СПОСОБ НЕИНВАЗИВНОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ СОДЕРЖАНИЯ ГЛЮКОЗЫ В КРОВИ ЧЕЛОВЕКА Российский патент 2005 года по МПК A61B5/145 

Изобретение относится к области исследования или анализа материалов путем определения их химических или физических свойств особыми способами, в частности путем определения времени спин-решеточной ядерной магнитной релаксации T₁ в сыворотке и в плазме крови на основе ядерного магнитного резонанса.

Известен способ диагностики злокачественных новообразований, содержащий определение времени продольной ядерной магнитной резонансной релаксации в сыворотке и плазме крови Т₁, а также различные модификации этого метода (Авторское свидетельство СССР №888948, 1980 г. Авторское свидетельство СССР №1223444, 1982 г. Авторское свидетельство СССР №1510532, 1987 г. Патент Российской Федерации №2154272, МПК G 01 N 33/48, 2000 г.).

В приведенных выше способах диагностики содержания глюкозы бралась кровь из локтевой вены пациента как для стандартного лабораторного анализа, и проводился стандартный анализ капиллярной крови, взятой из пальца.

В способе по патенту Российской Федерации №2154272 данные продольной ЯМР - релаксации (T₁), измеренные стандартным методом ядерного магнитного резонанса и преобразованные в безразмерные величины, дополняют данными других физических способов исследования сыворотки крови. Полученные данные вводятся в виде безразмерных коэффициентов в персональный компьютер для определения итогового коэффициента. Этот итоговый коэффициент используют лишь для исследования динамики процесса, происходящего в организме пациента.

Известен способ неинвазивного определения содержания сахара (глюкозы) в крови человека, в котором на глаз пациента с нормальным цветовосприятием воздействуют фиксированной пиковой яркостью импульсов желтого и красного цветов, определяют критическую частоту слияния мельканий, а затем рассчитывают искомую концентрацию.

Патент Российской Федерации №2023270, МПК G 01 N 33/66, 1994 г.

Применение способа ограничено при нарушении цветовосприятия, при миопии и гиперметропии, когда глаз перестает быть оптическим прибором.

Известен способ неинвазивного определения содержания сахара в крови человека, включающий проведение измерений и анализ с использованием высокочастотных колебаний, посредством воздействия человеком на чувствительный индуктивный элемент анализатора.

Патент Российской Федерации №2088927, МПК G 01 N 33/49, 1997 г. (прототип).

В данном способе палец человека по существу является элементом, изменяющим индуктивность или емкость чувствительного элемента анализатора. Эти изменения зависят от размеров пальца и от состояния поверхности кожного покрова, которая может быть различной влажности, мягкой и грубой, что привносит существенные изменения в индуктивность и емкость.

Прототип не обладает высокой точностью оценки содержания глюкозы в крови. Дает возможность получить лишь качественную информацию об отклонениях содержания глюкозы в собственной крови в ту или другую сторону другую сторону, если предварительно проведена тарировка с применением инвазивного метода.

Данный способ устраняет недостатки аналогов и прототипа.

Техническим результатом данного способа неинвазивного определения содержания глюкозы в крови является повышение точности, оперативность, достоверность измерений.

Технический результат достигается тем, что в способе неинвазивного определения содержания сахара в крови человека, включающем проведение измерений при возбуждении высокочастотных колебаний анализатора, изменение параметров анализатора при взаимодействии пальца руки с его чувствительным индуктивным элементом, индикацию результатов и их градуировку, помещают палец внутрь чувствительного индуктивного элемента ЯМР-анализатора, измеряют время спин-решеточной релаксации ядер T₁, создавая низкочастотную несимметричную модуляцию в режиме, период которого, по крайней мере, на порядок превышает время релаксации поглощения, дважды в течение периода регистрируют сигналы поглощения ЯМР, между парами импульсов поглощения изменяют временной интервал, скачкообразно меняя постоянную составляющую магнитного поля, временную задержку между парами сигналов поглощения поддерживают кратной периоду несимметричной модуляции, а время между парой сигналов - не превышающим времени спин-решеточной релаксации ядер T₁, момент подачи скачкообразного изменения постоянной составляющей магнитного поля синхронизируют по времени прохождения несимметричной модуляции через минимальное значение, определяют содержание глюкозы по сравнению с измеренным значением контрольной жидкости.

Сущность изобретения поясняется на фиг.1-4.

На фиг.1 представлена экспериментальная зависимость времени спин-решеточной релаксации ядер T₁ от концентрации глюкозы в плазме (верхняя прямая) и цельной крови (нижняя прямая) разных людей, находящихся на лечении в больнице. Из представленной фиг.1 видно однозначное соответствие между измеренным временем релаксации и концентрацией глюкозы в крови.

На фиг.2 представлена экспериментальная зависимость времени спин-решеточной релаксации ядер T₁ от концентрации глюкозы, измеренная для пальца руки человека.

На фиг.3 представлена экспериментально полученная на макетной установке последовательность пар импульсов с изменяемым временным интервалом между ними. Амплитуда первого сигнала (левая вертикальная линия) остается постоянной, а амплитуда второго сигнала возрастает по мере увеличения временного интервала между ними. Последовательность импульсов поглощения ЯМР получена на экспериментальной установке, созданной авторами.

На фиг.4 схематично представлена макетная установка, где 1 - датчик для пальца руки человека, 2 - генератор треугольных импульсов для низкочастотной модуляции, 3 - генератор модулирующего напряжения звуковой частоты, 4 - генератор свипирования магнитного поля, 5 - генератор высокочастотных (ВЧ) - колебаний, 6 - усилитель звуковой частоты, 7 - процессор записи и обработки сигналов ЯМР, 8 - постоянный магнит.

Основой данного способа неинвазивного определения содержания сахара в крови человека, включающего измерения на основе ядерного магнитного резонанса (ЯМР) времени спин-решеточной релаксации (T₁), является прямая зависимость этого времени T₁ от концентрации глюкозы в крови.

Палец руки человека представляет собой практически идеальный объект для подобных измерений. В пальцах имеется множество капилляров, в которых скорость движения крови небольшая 0,5-1,2 мм/с, при этом сводится к минимуму влияние артефактов от движения. Отношение объема, занимаемого межклеточной жидкостью, кровью и мышечной тканью, к объему, занимаемому костной тканью, достаточно большое. Это позволяет получать амплитуды сигналов ЯМР от жидкостной компоненты пальца, достаточные для дальнейшего усиления и обработки. Состав межклеточной жидкости и крови по отношению к глюкозе совершенно идентичен. От костной ткани сигнал ЯМР не наблюдается, поскольку в ней нет свободных протонов. Для мышечной ткани время релаксации T₁ очень мало (около 0,05 сек), следовательно небольшие изменения количества этой ткани, которые могут быть у разных людей, не вносят существенных изменений в измеряемую величину T₁.

Таким образом, при регистрации магниторезонансного сигнала от пальца фактически измеряется сигнал от крови и межклеточной жидкости, а поскольку они по отношению к глюкозе идентичны по своему составу, то проведение времени релаксации непосредственно связано с концентрацией глюкозы в крови человека. По существу палец выполняет функцию сосуда, не влияющего на измерения параметров крови.

Способ определения содержания глюкозы в крови человека заключается в следующем. Рассмотрим в качестве прибор, который вначале калибруют по жидкости с концентрацией глюкозы ˜5 ммоль/л (в приведенном примере объем крови составляет 0,5-1,0 мл). Палец помещают в датчике 1, представляющем собой катушку индуктивности диаметром 15 мм и высотой 15-20 мм, расположенную в области однородного магнитного поля, например, магнита 8. Датчик 1 соединен с генератором высокочастотных колебаний 5, работающим в режиме слабых колебаний, при которых небольшие изменения добротности его задающего контура приводят к изменению амплитуды генерируемых колебаний. Эти изменения амплитуды (сигнал последовательно проходит через селективный усилитель 6 и поступает на специальный процессор регистрации и обработки сигнала ЯМР 7) обрабатываются и окончательный результат высвечивается на дисплее. Уменьшение добротности контура генератора вызывается дополнительными потерями электромагнитной энергии в момент наступления ЯМР. Для усиления слабых сигналов и повышения отношения сигнал - шум из-за уменьшения фликкер-шума используют высокочастотную модуляцию внешнего магнитного поля на частоте узкополосного резонансного усилителя. На соответствующие катушки подается напряжение синусоидальной формы с частотой 1000-5000 Гц. Частота модуляции должна удовлетворять одному из двух условий f_м «δf или f_м» δf, (δf - ширина сигнала ядерного резонанса в единицах частоты).

В обоих случаях уширение сигнала, связанное с частотой модуляции, пренебрежимо мало. Амплитуда напряжения подбирается такой, чтобы напряженность магнитного поля при этом была ˜0,5 Эрстед.

При напряженности модулирующего поля больше полуширины линии ядерного резонанса происходит уширение сигнала. При амплитуде, меньшей полуширины линии резонанса, амплитуда сигнала падает. Оптимальная амплитуда лежит в пределах полуширины линии ядерного резонанса.

В данном способе измерения времени релаксации T₁ используют магнитную систему на постоянных магнитах, и все измерения проводятся при фиксированном магнитном поле. В этом случае изменения времени релаксации для пальца руки человека могут происходить только за счет изменения магнитного состояния протонов крови.

А изменения такого состояния, как показали экспериментальные исследования, связаны с изменением состояния в крови человека.

В этих измерениях время релаксации T₁ в зависимости от концентрации глюкозы ведет себя линейным образом вплоть до концентрации глюкозы, равной 14 ммоль/л.

Сигналы поглощения записывают при прохождении резонансного значения магнитным полем. Сигнал поглощения регистрируют дважды в течение одного периода модуляции.

Использование двойной модуляции позволяет существенно повысить отношение сигнал/шум и тем самым уменьшить погрешность определения времени T₁.

Требования к стабильности источника магнитного поля снижаются, т.к. измерения проводят в режиме медленной модуляции, период которой на порядок превышает время спин-решеточной релаксации T₁. Дополнительная модуляция магнитного поля осуществляется на частоте звукового диапазона.

Резонансное условие ω₀=γН, где ω₀ - частота генератора высокочастотных колебаний, H - напряженность магнитного поля, при которой происходит резонансное поглощение электромагнитной энергии с частотой ω₀, γ - гиромагнитное отношение. Условие резонанса выполняется периодически путем свипирования величины магнитного поля, которая осуществляется с помощью генератора 4.

В приведенном примере период следования скачков напряженности магнитного поля, создаваемых генератором 4, кратен периоду треугольной модуляции T_ск=nT_м, а именно n=4, что в два раза снижает уровень шума.

Время спин-решеточной релаксации T₁ определяется из соотношения

T₁=τ/-ln(l-A(τ)/A₁, где

τ - время между парой сигналов, А(τ) - амплитуда второго сигнала,

A₁ - амплитуда первого сигнала, которая не ниже амплитуды второго сигнала А(τ) и в процессе измерений остается неизменной.

Низкочастотная модуляция (пилообразной или треугольной формы, что практически одно и то же) используется для обнаружения резонансного поглощения, а также для измерения двух (А_∞) и А(τ) чередующихся амплитуд сигнала и расстояния между ними (τ). Построив зависимость ln(А_∞/(А_∞-А(τ)) от τ, находят T₁.

τ/T_i=-ln(1-A(τ)/A_∞).

Для этого на катушки от генератора пилообразных напряжений подают напряжение, которое создает магнитное поле соответствующей формы (например, пилообразной) напряженностью 10 Эрстед. Для получения максимальной амплитуды сигнала необходимо, чтобы период модуляции превышал время релаксации ядер.

l/f=(4-5)T₁.

f - частота развертки пилообразной модуляции магнитного поля,

T₁ - время спин-решеточной релаксации.

Оптимальная частота развертки для пальца руки человека около 0,25 Гц.

В этой области сигнал поглощения ЯМР имеет лорентцову форму.

Такая модуляция, при которой возникающие импульсы резонансного поглощения несимметричны (А_∞ - фактически постоянна, а А(τ) - изменяется в зависимости от расстояния между импульсами), носит название несимметричной. Некоторый разброс значений амплитуды первого сигнала A₁ определяет ошибку измерений времени спин-решеточной релаксации T₁. Диапазон регистрируемых сигналов составлял 20 дБ. В результате измерений времен релаксации для различных водородосодержащих жидкостей, в которых диапазон значений T₁ изменялся от 0,5 до 3,5 сек, погрешность определения T₁ не превышала 5%. Вся информация об изменениях первого и второго сигнала поступает в процессор, где по заданной программе определяют время спин-решеточной релаксации T₁ и при помощи введенной калибровочной метки определяют концентрацию глюкозы.

Изобретение относится к медицине и предназначено для неинвазивного определения содержания глюкозы в крови человека. Помещают палец внутрь чувствительного индуктивного элемента ЯМР-анализатора и измеряют время спин-решеточной релаксации ядер Ti. Создают низкочастотную несимметричную модуляцию, дважды в течение периода регистрируют сигналы поглощения ЯМР и по калибровочной метке определяют концентрацию глюкозы. Низкочастотную несимметричную модуляцию выполняют треугольной в режиме, период которого, по крайней мере, на порядок превышает время релаксации поглощения. Между парами импульсов поглощения изменяют временной интервал, меняя постоянную составляющую магнитного поля. Временную задержку между парами сигналов поглощения поддерживают кратной периоду несимметричной модуляции. Момент подачи изменения постоянной составляющей магнитного поля синхронизируют по времени прохождения несимметричной модуляции через минимальное значение. Способ позволяет повысить точность и атравматичность неинвазивного определения содержания глюкозы в крови человека. 1 з.п. ф-лы, 4 ил.

1. Способ неинвазивного определения содержания глюкозы в крови человека, включающий проведение измерений при возбуждении высокочастотных колебаний анализатора, изменение параметров анализатора при взаимодействии пальца руки с его чувствительным индуктивным элементом, индикацию результатов, отличающийся тем, что помещают палец внутрь чувствительного индуктивного элемента ЯМР-анализатора и измеряют время спин-решеточной релаксации ядер Т₁, создавая низкочастотную несимметричную модуляцию, дважды в течение периода регистрируют сигналы поглощения ЯМР и по калибровочной метке определяют концентрацию глюкозы.2. Способ неинвазивного определения содержания глюкозы в крови человека по п.1, отличающийся тем, что низкочастотную несимметричную модуляцию выполняют треугольной в режиме, период которого, по крайней мере, на порядок превышает время релаксации поглощения, между парами импульсов поглощения изменяют временной интервал, меняя постоянную составляющую магнитного поля, временную задержку между парами сигналов поглощения поддерживают кратной периоду несимметричной модуляции, а момент подачи изменения постоянной составляющей магнитного поля, синхронизируют по времени прохождения несимметричной модуляции через минимальное значение.