистирола, натрийсульфат целлюлозы, частицы серебра микронного и субмикронного размеров, соли серебра и другие антибактериальные средства, известные в данной области.

Другие варианты реализации композиций настоящего изобретения представляют собой композиции, которые могут включать местные анестетики. Местные анестетики могут предпочтительно включать, но не ограничиваются ими, бензокаин, лидокаин, дибукаин, бензиловый спирт, камфору, резорцин, ментол и гидрохлорид дифенилгидрамина и подобные средства.

Композиции изобретения могут также включать растительные экстракты, такие как алоэ, лещина, ромашка, гидрированное масло сои и коллоидная овсяная мука, витамины, такие как витамин А, D или Е, и кортикостероиды, такие как ацетат гидрокортизона.

Другой вариант реализации композиций и способов настоящего изобретения включает композиции для вульвовагинального применения, содержащие один или более гормонов для лечения снижения секреции эстрогенов у женщин, нуждающихся в замещении эстрогенов, таких как женщины с атрофией влагалища. Гормоны могут предпочтительно включать, но не ограничиваются ими, эстроген, выбранный из группы, состоящей из эстрадиола, бензоата эстрадиола, ципионата эстрадиола, дипропионата эстрадиола, энантата эстрадиола, конъюгированного эстрогена, эстриола, эстрона, сульфата эстрона, этинилэстрадиола, эстрофурата, хинестрола и местранола.

Другой вариант реализации композиций и способов настоящего изобретения включает композиции для вульвовагинального применения, содержащие одно или более обезболивающих средств и/или нестероидных противовоспалительных средств для лечения дисменореи или менструальных спазмов. Обезболивающие средства и нестероидные противовоспалительные средства могут предпочтительно включать, но не ограничиваются ими, аспирин, ибупрофен, индометацин, фенилбутазон, бромфенак, фенамат, сулиндак, набуметон, кеторолак и напроксен и подобные средства.

В другом варианте реализации композиций и способов настоящего изобретения сами композиции можно применять для лечения нарушения половой функции у женщин, поскольку они могут служить для увеличения потока крови к областям, на которые они наносятся, увеличением температуры в них. Альтернативно, они могут содержать известные в данной области средства, применяемые для лечения нарушения половой функции у женщин (включая различные аспекты нарушения половой функции у женщин, такие как нарушение сексуальной возбудимости у женщин, нарушения со сниженной активностью сексуальной возбудимости, расстройство оргазма и им подобные), а также средства, которые лечат диспареунию и/или вагинизм или вульводинию, и для облегчения боли при половом акте. Такие средства включают гормоны, такие как эстроген, простагландин, тестостерон, блокаторы кальциевых каналов, холинергические модуляторы, антагонисты альфа-адренергических рецепторов, агонисты бета-адренергических рецепторов, зависимые от цАМФ активаторы протеинкиназы, нейтрализаторы перекисей, активаторы калиевых каналов, соединения, подобные эстрогену, соединения, подобные тестостерону, бензодиазепины, ингибиторы адренергических нервов, ингибиторы HMG-CoA редуктазы, средства, расслабляющие гладкую мускулатуру, модуляторы аденозиновых рецепторов и активаторы аденилилциклазы. Такие средства включают ингибиторы фосфодиэстеразы-5 и им подобные соединения.

Еще один вариант реализации композиций и способов настоящего изобретения включает композиции для применения на слизистых оболочках ротовой полости, вульвовагинальной области или других слизистых оболочках и относится к способу усиления всасывания активных средств из нанесенных композиций на слизистую оболочку увеличением температуры композиции и ткани слизистой оболочки посредством взаимодействия многоатомных спиртов в композициях и влаги на слизистой оболочке и в последующем выделяемого тепла.

Еще один вариант реализации композиций настоящего изобретения включает композиции для вульвовагинального применения и относится к композициям и способам предупреждения и/или лечения дисменореи внутривлагалищным согреванием или нагреванием. Предпочтительно, композиция нагревает внутривлагалищную область до температуры предпочтительно от около 37°С до около 42°С, более предпочтительно, от около 38°С до около 41°С. Композиции изобретения для использования в таком способе могут необязательно содержать активные агенты, такие как обезболивающие средства и нестероидные противовоспалительные средства для лечения дисменореи. Композицию изобретения можно вводить прямо во влагалище аппликатором или импрегнировать во влагалищные устройства, такие как тампон, для внутривлагалищных аппликаций.

Композиции настоящего изобретения можно изготовить в виде покрытия тампона или диспергировать по материалу поглощающего тампона, или заключать внутрь в качестве сердцевины тампона. Композиции данного изобретения для согревающего тампона для предотвращения и/или лечения дисменореи предпочтительно включают смесь полиэтиленгликолей различной молекулярной массы, изготавливаемые The Dow Chemical Company (Midland, MI) под торговыми названиями (CARBOWAX SENTRY PEG 300 NF, CARBOWAX SENTRY PEG 400 NF, CARBOWAX SENTRY PEG 600 NF, CARBOWAX SENTRY PEG 900 NF, CARBOWAX SENTRY PEG 1000 NF, CARBOWAX SENTRY PEG 1450 NF, CARBOWAX SENTRY PEG 3500 NF, CARBOWAX SENTRY PEG 4000 NF, CARBOWAX SENTRY PEG 4600 NF и CARBOWAX SENTRY PEG 8000 NF). Композиции данного изобретения для предотвращения и лечения дисменореи могут содержать один или более растворимых в воде полученных из целлюлозы полимеров и смол, которые образуют гели вокруг многоатомных спиртов, таких как глицерин, пропиленгликоль и полиэтиленгликоли, таким образом, уменьшая растворение многоатомных спиртов, продлевая выделение тепла вследствие сольватации и регулируя повышенную температуру в предпочтительном температурном диапазоне.

Данное изобретение также относится к способу определения и сравнения с использованием анализа модели кожи EpiDerm™, как описано в примере 1, относительных количеств раздражения, вызванного определенными источниками, такими как композиции, нанесенные на клетки кожи или слизистой оболочки. Следующий пример 1 иллюстрирует использование способа данного изобретения.

Пример 1

Анализ модели кожи EpiDerm™ для тестирования раздражающего действия смазывающих агентов

В способе, обозначенном как анализ модели кожи EpiDerm™, используют эпителиальные клетки, полученные из кожи человека, в качестве клеток-мишеней, и он имеется в продаже от компании MatTek Corporation. Данный анализ описан в публикации Berridge, M.V., et al. (1996) The Biochemical and Cellular Basis of Cell Proliferation Assays That Use Tetrazolium Salts. Biochemica 4: 14-19. Тестируемые материалы накладывают непосредственно на поверхность культуры эпителиальных клеток. Данный тест ранее не использовали для определения токсичности испытуемых материалов. Токсичность испытуемого материала оценивают на основании динамики во времени относительной жизнеспособности ткани. Действительную жизнеспособность ткани определяют восстановлением МТТ (бромида 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолия) зависимым от NAD(P)H микросомальным ферментом в культурах, обработанных контрольным и испытуемым изделием. Отрицательным контролем, используемым в данном анализе, была деионизированная вода, а положительным контролем был Triton X-100. Контактировавшую клеточную культуру инкубировали в течение 4, 8, 16 и 24 ч и анализировали для выявления восстановления МТТ. Данные представлены ниже на фиг.1-4 в форме зависимости относительного выживания (относительное восстановление МТТ) от времени контакта. Относительное раздражение в данном анализе выражено выживаемостью в % клеток эпидермиса в течение периода 24 час. Продукты с более высокой относительной выживаемостью менее токсичны или оказывают меньшее раздражающее действие, тогда как продукты с более низкой выживаемостью более токсичны или оказывают большее раздражающее действие. Выживаемость при использовании четырех композиций данного изобретения составляла в диапазоне от 81,3% до 90,3%, указывая на то, что композиции настоящего изобретения являются по существу нераздражающими.

На фиг.1-4 суммированы результаты биологического анализа модели эпидермиса кожи. Данные представляют собой график зависимости % жизнеспособных клеток от времени контакта в диапазоне от 4 до 24 час. На фиг.1 и 2 представлены результаты по двум композициям данного изобретения, соответственно композиции 1 и композиции 2. На фиг.3 представлены результаты использования изделия K-Y® Liquid, которое представляет собой признанное индивидуальное смазывающее средство, имеющееся в продаже. При испытании на животных и людях и длительной истории применения у людей было установлено, что изделие K-Y® Liquid является безопасным и нераздражающим. Результаты использования изделия K-Y® Liquid показали 100,3% жизнеспособных клеток через 24 ч контакта (фиг.3).

Пример 1 изобретения (фиг.1) и пример 2 изобретения (фиг.2) показали соответственно 91,1% и 96,9% жизнеспособных клеток. На фиг.4 показаны результаты использования согревающей композиции, известной на рынке. В данном продукте используются растительные материалы, подобные корице, гвоздике, имбирю и апельсину и другим, для ощущения согревания. Результаты показывают лишь 37,6% жизнеспособных клеток после 24 час контакта с указанным продуктом. Это указывает на то, что такие композиции будут раздражать кожу и слизистые оболочки. Композиции 1 и 2 данного изобретения, обеспечивающие соответственно 91,1% и 96,9% жизнеспособных клеток, будут практически нераздражающими. Положительный контроль (Triton X-100) имеет лишь 22,4% жизнеспособных клеток через 8-часовой интервал.

Пример 2

Выделение теплоты

Композиции настоящего изобретения являются безводными и содержат один или более многоатомных спиртов. При объединении с водой многоатомные спирты, используемые в композициях настоящего изобретения, вызывают увеличение температуры, что оказывает успокаивающий эффект на ткани, на которые наносятся указанные композиции. При реальном использовании композиции изобретения взаимодействуют с влагой слизистой оболочки влагалища и ротовой полости, увеличивая посредством этого температуру или создавая ощущение теплоты.

Суммированные в таблице 1 ниже данные «Выделение теплоты» были получены смешиванием 20 мл каждого из ингредиентов в композиции 1 и композиции 2 настоящего изобретения с 20 мл воды. Температуру продукта и температуру воды регистрировали перед добавлением воды к продукту. После добавления воды смесь перемешивали в течение 2 мин и регистрировали действительную температуру. Ингредиентами композиции 1 являются глицерин, пропиленгликоль и мед. Из таблицы 1 ясно, что при смешивании с водой температура смеси возрастает на 9,0°F для глицерина, 13,5°F для пропиленгликоля, 17,0°F для полиэтиленгликоля 400 и 12,5°F для композиции примера 1 настоящего изобретения. Рассчитанный подъем температуры для композиции 1 на основании подъема температуры и количества каждого отдельного ингредиента в % мас./мас. в композиции составил 10,875°F. Действительный зарегистрированный подъем температуры для композиции 1 составил 12,5°F, что на 1,625°F выше, чем ожидалось, что указывает на то, что имеется неожиданное увеличение температуры в результате комбинации ингредиентов.

Таблица 1
Данные выделения тепла (подъема температуры в °F) смешиванием равного количества каждого продукта с водойНазвание продуктаТемпература продукта (°F)Температура воды (°F)Средняя ожидаемая температура (°F)Действительная температура (°F)Подъем температуры (°F) (ожидаемая минус действительная)Анализ глицерина69,071,070,079,09,0Анализ пропиленгликоля72,471,071,785,213,5Мед74,071,072,574,01,5K-Y Warm®74,071,072,585,012,5Изопропилмиристат75,074,174,575,20,7Полисорбат 6070,974,172,583,110,6Полиэтиленгликоль 40072,071,071,588,517,0

Рассчитанный подъем температуры: для определения ожидаемого подъема температуры, вызванного каждой композицией, процентное содержание каждого компонента в такой композиции умножают на увеличение температуры, вызванное таким компонентом отдельно, для получения его ожидаемого вклада в увеличение температуры. Данные величины складывают вместе для расчета общего ожидаемого подъема температуры. Затем данные величины сравнивают с действительным подъемом температуры, вызванным каждой композицией. Например, рассчитанный подъем температуры, вызванный композицией "K-Y Warm®" в таблице выше, находили следующим образом и сравнивали с действительным подъемом температуры для определения неожиданно более высокой выработки теплоты композицией:

Пропиленгликоль (50% от 13,5)= 6,75Глицерин (45% от 9,0)= 4,05Мед (5% от 1,5)= 0,075Всего10,875Разница: 12,5-10,875=1,625 

Пример 3

Влияние содержания воды на выделение тепла

После контакта с влагой или водой тепло раствора ответственно за согревающее действие композиций настоящего изобретения. Существует беспокойство о том, что случайное загрязнение водой или длительный контакт с избыточным количеством влаги может неблагоприятно воздействовать на согревающую способность продукта. В соответствии с данным примером, воду добавляют в композиции данного изобретения, варьируя от около 1% до около 10%, как подчеркнуто ниже в таблице 2. Содержимое тщательно смешивают и образцам дают возможность оставаться при комнатной температуре в течение 24 ч, после чего продукцию тепла определяют, как подчеркнуто в следующем абзаце. Результаты показывают, что подъем температуры пропорционально уменьшается в зависимости от количества добавляемой воды, но все еще имеется увеличение на 8,5°F температуры при добавлении приблизительно 10% воды.

Результаты данного примера изложены ниже в таблице 2.

Таблица 2
Влияние содержания воды на выделение тепла для композиции K-Y Warm®Название продуктаТемпература образца (°F)Температура воды (°F)Средняя ожидаемая температура (°F)Действительная температура (°F)Подъем температуры (°F) (ожидаемая минус действительная)Без воды73,8070,0071,9083,5011,601% воды73,9070,0071,9582,2010,252% воды72,3070,0071,9581,709,853% воды72,3070,0071,1580,409,254% воды72,2070,0071,1080,709,605% воды71,6070,0070,8080,409,606% воды71,6070,0070,8080,409,607% воды71,5070,0070,7580,209,458% воды71,6070,0070,8080,209,409% воды70,9070,0070,4579,509,0510% воды70,5070,0070,2579,008,05

Пример 4

Восприятие теплоты при использовании у людей

Исследование использования у людей проводили у 246 индивидуумов. Данные, полученные в данном исследовании, суммированы ниже в таблице 3. Индивидуумов просили использовать композиции данного изобретения. Им задавали следующие 3 вопроса относительно восприятия теплоты при использовании продукта:

1. Согревает ли он при контакте?

2. Дает ли он ощущение теплоты?

3. Он не дает ощущение холода?

Индивидуумов просили зарегистрировать их ответ в виде «отличный», «очень хороший», «хороший», «неплохой» и «плохой». Положительные ответы суммированы в таблице 2.

Таблица 3
Восприятие теплоты в исследовании использования у 246 человек, использующих композицию примера 1 изобретенияЗаданный вопросПоложительный ответ (%)Согревает при контактеОтличный25,12Очень хороший31,88Хороший24,64Всего81,64Дает ощущение теплотыОтличный30,88Очень хороший28,92Хороший25,98Всего85,78Не дает ощущение холодаОтличный54,37Очень хороший29,61Хороший10,19Всего94,53

Как представлено выше в таблице 3, 81,64% лиц зарегистрировали положительный ответ, что продукт «согревает при контакте», 85,78% лиц чувствовали, что продукт «дает ощущение теплоты», тогда как 94,53% лиц зарегистрировали, что продукт «не дает ощущения холода».

Пример 5

Сравнение смазывающей способности

Ahmad et al. в патенте США №6139848, который включен в описание в качестве ссылки, описывают способ испытания смазывающей способности различных индивидуальных смазывающих средств, известных на рынке. В описанном способе испытания смазывающую способность различных имеющихся в продаже индивидуальных смазывающих средств определяли в течение периода 300 с (5 мин). Данные смазывающей способности, раскрытые в данном патенте, указывают на то, что смазывающее средство K-Y Liquid® имело более высокую смазывающую способность, и оно продолжалось дольше в течение периода испытания 300 с, чем у конкурирующих продуктов. Данные смазывающей способности, изложенные в патенте США №6139848, имеют отрицательный знак (-) во время фазы эксперимента «от себя» и положительный знак (+) во время фазы эксперимента «к себе». Композиции данного изобретения испытывали с использованием испытания смазывающей способности, представленного в патенте США №6129848. Однако длительность испытания успешно продолжалась до 16 мин (960 с), и данные обрабатывали для «подгонки кривой» с целью устранения отрицательного (-) знака. Данные смазывающей способности композиции 1 настоящего изобретения сравниваются в данными по K-Y Liquid® на фиг.5. Данные указывают на то, что композиция 1 настоящего изобретения имеет более высокую смазывающую способность, по сравнению с K-Y Liquid®, и что композиция 1 сохраняет высокую смазывающую способность в течение продолжительного периода 16 час (960 мин) и поэтому является более длительно действующей.

Пример 6

Тепло раствора

Считают, что согревающий эффект композиций настоящего изобретения вызван выделением тепла раствором, в отличие от создания условий для экзотермических реакций. Экзотермические реакции приводят к выделению тепла вследствие химической реакции между двумя химическими веществами и являются неконтролируемыми. В результате такой экзотермической химической реакции могут быть получены новые продукты или химические структурные единицы, некоторые из которых могут не подходить для тканей человека. В противоположность сказанному, когда образуется раствор, происходит изменение энергии ввиду различия между силами притяжения непохожих и похожих молекул. В частности, разрушаются связи между молекулами каждого смешиваемого компонента, и образуются новые связи между соседними молекулами смеси продуктов или раствора. Данный механизм отличается от тепла реакции, потому что нет химической перестройки атомов ингредиентов для образования продуктов из реагентов. Как видно из следующего эксперимента, максимальное образуемое тепло или максимальный подъем температуры составляет не более чем 18,8°F, что делает указанные композиции очень мягкими и безопасными.

Процесс растворения для композиций настоящего изобретения (КОМПОЗИЦИЯ 15 примера 9 ниже), например, во влагалищных жидкостях («Х Н₂О») может быть представлен следующим физическим уравнением:

КОМПОЗИЦИЯ 15 (1) + Н₂О (1) → КОМПОЗИЦИЯ 15 (Х Н₂О)

Обозначение «КОМПОЗИЦИЯ 15 (Х Н₂О)» представляет, что продукт представляет собой раствор 1 (моль) КОМПОЗИЦИИ 15 в Х (моль) Н₂О. Таким образом, при использовании КОМПОЗИЦИИ 15 композиция в соответствии с настоящим изобретением в качестве индивидуального смазывающего средства не изменяет существующее количество естественно встречающихся влагалищных жидкостей. Она просто образует раствор с ними.

Максимальное увеличение температуры, возможное в результате продукции тепла использованием композиций настоящего изобретения, можно измерить с использованием термодинамических принципов. Например, использовали дифференциальную сканирующую калориметрию (DSC) для характеристики тепла, выделяемого композициями настоящего изобретения, когда они вступают в контакт с водой для образования раствора. При данном испытании измеряли энергию, высвобождаемую, когда тонкую пленку конкретной композиции наносили на тонкую пленку воды. Результаты типичного теста представлены на фиг.6. Площадь экзотермического (т.е. отрицательного) пика представляет общую энергию, высвобождаемую во время образования раствора композиции настоящего изобретения и воды. В таблице 4 суммирована энергия, высвобождаемая в данной серии экспериментов.

Таблица 4
Резюме измерений DSC тепла, выделяемого композицией 15/водойЭкспериментКомпозиция изобретения (мг)Высвобожденная энергия (мДж)117,85398,878222,5355,108328,32267,229Средняя величина22,89340,405Стандартное отклонение5,2567,045

Высвобождение энергии, измеренное DSC, является репрезентативным показателем максимальной энергии, которая бы наблюдалась на поверхности влагалищной ткани. Это происходит потому, что ток тепла (поток энергии) в тонкую пленку воды во время образования раствора, измеренный DSC, равен току тепла (потоку энергии), который был бы на поверхности влагалищной ткани. Поэтому термодинамику можно использовать для расчета максимально возможного подъема температуры следующим образом:

где Q_max представляет максимальную высвобождаемую энергию во время контакта (образование раствора) композиции 15 и воды; C_pm представляет теплоемкость раствора композиции 15 и воды; и ΔT_max представляет максимальный подъем температуры. Таким образом, перестроив уравнение 1, можно рассчитать ΔT_max, максимальный подъем температуры, на основании известных или измеренных величин максимальной высвобождаемой энергии и теплоемкости раствора композиции 15 следующим образом:

Путем допущения нормального распределения, экспериментальные результаты, представленные в таблице 1, можно использовать для того, чтобы прийти к оценке наихудшего случая максимальной величины Q_max следующим образом:

(Используя это как верхний предел, верхний предел доверительности представляет 99,73% для нормального распределения).

В случае C_pm меньшая величина C_p для композиции 15 и C_p для воды можно использовать для того, чтобы прийти к оценке наихудшего случая его минимальной величины. Поскольку

то

Поэтому к оценке наихудшего случая максимального увеличения температуры, возможного в результате продукции тепла композицией 15, можно прийти использованием комбинирования уравнений 2, 3 и 4 следующим образом:

Таким образом, максимальное тепло, высвобождаемое после применения композиции 15, составляет максимум около 10,5°С или 18,8°F, относительно небольшое высвобождение тепла, указывая на то, что увеличение температуры, осуществляемое композициями настоящего изобретения, безопасно и комфортно для пользователя.

Пример 7

Выделение теплоты

Композиции 10, 11 и 12 испытывали в соответствии со следующей процедурой для определения степени, в которой указанные композиции выделяют теплоту после смешивания с водой. Данные были получены смешиванием 20 мл каждой композиции с 20 мл воды. Температуру композиции и температуру воды регистрировали перед добавлением воды к композиции, после добавления воды содержимое смешивали в течение 2 мин и регистрировали действительную температуру. Результаты представлены в следующей таблице 5:

Данные выделения тепла (подъема температуры в °F) смешиванием равного количества каждой композиции с водойНазвание продуктаТемпература продукта (°F)Температура воды (°F)Средняя ожидаемая температура (°F)Действительная температура (°F)Подъем температуры (°F) (Ожидаемая минус действительная)Подъем температуры для композиций изобретения Композиция 1073,0070,371,687,315,7Композиция 1173,0070,371,683,211,6Композиция 1273,0070,371,687,115,5Подъем температуры для отдельных компонентов композицийПолиэтиленгликоль 40072,071,071,588,517,0Пропиленгликоль72,471,071,785,213,5Глицерин69,071,070,079,09,0

Произведен расчет подъема температуры для композиций 10, 11 и 12:

Композиция 10

Пропиленгликоль (38% от 13,5)=5,13

Полиэтиленгликоль 400 (61,5% от 17,0)=10,45

Всего: 15,58°F

Композиция 11

Для композиции 11 рассчитанный подъем температуры составляет 15,58°F.

Композиция 12

Для композиции 12 рассчитанный подъем температуры составляет 15,15°F.

Рассчитанная температура для всех трех композиций очень близка к действительному подъему температуры.

Пример 8

Сравнение смазывающей способности

Используя способ тестирования и сравнения смазывающей способности различных индивидуальных смазывающих средств, изложенный в примере 3 выше, определяли смазывающую способность композиций настоящего изобретения. Ниже следует резюме результатов.

Композиции настоящего изобретения в виде геля обладают такой же смазывающей способностью, как и водные композиции в виде геля, описанные в патенте США №6139848 Ahmad et al. На фиг.7 смазывающую способность имеющегося в продаже изделия KY® Jelly измеряли и в его имеющейся в продаже форме, и при разведении 1:1 водой. После разведения смазывающая способность существенно не увеличивалась.

Желеобразные композиции настоящего изобретения обладают большей смазывающей способностью, по сравнению с водными желе предшествующего уровня техники, известными на рынке. Композицию 14 настоящего изобретения измеряли в отношении смазывающей способности в первоначально изготовленном виде и при разведении 1:1 водой. К удивлению, ее смазывающая способность существенно увеличивается (приблизительно в 4 раза) после разведения. Указанные данные представлены на фиг.8. Таким образом, желеобразные композиции настоящего изобретения становятся более смазывающими или их смазывающая способность увеличивается, когда указанные композиции разводят водой в соотношении 1:1. Фиг.9 демонстрирует сравнение величин смазывающей способности изделия KY® Jelly и композиции 14 в их первоначальной форме. Фиг.10 иллюстрирует величины смазывающей способности двух согревающих гелеобразных композиций настоящего изобретения, композиций 13 и 14, проявляющих свои высокие величины смазывающей способности. На фиг.11 показаны изделие KY* Ultragel и разбавленная композиция 14.

Пример 9

Композиции изобретения

Следующие композиции настоящего изобретения изготавливали следующим образом: во-первых, смешивали пропиленгликоль и глицерин. Затем к смеси в том же контейнере добавляли консервирующий агент и теплоизоляционный агент. Затем смесь нагревали до температуры от около 35°С до около 45°С для полного растворения консервирующего агента. Затем смесь охлаждали. Гелеобразные и желеобразные композиции изготавливали смешиванием пропиленгликоля, полиэтиленгликоля и гидроксипропилцеллюлозы в высокоскоростном миксере при температуре от около 60°С до около 70°С до получения мягкого геля или желе. Полученный гель или желе охлаждали до температуры от около 45°С до около 55°С и добавляли молочную кислоту. Массу непрерывно перемешивали в течение 15 мин или до тех пор, пока не была растворена молочная кислота. Затем массу охлаждали до комнатной температуры.

Композиция 1: Пропиленгликоль50,0%Глицерин45,00%Мед5,00%Композиция 2: Пропиленгликоль50,0%Глицерин20,00%Изопропилмиристат27,00%Полисорбат 603,00%Композиция 3: Пропиленгликоль95,0%Мед5,00%Композиция 4: Пропиленгликоль50,0%Глицерин20,00%Изопропилмиристат29,50%Klucel HF0,50%Композиция 5: Пропиленгликоль99,50%Klucel HF0,50%Композиция 6: Пропиленгликоль49,80%Глицерин45,00%Мед5,00%Консервирующий агент0,20%Композиция 7: Нитрат миконазола2,00%Пропиленгликоль49,80%Глицерин43,00%Мед5,00%Консервирующий агент0,20%Композиция 8: Флуконазол2,00%Пропиленгликоль49,80%Глицерин43,00%Мед5,00%Консервирующий агент0,20%Композиция 9: Метронидазол3,00%Пропиленгликоль49,80%Глицерин42,00%Мед5,00%Консервирующий агент0,20%Композиция 10 (Гель): Пропиленгликоль38,00Полиэтиленгликоль 40061,05Молочная кислота00,20Гидроксипропилцеллюлоза0,75Композиция 11 (Желе): Пропиленгликоль37,00Полиэтиленгликоль 40061,05Молочная кислота0,20Гидроксипропилцеллюлоза1,75Композиция 12 (Гель): Пропиленгликоль48,00Полиэтиленгликоль 40051,30Молочная кислота0,20Гидроксипропилцеллюлоза0,50Композиция 13 (Желе): Пропиленгликоль48,55Полиэтиленгликоль 40050,00Молочная кислота0,20Гидроксипропилцеллюлоза1,25Композиция 14 (Желе): Пропиленгликоль98,55Молочная кислота0,20Гидроксипропилцеллюлоза1,25Композиция 15 (Желе): Полиэтиленгликоль 40098,55Молочная кислота0,20Гидроксипропилцеллюлоза1,25Композиция 16 (Гель): Полиэтиленгликоль 40099,50Молочная кислота0,20Гидроксипропилцеллюлоза0,30Композиция 17 (Гель): Пропиленгликоль74,50Глицерин25,00Молочная кислота0,20Гидроксипропилцеллюлоза0,30Композиция 18 (Гель): Пропиленгликоль74,50Полиэтиленгликоль 40025,00Молочная кислота0,20Гидроксипропилцеллюлоза0,30Композиция 19 (Гель): Пропиленгликоль69,50Полиэтиленгликоль 40015,00Глицерин15,00Молочная кислота2,00Гидроксипропилцеллюлоза0,30Композиция 20 (Желе): Пропиленгликоль73,55Полиэтиленгликоль 40025,00Молочная кислота0,20Гидроксипропилцеллюлоза1,25

Изобретение относится к медицине, а именно к безводным противогрибковым смазывающим гелевым композициям, включающим многоатомный спирт, желатинирующее средство и противогрибковое азольное соединение, а также к способу лечения пациента с грибковыми инфекциями, включающему введение данному пациенту указанной композиции. Настоящее изобретение оказывает при нанесении на кожу и слизистые оболочки превосходное согревающее и смазывающее действие, а также обеспечивает эффективное лечение грибковых инфекций. 2 н. и 19 з.п. ф-лы, 5 табл., 11 ил.

1. Безводная противогрибковая гелевая композиция, включающая, по меньшей мере, один многоатомный спирт и желатинирующее средство и противогрибковое азольное соединение.2. Композиция по п.1, в которой указанное противогрибковое соединение включает имидазольное соединение.3. Композиция по п.2 в которой имидазольное соединение выбрано из группы, состоящей из миконазола, эконазола, терконазола, саперконазола, итраконазола, бутаконазола, клотримазола, тиоконазола, флуконазола и кетоконазола, вериконазола, фентиконазола, сертаконазола, посаконазола, бифоназола, оксиконазола, сулконазола, элубиола, ворконазола, изоконазола, флутримазола, тиоконазола и их фармацевтически приемлемых солей.4. Композиция по п.1, дополнительно включающая агент, регулирующий рН.5. Композиция по п.1, в которой указанный многоатомный спирт выбран из группы, состоящей из глицерина, алкиленгликоля, полиэтиленгликоля и их смесей.6. Композиция по п.1, в которой указанное желатинирующее средство представляет собой гидроксипропилцеллюлозу.7. Композиция по п.4, в которой рН регулирующим средством является органическая кислота.8. Композиция по п.7, в которой органическая кислота является альфагидроксикислотой.9. Композиция по п.8, в которой указанная альфагидроксикислота является молочной кислотой.10. Композиция по п.5, в которой указанный полиэтиленгликоль выбран из группы, состоящей из полиэтиленгликоля 300, полиэтиленгликоля 400 и их смеси.11. Композиция по п.1, которая включает от около 75 до около 99 мас.% многоатомного спирта, от около 0,1 до около 4 мас.% гидроксипропилцеллюлозы и от около 0,1 до около 1 мас.% молочной кислоты и от около 0,25 до около 20 мас.% противогрибкового средства.12. Композиция по п.1, которая представляет собой прозрачный бесцветный гель.13. Композиция по п.7, которая доводит рН влагалища до кислого рН от около 2 до около 5.14. Композиция по п.1, включающая, по меньшей мере, один многоатомный спирт и желатинирующее средство и противогрибковое азольное соединение, причем гель содержит менее 5% воды.15. Композиция по п.14, в которой противогрибковый агент включает имидазольное соединение.16. Композиция по п.15, в которой имидазольное соединение выбрано из группы, состоящей из миконазола, эконазола, терконазола, саперконазола, итраконазола, бутаконазола, клотримазола, тиоконазола, флуконазола и кетоконазола, вериконазола, фентиконазола, сертаконазола, посаконазола, бифоназола, оксиконазола, сулконазола, элубиола, ворконазола, изоконазола, флутримазола, тиоконазола и их фармацевтически приемлемых солей.17. Способ лечения пациента с грибковыми инфекциями, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, композиции по п.1.18. Способ по п.17, отличающийся тем, что инфекцией является вульвовагинальный кандидоз.19. Способ по п.17, где пациент имеет вульвовагинальный кандидоз.20. Способ по п.17, где пациент имеет оральную грибковую инфекцию.21. Способ по п.17, где пациент имеет грибковую инфекцию ногтей.