СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПОВЕРХНОСТНЫХ МИКОЗОВ Российский патент 2008 года по МПК A61K31/496 A61K47/00 A61K47/38 A61K47/44 A61K9/107 A61K9/12 A61P17/02 A61P31/10 

Предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к фармацевтике, и может быть использовано в фармацевтической промышленности для производства препарата, применяемого при лечении поверхностных микозов.

Грибковые инфекции являются довольно распространенными заболеваниями. Особую актуальность их лечение приобретает в связи с резким возрастанием иммунодефицитных состояний, так как при ослаблении иммунной защиты активизируются многие грибы, с которыми организм мирно уживался ранее. Кроме того, грибковые инфекции могут возникать и при нарушении микробной флоры человека.

В связи с этим важной является проблема поиска новых надежных и в то же время безопасных противогрибковых средств.

Известны противогрибковые препараты с широким спектром действия, представляющие собой композиции, содержащие в качестве фармакологически активного агента тербинафин (Патент РФ 2093152 на изобретение «АНТИМИКОТИЧЕСКАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ (ВАРИАНТЫ)», кл. А61К 31/135, опубл. 1997.10.20). Тербинафин является эффективным противогрибковым агентом при пероральном и местном применении. Он эффективен в отношении широкого спектра грибковых заболеваний. В России зарегистрировано несколько лекарственных форм тербинафина гидрохлорида для наружного применения: - Ламизил (Lamisil) - крем 1% (туба 15 г), Novartis Pharma, Швейцария; Экзифин (Exifine) - крем 1% (туба 10 г), Dr. Reddy's Laboratories, Индия; Ламизил (Lamisil) - раствор для наружного применения 1%, флакон 30 мл, Novartis Pharma, Швейцария; Ламизил (Lamisil) - спрей для наружного применения 1%, флакон с распылителем 30 мл, Novartis Pharma, Швейцария. Известный крем Ламизил 1% фирмы Novartis Pharma, Швейцария, содержит тербинафина гидрохлорид 1%, бензиловый спирт, изопропила миристат, моностеарат сорбитан, натрия гидроксид, полисорбат 60, стеариловый спирт, цетиловый спирт, цетилпальмитат, воду деминерализованную. (Справочник ВИДАЛЬ. Лекарственные препараты в России, М., АстраФармСервис, 2001 г., стр.Б-305). Однако применение тербинафина может вызывать побочные реакции - головные боли, желудочно-кишечные симптомы, аномалии, выявляемые при исследовании печени, дерматологические симптомы, такие как чесотка, крапивница и сыпь, и нарушения вкуса, например потеря вкуса.

Наиболее эффективными и малотоксичными противогрибковыми средствами являются клотримазол и кетоконазол. На их основе известен ряд фармацевтических составов: мазей, кремов, вагинальных гелей, эмульсий и т.д. Известна композиция в виде геля, содержащая (мас.%): в качестве активного компонента - клотримазол - 0.5-3; в качестве гелеобразующего агента - карбоксивиниловый полимер - 0.1-3; в качестве растворителя - 1,3-бутиленгликоль - 5-90 и, предпочтительно, дополнительно этиловый спирт - до 30; в качестве регулятора рН - органический амин и воду [патент ЕР 0186055, МПК А61К 31/415, 1986]. Недостатком известных композиций является то, что используемый растворитель не является физиологически индифферентным. Спирт обладает обезжиривающим на кожу действием, приводя к усугублению патологического процесса, дополнительно подсушивая кожу. Кроме того, данный растворитель не обеспечивает длительного контакта лекарственного вещества с пораженным участком, обладает дубящим и раздражающим действием на кожу и слизистые оболочки. Дубящее действие спирта этилового приводит к укреплению и утолщению стенки споры гриба, и тем самым снижает лечебное действие препарата.

Известен ряд фармацевтических противогрибковых составов: мазей, кремов, эмульсий и т.д., на липофильно-гидрофильной основе, обеспечивающих высокое высвобождение лекарственного вещества и не оказывающих раздражающего действия на кожу. Так, в патенте ФРГ N3243544 (МПК А61К 31/415; А61К 47/10; опубл. 30.05.1984) предложен состав с клотримазолом на липофильно-гидрофильной основе, содержащий: клотримазол - 10%, спан (сорбитановый эфир жирной кислоты) - 2% (эмульгатор), твины (полиоксиэтиленсорбитовый эфир жирной кислоты) - 1,5 (эмульгатор), спермацет синтетический - 3% (липофильная основа), цетилстеариловый спирт - 3,5% (стабилизатор), изопропилмиристат - 13,5% (липофильная основа), бензиловый спирт - 1% (консервант), вода - до 100% (гидрофильная основа). Известны также эмульсионные составы, пригодные для использования в виде мазей, гелей, кремов. В патенте Великобритании N2187956 (МПК А61К 31/41; А61К 31/415; А61К 33/38; А61К 31/41, опубл. 23.09.1987) описан состав: клотримазол - 1%, серебряная соль сульфопиридазина - 1%, вазелиновое масло - 6%, цетостеариловый спирт - 7,2%, цетоманогол - 1,8%, парафин белый - 15,0%, глицерин - 5%, вода - до 100%. В патенте ФРГ N3600947 (МПК А61К 31/415; А61К 47/10; А61К 47/26, опубл. 16.07.1987) описаны эмульсионные и липофильно-гидрофильные составы с клотримазолом, используемые в виде крема: клотримазол - 1%, спан 60 (сорбитановый эфир жирной кислоты) - 2%, твин 60 - 1,5%, цетилпальмитат - 3%. Lannete (смесь первичных гексадециловых и октадециловых спиртов) - 10%, этиленгликоль моноэтиловый эфир - 31,25%, вода - 41,25%. Недостатком указанных составов является использование углеводородных основ (вазелин, вазелиновое масло, парафины), которые медленно и не полностью высвобождают лекарственное вещества, могут вызывать нарушение физиологических функций кожи, оказывать аллергезирующее и сенсибилизирующее действие.

Наиболее близким к предлагаемому изобретению по совокупности существенных признаков и достигаемому терапевтическому эффекту является фармацевтический состав, обладающий противогрибковой активностью, содержащий клотримазол или кетоконазол; эмульсионную липофильногидрофильную основу, включающую касторовое масло и эмульгатор, в качестве которого содержит производное метилцеллюлозы; целевые добавки - стабилизатор и консервант; бензоат натрия и янтарную кислоту при следующих соотношениях компонентов, мас.%: клотримазол или кетоконазол - 0,5-10; производное метилцеллюлозы - 1-5; масло касторовое - 8-20; бензоат натрия - 0,01-7; янтарная кислота - 0,01-5; целевые добавки - до 100 (патент РФ №2120305 на изобретение «ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ СОСТАВ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОГРИБКОВОЙ АКТИВНОСТЬЮ, И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ», МПК А61К 47/38, А61К 47/44, А61К 31/415, опубл. 20.10.1998). Известный фармацевтический состав не вызывает аллергизирующее и сенсибилирующее действие, не образует твердой пленки при высыхании. Наличие касторового масла в композиции обеспечивает высокую биодоступность состава. Недостатком фармацевтического состава является невысокая седиментационная устойчивость и недостаточная гигиеничность при использовании. Мазевая форма известного состава требует особых условий использования, может загрязнять одежду и затруднять естественное дыхание кожи. Кроме того, использование средства не предохранят от заражения других людей

Задачей, на решение которой направлено предлагаемое изобретение, является создание новой фармацевтической композиции для лечения поверхностных микозов, обладающей повышенным терапевтическим эффектом и улучшенными характеристиками, сохраняющей стабильность на протяжении длительного времени - не менее двух лет.

Технический результат, который может быть получен при осуществлении заявляемого изобретения, заключается в:

- повышениии терапевтического эффекта за счет обеспечения длительного контакта лекарственного вещества с пораженным участком и защите его от внешних воздействий;

- снижении опасности передачи микоза от зараженного человека другим людям;

- повышении гигиеничности использования;

- повышение седиментационной устойчивости.

Указанный технический результат достигается тем, что средство для лечения поверхностных микозов содержит противогрибковое вещество - а именно кетоконазол; эмульсионный носитель, включающий эмульгаторы, касторовое масло, воду; целевые добавки - стабилизатор и консервант. Средство выполнено в форме аэрозольного линимента, дополнительно содержит антиоксидант, в качестве которого использован дибунол или бутилгидрокситолуол. В качестве эмульгатора заявляемое средство содержит эмульгаторы первого или второго рода - моноглицериды дистиллированные, эмульсионный воск, твин 80; в качестве стабилизатора содержит оксиметилпропилцеллюлозу (ОПМЦ), а в качестве консерванта - смесь, состоящую из нипагина и нипазола, в при следующих соотношениях, мас.%:

Кетоконазола1,0-5,0Моноглицеридов дистиллированных0,5-5,0Эмульсионного воска0,1-1,0Масла касторового1,0-10,0Твина-800,5-5,0Дибунола или бутилгидрокситолуола0,01-0,5Нипагина0,05-0,5Нипазола0,01-0,1ОПМЦ0,5-5,0Воды очищеннойдо 100 г

Во всех случаях выполнения предлагаемое средство для лечения поверхностных микозов отличается от указанного выше известного, наиболее близкого к нему средства:

- выполнением в форме аэрозольного линимента;

- дополнительным содержанием антиоксиданта, в качестве которого использован дибунол или бутилгидрокстолуол;

- содержанием в качестве эмульгатора эмульгаторов первого и второго рода - моноглицеридов дистиллированных, эмульсионного воска, твина 80;

- содержанием оксиметилпропилцеллюлозы (ОПМЦ) в качестве стабилизатора;

- содержанием смеси, состоящей из нипагина и нипазола, в качестве консерванта

- следующим соотношением компонентов, мас.%:

Кетоконазола1,0-5,0Моноглицеридов дистиллированных0,5-5,0Эмульсионного воска0,1-1,0Масла касторового1,0-10,0Твина-800,5-5,0Дибунола или бутилгидрокситолуола0,01-0,5Нипагина0,05-0,5Нипазола0,01-0,1ОПМЦ0,5-5,0Воды очищеннойдо 100 г

Предлагаемое соотношение действующих, вспомогательных веществ и основы является оптимальным в качественном и количественном отношении, найдено экспериментально, является оригинальным, неизвестным из уровня техники.

Предлагаемый состав представляет собой аэрозольный линимент, используемый в виде спрея, дозируемого помпой и распылителем кнопочного типа, который обладает высокой биодоступностью; не сушит кожу; не затрудняет естественного дыхания ксжи; легко смывается водой и не загрязняет одежды; обладает пролонгированным действием; гигиеничен при использовании.

Кетоконазол - противогрибковый препарат из группы имидазольных производных. Важными особенностями кетоконазола являются его эффективность при приеме внутрь, а также его влияние как на поверхностные, так и на системные микозы. Действие препарата связано с нарушением биосинтеза эргостерина, триглицеридов и фосфолипидов, необходимых для образования клеточной мзмбраны грибов. Назначают кетоконазол при поверхностных и системных микозах: дерматомикозах и онихомикозах, вызванных бластомицетами; микозе волосистой части головы; влагалищном микозе; бластомицетозе полости рта и желудочно-кишечного тракта, мочеполовых органов и других микозах внутренних органов.

Консерванты, используемые в предлагаемом составе, могут быть представлены следующими компонентами: смесь нипагина и нипазола. Введение консерванта в состав композиции обеспечивает стабильность препарата в отношении антимикробного действия. Нипагин подавляет рост плесневых грибов; нипазол - дрожжевые. Указанные консерванты используются, например, по ФС №42-1460-89; ФС №42-2079-91.

В качестве антиоксиданта в предлагаемой композиции используется бутилгидрокситолуол, который применяется в качестве антиоксиданта в лекарственных средствах для наружного применения. В качестве стабилизатора дисперсной фазы (кетоконазола) в предлагаемой композиции используется оксиметилпропилцеллюлоза (ОПМЦ), обеспечивающая седиментационную устойчивость. Для суспензии обязательно наличие равномерного распределения дисперсной фазы в жидкой среде при употреблении (ГФ XI) - ресуспендируемость, сохраняемая в течение всего срока годности. Результаты оценки седиментационной устойчивости представлены в таблице 1.

Табл.1
Сравнительная оценка влияния дисперсионной среды на седиментационную устойчивость суспензий кетоконазола (n=5) Дисперсионная средаСрок хранения 1 сут2 сут5 сут1 мес12 мес24 мес36 месЭмульсия без ОПМЦРавномерное распределение по объемуРесуспендируемость удовлетв.Не ресуспендируетсяНе ресуспендируетсяНе ресуспендируетсяНе ресуспендируетсяНе ресуспендируетсяВодный раствор ОПМЦ без эмульсииРавномерное распределение по объемуРавномерное распределение по объемуРесуспендируемость удовлетв.Не ресуспендируетсяНе ресуспендируетсяНе ресуспендируетсяНе ресуспендируетсяЭмульсия с добавлением ОПМЦРавномерное распределение по объемуРавномерное распределение по объемуРавномерное распределение по объемуРесуспендируемость с сохранен нем равномерного распределения в течение 5 сутокРесуспендируемость с сохранением равномерного распределения в течение 5 сутокРесуспендируемость с сохранением равномерного распределения в течение 5 сутокРесуспендируемость с сохранением равномерного распределения в течение 5 суток

Кроме того, ОПМЦ образует на коже тонкую, воздухопроницаемую пленку, которая, фиксируясь на коже, обеспечивает длительный контакт лекарственного вещества с пораженным участком, защищает его от внешних воздействий и уменьшает вероятность передачи микоза другим людям. Оксиметилпропилцеллюлоза используется, например, по ТУ 2231-107-0574-2755-96.

В качестве носителя в предлагаемой композиции используется эмульсия, состав которой может быть представлен смесью эмульгаторов, дисперсионной средой и дисперсной фазой (маслом касторовым).

В качестве эмульгаторов могут быть использованы эмульгаторы первого и второго рода, например моноглицериды дистиллированные по ТУ 10-1197-95; эмульсионный воск по ТУ 915411-012-20820231-01 и твин-80 (импортный), которые широко используются в фармацевтическом и косметическом производстве в качестве эмульгирующих компонентов.

В качестве дисперсионной среды используют воду очищенную по ФС 42-2619-97.

В качестве дисперсной фазы в эмульсии используется касторовое масло, обладающее проникающей способностью за счет рициноловых кислот. Наличие в композиции касторового масла обеспечивает высокую биодоступность предлагаемого состава. Кроме того, масло смягчает сухую кожу, что особенно важно при гиперкератозах.

Предлагаемый набор компонентов носителя обеспечивает однородность дозирования и стабильность лекарственной формы.

При концентрации кетоконазола в составе менее 1% препарат фармакологически неэффективен, концентрация более 5% технологически нецелесообразна.

Концентрация касторового масла (от 1 до 10%) обусловлена фармакологической эффективностью и целесообразностью.

Концентрация ОПМЦ (от 0,5 до 5,0%) обусловлена технологической эффективностью. Менее 0,5% она не обеспечивает стабильность дисперсной фазы, более 5% в течение длительного хранения в системе происходит структурообразование, что сопровождается невозможностью дозирования.

Предлагаемые соотношения консервантов в композиции обеспечивают сохранность биологической активности и отсутствие контаминации лекарственного препарата гнилостными бактериями и грибами при хранении, а также поддержание уровня рН.

При уменьшении количества какого-либо из компонентов создается возможность для роста патогенной микрофлоры, при увеличении - не исключено возникновение аллергических реакций при использовании состава.

Антиоксидант проявляет свое действие с концентрации 0,05%, его содержание в композиции свыше 0,5% нецелесообразно.

Примеры состава предлагаемой фармацевтической композиции приведены ниже.

Пример 1

Кетоконазола2,0 гМоноглицеридов дистиллированных1,2 гЭмульсионного воска (импортный)1,0 гМасла касторового ФС 42-1906-955,0 гТвина-80 (импортный)2,0 гДибунола ВФС 42-457-750,1 гНипагина ФС 42-1460-890,15Нипазола ТУ 18-16-387-810,05ОПМЦ (ТУ 2231-107-0574-2755-96 или импортная)1,6 гВоды очищенной (ФС 42-2619-97)до 100 г

Пример 2

Кетоконазола1,0Моноглицеридов дистиллированных0,5Эмульсионного воска0,1Масла касторового1,0Твина-800,5Дибунола или бутилгидрокситолуола0,01Нипагина0,05Нипазола0,01ОПМЦ0,5Воды очищеннойдо 100 г

Пример 3

Кетоконазола5,0Моноглицеридов дистиллированных5,0Эмульсионного воска0,1-1,0Масла касторового10,0Твина-805,0Дибунола или бутилгидрокситолуола0,5Нипагина0,5Нипазола0,1ОПМЦ5,0Воды очищеннойдо 100 г

Пример 4

Кетоконазола2,5Моноглицеридов дистиллированных2,5Эмульсионного воска0,5Масла касторового5,0Твина-802,5Дибунола или бутилгидрокситолуола0,25Нипагина0,25Нипазола0,05ОПМЦ 2,5 Воды очищеннойдо 100 г

Примеры с указанными соотношениями ингредиентов обеспечивают получение фармакологической композиции, соответствующей требованиям ГФ XI (по внешнему виду, микробиологической чистоте и другим показателям), стабильной при хранении. Предлагаемая в качестве изобретения композиция является эффективным лекарственным препаратом при поверхностных микозах: дерматомикозах и онихомикозах, вызванных бластомицетами.

Доклиническое изучение действия спрея с кетоконазолом проводилось на базе клинической лаборатории. Антимикробное действие заявленного лекарственного препарата было изучено в соответствии с «Руководством по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» (2005 г.).

Испытания фунгицидной активности лекарственной формы оценивали в отношении культур грибов в дрожжевой и мицелиальной формах. В качестве тест-микроорганизмов использовали штаммы Candida albicans и Aspergillus niger, рекомендованные ГФ-Х1 для проверки антимикробной активности. Культуры выращивали на плотной среде Сабуро. Из клеток дрожжей готовили суспензию по стандарту мутности 10 ЕД и разбавляли стерильным физиологическим раствором до концентрации 10⁷ кл/мл. Конидии Aspergillus niger суспендировали в растворе Твина-80, 0,5% и подсчет количества проводили в камере Горяева. Содержание конидий составляло 10⁸/мл.

Определение минимальной фунгицидной активности проводили методом последовательных разбавлений в жидкой питательной среде Сабуро с шагом 2 раза. Начальная концентрация испытуемой лекарственной формы препарата составляла 1 мг/мл в пересчете на субстанцию. Испытуемый препарат сравнивался с известным препаратом, выбранным в качестве прототипа. После разбавления во все пробирки ряда вносили одинаковую микробную нагрузку в объеме 0,1 мл, инкубировали 24 часа при температуре 24°С. В связи с тем, что смеси препарата с питательной средой не являются прозрачными, высевы делали из всех пробирок. Для проверки жизнеспособности использовали агаризованную среду Сабуро, посев штриховым методом. После инкубирования в течение 48 часов фунгицидное действие оценивали по отсутствию роста культуры. Контролем служил рост тест-штамма в питательной среде без препарата. Результаты представлены в таблицах 2 и 3.

Табл.2
Фунгицидная активность по отношению к Aspergillus nigerПрепаратСодержание действующего вещества, мг/мл1,00,50,250,1250,0630,03150,01570,0079Испытуемый препарат-----+++Прототип----4-+++«+» - есть рост; «-» - нет роста.

Из приведенных данных видно, фунгицидное действие испытуемого препарата проявляется при концентрации 63 мкг/мл, а прототип полностью подавляет рост мицелиального гриба при содержании 125 мкг/мл. Таким образом, активность испытуемого препарата по отношению к Aspergillus niger в 2 раза выше, чем у прототипа.

Табл.3
Фунгицидная активность по отношению к Candida albicans ПрепаратСодержание действующего вещества, мкг/мл1000-15,67,83,91,90,80,40,20,10,05Испытуемый препарат-------++Прототип-------++«+» - есть рост; «-» - нет роста.

Для удобства представления результатов концентрации в первых 8-ми пробирках ряда, где происходит полная инактивация дрожжевых клеток, указаны в виде диапазона. Полученные результаты показывают, что клетки дрожжей рода Candida значительно более чувствительны к действию субстанции в проверяемой лекарственной форме, чем мицелиальный гриб. Для проявления фунгицидного действия достаточно 0,2 мкг/мл, причем активность субстанции в испытуемом препарате и прототипе сопоставима.

Средство для лечения поверхностных микозов содержит противогрибковое вещество - кетоконазол; эмульсионный носитель, включающий эмульгаторы, касторовое масло, воду; целевые добавки - стабилизатор и консервант. Средство выполнено в форме аэрозольного линимента, дополнительно содержит антиоксидант, в качестве которого использован дибунол или бутилгидрокситолуол. В качестве эмульгатора средство содержит эмульгаторы первого и второго рода - моноглицериды дистиллированные, эмульсионный воск, твин 80; в качестве стабилизатора содержит оксиметилпропилцеллюлозу (ОПМЦ), а в качестве консерванта - смесь, состоящую из нипагина и нипазола. Технический результат, который может быть получен при осуществлении изобретения, заключается в обеспечении длительного контакта лекарственного вещества с пораженным участком и защите его от внешних воздействий, а также в снижении опасности передачи микоза от зараженного человека другим людям и повышении седиментационной устойчивости средства. 3 табл.

Средство для лечения поверхностных микозов, содержащее противогрибковое вещество - а именно кетоконазол, эмульсионный носитель, включающий касторовое масло, эмульгаторы и воду, целевые добавки - стабилизатор и консервант, отличающееся тем, что выполнено в форме аэрозольного линимента, дополнительно содержит антиоксидант, в качестве которого использован дибунол или бутилгидрокситолуол, в качестве эмульгатора содержит эмульгаторы первого и второго рода - моноглицериды дистиллированные, эмульсионный воск, твин 80, в качестве стабилизатора содержит оксиметилпропилцеллюлозу (ОПМЦ), а в качестве консерванта - смесь, состоящую из нипагина и нипазола при следующих соотношениях, мас.%:

Кетоконазола1,0-5,0Моноглицеридов дистиллированных0,5-5,0Эмульсионного воска0,1 -1,0Масла касторового1,0-10,0Твина-800,5-5,0Дибунола или бутилгидрокситолуола0,01-0,5Нипагина0,05-0,5Нипазола0,01-0,1ОПМЦ0,5-5,0Воды очищеннойдо 100 г