ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ АНТИПЕРСПИРАНТНЫЕ СРЕДСТВА Российский патент 2005 года по МПК A61K7/32 A61K7/48 

Область техники изобретения

Данное изобретение относится к противомикробным композициям и способам снижения количества микроорганизмов. Целью данного изобретения является снижение количества микроорганизмов на поверхности тела человека и, таким образом, уменьшение запаха тела. Композиции и способы включают применение вещества, образующего комплекс с переходным металлом, одновременно с антиперспирантным активным ингредиентом. Когда используется человеком, композиции и способы изобретения оказываются наиболее эффективными, если они наносятся на области тела с неприятным запахом, например подмышечные области или ступни ног.

Предпосылки к созданию изобретения

Обычно дезодорирующие композиции применяются для значительного снижения или предотвращения запаха тела, посредством уменьшения или потоотделения, или количества жизнеспособных микроорганизмов на поверхности тела, в частности, кожи. Первую композицию обычно называют антиперспирантной композицией, а последнюю - дезодорантом. Другие композиции применяются для маскировки неприятного запаха тела с использованием отдушки.

Композиции, уменьшающие выделение пота, часто содержат соль металла, такую как соль алюминия или циркония, которая блокирует потовые поры. Такой способ является очень простым и эффективным, однако потоотделение редко снижается более, чем на 50%.

С другой стороны, дезодоранты уменьшают количество жизнеспособных микроорганизмов на поверхности кожи. Известно, что пот не имеет запаха до тех пор, пока он не деградирован микрофлорой кожи. Обычно дезодоранты содержат этанол и триклозан (2',4,4'-трихлор, 2-гидроксидифениловый эфир), который, как хорошо известно, является противомикробным средством. Однако дезодорирующее действие подобных дезодорантов с течением времени прекращается, а микрофлора прогрессивно восстанавливает свое количество.

Поэтому, сохраняется постоянная потребность в эффективных и пролонгированных антиперспирантных дезодорантных композициях для рынка. Решение поставленной задачи заключается не просто в снижении выделения пота и исходного количества микробов на поверхности тела, а и в равной степени важным является поддержание низкого количества микроорганизмов (особенно низкого количества бактерий) на поверхности тела (конкретно в областях с наиболее неприятным запахом, например в подмышечных областях).

Ранее, вещества, образующие комплексы с переходными металлами, вводили в состав антиперспирантных дезодорантных композиций как вспомогательные вещества. В патенте США 5516511 (Procter and Gamble Co.) описываются особые антиперспирантные гелевые композиции, в которых использовались в процессе производства комплексообразующие вещества, для того чтобы предотвратить реакцию между активным ингредиентом и основным гельобразующим агентом, содержащим 12-гидроксистеариновую кислоту или ее производное. В патенте США 5849276 (Procter and Gamble Co.) описываются комплексообразующие вещества в антиперспирантных композициях косметических карандашей, хотя такие вещества, как было отмечено, являются необязательными \неактивными\ компонентами. В этом патенте в качестве примеров гельобразующих веществ приведены также 12-гидроксистеариновая кислота и ее производные, а также дибутиламид N-лауроилглутаминовой кислоты и 2-додецил-N,N'-дибутилсукцинамид.

Вещества, образующие комплексы с переходными металлами, также вводились и в простые дезодорантные композиции, то есть дезодорантные композиции, не содержащие антиперспирантные активные ингредиенты. В патенте США 4356190 (Personal Products Co.) описывают применение избранных соединений аминополикарбоновой кислоты для подавления образования неприятного запаха; в WO 97/01360 (Concat Ltd.) раскрывается способ ингибирования бактериального роста путем использования определенных замещенных соединений полиазы, которые проявляют сродство к переходным элементам первой группы; в WO 97/44006 (Ciba Speciality Chemicals Holding, Inc.) раскрывается применение азотосодержащих комплексообразующих агентов для противомикробной обработки кожи и обработки текстильных волокнистых материалов; и в WO 97/02010 описывается использование комплексообразующих веществ, выбранных из янтарной кислоты, глутаровой кислоты и фосфоновой кислоты в качестве бактерицидных соединений.

В других патентах показано, что вещества, образующие комплексы с переходными металлами, могут повышать эффективность определенных известных противомикробных средств. В WO 98/12399 (Public Health Research Institute of the City of New York) описывается улучшенное действие лантионин-содержащих бактериоцидных средств в композициях, также включающих в себя вещество, образующее комплекс с переходным металлом. В WO 97/09974 (Laboratoire Medix) рассматриваются композиции, содержащие хлоргексидин и комплексообразующее вещество. В ЕР 0019670 B1 (Glyco Chemicals, Inc.) описываются противомикробные композиции, содержащие продукт конденсации 5,5-диметилгидантоина и формальдегида в сочетании с водорастворимым хелатообразующим агентом, выбранным из этилендиаминтетрауксусной кислоты (EDTA), диэтилентриаминпентауксусной кислоты (DTPA) или их солей щелочных металлов. В патенте США 4199602 (Economics Laboratory, Inc.) рассматривается потенциирование противомикробных нитроалканов посредством хелатообразующих агентов аминокарбонового типа. В патенте США 5688516 (University of Texas System et al.) описываются композиции, содержащие негликопептидные противомикробные вещества (кроме ванкомицина), в сочетании с выбором компонентов, включая хелатообразующее вещество. В WO 99/10017 (University of Texas System et al.) раскрывается способ контроля роста микроорганизмов с использованием хелатообразующего агента и противомикробного вещества. В GB 1420946 (Beecham Group Ltd.) отмечается, что активность выбранных фенольных противомикробных веществ может быть в значительной степени увеличена с помощью определенных хелатообразующих агентов, в частности динатриевой соли EDTA.

Краткое изложение изобретения

Обнаружено, что комбинированное применение антиперспирантного активного ингредиента и эффективного количества вещества, образующего комплекс с переходными металлами, неожиданно дает хороший и длительно сохраняющийся противомикробный эффект. Если такую обработку производили на теле человека, в результате происходило высокоэффективное регулирование неприятного запаха. Важным действием антиперспирантного активного ингредиента является снижение исходного количества микроорганизмов на обрабатываемой поверхности, тогда как вещество, образующее комплекс с переходными металлами, способствует поддерживанию низкого количества микроорганизмов. Неожиданно было обнаружено, что два компонента могут быть использованы вместе без вредных взаимодействий, влияющих или на эффект компонентов, или стабильность композиции, содержащей оба компонента. При нанесении на тело человека, в результате действия антиперспиранта также осуществляется дополнительная гигиена и регулирование неприятного запаха.

В соответствии с первым аспектом настоящего изобретения предусмотрено создание противомикробного средства, содержащего антиперспирантный активный ингредиент и вещество, образующее комплекс с переходным металлом, в количестве достаточном, чтобы повысить дезодорирующее действие указанного антиперспирантного активного ингредиента.

В соответствии со вторым аспектом настоящего изобретения предусмотрено создание способа контролирования количества микроорганизмов, включающего в себя нанесение на субстрат средства, содержащего антиперспирантный активный ингредиент и вещество, образующее комплекс с переходным металлом, в количестве достаточном, чтобы повысить дезодорирующее действие названного антиперспирантного активного ингредиента. Основной целью данного аспекта изобретения является контроль количества микроорганизмов на поверхности тела человека, например коже, и как результат регулирование запаха тела. Упомянутое особое применение также обеспечивает способ уменьшения выделения пота и обеспечение дополнительного контроля количества бактерий на поверхности тела, например поверхности кожи. Этот способ также можно использовать для высвобождения повышенной интенсивности аромата из ароматсодержащего средства согласно изобретению.

В соответствии с третьим аспектом настоящего изобретения, предусмотрено создание способа производства противомикробной композиции, содержащей смесь антиперспирантного активного ингредиента, вещества, образующего комплекс с переходным металлом, и жидкого носителя.

Подробное описание изобретения

В данном изобретении, антиперспирантный активный ингредиент и вещество, образующее комплекс с переходным металлом, оба действуют как эффективные противомикробные вещества. Также при нанесении на тело человека антиперспирантный активный ингредиент оказывает эффективное снижающее выделение пота действие и, кроме того, способствует дезодорирующему эффекту, являющемуся результатом противомикробного действия компонентов средства. Высказано предположение, что после снижения количества микроорганизмов антиперспирантным активным ингредиентом, вещество, образующее комплекс с переходным металлом, эффективно ингибирует потребление оставшимися микроорганизмами незаменимых ионов переходных металлов как питательных элементов, чтобы минимизировать повторный рост микробов. Не выявлено никаких вредных взаимодействий между антиперспирантным активным ингредиентом и веществом, образующим комплекс с переходным металлом, и получено хорошее противомикробное и дезодорирующее действие при применении средства изобретения.

Необязательно, чтобы антиперспирантный активный ингредиент и комплексообразующее вещество являлись частями одной и той же композиции. При применении средства изобретения, противомикробный эффект может быть достигнут посредством независимых аппликаций антиперспирантного активного ингредиента и комплексообразующего вещества. Такие аппликации могут быть одновременными или последовательными при условии, что обрабатываемый субстрат подвергается воздействию обоих компонентов в одно и то же время. Если компоненты наносят из независимых композиций, предпочтительно, чтобы средство также содержало приспособления и/или инструкцию для обоих композиций, которые наносят на субстрат, требующий обработки.

Предпочтительно, противомикробное средство изобретения содержит антиперспирантный активный ингредиент и вещество, образующее комплекс с переходным металлом, которые оба присутствуют в одной и той же композиции. Преимущество таких композиций заключается в хорошем эстетическом виде средства, в отсутствии расслоения средства, в достижении желаемой вязкости, в хорошей диспергируемости и в любом сочетании перечисленных свойств или других.

Способ контролирования количества микроорганизмов, предложенный в изобретении, является особенно эффективным, так как действие может продолжаться в течение многих часов после нанесения средства на субстрат, например 5 часов или 24 часов или даже дольше. Если субстратом является кожа человека, это может приводить к пролонгированному дезодорирующему эффекту, то есть пролонгированному блокированию образования запаха тела человека.

Антиперспирантный активный ингредиент и комплексообразующее вещество могут присутствовать в композиции или композициях изобретения в любой форме. Например, каждый или оба агента могут быть использованы неразбавленными или могут быть разбавлены летучим пропеллентом и употреблены в виде аэрозолей; использованы с дополнительной жидкостью, например в виде шариковой упаковки или сжатого аэрозольного средства; или использованы со сгустителем или структурообразующим веществом, например, в виде крема, геля или твердого косметического карандаша.

Противомикробное средство изобретения можно наносить на субстрат, требующий обработки, любым способом. Часто, требующим обработки субстратом является кожа. Применение жидких композиций можно производить посредством абсорбции на матрице носителя, подобной бумаге, ткани или губке и аппликации посредством контакта матрицы носителя с кожей. Твердые или полутвердые композиции могут быть нанесены при прямом соприкосновении или могут быть растворены или диспергированы в жидкой среде до нанесения. Аппликации также могут включать комбинацию любых двух или более вышеупомянутых способов.

Комплексообразующие вещества

Предпочтительные вещества, образующие комплексы с переходными металлами, имеют сродство к железу (III), предпочтительно высокое сродство к железу (III); то есть константа связывания для железа (III) больше 10¹⁰, или для оптимальных свойств больше 10²⁶. Вышеупомянутая \константа связывания железа (III)\ является константой абсолютной устойчивости для комплекса комплексообразующее вещество - железо (III). Такие величины не зависят от рН и их измеряют на наиболее анионной, полностью депротонированной форме комплексообразующего вещества. Измерения можно производить потенциометрически или с помощью целого ряда других способов. Все детали соответствующих способов можно найти в "Determination and Use of Stability Constants", A.E.Martell and R.J.Motekaitis (VCH, New York, 1989). Таблицы применимых величин можно обнаружить в многочисленных источниках, например "Critical Stability Constants", R.M.Smith and A.E.Martell (Plenum Pub. Corp., 1977).

Предпочтительные комплексообразующие вещества являются \ингредиентами, активными в микромолярных концентрациях\, то есть они способны в значительной степени ингибировать рост присутствующего соответствующего микроорганизма, в среде, содержащей названный микроорганизм, в концентрации 3×10^-6 моль.дм^-3 или меньше. Ингибирование считается значительным, если рост соответствующего микроорганизма на поддерживающей среде может быть снижен, по крайней мере, на 30%, предпочтительно, по крайней мере, на 45%. Если обрабатываемой поверхностью является кожа человека, соответствующим микроорганизмом является Staphilococcus epidermidis, a комплексообразующие вещества, способные осуществлять значительное ингибирование, включают в себя диэтилентриаминпентауксусную кислоту (DTPA) и триэтилентетраамингексауксусную кислоту (ТТНА), но не включают этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA) и транс-1,2-диаминциклогексан-N,N,N',N'-тетрауксусную кислоту (CDTA).

Комплексообразующее вещество может быть использовано в его кислотной форме, а также оно может быть использовано в виде одной из его солей.

Используемые в данном изобретении вещества, образующие комплекс с железом (III), находятся в кислотных формах, по крайней мере, с двумя, более предпочтительно, по крайней мере, четырьмя и, наиболее предпочтительно, пятью ионизируемыми кислотными группами. Кислотными группами предпочтительно являются карбоновая и/или фосфоновая, но могут быть сульфоновая или фосфиновая, или любая смесь этих групп.

Предпочтительными комплексообразующими веществами в кислотной форме с фосфоновыми кислотными группами являются диэтилентриаминпента (метилфосфоновая) кислота (DTPMP), этангидроксидифосфоновая кислота (EHDP), этилендиаминтетра (метиленфосфоновая кислота) (EDTMP) и гексаметилендиаминтетра (метиленфосфоновая кислота) (HMDTMP).

Особенно подходящие комплексообразующие вещества для применения включают в себя поликарбоксилатные соединения, в частности аминополикарбоксилатные соединения. Кислотные формы аминополикарбоксилатных соединений включают в себя EDTA, CDTA, этилендиаминдиянтарную кислоту (EDDS). Более предпочтительные аминополикарбоксилатные комплексообразующие вещества имеют кислотную форму DTPA, ТТНА и этиленбис[2-(2-гидроксифенил)глицин] (EDDHA).

Предпочтительно, комплексообразующие вещества или их соли имеют только среднюю молекулярную массу, которая означает, что комплексообразующие вещества, в их кислотных формах, имеют молекулярную массу менее 1000, более предпочтительно 200 до 800 и наиболее предпочтительно 290-580, и в их солевой форме имеют молекулярную массу менее 2000, более предпочтительно 300-1400 и наиболее предпочтительно 500-1000.

Предпочтительно, комплексообразующее вещество вводят в композицию в количестве от 0,01% до 10%, более предпочтительно 0,05%-5% и наиболее предпочтительно в количестве 0,3%-3% массы нелетучих компонентов композиции. Также можно использовать смеси солей комплексообразующего вещества. В аэрозольных композициях, содержащих больше 50% массы летучего пропеллента, предпочтительное количество комплексообразующего вещества может составлять 0,5%-8% массы нелетучих компонентов композиции.

В изобретении, нелетучие компоненты представляют собой соединения, имеющие точку кипения выше 20°С при атмосферном давлении.

Уже упомянутое комплексообразующее вещество может быть использовано в его кислотной форме или в виде одной из его солей. Предпочтительными солями для определенного применения являются соли одновалентных щелочных металлов, такие как соли натрия и калия. Для некоторых других применений, например для приготовления в композициях на спиртовой основе, предпочтительными являются соли с органическими противоионами, например протонированные или кватернизованные амины. Соли, образованные с использованием алифатических аминов, как правило, являются более предпочтительными, чем соли, образованные из ароматических аминов. Дальнейшее предпочтение отдается протонированным или кватернизованным аминным катионам, содержащим C₁-С₁₀ концевую углеводородную группу, в которых углеводородная группа является радикалом, содержащим исключительно атомы углерода и водорода. Такие относительно гидрофобные органические противоионы обеспечивают особенно хорошую совместимость соли комплексообразующего вещества и органического противомикробного вещества.

Предпочтительными протонированными или кватернизованными аминными катионами солей комплексообразующего вещества являются катионы формулы R¹R²R³R⁴N⁽⁺⁾, в которой R¹ означает Н или СН₃; R², R³ и R⁴, каждый независимо означает Н или алифатический или ароматический заместитель, содержащий 0-3 гидроксильные группы, необязательно прерванные и/или замещенные функциональными группами, такими как простой эфир, амин, сложный эфир или амид; при условии, что, по крайней мере, один из R², R³ или R⁴ содержит C₁-С₁₀ концевую углеводородную группу, при этом R² и R³, необязательно вместе образуют кольцо в качестве концевой углеводородной группы, и что R², R³ или R⁴, все не являются СН₂СН(ОН)СН₃ группами.

Особенно предпочтительным комплексообразующим веществом в виде соли амина являются соли 2-амино-2-метил-1-пропанола, циклогексиламина, диизопропаноламина или 2-амино-1-бутанола.

Также могут быть использованы частичные соли кислот комплексообразующего вещества, содержащих более одной кислотной группы; такие соли сохраняют одну или более неионизированных кислотных групп.Также заявлены соли, в которых катионы являются частично протонированными или кватернизованными аминами, и отчасти некоторыми другими катионами, например катион щелочного металла, в частности ион натрия.

Антиперспирантные активные ингредиенты

Антиперспирантные активные ингредиенты предпочтительно вводят в композиции в количестве 0,5-60%, особенно от 5 до 30% или 40% и главным образом от 5 или 10% до 30 или 35% массы композиции. Соотношение комплексообразующего вещества и/или его соли к антиперспирантному активному ингредиенту предпочтительно составляет от 1:3 до 1:50 и более предпочтительно от 1:5 до 1:25 массы.

Антиперспирантные активные ингредиенты, применяемые в изобретении, часто выбирают из вяжущих активных солей, в частности включая соли алюминия, циркония и смешанные соли алюминия/циркония, включающие как неорганические соли, соли с органическими анионами, так и комплексы. Предпочтительные вяжущие соли включают в себя соли алюминия, циркония и галогениды алюминия/циркония и соли галогенгидратов, такие как хлоргидраты.

Галогенгидраты алюминия обычно определяются посредством общей формулы Al₂(ОН)_xQ_y·wH₂O, в которой Q представляет собой хлор, бром или иод, х означает переменную величину от 2 до 5, ах+у=6, тогда как wH₂O представляет переменную величину гидратации. Особенно эффективные соли галогенгидрата алюминия, известные как активированные хлоргидраты алюминия, описаны в ЕР 006739 (Unilever PLC и NV). Некоторые активированные соли не сохраняют свою повышенную активность в присутствии воды, но используются, по существу, в безводных препаратах, то есть в препаратах, которые не содержат отдельной водной фазы. Как описано в изобретении, галогенгидраты алюминия являются особо предпочтительными в аэрозольных композициях.

Активные ингредиенты циркония обычно могут быть представлены посредством эмпирической общей формулы: ZrO(ОН)_2n-nzB_zwH₂O, в которой z означает переменную величину в диапазоне от 0,9 до 2,0 с тем, чтобы величина 2n-nz была ноль или позитивной, n соответствует валентности В, а В выбирают из группы, состоящей из хлорида, другого галогенида, сульфамата, сульфата и их смесей. Возможная гидратация в различной степени представлена посредством wH₂O. Предпочтительно, В представляет собой хлорид и переменная величина z располагается в области от 1,5 до 1,87. На практике, обычно такие соли циркония самостоятельно не применяются, однако используются как компоненты комбинированного антиперспиранта на основе алюминия и циркония.

Вышеупомянутые соли алюминия и циркония могут содержать координационную и/или связанную воду в различных количествах и/или могут присутствовать в виде полимерных разновидностей, смесей или комплексов. В частности, гидроксисоли циркония часто представляют ряд солей, имеющих различные количества гидроксильных групп. Хлоргидрат циркония-алюминия может быть особо предпочтительным.

Можно применять антиперспирантные комплексы на основе вышеупомянутых вяжущих солей алюминия и/или циркония. В комплексе часто используют соединение с карбоксилатной группой, и благоприятно, если такая группа является аминокислотой. Примеры соответствующих аминокислот включают в себя dl-триптофан, dl-β-фенилаланин, dl-валин, dl-метионин и β-аланин и, предпочтительно, глицин, который имеет формулу СН₃СН(NH₂)СООН.

Особенно желательно применение комплексов комбинации галогенгидратов алюминия и хлоргидратов циркония вместе с аминокислотами, такими как глицин, которые описаны в патенте США 3792068 (Procter and Gamble Co.). В литературе, некоторые из названных Al/Zr комплексов обычно называют ZAG. Активные ZAG-ингредиенты обычно содержат алюминий, цирконий и хлорид при соотношении Al/Zr в диапазоне от 2 до 10, особенно от 2 до 6, соотношение Al/Cl составляет от 2,1 до 0,9 и различное количество глицина. Активные ингредиенты такого предпочтительного типа получены от фирм Westwood от Summit и Reheis.

Другие активные вещества, которые могут быть использованы, включают в себя вяжущие соли титана, например соли, описанные в патенте GB 2299506.

Состав твердой антиперспирантной соли в композиции обычно включает в себя массу любой гидратационной воды и любое комплексообразующее вещество, которое также может присутствовать в твердом активном ингредиенте. Однако, если активная соль находится в растворе, ее масса исключает любое присутствие воды.

Если композиция существует в виде эмульсии, антиперспирантный активный ингредиент растворяется в дисперсной фазе. В этом случае, антиперспирантный активный ингредиент часто составляет от 3 до 60% массы водной дисперсной фазы, предпочтительно от 10% или 20% вплоть до 55% или 60% такой фазы.

Альтернативно, композиция может быть представлена в виде суспензии, в которой антиперспирантный активный ингредиент в особой форме суспендирован в жидком носителе, не смешиваемом с водой. Такая композиция вероятно не будет содержать никакой отдельной присутствующей водной фазы и, соответственно, может быть названа \по существу безводная\, хотя следует понимать, что некоторое количество воды может присутствовать связанным с антиперспирантным активным ингредиентом или в виде небольшого количества растворенного вещества в не смешиваемой с водой жидкой фазе. В таких композициях размер частиц антиперспирантных солей часто находится в диапазоне от 0,1 до 200 мкм при среднем размере частиц от 3 до 20 мкм. Может быть рассмотрен как более крупный, так и более мелкий средний размер частиц, например, от 20 до 50 мкм или 0,1 до 3 мкм.

Дополнительные компоненты

Дополнительным компонентом, который иногда может увеличивать эффективность композиции, является дополнительное органическое противомикробное вещество. Большинство классов веществ, обычно используемых в данной области, может быть введено в композиции изобретения. Предпочтительно, уровни включений составляют от 0,01% до 3%, более предпочтительно от 0,03% до 0,5%. Предпочтительные органические противомикробные вещества имеют минимальную концентрацию ингибитора (MIC) 1 мг/мл^-1 или меньше, предпочтительно 200 мкг·мл^-1 или меньше и главным образом 100 мкг·мл^-1 или меньше. MIC противомикробного вещества соответствует минимальной концентрации вещества, необходимой для значительного ингибирования роста микроорганизмов. Ингибирование считается \значительным\, если наблюдается 80% или большее снижение роста инокулята соответствующего микроорганизма относительно контрольной среды без противомикробного агента в течение периода от 16 до 24 часов при 37°С. \Соответствующий микроорганизм\, используемый для тестирования, должен быть типичным представителем микроорганизмов, ассоциированных с субстратом, который обрабатывают. Если субстрат, который должен быть обработан, является кожей человека, соответствующий микроорганизм представляет собой Staphylococcus epidermidis. Другие соответствующие микроорганизмы включают в себя Coryneform spp., Salmonella spp., Escherichia Coli и Pseudomonas spp., в частности Р. aeruginosa. Детали подходящих способов определения MIC можно обнаружить в "Antimicrobial Agents and Susceptibility Testing", С.Thornsberry (в "Manual of Clinical Microbiology", 5^th Edition, Ed. A.Balows et al., American Society for Microbiology, Washington D.C., 1991). Особенно подходящим способом является метод разведения макросреды, как описано в главе 110 вышеупомянутой публикации (стр.1101-1111) by D.F.Sahm and J.A.Washington II. MIC противомикробных веществ, подходящих для включения в композиции изобретения, составляют для триклозана: 0,01-10 мкг·мл^-1 (J.Regos et al., Dermatologica (1979), 158; 72-79) и фарнезола: около 25 мкг·мл^-1 (К.Sawano, Т.Sato, and R.Hattori, Proceedings of the 17^th IFSCC International Conference, Yokahama (1992), p.210-232). По сравнению с этанолом подобные алканолы имеют MIC больше 1 мг·мл^-1. Предпочтительные органические противомикробные вещества представляют собой бактерицидные вещества, например соединения четвертичного аммония, подобные солям цетилтриметиламмония; хлоргексидин и его соли; и диглицеринмонокапрат, диглицеринмонолаурат, глицеринмонолаурат и подобные вещества, которые описаны в "Deodorant Ingredients", S.A.Makin and M.R.Lowry, в "Antiperspirants and Deodorants", Ed. K.Laden (1999, Marcel Dekker, New York). Более предпочтительные для применения в композициях изобретения противомикробные вещества представляют собой соли полигексаметиленбигуанида (также известные как соли полиаминопропилбигуанида), например космоцил CQ™, поставляемый фирмой Zeneca PLC, предпочтительно используемый в концентрации вплоть до 1% и более предпочтительно 0,03%-0,3% массы композиции; простой 2',4,4'-трихлор, 2-гидроксидифениловый эфир (триклозан), предпочтительно используемый в концентрации вплоть до 1% массы композиции и более предпочтительно 0,05-0,3%; и 3,7,11-триметилдодека-2,6,10-триенол (фарнезол), предпочтительно используемый в концентрации вплоть до 1% массы композиции и более предпочтительно вплоть до 0,5%.

Жидкий носитель представляет собой весьма подходящий дополнительный компонент для множества композиций изобретения. Такие вещества действуют как растворители или носители в отношении других компонентов композиции, способствуя их доставке. Вода может быть использована как жидкий носитель, хотя более предпочтительно использовать смеси воды и спирта, особенно этанола. Смеси спирт/вода являются особенно подходящими жидкими носителями в средствах в шариковой упаковке и пульверизаторе. Циклометиконы и другие летучие силиконы представляют собой другой класс жидкого носителя, который можно использовать. Примерами упомянутого последнего класса являются силиконовые жидкости Dow Corning серий 344, 345, 244, 245, 246, 556 и 200; силиконы 2707 и 7158 фирмы Union Carbide Corp.; и силикон SF1202 General Electric. Альтернативно, можно применять несиликоновые гидрофобные жидкости, такие как минеральные масла, гидрогенизированный полиизобутен, полидецен, парафины, изопарафины, по крайней мере, из 10 атомов углерода и спирты сложного алифатического и ароматического эфира. Также могут быть использованы пропиленгликоль, бутиленгликоль и родственные гликоли. Другие альтернативные жидкие носители включают в себя вещества, характеризующиеся многочисленными функциями, например изопропилмиристат, изопропилпальмитат, дипропиленгликоль и глицерин. Также с пользой могут применяться смеси жидких носителей. Предпочтительно, композиции содержат жидкий носитель в количестве от 30% до 98% массы или более предпочтительно от 60% до 97% массы нелетучих компонентов композиции.

Структурообразующие вещества и эмульгаторы представляют собой другие дополнительные компоненты композиций изобретения, которые являются крайне необходимыми для определенных форм средства. При использовании структурообразующие вещества предпочтительно присутствуют в концентрации от 1% до 30% массы композиции, тогда как эмульгаторы предпочтительно присутствуют в концентрации от 1% до 10% массы композиции. В шариковой упаковке такие вещества способствуют регулированию скорости, с которой средство распределяется с помощью вращающегося шарика. В карандашных композициях такие вещества могут образовывать гели или твердые вещества из растворов или суспензий соли комплексообразующего вещества в жидком носителе. Соответствующие структурообразующие вещества, применяемые в таких композициях, включают в себя целлюлозные сгустители, такие как гидроксипропилцеллюлоза и гидроксиэтилцеллюлоза и дибензилиденсорбит. Эмульсионные пульвелизаторы, шариковые упаковки, кремы и гелевые композиции согласно изобретению можно готовить, используя ряд масел, восков и эмульгаторов. Подходящие эмульгаторы включают в себя стеарет-2, стеарет-20, стеарет-21, цетеарет-20, глицерилстеарат, цетиловый спирт, цетеариловый спирт, PEG-20-стеарат и диметиконкополиол. Для суспензионных аэрозолей, шариковых упаковок, косметических карандашей и кремов требуются структурообразующие вещества, чтобы замедлить седиментацию (в жидких композициях) и придать требуемую консистенцию не жидким композициям. Соответствующие структурообразующие вещества включают в себя стеарат натрия, стеариловый спирт, цетиловый спирт, гидрогенизированное касторовое масло, синтетические воски, парафиновые воски, гидроксистеариновую кислоту, дибутиллауроилглутамид, алкилсиликоновые воски, кватерний-18-бентонит, кватерний-18-гекторит, кремнезем и пропиленкарбонат. В определенных композициях некоторые из вышеупомянутых веществ также функционируют как суспендирующие агенты.

Кроме эмульгаторов, в некоторых композициях изобретения желательным является присутствие солюбилизаторов отдушки и отмывающих веществ. Примеры первых включают в себя PEG-гидрогенизированное касторовое масло, поставляемое BASF в изделиях Cremaphor RH and CO, предпочтительно присутствующее в концентрации вплоть до 1,5% массы, более предпочтительно 0,3-0,7% массы. Примеры последних включают в себя сложные поли(оксиэтилен) эфиры.

В композициях изобретения, определенные сенсорные модификаторы представляют собой другие желательные компоненты. Такие вещества предпочтительно используют в концентрациях вплоть до 20% массы композиции. Смягчающие вещества, влагоудерживающие вещества, летучие масла, нелетучие масла и твердые вещества в виде макрочастиц, которые обеспечивают способность к смягчению, все являются соответствующими категориями сенсорных модификаторов. Примеры таких веществ включают в себя циклометикон, диметикон, диметиконол, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, тальк, мелкоизмельченный кремнезем (например, аэрозил 200), полиэтилен в виде частиц (например, акумист В18), полисахариды, кукурузный крахмал, С12-С15 бензоатный спирт, простой PPG-3-миристиловый эфир, октилдодеканол, С7-С14-изопарафины, диизопропиладипат, изосорбидлаурат, PPG-14-бутиловый эфир, глицерин, гидрогенизированный полиизобутен, полидецен, двуокись титана, фенилтриметикон, диоктиладипат и гексаметилдисилоксан.

Отдушка также является подходящим дополнительным компонентом в композициях изобретения. Соответствующие вещества включают в себя обычные ароматические вещества, такие как масла для парфюмерного производства, а также включают так называемые део-ароматы, которые описаны в ЕР 545556 и других публикациях. Уровни включения предпочтительно составляют вплоть до 4% массы, более предпочтительно от 0,1% до 2% и главным образом от 0,7% до 1,7% массы.

Следует отметить, что определенные компоненты композиций выполняют более одной функции. Такие компоненты являются особо предпочтительными дополнительными ингредиентами, их применение часто экономит как деньги, так и срок изготовления. Примеры таких компонентов включают в себя этанол, изопропилмиристат и многие компоненты, которые могут действовать как структурообразующие вещества, так и сенсорные модификаторы, например кремнезем.

Другими дополнительными компонентами, которые также можно вводить в состав, являются красители и консерванты в обычной концентрации, например C₁-С₃ алкилпарабены.

Формы средств

Композиции изобретения могут иметь любую форму. Примеры включают в себя косметические карандаши на основе воска, косметические карандаши на основе мыла, косметическая палочка прессованного порошка, суспензии или растворы в шариковой упаковке, эмульсии, гели, кремы, сжатый аэрозоль, пульверизаторы и аэрозоли. Каждая форма средства содержит свой собственный набор дополнительных компонентов, некоторые незаменимые, а некоторые необязательные компоненты. Представители компонентов, типичные для каждой из вышеприведенных форм средств, могут быть включены в соответствующие композиции изобретения.

Особыми аспектами изобретения являются противомикробные средства, содержащие антиперспирантный активный ингредиент и вещество, образующее комплекс с переходным металлом, в количестве достаточном, чтобы повысить дезодорирующее действие названного антиперспирантного активного ингредиента, которые не являются гелевыми твердыми карандашными композициями, желатинированными 12-гидроксистеариновой кислотой, сложными эфирами 12-гидроксистеариновой кислоты, амидами 12-гидроксистеариновой кислоты, дибутиламидом N-лауроилглутаминовой кислоты и 2-додесил-N,N'-дибутилсукцинамидом.

Подобные аспекты изобретения включают жидкие и пластичной консистенции композиции. Первые композиции могут быть охарактеризованы по их текучести, тогда как последние композиции могут быть определены по отсутствию у них жесткости, и имеют твердость меньше 75 грамм силы, которую измеряют по способу, описанному в патенте США 5516511 (Procter and Gamble), или 500 грамм силы, измеренной по способу, описанному в патенте США 5849276 (Procter and Gamble). Следовательно, особые аспекты изобретения включают жидкие и пластичной консистенции композиции, характеризующиеся такой твердостью, что давление, требуемое для проникновения композиции, составляет меньше 0,06 N·мм^-2.

Каждая из различных форм средств изобретения содержит дополнительные компоненты, присутствие которых желательно. Композиции изобретения в шариковых упаковках предпочтительно содержат низкое количество нелетучих смягчающих веществ, например изопропилмиристат или пропиленгликоль присутствует в концентрации 0,2-2% массы. Антиперспирантные косметические карандаши содержат циклометикон как наиболее предпочтительный жидкий носитель. Также предпочтительным является присутствие одного или более простых эфиров или сложных эфиров, ранее упомянутых как сенсорные модификаторы; названные вещества могут служить для того, чтобы скрыть осадки. Также желательным оказывается присутствие в композициях отмывающих агентов.

Аэрозольные композиции

Аэрозольные композиции изобретения представляют собой особенно предпочтительную форму средства. Предпочтительно, пропеллент является основным компонентом в таких композициях, и составляет от 30 до 99 частей массы, более предпочтительно от 50 до 95 частей массы.

Обычно пропеллент выбирают из жидких углеводородов и галогенированных углеводородных газов (в частности фторированных углеводородов, таких как 1,1-дифторэтан и/или 1-трифтор-2-фторэтан), которые имеют точку кипения ниже 10°С и, главным образом, которые имеют точку кипения ниже 0°С. Особенно предпочтительно применение сжиженных углеводородных газов и, главным образом, углеводородов от С₃ до С₆, включающих в себя пропан, изопропан, бутан, изобутан, пентан и изопентан и смеси двух или более углеводородов. Предпочтительными пропеллентами являются изобутан, изобутан/изопропан, изобутан/пропан, и смеси изопропана, изобутана и бутана.

Другие пропелленты, которые могут быть рассмотрены, включают в себя простые алкиловые эфиры, такие как диметиловый эфир, или сжатые нереактивные газы, такие как воздух, азот или двуокись углерода.

Основная композиция, которая смешивается с пропеллентом, может содержать любой из следующих компонентов в качестве предпочтительных дополнительных ингредиентов: жидкий носитель, отдушку, смягчающее вещество (например, изопропилмиристат или пропиленгликоль) или препятствующий закупориванию агент (для того, чтобы предотвратить или минимизировать закупоривание твердым веществом насадки распылителя). Чтобы замаскировать порошковые осадки, можно добавлять другие компоненты, например нелетучие масла, спирты с длинной цепью (например, октилдодеканол), простые эфиры (например, PPG-14 бутиловый эфир) или диметиконовые жидкости.

Используя обычное заполняющее приспособление и условия, аэрозольной композицией обычно наполняют аэрозольный контейнер, который способен выдерживать давление, создаваемое композицией. Обычно, контейнер может представлять собой коммерчески поставляемый металлический контейнер, снабженный погруженной трубкой, клапаном и насадкой распылителя, через которую препарат рассеивается.

Способы изготовления

Детали соответствующих способов изготовления зависят от формы рассматриваемого средства. Основной способ включает в себя смешивание антиперспирантного активного ингредиента, вещества, образующего комплекс с переходным металлом, и обычно жидкого носителя. Необязательно добавляют и другие компоненты в зависимости от формы требуемой композиции.

ПРИМЕРЫ

(Примечание: буквенные коды относятся к Сравнительным Примерам)

Получение аэрозольных антиперспирантных дезодорантов

Пример 1 (смотри таблицу 1В) получают следующим способом. Кватерний-18-гекторит, 0,54 г, постепенно добавляют к 5,50 г летучей силиконовой жидкости (DC 245, производства Dow Corning), при смешивании со скоростью около 8000 оборотов в минуту на смесителе Silverson L4RT (производства Silverson, Chesham, Bucks.). Приблизительно через 10 минут, к смеси добавляют по каплям 0,18 г пропиленкарбоната. После следующих 5 минут смешивания при 8000 об/мин, смесь удаляют из смесителя и медленно смешивают с 0,89 г DTPA. Полученную жидкость смешивают в течение следующих 5 минут, а затем закрывают в оловянную плоскую банку, имеющую клапанный доступ, и вносят в банку из пропеллентной \банки переноса\ через клапан, используя полиэтиленовое переносное приспособление, 77,66 г сжиженного пропеллента (CAP 40, производства Calor). Наконец, банку заполняют соответствующим силовым приводом, чтобы способствовать эффективному нанесению спрея средства.

Пример 2 (смотри таблицу 1В) получают по способу, подобному способу примера 1, с добавлением поли(гексаметиленбигуанид)стеарата (PHMBS, как описано в WO 98/56252) [Unilever PLC и NV] (предварительно пропущенного через сито 45 мкм) в то же время, что и DTPA.

Сравнительные примеры А, В и С (смотри таблицы 1А и 1В) получают по способу, аналогичному способу примеров 1 и 2, изменяя композиции как указано.

Исследование дезодорирующего действия

Дезодорирующее действие композиций, подробно представленное ниже, оценивали, используя следующий протокол.

Использовали группу участников, включающую 50 индивидуумов, которые были проинструктированы, как применять контрольные этанольные дезодорантные средства в течение недели до испытания. В начале исследования, участники мылись мылом без запаха и испытываемое средство (1,8 г общий вес) наносили на одну подмышечную область, а контрольный продукт наносили на другую (1,8 г общий вес). (Нанесение средства было безвыборочным, чтобы принять в расчет любой наклон левый/правый). Участники были проинструктированы, что нельзя потреблять пряную пищу и алкоголь и нельзя мыть подмышечные области во время проведения исследования. Минимум три эксперта определяли интенсивность запаха подмышечной области через 5 часов и 24 часа после нанесения средства, учитывая интенсивность по шкале 1-5. После каждой 24-часовой оценки, участники повторно мылись, а средство повторно наносили, как описано выше. В конце исследования данные анализировали, используя стандартные статистические методы. Исследуемые композиции и полученные средние данные относительно неприятного запаха подробно представлены в следующих таблицах. (Необходимо отметить, что данные, представленные в разных таблицах, нельзя сравнивать непосредственно, так как они были получены при использовании разных участников в различных исследованиях).

Таблица 1А.
Антиперспирант против антиперспиранта + PHMBS¹КомпонентПример АПример ВААСН²55DC245³7,37,257Бентон 38V⁴0,50,5Пропиленкарбонат⁵0,20,2PHMBS¹00,043САР40⁶8787 Средняя интенсивность неприятного запаха⁷5 часов1,831,91 24 часа1,891,96

Все компоненты представлены как процент массы всей композиции.

1. Поли(гексаметиленбигуанид)стеарат.

2. Активированный хлоргидрат алюминия, тип А296, производство Guilini.

3. Летучий силикон, производство Dow Corning.

4. Структурообразующее вещество, кватерний-18-гекторит, производство Rheox.

5. Ко-структурообразующее вещество.

6. Пропеллент, собственно смесь бутана, изобутана и пропана, производство Calor.

7. Различия в величинах не значительны при уровне 95%. Минимальные различия, требуемые для статистической значимости, при уровнях достоверности 95% и 99% составляли:

через 5 часов: 0,09 для уровня 95%; 0,12 для уровня 99%;

через 24 часа: 0,10 для уровня 95%; 0,13 для уровня 99%).

Результаты в таблице 1А указывают, что добавление 0,043% противомикробного вещества PHMBS к 5% антиперспиранта ААСН не приводит к улучшению дезодорирующего действия.

Таблица 1В.
Действие добавленного комплексообразующего веществаКомпонентПример СПример 1Пример 2ААСН555DC2457,26,26,16Бентон 38V0,60,60,6Пропиленкарбонат0,20,20,2DTPA¹01,01,0PHMBS000,043САР40878787 Средняя интенсивность неприятн. запаха²5 часов1,841,731,67 24 часа2,051,901,88

Все компоненты представлены как процент массы всей композиции.

1. Диэтилентриаминпентауксусная кислота.

2. Различия в средней интенсивности неприятного запаха между примерами С и 2 значительны при уровне 99% через 5 часов. Через 24 часа, различия между С и 1 и между С и 2, в обоих случаях, были значительны при уровне 99%. (Минимальные различия, требуемые для статистической значимости, при уровнях достоверности 95% и 99% составляли:

через 5 часов: 0,12 для уровня 95%; 0,16 для уровня 99%;

через 24 часа: 0,12 для уровня 95%; 0,15 для уровня 99%.

Результаты в таблице 1В указывают, что добавление 1% комплексообразующего вещества DTPA к 5% антиперспиранта ААСН приводило к значительному улучшению дезодорирующего действия. В присутствии 0,043% дополнительного противомикробного вещества (PHMBS) различия оказались значительными через 5 часов, также как и через 24 часа. Эти последние результаты заметно отличаются от действия добавленного PHMBS, a отсутствие комплексообразующего вещества (таблица 1А), когда не наблюдали благоприятного действия.

Наблюдаемый благоприятный эффект через 24 часа указывает, что пролонгированное снижение неприятного запаха происходит в результате применения композиций изобретения; описанный эффект является непосредственным результатом пролонгированной противомикробной активности композиций.

Противомикробное действие комплексообразующих веществ

Подмышечные изоляты Staphylococcus epidermidis выращивали в течение ночи в 100 мл триптоновой соевой среды (TSB, Oxoid Ltd). Брали 10 мл названной культуры и центрифугировали. Отделенные клетки повторно суспендировали в 10 мл забуференного фосфатом физиологического раствора и повторяли центрифугирование. Отмытые клетки повторно суспендировали в 10 мл забуференного фосфатом физиологического раствора, чтобы получить инокулят. 100 мкл инокулята добавляли к 100 мл полусинтетической среды (SSM), содержащей (NH₄)₂SO₄ (0,066 г), MgSO₄· 7Н₂O (0,012 г), KCl (0,1 г), КН₂PO₄ (0,27 г), Na₂HPO₄ (1,43 г), тиамин (0,1 мг), биотин (0,05 мг), пептон Р (0,05 г) и глюкозу (2,0 ммоль), которую предварительно стеризовали автоклавированием при 121°С в течение 20 минут. pH SSM приводили к 6,7 при помощи HCl после стерилизации до добавления инокулята. Полученную контрольную среду использовали во всех исследованиях ингибирования in vitro. Опытную среду, содержащую комплексообразующее вещество, получали подобным способом, комплексообразующее вещество вносили в концентрации 3×10^-6 мол·дм^-3 перед доведением рН при помощи HCl.

100 мкл инокулята S. epidermidis вносили в контрольную среду и в опытную среду, содержащую комплексообразующие вещества, указанные в таблице 2. Культуры инокулировали при 37°С (с перемешиванием при 200 об/мин) в течение 16 часов, и оптическую плотность культур измеряли при 600 нм, чтобы определить степень бактериального роста. При сравнении оптической плотности культуры в присутствии комплексообразующего вещества с культурой контроля, вычисляли процент ингибирования роста. (Измерения оптической плотности производили на 1 в 4 разведениях культур с 0,9% (мас./об.) физиологическим раствором, используя кюветы с длиной пробега 1 см, на спектрофотометре Pharmacia Biotech Ultrospec 200.)

Таблица 2.
Результаты исследований противомикробного действияКомплексообразующее ВеществоИнгибирование роста (%)EDTA0CDTA12,3DTPA56,5ТТНА56,3

Полученные результаты показывают, что DTPA и ТТНА соответствуют критериям, должны считаться предпочтительными комплексообразующими веществами, активными в микромолярных концентрациях, тогда как CDTA и EDTA не соответствуют этим критериям.

Получение антиперспирантных дезодорантов в виде косметических карандашей

Композиции антиперспирантных дезодорантов косметических карандашей, указанные в таблице 3, получали следующим образом. Стеариловый спирт, гидрогенизированное касторовое масло, летучий силикон DC245 и PEG-8-дистеарат нагревали с обратным холодильником при 85°С при перемешивании до тех пор, пока не расплавятся все твердые вещества. К смеси добавляли тальк Suprafino и соль антиперспиранта. Для примеров 3 и 4, на данном этапе добавляли DTPA и космоцилстеарат. Продолжали перемешивание и позволяли температуре снижаться до 60°С. При достижении указанной температуры, композиции переносили в пластиковые палочкообразные бочонки и оставляли затвердевать.

Дезодорирующее действие примера 3 и сравнительного примера D оценивали, используя вышеупомянутый протокол с модификацией: использовали только 25 участников и дозировка средства составляла 0,30 г на подмышечную область.

Таблица 3.
Дезодорантный антиперспирант для косметических карандашейКомпонентПример D34AZAG¹25,025,025,0Тальк супрафино3,23,23,2Стеариловый спирт²14,014,014,0Гидрогенизированное касторовое масло³4,04,04,0PEG-8-дистеарат⁴1,01,01,0DTPA01,03,0Космоцилстеарат⁵00,2150,215Летучий силикон DC245⁶до 100до 100до 100 Средняя интенсивность неприятного запаха⁷5 часов1,601,41---- 24 часа1,771,70---

Все компоненты представлены как процент массы общей композиции.

1. Соль антиперспиранта: AZAG Q5-7167.

2. Ланетт С-18 DEO.

3. Касторовый воск МР80.

4. Эстол EО40DS.

5. Полигексаметиленбигуанид.

6. Циклометикон.

7. Через 5 часов различия были значительными на уровне 95%. (Минимальные различия, требуемые для статистической значимости, при уровнях достоверности 95% и 99% составляли:

через 5 часов: 0,16 для уровня 95%; 0,20 для уровня 99%;

через 24 часа; 0,14 для уровня 95%; 0,18 для уровня 99%).

Изобретение относится к области медицины. Противомикробные средства, содержащие антиперспирантный активный ингредиент и достаточное количество вещества, образующего комплекс с переходным металлом, чтобы усилить дезодорирующее действие. Соль вещества, образующего комплекс с переходным металлом, улучшает противомикробное действие антиперспирантного активного ингредиента и двух компонентов, которые могут быть совместно включены в состав. Данные средства представляют собой антиперспирантные дезодорантные композиции. Предпочтительные соли комплексообразующего вещества такого как диэтилентриаминпентауксусная кислота образуют комплекс с железом (III). Изобретение обеспечивает снижению выделения пота и эффективной дезодорации одновременно. 4 н. и 7 з.п. ф-лы, 4 табл.

1. Жидкая или твердая пластичная противомикробная композиция, содержащая антиперспирантный активный ингредиент и вещество, образующее комплекс с железом (III), отличающаяся тем, что вещество, образующее комплекс с железом (III), является диэтилентриаминпентауксусной кислотой или ее солью и присутствует в количестве от 0,3 до 3% массы нелетучих компонентов композиции.2. Противомикробная композиция по п.1, имеющая такую твердость, при которой давление, требуемое для проникновения композиции, составляет менее 0,06 Н·мм^-2.3. Противомикробная композиция по п.1 или 2, которая является аэрозольной композицией.4. Противомикробная композиция по любому из пп.1-3, в которой антиперспирантный активный ингредиент представляет собой соль алюминия, циркония или смешанную соль алюминия/циркония.5. Противомикробная композиция по п.3, в которой антиперспирантный активный ингредиент представляет собой галогенгидрат алюминия.6. Противомикробная композиция по любому из предшествующих пунктов, которая содержит дополнительный органический противомикробный агент.7. Противомикробная композиция по п.6, которая содержит соль полигексаметиленбигуанида, триклозан или фарнезол.8. Противомикробная композиция по любому из предшествующих пунктов, которая содержит отдушку в концентрации вплоть до 4% массы композиции.9. Косметический способ регулирования количества микроорганизмов, включающий нанесение на субстрат композиции по любому из предшествующих пунктов.10. Косметический способ снижения потоотделения и обеспечения дополнительного контроля количества бактерий на поверхности тела человека, включающий местное нанесение на тело человека любого из средств по любому из пп.1-8.11. Косметический способ доставки отдушки повышенной интенсивности, включающий в себя местное нанесение на тело человека композиции по п.8.