ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНУКЛИДИНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ВЕЩЕСТВА Российский патент 2005 года по МПК C07D453/02 A61K31/439 A61P1/00 A61P11/00 A61P13/00 

Данное изобретение относится к новым терапевтически полезным производным хинуклидина, некоторым способам их получения и фармацевтическим композициям, содержащим данные соединения.

Новые структуры согласно данному изобретению представляют собой антимускариновые средства с сильным и продолжительным действием. В частности, данные соединения проявляют высокое сродство к мускариновым М₃ рецепторам (Hm3).

В соответствии с природой М₃ антагонистов новые соединения подходят для лечения следующих заболеваний: респираторные заболевания, такие как хроническое обструктивное заболевания легких (COPD), хронический бронхит, повышенная бронхиальная активность, астма и ринит; урологические расстройства, такие, как недержание мочи, поллакинурия (pollakinuria in neuripenia pollakinuria), нейрогенный или нестабильный мочевой пузырь, цистоспазм и хронический цистит; желудочно-кишечные расстройства, такие, как синдром раздраженной толстой кишки, спастический колит, дивертикулит и язвенная болезнь.

Заявленные соединения полезны также для лечения респираторных заболеваний, указанных выше, в сочетании с β₂-агонистами, стероидами, антиаллергическими лекарственными средствами или ингибиторами фосфодиэстеразы IV.

Предполагается, что соединения данного изобретения могут также обладать противокашлевыми свойствами.

В зависимости от природы новые соединения могут подходить для лечения вагусно индуцированной синусоидальной брадикардии.

В нескольких патентах соединения со схожими структурами были описаны в качестве спазмолитических и антихолинергических средств.

Например, в патенте Франции №2012964 описаны производные хинуклидинола формулы

где R представляет собой Н, ОН или алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода; R₁ представляет собой фенильную или тиенильную группу; R₂ представляет собой циклогексильную, циклопентильную или тиенильную группу или, когда R представляет собой Н, R₁ и R₂ вместе с атомом углерода, к которому присоединены, образуют трициклическую группу формулы

в которой Х представляет собой -О-, -S- или -СН₂-, или их кислотно-аддитивная или четвертичная аммониевая соль.

В европейской заявке №418716 описаны сложные тиенилкарбоксилатные эфиры формулы

где А представляет собой группу

m и n=1 или 2;

Q представляет собой -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH=CH-, группу

Q' представляет собой группу=NR или NRR'; R₁ представляет собой необязательно замещенную тиенильную, фенильную, фурильную, циклопентильную или циклогексильную группу; R² представляет собой Н, ОН, C₁-C₄ алкоксигруппу или C₁-C₄ алкил, и R^a представляет собой Н, F, Cl, СН₃- или -NR.

В патенте США №5654314 описаны соединения формулы

где R представляет собой необязательно галоген- или гидроксизамещенную C_1-4 алкильную группу; R' представляет собой C_1-4 алкильную группу или R и R' образуют С_4-6 алкиленовую группу; Х представляет собой анион и R¹ представляет собой Н, ОН, -СН₂ОН, C_1-4 алкил или C_1-4 алкоксигруппу.

Данное изобретение относится к новым производным хинуклидина с сильной антагонистической активностью в отношении мускариновых М₃ рецепторов, химическая структура которых описана формулой (I)

где © представляет собой фенильное кольцо, С₄-С₉ гетероароматическую группу, содержащую один или несколько гетероатомов (предпочтительно выбранных из атомов азота, кислорода и серы) или нафталинильную, 5,6,7,8-тетрагидронафталинильную или бифенильную группу;

R¹, R² и R³ каждый независимо представляет собой атом водорода или галогена, гидроксильную группу, или фенил, -OR⁴, -SR⁴, -NR⁴R⁵, -NHCOR⁴, -CONR⁴R⁵, -CN, -NO₂, -COOR⁴, или -CF₃, или прямую или разветвленную низшую алкильную группу, которая может быть необязательно замещенной, например гидроксильной или алкоксильной группой, где R⁴ и R⁵ каждый независимо представляет собой атом водорода, прямую или разветвленную низшую алкильную группу, или вместе образуют алициклическое кольцо, или R¹ и R² вместе образуют ароматическое алициклическое или гетероциклическое кольцо;

n представляет собой целое число от 0 до 4;

А представляет собой группу -СН₂-, -CH=CR⁶-, -CR⁶=CH-, -CR⁶R⁷-, -СО-, -О-, -S-, -S(O)-, SO₂ или -NR⁶-, где R⁶ и R⁷ каждый независимо представляет собой атом водорода, прямую или разветвленную низшую алкильную группу, или R⁶ и R⁷ вместе образуют алициклическое кольцо;

m представляет собой целое число от 0 до 8; при условии, что когда m=0, А не является -CH₂-; p представляет собой целое число от 1 до 2 и заместитель в азониабициклическом кольце может находиться в положении 2, 3 или 4, включая все возможные конфигурации асимметрических атомов углерода;

В представляет собой группу формулы i) или ii)

где R¹⁰ представляет собой атом водорода, гидроксильную или метильную группу и R⁸ и R⁹ каждый независимо представляет собой

где R¹¹ представляет собой атом водорода или галогена, или прямую, или разветвленную алкильную группу и Q представляет собой одинарную связь, -СН₂-, -СН₂-СН₂-, -О-, -O-CH₂-, -S-, -S-CH₂- или -СН=СН-, и когда i) или ii) содержат хиральный центр, они могут принимать любую конфигурацию;

Х представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты.

В четвертичных аммониевых соединениях данного изобретения, представленных формулой (I), эквивалент аниона (X^-) связан с положительным зарядом атома N. Х^- может представлять собой анион различных минеральных кислот, такой, как, например, хлорид, бромид, йодид, сульфат, нитрат, фосфат, и органических кислот, такой, как, например, ацетат, малеат, фумарат, цитрат, оксалат, сукцинат, тартрат, малат, манделат, метансульфонат и п-толуолсульфонат. Х^-предпочтительно представляет собой анион, выбранный из хлорида, бромида, йодида, сульфата, нитрата, ацетата, малеата, оксалата или сукцината. Более предпочтительно Х^-представляет собой хлорид, бромид или трифторацетат.

Соединения данного изобретения, представленные описанной выше формулой (I), которые могут содержать один или несколько асимметрических атомов углерода, включают все возможные стереоизомеры. Индивидуальные изомеры и смеси изомеров включены в объем данного изобретения.

Если любой из R¹-R⁷ или R¹¹ представляет собой алкильную группу, указанная алкильная группа предпочтительно содержит от 1 до 8, более предпочтительно от 1 до 6, наиболее предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Особенно предпочтительно любая алкильная группа представляет собой метил, этил, пропил, включая изопропил, бутил, включая н-бутил, втор-бутил и трет-бутил.

Алициклические и гетероциклические кольца, указанные в определении формулы (I), предпочтительно включают от 3 до 10, более предпочтительно от 5 до 7 членов. Ароматические кольца, указанные в определении формулы (I), предпочтительно содержат от 6 до 14, более предпочтительно 6 или 10 членов.

Предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения, в которых © (представляет собой фенил, пирроллил, тиенил, фурил, бифенил, нафталинил (нафтил), 5,6,7,8-тетрагидронафталинил, бензо[1,3]диоксолил, имидазолил или бензотиазолил, в частности фенил, пирролил или тиенил; R¹, R² и R³ каждый независимо представляет собой атом водорода или галогена или гидроксильную группу, метил, трет-бутил, -CH₂OH, 3-гидроксипропил, -ОМе, -NMe₂, -NHCOMe, -CONH₂, -CN, -NO₂, -COOMe или CF₃, особенно предпочтительно атом водорода, гидроксильную группу или атом галогена, где атом галогена предпочтительно представляет собой фтор; n=0 или 1; m представляет собой целое число от 1 до 6, в частности 1, 2 или 3; А представляет собой группу -СН₂-, -СН=СН-, -СО-, -NH-, -NMe-, -О- или -S-, особенно предпочтительно группу -СН₂-, -СН=СН- или -О-.

Предпочтительно также, когда р=2 и группа заместителя -ОС(О)В, присоединенная к азониабицикло[2,2,2]октану в положении 3, и имеет предпочтительно (R) конфигурацию.

Предпочтительными соединениями формулы (I) являются также соединения, в которых В представляет собой группу формулы i) или ii), определенные выше, и в которых, если В представляет собой группу формулы (i), R⁸ и R⁹ каждый независимо представляет собой фенил, 2-тиенильную, 3-тиенильную, 2-фурильную или 3-фурильную группу и R¹¹ представляет собой атом водорода; если В представляет собой группу формулы (ii), Q представляет собой одинарную связь, группу -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -О- или -S-, особенно предпочтительно - одинарную связь, группу -СН₂-, -CH₂-CH₂- или -О-, наиболее предпочтительно одинарную связь или группу -О-, и в любом случае R¹⁰ представляет собой атом водорода или гидроксильную или метильную группу; и когда i) или ii) содержит хиральный центр, они могут представлять собой (R) или (S) конфигурацию.

Наиболее предпочтительно -ОС(О)В-группа в формуле (I) представляет собой дифенилацетокси, 2-гидрокси-2,2-дифенилацетокси, 2,2-дифенилпропионилокси, 2-гидрокси-2-фенил-2-тиен-2-илацетокси, 2-фуран-2-ил-2-гидрокси-2-фенилацетокси, 2,2-дитиен-2-илацетокси, 2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси, 2-гидрокси-2,2-дитиен-3-илацетокси, 9-гидрокси-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси, 9-метил-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси, 9[Н]-ксантен-9-карбонилокси, 9-гидрокси-9[Н]-ксантен-9-карбонилокси, 9-метил-9[Н]-ксантен-9-карбонилокси, 2,2-бис-(4-фторфенил)-2-гидроксиацетокси, 2-гидрокси-2,2-ди-п-полиацетокси, 2,2-дифуран-2-ил-2-гидроксиацетокси, 2,2-дитиен-2-илпропионилокси, 9,10-дигидроантрацен-9-карбонилокси, 9[Н]-тиоксантен-9-карблонилокси или 5[Н]-дибензо[а,d]циклогептен-5-карбонилокси. Особенно предпочтительными являются соединения, в которых -ОС(О)В группа в формуле (I) представляет собой дифенилацетокси, 2-гидрокси-2,2-дифенилацетокси, 2,2-дифенилпропионилокси, 2-гидрокси-2-фенил-2-тиен-2-илацетокси, 2-фуран-2-ил-2-гидрокси-2-фенилацетокси, 2,2-дитиен-2-илацетокси, 2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси, 2-гидрокси-2,2-дитиен-3-илацетокси, 9-гидрокси-9[H]-флуорен-9-карбонилокси, 9-метил-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси, 9[Н]-ксантен-9-карбонилокси, 9-гидрокси-9[Н]-ксантен-9-карбонилокси или 9-метил-9[Н]-ксантен-9-карбонилокси.

Наиболее предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения, в которых азониабициклогруппа замещена по атому азота 3-феноксипропилом, 2-феноксиэтилом, 3-фенилаллилом, фенэтилом, 4-фенилбутилом, 3-фенилпропилом, 3-[2-гидрокоифенокси]пропилом, 3-[4-фторфенокси]пропилом, 2-бензилоксиэтилом, 3-пиррол-1-илпропилом, 2-тиен-2-илэтилом, 3-тиен-2-илпропилом, 3-фениламинопропилом, 3-(метилфениламино)пропилом, 3-фенилсульфанилпропилом, 3-о-толилоксипропилом, 3-(2,4,6-триметилфенокси)пропилом, 3-(2-трет-бутил-6-метилфенокси)пропилом, 3-(бифенил-4-илокси)пропилом, 3-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илокси)пропилом, 3-(нафталин-2-илокси)пропилом, 3-(нафталин-1-илокси)пропилом, 3-(2-хлорфенокси)пропилом, 3-(2,4-дифторфенокси)пропилом, 3-(3-трифторметилфенокси)пропилом, 3-(3-цианофенокси)пропилом, 3-(4-цианофенокси)пропилом, 3-(3-метоксифенокси)пропилом, 3-(4-метоксифенокси)пропилом, 3-(бензо[1,3]диоксол-5-илокси)пропилом, 3-(2-карбамоилфенокси)пропилом, 3-(3-диметиламинофенокси)пропилом, 3-(4-нитрофенокси)пропилом, 3-(3-нитрофенокси)пропилом, 3-(4-ацетиламинофенокси)пропилом, 3-(3-метоксикарбонилфенокси)пропилом, 3-[4-(3-гидроксипропил)фенокси]пропилом, 3-(2-гидроксиметилфенокси)пропилом, 3-(3-гидроксиметилфенокси)пропилом, 3-(4-гидроксиметилфенокси)пропилом, 3-(2-гидроксифенокси)пропилом, 3-(4-гидроксифенокси)пропилом, 3-(3-гидроксифенокси)пропилом, 4-оксо-4-тиен-2-илбутилом, 3-(1-метил-[1Н]-имидазол-2-илсульфанил)пропилом, 3-(бензотиазол-2-илокси)пропилом, 3-бензилоксипропилом, 6-(4-фенилбутокси)гексилом, 4-феноксибутилом или 2-бензилоксиэтилом. Особенно предпочтительными соединениями являются соединения, в которых азониабициклогруппа замещена по атому азота 3-феноксипропилом, 2-феноксиэтилом, 3-фенилаллилом, фенэтилом, 4-фенилбутилом, 3-фенилпропилом, 3-(2-гидроксифенокси)пропилом, 3-(4-фторфенокси)пропилом, 2-бензилоксиэтилом, 3-пиррол-1-илпропилом, 2-тиен-2-илэтилом или 3-тиен-2-илпропилом.

Приведенные далее соединения являются иллюстративными примерами соединений данного изобретения, но не ограничивают его объем.

3(R)-Дифенилацетокси-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;

3(R)-(2-гидрокси-2,2-дифенилацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;

3(R)-[2,2-дифенилпропионилокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;

3(R)-(2-гидрокси-2-фенил-2-тиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;

3(R)-(2-фуран-2-ил-2-гидрокси-2-фенилацетокси)-1-(3-фенилаллил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;

3(R)-(2-фуран-2-ил-2-гидрокси-2-фенилацетокси)-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;

3(R)-(2-фуран-2-ил-2-гидрокси-2-фенилацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;

3(R)-(2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;

3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-фенэтил-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;

3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(4-фенилбутил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;

3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;

1-[3-(4-фторфенокси)пропил]-3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан хлорид;

3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-[3-(2-гидроксифенокси)пропил]-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат;

3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-пиррол-1-илпропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат;

3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(2-тиен-2-илэтил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;

3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;

1-(2-бензилоксиэтил)-3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат;

3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-3-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;

1-(3-фенилаллил)-3(R)-(9-гидрокси-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;

3(R)-(9-гидрокси-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;

3(R)-(9-гидрокси-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси)-1-фенэтил-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;

3(R)-(9-гидрокси-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси)-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;

3(R)-(9-метил-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси)-1-(3-фенилаллил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;

3(R)-(9-метил-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;

1-(4-фенилбутил)-3(R)-(9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;

1-(2-феноксиэтил)-3(R)-(9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;

1-(3-феноксипропил)-3(R)-(9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;

1-фенэтил-3(R)-(9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;

3(R)-(9-гидрокси-9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;

3(R)-(9-гидрокси-9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-фенэтил-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;

3(R)-(9-гидрокси-9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;

3(R)-(9-метил-9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид.

Данное изобретение относится также к способам получения соединений формулы (I).

Четвертичные аммониевые производные общей формулы I могут быть получены взаимодействием алкилирующего агента общей формулы II с соединениями общей формулы III. В формулах I, II и III R¹, R², R³, ©, А, X, В, n, m и р принимают значения, определенные выше.

Данная реакция алкилирования может осуществляться с помощью двух разных методик а) и b), которые описаны ниже. В частности, способ b) предоставляет новый способ синтеза с использованием методик твердофазной экстракции, что позволяет параллельно получать несколько соединений. Способы а) и b) описаны в экспериментальной части. Соединения общей формулы II, которые не являются коммерчески доступными, были синтезированы стандартными методами. Например, соединения, в которых n=0 и А= -O=, -S- или -NR⁶, где R⁶ принимает значения, определенные выше, были получены взаимодействием соответствующего ароматического производного или его калиевой соли с алкилирующим агентом общей формулы Y-(CH₂)m-X, где Х может представлять собой галоген и Y может представлять собой галоген или сложный сульфонатный эфир. В других примерах соединения общей формулы II, где n>=1, были синтезированы из соответствующего спиртового производного общей формулы IV известными способами.

Соединения общей формулы III могут быть получены тремя разными способами с, d и e, представленными на приведенной ниже схеме и подробно описанными в экспериментальной части.

Некоторые соединения общей формулы III, где В представляет собой группу формулы i), R⁸ и R⁹ принимают значения, определенные выше, и R¹⁰ представляет собой гидроксильную группу, могут быть получены из глиоксалатных сложных эфиров общей формулы VII взаимодействием с соответствующим металлоорганическим производным.

Соединения общей формулы VII могут быть получены из соответствующих глиоксиловых кислот стандартными способами с, d и е, описанными выше и подробно представленными в экспериментальной части. Глиоксалатные производные формулы VII, где R⁸ представляет собой 2-тиенильную или 2-фурильную группу, ранее не были описаны.

Перечисленные далее соединения представляют собой примеры соединений общей формулы III и VII, которые не были описаны ранее:

1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-иловый эфир 9-метил-9[Н]-флуорен-9-карбоновой кислоты (промежуточный продукт I-1 с);

1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-иловый эфир 9-метил-9[Н]-ксантен-9-карбоновой кислоты (промежуточный продукт I-1d);

1-азабицикло[2,2,2]окт-4-иловый эфир 2-гидроксидитиен-2-илуксусной кислоты (промежуточный продукт I-4а);

1-азабицикло[2,2,2]окт-4-иловый эфир оксотиен-2-илуксусной кислоты (промежуточный продукт I-4b);

1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-иловый эфир оксотиен-2-илуксусной кислоты (промежуточный продукт I-4g);

1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-иловый эфир оксофуран-2-илуксусной кислоты (промежуточный продукт I-4е);

1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-иловый эфир 2-гидрокси-2,2-дифуран-2-илуксусной кислоты (промежуточный продукт I-4d).

Соединения формулы V могли представлять собой:

4-гидрокси-1-азабицикло[2.2.1]гептан (описан в международной заявке WO150080);

4-гидрокси-1-азабицикло[2,2,2]октан (описан в публикации Grob, С.A. et al., Helv. Chim. Acta (1958), 41, 1184-1190);

3(R)-гидрокси-1-азабицикло[2,2,2]октан или 3(S)-гидрокси-1-азабицикло[2,2,2]октан (описан в публикации Ringdahl, R., Acta Pharm. Suec. (1979), 16, 281-283, и коммерчески доступен от CU Chemie Uetikon GmbH).

Приведенные ниже примеры предназначены для иллюстрации изобретения, но без ограничения его объема, и методов синтеза, которые описаны выше.

Структуры полученных соединений были подтверждены ¹H-ЯМР и МС. ЯМР регистрируют с использованием спектрометра Varian 300 МГц, химические сдвиги выражают в частях на миллион (δ) относительно внутреннего стандарта - тетраметилсилана. Чистота полученных соединений определялась с помощью ВЭЖХ с использованием хроматографии с обращенной фазой на Water оборудовании, при этом полученные показатели превышали 95%. Молекулярные ионы были получены электрораспылительной ионизационной масс-спектрометрией на аппарате Hewlett Packard.

Способ а

Пример 20. Получение 3(R)-(2-фуран-2-ил)-2-гидрокси-2-фенилацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октана бромида.

200 мг 1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-илового эфира фуран-2-илгидроксифенилуксусной кислоты (0,6 ммоль) суспендируют в 4 мл СН₃CN и 6 мл CHCl₃. К полученной суспензии добавляют 0,48 мл (3 ммоль) 3-феноксипропилбромида. Смесь перемешивают в атмосфере инертного газа при комнатной температуре в течение 72 часов, после этого растворители выпаривают. К остатку добавляют эфир и смесь перемешивают. Полученный твердый осадок отфильтровывают и несколько раз промывают эфиром. Получают 0,27 г (83%) указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереомеров.

¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,50-2,20 (м, 6Н), 2,25 (м, 1Н), 3,10 (м, 1Н), 3,20-3,60 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 4,05 (м, 2Н), 5,20 (м, 1Н), 6,25-6,35 (дв. дд, 1Н), 6,45 (м, 1Н), 6,95 (м, 4Н), 7,30-7,50 (м, 7Н), 7,70 (м, 1Н); МС [М-Br]⁺: 462; т.пл. 166°С.

Способ b

Пример 51. Получение 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-[3-(нафталин-1-илокси)пропил]-1-азониабицикло[2,2,2]октана трифторацетата

60 мг (0,17 ммоль) 1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-илового эфира гидроксидитиен-2-илуксусной кислоты растворяют в 1 мл ДМСО. К полученному раствору добавляют 188 мг (0,85 ммоль) 3-(нафталин-1-илокси)пропила хлорида. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, доводят рН до 7,5 с помощью 0,1 М NaH₂PO₄ и затем очищают твердофазной экстракцией с использованием ионнообменного картриджа Mega Bond Elut. Реакционную смесь вводят в картридж и промывают сначала 2 мл ДМСО, затем три раза 5 мл СН₃CN, вымывая таким образом все исходные вещества. Аммониевое производное элюируют 5 мл 0,03 М раствором ТФУК в смеси СН₃CN:СН₃Cl₃ (2:1). Этот раствор нейтрализуют 300 мг поли-4-винилпиридина, отфильтровывают и выпаривают досуха.

Получают 17 мг (15%) указанного в заголовке соединения. ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,7-2,1 (м, 4Н), 2,2-2,4 (м, 3Н), 3,2-3,6 (м, 7Н), 4,0 (м, 1Н), 4,2 (т, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 7,0 (м, 3Н), 7,2 (м, 2Н), 7,4-7,6 (м, 7Н), 7,85 (д, 1Н), 8,2 (д, 1Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 534.

Способ с

Производные сложного метилового эфира общей формулы VI получают стандартными методами этерификации из соответствующей карбоновой кислоты в соответствии с методиками, описанными в примерах I-1e, I-1f и I-1g или приведенными в публикациях: заявка Франции №2012964; Larsson L. et al., Acta Pharm. Suec. (1974), 11 (3), 304-308; Nyberg, К. et al., Acta Chem. Scand. (1970), 24, 1590-1596; Cohen, V.I. et al., J. Pharm. Sciences (1992), 81, 326-329.

Пример I-1a. Получение 1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-илового эфира фуран-2-илгидроксифенилуксусной кислоты.

3,24 г (0,014 моль) метилового эфира (фуран-2-ил)гидроксифенилуксусной кислоты растворяют в 85 мл толуола. К полученному раствору добавляют 2,08 г (0,016 моль) 3(R)-гидрокси-1-азабицикло[2,2,2]октана и 0,224 г (5,6 ммоль) HNa (60% дисперсия в минеральном масле). Смесь кипятят с обратным холодильником при непрерывном удалении дистиллята и с последующей обязательной заменой удаленного дистиллята свежим толуолом в течение 1,5 часов. Охлажденную смесь экстрагируют 2N соляной кислотой, водный слой промывают этилацетатом, подщелачивают К₂СО₃ и экстрагируют CHCl₃. Органический слой сушат над Na₂SO₄ и выпаривают. Полученное масло (3,47 г) кристаллизуется после охлаждения при комнатной температуре. Этот твердый продукт суспендируют в гексане и фильтруют. Получают 2,5 г (54%) смеси диастереоизомеров, т.пл. 140-142°С; ГС/МС [М]⁺: 327. ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,20-1,70 (м, 4Н), 1,90-2,10 (м, 1Н), 2,45-2,80 (м, 5Н), 3,10-3,30 (м, 1Н), 4,8 (ушир. с, ОН), 4,90-5,0 (м, 1Н), 6,20 (м, 1Н), 6,35 (м, 1Н), 7,30-7,50 (м, 4Н), 7,60-7,70 (м, 2Н).

После четырех перекристаллизаций 0,5 г этой смеси из кипящего ацетонитрила получают 0,110 г чистого диастереомера (1).

Из маточных растворов кристаллизации получают другой диастереомер (2) (*конфигурацию не определяют). Диастереомер 1 гидролизуют с получением (+)-2-гидрокси-2-фенил-2-фуран-2-илуксусной кислоты в виде чистого энантиомера, [α]²⁵ _D=+5,6 (с=2, EtOH). Диастереомер 2 гидролизуют с получением (-)-2-гидрокси-2-фенил-2-фуран-2-илуксусной кислоты в виде чистого энантиомера, [α]²⁵ _D=-5,7 (с=2, EtOH).

Диастереомер 1: 1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-иловый эфир 2(*)-(фуран-2-ил)гидроксифенилуксусной кислоты. ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,20-1,70 (м, 4Н), 1,90 (м, 1Н), 2,45-2,50 (м, 1Н), 2,50-2,80 (м, 4Н), 3,10-3,20 (м, 1Н), 4,8 (ушир. с, ОН), 4,90-5,0 (м, 1Н), 6,20 (м, 1Н), 6,35 (м, 1Н), 7,30-7,50 (м, 4Н), 7,60-7,70 (м, 2Н).

Диастереомер 2: 1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-иловый эфир 2(*)-(фуран-2-ил)гидроксифенилуксусной кислоты. ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,20-1,70 (м, 4Н), 2,10 (м, 1Н), 2,50-2,80 (м, 5Н), 3,20-3,30 (м, 1Н), 4,8 (ушир.с, ОН), 4,90-5,0 (м, 1Н), 6,20 (м, 1Н), 6,35 (м, 1Н), 7,30-7,50 (м, 4Н), 7,60-7,70 (м, 2Н).

Пример I-1b. Получение 1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-илового эфира фуран-2-илгидрокситиен-2-илуксусной кислоты.

Получение осуществляют в соответствии с методикой примера I-1а. Получают 3,06 г (64,3%) смеси диастереоизомеров, т.пл. 172°С; ГС/МС [М]⁺: 333; ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,21-1,27 (м, 1Н), 1,41-1,60 (м, 3Н), 1,87 (м, 1Н), 2,36-2,69 (м, 5Н), 3,02-3,14 (м, 1Н), 4,75-4,82 (м, 1Н), 6,24-6,25 (м, 1Н), 6,42-6,45 (м, 1Н), 7,01-7,06 (м, 1Н), 7,11-7,14 (м, 2Н), 7,51-7,54 (м, 1Н), 7,66-7,69 (м, 1Н).

Пример I-1 с. Получение 1-аза6ицикло[2,2,2]окт-3(R)-илового эфира 9-метил-9[Н]-флуорен-9-карбоновой кислоты.

Получение осуществляют в соответствии с методикой примера I-1а. Получают 3,34 г масла (80%). Этот продукт затвердевает при образовании оксалатной соли (1:1), т.пл. 186°С. МС [М свободное основание +1]⁺: 334.

Оксалатная соль, ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,43-1,55 (м, 2Н), 1,68-1,78 (м, 2Н), 1,75 (с, 3Н), 2,02 (м, 1Н), 2,70-2,90 (м, 1Н), 2,92-3,15 (м, 4Н), 3,50-3,57 (м, 1Н), 4,88 (м, 1Н), 7,35-7,47 (м, 4Н), 7,62-7,70 (м, 2Н), 7,89-7,91 (м, 2Н).

Пример I-1d. Получение 1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-илового эфира 9-метил-9[Н]-ксантен-9-карбоновой кислоты.

Получение осуществляют в соответствии с методикой примера I-1а. Получают 1,91 г масла (53%). Этот продукт затвердевает при образовании оксалатной соли (1:1), т.пл. 152°С. МС [М свободное основание +1]⁺: 350;

Оксалатная соль, ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,20-1,30 (м, 1Н), 1,40-1,52 (м, 1Н), 1,64-1,81 (м, 2Н), 1,90 (с, 3Н), 2,0 (м, 1Н), 2,53-2,66 (м, 1Н), 2,71-2,76 (м, 1Н), 2,97-3,10 (м, 3Н), 3,44-3,52 (м, 1Н), 4,90-4,92 (м, 1Н), 7,12-7,18 (м, 4Н), 7,32-7,38 (м, 2Н), 7,43-7,48 (м, 2Н), 8,0-9,8 (ушир.с, 1Н, Н⁺).

Пример I-1е. Получение метилового эфира 9-метил-9[Н]-флуорен-9-карбоновой кислоты.

Диизопропиламид лития (26,7 мл 2 М раствора в смеси гептан/тетрагидрофуран/этилбензол, 0,053 моль) при перемешивании добавляют к раствору 9[Н]-флуорен-9-карбоновой кислоты (5 г, 0,0237 моль) в ТГФ (70 мл) при температуре в интервале от 0 до 5°С в атмосфере N₂. Смесь нагревают до комнатной температуры и кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют раствор СН₃I (1,85 мл, 0,03 моль) в ТГФ (1,85 мл). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и упаривают. К остатку в МеОН (70 мл) добавляют концентрированную серную кислоту (3,9 мл) в МеОН (25 мл), смесь кипятят в течение 2 часов и упаривают. Остаток распределяют между хлороформом и насыщенным раствором К₂СО₃. Водный слой снова экстрагируют хлороформом, органические слои объединяют, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха с получением 5,73 г коричневого масла. Этот продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат 95;5), в результате получают 4,43 г (78,5%) чистого продукта, структура которого подтверждается данными ЯМР. ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,80 (с, 3Н), 3,60 (с, 3Н), 7,50-7,65 (м, 4Н), 7,75 (м, 2Н), 8,0 (м, 2Н).

Пример I-1f. Получение метилового эфира 9-метил-9[Н]-ксантен-9-карбоновой кислоты.

Получение осуществляют в соответствии с методикой примера I-1е. Получают 2,65 г (47,2%) продукта. ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,90 (с, 3Н), 3,6 (с, 3Н), 7,05-7,35 (м, 8Н).

Пример I-1g. Получение метилового эфира 9-гидрокси-9[Н]-ксантен-9-карбоновой кислоты.

Диизопропиламид лития (20,3 мл 2М раствора в смеси гептан/тетрагидрофуран/этилбензол, 0,041 моль) при перемешивании добавляют в раствор 7 г (0,029 моль) метилового эфира 9[Н]-ксантен-9-карбоновой кислоты (получают стандартным способом) в ТГФ (70 мл) при температуре в интервале от 0 до 5°С в атмосфере N₂. Смесь перемешивают в течение 1 часа при этой температуре и затем с помощью N₂ под давлением добавляют к сухому раствору кислорода в эфире при 0°С. Спустя 30 минут добавляют равный объем 40% водного раствора NaHSO₃, реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 30 минут. Образовавшиеся два слоя разделяют и водный слой дважды экстрагируют этилацетатом. Органические фазы объединяют, обрабатывают NaHSO₃ (40% водный раствор), промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха с получением 8,89 г твердого вещества коричневого цвета.

Эту методику повторяют, используя 5 г исходного вещества и получая 6,04 г этого же твердого вещества коричневого цвета.

Продукты объединяют и очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат 90:10) с получением 7,60 г (общий выход 59,4%) чистого продукта, структуру которого подтверждают данными ¹H-ЯМР. ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 3,5 (с, 3Н), 7,0 (с, 1Н, ОН), 7,2 (м, 4Н), 7,4 (м, 2Н), 7,55 (м, 2Н).

Способ d

Пример I-2а. Получение 1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-илового эфира 10,11-дигидро-5[Н]-дибензо[а,d]циклогептан-5-карбоновой кислоты.

2,15 г 10,11-дигидро-5[Н]-дибензо[а,d]циклогептан-5-карбоновой кислоты (9,0 ммоль) растворяют в 40 мл CHCl₃ (свободного от этанола). Раствор охлаждают до 0°С и добавляют оксалилхлорид (9,9 ммоль) и каплю ДМФА. Смеси дают нагреться до комнатной температуры при перемешивании. Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение часа, после этого растворители выпаривают, остаток растворяют в CHCl₃ и смесь снова упаривают. Эту процедуру повторяют два раза. Полученное масло растворяют в 20 мл толуола и добавляют к раствору 1,26 г (9,9 ммоль) 3-(R)-гидрокси-1-азабицикло[2,2,2]октана в 40 мл теплого толуола. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь охлаждают и экстрагируют 2N HCl. Водный слой подщелачивают К₂СО₃ и экстрагируют CHCl₃. Органический слой сушат над Na₂SO₄ и упаривают досуха. Остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, CHCl₃:МеОН:NH₄OH 95:5:0,5). Получают 1,5 г (48%); т.пл. 112-113°С; ГС/МС [М]⁺: 347; ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,10-1,35 (м, 2Н), 1,40-1,52 (м, 1Н), 1,52-1,68 (м, 1Н), 1,90 (м, 1Н), 2,40-2,60 (м, 2Н), 2,60-2,77 (м, 3Н), 2,83-2,96 (м, 2Н), 3,07-3,19 (м, 1Н), 3,25-3,40 (м, 2Н), 4,80 (м, 2Н), 7,10-7,30 (м, 8Н).

10,11-Дигидро-5[Н]-дибензо[a,d]циклогептан-5-карбоновую кислоту получают в соответствии с методикой, описанной в публикации Kumazawa Т. et al., J. Med. Chem., (1994), 37, 804-810.

Пример I-2b. Получение 1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-илового эфира 5[H]-дибензо[a,d]циклогептен-5-карбоновой кислоты.

Получение осуществляют по методике примера I-2а. Получают 3,12 г продукта (71%); т.пл. 129°С; МС [М+1]⁺: 346; ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 0,90-1,10 (м, 2Н), 1,30-1,50 (м, 2Н), 1,58 (м, 1Н), 2,21-2,26 (м, 2Н), 2,47-2,50 (м, 3Н), 2,86-2,94 (м, 1Н), 4,48-4,51 (м, 1Н), 5,33 (с, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,29-7,43 (м, 6Н), 7,49-7,51 (м, 2Н).

5[Н]-Дибензо[а,d]циклогептен-5-карбоновую кислоту получают по методике, описанной в публикации М.А. Davis et al., J. Med. Chem. (1964), Vol.7, 88-94.

Пример I-2c. Получение 1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-илового эфира 9,10-дигидроантрацен-9-карбоновой кислоты.

Получение осуществляют по методике примера I-2а. Получают 0,77 г (62,6%) продукта; т.пл. 139°С; МС [М+1]⁺: 334; ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,1-1,2 (м, 1Н), 1,25-1,40 (м, 2Н), 1,40-1,55 (м, 1Н), 1,73 (м, 1H), 2,20 (м, 1H), 2,35-2,65 (м, 4Н), 2,90-2,98 (м, 1H), 3,93-4,14 (дд, 2Н, J=1,8 Гц, J=4,3 Гц), 4,56 (м, 1H), 5,14 (с, 1H), 7,25-7,35 (м, 4Н), 7,35-7,50 (м, 4Н).

9,10-Дигидроантрацен-9-карбоновую кислоту получают по методике, описанной в публикации E.L. May, E. Mossettig; J. Am. Chem. Soc. (1948), Vol.70, 1077-9.

Способ е

Пример I-3. Получение 1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-илового эфира 2,2-дифенилпропионовой кислоты.

1,1 г (4,8 ммоль) 2,2-дифенилпропионовой кислоты растворяют в 20 мл ТГФ. К полученному раствору добавляют 0,87 г (5,3 ммоль) 1,1'-карбонилдиимидазола и смесь кипятят с обратным холодильником в течение часа. Ход реакции контролируют, определяя с помощью ТСХ образование имидазолида. После завершения реакции часть растворителя выпаривают и добавляют 0,67 г (5,3 ммоль) 3-(R)-гидрокси-1-азабицикло[2,2,2]октана. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 часов, охлаждают, разбавляют эфиром и промывают водой. Органический слой экстрагируют 2N HCl, кислотный раствор подщелачивают К₂СО₃ и экстрагируют CHCl₃. Органический раствор сушат над Na₂SO₄ и упаривают досуха, получая 1,21 г (75,2%) масла, которое идентифицируют как указанный в заголовке сложный эфир.

0,64 г (1,9 ммоль) 1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-илового эфира 2,2-дифенилпропионовой кислоты растворяют в 6 мл кетона и добавляют 0,085 г (0,95 ммоль) щавелевой кислоты. Медленно добавляют эфир, в результате образуется твердое белое вещество. Получают 0,33 г (45,6%) оксалата 1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-илового эфира 2,2-дифенилпропионовой кислоты; т.пл. 146°С; МС [М свободное основание +1]: 336.

Оксалатная соль, ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,40-1,64 (м, 2Н), 1,90 (с, 3Н), 1,80-2,0 (м, 2Н), 2,31 (м, 1Н), 2,73-2,85 (м, 1Н), 3,0-3,10 (м, 1Н), 3,10-3,32 (м, 3Н), 3,53-3,70 (м, 1Н), 5,13 (м, 1Н), 7,14-7,40 (м, 10Н), 9,25 (широкая полоса, 2Н, Н⁺).

Способ f

Пример I-4а. Получение 1-азабицикло[2,2,2]окт-4-илового эфира 2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илуксусной кислоты.

Раствор 2-тиенилмагнийбромида получают из 220 мг (9 ммоль) магния и 0,86 мл (9 ммоль) 2-бромтиофена в 15 мл ТГФ. Раствор добавляют к 1,95 г (7 ммоль) 1-азабицикло[2,2,2]окт-4-илового эфира оксотиен-2-илуксусной кислоты (промежуточный продукт I-4b), растворенного в 20 мл ТГФ. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа, охлаждают, обрабатывают насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагируют эфиром. Растворители удаляют, полученное твердое вещество перекристаллизовывают из ацетонитрила, в результате получают 1,45 г твердого белого вещества (56%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,80-2,0 (м, 6Н), 2,80-3,0 (м, 6Н), 7,0 (м, 2Н), 7,13 (м, 2Н), 7,18 (с, 1Н), 7,51 (м, 2Н); МС [М+1]: 350; т.пл. 174°С.

Пример I-4b. Получение 1-азабицикло[2,2,2]окт-4-илового эфира оксотиен-3-илуксусной кислоты

Оксалилхлорид (1,5 мл, 0,017 моль) добавляют к раствору оксотиен-2-илуксусной кислоты (2,24 г, 0,014 моль), диметилформамида (одна капля) в 30 мл хлороформа (свободен от этанола) при 0°С. Смеси при перемешивании дают нагреться до комнатной температуры. Спустя один час растворитель выпаривают. Остаток растворяют в хлороформе и растворитель снова выпаривают. Эту процедуру повторяют два раза. Полученный продукт растворяют в CHCl₃ (30 мл) и добавляют к суспензии 1,1 г (0,009 моль) 4-гидрокси-1-азабицикло[2,2,2]октана, 1,8 мл триэтиламина (0,013 моль), 0,6 г (0,9 ммоль) N-(метилполистирол)-4-(метиламино)пиридина при 70°С. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа, охлаждают, фильтруют и промывают водой. Указанный в заголовке продукт экстрагируют раствором разбавленной HCl, промывают CHCl₃, подщелачивают К₂СО₃ и снова экстрагируют CHCl₃. Растворитель удаляют и получают 1,47 г (45%) твердого вещества. ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 2,0 (м, 6Н), 2,9 (м, 6Н), 7,35 (м, 1Н), 8,05 (м, 1Н), 8,3 (м, 1Н).

Пример I-4с. Получение 1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-илового эфира (фуран-2-ил)гидроксифенилуксуской кислоты.

Фенилмагнийбромид (0,0057 моль, 5,7 мл 1М раствора в ТГФ) добавляют в раствор 1,3 г (0,0052 моль) 1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-илового эфира оксофуран-2-ил-уксусной кислоты (промежуточный продукт I-4е) в 15 мл ТГФ при -70°С в атмосфере N₂. Смесь перемешивают при этой температуре в течение 10 минут и затем нагревают до комнатной температуры. Спустя 1 час реакционную смесь обрабатывают насыщенным раствором хлорида аммония и три раза экстрагируют этилацетатом. Органические фазы объединяют, промывают водой и сушат над Na₂SO₄. Растворитель удаляют и полученное твердое вещество обрабатывают эфиром и отфильтровывают, в результате получают 0,67 г (40%) продукта, структуру которого подтверждают данными ¹H-ЯМР. Данное соединения получают также в соответствии с методикой примера I-1а (способ с). Диастереомеры разделяют кристаллизацией из ацетонитрила и их структуры определяют с помощью ¹H-ЯРМ.

Пример I-4d. Получение 1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-илового эфира 2-гидрокси-2,2-дифуран-2-илуксусной кислоты.

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии с методикой примера I-4с из промежуточного продукта I-4е и 2-фураниллития, который получают из фурана и бутиллития стандартным способом. Получают 380 мг (8%) продукта. ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,2-1,4 (м, 1Н), 1,4-1,8 (м, 3Н), 2,0 (м, 1Н), 2,6-2,85 (м, 5Н), 3,2 (м, 1Н), 5,0 (м, 1Н), 6,4 (м, 3Н), 7,3 (м, 1Н), 7,5 (м, 2Н); МС [М+1]⁺: 318.

Пример I-4е. Получение 1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-илового эфира оксофуран-2-илуксусной кислоты.

Оксалилхлорид (9,75 мл, 0,112 моль) добавляют к раствору оксофуран-2-илуксусной кислоты (10 г, 0,071 моль) и диметилформамида (одна капля) в 150 мл хлороформа (свободен от этанола) при 0°С. Смеси при перемешивании дают нагреться до комнатной температуры. Спустя пять часов растворитель выпаривают. Остаток растворяют в хлороформе и растворитель снова выпаривают. Эту процедуру повторяют два раза. Полученный продукт растворяют в CHCl₃ (150 мл) и к полученному раствору добавляют раствор 3(R)-хинуклидинола (10,90 г, 0,086 моль) в CHCl₃ (150 мл) при 0°С. Смеси при перемешивании дают нагреться до комнатной температуры. Смесь выдерживают при комнатной температуре 15 часов, затем промывают 10%-ным водным раствором карбоната калия, водой, сушат над Na₂SO₄ и упаривают, в результате получают 9,34 г (52,5%) указанного в заголовке соединения в виде темного масла. Структуру продукта подтверждают данными ЯМР. ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,40-1,60 (м, 1Н), 1,60-1,80 (м, 2Н), 1,80-2,05 (м, 1Н), 2,20 (м, 1Н), 2,70-3,10 (м, 5Н), 3,30-3,45 (м, 1Н), 5,10 (м, 1Н), 6,7 (м, 1Н), 7,7 (м, 1Н) 7,8 (м, 1Н).

Пример I-4f. Получение 1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-илового эфира 2-гидрокси-2-фенил-2-тиен-2-илуксусной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера I-4с из промежуточного продукта I-4g. Получают 3 г (33%) продукта в виде смеси диастереомеров. 1,5 г полученной смеси пять раз перекристаллизовывают из кипящего изопропанола, в результате получают 0,200 г чистого диастереомера (1). Маточные растворы из первой кристаллизации обогащают другим диастереомером (2). Диастереомер 1 гидролизуют, в результате получают (+)-2-гидрокси-2-фенил-2-тиен-2-илуксусную кислоту в виде чистого энантиомера, [α]²⁵ _D=+25,4 (с=2, EtOH). Это значение относят к R конфигурации, при условии, что в литературе (A.I. Meyers et al., J. Org. Chem. (1980), 45 (14), 2913) 2(S) энантиомер описан с [α]²⁵ _D=-20 (с=2, EtOH).

Диастереомер 1: 1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-иловый эфир 2(R)-2-гидрокси-2-фенил-2-тиен-2-илуксусной кислоты. ¹H-ЯРМ (ДМСО-d6): δ 1,1-1,25 (м, 1Н), 1,3-1,6 (м, 3Н), 1,83 (м, 1Н), 2,4-2,7 (м, 5Н), 3,1 (м, 1Н), 4,8 (м, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,05 (м, 1Н), 7,3-7,4 (м, 3Н), 7,4-7,45 (м, 2Н), 7,5 (м, 1Н).

Диастереомер 2: 1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-иловый эфир 2(S)-2-гидрокси-2-фенил-2-тиен-2-илуксуской кислоты. ¹Н-ЯРМ (ДМСО-d6): δ 1,1-1,25 (м, 1Н), 1,4-1,6 (м, 3Н), 1,9 (м, 1Н), 2,3-2,7 (м, 5Н), 3,05 (м, 1Н), 4,8 (м, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,05 (м, 1Н), 7,3-7,4 (м, 3Н), 7,4-7,45 (м, 2Н), 7,5 (м, 1Н).

Пример I-4g. Получение 1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-илового эфира оксотиен-2-илуксусной кислоты.

Оксалилхлорид (1,34 мл, 0,0154 моль) добавляют к раствору оксотиен-2-илуксусной кислоты (2 г, 0,0128 моль) и диметилформамида (одна капля) в 30 мл хлороформа (свободен от этанола) при 0°С. Смеси при перемешивании дают нагреться до комнатной температуры. Спустя один час растворитель выпаривают. Остаток растворяют в хлороформе и растворитель снова выпаривают. Эту процедуру повторяют два раза. Полученный продукт растворяют в CHCl₃ (30 мл) и к полученной смеси при 0°С добавляют раствор 3(R)-хинуклидинола (1,95 г, 0,0154 моль) в CHCl₃ (30 мл). Смесь перемешивают и дают ей нагреться до комнатной температуры. Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 1,5 часов, затем последовательно промывают 10%-ным водным раствором карбоната калия, водой, сушат над Na₂SO₄ и упаривают, в результате получают 3,14 г (92,6%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,40-1,50 (м, 1Н), 1,50-1,70 (м, 1Н), 1,70-1,80 (м, 1Н), 1,90-2,0 (м, 1Н), 2,15 (м, 1Н), 2,70-3,05 (м, 5Н), 3,30-3,40 (м, 1Н), 5,05 (м, 1Н), 7,20 (м, 1Н), 7,85 (м, 1Н), 8,10 (м, 1Н).

Другие карбоновые кислоты формулы В-С(O)ОН, получение которых (или синтез их производных - метилового эфира, хлорида или имидазолида) не описано в способах с, d, e или в примерах I-1e, I-1f и I-1g и которые не являются коммерчески доступными, могут быть получены в соответствии с методиками, приведенными в следующих ссылках:

заявка Франции №2012964;

М.А. Davis et al., J. Med. Chem. (1963), 6, 513-516;

Т. Kumazawa et al., J. Med. Chem. (1994), 37 (6), 804-810;

M.A. Davis et al., J. Med. Chem. (1964), Vol.(7), 88-94;

Sestanj, К., Can. J. Chem. (1971), 49, 664-665;

Burtner, R., J. Am. Chem. Soc. (1943), 65, 1582-1585;

Heacock R.A. et al., Ann. Appl. Biol. (1958), 46 (3), 352-365;

Rigaudy J. et al., Bull. Soc. Chim. France. (1959), 638-43;

Ueda I. et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. (1975), 48 (8), 2306-2309;

E.L. May et al., J. Am. Chem. Soc. (1948), 70, 1077-9.

В объем данного изобретения включены также фармацевтические композиции, которые включают в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно производное хинуклидина общей формулы (I) в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем. Композиция предпочтительно изготовлена в форме, приемлемой для перорального введения.

Фармацевтически приемлемые носитель или наполнители, которые смешаны с активным соединением или соединениями с образованием композиции данного изобретения, хорошо известны и применение конкретных наполнителей будет зависеть, помимо прочего, от предполагаемого способа введения композиции.

Композиции данного изобретения предпочтительно приспособлены для перорального введения. В этом случае композиция для перорального введения может иметь форму таблеток, таблеток с пленочным покрытием, жидкого препарата для ингаляции, порошка для ингаляции и аэрозоля для ингаляции; при этом все перечисленные композиции содержат одно или несколько соединений данного изобретения; такие препараты могут изготавливаться хорошо известными способами.

Наполнители, которые могут применяться в препаратах композиций, включают жидкие и твердые наполнители, совместимые с активным ингредиентом, в сочетании с красителями или вкусовыми добавками, если это необходимо. Таблетки или таблетки с пленочным покрытием обычно могут содержать от 1 до 500 мг, предпочтительно от 5 до 300 мг активного ингредиента. Композиции для ингаляций могут содержать от 1 до 1000 мкг, предпочтительно от 10 до 800 мкг активного ингредиента. При терапевтическом лечении человека доза соединения общей формулы (I) зависит от желаемого эффекта и длительности лечения; при этом дозы для взрослого человека обычно находятся в интервале от 3 до 300 мг в день препарата в виде таблеток и от 10 до 800 мгк в день препарата в виде композиции для ингаляции.

Фармакологическое действие

В приведенных далее примерах продемонстрирована прекрасная фармакологическая активность соединений данного изобретения. Результаты связывания мускариновых рецепторов человека и результаты испытаний на бронхоспазм на морской свинке были получены способом, описанным ниже.

Изучение связывания мускариновых рецепторов человека

Связывание [³H]-NMS с мускариновыми рецепторами человека проводят согласно методике, описанной в публикации Waelbroek et al. (1990) (1). Анализы выполняют при 25°С. Используются мембранные препараты из стабильно трансфектированных клеток К1 яичника китайского хомяка, экспрессирующие гены для мускариновых рецепторов человека Нm3.

Для определения IC₅₀ мембранные препараты суспендируют в DPBS до конечной концентрации 89 мкг/мл для НМ3 подтипа. Мембранную суспензию инкубируют с тритиевым соединением в течение 60 минут. После инкубации мембранную фракцию отделяют фильтрованием и определяют связанную радиоактивность. Неспецифическое связывание определяют добавлением 10^-4 М атропина. По меньшей мере шесть концентраций в дубликатах были оценены для получения индивидуальных кривых замещения.

Соединение №Связывание с рецептором М₃ (IC₅₀, нМ)Атропин3,2IPRATROPIUM3,013121572284,81714186,6206,83513362,7393,8444,4535,6718,27416773,1785849,9895,49931100141017,610931114141162312613127161288,81296,3136111376,91381914613

(1) M. Waelbroek, M. Tastenoy, J. Camus, J. Christophe. Binding of selective antagonists to four muscarinic receptors (M1 to M4) in rat forebrain. Mol. Pharmacol. (1990) 38: 267-273.

Приведенные результаты показывают, что соединения данного изобретения обладают сродством к М₃ рецепторам, которое очень близко к сродству контрольных соединений.

Соединения данного изобретения предпочтительно обладают высоким сродством к мускариновым М₃ рецепторам (НМ3), предпочтительно мускариновым рецепторам человека. Величины сродства могут измеряться стандартными методами in vitro, например, как описано выше.

Предпочтительные соединения данного изобретения имеют значение IC₅₀ (нМ) для М₃ рецепторов менее 35, предпочтительно менее 25, 20 или 15, более предпочтительно менее 10, 8 или 5.

Тест на бронхоспазм у морской свинки

Исследование проводят в соответствии с методикой, описанной в публикации (2) (Konzett and Rössler). Водные растворы веществ, подлежащих исследованию, распыляют и вводят в виде ингаляции респираторно анестезированным самцам морской свинки (Dunkin-Hartley). Определяют бронхиальный ответ на внутривенное контрольное введение ацетилхолина до и после введения лекарства и процентное изменение невосприимчивости легких через некоторые промежутки времени.

(2) Konzett H., Rössler F. Versuchsanotdnung zu Untersuchungen ander bronchialmuskulatur. Arch. Exp.Path. Pharmacol. 195: 71-74 (1940).

Соединения данного изобретения проявляют сильное и длительное ингибирующее действие на бронхоспазм, вызванный введением ацетилхолина.

Из представленных выше результатов квалифицированный специалист сможет легко понять, что соединения данного изобретения обладают прекрасной антимускариновой активностью (М₃) и, следовательно, полезны для лечения заболеваний, в которых задействован мускариновый М₃ рецептор, включая респираторные заболевания, такие, как хроническое обструктивное заболевание легких, хронический бронхит, астма и ринит, урологические заболевания, такие как недержание мочи, полакинурия (pollakinuria in neuripenia pollakinuria), нейрогенный мочевой пузырь, ночной энурез, нестабильный мочевой пузырь, цистоспазм и хронический цистит, а также желудочно-кишечные заболевания, такие как синдром раздраженной толстой кишки, спастический колит и дивертикулит.

Данное изобретение предоставляет также соединение формулы (I) или фармацевтически приемлемую композицию, включающую соединение формулы (I) для применения в способе терапевтического лечения человека или животного, в частности для лечения респираторного, урологического или желудочно-кишечного заболевания.

Данное изобретение предоставляет также применение соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемой композиции, включающей соединение формулы (I), для производства лекарственного средства для лечения респираторного, урологического или желудочно-кишечного заболевания.

Кроме того, соединения формулы (I) и фармацевтические композиции, включающие соединение формулы (I), могут применяться в способе лечения респираторного, урологического или желудочно-кишечного заболевания, который включает введение пациенту - человеку или животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы (I) или фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I).

Данное изобретение будет дополнительно проиллюстрировано приведенными далее примерами. Примеры приведены только для иллюстрации изобретения и не предназначены для ограничения его объема.

Пример 1

3(R)-Дифенилацетокси-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами d и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 500 мг (81%). ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,72-2,18 (м, 6Н), 2,35 (м, 1Н), 3,0 (м, 1Н), 3,23 (м, 1Н), 3,59-3,88 (м, 5Н), 4,0 (м, 2Н), 4,30 (м, 1Н), 5,1 (с, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 6,8-6,9 (м, 2Н), 6,9-7,0 (м, 1Н), 7,2-7,4 (м, 12Н); МС [М-Br]⁺: 456; т.пл. 129°С.

Пример 2

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дифенилацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 280 мг (42%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,5-1,7 (м, 2Н), 1,9-2,1 (м, 4Н), 2,3 (м, 1Н), 3,1 (м, 1Н), 3,2-3,5 (м, 6Н), 3,9-4,1 (м, 3Н), 5,25 (м, 1Н), 6,8 (ушир.с, ОН), 6,95 (м, 3Н), 7,2-7,5 (м, 12Н); МС [М-Br]⁺: 472; т.пл. 199°С.

Пример 3

3(R)-[2,2-Бис-(4-фторфенил)-2-гидроксиацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 400 мг (85%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,5-1,65 (м, 1Н), 1,7-1,8 (м, 1Н), 1,85-2,0 (м, 2Н), 2,05-2,2 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 3,1-3,2 (м, 1Н), 3,3-3,5 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 4,05 (м, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 6,9-7,0 (м, 4Н), 7,1-7,5 (м, 10Н); МС [М-Br]⁺: 508; т.пл. 253°С.

Пример 4

3(R)-[2,2-Бис-(4-фторфенил)-2-гидроксиацетокси]-1-фенэтил-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 300 мг (67%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,5-1,65 (м, 1Н), 1,7-1,85 (м, 1Н), 1,85-2,1 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 2,9-3,1 (м, 2Н), 3,15-3,25 (м, 1Н), 3,3-3,6 (м, 6Н), 3,95-4,05 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 6,95 (с, ОН), 7,1-7,5 (м, 13Н); МС [М-Br]⁺: 478; т.пл. 182°С.

Пример 5

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-ди-п-толилацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 500 мг (54%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,55-1,8 (м, 2Н), 1,85-2,0 (м, 2Н), 2,05-1,15 (м, 2Н), 2,3 (с, 7Н), 3,05-3,15 (м, 1Н), 3,25-3,5 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 4,05 (т, 2Н), 5,2 (м, 1Н), 6,8 (с, ОН) 6,95 (м, 3Н), 7,1-7,2 (м, 4Н), 7,2-7,35 (м, 6Н); МС [М-Br]⁺: 500; т.пл. 183°С.

Пример 6

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-ди-п-толилацетокси)-1-фенэтил-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 650 мг (74%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,55-1,8 (м, 2Н), 1,85-2,05 (м, 2Н), 2,25 (с, 7Н), 2,9-3,05 (м, 2Н), 3,1-3,25 (м, 1Н), 3,3-3,55 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 6,8 (с, ОН), 7,1-7,2 (м, 4Н), 7,2-7,35 (м, 9Н); МС [М-Br]⁺: 470; т.пл. 144°С.

Пример 7

3(R)-(2,2-Дифенилпропионилокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами е и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 250 мг (61%). ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,47-1,60 (м, 1Н), 1,8-2,0 (м, 1Н), 2,0 (с, 3Н), 2,0-2,15 (м, 4Н), 2,39 (с, 1Н), 2,6 (м, 1Н), 2,92 (д, 1Н), 3,6 (м, 1Н), 3,7-3,9 (м, 4Н), 4,0 (м, 2Н), 4,3 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 6,85 (м, 2Н), 7,0 (м, 1Н), 7,3 (М, 12Н); МС [М-Br]⁺: 470; т.пл. 186°С.

Пример 8

3(R)-(2-Гидрокси-2-фенил-2-тиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 520 мг (62%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,5-1,95 (м, 4Н), 2,1 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 3,1 (м, 1Н), 3,3-3,5 (м, 6Н), 3,9 (м, 1Н), 4,05 (т, 2Н), 5,2 (м, 1Н), 7,0 (м, 4Н), 7,15 (м, 2Н), 7,35 (м, 5Н), 7,5 (м, 3Н); МС [М-Br]⁺: 478; т.пл. 220°С.

Пример 9

3(R)-[2(R)-(2-Гидрокси-2-фенил-2-тиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами f и b из промежуточного продукта I-4f (диастереомер 1). Выход продукта на конечной стадии составляет 10 мг (23%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,5-1,6 (м, 1Н), 1,65-1,75 (м, 1H), 1,8-2,0 (м, 2Н), 2,05-2,1 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 3,05-3,2 (м, 1H), 3,25-3,55 (м, 6Н), 3,85-3,95 (м, 1H), 4,0 (т, 2Н), 5,2 (м, 1H), 6,95 (м, 3Н), 7,03 (м, 1H), 7,15 (дд, 1H), 7,2 (с, ОН), 7,3-7,5 (м, 5Н), 7,45-7,56 (м, 3Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 478.

Пример 10

3(R)-[2(S)-(2-Гидрокси-2-фенил-2-тиен-2-илацетокси)]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами f и b из промежуточного продукта I-4f (диастереомер 2). Выход продукта на конечной стадии составляет 3 мг (11%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,6-1,75 (м, 2Н), 1,8-2,0 (м, 4Н), 2,25 (м, 1Н), 2,8 (т, 2Н), 2,95-3,1 (м, 1Н), 3,15-3,5 (м, 6Н), 3,8-3,95 (м, 1Н), 5,2 (м, 1Н), 6,92 (м, 1Н), 6,96-7,03 (м, 2Н), 7,1 (дд, 1Н), 7,18 (с, ОН), 7,3-7,4 (м, 4Н), 7,43-7,5 (м, 2Н), 7,51 (дд, 1Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 478.

Пример 11

3(R)-[2(R)-(2-Гидрокси-2-фенил-2-тиен-2-илацетокси)-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами f и b из промежуточного продукта I-4f (диастереомер 1). Выход продукта на конечной стадии составляет 9 мг (22%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,45-1,55 (м, 1Н), 1,65-1,75 (м, 1Н), 1,85-2,05 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 2,9-3,1 (м, 2Н), 3,1-3,25 (м, 1Н), 3,25-3,55 (м, 6Н), 3,9-4,0 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 7,05 (м, 1Н), 7,15 (м, 1Н), 7,2 (м, 1Н), 7,25-7,4 (м, 8Н), 7,45 (м, 2Н), 7,55 (м, 1Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 448.

Пример 12

3(R)-[2(R)-(2-Гидрокси-2-фенил-2-тиен-2-илацетокси)]-1-(3-фенилпропил)-1-азониабициклр[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами f и b из промежуточного продукта I-4f (диастереомер 1). Выход продукта на конечной стадии составляет 11 мг (26%), ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,45-1,55 (м, 1H), 1,6-1,75 (м, 1H), 1,8-2,0 (м, 4Н), 2,25 (м, 1Н), 2,55 (т, 2Н), 3,0-3,1 (м, 1H), 3,15-3,55 (м, 6Н), 3,8-3,9 (м, 1H), 5,2 (м, 1H), 7,0 (м, 1H), 7,1 (м, 1H), 7,15-7,4 (м, 9Н), 7,45 (м, 2Н), 7,5 (м, 1H); МС [М-CF₃СОО]⁺: 462.

Пример 13

3(R)-[2(R)-(2-Гидрокси-2-фенил-2-тиен-2-илацетокси)]-1-(2-тиен-2-илэтил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами f и b из промежуточного продукта I-4f (диастереомер 1). Выход продукта на конечной стадии составляет 10 мг (24%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,45-1,55 (м, 1H), 1,65-1,75 (м, 1H), 1,8-2,0 (м, 2Н), 2,3 (м, 1H), 3,1-3,6 (м, 9Н), 3,9-4,0 (м, 1H), 5,25 (м, 1H), 7,0 (м, 3Н), 7,15 (дд, 1H), 7,2 (с, ОН), 7,3-7,4 (м, 3Н), 7,45-7,55 (м, 4Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 454.

Пример 14

3(R)-[2(R)-(2-Гидрокси-2-фенил-2-тиен-2-илацетокси)]-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами f и b из промежуточного продукта I-4f (диастереомер 1). Выход продукта на конечной стадии составляет 8 мг (19%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,45-1,6 (м, 1H), 1,65-1,75 (м, 1H), 1,8-2,05 (м, 4Н), 2,25 (м, 1H), 2,8 (т, 2Н), 3,0-3,15 (м, 1H), 3,2-3,5 (м, 6Н), 3,8-3,95 (м, 1H), 5,2 (м, 1H), 6,92 (м, 1H), 6,96-7,03 (м, 2Н), 7,13 (дд, 1H), 7,2 (с, ОН), 7,3-7,4 (м, 4Н), 7,45-7,5 (м, 2Н), 7,52 (дд, 1H); МС [М-CF₃СОО]⁺: 468.

Пример 15

3(R)-[2(S)-(2-Гидрокси-2-фенил-2-тиен-2-илацетокси)]-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами f и b из промежуточного продукта I-4f (диастереомер 2). Выход продукта на конечной стадии составляет 7 мг (26%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,6-1,75 (м, 2Н), 1,8-2,0 (м, 4Н), 2,25 (м, 1Н), 2,8 (т, 2Н), 2,95-3,1 (м, 1Н), 3,15-3,5 (м, 6Н), 3,8-3,95 (м, 1Н), 5,2 (м, 1Н), 6,92 (м, 1Н), 6,96-7,03 (м, 2Н), 7,1 (дд, 1Н), 7,18 (с, ОН), 7,3-7,4 (м, 4Н), 7,43-7,5 (м, 2Н), 7,51 (дд, 1Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 468.

Пример 16

3(R)-[2(R)-(2-Гидрокси-2-фенил-2-тиен-2-илацетокси)]-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами f и b из промежуточного продукта I-4f (диастереомер 1). Выход продукта на конечной стадии составляет 11 мг (26%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,5-1,6 (м, 1Н), 1,65-1,75 (м, 1Н), 1,8-2,0 (м, 2Н), 2,25 (м, 1Н), 3,15-3,6 (м, 5Н), 3,7 (м, 2Н), 4,0 (м, 2Н), 4,4 (м, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 6,95-7,03 (м, 4Н), 7,12 (дд, 1Н), 7,2 (с, ОН), 7,3-7,4 (м, 5Н), 7,4-7,5 (м, 3Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 464.

Пример 17

3(R)-[2-Фуран-2-ил-2-гидрокси-2-фенилацеатокси)-1-(3-фенилаллил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в виде смеси диастереомеров в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 240 мг (77%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,55-2,0 (м, 4Н), 2,27 (м, 1Н), 3,05-3,55 (м, 5Н), 3,88-3,98 (м, 1Н), 4,0-4,10 (м, 2Н), 5,21 (м, 1Н), 6,23-6,31 (дв. дд, 1Н), 6,36-6,48 (м, 2Н), 6,83-6,90 (дд, 1Н), 6,95 (д, ОН), 7,26-7,66 (м, 11Н); МС [М-Br]⁺: 444; т.пл. 99°С.

Пример 18

3(R)-[2-фуран-2-ил-2-гидрокси-2-фенилацетокси)-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в виде смеси диастереомеров в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 210 мг (66%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,50-2,05 (м, 4Н), 2,27 (м, 1Н), 3,20 (м, 1Н), 3,37-3,65 (м, 4Н), 3,65-3,75 (м, 2Н), 4,04 (м, 1Н), 4,40 (м, 2Н), 5,21 (м, 1Н), 6,23-6,32 (дв. дд, 1Н), 6,44 (м, 1Н), 6,94-7,04 (м, 4Н), 7,33-7,50 (м, 7Н), 7,64 (м, 1Н); МС [М-Br]⁺: 448; т.пл. 163°С.

Пример 19

3(R)-[2(*)-(2-Фуран-2-ил-2-гидрокси-2-фенилацетокси)-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b из промежуточного продукта I-1а. Выход продукта на конечной стадии составляет 11 мг (23%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-1,80 (м, 2Н), 1,80-2,10 (м, 2Н), 2,27 (м, 1Н), 3,15-3,65 (м, 5Н), 3,68 (м, 2Н), 4,0 (м, 1Н), 4,40 (т, 2Н), 5,20 (м, 1Н), 6,23 (д, 1Н), 6,42 (м, 1Н), 6,92-7,04 (м, 4Н), 7,30-7,38 (м, 5Н), 7,44-7,50 (м, 2Н), 7,64 (м, 1Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 448.

Пример 20

3(R)-(2-Фуран-2-ил-2-гидрокси-2-фенилацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Получение указанного в заголовке соединения описано в способе а.

Пример 21

3(R)-[2(*)-(2-Фуран-2-ил-2-гидрокси-2-фенилацетокси)]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а из промежуточного продукта I-1а (диастереомер 1). Выход продукта на конечной стадии составляет 1,15 г (99%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,60-2,20 (м, 6Н), 2,25 (м, 1Н), 3,10 (м, 1Н), 3,20-3,60 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 4,05 (м, 2Н), 5,20 (м, 1Н), 6,25 (дд, 1Н), 6,45 (м, 1Н), 6,95 (м, 4Н), 7,30-7,50 (м, 7Н), 7,70 (м, 1Н); МС [М-Br]⁺: 462; т.пл. 156°С.

Пример 22

3(R)-[2(*)-(2-Фуран-2-ил-2-гидрокси-2-фенилацетокси)]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b из промежуточного продукта I-1а (диастереомер 2). Выход продукта на конечной стадии составляет 10 мг (20%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,50-2,20 (м, 6Н), 2,25 (м, 1Н), 3,10 (м, 1H), 3,20-3,60 (м, 6Н), 3,95 (м, 1H), 4,05 (м, 2Н), 5,20 (м, 1Н), 6,35 (дд, 1H), 6,45 (м, 1Н), 6,95 (м, 4Н), 7,30-7,50 (м, 7Н), 7,70 (м, 1Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 462.

Пример 23

3(R)-[2-Фуран-2-ил-2-гидрокси-2-фенилацетокси)-1-фенэтил-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в виде смеси диастереомеров в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 12 мг (13%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,5 (м, 1H), 1,7 (м, 1Н), 1,9-2,05 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 2,95 (м, 2Н), 3,15 (м, 1Н), 3,25-3,55 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 6,3 (д, 1Н), 6,45 (м, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 7,25-7,45 (м, 8Н), 7,5 (м, 2Н), 7,7 (м, 1Н); МС [М-CF₃COO]⁺: 432.

Пример 24

3(R)-[2(*)-(2-Фуран-2-ил-2-гидрокси-2-фенилацетокси)]-1-фенэтил-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b из промежуточного продукта I-1а (диастереомер 1). Выход продукта на конечной стадии составляет 16 мг (40%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-1,80 (м, 2Н), 1,90-2,05 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 2,95 (м, 2Н), 3,15 (м, 1Н), 3,25-3,55 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 6,26 (дд, 1Н), 6,46 (м, 1Н), 6,95 (с, 1Н, ОН), 7,25-7,45 (м, 8Н), 7,5 (м, 2Н), 7,7 (м, 1Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 432.

Пример 25

3(R)-[2(*)-(2-Фуран-2-ил-2-гидрокси-2-фенилацетокси)]-1-фенэтил-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b из промежуточного продукта I-1а (диастереомер 2). Выход продукта на конечной стадии составляет 14 мг (35%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,50-1,80 (м, 2Н), 1,90-2,05 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 2,95 (м, 2Н), 3,15 (м, 1Н), 3,25-3,55 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 6,32 (дд, 1Н), 6,46 (м, 1Н), 6,95 (с, 1H, ОН), 7,25-7,45 (м, 8Н), 7,5 (м, 2Н), 7,7 (м, 1Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 432.

Пример 26

3(R)-[2(*)-(2-Фуран-2-ил-2-гидрокси-2-фенилацетокси)]-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b из промежуточного продукта I-1а (диастереомер 1). Выход продукта на конечной стадии составляет 10 мг (21%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,60-1,75 (м, 2Н), 1,80-2,0 (м, 4Н), 2,25 (м, 1Н), 2,50-2,60 (м, 2Н), 3,0 (м, 1Н), 3,10-3,50 (м, 6Н), 3,83 (м, 1Н), 5,17 (м, 1Н), 6,25 (д, 1H), 6,45 (м, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 7,20-7,40 (м, 8Н), 7,46-7,48 (м, 2Н), 7,66 (м, 1H); МС [М-CF₃СОО]⁺: 446.

Пример 27

3(R)-[2(*)-(2-Фуран-2-ил-2-гидрокси-2-фенилацетокси)]-1-(2-тиен-2-илэтил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b из промежуточного продукта I-1а (диастереомер 1). Выход продукта на конечной стадии составляет 9 мг (19%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-1,80 (м, 2Н), 1,85-2,05 (м, 2Н), 2,30 (м, 1Н), 3,10-3,40 (м, 3Н), 3,40-3,60 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 5,24 (м, 1Н), 6,27 (д, 1Н), 6,47 (м, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 7,0-7,04 (м, 2Н), 7,36-7,48 (м, 4Н), 7,49-7,54 (м, 2Н), 7,70 (м, 1Н); МС [М-CF₃СОО]+: 438.

Пример 28

3(R)-[2(*)-(2-Фуран-2-ил-2-гидрокси-2-фенилацетокси)]-1-(3-тиен-2-илпропил) -1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b из промежуточного продукта I-1а (диастереомер 1). Выход продукта на конечной стадии составляет 9 мг (19%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,60-1,75 (м, 2Н), 1,80-2,05 (м, 4Н), 2,26 (м, 1Н), 2,81 (т, 2Н), 3,02 (м, 1Н), 3,10-3,45 (м, 6Н), 3,85 (м, 1Н), 5,18 (м, 1Н), 6,25 (д, 1Н), 6,45 (м, 1Н), 6,90-7,0 (м, 3Н), 7,32-7,42 (м, 4Н), 7,45-7,51 (м, 2Н), 7,66 (м, 1Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 452.

Пример 29

3(R)-(2-Фуран-2-ил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси)]-1-фенэтил-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в виде смеси диастереомеров в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 18 мг (20%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,05 (м, 4Н), 2,3 (м, 1Н), 3,0 (м, 2Н), 3,15-3,6 (м, 7Н), 3,95 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 6,35 (дд, 1Н), 6,45 (м, 1Н), 7,05 (м, 1Н), 7,2 (дд, 1Н), 7,25-7,5 (м, 6Н), 7,55 (м, 1Н), 7,65 (м, 1Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 438.

Пример 30

3(R)-(2-Фуран-2-ил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси)-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в виде смеси диастереомеров в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 22 мг (23%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 2,65-2,05 (м, 4Н), 2,3 (м, 1Н), 3,15-3,65 (м, 7Н), 4,05 (м, 1Н), 4,4 (м, 2Н), 5,15 (м, 1Н), 6,35 (дд, 1Н), 6,45 (м, 1Н), 6,95-7,05 (м, 4Н), 7,15 (д, 1Н), 7,3-7,4 (м, 3Н), 7,5 (дд, 1Н), 7,65 (д, 1Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 454.

Пример 31

3(R)-(2-Фуран-2-ил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси)-1-(4-оксо-4-фенилбутил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в виде смеси диастереомеров в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 15,4 мг (15%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,1 (м, 6Н), 7,05-7,55 (м, 9Н), 3,95 (м, 1Н), 5,1 (м, 1Н), 6,35 (дд, 1Н), 6,5 (м, 1Н), 7,05 (м, 1Н), 7,15 (м, 1Н), 7,3 (д, 1Н), 7,55 (м, 3Н), 7,7 (дд, 2Н), 8,0 (д, 2Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 480.

Пример 32

1-(3-Феноксипропил)-3(R)-(2-Фуран-2-ил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в виде смеси диастереомеров в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 100 мг (41%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,05 (м, 4Н), 2,1-2,0 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 3,15 (м, 1Н), 3,25-3,6 (6Н), 3,9-4,1 (м, 3Н), 5,1 (м, 1Н), 6,35 (д, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 6,95 (м, 3Н), 7,05 (м, 1Н), 7,2 (д, 1Н), 7,3 (м, 3Н), 7,55 (д, 1Н), 7,7 (с, 1Н); МС [М-Br]⁺: 520; т.пл. 173°С.

Пример 33

1-(3-Феноксипропил)-3(R)-(2,2-дифуран-2-ил-2-гидроксиацетокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами f и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 200 мг (60%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,6-2,20 (м, 6Н), 2,3 (м, 1Н), 2,95-3,65 (м, 7Н), 3,80-4,10 (м, 3Н), 5,2 (м, 1Н), 6,3-6,6 (м, 4Н), 6,8-7,0 (м, 3Н), 7,1 (с, ОН), 7,3 (м, 2Н), 7,7 (м, 2Н); МС [М-Br]⁺: 452.

Пример 34

3(R)-(2,2-Дитиен-2-илацетокси)-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 240 мг (60%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,85-2,10 (м, 4Н), 2,30 (с, 1Н), 3,40 (м, 1Н), 3,44-3,80 (м, 6Н), 4,10 (м, 1Н), 4,45 (м, 2Н), 5,20 (м, 1Н), 5,90 (с, 1Н), 6,95-7,05 (м, 5Н), 7,05-7,15 (м, 2Н), 7,30-7,40 (м, 2Н), 7,45 (м, 2Н); МС [M-Br]⁺: 454; т.пл. 98°С.

Пример 35

3(R)-(2,2-Дитиен-2-илацетокси)]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 280 мг (83%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,80-2,06 (м, 4Н), 2,06-2,20 (м, 2Н), 2,20-2,30 (м, 1Н), 3,20-3,65 (м, 7Н), 3,90-4,10 (м, 3Н), 5,20 (м, 1Н), 5,90 (с, 1Н), 6,95-7,05 (м, 5Н), 7,05-7,20 (м, 2Н), 7,30-7,35 (м, 2Н), 7,50 (м, 2Н); МС [М-Br]⁺: 468; т.пл. 148°С.

Пример 36

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-фенэтил-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 180 мг (59%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,0 (4Н, м), 2,35 (м, 1Н), 3,0 (м, 2Н), 3,2-3,6 (м, 7Н), 3,95 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,2 (м, 2Н), 7,35 (м, 5Н), 7,55 (м, 3Н); МС [М-Br]⁺: 454; т.пл. 216°С.

Пример 37

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 450 мг (58%). ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,8-2,1 (м, 6Н), 2,4 (м, 1Н), 2,6 (м, 2Н), 3,4-3,8 (м, 7Н), 4,2 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 6,1 (ушир. с, ОН), 6,9 (м, 2Н), 7,1-7,3 (м, 9Н); МС [М-Br]⁺: 468; т.пл. 64°С.

Пример 38

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-фенилаллил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 260 мг (34%). ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,8-2,05 (м, 4Н), 2,4 (м, 1Н), 3,55-3,95 (м, 5Н), 4,15-4,5 (м, 3Н), 5,25 (м, 1Н), 5,9 (с, ОН), 6,15 (м, 1Н), 6,85 (т, 1Н), 6,9-7,05 (м, 3Н), 7,15 (м, 1Н), 7,2-7,45 (м, 7Н); МС [М-Br]⁺: 466; т.пл. 124°С.

Пример 39

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(4-фенилбутил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 320 мг (40%). ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,6-2,0 (м, 8Н), 2,4 (м, 1Н), 2,6 (м, 2Н), 3,4-3,8 (м, 7Н), 4,2 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 6,05 (ушир.с, ОН), 6,95 (м, 2Н), 7,1-7,3 (м, 9Н); МС [М-Br]⁺: 482, т.пл. 64°С.

Пример 40

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(4-оксо-4-фенилбутил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 16 мг (15%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,7-2,0 (м, 6Н), 2,15 (м, 1Н), 3,1 (т, 2Н), 3,15-3,55 (м, 7Н), 3,95 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 7,0 (д, 2Н), 7,15 (д, 2Н), 7,55 (м, 5Н), 7,65 (т, 1Н), 8,0 (д, 2Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 496.

Пример 41

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-фениламинопропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 14 мг (14%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,7-2,0 (м, 5Н), 2,3 (м, 1Н), 3,0-3,5 (м, 9Н), 3,9 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 5,65 (т, 1Н), 6,55 (м, 3Н), 7,0 (д, 2Н), 7,1 (т, 2Н), 7,15 (м, 2Н), 7,5 (м, 3Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 483.

Пример 42

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-[3-(метилфениламино)пропил]-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 20 мг (19%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,0 (м, 6Н), 2,9 (с, 3Н), 3,1 (м, 1Н), 3,2-3,45 (м, 8Н), 3,95 (м, 1Н), 5,2 (м, 1Н), 6,65 (т, 1Н), 6,75 (д, 2Н), 7,0 (м, 2Н), 7,2 (м, 4Н), 7,5 (м, 3Н); МС [М-CF₃COO]⁺: 497.

Пример 43

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-фенилсульфанилпропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 800 мг (83%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,6-1,9 (м, 6Н), 2,3 (м, 1Н), 2,95 (т, 2Н), 3,05 (м, 1Н), 3,2-3,5 (м, 6Н), 3,9 (м, 1Н), 5,2 (м, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,15 (м, 2Н), 7,2 (м, 1Н), 7,35 (м, 4Н), 7,5 (м, 2Н); МС [М-Br]⁺: 500.

Пример 44

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 490 мг (90%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,7 (м, 2Н), 1,95 (м, 2Н), 2,1 (м, 2Н) 2,3 (м, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 3,45 (м, 6Н), 4,0 (м, 3Н), 5,15 (м, 1Н), 6,9 (м, 3Н), 7,0 (м, 2Н), 7,2 (м, 2Н), 7,3 (т, 2Н), 7,5 (м, 3Н); МС [М-Br]⁺: 484; т.пл. 227°С.

Пример 45

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-о-толилоксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 19 мг (18%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,7-2,0 (м, 4Н), 2,1-2,2 (м, 5Н), 2,3 (м, 1Н), 3,15-3,5 (м, 7Н), 3,9-4,05 (м, 3Н), 5,05 (м, 1H), 6,85 (т, 1Н), 6,9 (д, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,15 (м, 4Н), 7,5 (м, 3Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 498.

Пример 46

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-[3-(2,4,6-триметилфенокси)пропил]-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 22 мг (20%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,7 (м, 2Н), 1,95 (м, 2Н), 2,1 (м, 2Н), 2,2 (с, 9Н), 2,35 (м, 1H), 3,2-3,5 (м, 7Н), 3,7 (т, 2Н), 3,95 (м, 1H), 5,25 (м, 1H), 6,8 (с, 2Н), 7,0 (м, 2Н), 7,2 (м, 2Н), 7,5 (м, 3Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 526.

Пример 47

1-[3-(2-трет-Бутил-6-метилфенокси)пропил]-3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 18 мг (16%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,3 (с, 9Н), 2,7 (м, 2Н), 2,9 (м, 2Н), 2,1 (м, 2Н), 2,2 (с, 3Н), 2,3 (м, 1H), 3,2-3,5 (м, 7Н), 3,8 (т, 2Н), 3,95 (м, 1H), 5,2 (м, 1H), 6,9-7,15 (м, 7Н), 7,5 (м, 3Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 554.

Пример 48

1-[3-(Бифенил-4-илокси)пропил]-3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукте на конечной стадии составляет 22 мг (19%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,7 (м, 2Н), 1,9 (м, 2Н), 2,15 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 3,2-3,5 (м, 7Н), 3,95 (м, 1Н), 4,1 (т, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 7,0 (м, 4Н), 7,2 (м, 2Н), 7,3 (т, 1Н), 7,45 (т, 2Н), 7,5 (м, 3Н), 7,6 (м, 4Н); МС[М-CF₃СОО]⁺: 560.

Пример 49

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-[3-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илокси)пропил]-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 23 мг (21%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,7 (м, 6Н), 1,9-2,1 (м, 4Н), 2,3 (м, 1Н), 2,65 (м, 4Н), 3,15-3,5 (м, 7Н), 3,95 (м, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 6,65 (м, 2Н), 6,95 (д, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,2 (м, 2Н), 7,5 (м, 3Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 538.

Пример 50

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-[3-(нафталин-2-илокси)пропил]-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 17 мг (15%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,7-2,0 (м, 4Н), 2,1 (м, 1Н), 2,35 (м, 1Н), 3,15-3,35 (м, 7Н), 3,95 (м, 1Н), 4,17 (т, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,15 (м, 3Н), 7,35 (м, 2Н), 7,5 (м, 4Н), 7,85 (м, 3Н); МС [М-CF₃СОО]+: 534.

Пример 51

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-[3-(нафталин-1-илокси)пропил]-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Получение указанного в заголовке соединения описано в способе b.

Пример 52

1-[3-(2-Хлорфенокси)пропил]-3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 20 мг (18%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,0 (м, 6Н), 2,35 (м, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 3,3-3,55 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 4,15 (т, 2Н), 5,25 (м, 2Н), 7,0 (м, 3Н), 7,2 (м, 3Н), 7,35 (т, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,55 (м, 3Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 519.

Пример 53

1-[3-(4-Фторфенокси)пропил]-3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан хлорид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 180 мг (59%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,15 (м, 6Н), 2,25 (м, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 3,25-3,55 (м, 6Н), 3,95 (м, 2Н), 4,0 (т, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 7,0 (м, 4Н), 7,15 (м, 4Н), 7,55 (м, 3Н); МС [М-Cl]⁺: 502; т.пл. 160°С.

Пример 54

1-[3-(2,4-Дифторфенокси)пропил]-3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 14 мг (13%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,0 (м, 4Н), 2,15 (м, 2Н), 2,35 (м, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 3,25-3,35 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 4,1 (т, 2Н), 5,15 (м, 1Н), 7,05 (м, 3Н), 7,2 (д, 2Н), 7,25-7,35 (м, 2Н), 7,55 (м, 3Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 520.

Пример 55

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-[3-(3-трифторметилфенокси)пропил]-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 19 мг (17%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,1 (м, 6Н), 2,35 (м, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 3,3-3,55 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 4,15 (т, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,2 (м, 2Н), 7,25-7,35 (м, 3Н), 7,5-7,6 (м, 4Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 552.

Пример 56

1-[3-(3-Цианофенокси)пропил]-3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 18 мг (17%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,1 (м, 6Н), 2,35 (м, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 3,3-3,55 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 4,15 (т, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,18 (м, 2Н), 7,3 (д, 1Н), 7,45 (м, 2Н), 7,55 (м, 4Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 509.

Пример 57

1-[3-(4-Цианофенокси)пропил]-3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 180 мг (53%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,2 (м, 6Н), 2,3 (м, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 3,3-3,55 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 4,15 (т, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,1 (д, 2Н), 7,15 (м, 2Н), 7,5 (м, 2Н), 7,8 (д, 2Н); МС [М-Br]⁺: 509; т.пл. 158°С.

Пример 58

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-[3-(3-метоксифенокси)пропил]-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 19 мг (18%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,15 (м, 6Н), 2,15 (м, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 3,3-3,5 (м, 6Н), 3,75 (с, 3Н), 3,95 (м, 1Н), 4,0 (т, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 6,55 (м, 3Н), 7,0 (м, 2Н), 7,2 (м, 3Н), 7,55 (м, 3Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 514.

Пример 59

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-[3-(4-метоксифенокси)пропил]-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 14 мг (13%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,15 (м, 6Н), 2,35 (м, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 3,3-3,55 (м, 6Н), 3,7 (с, 3Н), 3,9-4,0 (м, 3Н), 5,25 (м, 1Н), 6,9 (с, 4Н), 7,0 (м, 2Н), 7,15 (м, 2Н), 7,5 (м, 3Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 514.

Пример 60

1-[3-(Бензо[1,3]диоксо-5-илокси)пропил]-3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 19 мг (17%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,15 (м, 7Н), 2,3 (м, 1Н), 3,15 (м, 1Н), 3,25-3,5 (м, 6Н), 3,9-4,0 (м, 3Н), 5,25 (м, 1Н), 5,95 (с, 2Н), 6,4 (д, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,2 (м, 2Н), 7,5 (м, 3Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 528.

Пример 61

1-[3-(2-Карбамоилфенокси)пропил]-3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 18 мг (16%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,0 (м, 4Н), 2,2 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 3,15 (м, 1Н), 3,25-3,55 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 4,15 (т, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 7,0-7,2 (м, 6Н), 7,4-7,6 (м, 6Н), 7,7 (д, 1Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 527.

Пример 62

1-[3-(3-Диметиламинофенокси)пропил]-3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 19 мг (17%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,15 (м, 6Н), 2,3 (м, 1Н), 2,85 (с, 6Н), 3,1-3,5 (м, 7Н), 3,85-4,0 (м, 3Н), 5,25 (м, 1Н), 6,2 (м, 1Н), 6,25 (д, 1Н), 6,35 (д, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,1 (т, 1Н), 7,2 (м, 2Н), 7,5 (м, 3Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 527.

Пример 63

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-[3-(4-нитрофенокси)пропил]-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 22 мг (20%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,0 (м, 4Н), 2,2 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 3,3-3,5 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 4,2 (т, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,15 (м, 4Н), 7,5 (м, 3Н), 8,15 (д, 2Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 529.

Пример 64

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-[3-(3-нитрофенокси)пролил]-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 18 мг (16%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,2 (м, 6Н), 2,3 (м, 1Н), 3,15-3,55 (м, 7Н), 3,95 (м, 1Н), 4,2 (т, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,2 (м, 2Н), 7,45 (дд, 1Н), 7,55 (м, 3Н), 7,6 (т, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,85 (д, 1Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 529.

Пример 65

1-[3-(4-Ацетиламинофенокси)пропил]-3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 19 мг (17%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,15 (м, 6Н), 2,0 (с, 3Н), 2,3 (м, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 3,3-3,55 (м, 6Н), 3,9-4,0 (м, 3Н), 5,25 (м, 1Н), 6,85 (д, 2Н), 7,0 (м, 2Н), 7,2 (м, 2Н), 7,5 (м, 5Н), 9,8 (с, 1Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 541.

Пример 66

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-[3-(3-метоксикарбонилфенокси)пропил]-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 18 мг (16%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,2 (м, 6Н), 2,3 (м, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 3,3-3,5 (м, 6Н), 3,85 (с, 3Н), 3,95 (м, 1Н), 4,1 (т, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,15 (м, 2Н), 7,25 (дд, 1Н), 7,45-7,6 (м, 6Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 542.

Пример 67

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-{3-[4-(3-гидроксипропил)фенокси]пропил}-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 14 мг (13%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,6-2,15 (м, 8Н), 2,3 (м, 1Н), 2,55 (т, 2Н), 3,2 (м, 1Н), 3,25-3,55 (м, 9Н), 3,85-4,0 (м, 3Н), 4,45 (т, ОН), 5,25 (м, 1Н), 7,85 (д, 2Н), 7,0 (м, 2Н), 7,1 (д, 2Н), 7,15 (м, 2Н), 7,5 (м, 2Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 542.

Пример 68

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-[3-(2-гидроксиметилфенокси)пропил]-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 16 мг (15%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,7-2,2 (м, 6Н), 2,35 (м, 1Н), 3,1-3,5 (м, 7Н), 3,9-4,05 (м, 3Н), 4,5 (м, 2Н), 5,0 (т, ОН), 5,15 (м, 1Н), 6,9-7,05 (м, 4Н), 7,2 (м, 2Н), 7,4 (д, 1Н), 7,5 (м, 3Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 514.

Пример 69

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-[3-(3-гидроксиметилфенокси)пропил]-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 16 мг (15%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,7-2,2 (м, 6Н), 2,35 (м, 1Н), 3,15-3,5 (м, 7Н), 3,9 (м, 1Н), 4,05 (т, 2Н), 4,45 (д, 2Н), 5,25 (м, 2Н), 6,8 (д, 1Н), 6,9 (м, 2Н), 7,2 (м, 2Н), 7,25 (т, 1Н), 7,5 (м, 3Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 514.

Пример 70

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-[3-(4-гидроксиметилфенокси)пропил]-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 17 мг (16%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,2 (м, 6Н), 2,3 (м, 1Н), 3,15-3,55 (м, 7Н), 3,9-4,05 (м, 3Н), 4,4 (д, 2Н), 5,1 (т, ОН), 5,25 (т, 1Н), 6,9 (д, 2Н), 7,0 (м, 2Н), 7,2 (м, 2Н), 7,25 (д, 2Н), 7,5 (м, 3Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 514.

Пример 71

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-[3-(2-гидроксифенокси)пропил]-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 24 мг (19%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,15 (м, 6Н), 2,35 (м, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 3,25-3,55 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 4,0 (т, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 6,7-6,85 (м, 3Н), 6,95 (д, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,2 (м, 2Н), 7,5 (м, 3Н), 8,85 (с, ОН); МС [М-CF₃СОО]⁺: 500.

Пример 72

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-[3-(4-гидроксифенокси)пропил]-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 16 мг (15%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,1 (м, 6Н), 2,3 (м, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 3,25-3,5 (м, 6Н), 3,95 (м, 3Н), 5,25 (м, 1Н), 6,7 (д, 2Н), 6,75 (д, 2Н), 7,0 (м, 2Н), 7,2 (м, 2Н), 7,5 (т, 3Н), 9,0 (с, ОН); МС [М-CF₃СОО]⁺: 500.

Пример 73

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-[3-(3-гидроксифенокси)пропил]-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 16 мг (15%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,15 (м, 6Н), 2,3 (м, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 3,3-3,55 (м, 6Н), 3,9-4,0 (м, 3Н), 5,25 (м, 1Н), 6,9-6,0 (м, 3Н), 7,0-7,1 (м, 3Н), 7,2 (м, 2Н), 7,5 (м, 3Н), 9,45 (с, ОН); МС [М-CF₃СОО]⁺: 500.

Пример 74

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-пиррол-1-илпропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 21 мг (22%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-1,8 (м, 2Н), 1,8-2,0 (м, 2Н), 2,0-2,15 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 3,05-3,2 (м, 3Н), 3,2-3,5 (м, 4Н), 3,8-3,95 (м, 3Н), 5,2 (м, 1Н), 6,05 (т, 2Н), 6,75 (т, 2Н), 7,0 (т, 2Н), 7,15 (д, 2Н), 7,55 (м, 3Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 457.

Пример 75

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(4-оксо-4-тиен-2-илбутил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 18 мг (17%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,7-1,85 (м, 2Н), 1,9-2,1 (м, 4Н), 2,3 (м, 1Н), 3,1 (т, 2Н), 3,15-3,55 (м, 7Н), 3,95 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 7,0 (т, 2Н), 7,4 (д, 2Н), 7,25 (т, 1Н), 7,55 (м, 3Н), 7,95 (д, 1Н), 8,05 (д, 1Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 502.

Пример 76

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-[3-(1-метил-[1Н]-имидазол-2-илсульфанил)пропил]-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 26 мг (25%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,7 (м, 2Н), 1,85-2,05 (м, 4Н), 2,3 (м, 1Н), 3,25-3,5 (м, 7Н), 3,6 (с, 3Н), 3,9 (м, 1Н), 4,2 (т, 2Н), 5,2 (м, 1Н), 7,0 (м, 3Н), 7,15 (м, 2Н), 7,3 (м, 1Н), 7,5 (м, 3Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 504.

Пример 77

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(2-тиен-2-илэтил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 430 мг (54%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,6-1,8 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 3,15-3,3 (м, 4Н), 3,35-3,55 (м, 5Н), 3,95 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 7,0 (м, 4Н), 7,15 (м, 2Н), 7,4-7,5 (м, 4Н); МС [М-Br]⁺: 460; т.пл. 206°С.

Пример 78

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 600 мг (77%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,6-1,8 (м, 2Н), 1,85-2,1 (м, 4Н), 2,3 (м, 1Н), 2,8 (т, 2Н), 3,1-3,5 (м, 7Н), 3,9 (м, 1H), 5,2 (м, 1H), 6,9-7,05 (м, 4Н), 7,15 (м, 2Н), 7,4 (д, 1H), 7,5 (м, 3Н); МС [М-Br]⁺: 474; т.пл. 138°С.

Пример 79

1-[3-(Бензотиазол-2-илокси)пропил]-3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 23 мг (21%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,1 (м, 6Н), 2,3 (м, 1H), 3,15 (м, 1H), 3,25-3,5 (м, 6Н), 3,85 (м, 1H), 4,0 (т, 2Н), 5,2 (м, 1H), 7,0 (т, 2Н), 7,15 (м, 2Н), 7,25 (м, 1H), 7,45 (м, 5Н), 7,7 (д, 1H); МС [M-CF₃COO]⁺: 541.

Пример 80

1-(3-Бензилоксипропил)-3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 16 мг (15%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65 (м, 2Н), 1,9 (м, 4Н), 2,3 (м, 1H), 3,1-3,4 (м, 7Н), 3,5 (т, 2Н), 3,9 (м, 1H), 3,9 (с, 2Н), 5,2 (м, 1H), 7,0 (м, 2Н), 7,15 (м, 2Н), 7,35 (м, 5Н), 7,5 (м, 3Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 498.

Пример 81

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-[6-(4-фенилбутокси)гексил]-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 560 мг (60%).¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,2-1,75 (м, 16Н), 1,8-2,1 (м, 4Н), 2,4 (м, 1Н), 2,6 (т, 2Н), 3,3-3,75 (м, 11Н), 4,2 (м, 1Н), 5,3 (м, 1Н), 6,0 (ушир.с, ОН), 6,95 (м, 2Н), 7,15-7,3 (м, 9Н); МС [М-Br]⁺: 582.

Пример 82

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(4-феноксибутил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 240 мг (30%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6/CDCl₃): δ 1,8-1,95 (м, 6Н), 2,1 (м, 2Н), 2,45 (м, 1Н), 3,18 (м, 1Н), 3,5-3,8 (м, 6Н), 4,0 (т, 2Н), 4,15 (м, 1Н), 5,15 (м, 1Н), 6,7 (с, ОН), 6,9 (м, 5Н), 7,15 (д, 1Н), 7,25 (м, 5Н); МС [М-Br]⁺: 498, т.пл. 161°С.

Пример 83

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 380 мг (50%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,85 (м, 2Н), 2,05 (м, 2Н), 2,4 (м, 1Н), 3,6-4,1 (м, 7Н), 4,35 (м, 3Н), 5,25 (м, 1Н), 6,0 (ушир.с, ОН), 6,9 (м, 4Н), 7,0 (т, 1Н), 7,1 (дд, 2Н), 7,2 (дц, 2Н), 7,3 (т, 2Н); МС [М-Br]⁺: 470; т.пл. 48°С.

Пример 84

1-(2-Бензилоксиэтил)-3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 17 мг (17%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,0 (м, 4Н), 2,3 (м, 1Н), 3,2-3,55 (м, 7Н), 3,85 (м, 2Н), 4,5 (с, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 7,0 (т, 2Н), 7,15 (т, 2Н), 7,3-7,4 (м, 4Н), 7,5 (м, 3Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 484.

Пример 85

3(S)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 600 мг (54%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6/CDCl₃): δ 1,85-2,3 (м, 6Н), 2,5 (м, 1Н), 3,3 (м, 1Н), 3,4 (д, 1Н), 3,5-3,7 (м, 5Н), 4,05 (т, 2Н), 4,2 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 6,85 (д, 2Н), 7,0 (м, 3Н), 7,15 (м, 2Н), 7,2 (д, 1Н), 7,3 (м, 4Н); МС [М-Br]⁺: 484; т.пл. 230°С.

Пример 86

4-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами f и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 290 мг (60%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 2,15 (м, 2Н), 2,35 (м, 6Н), 3,35 (м, 2Н), 3,65 (м, 6Н), 4,05 (т, 2Н), 6,9-7,05 (м, 5Н), 7,1 (м, 2Н), 7,3 (м, 3Н), 7,55 (м, 2Н); МС [М-Br]⁺: 484; т.пл. 168°С.

Пример 87

4-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-фенэтил-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами f и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 260 мг (57%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 2,35 (м, 6Н), 3,0 (м, 2Н), 3,4 (м, 2Н), 3,75 (м, 6Н), 7,0 (м, 2Н), 7,3-7,5 (м, 6Н), 7,55 (м, 2Н); МС [М-Br]⁺: 454; т.пл. 195°С.

Пример 88

1-(3-Феноксипропил)-3(R)-(2,2-дитиен-2-илпропионилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 390 мг (92%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,20 (м, 6Н), 2,10 (с, 3Н), 2,30 (ушир.с, 1Н), 3,10 (м, 1Н), 3,30-3,60 (м, 6Н), 3,95-4,10 (м, 3Н), 5,20 (м, 1Н), 6,90-7,05 (м, 5Н), 7,05-7,10 (м, 2Н), 7,25-7,35 (м, 2Н), 7,50 (м, 2Н); МС [М-Br]⁺: 482; т.пл. 170°С.

Пример 89

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-3-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 300 мг (76%).¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,6 (м, 1Н), 1,75 (м, 1Н), 1,8-2,0 (м, 2Н), 2,0-2,2 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 3,15 (м, 1Н), 3,3-3,6 (м, 6Н), 3,9 (м, 1Н), 4,05 (т, 2Н), 5,2 (м, 1H), 6,75 (с, ОН), 6,95 (м, 3Н), 7,15 (м, 2Н), 7,3 (т, 2Н), 7,4-7,5 (м, 4Н); МС [М-Br]⁺: 484; т.пл. 219°С.

Пример 90

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиенил-3-илацетокси)-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 300 мг (77%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,5-1,6 (м, 1Н), 1,6-1,75 (м, 1Н), 1,8-2,1 (м, 4Н), 2,25 (м, 1H), 2,8 (т, 2Н), 3,05-3,5 (м, 7Н), 3,8-3,95 (м, 1Н), 5,15 (м, 1Н), 6,75 (с, ОН), 6,9-7,0 (м, 2Н), 7,1 (м, 2Н), 7,35-7,55 (м, 5Н); МС [М-Br]⁺: 474; т.пл. 192°С.

Пример 91

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-3-илацетокси)-1-фенэтил-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 63 мг (48%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,5-1,7 (м, 1Н), 1,7-1,85 (м, 1Н), 1,9-2,1 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 2,9-3,1 (м, 2Н), 3,15-3,6 (м, 7Н), 3,9-4,0 (м, 1Н), 5,2 (м, 1Н), 6,8 (с, ОН), 7,1 (м, 2Н), 7,25-7,35 (м, 5Н), 7,4 (м, 2Н), 7,5 (м, 2Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 454.

Пример 92

(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-3-илацетокси)-1-(3-феннилпропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 75 мг (55%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,5-2,0 (м, 6Н), 2,25 (м, 1Н), 2,5-2,6 (м, 2Н), 3,05-3,6 (м, 8Н), 3,8-3,9 (м, 1Н), 5,15 (м, 1Н), 6,75 (с, ОН), 7,1 (д, 2Н), 7,2-7,35 (м, 5Н), 7,4 (м, 2Н), 7,5 (м, 2Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 468.

Пример 93

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-3-илацетокси)-1-(4-фенилбутил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 68 мг (48%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,5-1,8 (м, 6Н), 1,8-2,0 (м, 2Н), 2,25 (м, 1Н), 2,6 (м, 2Н), 3,05 (м, 1Н), 3,15-3,45 (м, 6Н), 3,85 (м, 1Н), 5,15 (м, 1Н), 6,75 (с, ОН), 7,1 (д, 2Н), 7,2 (м, 2Н), 7,3 (м, 3Н), 7,4 (м, 2Н), 7,5 (м, 2Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 482.

Пример 94

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-3-илацетокси)-1-(2-тиен-2-илэтил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 65 мг (49%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,5-1,65 (м, 1Н), 1,65-1,78 (м, 1Н), 1,85-2,05 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 3,1-3,6 (м, 9Н), 3,95 (м, 1Н), 5,2 (м, 1Н), 6,75 (с, ОН), 7,0 (м, 2Н), 7,15 (м, 2Н), 7,45 (м, 3Н), 7,5 (м, 2Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 460.

Пример 95

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-3-илацетокси)-1-(4-феноксибутил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 63 мг (43%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,5-2,0 (м, 8Н), 2,3 (м, 1Н), 3,1 (м, 1Н), 3,2-3,5 (м, 6Н), 3,85 (м, 1Н), 4,0 (м, 2Н), 5,2 (м, 1Н), 6,75 (с, ОН), 6,95 (м, 3Н), 7,1 (д, 2Н), 7,2 (м, 2Н), 7,3 (т, 2Н), 7,45 (м, 2Н), 7,5 (м, 2Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 498.

Пример 96

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-3-илацетокси)-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 72 мг (52%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,55-1,65 (м, 1Н), 1,7-1,8 (м, 1Н), 1,85-2,05 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 3,2-3,6 (м, 5Н), 3,7 (м, 2Н), 4,05 (м, 1Н), 4,4 (м, 2Н), 5,2 (м, 1Н), 6,75 (с, ОН), 6,95-7,05 (м, 3Н), 7,1 (д, 2Н), 7,3-7,5 (м, 6Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 470.

Пример 97

1-[3-(4-Фторфенокси)пропил]-3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-3-илацетокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 79 мг (54%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,55-1,65 (м, 1H), 1,7-1,8 (м, 1Н), 1,85-2,0 (м, 2Н), 2,05-2,2 (м, 2Н), 2,3 (м, 1H), 3,1-3,2 (м, 1H), 3,25-3,55 (м, 6Н), 3,85-3,95 (м, 1H), 4,0 (т, 2Н), 5,2 (м, 1H), 6,75 (с, ОН), 6,95 (м, 2Н), 7,15 (м, 4Н), 7,4 (м, 2Н), 7,5 (м, 2Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 502.

Пример 98

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-3-илацетокси)-1-(3-фенилаллил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 24 мг (17%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,8-2,05 (м, 4Н), 2,3 (м, 1H), 3,15 (м, 1H), 3,3-3,5 (м, 4Н), 3,9 (м, 1H), 4,05 (м, 2Н), 5,25 (м, 1H), 6,35 (м, 1H), 6,75 (с, ОН), 6,85 (т, 1H), 7,1 (м, 2Н), 7,3-7,5 (м, 5Н), 7,55 (м, 4Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 502.

Пример 99

1-(3-Фенилаллил)-3(R)-(9-гидрокси-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 400 мг (93%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,35-1,50 (м, 1H), 1,60-1,75 (м, 1H), 1,75-1,95 (м, 2Н), 2,10 (м, 1H), 2,85 (м, 1H), 3,10 (д, 1H), 3,20-3,50 (м, 3Н), 3,85 (м, 1H), 4,0 (дд, 2Н), 5,05 (м, 1H), 6,40 (дд, 1H), 6,80-6,90 (д, 1H), 6,85 (с, ОН), 7,20-7,50 (м, 7Н), 7,60 (м, 4Н), 7,80 (м, 2Н); МС [М-Br]⁺: 452; т.пл. 146°С.

Пример 100

3(R)-(9-гидрокси-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 690 мг (83%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,47 (м, 1Н), 1,68 (м, 1Н), 1,87 (м, 2Н), 2,1 (м, 3Н), 2,89 (м, 1Н), 3,15 (д, 1Н), 3,4 (м, 5Н), 3,9 (м, 1Н), 4,0 (м, 2Н), 5,04 (м, 1Н), 6,85 (с, ОН), 6,97 (м, 3Н), 7,35 (м, 4Н), 7,45 (м, 2Н), 7,65 (м, 2Н), 7,85 (м, 2Н); МС [М-Br]⁺: 470; т.пл. 108°С.

Пример 101

3(R)-(9-Гидрокси-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси)-1-фенэтил-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 170 мг (74%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,45 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 1,85 (м, 2Н), 2,1 (м, 1Н), 2,9 (м, 3Н), 3,15 (м, 1Н), 3,3-3,5 (м, 5Н), 3,85 (м, 1Н), 5,05 (м, 1Н), 6,85 (с, ОН), 7,2-7,4 (м, 7Н), 7,45 (т, 2Н), 7,55 (д, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,85 (д, 2Н); МС [М-Br]⁺: 440; т.пл. 118°С.

Пример 102

3(R)-(9-гидрокси-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси)-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 460 мг (96%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,42 (м, 1Н), 1,66 (м, 1H), 1,80-1,88 (м, 2Н), 2,08 (м, 1Н), 2,93 (м, 1H), 3,25-3,60 (м, 4Н), 3,65 (м, 2Н), 3,95 (м, 1Н), 4,35 (м, 2Н), 5,02 (м, 1Н), 6,85 (с, 1Н, ОН), 6,97 (д, 2Н), 7,04 (т, 1Н), 7,20-7,45 (м, 6Н), 7,55-7,60 (т, 2Н), 7,80 (д, 2Н); МС [М-Br]⁺: 456; т.пл. 140°С.

Пример 103

3(R)-(9-гидрокси-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси)-1-(4-оксо-4-фенилбутил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 15 мг (15%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,45 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 1,7-2,0 (м, 4Н), 2,1 (м, 1Н), 2,75 (м, 1Н), 3,0-3,2 (м, 4Н), 3,25-3,4 (м, 4Н), 3,85 (м, 1Н), 5,05 (м, 1Н), 6,85 (с, ОН), 7,35 (т, 2Н), 7,45 (т, 2Н), 7,55-7,7 (м, 5Н), 7,85 (д, 2Н), 8,0 (д, 2Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 482.

Пример 104

1-[3-(4-Фторфенокси)пропил]-3(R)-(9-гидрокси-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан хлорид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 440 мг (94%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,4 (м, 1Н), 1,65 (м, 2Н), 1,7-1,95 (м, 2Н), 2,0-2,1 (м, 3Н), 2,8 (м, 1Н), 3,1 (д, 1Н), 3,2-3,4 (м, 5Н), 3,8 (м, 1Н), 4,0 (т, 2Н), 5,0 (м, 1Н), 6,85 (с, ОН), 6,95 (м, 2Н), 7,15 (т, 2Н), 7,35 (т, 2Н), 7,45 (т, 2Н), 7,55 (д, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,85 (д, 2Н); МС [М-Br]⁺: 488; т.пл. 142°С.

Пример 105

1-[3-(2,4-Дифторфенокси)пропил]-3(R)-(9-гидрокси-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 14 мг (13%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,4 (м, 1Н), 1,6-1,9 (м, 3Н), 2,1 (м, 3Н), 2,8 (м, 1Н), 3,1 (д, 1Н), 3,2-3,4 (м, 5Н), 3,85 (м, 1Н), 4,05 (т, 2Н), 5,0 (м, 1Н), 6,85 (с, ОН), 7,05 (т, 1Н), 7,15-7,4 (м, 4Н), 7,45 (т, 2Н), 7,55 (д, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,85 (д, 2Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 506.

Пример 106

3(R)-(9-гидрокси-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси)-1-(3-фениламинопропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 14 мг (15%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,4 (м, 1Н), 1,6 (м, 1Н), 1,8 (м, 4Н), 2,05 (м, 1Н), 2,7 (м, 1Н), 3,0 (м, 3Н), 3,2-3,4 (м, 6Н), 3,8 (м, 1Н), 5,0 (м, 1Н), 5,6 (т, NH), 6,55 (м, 3Н), 6,85 (с, ОН), 7,1 (т, 2Н), 7,35 (дд, 2Н), 7,45 (дд, 2Н), 7,55 (дд, 2Н), 7,8 (д, 2Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 469.

Пример 107

3(R)-(9-гидрокси-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси)-1-[3-(4-гидроксифенокси)пропил]-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 15 мг (15%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,4 (м, 1H), 1,6 (м, 1H), 1,7-1,9 (м, 2Н), 1,95-2,05 (м, 2Н), 2,1 (м, 1H), 2,8 (м, 1H), 3,1 (д, 1H), 3,25-3,4 (м, 5Н), 3,8-3,9 (м, 3Н), 5,0 (м, 1H), 6,7 (д, 2Н), 6,75 (д, 2Н), 6,85 (с, ОН), 7,35 (т, 2Н), 7,45 (т, 2Н), 7,55 (д, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,85 (д, 2Н), 9,0 (с, ОН); МС [М-CF₃СОО]⁺: 486.

Пример 108

1-(2-Бензилоксиэтил)-3(R)-(9-гидрокси-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 470 мг (96%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,4 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 1,7-1,9 (м, 2Н), 2,1 (м, 1Н), 2,9 (м, 1Н), 3,15-3,5 (м, 6Н), 3,75 (м, 2Н), 3,85 (м, 1Н), 4,5 (с, 2Н), 5,0 (м, 1Н), 6,85 (с, ОН), 7,3-7,5 (м, 9Н), 7,55 (м, 2Н), 7,8 (д, 2Н); МС [М-Br]⁺: 470; т.пл. 86°С.

Пример 109

3(R)-(9-Гидрокси-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси)-1-(3-тиенил-2-илпропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 180 мг (70%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,37 (м, 1Н), 1,62 (м, 1Н), 1,75-1,95 (м, 4Н), 2,06 (м, 1Н), 2,72 (м, 1Н), 2,80 (м, 2Н), 3,02-3,06 (м, 1Н), 3,15-3,20 (м, 2Н), 3,25-3,40 (м, 3Н), 3,80 (м, 1Н), 5,0 (м, 1Н), 6,85 (с, 1Н, ОН), 6,95-7,0 (м, 2Н), 7,25-7,50 (м, 5Н), 7,55-7,65 (м, 2Н), 7,85 (д, 2Н); МС [М-Br]⁺: 460; т.пл. 140°С.

Пример 110

3(R)-(9-Гидрокси-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси)-1-(3-фенилпропил) -1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 80 мг (40%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,35 (м, 1Н), 1,6 (м, 1Н), 1,7-1,90 (м, 2Н), 2,05 (м, 1Н), 2,5 (м, 2Н), 2,7 (м, 1Н), 3,0 (м, 1Н), 3,15 (м, 2Н), 3,2-3,4 (м, 3Н), 3,75 (м, 1Н), 5,0 (м, 1Н), 6,85 (с, ОН), 7,20-7,50 (м, 9Н), 7,55 (дд, 2Н), 7,85 (д, 2Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 454.

Пример 111

3(R)-(9-Гидрокси-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси)-1-(4-фенилбутил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 74 мг (35%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,35 (м, 1Н), 1,45-1,65 (м, 5Н), 1,7-1,90 (м, 2Н), 2,05 (м, 1Н), 2,55-2,75 (м, 3Н), 3,0 (м, 1Н), 3,15-3,45 (м, 5Н), 3,75 (м, 1Н), 5,0 (м, 1Н), 6,85 (с, ОН), 7,20 (м, 3Н), 7,25-7,35 (м, 4Н), 7,45-7,5 (м, 2Н), 7,55-7,6 (дд, 2Н), 7,85 (д, 2Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 468.

Пример 112

3(R)-(9-Гидрокси-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси)-1-(2-тиенил-2-илэтил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 79 мг (39%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,4 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 1,8-1,95 (м, 2Н), 2,1 (м, 1Н), 2,9 (м, 1Н), 3,1-3,25 (м, 4Н), 3,15-3,45 (м, 5Н), 3,85 (м, 1Н), 5,05 (м, 1Н), 6,85 (с, ОН), 7,0 (м, 2Н), 7,35 (т, 2Н), 7,45-7,5 (м, 3Н), 7,55 (д, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,85 (д, 2Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 446.

Пример 113

3(R)-(9-Гидрокси-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси)-1-(4-феноксибутил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 72 мг (33%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,4 (м, 1Н), 1,55-1,9 (м, 7Н), 2,05 (м, 1Н), 2,7 (м, 1Н), 3,0 (м, 1Н), 3,15-3,5 (м, 7Н), 3,8 (м, 1Н), 4,0 (м, 2Н), 5,05 (м, 1Н), 6,85 (с, ОН), 6,95 (м, 3Н), 7,25-7,35 (м, 4Н), 7,4-7,45 (м, 2Н), 7,6 (дд, 2Н), 7,85 (д, 2Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 484.

Пример 114

3(R)-(9-Метил-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси)-1-(3-фенилаллил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 200 мг (76%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,54 (м, 1Н), 1,70-1,86 (м, 3Н), 1,76 (с, 3Н), 2,13 (м, 1Н), 3,06 (м, 1Н), 3,20-3,50 (м, 4Н), 3,86 (м, 1Н), 4,05 (дд, 2Н), 5,02 (м, 1Н), 6,43 (дд, 1Н), 6,86 (д, 1Н), 7,26-7,46 (м, 7Н), 7,58-7,65 (м, 3Н), 7,70-7,72 (м, 1Н), 7,87-7,90 (м, 2Н); МС [М-Br]⁺: 450; т.пл. 234°С.

Пример 115

3(R)-(9-Метил-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси)-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 210 мг (66%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,55 (м, 1Н), 1,60-2,0 (м, 3Н), 1,76 (с, 3Н), 2,12 (м, 1Н), 3,10-3,25 (м, 1Н), 3,40-3,80 (м, 6Н), 4,0 (м, 1Н), 4,41 (м, 2Н), 4,98 (м, 1Н), 6,98-7,05 (м, 3Н), 7,27-7,46 (м, 6Н), 7,63-7,71 (м, 2Н), 7,87-7,90 (м, 2Н); МС [М-Br]⁺: 454; т.пл. 202°С.

Пример 116

3(R)-(9-Метил-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 210 мг (61%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,55 (м, 1Н), 1,60-2,0 (м, 3Н), 1,78 (с, 3Н), 2,0-2,20 (м, 3Н), 3,0-3,10 (м, 1Н), 3,25-3,53 (м, 6Н), 3,86 (м, 1Н), 4,03 (м, 2Н), 4,98 (м, 1Н), 6,95-7,0 (м, 3Н), 7,30-7,48 (м, 6Н), 7,65-7,92 (м, 4Н); МС [М-Br]⁺: 468; т.пл. 204°С.

Пример 117

3(R)-(9-Метил-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси)-1-фенэтил-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 18 мг (19%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,55 (м, 1Н), 1,65-1,95 (м, 3Н), 1,75 (с, 3Н); 2,15 (м, 1Н), 2,9-3,1 (м, 4Н), 3,25-3,55 (м, 5Н), 3,85 (м, 1Н), 5,05 (м, 1Н), 7,25-7,55 (м, 9Н), 7,65 (д, 1Н) 7,75 (д, 1Н), 7,95 (д, 2Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 438.

Пример 118

3(R)-(9-Метил-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси)-1-(4-оксо-4-фенилбутил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами c и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 19 мг (19%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,55 (м, 1Н), 1,65-2,05 (м, 5Н), 1,75 (с, 3Н), 2,1 (м, 1Н), 3,0 (м, 1Н), 3,1-3,5 (м, 8Н), 3,85 (м, 1Н), 7,35-7,5 (м, 4Н), 7,55 (т, 2Н), 7,65 (т, 2Н), 7,7 (д, 1Н), 7,9 (д, 2Н), 8,0 (д, 2Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 480.

Пример 119

1-[3-(4-Фторфенокси)пропил]-3(R)-(9-метил-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 23 мг (23%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,55 (м, 1Н), 1,65-1,95 (м, 3Н), 1,75 (с, 3Н), 2,05-2,15 (м, 3Н), 3,0 (м, 1Н), 3,25-3,5 (м, 6Н), 3,85 (м, 1Н), 4,0 (т, 2Н), 5,0 (м, 1Н), 6,95 (м, 2Н), 7,15 (т, 2Н), 7,35-7,5 (м, 4Н), 7,65 (д, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,9 (д, 2Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 486.

Пример 120

1-[3-(2,4-Дифторфенокси)пропил]-3(R)-(9-метил-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 20 мг (19%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,55 (м, 1Н), 1,65-1,95 (м, 3Н), 1,75 (с, 3Н), 2,05-2,2 (м, 3Н), 3,0 (м, 1Н), 3,25-3,55 (м, 6Н), 3,85 (м, 1Н), 4,1 (т, 2Н), 5,0 (м, 1Н), 7,05 (т, 1Н), 7,2-7,5 (м, 6Н), 7,65 (д, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,9 (д, 2Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 504.

Пример 121

3(R)-(9-Метил-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси) -1-(3-фениламинопропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 19 мг (19%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,55 (м, 1Н), 1,65-1,95 (м, 5Н), 1,75 (с, 3Н), 2,1 (м, 1Н), 2,95 (м, 1Н), 3,05 (м, 2Н), 3,15-3,45 (м, 6Н), 3,8 (м, 1Н), 5,0 (м, 1Н), 5,65 (т, NH), 6,6 (м, 3Н), 7,1 (т, 2Н), 7,35-7,55 (м, 4Н), 7,65 (д, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,9 (д, 2Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 467.

Пример 122

1-[3-(4-Гидроксифенокси)пропил]-3(R)-(9-метил-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 22 мг (22%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,55 (м, 1Н), 1,65-1,9 (м, 3Н), 1,75 (с, 3Н), 2,0-2,15 (м, 3Н), 3,0 (м, 1Н), 3,25-3,5 (м, 6Н), 3,8-3,95 (м, 3Н), 5,0 (м, 1Н), 6,7 (д, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 7,35-7,45 (м, 4Н), 7,65 (д, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,9 (д, 2Н), 9,0 (с, ОН); МС [М-CF₃СОО]⁺: 484.

Пример 123

1-(2-Бензилоксиэтил)-3(R)-(9-метил-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 17 мг (17%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,55 (м, 1Н), 1,65-1,95 (м, 4Н), 1,75 (с, 3Н), 2,15 (м, 1Н), 3,1 (м, 1Н), 3,3-3,55 (м, 6Н), 3,8-3,95 (м, 3Н), 4,5 (с, 2Н), 5,0 (м, 1Н), 7,3-7,5 (м, 9Н), 7,6-7,7 (м, 2Н), 7,9 (д, 2Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 468.

Пример 124

3(R)-(9,10-Дигидроантрацен-9-карбонилокси)-1-фенэтил-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами d и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 420 мг (89%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,55 (м, 1Н), 1,65-1,95 (м, 3Н), 2,15 (м, 1Н), 2,95 (м, 2Н), 3,15 (м, 1Н), 3,25-3,60 (м, 6Н), 3,85 (м, 1Н), 3,95-4,15 (дд, 2Н, J1=1,8 Гц, J2=4,2 Гц), 5,02 (м, 1Н), 5,25 (с, 1Н), 7,25-7,43 (м, 11Н), 7,48-7,55 (м, 2Н); МС [М-Br]⁺: 438; т.пл. 216°С.

Пример 125

3(R)-(9,10-Дигидроантрацен-9-карбонилокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами d и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 450 мг (82%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,56 (м, 1Н), 1,65-1,95 (м, 3Н), 2,05-2,15 (м, 3Н), 3,10 (м, 1Н), 3,20-3,50 (м, 6Н), 3,80 (м, 1Н), 3,94-4,14 (м, 4Н), 5,0 (м, 1Н), 5,22 (с, 1Н), 6,94-7,0 (м, 3Н), 7,25-7,35 (м, 6Н), 7,40 (м, 2Н), 7,54-7,47 (м, 2Н); МС [М-Br]⁺: 468; т.пл. 157°С.

Пример 126

1-(4-Фенилбутил)-3(R)-(9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами d и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 83 мг (21%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,50-2,0 (м, 8Н), 2,15 (м, 1Н), 2,65 (м, 2Н), 3,05-3,65 (м, 7Н), 3,80 (м, 1Н), 5,0 (м, 1Н), 5,30 (с, 1Н), 7,10-7,45 (м, 11Н), 7,45-7,60 (м, 2Н); МС [М-Br]⁺: 468; т.пл. 95°С.

Пример 127

1-(2-Феноксиэтил)-3(R)-(9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами d и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 300 мг (73%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,70-2,0 (м, 4Н), 2,2 (м, 1Н), 3,20-3,80 (м, 7Н), 4,0 (м, 1Н), 4,40 (м, 2Н), 5,05 (м, 1Н), 5,30 (с, 1Н), 7,0-7,10 (м, 7Н), 7,30-7,45 (м, 4Н), 7,45-7,55 (м, 2Н); МС [М-Br]⁺: 456; т.пл. 200°С.

Пример 128

1-(3-Феноксипропил)-3(R)-(9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами d и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 350 мг (83%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,70-2,0 (м, 4Н), 2,0-2,25 (м, 3Н), 3,15-3,65 (м, 7Н), 3,85-3,95 (м, 1Н), 3,95-4,10 (м, 2Н), 5,0 (м, 1Н), 5,30 (с, 1Н), 6,90-7,0 (м, 3Н), 7,10-7,25 (м, 4Н), 7,25-7,40 (м, 4Н), 7,40-7,60 (м, 2Н); МС [М-Br]⁺: 470; т.пл. 184°С.

Пример 129

1-Фенэтил-3(R)-(9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами d и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 100 мг (44%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,0 (м, 4Н), 2,1 (м, 1Н), 2,9-3,05 (м, 2Н), 3,15-3,6 (м, 7Н), 3,85 (м, 1Н), 5,05 (м, 1Н), 5,3 (с, 1Н), 7,15-7,55 (м, 13Н); МС [М-Br]⁺: 440.

Пример 130

1-(4-Оксо-4-фенилбутил)-3(R)-(9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами d и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 16 мг (15%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,05 (м, 6Н), 2,1 (м, 1Н), 3,1-3,55 (м, 9Н), 3,8 (м, 1Н), 5,05 (м, 1Н), 5,25 (с, 1Н), 7,1-7,3 (м, 4Н), 7,35 (т, 2Н), 7,45-7,6 (м, 4Н), 7,7 (д, 1Н), 8,0 (д, 1Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 482.

Пример 131

1-[3-(4-Фторфенокси)пропил]-3(R)-(9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами d и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 18 мг (18%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,7-2,1 (м, 6Н), 2,15 (м, 1Н), 3,1-3,5 (м, 7Н), 3,8 (м, 1Н), 4,0 (т, 2Н), 5,0 (м, 1Н), 5,3 (с, 1Н), 6,95 (м, 2Н), 7,1-7,3 (м, 6Н), 7,4 (т, 2Н), 7,5 (дд, 2Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 488.

Пример 132

1-[3-(2,4-Дифторфенокси)пропил]-3(R)-(9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами d и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 14 мг (14%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-1,95 (м, 4Н), 2,05-2,2 (м, 3Н), 3,1-3,55 (м, 7Н), 3,8 (м, 1Н), 4,05 (т, 2Н), 5,0 (м, 1H), 5,3 (с, 1H), 7,05 (т, 1Н), 7,1-7,55 (м, 10Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 506.

Пример 133

1-(3-Фениламинопропил)-3(R)-(9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами d и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 17 мг (17%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,0 (м, 6Н), 2,15 (м, 1H), 3,0-3,5 (м, 9Н), 1,75 (м, 1H), 5,0 (м, 1H), 5,3 (с, 1H), 6,65 (т, NH), 6,55 (м, 3Н), 7,05-7,3 (м, 6Н), 7,35-7,55 (м, 4Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 469.

Пример 134

1-[3-(4-Гидроксифенокси)пропил]-3(R)-(9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами d и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 21 мг (20%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,7-2,1 (м, 6Н), 2,15 (м, 1H), 3,1-3,5 (м, 7Н), 3,7-3,95 (м, 3Н), 5,0 (м, 1H), 5,3 (с, 1H), 6,7 (д, 2Н), 6,75 (д, 2Н), 7,1-7,3 (м, 4Н), 7,35-7,55 (м, 4Н), 9,0 (с, ОН); МС [М-CF₃СОО]⁺: 486.

Пример 135

1-(2-Бензилоксиэтил)-3(R)-(9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами d и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 16 мг (16%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-1,95 (м, 4Н), 2,1 (м, 1Н), 3,1-3,9 (м, 10Н), 4,5 (с, 2Н), 5,0 (м, 1Н), 5,3 (с, 1Н), 7,15 (м, 4Н), 7,3-7,5 (м, 7Н), 7,55 (т, 2Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 470.

Пример 136

3(R)-(9-Гидрокси-9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 340 мг (71%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,30 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 1,70-1,95 (м, 2Н), 1,95-2,10 (м, 3Н), 2,70 (м, 1Н), 2,90 (м, 1Н), 3,2-3,5 (м, 5Н), 3,80 (м, 1Н), 4,0 (т, 2Н), 5,05 (м, 1Н), 6,90-7,0 (м, 3Н), 7,20-7,35 (м, 7Н), 7,40-7,46 (м, 2Н), 7,65-7,00 (м, 2Н); МС [М-Br]⁺: 486; т.пл. 219°С.

Пример 137

3(R)-(9-Гидрокси-9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-фенэтил-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 290 мг (64%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,32 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 1,70-1,95 (м, 2Н), 2,1 (м, 1Н), 2,75-2,90 (м, 3Н), 3,05 (м, 1Н), 3,30-3,50 (м, 5Н), 3,82 (м, 1Н), 5,05 (м, 1Н), 7,20-7,40 (м, 10Н), 7,40-7,50 (м, 2Н), 7,65-7,70 (м, 2Н); МС [М-Br]⁺: 456; т.пл. 221°С.

Пример 138

3(R)-(9-Гидрокси-9[H]-ксантен-9-карбонилокси)-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 310 мг (97%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,30 (м, 1Н), 1,62 (м, 1Н), 1,70-1,90 (м, 4Н), 2,05 (м, 1Н), 2,60 (м, 1Н), 2,75-2,85 (м, 4Н), 3,15 (м, 2Н), 3,25-3,40 (м, 2Н), 3,75 (м, 1Н), 5,0 (м, 1Н), 6,93 (м, 1Н), 7,0 (м, 1Н), 7,14-7,26 (м, 5Н), 7,36-7,45 (м, 3Н), 7,63-7,67 (м, 2Н); МС [М-Br]⁺: 476; т.пл. 111°С.

Пример 139

3(R)-(9-Гидрокси-9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 85 мг (41%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,30 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 1,70-1,95 (м, 2Н), 2,05 (м, 1Н), 2,5-2,6 (м, 2Н), 2,80 (м, 1Н), 3,05-3,75 (м, 7Н), 5,05 (м, 1Н), 7,1-7,45 (м, 12Н), 7,65-7,70 (м, 2Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 470.

Пример 140

3(R)-(9-Гидрокси-9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-(4-фенилбутил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 84 мг (38%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,30 (м, 1Н), 1,4-1,85 (м, 7Н), 2,05 (м, 1Н), 2,5-2,6 (м, 2Н), 2,80 (м, 1Н), 3,05-3,4 (м, 6Н), 3,7 (м, 1Н), 5,05 (м, 1Н), 7,15-7,35 (м, 10Н), 7,4 (м, 1Н), 7,65 (м, 2Н); МС [М-CF₃COO]⁺: 484.

Пример 141

3(R)-(9-Гидрокси-9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-(2-тиен-2-илэтил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 81 мг (39%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,30 (м, 1Н), 1,6 (м, 1Н), 1,7-1,9 (м, 2Н), 2,05 (м, 1Н), 2,75 (м, 1Н), 3,0 (м, 1Н), 3,1-3,2 (м, 2Н), 3,3-3,6 (м, 5Н), 3,8 (м, 1Н), 5,05 (м, 1Н), 6,95-7,0 (м, 2Н), 7,15-7,3 (м, 5Н), 7,45 (м, 3Н), 7,65 (м, 2Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 462.

Пример 142

3(R)-(9-Гидрокси-9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-(4-феноксибутил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 83 мг (37%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,3 (м, 1Н), 1,5-1,9 (м, 7Н), 2,05 (м, 1Н), 2,6 (м, 1Н), 2,8 (м, 1Н), 3,1-3,45 (м, 7Н), 3,75 (м, 1Н), 4,0 (м, 2Н), 5,05 (м, 1Н), 6,95-7,0 (м, 3Н), 7,15-7,45 (м, 9Н), 7,65 (м, 2Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 500.

Пример 143

3(R)-(9-Гидрокси-9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 102 мг (48%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,3 (м, 1Н), 1,55-1,95 (м, 3Н), 2,05 (м, 1Н), 2,8 (м, 1Н), 3,1 (м, 1H), 3,35-3,65 (м, 5Н), 3,9 (м, 1H), 4,35 (м, 2Н), 5,05 (м, 1Н), 6,95 (д, 2Н), 7,0-7,1 (м, 2Н), 7,2 (м, 4Н), 7,3-7,45 (м, 4Н), 7,6 (т, 2Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 472.

Пример 144

1-[3-(4-Фторфенокси)пропил]-3(R)-(9-гидрокси-9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 99 мг (44%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,3 (м, 1H), 1,6 (м, 1Н), 1,7-2,0 (м, 4Н), 2,05 (м, 1H), 2,7 (м, 1H), 2,9 (м, 1H), 3,2-3,5 (м, 5Н), 3,75-3,85 (м, 1H), 3,95 (м, 2Н), 5,0 (м, 1H), 6,95 (м, 2Н), 7,1-7,3 (м, 7H), 7,45 (т, 2Н), 7,65 (т, 2Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 504.

Пример 145

3(R)-(9-Гидрокси-9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-(3-фенилаллил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 25 мг (12%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,25-1,30 (м, 1H), 1,55-1,95 (м, 3Н), 2,10 (м, 1H), 2,65-2,75 (м, 1H), 2,9 (м, 1H), 3,25-3,50 (м, 2Н), 3,75-3,8 (м, 1H), 3,95 (м, 2Н), 4,2 (д, 1H), 5,0 (м, 1H), 6,35 (м, 1H), 6,80 (д, 1H), 7,05-7,50 (м, 8Н), 7,60 (м, 4Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 468.

Пример 146

3(R)-(9-Метил-9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 110 мг. ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,4 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 1,75-1,95 (м, 2Н), 1,9 (с, 3Н), 2,05-2,15 (м, 3Н), 1,8 (м, 1Н), 3,15 (м, 2Н), 3,25-3,5 (м, 5Н), 3,85 (м, 1Н), 4,0 (т, 2Н), 5,05 (м, 1Н), 6,95-7,0 (м, 3Н), 7,15-7,2 (м, 4Н), 7,3-7,4 (м, 4Н), 7,45 (д, 1Н), 7,55 (д, 1Н); МС [М-Br]⁺: 484; т.пл. 195°С.

Пример 147

3(R)-(9-Метил-9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-фенэтил-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 19 мг (20%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,4 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 1,8-1,95 (м, 2Н), 1,9 (с, 3Н), 2,15 (м, 1Н), 2,8-2,95 (м, 3Н), 3,15 (д, 1Н), 3,3-3,5 (м, 5Н), 4,9 (м, 1Н), 5,1 (м, 1Н), 7,15 (м, 4Н), 7,25-7,4 (м, 7Н), 7,45 (д, 1Н), 7,55 (д, 1Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 454.

Пример 148

3(R)-(9-Метил-9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 24 мг (24%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,4 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 1,8-1,95 (м, 2Н), 1,9 (с, 3Н), 2,15 (м, 1Н), 2,95 (м, 1Н), 3,25 (м, 1Н), 3,4-3,65 (м, 5Н), 3,85 (м, 1H), 4,35 (т, 2Н), 5,05 (м, 1H), 6,95 (д, 2Н), 7,05 (т, 2Н), 7,15 (м, 3Н), 7,25-7,45 (м, 6Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 470.

Пример 149

3(R)-(9-Метил-9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-(4-оксо-4-фенилбутил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствие со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 19 мг (19%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,4 (м, 1Н), 1,65 (м, 1H), 1,75-1,95 (м, 7Н), 2,15 (м, 1Н), 2,8 (м, 1Н), 3,05-3,25 (м, 4Н), 3,3-3,5 (м, 4Н), 3,85 (м, 1H), 5,05 (м, 1H), 7,15 (м, 4Н), 7,35 (т, 2Н), 7,45-7,6 (м, 4Н), 7,7 (т, 1H), 8,0 (д, 2Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 496.

Пример 150

1-[3-(4-Фторфенокси)пропил]-3(R)-(9-метил-9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 25 мг (24%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,4 (м, 1H), 1,65 (м, 1H), 1,75-1,95 (м, 2Н), 1,9 (с, 3Н), 1,95-2,1 (м, 2Н), 2,15 (м, 1H), 2,8 (м, 1H), 3,1 (д, 1H), 3,25-3,5 (м, 5Н), 3,8 (м, 1H), 4,0 (т, 2Н), 5,05 (м, 1H), 6,95 (м, 2Н), 7,15 (м, 6Н), 7,35 (т, 2Н), 7,5 (дд, 2Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 502.

Пример 151

1-[3-(2,4-Дифторфенокси)пропил]-3(R)-(9-метил-9[Н]-ксантен-9-карбонилркси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 16 мг (15%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,4 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 1,75-1,95 (м, 2Н), 1,9 (с, 3Н), 2,0-2,15 (м, 3Н), 2,8 (м, 1Н), 3,1 (д, 1Н), 7,05 (т, 1Н), 7,1-7,4 (м, 8Н), 7,5 (дд, 2Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 520.

Пример 152

3(R)-(9-Метил-9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-(3-фениламинопропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 16 мг (15%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,35 (м, 1Н), 1,6 (м, 1Н), 1,7-1,9 (м, 4Н), 1,9 (с, 3Н), 2,1 (м, 1Н), 2,7 (м, 1Н), 2,95-3,05 (м, 3Н), 3,1-3,4 (м, 6Н), 3,75 (м, 1Н), 5,0 (м, 1Н), 5,6 (м, 1Н), 6,55 (м, 3Н), 7,05-7,15 (м, 6Н), 7,3 (м, 2Н), 7,45 (т, 2Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 483.

Пример 153

1-[3-(4-Гидроксифенокси)пропил]-3(R)-(9-метил-9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 19 мг (18%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,4 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 2,75-2,05 (м, 4Н), 1,9 (с, 3Н), 2,15 (м, 1Н), 2,8 (м, 1Н), 3,1 (д, 1Н), 3,25-3,5 (м, 5Н), 3,8-3,95 (м, 3Н), 5,05 (м, 1Н), 6,65-6,8 (м, 4Н), 7,2 (м, 4Н), 7,35 (т, 2Н), 7,5 (м, 2Н), 9,0 (с, ОН); МС [М-CF₃СОО]⁺: 500.

Пример 154

1-(2-Бензилоксиэтил)-3(R)-(9-метил-9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 14 мг (14%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,4 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 1,75-1,95 (м, 2Н), 1,9 (с, 3Н), 2,1 (м, 1Н), 2,9 (м, 1Н), 3,2-3,5 (м, 6Н), 3,75-3,95 (м, 3Н), 4,5 (с, 2Н), 5,05 (м, 1Н), 7,15 (м, 4Н), 7,3-7,5 (м, 9Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 484.

Пример 155

1-(3-Феноксипропил)-3(R)-(9[Н]-тиоксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами d и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 323 мг (50%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,35 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 1,70-1,95 (м, 2Н), 20-2,2 (м, 3Н), 2,75-2,90 (м, 1Н), 3,12 (м, 1Н), 3,25-3,50 (м, 5Н), 3,80 (м, 1Н), 4,0 (т, 2Н), 5,0 (м, 1Н), 5,6 (с, 1Н), 6,94-7,0 (м, 3Н), 7,22-7,41 (м, 6Н), 7,45-7,64 (м, 4Н); МС [М-Br]⁺: 486; т.пл. 157°С.

Пример 156

1-(3-Фенилаллил)-3(R)-(10,11-дигидро-5[Н]-дибензо[а,d]циклогептен-5-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами d и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 250 мг (94%). ¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,50-1,60 (м, 1Н), 1,60-1,80 (м, 1Н), 1,90 (м, 2Н), 2,30 (м, 1Н), 2,65-2,80 (м, 2Н), 2,90-3,20 (м, 3Н), 3,50 (д, 1Н), 3,60-3,90 (м, 3Н), 4,20 (м, 1Н), 4,35-4,60 (дв. дд, 2Н), 5,10 (м, 1Н), 5,15 (с, 1Н), 6,05 (дд, 1Н), 6,90-7,0 (м, 2Н), 7,0-7,5 (м, 11Н); МС [М-Br]⁺: 464; т.пл. 132°С.

Пример 157

1-(3-Феноксипропил)-3(R)-(10,11-дигидро-5[Н]-дибензо[а,d]циклогептен-5-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами d и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 290 мг (94%). ¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,45-1,60 (м, 1Н), 1,65-1,80 (м, 1Н), 1,80-2,0 (м, 2Н), 2,0-2,20 (м, 3Н), 2,80-3,0 (м, 3Н), 3,15-3,30 (м, 2Н), 3,30-3,45 (д, 1Н), 3,45-3,80 (м, 5Н), 3,85-4,0 (м, 2Н), 4,20 (м, 1Н), 5,10 (м, 1Н), 5,20 (с, 1Н), 6,80-6,90 (д, 2Н), 6,90-7,0 (т, 1Н), 7,10-7,30 (м, 8Н), 7,40 (м, 2Н); МС [М-Br]⁺: 482; т.пл. 182°С.

Пример 158

3(R)-(5[H]-Дибензо[а,d]циклогептен-5-карбонилокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами d и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 180 мг (56%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,2 (м, 1H), 1,6 (м, 1H), 1,7-1,9 (м, 2Н), 1,95 (м, 1Н), 2,1 (м, 2Н), 2,8 (м, 1H), 2,95 (д, 1H), 3,25-3,45 (м, 5Н), 3,8 (м, 1H), 4,05 (т, 2Н), 4,9 (м, 1H), 5,45 (с, 1H), 6,9-7,1 (м, 5Н), 7,3-7,5 (м, 9Н), 7,55 (д, 2Н); МС [М-Br]⁺: 480; т.пл. 111°С.

Пример 159

3(R)-(5[Н]-Дибензо[а,d]циклогептен-5-карбонилокси)-1-фенэтил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами d и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 210 мг (68%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,2 (м, 1H), 1,7-1,9 (м, 2Н), 2,0 (м, 1H), 2,85-3,1 (м, 4Н), 3,3-3,5 (м, 5Н), 3,85 (м, 1H), 4,95 (м, 1H), 5,45 (с, 1H), 7,05 (м, 2Н), 7,25-7,5 (м, 11Н), 7,55 (м, 2Н); МС [М-Br]⁺: 450; т.пл. 248°С.

Примеры 160-164 иллюстрируют фармацевтические композиции данного изобретения и методику их получения.

Пример 160

Получение фармацевтической композиции - таблетки

Состав:

Соединение настоящего изобретения5,0 мгЛактоза113,6 мгМикрокристаллическая целлюлоза28,4 мгЛегкий ангидрид кремниевой кислоты1,5 мгСтеарат магния1,5 мг

15 г соединения настоящего изобретения в смесителе смешивают с 340,8 г лактозы и 86,2 г микрокристаллической целлюлозы. Смесь прессуют прямым прессованием с помощью роликового пресса с получением спрессованного хлопьевидного вещества. Хлопьевидное спрессованное вещество измельчают с помощью молотковой дробилки и измельченное вещество пропускают через сито 20 меш. Навеску 4,5 г легкого ангидрида кремниевой кислоты и 4,5 г стеарата магния добавляют к просеянному веществу и смешивают с ним. Продукт, выходящий из смесителя, таблетируют на штамповочной машине, снабженной системой матрица/штамп с диаметром матрицы 7,5 мм, получая таким образом 3000 таблеток массой 150 мг каждая.

Пример 161

Получение фармацевтической композиции - таблетки с покрытием

Состав:

Соединение данного изобретения5,0 мгЛактоза95,2 мгКукурузный крахмал40,8 мгПоливинилпирролидон К257,5 мгСтеарат магния1,5 мгГидроксипропилцеллюлоза2,3 мгПолиэтиленгликоль 60000,4 мгДиоксид титана1,1 мгОчищенный тальк0,7 мг

15 г соединения настоящего изобретения смешивают с 285,6 г лактозы и 122,4 г кукурузного крахмала, используя аппарат для гранулирования с псевдоожиженным слоем. Отдельно растворяют 22,5 г поливинилпирролидона в 127,5 г воды для получения связывающего раствора. Используя аппарат для гранулирования с псевдоожиженным слоем распыляют связывающий раствор в вышеуказанную смесь с получением гранул. Добавляют часть 4,5 г стеарата магния к полученным гранулам и смешивают. Полученную смесь помещают в аппарат для таблетирования, оборудованный системой матрица/ штамп с диаметром матрицы 6,5 мм, получая 3000 таблеток весом 150 мг каждая. Отдельно готовят раствор для покрытия, суспендируя 6,9 г гидроксипропилметилцеллюлозы 2910, 1,2 г полиэтиленгликоля 6000, 3,3 г диоксида титана и 2,1 г очищенного талька в 72,6 г воды. Используя оборудование для нанесения покрытия 3000 таблеток, полученных, как описано выше, покрывают раствором для покрытия с получением покрытых пленкой таблеток весом 154,5 мг каждая.

Пример 162

Получение фармацевтической композиции - жидкость для ингаляции

Состав:

Соединение настоящего изобретения400 мкгФизиологический солевой раствор1 мл

40 мг соединения настоящего изобретения растворяют в 90 мл физиологического солевого раствора и раствор доводят до общего объема 100 мл тем же солевым раствором, распределяют порциями по 1 мл в ампулы объемом 1 мл и затем стерилизуют при 115°С в течение 30 минут с получением жидкости для ингаляции.

Пример 163

Получение фармацевтической композиции - порошок для ингаляции

Состав:

Соединение настоящего изобретения200 мкгЛактоза4000 мкг

20 г соединения настоящего изобретения однородно смешивают с 400 г лактозы и 200 мг смеси помещают в порошковый ингалятор, предназначенный для эксклюзивного использования для получения порошка для ингаляции.

Пример 164

Получение фармацевтической композиции - аэрозоль для ингаляции

Состав:

Соединение настоящего изобретения200 мкгДегидрированный (абсолютный) этиловый спирт USP8400 мкг1,1,1,2-Тетрафторэтан (HFC-134A)46810 мкг

Концентрат активного ингредиента получают растворением 0,0480 г соединения настоящего изобретения в 2,0160 г этилового спирта. Концентрат помещают в аппарат для наполнения контейнеров для аэрозоля. Концентрат активного ингредиента загружают в контейнер для аэрозоля, свободное пространство в котором заполняют азотом или парами HFC-134A (концентрация кислорода в газообразных ингредиентах не должна превышать 1 ч/млн), и контейнер закрывают клапаном. Затем 11,2344 г пропеллента HFC-134A загружают под давлением в закрытый контейнер.

Изобретение относится к новым производным хинуклидина общей формулы (I)

где © представляет фенильное кольцо, С₄-С₉ гетероароматическую группу, содержащую один или несколько гетероатомов, нафталинильную, 5,6,7,8-тетрагидронафталинильную или бифенильную группу; R¹, R² и R³ представляет водород, галоген, фенил и др.; n представляет целое число от 0 до 4; А представляет группу -CH=CR⁶-, -CR⁶=CH-, -CR⁶R⁷ и др.; R⁶ и R⁷ представляют водород, алкил и др.; m представляет целое число от 0 до 8; р представляет целое число от 1 до 2; заместитель в азониабициклическом кольце может находиться в положении 2, 3 или 4, включая все возможные конфигурации асимметрических атомов углерода; В представляет собой группу формулы i) или ii)

где R¹⁰ представляет водород, гидроксильную группу или метил; R⁸ и R⁹ каждый представляет

где R¹¹ представляет водород, галоген, алкил; Q представляет одинарную связь, -СН₂- и др.; Х представляет фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты. Соединения формулы (I) обладают антагонистической активностью в отношении мускариновых М₃ рецепторов и могут найти применение в медицине для лечения заболеваний, в которые вовлечены мускариновые М₃ рецепторы. 6 н. и 30 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Соединение формулы (I):

где © представляет собой фенильное кольцо, C₄-C₉ гетероароматическую группу, содержащую один или несколько гетероатомов, или нафталинильную, 5,6,7,8-тетрагидро-нафталинильную или бифенильную группу;

R¹, R² и R³ каждый независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или фенил, -OR⁴, -SR⁴, -NR⁴R⁵, -NHCOR⁴, -CONR⁴R⁵, -CN, -NO₂, -COOR⁴, -CF₃ или прямую или разветвленную низшую алкильную группу, которая может быть необязательно замещенной, например, гидроксильной или алкоксильной группой, где R⁴ и R⁵ каждый независимо представляет собой атом водорода, прямую или разветвленную низшую алкильную группу или вместе образуют алициклическое кольцо; или R¹ и R² вместе образуют ароматическое, алициклическое или гетероциклическое кольцо;

n представляет собой целое число от 0 до 4;

А представляет собой группу -CH=CR⁶-, -CR⁶=CH-, -CR⁶R⁷-, -CO-, -O-, -S-, -S(O)-, SO₂ или -NR⁶-, где R⁶ и R⁷ каждый независимо представляет собой атом водорода, прямую или разветвленную низшую алкильную группу, или R⁶ и R⁷ вместе образуют алициклическое кольцо;

m представляет собой целое число от 0 до 8;

р представляет собой целое число от 1 до 2, и заместитель в азониабициклическом кольце может находиться в положении 2, 3 или 4, включая все возможные конфигурации асимметрических атомов углерода;

В представляет собой группу формулы i) или ii):

где R¹⁰ представляет собой атом водорода, гидроксильную или метильную группу; R⁸ и R⁹ каждый независимо представляет собой

, , , ,

где R¹¹ представляет собой атом водорода или атом галогена или прямую или разветвленную низшую алкильную группу, Q представляет собой одинарную связь, -СН₂-, -СН₂-CH₂-, -O-, -O-СН₂-, -S-, -S-СН₂- или -СН=СН-;

Х представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты.

3(R)-Дифенилацетокси-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октана бромид;

3(R)-(2-гидрокси-2,2-дифенилацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октана бромид;

3(R)-(2,2-дифенилпропионилокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октана бромид;

3(R)-(2-гидрокси-2-фенил-2-тиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октана бромид;

3(R)-(2-фуран-2-ил-2-гидрокси-2-фенилацетокси)-1-(3-фенилаллил)-1-азониабицикло[2,2,2]октана бромид;

3(R)-(2-фуран-2-ил-2-гидрокси-2-фенилацетокси)-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2,2,2]октана бромид;

3(R)-(2-фуран-2-ил-2-гидрокси-2-фенилацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октана бромид;

3(R)-(2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октана бромид;

3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-фенэтил-1-азониабицикло[2,2,2]октана бромид;

3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(4-фенилбутил)-1-азониабицикло[2,2,2]октана бромид;

3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октана бромид;

1-[3-(4-фторфенокси)пропил]-3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октана хлорид;

3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-[3-(2-гидроксифенокси)пропил]-1 -азониабицикло[2,2,2]октана трифторацетат;

3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-пиррол-1-илпропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октана трифторацетат;

3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(2-тиен-2-илэтил)-1-азониабицикло[2,2,2]октана бромид;

3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(З-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октана бромид;

1-(2-бензилоксиэтил)-3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октана трифторацетат;

3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-3-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октана бромид;

1-(3-фенилаллил)-3(R)-(9-гидрокси-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октана бромид;

3(R)-(9-гидрокси-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октана бромид;

3(R)-(9-гидрокси-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси)-1-фенэтил-1-азониабицикло[2,2,2]октана бромид;

3(R)-(9-гидрокси-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси)-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октана бромид;

3(R)-(9-метил-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси)-1-(3-фенилаллил)-1-азониабицикло[2,2,2]октана бромид;

3(R)-(9-метил-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октана бромид;

1-(4-фенилбутил)-3(R)-(9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октана бромид;

1-(2-феноксиэтил)-3(R)-(9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октана бромид;

1-(3-феноксипропил)-3(R)-(9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октана бромид;

1-фенэтил-3(R)-(9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октана бромид;

3(R)-(9-гидрокси-9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октана бромид;

3(R)-(9-гидрокси-9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-фенэтил-1-азониабицикло[2,2,2]октана бромид;

3(R)-(9-гидрокси-9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октана бромид;

3(R)-(9-метил-9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октана бромид

который включает взаимодействие алкилирующего агента формулы (II)

с соединением формулы (III)

где в каждой из формул I, II и III R¹, R², R³, ©, А, X, В, n, m и р принимают значения, определенные в любом из пп.1-20.

где В и р принимают значения, определенные в любом из пп.1-3, 12, 13 или 15-20, и где заместитель на азабициклогруппе имеет (R) конфигурацию.

1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-иловый эфир 9-метил-9[Н]-флуорен-9-карбоновой кислоты;

1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-иловый эфир 9-метил-9[Н]-ксантен-9-карбоновой кислоты;

1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-иловый эфир 2-гидрокси-2,2-дифуран-2-илуксусной кислоты.

где р принимает значения, определенные в любом из пп.1-3 или 12, R⁸ представляет собой 2-тиенильную или 2-фурильную группу и где заместитель на азабициклогруппе имеет (R) конфигурацию.

1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-иловый эфир оксотиен-2-илуксусной кислоты; или

1 -азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-иловый эфир оксофуран-2-илуксусной кислоты.