ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНУКЛИДИНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РЕСПИРАТОРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Российский патент 2007 года по МПК C07D453/02 A61K31/435 A61P11/00 A61P11/06 

Данное изобретение относится к новым терапевтически полезным производным хинуклидина, некоторым способам их получения и фармацевтическим композициям, содержащим данные соединения.

Новые структуры согласно данному изобретению представляют собой антимускариновые средства с сильным и продолжительным действием. В частности, данные соединения проявляют высокое сродство к мускариновым М₃ рецепторам (Hm3).

В соответствии с природой М₃ антагонистов, новые соединения подходят для лечения следующих заболеваний: респираторные заболевания, такие как хроническое обструктивное заболевания легких (COPD), хронический бронхит, повышенная бронхиальная активность, астма и ринит; урологические расстройства, такие как недержание мочи, поллакинурия (pollakinuria in neuripenia pollakinuria), нейрогенный или нестабильный мочевой пузырь, цистоспазм и хронический цистит; и желудочно-кишечные расстройства, такие как синдром раздраженной толстой кишки, спастический колит, дивертикулит и язвенная болезнь.

Заявленные соединения полезны также для лечения респираторных заболеваний, указанных выше, в сочетании с β₂ агонистами, стероидами, антиаллергическими лекарственными средствами или ингибиторами фосфодиэстеразы IV.

Предполагается, что соединения данного изобретения могут также обладать противокашлевыми свойствами.

В зависимости от природы, новые соединения могут подходить для лечения вагусно индуцированной синусоидальной брадикардии.

В нескольких патентах соединения со схожими структурами были описаны в качестве спазмолитических и антихолинергических средств.

Например, в Патенте Франции №2012964 описаны производные хинуклидинола формулы

где R представляет собой Н, ОН или алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода; R1 представляет собой фенильную или тиенильную группу; R2 представляет собой циклогексильную, циклопентильную или тиенильную группу или, когда R представляет собой Н, R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому присоединены, образуют трициклическую группу формулы

в которой Х представляет собой -O-, -S- или -СН₂-,

или их кислотно-аддитивная или четвертичная аммониевая соль.

В европейской заявке №418716 описаны сложные тиенилкарбоксилатные эфиры формулы

где А представляет собой группу

m и n=1 или 2;

Q представляет собой -СН₂-СН₂-, -СН₂-CH₂-СН₂-, -СН=СН-, группу

Q' представляет собой группу=NR или NRR'; R1 представляет собой необязательно замещенную тиенильную, фенильную, фурильную, циклопентильную или циклогексильную группу; R2 представляет собой Н, ОН, C₁-C₄ алкоксигруппу или C₁-C₄ алкил и Ra представляет собой Н, F, Cl, СН₃- или -NR.

В патенте США №5654314 описаны соединения формулы

где R представляет собой необязательно галоген- или гидрокси-замещенную C_1-4 алкильную группу; R' представляет собой C_1-4 алкильную группу или R и R' образуют С_4-6 алкиленовую группу; X представляет собой анион; R1 представляет собой Н, ОН, -CH₂OH, C_1-4 алкил или C_1-4 алкокси-группу.

Данное изобретение относится к новым производным хинуклидина с сильной антагонистической активностью в отношении мускариновых М₃ рецепторов, выбранным из 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2] октана; Х^-; и 1-фенэтил-3(R)-(9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло-[2,2,2]октана; X^-; где Х^- представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты.

В четвертичных аммониевых соединениях данного изобретения эквивалент аниона (Х^-) связан с положительным зарядом атома N. Х^- может представлять собой анион различных минеральных кислот, таких как, например, хлорид, бромид, йодид, сульфат, нитрат, фосфат, и органических кислот, таких, как, например, ацетат, малеат, фумарат, цитрат, оксалат, сукцинат, тартрат, малат, манделат, метансульфонат и п-толуолсульфонат. Х^- предпочтительно представляет собой анион, выбранный из хлорида, бромида, йодида, сульфата, нитрата, ацетата, малеата, оксалата или сукцината. Более предпочтительно, Х^- представляет собой хлорид, бромид или трифторацетат.

Предпочтительные соединения по изобретению представляют собой 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октана бромид и 1-фенэтил-3(R)-(9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло-[2,2,2]октана бромид.

Данное изобретение относится также к способам получения соединений по изобретению.

Четвертичные аммониевые производные общей формулы I могут быть получены взаимодействием алкилирующего агента общей формулы II с соединениями общей формулы III. В формулах I, II и III R1, R2, R3, ©, А, X, В, n, m и p принимают значения, определенные выше для соединений по изобретению

Данная реакция алкилирования может осуществляться с помощью двух разных методик а) и b), которые описаны ниже. В частности, способ b) предоставляет новый способ синтеза с использованием методик твердофазной экстракции, что позволяет параллельно получать несколько соединений.

Способы а) и b) описаны в экспериментальной части. Соединения общей формулы II, которые не являются коммерчески доступными, были синтезированы стандартными методами. Например, соединения, в которых n=0 и А= -O=, -S- или -NR6, где R6 принимает значения, определенные выше, были получены взаимодействием соответствующего ароматического производного или его калиевой соли с алкилирующим агентом общей формулы Y-(CH₂)_m-X, где X может представлять собой галоген и Y может представлять собой галоген или сложный сульфонатный эфир. В других примерах соединения общей формулы II, где n≥1, были синтезированы из соответствующего спиртового производного общей формулы IV известными способами

Соединения общей формулы III могут быть получены тремя разными способами с, d и е, представленными на приведенной ниже схеме и подробно описанными в экспериментальной части

Некоторые соединения общей формулы III, где В представляет собой группу формулы i), R8 и R9 принимают значения, определенные выше, и R10 представляет собой гидроксильную группу, могут быть получены из глиоксалатных сложных эфиров общей формулы VII взаимодействием с соответствующим металлоорганическим производным

Соединения общей формулы VII могут быть получены из соответствующих глиоксиловых кислот стандартными способами с, d и е, описанными выше и подробно представленными в экспериментальной части. Глиоксалатные производные формулы VII, где R8 представляет собой 2-тиенильную или 2-фурильную группу, ранее не были описаны.

Приведенные ниже примеры предназначены для иллюстрации изобретения, но без ограничения его объема, и методов синтеза, которые описаны выше.

Структуры полученных соединений были подтверждены ¹H-ЯМР и МС. ЯМР регистрируют с использованием спектрометра Varian 300 МГц, химические сдвиги выражают в частях на миллион (δ) относительно внутреннего стандарта - тетраметилсилана. Чистота полученных соединений определялась с помощью ВЭЖХ с использованием хроматографии с обращенной фазой на Water оборудовании, при этом полученные показатели превышали 95%. Молекулярные ионы были получены электрораспылительной ионизационной масс-спектрометрией на аппарате Hewlett Packard.

Способ а

Пример. Получение 3(R)-(2-фуран-2-ил)-2-гидрокси-2-фенилацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]-октана бромида.

200 мг 1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-илового эфира фуран-2-илгидроксифенилуксусной кислоты (0,6 ммоль) суспендируют в 4 мл СН₃CN и 6 мл CHCl₃. К полученной суспензии добавляют 0,48 мл (3 ммоль) 3-феноксипропилбромида. Смесь перемешивают в атмосфере инертного газа при комнатной температуре в течение 72 часов, после этого растворители выпаривают. К остатку добавляют эфир и смесь перемешивают. Полученный твердый осадок отфильтровывают и несколько раз промывают эфиром. Получают 0,27 г (83%) указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереомеров.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,50-2,20 (м, 6Н), 2,25 (м, 1Н), 3,10 (м, 1Н), 3,20-3,60 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 4,05 (м, 2Н), 5,20 (м, 1Н), 6,25-6,35 (дв. дд, 1Н), 6,45 (м, 1Н), 6,95 (м, 4Н), 7,30-7,50 (м, 7Н), 7,70 (м, 1Н), МС [М-Br]⁺: 462; т. пл. 166°С.

Способ b

Пример. Получение 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-[3-(нафталин-1-илокси)пропил]-1-азониабицикло-[2,2,2]октана трифторацетата

60 мг (0,17 ммоль) 1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-илового эфира гидроксидитиен-2-илуксусной кислоты растворяют в 1 мл ДМСО. К полученному раствору добавляют 188 мг (0,85 ммоль) 3-(нафталин-1-илокси)пропила хлорида. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, доводят рН до 7,5 с помощью 0,1 М NaH₂PO₄ и затем очищают твердофазной экстракцией с использованием ионнообменного картриджа Mega Bond Elut. Реакционную смесь вводят в картридж и промывают сначала 2 мл ДМСО, затем три раза 5 мл СН₃CN, вымывая таким образом все исходные вещества. Аммониевое производное элюируют 5 мл 0,03 М раствором ТФУК в смеси СН₃CN:СН₃Cl₃ (2:1). Этот раствор нейтрализуют 300 мг поли-4-винилпиридина, отфильтровывают и выпаривают досуха.

Получают 17 мг (15%) указанного в заголовке соединения.

1Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,7-2,1 (м, 4Н), 2,2-2,4 (м, 3Н), 3,2-3,6 (м, 7Н), 4,0 (м, 1Н), 4,2 (т, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 7,0 (м, 3Н), 7,2 (м, 2Н), 7,4-7,6 (м, 7Н), 7,85 (д, 1Н), 8,2 (д, 1Н), МС [М-CF₃СОО]⁺: 534.

Способ с

Производные сложного метилового эфира общей формулы VI получают стандартными методами этерификации из соответствующей карбоновой кислоты в соответствии с методиками, описанными в примерах I-1e, I-1f и I-1g или приведенными в публикациях: Заявка Франции №2012964; Larsson L. et al., Acta Pharm. Suec. (1974), 11 (3), 304-308; Nyberg, К. et al., Acta Chem. Scand. (1970), 24, 1590-1596; Cohen, V.I. et al., J. Pharm. Sciences (1992), 81, 326-329.

Пример I-1a. Получение 1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-илового эфира фуран-2-илгидроксифенилуксусной кислоты.

3,24 г (0,014 моль) метилового эфира (фуран-2-ил)гидроксифенилуксусной кислоты растворяют в 85 мл толуола. К полученному раствору добавляют 2,08 г (0,016 моль) 3(R)-гидрокси-1-азабицикло[2,2,2]октана и 0,224 г (5,6 ммоль) HNa (60% дисперсия в минеральном масле). Смесь кипятят с обратным холодильником при непрерывном удалении дистиллята и с последующей обязательной заменой удаленного дистиллята свежим толуолом в течение 1,5 часов. Охлажденную смесь экстрагируют 2н. соляной кислотой, водный слой промывают этилацетатом, подщелачивают К₂СО₃ и экстрагируют CHCl₃. Органический слой сушат над Na₂SO₄ и выпаривают. Полученное масло (3,47 г) кристаллизуется после охлаждения при комнатной температуре. Этот твердый продукт суспендируют в гексане и фильтруют. Получают 2,5 г (54%) смеси диастереоизомеров, т. пл. 140-142°С; ГС/МС [M]⁺: 327.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,20-1,70 (м, 4Н), 1,90-2,10 (м, 1Н), 2,45-2,80 (м, 5Н), 3,10-3,30 (м, 1Н), 4,8 (ушир.с, ОН), 4,90-5,0 (м, 1Н), 6,20 (м, 1Н), 6,35 (м, 1Н), 7,30-7,50 (м, 4Н), 7,60-7,70 (м, 2Н).

После четырех перекристаллизаций 0,5 г этой смеси из кипящего ацетонитрила получают 0,110 г чистого диастереомера (1).

Из маточных растворов кристаллизации получают другой диастереомер (2). (*конфигурацию не определяют). Диастереомер 1 гидролизуют с получением (+)-2-гидрокси-2-фенил-2-фуран-2-илуксусной кислоты в виде чистого энантиомера, [α]²⁵D=+5,6 (с=2, EtOH). Диастереомер 2 гидролизуют с получением (-)-2-гидрокси-2-фенил-2-фуран-2-илуксусной кислоты в виде чистого энантиомера, [α]²⁵D=-5,7 (с=2, EtOH).

Диастереомер 1: 1-азабицикло [2,2,2]окт-3(R)-иловый эфир 2(*)-(фуран-2-ил)гидроксифенилуксусной кислоты.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,20-1,70 (м, 4Н), 1,90 (м, 1Н), 2,45-2,50 (м, 1Н), 2,50-2,80 (м, 4Н), 3,10-3,20 (м, 1Н), 4,8 (ушир.с, ОН), 4,90-5,0 (м, 1Н), 6,20 (м, 1Н), 6,35 (м, 1Н), 7,30-7,50 (м, 4Н), 7,60-7,70 (м, 2Н).

Диастереомер 2: 1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-иловый эфир 2(*)-(фуран-2-ил)гидроксифенилуксусной кислоты.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,20-1,70 (м, 4Н), 2,10 (м, 1Н), 2,50-2,80 (м, 5Н), 3,20-3,30 (м, 1Н), 4,8 (ушир. с, ОН), 4,90-5,0 (м, 1Н), 6,20 (м, 1Н), 6,35 (м, 1Н), 7,30-7,50 (м, 4Н), 7,60-7,70 (м, 2Н).

Пример I-1b. Получение 1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-илового эфира фуран-2-илгидрокситиен-2-илуксусной кислоты.

Получение осуществляют в соответствии с методикой примера I-1а. Получают 3,06 г (64,3%) смеси диастереоизомеров, т.пл. 172°С; ГС/МС [М]⁺: 333.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,21-1,27 (м, 1Н), 1,41-1,60 (м, 3Н), 1,87 (м, 1Н), 2,36-2,69 (м, 5Н), 3,02-3,14 (м, 1Н), 4,75-4,82 (м, 1Н), 6,24-6,25 (м, 1Н), 6,42-6,45 (м, 1Н), 7,01-7,06 (м, 1Н), 7,11-7,14 (м, 2Н), 7,51-7,54 (м, 1Н), 7,66-7,69 (м, 1Н).

Пример I-1с. Получение 1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-илового эфира 9-метил-9[Н]-флуорен-9-карбоновой кислоты.

Получение осуществляют в соответствии с методикой примера I-1а. Получают 3,34 г масла (80%). Этот продукт затвердевает при образовании оксалатной соли (1:1), т.пл. 186°С. МС [М свободное основание +1]⁺: 334.

Оксалатная соль, ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,43-1,55 (м, 2Н), 1,68-1,78 (м, 2Н), 1,75 (с, 3Н), 2,02 (м, 1Н), 2,70-2,90 (м, 1Н), 2,92-3,15 (м, 4Н), 3,50-3,57 (м, 1Н), 4,88 (м, 1Н), 7,35-7,47 (м, 4Н), 7,62-7,70 (м, 2Н), 7,89-7,91 (м, 2Н).

Пример I-1d. Получение 1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-илового эфира 9-метил-9[Н]-ксантен-9-карбоновой кислоты.

Получение осуществляют в соответствии с методикой примера I-1а. Получают 1,91 г масла (53%). Этот продукт затвердевает при образовании оксалатной соли (1:1), т.пл. 152°С. МС [М свободное основание +1]⁺: 350.

Оксалатная соль, ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,20-1,30 (м, 1Н), 1,40-1,52 (м, 1Н), 1,64-1,81 (м, 2Н), 1,90 (с, 3Н), 2,0 (м, 1Н), 2,53-2,66 (м, 1H), 2,71-2,76 (м, 1Н), 2,97-3,10 (м, 3Н), 3,44-3,52 (м, 1Н), 4,90-4,92 (м, 1H), 7,12-7,18 (м, 4Н), 7,32-7,38 (м, 2Н), 7,43-7,48 (м, 2Н), 8,0-9,8 (ушир.с, 1H, Н⁺).

Пример I-1е. Получение метилового эфира 9-метил-9[Н]-флуорен-9-карбоновой кислоты

Диизопропиламид лития (26,7 мл 2 М раствора в смеси гептан/тетрагидрофуран/этилбензол, 0,053 моль) при перемешивании добавляют к раствору 9[Н]-флуорен-9-карбоновой кислоты (5 г, 0,0237 моль) в ТГФ (70 мл) при температуре в интервале от 0 до 5°С в атмосфере N₂. Смесь нагревают до комнатной температуры и кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют раствор СН₃I (1,85 мл, 0,03 моль) в ТГФ (1,85 мл). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и упаривают. К остатку в МеОН (70 мл) добавляют концентрированную серную кислоту (3,9 мл) в МеОН (25 мл), смесь кипятят в течение 2 часов и упаривают. Остаток распределяют между хлороформом и насыщенным раствором К₂СО₃. Водный слой снова экстрагируют хлороформом, органические слои объединяют, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха с получением 5,73 г коричневого масла. Этот продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат 95:5), в результате получают 4,43 г (78,5%) чистого продукта, структура которого подтверждается данными ЯМР. ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,80 (с, 3Н), 3,60 (с, 3Н), 7,50-7,65 (м, 4Н), 7,75 (м, 2Н), 8,0 (м, 2Н).

Пример I-1f. Получение метилового эфира 9-метил-9[Н]-ксантен-9-карбоновой кислоты

Получение осуществляют в соответствии с методикой примера 1-1е. Получают 2,65 г (47,2%) продукта. ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,90 (с, 3Н), 3,6 (с, 3Н), 7,05-7,35 (м, 8Н).

Пример I-1g. Получение метилового эфира 9-гидрокси-9[Н]-ксантен-9-карбоновой кислоты

Диизопропиламид лития (20,3 мл 2М раствора в смеси гептан/тетрагидрофуран/этилбензол, 0,041 моль) при перемешивании добавляют в раствор 7 г (0,029 моль) метилового эфира 9[Н]-ксантен-9-карбоновой кислоты (получают стандартным способом) в ТГФ (70 мл) при температуре в интервале от 0 до 5°С в атмосфере N₂. Смесь перемешивают в течение 1 часа при этой температуре и затем с помощью N₂ под давлением добавляют к сухому раствору кислорода в эфире при 0°С. Спустя 30 минут добавляют равный объем 40% водного раствора NaHSO₃, реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 30 минут. Образовавшиеся два слоя разделяют и водный слой дважды экстрагируют этилацетатом. Органические фазы объединяют, обрабатывают NaHSO₃ (40% водный раствор), промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха с получением 8,89 г твердого вещества коричневого цвета.

Эту методику повторяют, используя 5 г исходного вещества и получая 6,04 г этого же твердого вещества коричневого цвета.

Продукты объединяют и очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат 90:10) с получением 7,60 г (общий выход 59,4%) чистого продукта, структуру которого подтверждают данными ¹H-ЯМР.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 3,5 (с, 3Н), 7,0 (с, 1Н, ОН), 7,2 (м, 4Н), 7,4 (м, 2Н), 7,55 (м, 2Н).

Способ d

Пример I-2а. Получение 1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-илового эфира 10,11-дигидро-5[Н]-дибензо[а,d]циклогептан-5-карбоновой кислоты

2,15 г 10,11-дигидро-5[H]-дибензо[a,d]циклогептан-5-карбоновой кислоты (9,0 ммоль) растворяют в 40 мл CHCl₃ (свободного от этанола). Раствор охлаждают до 0°С и добавляют оксалилхлорид (9,9 ммоль) и каплю ДМФА. Смеси дают нагреться до комнатной температуры при перемешивании. Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение часа, после этого растворители выпаривают, остаток растворяют в CHCl₃ и смесь снова упаривают. Эту процедуру повторяют два раза. Полученное масло растворяют в 20 мл толуола и добавляют к раствору 1,26 г (9,9 ммоль) 3-(R)-гидрокси-1-азабицикло[2,2,2]октана в 40 мл теплого толуола. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь охлаждают и экстрагируют 2н. HCl. Водный слой подщелачивают К₂СО₃ и экстрагируют CHCl₃. Органический слой сушат над Na₂S0₄ и упаривают досуха. Остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, CHCl₃:МеОН:NH₄OH 95:5:0,5). Получают 1,5 г (48%); т.пл. 112-113°С; ГС/МС [М]⁺: 347.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,10-1,35 (м, 2Н), 1,40-1,52 (м, 1Н), 1,52-1,68 (м, 1Н), 1,90 (м, 1Н), 2,40-2,60 (м, 2Н), 2,60-2,77 (м, 3Н), 2,83-2,96 (м, 2Н), 3,07-3,19 (м, 1Н), 3,25-3,40 (м, 2Н), 4,80 (м, 2Н), 7,10-7,30 (м, 8Н).

10,11-Дигидро-5[Н]-дибензо[а,d]циклогептан-5-карбоновую кислоту получают в соответствии с методикой, описанной в публикации Kumazawa Т. et al., J. Med. Chem., (1994), 37, 804-810.

Пример I-2b. Получение 1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-илового эфира 5[Н]-дибензо[а,d]циклогептен-5-карбоновой кислоты

Получение осуществляют по методике примера I-2а. Получают 3,12 г продукта (71%); т.пл. 129°С; МС [М+1]⁺: 346.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,90-1,10 (м, 2Н), 1,30-1,50 (м, 2Н), 1,58 (м, 1Н), 2,21-2,26 (м, 2Н), 2,47-2,50 (м, 3Н), 2,86-2,94 (м, 1Н), 4,48-4,51 (м, 1Н), 5,33 (с, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,29-7,43 (м, 6Н), 7,49-7,51 (м, 2Н).

5[Н]-дибензо[а,d]циклогептен-5-карбоновую кислоту получают по методике, описанной в публикации М.А. Davis et al.; J. Med. Chem. (1964), Vol.7, 88-94.

Пример I-2с. Получение 1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-илового эфира 9,10-дигидроантрацен-9-карбоновой кислоты

Получение осуществляют по методике примера I-2а. Получают 0,77 г (62,6%) продукта; т.пл. 139°С; МС [M+l]⁺: 334.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,1-1,2 (м, 1Н), 1,25-1,40 (м, 2Н), 1,40-1,55 (м, 1Н), 1,73 (м, 1Н), 2,20 (м, 1Н), 2,35-2,65 (м, 4Н), 2,90-2,98 (м, 1Н), 3,93-4,14 (дд, 2Н, J=1,8 Гц, J=4,3 Гц), 4,56 (м, 1Н), 5,14 (с, 1Н), 7,25-7,35 (м, 4Н), 7,35-7,50 (м, 4Н).

9,10-дигидроантрацен-9-карбоновую кислоту получают по методике, описанной в публикации E.L. May, E. Mossettig; J. Am. Chem. Soc., (1948), Vol.70, 1077-9.

Способ е

Пример I-3. Получение 1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-илового эфира 2,2-дифенилпропионовой кислоты

1,1 г (4,8 ммоль) 2,2-дифенилпропионовой кислоты растворяют в 20 мл ТГФ. К полученному раствору добавляют 0,87 г (5,3 ммоль) 1,1'-карбонилдиимидазола и смесь кипятят с обратным холодильником в течение часа. Ход реакции контролируют, определяя с помощью ТСХ образование имидазолида. После завершения реакции часть растворителя выпаривают и добавляют 0,67 г (5,3 ммоль) 3-(R)-гидрокси-1-азабицикло[2,2,2]октана. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 часов, охлаждают, разбавляют эфиром и промывают водой. Органический слой экстрагируют 2н. HCl, кислотный раствор подщелачивают К₂СО₃ и экстрагируют CHCl₃. Органический раствор сушат над Na₂SO₄ и упаривают досуха, получая 1,21 г (75,2%) масла, которое идентифицируют как указанный в заголовке сложный эфир.

0,64 г (1,9 ммоль) 1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-илового эфира 2,2-дифенилпропионовой кислоты растворяют в 6 мл кетона и добавляют 0,085 г (0,95 ммоль) щавелевой кислоты. Медленно добавляют эфир, в результате образуется твердое белое вещество. Получают 0,33 г (45,6%) оксалата 1-азабицикло-[2,2,2]окт-3(R)-илового эфира 2,2-дифенилпропионовой кислоты; т.пл. 146°С; МС [М свободное основание +1]: 336.

Оксалатная соль, ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,40-1,64 (м, 2Н), 1,90 (с, 3Н), 1,80-2,0 (м, 2Н), 2,31 (м, 1Н), 2,73-2,85 (м, 1Н), 3,0-3,10 (м, 1Н), 3,10-3,32 (м, 3Н), 3,53-3,70 (м, 1Н), 5,13 (м, 1Н), 7,14-7,40 (м, 10Н), 9,25 (широкая полоса, 2Н, Н⁺).

Способ f

Пример I-4а. Получение 1-азабицикло[2,2,2]окт-4-илового эфира 2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илуксусной кислоты

Раствор 2-тиенилмагнийбромида получают из 220 мг (9 ммоль) магния и 0,86 мл (9 ммоль) 2-бромтиофена в 15 мл ТГФ. Раствор добавляют к 1,95 г (7 ммоль) 1-азабицикло[2,2,2]окт-4-илового эфира оксотиен-2-илуксусной кислоты (промежуточный продукт I-4b), растворенным в 20 мл ТГФ. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа, охлаждают, обрабатывают насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагируют эфиром. Растворители удаляют, полученное твердое вещество перекристаллизовывают из ацетонитрила, в результате получают 1,45 г твердого белого вещества (56%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): 5 1,80-2,0 (м, 6Н), 2,80-3,0 (м, 6Н), 7,0 (м, 2Н), 7,13 (м, 2Н), 7,18 (с, 1Н), 7,51 (м, 2Н), МС [М+1]: 350; т.пл. 174°С.

Пример I-4b. Получение 1-азабицикло[2,2,2]окт-4-илового эфира оксотиен-2-илуксусной кислоты

Оксалилхлорид (1,5 мл, 0,017 моль) добавляют к раствору оксотиен-2-илуксусной кислоты (2,24 г, 0,014 моль) диметилформамида (одна капля) в 30 мл хлороформа (свободен от этанола) при 0°С. Смеси при перемешивании дают нагреться до комнатной температуры. Спустя один час растворитель выпаривают. Остаток растворяют в хлороформе и растворитель снова выпаривают. Эту процедуру повторяют два раза. Полученный продукт растворяют в CHCl₃ (30 мл) и добавляют к суспензии 1,1 г (0,009 моль) 4-гидрокси-1-азабицикло-[2,2,2]октана, 1,8 мл триэтиламина (0,013 моль), 0,6 г (0,9 ммоль) N-(метилполистирол)-4-(метиламино)пиридина при 70°С. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа, охлаждают, фильтруют и промывают водой. Указанный в заголовке продукт экстрагируют раствором разбавленной HCl, промывают CHCl₃, подщелачивают К₂СО₃ и снова экстрагируют CHCl₃. Растворитель удаляют и получают 1,47 г (45%) твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 2,0 (м, 6Н), 2,9 (м, 6Н), 7,35 (м, 1Н), 8,05 (м, 1Н), 8,3 (м, 1Н).

Пример I-4с. Получение 1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-илового эфира (фуран-2-ил)гидроксифенилуксусной кислоты

Фенилмагнийбромид (0,0057 моль, 5,7 мл 1М раствора в ТГФ) добавляют в раствор 1,3 г (0,0052 моль) 1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-илового эфира оксофуран-2-ил-уксусной кислоты (промежуточный продукт I-4е) в 15 мл ТГФ при -70°С в атмосфере N₂. Смесь перемешивают при этой температуре в течение 10 минут и затем нагревают до комнатной температуры. Спустя 1 час реакционную смесь обрабатывают насыщенным раствором хлорида аммония и три раза экстрагируют этилацетатом. Органические фазы объединяют, промывают водой и сушат над Na₂SO₄. Растворитель удаляют и полученное твердое вещество обрабатывают эфиром и отфильтровывают, в результате получают 0,67 г (40%) продукта, структуру которого подтверждают данными ¹Н-ЯМР. Данное соединения получают также в соответствии с методикой примера I-1а (способ с). Диастереомеры разделяют кристаллизацией из ацетонитрила и их структуры определяют с помощью ¹H-ЯМР.

Пример I-4d. Получение 1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-илового эфира 2-гидрокси-2,2-дифуран-2-илуксусной кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии с методикой примера I-4с из промежуточного продукта I-4е и 2-фураниллития, который получают из фурана и бутиллития стандартным способом. Получают 380 мг (8%) продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,2-1,4 (м, 1Н), 1,4-1,8 (м, 3Н), 2,0 (м, 1Н), 2,6-2,85 (м, 5Н), 3,2 (м, 1Н), 5,0 (м, 1Н), 6,4 (м, 3Н), 7,3 (м, 1Н), 7,5 (м, 2Н). МС [М+1]⁺: 318.

Пример I-4е. Получение 1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-илового эфира оксофуран-2-илуксусной кислоты

Оксалилхлорид (9,75 мл, 0,112 моль) добавляют к раствору оксофуран-2-илуксусной кислоты (10 г, 0,071 моль) и диметилформамида (одна капля) в 150 мл хлороформа (свободен от этанола) при 0°С. Смеси при перемешивании дают нагреться до комнатной температуры. Спустя пять часов растворитель выпаривают. Остаток растворяют в хлороформе и растворитель снова выпаривают. Эту процедуру повторяют два раза. Полученный продукт растворяют в CHCl₃ (150 мл) и к полученному раствору добавляют раствор 3(R)-хинуклидинола (10,90 г, 0,086 моль) в CHCl₃ (150 мл) при 0°С. Смеси при перемешивании дают нагреться до комнатной температуры. Смесь выдерживают при комнатной температуре 15 часов, затем промывают 10%-ным водным раствором карбоната калия, водой, сушат над Na₂S0₄ и упаривают, в результате получают 9,34 г (52,5%) указанного в заголовке соединения в виде темного масла. Структуру продукта подтверждают данными ЯМР.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,40-1,60 (м, 1Н), 1,60-1,80 (м, 2Н), 1,80-2,05 (м, 1Н), 2,20 (м, 1H), 2,70-3,10 (м, 5Н), 3,30-3,45 (м, 1Н), 5,10 (м, 1Н), 6,7 (м, 1Н), 7,7 (м, 1Н) 7,8 (м, 1Н).

Пример I-4f. Получение 1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-илового эфира 2-гидрокси-2-фенил-2-тиен-2-илуксусной кислоты

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера I-4 с из промежуточного продукта I-4g. Получают 3 г (33%) продукта в виде смеси диастереомеров. 1,5 г полученной смеси пять раз перекристаллизовывают из кипящего изопропанола, в результате получают 0,200 г чистого диастереомера (1). Маточные растворы из первой кристаллизации обогащают другим диастереомером (2). Диастереомер 1 гидролизуют, в результате получают (+)-2-гидрокси-2-фенил-2-тиен-2-илуксусную кислоту в виде чистого энантиомера, [α]²⁵ _D=+25,4 (с=2, EtOH). Это значение относят к R конфигурации, при условии, что в литературе (A.I. Meyers et al., J. Org. Chem. (1980), 45 (14), 2913) 2(S) энантиомер описан с [α]²⁵ _D=-20 (с=2, EtOH).

Диастереомер 1: 1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-иловый эфир 2(R)-2-гидрокси-2-фенил-2-тиен-2-илуксусной кислоты.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,1-1,25 (м, 1Н), 1,3-1,6 (м, 3Н), 1,83 (м, 1Н), 2,4-2,7 (м, 5Н), 3,1 (м, 1Н), 4,8 (м, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,05 (м, 1Н), 7,3-7,4 (м, 3Н), 7,4-7,45 (м, 2Н), 7,5 (м, 1Н).

Диастереомер 2: 1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-иловый эфир 2(S)-2-гидрокси-2-фенил-2-тиен-2-илуксусной кислоты.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,1-1,25 (м, 1Н), 1,4-1,6 (м, 3Н), 1,9 (м, 1Н), 2,3-2,7 (м, 5Н), 3,05 (м, 1Н), 4,8 (м, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,05 (м, 1Н), 7,3-7,4 (м, 3Н), 7,4-7,45 (м, 2Н), 7,5 (м, 1Н).

Пример I-4g. Получение 1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-илового эфира оксотиен-2-илуксусной кислоты

Оксалилхлорид (1,34 мл, 0,0154 моль) добавляют к раствору оксотиен-2-илуксусной кислоты (2 г, 0,0128 моль) и диметилформамида (одна капля) в 30 мл хлороформа (свободен от этанола) при 0°С. Смеси при перемешивании дают нагреться до комнатной температуры. Спустя один час растворитель выпаривают. Остаток растворяют в хлороформе и растворитель снова выпаривают. Эту процедуру повторяют два раза. Полученный продукт растворяют в CHCl₃ (30 мл) и к полученной смеси при 0°С добавляют раствор 3(R)-хинуклидинола (1,95 г, 0,0154 моль) в CHCl₃ (30 мл). Смесь перемешивают и дают ей нагреться до комнатной температуры. Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 1,5 часов, затем последовательно промывают 10%-ным водным раствором карбоната калия, водой, сушат над Na₂SO₄ и упаривают, в результате получают 3,14 г (92,6%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 5 1,40-1,50 (м, 1Н), 1,50-1,70 (м, 1Н), 1,70-1,80 (м, 1Н), 1,90-2,0 (м, 1Н), 2,15 (м, 1Н), 2,70-3,05 (м, 5Н), 3,30-3,40 (м, 1Н), 5,05 (м, 1Н), 7,20 (м, 1Н), 7,85 (м, 1Н), 8,10 (м, 1Н).

Другие карбоновые кислоты формулы В-С(O)ОН, получение которых (или синтез их производных - метилового эфира, хлорида или имидазолида) не описано в способах с, d, e или в примерах I-1e, I-1f и I-1g и которые не являются коммерчески доступными, могут быть получены в соответствии с методиками, приведенными в следующих ссылках:

Заявка Франции №2012964;

М.А. Davis et al., J. Med. Chem. (1963), 6, 513-516;

Т. Kumazawa et al., J. Med. Chem., (1994), 37 (6), 804-810;

М.А. Davis et al., J. Med. Chem., (1964), Vol.(7), 88-94;

Sestanj, К., Can. J. Chem, (1971), 49, 664-665;

Burtner, R., J. Am. Chem. Soc., (1943), 65, 1582-1585;

Heacock R.A. et al., Ann. Appi. Biol., (1958), 46 (3), 352-365;

Rigaudy J. et al.. Bull. Soc. Chim. France, (1959), 638-43;

Ueda I. et al., Bull. Chem. Soc. Jpn; (1975), 48 (8), 2306-2309;

E.L. May et al., J. Am. Chem. Soc., (1948), 70, 1077-9.

В объем данного изобретения включены также фармацевтические композиции, которые включают в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно производное хинуклидина общей формулы (I) в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем. Композиция предпочтительно изготовлена в форме, приемлемой для перорального введения.

Фармацевтически приемлемые носитель или наполнители, которые смешаны с активным соединением или соединениями с образованием композиции данного изобретения, хорошо известны и применение конкретных наполнителей будет зависеть, помимо прочего, от предполагаемого способа введения композиции.

Композиции данного изобретения предпочтительно приспособлены для перорального введения. В этом случае композиция для перорального введения может иметь форму таблеток, таблеток с пленочным покрытием, жидкого препарата для ингаляции, порошка для ингаляции и аэрозоля для ингаляции; при этом все перечисленные композиции содержат одно или несколько соединений данного изобретения; такие препараты могут изготавливаться хорошо известными способами.

Наполнители, которые могут применяться в препаратах композиций, включают жидкие и твердые наполнители, совместимые с активным ингредиентом, в сочетании с красителями или вкусовыми добавками, если это необходимо. Таблетки или таблетки с пленочным покрытием обычно могут содержать от 1 до 500 мг, предпочтительно от 5 до 300 мг активного ингредиента. Композиции для ингаляций могут содержать от 1 мкг до 1000 мкг, предпочтительно от 10 до 800 мкг активного ингредиента. При терапевтическом лечении человека доза соединения общей формулы (I) зависит от желаемого эффекта и длительности лечения; при этом дозы для взрослого человека обычно находятся в интервале от 3 мг до 300 мг в день препарата в виде таблеток и от 10 мкг до 800 мгк в день препарата в виде композиции для ингаляции.

Фармакологическое действие

В приведенных далее примерах продемонстрирована прекрасная фармакологическая активность соединений данного изобретения. Результаты связывания мускариновых рецепторов человека и результаты испытаний на бронхоспазм на морской свинке были получены способом, описанным ниже.

Изучение связывания мускариновых рецепторов человека

Связывание [³H]-NMS с мускариновыми рецепторами человека проводят согласно методике, описанной в публикации Waelbroek et al. (1990) (1). Анализы выполняют при 25°С. Используются мембранные препараты из стабильно трансфектированных клеток К1 яичника китайского хомяка, экспрессирующие гены для мускариновых рецепторов человека Нm3.

Для определения IC₅₀ мембранные препараты суспендируют в DPBS до конечной концентрации 89 мкг/мл для НМ3 подтипа. Мембранную суспензию инкубируют с тритиевым соединением в течение 60 минут. После инкубации мембранную фракцию отделяют фильтрованием и определяют связанную радиоактивность. Неспецифическое связывание определяют добавлением 10^-4 М атропина. По меньшей мере шесть концентраций в дубликатах были оценены для получения индивидуальных кривых замещения.

Соединение №Связывание с рецептором М₃ (IC₅₀ нМ)Атропин3,2IPRATROPIUM3,013121572284,81714186,6206,83513362,7393,8444,4535,6718,27416773,1785849,9895,49931100141017,610931114141162312613127161288,81296,3136111376,91381914613

(1) M. Waelbroek, M. Tastenoy, J. Camus, J. Christophe. Binding of selective antagonists to four muscarinic receptors (Ml to M4) in rat forebrain. Mol. Pharmacol. (1990) 38: 267-273.

Приведенные результаты показывают, что соединения данного изобретения обладают сродством к М₃ рецепторам, которое очень близко к сродству контрольных соединений.

Соединения данного изобретения предпочтительно обладают высоким сродством к мускариновым М₃ рецепторам (НМ3), предпочтительно мускариновым рецепторам человека. Величины сродства могут измеряться стандартными методами in vitro, например, как описано выше.

Предпочтительные соединения данного изобретения имеют значение IC₅₀ (нМ) для М₃ рецепторов менее 35, предпочтительно менее 25, 20 или 15, более предпочтительно - менее 10, 8 или 5.

Тест на бронхоспазм у морской свинки

Исследование проводят в соответствии с методикой, описанной в публикации (2) (Konzett and Rossler). Водные растворы веществ, подлежащих исследованию, распыляют и вводят в виде ингаляции респираторно анестезированным самцам морской свинки (Dunkin-Hartley). Определяют бронхиальный ответ на внутривенное контрольное введение ацетилхолина до и после введения лекарства и процентное изменение невосприимчивости легких через некоторые промежутки времени.

(2) Konzett Н., Rössler F. Versuchsanotdnung zu Untersuchungen ander bronchialmuskulatur. Arch. Exp.Path. Pharmacol. 195: 71-74 (1940).

Соединения данного изобретения проявляют сильное и длительное ингибирующее действие на бронхоспазм, вызванный введением ацетилхолина.

Из представленных выше результатов квалифицированный специалист сможет легко понять, что соединения данного изобретения обладают прекрасной антимускариновой активностью (М₃) и, следовательно, полезны для лечения заболеваний, в которых задействован мускариновый М₃ рецептор, включая респираторные заболевания, такие как хроническое обструктивное заболевание легких, хронический бронхит, астма и ринит, урологические заболевания, такие как недержание мочи, поллакинурия (pollakinuria in neuripenia pollakinuria), нейрогенный мочевой пузырь, ночной энурез, нестабильный мочевой пузырь, цистоспазм и хронический цистит, а также желудочно-кишечные заболевания, такие как синдром раздраженной толстой кишки, спастический колит и дивертикулит.

Данное изобретение предоставляет также соединение формулы (I) или фармацевтически приемлемую композицию, включающую соединение формулы (I) для применения в способе терапевтического лечения человека или животного, в частности для лечения респираторного, урологического или желудочно-кишечного заболевания.

Данное изобретение предоставляет также применение соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемой композиции, включающей соединение формулы (I) для производства лекарственного средства для лечения респираторного, урологического или желудочно-кишечного заболевания.

Кроме того, соединения формулы (I) и фармацевтические композиции, включающие соединение формулы (I), могут применяться в способе лечения респираторного, урологического или желудочно-кишечного заболевания, который включает введение пациенту человеку или животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы (I) или фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I).

Данное изобретение будет дополнительно проиллюстрировано.

Пример 1

3(R)-Дифенилацетокси-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами d и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 500 мг (81%). ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,72-2,18 (м, 6Н), 2,35 (м, 1Н), 3,0 (м, 1Н), 3,23 (м, 1Н), 3,59-3,88 (м, 5Н), 4,0 (м, 2Н), 4,30 (м, 1Н), 5,1 (с, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 6,8-6,9 (м, 2Н), 6,9-7,0 (м, 1Н), 7,2-7,4 (м, 12Н); МС[М-Br]⁺: 456; т.пл. 129°С.

Пример 2

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дифенилацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 280 мг (42%). ¹H˜ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,5-1,7 (м, 2Н), 1,9-2,1 (м, 4Н), 2,3 (м, 1Н), 3,1 (м, 1Н), 3,2-3,5 (м, 6Н), 3,9-4,1 (м, 3Н), 5,25 (м, 1Н), 6,8 (ушир. с, ОН), 6,95 (м, 3Н), 7,2-7,5 (м, 12Н); МС [М-Br]⁺: 472; т.пл. 199°С.

Пример 3

3(R)-[2,2-Бис-(4-фторфенил)-2-гидроксиацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 400 мг (85%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,5-1,65 (м, 1Н), 1,7-1,8 (м, 1Н), 1,85-2,0 (м, 2Н), 2,05-2,2 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 3,1-3,2 (м, 1Н), 3,3-3,5 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 4,05 (м, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 6,9-7,0 (м, 4Н), 7,1-7,5 (м, 10Н), МС [М-Br]⁺: 508; т.пл. 253°С.

Пример 4

3(R)-[2,2-Бис-(4-фторфенил)-2-гидроксиацетокси]-1-фенэтил-1-азониабицикло [2,2,2] октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 300 мг (67%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,5-1,65 (м, 1Н), 1,7-1,85 (м, 1Н), 1,85-2,1 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 2,9-3,1 (м, 2Н), 3,15-3,25 (м, 1Н), 3,3-3,6 (м, 6Н), 3,95-4,05 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 6,95 (с, ОН), 7,1-7,5 (м, 13Н), МС [М-Br]⁺: 478; т.пл. 182°С.

Пример 5

3(R) -(2-Гидрокси-2,2-ди-п-толилацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 500 мг (54%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,55-1,8 (м, 2Н), 1,85-2,0 (м, 2Н), 2,05-1,15 (м, 2Н), 2,3 (с, 7Н), 3,05-3,15 (м, 1Н), 3,25-3,5 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 4,05 (т, 2Н), 5,2 (м, 1Н), 6,8 (с, ОН) 6,95 (м, 3H), 7,1-7,2 (м, 4Н), 7,2-7,35 (м, 6Н); МС [М-Br]⁺: 500; т.пл. 183°С.

Пример 6

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-ди-п-толилацетокси)-1-фенэтил-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 650 мг (74%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,55-1,8 (м, 2Н), 1,85-2,05 (м, 2Н), 2,25 (с, 7Н), 2,9-3,05 (м, 2Н), 3,1-3,25 (м, 1Н), 3,3-3,55 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 6,8 (с, ОН), 7,1-7,2 (м, 4Н), 7,2-7,35 (м, 9Н); МС [М-Br]⁺: 470; т.пл. 144°С.

Пример 7

3(R)-(2,2-Дифенилпропионилокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами е и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 250 мг (61%). ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,47-1,60 (м, 1Н), 1,8-2,0 (м, 1H), 2,0 (с, 3Н), 2,0-2,15 (м, 4Н), 2,39 (с, 1Н), 2,6 (м, 1Н), 2,92 (д, 1H), 3,6 (м, 1H), 3,7-3,9 (м, 4Н), 4,0 (м, 2Н), 4,3 (м, 1H), 5,25 (м, 1H), 6,85 (м, 2Н), 7,0 (м, 1H), 7,3 (м, 12Н); МС [М-Br]⁺: 470; т.пл. 186°С.

Пример 8

3(R)-(2-Гидрокси-2-фенил-2-тиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил) -1-азониабицикло [2,2,2] октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 520 мг (62%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,5-1,95 (м, 4Н), 2,1 (м, 2Н), 2,3 (м, 1H), 3,1 (м, 1H), 3,3-3,5 (м, 6Н), 3,9 (м, 1H), 4,05 (т, 2Н), 5,2 (м, 1H), 7,0 (м, 4Н), 7,15 (м, 2Н), 7,35 (м, 5Н), 7,5 (м, 3Н); МС [М-Br]⁺: 478; т.пл. 220°С.

Пример 9

3(R)-[2(R)-(2-Гидрокси-2-фенил-2-тиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами f и b из промежуточного продукта 1-4f (диастереомер 1). Выход продукта на конечной стадии составляет 10 мг (23%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,5-1,6 (м, 1Н), 1,65-1,75 (м, 1Н), 1,8-2,0 (м, 2Н), 2,05-2,1 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 3,05-3,2 (м, 1Н), 3,25-3,55 (м, 6Н), 3,85-3,95 (м, 1Н), 4,0 (т, 2Н), 5,2 (м, 1Н), 6,95 (м, 3Н), 7,03 (м, 1Н), 7,15 (дд, 1Н), 7,2 (с, ОН), 7,3-7,5 (м, 5Н), 7,45-7,56 (м, 3Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 478.

Пример 10

3(R)-[2(S)-(2-Гидрокси-2-фенил-2-тиен-2-илацетокси)]-1-(3-феноксилропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами f и b из промежуточного продукта I-4f (диастереомер 2). Выход продукта на конечной стадии составляет 3 мг (11%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,6-1,75 (м, 2Н), 1,8-2,0 (м, 4Н), 2,25 (м, 1Н), 2,8 (т, 2Н), 2,95-3,1 (м, 1Н), 3,15-3,5 (м, 6Н), 3,8-3,95 (м, 1Н), 5,2 (м, 1Н), 6,92 (м, 1Н), 6,96-7,03 (м, 2Н), 7,1 (дд, 1Н), 7,18 (с, ОН), 7,3-7,4 (м, 4Н), 7,43-7,5 (м, 2Н), 7,51 (дд, 1Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 478.

Пример 11

3(R)-[2(R)-(2-Гидрокси-2-фенил-2-тиен-2-илацетокси)-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами f и b из промежуточного продукта I-4f (диастереомер 1). Выход продукта на конечной стадии составляет 9 мг (22%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,45-1,55 (м, 1Н), 1,65-1,75 (м, 1Н), 1,85-2,05 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 2,9-3,1 (м, 2Н), 3,1-3,25 (м, 1Н), 3,25-3,55 (м, 6Н), 3,9-4,0 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 7,05 (м, 1Н), 7,15 (м, 1Н), 7,2 (м, 1Н), 7,25-7,4 (м, 8Н), 7,45 (м, 2Н), 7,55 (м, 1Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 448.

Пример 12

3(R)-[2(R)-(2-Гидрокси-2-фенил-2-тиен-2-илацетокси)]-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами f и b из промежуточного продукта 1-4f (диастереомер 1). Выход продукта на конечной стадии составляет 11 мг (26%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,45-1,55 (м, 1Н), 1,6-1,75 (м, 1Н), 1,8-2,0 (м, 4Н), 2,25 (м, 1Н), 2,55 (т, 2Н), 3,0-3,1 (м, 1Н), 3,15-3,55 (м, 6Н), 3,8-3,9 (м, 1Н), 5,2 (м, 1Н), 7,0 (м, 1Н), 7,1 (м, 1Н), 7,15-7,4 (м, 9Н), 7,45 (м, 2Н), 7,5 (м, 1Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 462.

Пример 13

3(R)-[2(R)-(2-Гидрокси-2-фенил-2-тиен-2-илацетокси)]-1-(2-тиен-2-илэтил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами f и b из промежуточного продукта I-4f (диастереомер 1). Выход продукта на конечной стадии составляет 10 мг (24%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,45-1,55 (м, 1Н), 1,65-1,75 (м, 1Н), 1,8-2,0 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 3,1-3,6 (м, 9Н), 3,9-4,0 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 7,0 (м, 3Н), 7,15 (дд, 1Н), 7,2 (с, ОН), 7,3-7,4 (м, 3Н), 7,45-7,55 (м, 4Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 454.

Пример 14

3(R)-[2(R)-(2-Гидрокси-2-фенил-2-тиен-2-илацетокси)]-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами f и b из промежуточного продукта I-4f (диастереомер 1). Выход продукта на конечной стадии составляет 8 мг (19%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,45-1,6 (м, 1Н), 1,65-1,75 (м, 1Н), 1,8-2,05 (м, 4Н), 2,25 (м, 1Н), 2,8 (т, 2Н), 3,0-3,15 (м, 1Н), 3,2-3,5 (м, 6Н), 3,8-3,95 (м, 1Н), 5,2 (м, 1Н), 6,92 (м, 1Н), 6,96-7,03 (м, 2Н), 7,13 (дд, 1Н), 7,2 (с, ОН), 7,3-7,4 (м, 4Н), 7,45-7,5 (м, 2Н), 7,52 (дд, 1Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 468.

Пример 15

3(R)-[2(S)-(2-Гидрокси-2-фенил-2-тиен-2-илацетокси)]-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами f и b из промежуточного продукта 1-4f (диастереомер 2). Выход продукта на конечной стадии составляет 7 мг (26%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,6-1,75 (м, 2Н), 1,8-2,0 (м, 4Н), 2,25 (м, 1Н), 2,8 (т, 2Н), 2,95-3,1 (м, 1Н), 3,15-3,5 (м, 6Н), 3,8-3,95 (м, 1Н), 5,2 (м, 1Н), 6,92 (м, 1Н), 6,96-7,03 (м, 2Н), 7,1 (дд, 1Н), 7,18 (с, ОН), 7,3-7,4 (м, 4Н), 7,43-7,5 (м, 2Н), 7,51 (дд, 1Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 468.

Пример 16

3(R)-[2(R)-(2-Гидрокси-2-фенил-2-тиен-2-илацетокси)]-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами f и b из промежуточного продукта I-4f (диастереомер 1). Выход продукта на конечной стадии составляет 11 мг (26%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,5-1,6 (м, 1Н), 1,65-1,75 (м, 1Н), 1,8-2,0 (м, 2Н), 2,25 (м, 1Н), 3,15-3,6 (м, 5Н), 3,7 (м, 2Н), 4,0 (м, 2Н), 4,4 (м, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 6,95-7,03 (м, 4Н), 7,12 (дд, 1Н), 7,2 (с, ОН), 7,3-7,4 (м, 5Н), 7,4-7,5 (м, 3Н); МС [М-CF₃COO]⁺: 464.

Пример 17

3(R)-[2-Фуран-2-ил-гидрокси-2-фенилацетокси)-1-(3-фенилаллил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в виде смеси диастереомеров в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 240 мг (77%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,55-2,0 (м, 4Н), 2,27 (м, 1Н), 3,05-3,55 (м, 5Н), 3,88-3,98 (м, 1Н), 4,0-4,10 (м, 2Н), 5,21 (м, 1Н), 6,23-6,31 (дв. дд, 1Н), 6,36-6,48 (м, 2Н), 6,83-6,90 (дд, 1Н), 6,95 (д, ОН), 7,26-7,66 (м, 11Н); МС [М-Br]⁺: 444; т.пл. 99°С.

Пример 18

3(R)-[2-Фуран-2-ил-2-гидрокси-2-фенилацетокси)-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в виде смеси диастереомеров в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 210 мг (66%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,50-2,05 (м, 4Н), 2,27 (м, 1Н), 3,20 (м, 1Н), 3,37-3,65 (м, 4Н), 3,65-3,75 (м, 2Н), 4,04 (м, 1Н), 4,40 (м, 2Н), 5,21 (м, 1Н), 6,23-6,32 (дв. дд, 1Н), 6,44 (м, 1Н), 6,94-7,04 (м, 4Н), 7,33-7,50 (м, 7Н), 7,64 (м, 1Н); МС [M-Br]⁺: 448; т. пл. 163^оС.

Пример 19

3(R)-[2(*)-(2-Фуран-2-ил-2-гидрокси-2-фенилацетокси)-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b из промежуточного продукта I-1a. Выход продукта на конечной стадии составляет 11 мг (23%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,65-1,80 (м, 2Н), 1,80-2,10 (м, 2Н), 2,27 (м, 1Н), 3,15-3,65 (м, 5Н), 3,68 (м, 2Н), 4,0 (м, 1Н), 4,40 (т, 2Н), 5,20 (м, 1Н), 6,23 (д, 1Н), 6,42 (м, 1Н), 6,92-7,04 (м, 4Н), 7,30-7,38 (м, 5Н), 7,44-7,50 (м, 2Н), 7,64 (м, 1Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 448.

Пример 20

3(R)-(2-Фуран-2-ил-2-гидрокси-2-фенилацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Получение указанного в заголовке соединения описано в способе а.

Пример 21

3(R)-[2(*)-(2-Фуран-2-ил-2-гидрокси-2-фенилацетокси)]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а из промежуточного продукта I-1a (диастереомер 1). Выход продукта на конечной стадии составляет 1,15 г (99%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,60-2,20 (м, 6Н), 2,25 (м, 1Н), 3,10 (м, 1Н), 3,20-3,60 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 4,05 (м, 2Н), 5,20 (м, 1Н), 6,25 (дд, 1Н), 6,45 (м, 1Н), 6,95 (м, 4Н), 7,30-7,50 (м, 7Н), 7,70 (м, 1Н); МС [M-Br]⁺: 462; т. пл. 156^оС.

Пример 22

3(R)-[2(*)-(2-Фуран-2-ил-2-гидрокси-2-фенилацетокси)]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b из промежуточного продукта I-1a (диастереомер 2). Выход продукта на конечной стадии составляет 10 мг (20%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,50-2,20 (м, 6Н), 2,25 (м, 1Н), 3,10 (м, 1Н), 3,20-3,60 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 4,05 (м, 2Н), 5,20 (м, 1Н), 6,35 (дд, 1Н), 6,45 (м, 1Н), 6,95 (м, 4Н), 7,30-7,50 (м, 7Н), 7,70 (м, 1Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 462.

Пример 23

3(R)-[2-Фуран-2-ил-2-гидрокси-2-фенилацетокси)-1-фенэтил-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в виде смеси диастереомеров в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 12 мг (13%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,5 (м, 1Н), 1,7 (м, 1Н), 1,9-2,05 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 2,95 (м, 2Н), 3,15 (м, 1Н), 3,25-3,55 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 6,3 (д, 1Н), 6,45 (м, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 7,25-7,45 (м, 8Н), 7,5 (м, 2Н), 7,7 (м, 1Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 432.

Пример 24

3(R)-[2(*)-(2-Фуран-2-ил-2-гидрокси-2-фенилацетокси)]-1-фенэтил-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b из промежуточного продукта I-1a (диастереомер 1). Выход продукта на конечной стадии составляет 16 мг (40%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,65-1,80 (м, 2Н), 1,90-2,05 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 2,95 (м, 2Н), 3,15 (м, 1Н), 3,25-3,55 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 6,26 (дд, 1Н), 6,46 (м, 1Н), 6,95 (с, 1Н, ОН), 7,25-7,45 (м, 8Н), 7,5 (м, 2Н), 7,7 (м, 1Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 432.

Пример 25

3(R)-[2(*)-(2-Фуран-2-ил-2-гидрокси-2-фенилацетокси)]-1-фенэтил-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b из промежуточного продукта I-1a (диастереомер 2). Выход продукта на конечной стадии составляет 14 мг (35%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,50-1,80 (м, 2Н), 1,90-2,05 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 2,95 (м, 2Н), 3,15 (м, 1Н), 3,25-3,55 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 6,32 (дд, 1Н), 6,46 (м, 1Н), 6,95 (с, 1Н, ОН), 7,25-7,45 (м, 8Н), 7,5 (м, 2Н), 7,7 (м, 1Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 432.

Пример 26

3(R)-[2(*)-(2-Фуран-2-ил-2-гидрокси-2-фенилацетокси)]-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b из промежуточного продукта I-1a (диастереомер 1). Выход продукта на конечной стадии составляет 10 мг (21%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,60-1,75 (м, 2Н), 1,80-2,0 (м, 4Н), 2,25 (м, 1Н), 2,50-2,60 (м, 2Н), 3,0 (м, 1Н), 3,10-3,50 (м, 6Н), 3,83 (м, 1Н), 5,17 (м, 1Н), 6,25 (д, 1Н), 6,45 (м, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 7,20-7,40 (м, 8Н), 7,46-7,48 (м, 2Н), 7,66 (м, 1Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 446.

Пример 27

3(R)-[2(*)-(2-Фуран-2-ил-2-гидрокси-2-фенилацетокси)]-1-(2-тиен-2-илэтил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b из промежуточного продукта I-1a (диастереомер 1). Выход продукта на конечной стадии составляет 9 мг (19%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,65-1,80 (м, 2Н), 1,85-2,05 (м, 2Н), 2,30 (м, 1Н), 3,10-3,40 (м, 3Н), 3,40-3,60 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 5,24 (м, 1Н), 6,27 (д, 1Н), 6,47 (м, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 7,0-7,04 (м, 2Н), 7,36-7,48 (м, 4Н), 7,49-7,54 (м, 2Н), 7,70 (м, 1Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 438.

Пример 28

3(R)-[2(*)-(2-Фуран-2-ил-2-гидрокси-2-фенилацетокси)]-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами c и b из промежуточного продукта I-1a (диастереомер 1). Выход продукта на конечной стадии составляет 9 мг (19%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,60-1,75 (м, 2Н), 1,80-2,05 (м, 4Н), 2,26 (м, 1Н), 2,81 (т, 2Н), 3,02 (м, 1Н), 3,10-3,45 (м, 6Н), 3,85 (м, 1Н), 5,18 (м, 1Н), 6,25 (д, 1Н), 6,45 (м, 1Н), 6,90-7,0 (м, 3Н), 7,32-7,42 (м, 4Н), 7,45-7,51 (м, 2Н), 7,66 (м, 1Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 452.

Пример 29

3(R)-(2-Фуран-2-ил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси)]-1-фенэтил-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в виде смеси диастереомеров в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 18 мг (20%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,65-2,05 (м, 4Н), 2,3 (м, 1Н), 3,0 (м, 2Н), 3,15-3,6 (м, 7Н), 3,95 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 6,35 (дд, 1Н), 6,45 (м, 1Н), 7,05 (м, 1Н), 7,2 (дд, 1Н), 7,25-7,5 (м, 6Н), 7,55 (м, 1Н), 7,65 (м, 1Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 438.

Пример 30

3(R)-(2-Фуран-2-ил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси)-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в виде смеси диастереомеров в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 22 мг (23%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 2,65-2,05 (м, 4Н), 2,3 (м, 1Н), 3,15-3,65 (м, 7Н), 4,05 (м, 1Н), 4,4 (м, 2Н), 5,15 (м, 1Н), 6,35 (дд, 1Н), 6,45 (м, 1Н), 6,95-7,05 (м, 4Н), 7,15 (д, 1Н), 7,3-7,4 (м, 3Н), 7,5 (дд, 1Н), 7,65 (д, 1Н); МС [M-CF₃COO]⁺:454.

Пример 31

3(R)-(2-Фуран-2-ил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси)-1-(4-оксо-4-фенилбутил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в виде смеси диастереомеров в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 15,4 мг (15%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,65-2,1 (м, 6Н), 7,05-7,55 (м, 9Н), 3,95 (м, 1Н), 5,1 (м, 1Н), 6,35 (дд, 1Н), 6,5 (м, 1Н), 7,05 (м, 1Н), 7,15 (м, 1Н), 7,3 (д, 1Н), 7,55 (м, 3Н), 7,7 (дд, 2Н), 8,0 (д, 2Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 480.

Пример 32

1-(3-Феноксипропил)-3(R)-(2-фуран-2-ил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в виде смеси диастереомеров в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 100 мг (41%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,65-2,05 (м, 4Н), 2,1-2,0 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 3,15 (м, 1Н), 3,25-3,6 (6Н), 3,9-4,1 (м, 3Н), 5,1 (м, 1Н), 6,35 (д, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 6,95 (м, 3Н), 7,05 (м, 1Н), 7,2 (д, 1Н), 7,3 (м, 3Н), 7,55 (д, 1Н), 7,7 (с, 1Н); МС [M-Br]⁺: 520; т. пл. 173^оС.

Пример 33

1-(3-Феноксипропил)-3(R)-(2,2-дифуран-2-ил-2-гидроксиацетокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами f и a. Выход продукта на конечной стадии составляет 200 мг (60%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,6-2,20 (м, 6Н), 2,3 (м, 1Н), 2,95-3,65 (м, 7Н), 3,80-4,10 (м, 3Н), 5,2 (м, 1Н), 6,3-6,6 (м, 4Н), 6,8-7,0 (м, 3Н), 7,1 (с, ОН), 7,3 (м, 2Н), 7,7 (м, 2Н); МС [M-Br]⁺: 452.

Пример 34

3(R)-(2,2-Дитиен-2-илацетокси)-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 240 мг (60%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,85-2,10 (м, 4Н), 2,30 (с, 1Н), 3,40 (м, 1Н), 3,44-3,80 (м, 6Н), 4,10 (м, 1Н), 4,45 (м, 2Н), 5,20 (м, 1Н), 5,90 (с, 1Н), 6,95-7,05 (м, 5Н), 7,05-7,15 (м, 2Н), 7,30-7,40 (м, 2Н), 7,45 (м, 2Н); МС [M-Br]⁺: 454; т. пл. 98^оС.

Пример 35

3(R)-(2,2-Дитиен-2-илацетокси)]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 280 мг (83%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,80-2,06 (м, 4Н), 2,06-2,20 (м, 2Н), 2,20-2,30 (м, 1Н), 3,20-3,65 (м, 7Н), 3,90-4,10 (м, 3Н), 5,20 (м, 1Н), 5,90 (с, 1Н), 6,95-7,05 (м, 5Н), 7,05-7,20 (м, 2Н), 7,30-7,35 (м, 2Н), 7,50 (м, 2Н), МС [M-Br]⁺: 468; т. пл. 148^оС.

Пример 36

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-фенэтил-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 180 мг (59%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,65-2,0 (4Н, м), 2,35 (м, 1Н), 3,0 (м, 2Н), 3,2-3,6 (м, 7Н), 3,95 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,2 (м, 2Н), 7,35 (м, 5Н), 7,55 (м, 3Н); МС [M-Br]⁺: 454; т. пл. 216^оС.

Пример 37

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 450 мг (58%). ¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,8-2,1 (м, 6Н), 2,4 (м, 1Н), 2,6 (м, 2Н), 3,4-3,8 (м, 7Н), 4,2 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 6,1 (ушир. с, ОН), 6,9 (м, 2Н), 7,1-7,3 (м, 9Н); МС [M-Br]⁺: 468; т. пл. 64^оС.

Пример 38

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-фенилаллил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 260 мг (34%). ¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,8-2,05 (м, 4Н), 2,4 (м, 1Н), 3,55-3,95 (м, 5Н), 4,15-4,5 (м, 3Н), 5,25 (м, 1Н), 5,9 (с, ОН), 6,15 (м, 1Н), 6,85 (т, 1Н), 6,9-7,05 (м, 3Н), 7,15 (м, 1Н), 7,2-7,45 (м, 7Н); МС [M-Br]⁺: 466, т. пл. 124^оС.

Пример 39

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(4-фенилбутил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 320 мг (40%). ¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,6-2,0 (м, 8Н), 2,4 (м, 1Н), 2,6 (м, 2Н), 3,4-3,8 (м, 7Н), 4,2 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 6,05 (ушир.с, ОН), 6,95 (м, 2Н), 7,1-7,3 (м, 9Н); МС [M-Br]⁺: 482, т. пл. 64^оС.

Пример 40

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(4-оксо-4-фенилбутил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 16 мг (15%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,7-2,0 (м, 6Н), 2,15 (м, 1Н), 3,1 (т, 2Н), 3,15-3,55 (м, 7Н), 3,95 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 7,0 (д, 2Н), 7,15 (д, 2Н), 7,55 (м, 5Н), 7,65 (т, 1Н), 8,0 (д, 2Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 496.

Пример 41

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-фениламинопропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 14 мг (14%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,7-2,0 (м, 5Н), 2,3 (м, 1Н), 3,0-3,5 (м, 9Н), 3,9 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 5,65 (т, 1Н), 6,55 (м, 3Н), 7,0 (д, 2Н), 7,1 (т, 2Н), 7,15 (м, 2Н), 7,5 (м, 3Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 483.

Пример 42

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-[3-(метилфениламино)пропил]-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами c и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 20 мг (19%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,65-2,0 (м, 6Н), 2,9 (с, 3Н), 3,1 (м, 1Н), 3,2-3,45 (м, 8Н), 3,95 (м, 1Н), 5,2 (м, 1Н), 6,65 (т, 1Н), 6,75 (д, 2Н), 7,0 (м, 2Н), 7,2 (м, 4Н), 7,5 (м, 3Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 497.

Пример 43

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-фенилсульфанилпропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 800 мг (83%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,6-1,9 (м, 6Н), 2,3 (м, 1Н), 2,95 (т, 2Н), 3,05 (м, 1Н), 3,2-3,5 (м, 6Н), 3,9 (м, 1Н), 5,2 (м, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,15 (м, 2Н), 7,2 (м, 1Н), 7,35 (м, 4Н), 7,5 (м, 2Н); МС [M-Br]⁺: 500.

Пример 44

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 490 мг (90%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,7 (м, 2Н), 1,95 (м, 2Н), 2,1 (м, 2Н) 2,3 (м, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 3,45 (м, 6Н), 4,0 (м, 3Н), 5,15 (м, 1Н), 6,9 (м, 3Н), 7,0 (м, 2Н), 7,2 (м, 2Н), 7,3 (т, 2Н), 7,5 (м, 3Н); МС [M-Br]⁺: 484; т. пл. 227^оС.

Пример 45

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-о-толилоксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 19 мг (18%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,7-2,0 (м, 4Н), 2,1-2,2 (м, 5Н), 2,3 (м, 1Н), 3,15-3,5 (м, 7Н), 3,9-4,05 (м, 3Н), 5,05 (м, 1Н), 6,85 (т, 1Н), 6,9 (д, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,15 (м, 4Н), 7,5 (м, 3Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 498.

Пример 46

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-[3-(2,4,6-триметилфенокси)пропил]-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами c и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 22 мг (20%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,7 (м, 2Н), 1,95 (м, 2Н), 2,1 (м, 2Н), 2,2 (с, 9Н), 2,35 (м, 1Н), 3,2-3,5 (м, 7Н), 3,7 (т, 2Н), 3,95 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 6,8 (с, 2Н), 7,0 (м, 2Н), 7,2 (м, 2Н), 7,5 (м, 3Н);

МС [M-CF₃COO]⁺: 526.

Пример 47

1-[3-(2-трет-Бутил-6-метилфенокси)пропил]-3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 18 мг (16%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,3 (с, 9Н), 2,7 (м, 2Н), 2,9 (м, 2Н), 2,1 (м, 2Н), 2,2 (с, 3Н), 2,3 (м, 1Н), 3,2-3,5 (м, 7Н), 3,8 (т, 2Н), 3,95 (м, 1Н), 5,2 (м, 1Н), 6,9-7,15 (м, 7Н), 7,5 (м, 3Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 554.

Пример 48

1-[3-(Бифенил-4-илокси)пропил]-3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 22 мг (19%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,7 (м, 2Н), 1,9 (м, 2Н), 2,15 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 3,2-3,5 (м, 7Н), 3,95 (м, 1Н), 4,1 (т, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 7,0 (м, 4Н), 7,2 (м, 2Н), 7,3 (т, 1Н), 7,45 (т, 2Н), 7,5 (м, 3Н), 7,6 (м, 4Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 560.

Пример 49

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-[3-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илокси)пропил]-1-азониабицикло[2,2,2]-октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами c и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 23 мг (21%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,7 (м, 6Н), 1,9-2,1 (м, 4Н), 2,3 (м, 1Н), 2,65 (м, 4Н), 3,15-3,5 (м, 7Н), 3,95 (м, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 6,65 (м, 2Н), 6,95 (д, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,2 (м, 2Н), 7,5 (м, 3Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 538.

Пример 50

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-[3-(нафталин-2-илокси)пропил]-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 17 мг (15%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,7-2,0 (м, 4Н), 2,1 (м, 1Н), 2,35 (м, 1Н), 3,15-3,35 (м, 7Н), 3,95 (м, 1Н), 4,17 (т, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,15 (м, 3Н), 7,35 (м, 2Н), 7,5 (м, 4Н), 7,85 (м, 3Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 534.

Пример 51

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-[3-(нафталин-1-илокси)пропил]-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Получение указанного в заголовке соединения описано в способе b.

Пример 52

1-[3-(2-Хлорфенокси)пропил]-3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 20 мг (18%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,65-2,0 (м, 6Н), 2,35 (м, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 3,3-3,55 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 4,15 (т, 2Н), 5,25 (м, 2Н), 7,0 (м, 3Н), 7,2 (м, 3Н), 7,35 (т, 1Н), 7,45 (д, 1Н) 7,55 (м, 3Н; МС [M-CF₃СОО]⁺: 519.

Пример 53

1-[3-(4-Фторфенокси)пропил]-3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан хлорид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 180 мг (59%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,65-2,15 (м, 6Н), 2,25 (м, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 3,25-3,55 (м, 6Н), 3,95 (м, 2Н), 4,0 (т, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 7,0 (м, 4Н), 7,15 (м, 4Н), 7,55 (м, 3Н); МС [M-Cl]⁺: 502; т. пл. 160^оС.

Пример 54

1-[3-(2,4-Дифторфенокси)пропил]-3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами c и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 14 мг (13%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,65-2,0 (м, 4Н), 2,15 (м, 2Н), 2,35 (м, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 3,25-3,35 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 4,1 (т, 2Н), 5,15 (м, 1Н), 7,05 (м, 3Н), 7,2 (д, 2Н), 7,25-7,35 (м, 2Н), 7,55 (м, 3Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 520.

Пример 55

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-[3-(3-трифторметилфенокси)пропил]-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 19 мг (17%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,65-2,1 (м, 6Н), 2,35 (м, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 3,3-3,55 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 4,15 (т, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,2 (м, 2Н), 7,25-7,35 (м, 3Н), 7,5-7,6 (м, 4Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 552.

Пример 56

1-[3-(3-Цианофенокси)пропил]-3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 18 мг (17%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,65-2,1 (м, 6Н), 2,35 (м, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 3,3-3,55 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 4,15 (т, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,18 (м, 2Н), 7,3 (д, 1Н), 7,45 (м, 2Н), 7,55 (м, 4Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 509.

Пример 57

1-[3-(4-Цианофенокси)пропил]-3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 180 мг (53%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,65-2,2 (м, 6Н), 2,3 (м, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 3,3-3,55 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 4,15 (т, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,1 (д, 2Н), 7,15 (м, 2Н), 7,5 (м, 2Н), 7,8 (д, 2Н); МС [M-Br]⁺: 509; т. пл. 158^оС.

Пример 58

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-[3-(3-метоксифенокси)пропил]-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 19 мг (18%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,65-2,15 (м, 6Н), 2,15 (м, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 3,3-3,5 (м, 6Н), 3,75 (с, 3Н), 3,95 (м, 1Н), 4,0 (т, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 6,55 (м, 3Н), 7,0 (м, 2Н), 7,2 (м, 3Н), 7,55 (м, 3Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 514.

Пример 59

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-[3-(4-метоксифенокси)пропил]-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами c и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 14 мг (13%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,65-2,15 (м, 6Н), 2,35 (м, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 3,3-3,55 (м, 6Н), 3,7 (с, 3Н), 3,9-4,0 (м, 3Н), 5,25 (м, 1Н), 6,9 (с, 4Н), 7,0 (м, 2Н), 7,15 (м, 2Н), 7,5 (м, 3Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 514.

Пример 60

1-[3-(Бензо[1,3]диоксо-5-илокси)пропил]-3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами c и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 19 мг (17%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,65-2,15 (м, 7Н), 2,3 (м, 1Н), 3,15 (м, 1Н), 3,25-3,5 (м, 6Н), 3,9-4,0 (м, 3Н), 5,25 (м, 1Н), 5,95 (с, 2Н), 6,4 (д, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,2 (м, 2Н), 7,5 (м, 3Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 528.

Пример 61

1-[3-(2-Карбамоилфенокси)пропил]-3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 18 мг (16%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,65-2,0 (м, 4Н), 2,2 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 3,15 (м, 1Н), 3,25-3,55 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 4,15 (т, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 7,0-7,2 (м, 6Н), 7,4-7,6 (м, 6Н), 7,7 (д, 1Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 527.

Пример 62

1-[3-(3-Диметиламинофенокси)пропил]-3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 19 мг (17%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,65-2,15 (м, 6Н), 2,3 (м, 1Н), 2,85 (с, 6Н), 3,1-3,5 (м, 7Н), 3,85-4,0 (м, 3Н), 5,25 (м, 1Н), 6,2 (м, 1Н), 6,25 (д, 1Н), 6,35 (д, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,1 (т, 1Н), 7,2 (м, 2Н), 7,5 (м, 3Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 527.

Пример 63

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-[3-(4-нитрофенокси)пропил]-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 22 мг (20%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,65-2,0 (м, 4Н), 2,2 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 3,3-3,5 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 4,2 (т, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,15 (м, 4Н), 7,5 (м, 3Н), 8,15 (д, 2Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 529.

Пример 64

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-[3-(3-нитрофенокси)пропил]-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 18 мг (16%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,65-2,2 (м, 6Н), 2,3 (м, 1Н), 3,15-3,55 (м, 7Н), 3,95 (м, 1Н), 4,2 (т, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,2 (м, 2Н), 7,45 (дд, 1Н), 7,55 (м, 3Н), 7,6 (т, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,85 (д, 1Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 529.

Пример 65

1-[3-(4-Ацетиламинофенокси)пропил]-3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 19 мг (17%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,65-2,15 (м, 6Н), 2,0 (с, 3Н), 2,3 (м, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 3,3-3,55 (м, 6Н), 3,9-4,0 (м, 3Н), 5,25 (м, 1Н), 6,85 (д, 2Н), 7,0 (м, 2Н), 7,2 (м, 2Н), 7,5 (м, 5Н), 9,8 (с, 1Н);

МС [M-CF₃COO]⁺: 541.

Пример 66

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-[3-(3-метоксикарбонилфенокси)пропил]-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 18 мг (16%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,65-2,2 (м, 6Н), 2,3 (м, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 3,3-3,5 (м, 6Н), 3,85 (с, 3Н), 3,95 (м, 1Н), 4,1 (т, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,15 (м, 2Н), 7,25 (дд, 1Н), 7,45-7,6 (м, 6Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 542.

Пример 67

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-{3-[4-(3-гидроксипропил)фенокси]пропил}-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами c и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 14 мг (13%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,6-2,15 (м, 8Н), 2,3 (м, 1Н), 2,55 (т, 2Н), 3,2 (м, 1Н), 3,25-3,55 (м, 9Н), 3,85-4,0 (м, 3Н), 4,45 (т, ОН), 5,25 (м, 1Н), 7,85 (д, 2Н), 7,0 (м, 2Н), 7,1 (д, 2Н), 7,15 (м, 2Н), 7,5 (м, 2Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 542.

Пример 68

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-[3-(2-гидроксиметилфенокси)пропил]-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 16 мг (15%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,7-2,2 (м, 6Н), 2,35 (м, 1Н), 3,1-3,5 (м, 7Н), 3,9-4,05 (м, 3Н), 4,5 (м, 2Н), 5,0 (т, ОН), 5,15 (м, 1Н), 6,9-7,05 (м, 4Н), 7,2 (м, 2Н), 7,4 (д, 1Н), 7,5 (м, 3Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 514.

Пример 69

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-[3-(3-гидроксиметилфенокси)пропил]-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 16 мг (15%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,7-2,2 (м, 6Н), 2,35 (м, 1Н), 3,15-3,5 (м, 7Н), 3,9 (м, 1Н), 4,05 (т, 2Н), 4,45 (д, 2Н), 5,25 (м, 2Н), 6,8 (д, 1Н), 6,9 (м, 2Н), 7,2 (м, 2Н), 7,25 (т, 1Н), 7,5 (м, 3Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 514.

Пример 70

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-[3-(4-гидроксиметилфенокси)пропил]-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 17 мг (16%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,65-2,2 (м, 6Н), 2,3 (м, 1Н), 3,15-3,55 (м, 7Н), 3,9-4,05 (м, 3Н), 4,4 (д, 2Н), 5,1 (т, ОН), 5,25 (т, 1Н), 6,9 (д, 2Н), 7,0 (м, 2Н), 7,2 (м, 2Н), 7,25 (д, 2Н), 7,5 (м, 3Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 514.

Пример 71

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-[3-(2-гидроксифенокси)пропил]-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 24 мг (19%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,65-2,15 (м, 6Н), 2,35 (м, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 3,25-3,55 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 4,0 (т, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 6,7-6,85 (м, 3Н), 6,95 (д, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,2 (м, 2Н), 7,5 (м, 3Н), 8,85 (с, ОН); МС [M-CF₃COO]⁺: 500.

Пример 72

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-[3-(4-гидроксифенокси)пропил]-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 16 мг (15%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,65-2,1 (м, 6Н), 2,3 (м, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 3,25-3,5 (м, 6Н), 3,95 (м, 3Н), 5,25 (м, 1Н), 6,7 (д, 2Н), 6,75 (д, 2Н), 7,0 (м, 2Н), 7,2 (м, 2Н), 7,5 (т, 3Н), 9,0 (с, ОН); МС [M-CF₃COO]⁺: 500.

Пример 73

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-[3-(3-гидроксифенокси)пропил]-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 16 мг (15%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,65-2,15 (м, 6Н), 2,3 (м, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 3,3-3,55 (м, 6Н), 3,9-4,0 (м, 3Н), 5,25 (м, 1Н), 6,9-6,0 (м, 3Н), 7,0-7,1 (м, 3Н), 7,2 (м, 2Н), 7,5 (м, 3Н), 9,45 (с, ОН); МС [M-CF₃COO]⁺: 500.

Пример 74

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-пиррол-1-илпропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 21 мг (22%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,65-1,8 (м, 2Н), 1,8-2,0 (м, 2Н), 2,0-2,15 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 3,05-3,2 (м, 3Н), 3,2-3,5 (м, 4Н), 3,8-3,95 (м, 3Н), 5,2 (м, 1Н), 6,05 (т, 2Н), 6,75 (т, 2Н), 7,0 (т, 2Н), 7,15 (д, 2Н), 7,55 (м, 3Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 457.

Пример 75

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(4-оксо-4-тиен-2-илбутил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 18 мг (17%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,7-1,85 (м, 2Н), 1,9-2,1 (м, 4Н), 2,3 (м, 1Н), 3,1 (т, 2Н), 3,15-3,55 (м, 7Н), 3,95 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 7,0 (т, 2Н), 7,4 (д, 2Н), 7,25 (т, 1Н), 7,55 (м, 3Н), 7,95 (д, 1Н), 8,05 (д, 1Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 502.

Пример 76

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-[3-(1-метил-[1H]-имидазол-2-илсульфанил)пропил]-1-азониабицикло[2,2,2]-октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 26 мг (25%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,7 (м, 2Н), 1,85-2,05 (м, 4Н), 2,3 (м, 1Н), 3,25-3,5 (м, 7Н), 3,6 (с, 3Н), 3,9 (м, 1Н), 4,2 (т, 2Н), 5,2 (м, 1Н), 7,0 (м, 3Н), 7,15 (м, 2Н), 7,3 (м, 1Н), 7,5 (м, 3Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 504.

Пример 77

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(2-тиен-2-илэтил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 430 мг (54%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,6-1,8 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 3,15-3,3 (м, 4Н), 3,35-3,55 (м, 5Н), 3,95 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 7,0 (м, 4Н), 7,15 (м, 2Н), 7,4-7,5 (м, 4Н); МС [M-Br]⁺: 460; т. пл. 206^оС.

Пример 78

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 600 мг (77%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,6-1,8 (м, 2Н), 1,85-2,1 (м, 4Н), 2,3 (м, 1Н), 2,8 (т, 2Н), 3,1-3,5 (м, 7Н), 3,9 (м, 1Н), 5,2 (м, 1Н), 6,9-7,05 (м, 4Н), 7,15 (м, 2Н), 7,4 (д, 1Н), 7,5 (м, 3Н); МС [M-Br]⁺: 474; т. пл. 138^оС.

Пример 79

1-[3-(Бензотиазол-2-илокси)пропил]-3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 23 мг (21%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,65-2,1 (м, 6Н), 2,3 (м, 1Н), 3,15 (м, 1Н), 3,25-3,5 (м, 6Н), 3,85 (м, 1Н), 4,0 (т, 2Н), 5,2 (м, 1Н), 7,0 (т, 2Н), 7,15 (м, 2Н), 7,25 (м, 1Н), 7,45 (м, 5Н), 7,7 (д, 1Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 541.

Пример 80

1-(3-Бензилоксипропил)-3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 16 мг (15%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,65 (м, 2Н), 1,9 (м, 4Н), 2,3 (м, 1Н), 3,1-3,4 (м, 7Н), 3,5 (т, 2Н), 3,9 (м, 1Н), 3,9 (с, 2Н), 5,2 (м, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,15 (м, 2Н), 7,35 (м, 5Н), 7,5 (м, 3Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 498.

Пример 81

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-[6-(4-фенилбутокси)гексил]-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 560 мг (60%). ¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,2-1,75 (м, 16Н), 1,8-2,1 (м, 4Н), 2,4 (м, 1Н), 2,6 (т, 2Н), 3,3-3,75 (м, 11Н), 4,2 (м, 1Н), 5,3 (м, 1Н), 6,0 (ушир.с, ОН), 6,95 (м, 2Н), 7,15-7,3 (м, 9Н); МС [M-Br]⁺: 582.

Пример 82

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(4-феноксибутил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 240 мг (30%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆/CDCl₃): δ 1,8-1,95 (м, 6Н), 2,1 (м, 2Н), 2,45 (м, 1Н), 3,18 (м, 1Н), 3,5-3,8 (м, 6Н), 4,0 (т, 2Н), 4,15 (м, 1Н), 5,15 (м, 1Н), 6,7 (с, ОН), 6,9 (м, 5Н), 7,15 (д, 1Н), 7,25 (м, 5Н); МС [M-Br]⁺: 498, т. пл. 161^оС.

Пример 83

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 380 мг (50%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,85 (м, 2Н), 2,05 (м, 2Н), 2,4 (м, 1Н), 3,6-4,1 (м, 7Н), 4,35 (м, 3Н), 5,25 (м, 1Н), 6,0 (ушир.с, ОН), 6,9 (м, 4Н), 7,0 (т, 1Н), 7,1 (дд, 2Н), 7,2 (дд, 2Н) 7,3 (т, 2Н); МС [M-Br]⁺: 470; т. пл. 48^оС.

Пример 84

1-(2-Бензилоксиэтил)-3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 17 мг (17%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,65-2,0 (м, 4Н), 2,3 (м, 1Н), 3,2-3,55 (м, 7Н), 3,85 (м, 2Н), 4,5 (с, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 7,0 (т, 2Н), 7,15 (т, 2Н), 7,3-7,4 (м, 4Н), 7,5 (м, 3Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 484.

Пример 85

3(S)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 600 мг (54%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆/CDCl₃): δ 1,85-2,3 (м, 6Н), 2,5 (м, 1Н), 3,3 (м, 1Н), 3,4 (д, 1Н), 3,5-3,7 (м, 5Н), 4,05 (т, 2Н), 4,2 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 6,85 (д, 2Н), 7,0 (м, 3Н), 7,15 (м, 2Н), 7,2 (д, 1Н), 7,3 (м, 4Н); МС [M-Br]⁺: 484; т. пл. 230^оС.

Пример 86

4-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами f и a. Выход продукта на конечной стадии составляет 290 мг (60%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 2,15 (м, 2Н), 2,35 (м, 6Н), 3,35 (м, 2Н), 3,65 (м, 6Н), 4,05 (т, 2Н), 6,9-7,05 (м, 5Н), 7,1 (м, 2Н), 7,3 (м, 3Н), 7,55 (м, 2Н); МС [M-Br]⁺: 484; т. пл. 168^оС.

Пример 87

4-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-фенэтил-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами f и a. Выход продукта на конечной стадии составляет 260 мг (57%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 2,35 (м, 6Н), 3,0 (м, 2Н), 3,4 (м, 2Н), 3,75 (м, 6Н), 7,0 (м, 2Н), 7,3-7,5 (м, 6Н), 7,55 (м, 2Н); МС [M-Br]⁺: 454; т. пл. 195^оС.

Пример 88

1-(3-Феноксипропил)-3(R)-(2,2-дитиен-2-илпропионилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 390 мг (92%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,65-2,20 (м, 6Н), 2,10 (с, 3Н), 2,30 (ушир.с, 1Н), 3,10 (м, 1Н), 3,30-3,60 (м, 6Н), 3,95-4,10 (м, 3Н), 5,20 (м, 1Н), 6,90-7,05 (м, 5Н), 7,05-7,10 (м, 2Н), 7,25-7,35 (м, 2Н), 7,50 (м, 2Н); МС [M-Br]⁺: 482; т. пл. 170^оС.

Пример 89

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-3-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 300 мг (76%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,6 (м, 1Н), 1,75 (м, 1Н), 1,8-2,0 (м, 2Н), 2,0-2,2 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 3,15 (м, 1Н), 3,3-3,6 (м, 6Н), 3,9 (м, 1Н), 4,05 (т, 2Н), 5,2 (м, 1Н), 6,75 (с, ОН), 6,95 (м, 3Н), 7,15 (м, 2Н), 7,3 (т, 2Н), 7,4-7,5 (м, 4Н); МС [M-Br]⁺: 484; т. пл. 219^оС.

Пример 90

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиенил-3-илацетокси)-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 300 мг (77%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,5-1,6 (м, 1Н), 1,6-1,75 (м, 1Н), 1,8-2,1 (м, 4Н), 2,25 (м, 1Н), 2,8 (т, 2Н), 3,05-3,5 (м, 7Н), 3,8-3,95 (м, 1Н), 5,15 (м, 1Н), 6,75 (с, ОН), 6,9-7,0 (м, 2Н), 7,1 (м, 2Н), 7,35-7,55 (м, 5Н); МС [M-Br]⁺: 474; т. пл. 192^оС.

Пример 91

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-3-илацетокси)-1-фенэтил-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 63 мг (48%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,5-1,7 (м, 1Н), 1,7-1,85 (м, 1Н), 1,9-2,1 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 2,9-3,1 (м, 2Н), 3,15-3,6 (м, 7Н), 3,9-4,0 (м, 1Н), 5,2 (м, 1Н), 6,8 (с, ОН), 7,1 (м, 2Н), 7,25-7,35 (м, 5Н), 7,4 (м, 2Н), 7,5 (м, 2Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 454.

Пример 92

(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-3-илацетокси)-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 75 мг (55%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,5-2,0 (м, 6Н), 2,25 (м, 1Н), 2,5-2,6 (м, 2Н), 3,05-3,6 (м, 8Н), 3,8-3,9 (м, 1Н), 5,15 (м, 1Н), 6,75 (с, ОН), 7,1 (д, 2Н), 7,2-7,35 (м, 5Н), 7,4 (м, 2Н), 7,5 (м, 2Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 468.

Пример 93

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-3-илацетокси)-1-(4-фенилбутил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 68 мг (48%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,5-1,8 (м, 6Н), 1,8-2,0 (м, 2Н), 2,25 (м, 1Н), 2,6 (м, 2Н), 3,05 (м, 1Н), 3,15-3,45 (м, 6Н), 3,85 (м, 1Н), 5,15 (м, 1Н), 6,75 (с, ОН), 7,1 (д, 2Н), 7,2 (м, 2Н), 7,3 (м, 3Н), 7,4 (м, 2Н), 7,5 (м, 2Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 482.

Пример 94

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-3-илацетокси)-1-(2-тиен-2-илэтил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 65 мг (49%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,5-1,65 (м, 1Н), 1,65-1,78 (м, 1Н), 1,85-2,05 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 3,1-3,6 (м, 9Н), 3,95 (м, 1Н), 5,2 (м, 1Н), 6,75 (с, ОН), 7,0 (м, 2Н), 7,15 (м, 2Н), 7,45 (м, 3Н), 7,5 (м, 2Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 460.

Пример 95

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-3-илацетокси)-1-(4-феноксибутил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 63 мг (43%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,5-2,0 (м, 8Н), 2,3 (м, 1Н), 3,1 (м, 1Н), 3,2-3,5 (м, 6Н), 3,85 (м, 1Н), 4,0 (м, 2Н), 5,2 (м, 1Н), 6,75 (с, ОН), 6,95 (м, 3Н), 7,1 (д, 2Н), 7,2 (м, 2Н), 7,3 (т, 2Н), 7,45 (м, 2Н), 7,5 (м, 2Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 498.

Пример 96

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-3-илацетокси)-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 72 мг (52%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,55-1,65 (м, 1Н), 1,7-1,8(м, 1Н), 1,85-2,05 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 3,2-3,6 (м, 5Н), 3,7 (м, 2Н), 4,05 (м, 1Н), 4,4 (м, 2Н), 5,2 (м, 1Н), 6,75 (с, ОН), 6,95-7,05 (м, 3Н), 7,1 (д, 2Н), 7,3-7,5 (м, 6Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 470.

Пример 97

1-[3-(4-Фторфенокси)пропил]-3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-3-илацетокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 79 мг (54%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,55-1,65 (м, 1Н), 1,7-1,8 (м, 1Н), 1,85-2,0 (м, 2Н), 2,05-2,2 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 3,1-3,2 (м, 1Н), 3,25-3,55 (м, 6Н), 3,85-3,95 (м, 1Н), 4,0 (т, 2Н), 5,2 (м, 1Н), 6,75 (с, ОН), 6,95 (м, 2Н), 7,15 (м, 4Н), 7,4 (м, 2Н), 7,5 (м, 2Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 502.

Пример 98

3(R)-(2-Гидрокси-2,2-дитиен-3-илацетокси)-1-(3-фенилаллил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 24 мг (17%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,8-2,05 (м, 4Н), 2,3 (м, 1Н), 3,15 (м, 1Н), 3,3-3,5 (м, 4Н), 3,9 (м, 1Н), 4,05 (м, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 6,35 (м, 1Н), 6,75 (с, ОН), 6,85 (т, 1Н), 7,1 (м, 2Н), 7,3-7,5 (м, 5Н), 7,55 (м, 4Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 502.

Пример 99

1-(3-Фенилаллил)-3(R)-(9-гидрокси-9[H]-флуорен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 400 мг (93%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,35-1,50 (м, 1Н), 1,60-1,75 (м, 1Н), 1,75-1,95 (м, 2Н), 2,10 (м, 1Н), 2,85 (м, 1Н), 3,10 (д, 1Н), 3,20-3,50 (м, 3Н), 3,85 (м, 1Н), 4,0 (дд, 2Н), 5,05 (м, 1Н), 6,40 (дд, 1Н), 6,80-6,90 (д, 1Н), 6,85 (с, ОН), 7,20-7,50 (м, 7Н), 7,60 (м, 4Н), 7,80 (м, 2Н); МС [M-Br]⁺: 452; т. пл. 146^оС.

Пример 100

3(R)-(9-гидрокси-9[H]-флуорен-9-карбонилокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 690 мг (83%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,47 (м, 1Н), 1,68 (м, 1Н), 1,87 (м, 2Н), 2,1 (м, 3Н), 2,89 (м, 1Н), 3,15 (д, 1Н), 3,4 (м, 5Н), 3,9 (м, 1Н), 4,0 (м, 2Н), 5,04 (м, 1Н), 6,85 (с, ОН), 6,97 (м, 3Н), 7,35 (м, 4Н), 7,45 (м, 2Н), 7,65 (м, 2Н), 7,85 (м, 2Н); МС [M-Br]⁺: 470; т. пл. 108^оС.

Пример 101

3(R)-(9-гидрокси-9[H]-флуорен-9-карбонилокси)-1-фенэтил-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 170 мг (74%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,45 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 1,85 (м, 2Н), 2,1 (м, 1Н), 2,9 (м, 3Н), 3,15 (м, 1Н), 3,3-3,5 (м, 5Н), 3,85 (м, 1Н), 5,05 (м, 1Н), 6,85 (с, ОН), 7,2-7,4 (м, 7Н), 7,45 (т, 2Н), 7,55 (д, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,85 (д, 2Н); МС [M-Br]⁺: 440; т. пл. 118^оС.

Пример 102

3(R)-(9-гидрокси-9[H]-флуорен-9-карбонилокси)-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 460 мг (96%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,42 (м, 1Н), 1,66 (м, 1Н), 1,80-1,88 (м, 2Н), 2,08 (м, 1Н), 2,93 (м, 1Н), 3,25-3,60 (м, 4Н), 3,65 (м, 2Н), 3,95 (м, 1Н), 4,35 (м, 2Н), 5,02 (м, 1Н), 6,85 (с, 1Н, ОН), 6,97 (д, 2Н), 7,04 (т, 1Н), 7,20-7,45 (м, 6Н), 7,55-7,60 (т, 2Н), 7,80 (д, 2Н); МС [M-Br]⁺: 456; т. пл. 140^оС.

Пример 103

3(R)-(9-гидрокси-9[H]-флуорен-9-карбонилокси)-1-(4-оксо-4-фенилбутил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 15 мг (15%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,45 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 1,7-2,0 (м, 4Н), 2,1 (м, 1Н), 2,75 (м, 1Н), 3,0-3,2 (м, 4Н), 3,25-3,4 (м, 4Н), 3,85 (м, 1Н), 5,05 (м, 1Н), 6,85 (с, ОН), 7,35 (т, 2Н), 7,45 (т, 2Н), 7,55-7,7 (м, 5Н), 7,85 (д, 2Н), 8,0 (д, 2Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 482.

Пример 104

1-[3-(4-Фторфенокси)пропил]-3(R)-(9-гидрокси-9[H]-флуорен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан хлорид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами c и a. Выход продукта на конечной стадии составляет 440 мг (94%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,4 (м, 1Н), 1,65 (м, 2Н), 1,7-1,95 (м, 2Н), 2,0-2,1 (м, 3Н), 2,8 (м, 1Н), 3,1 (д, 1Н), 3,2-3,4 (м, 5Н), 3,8 (м, 1Н), 4,0 (т, 2Н), 5,0 (м, 1Н), 6,85 (с, ОН), 6,95 (м, 2Н), 7,15 (т, 2Н), 7,35 (т, 2Н), 7,45 (т, 2Н), 7,55 (д, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,85 (д, 2Н); МС [M-Br]⁺: 488; т. пл. 142^оС.

Пример 105

1-[3-(2,4-Дифторфенокси)пропил]-3(R)-(9-гидрокси-9[H]-флуорен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами c и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 14 мг (13%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,4 (м, 1Н), 1,6-1,9 (м, 3Н), 2,1 (м, 3Н), 2,8 (м, 1Н), 3,1 (д, 1Н), 3,2-3,4 (м, 5Н), 3,85 (м, 1Н), 4,05 (т, 2Н), 5,0 (м, 1Н), 6,85 (с, ОН), 7,05 (т, 1Н), 7,15-7,4 (м, 4Н), 7,45 (т, 2Н), 7,55 (д, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,85 (д, 2Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 506.

Пример 106

3(R)-(9-гидрокси-9[H]-флуорен-9-карбонилокси)-1-(3-фениламинопропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами c и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 14 мг (15%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,4 (м, 1Н), 1,6 (м, 1Н), 1,8 (м, 4Н), 2,05 (м, 1Н), 2,7 (м, 1Н), 3,0 (м, 3Н), 3,2-3,4 (м, 6Н), 3,8 (м, 1Н), 5,0 (м, 1Н), 5,6 (т, NH), 6,55 (м, 3Н), 6,85 (с, ОН), 7,1 (т, 2Н), 7,35 (дд, 2Н), 7,45 (дд, 2Н), 7,55 (дд, 2Н), 7,8 (д, 2Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 469.

Пример 107

3(R)-(9-гидрокси-9[H]-флуорен-9-карбонилокси)-1-[3-(4-гидроксифенокси)пропил]-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 15 мг (15%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,4 (м, 1Н), 1,6 (м, 1Н), 1,7-1,9 (м, 2Н), 1,95-2,05 (м, 2Н), 2,1 (м, 1Н), 2,8 (м, 1Н), 3,1 (д, 1Н), 3,25-3,4 (м, 5Н), 3,8-3,9 (м, 3Н), 5,0 (м, 1Н), 6,7 (д, 2Н), 6,75 (д, 2Н), 6,85 (с, ОН), 7,35 (т, 2Н), 7,45 (т, 2Н), 7,55 (д, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,85 (д, 2Н), 9,0 (с, ОН); МС [M-CF₃COO]⁺: 486.

Пример 108

1-(2-Бензилоксиэтил)-3(R)-(9-гидрокси-9[H]-флуорен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 470 мг (96%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,4 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 1,7-1,9 (м, 2Н), 2,1 (м, 1Н), 2,9 (м, 1Н), 3,15-3,5 (м, 6Н), 3,75 (м, 2Н), 3,85 (м, 1Н), 4,5 (с, 2Н), 5,0 (м, 1Н), 6,85 (с, ОН), 7,3-7,5 (м, 9Н), 7,55 (м, 2Н), 7,8 (д, 2Н); МС [M-Br]⁺: 470; т. пл. 86^оС.

Пример 109

3(R)-(9-Гидрокси-9[H]-флуорен-9-карбонилокси)-1-(3-тиенил-2-илпропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 180 мг (70%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,37 (м, 1Н), 1,62 (м, 1Н), 1,75-1,95 (м, 4Н), 2,06 (м, 1Н), 2,72 (м, 1Н), 2,80 (м, 2Н), 3,02-3,06 (м, 1Н), 3,15-3,20 (м, 2Н), 3,25-3,40 (м, 3Н), 3,80 (м, 1Н), 5,0 (м, 1Н), 6,85 (с, 1Н, ОН), 6,95-7,0 (м, 2Н), 7,25-7,50 (м, 5Н), 7,55-7,65 (м, 2Н), 7,85 (д, 2Н); МС [M-Br]⁺: 460; т. пл. 140^оС.

Пример 110

3(R)-(9-гидрокси-9[H]-флуорен-9-карбонилокси)-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 80 мг (40%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,35 (м, 1Н), 1,6 (м, 1Н), 1,7-1,90 (м, 2Н), 2,05 (м, 1Н), 2,5 (м, 2Н), 2,7 (м, 1Н), 3,0 (м, 1Н), 3,15 (м, 2Н), 3,2-3,4 (м, 3Н), 3,75 (м, 1Н), 5,0 (м, 1Н), 6,85 (с, ОН), 7,20-7,50 (м, 9Н), 7,55 (дд, 2Н), 7,85 (д, 2Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 454.

Пример 111

3(R)-(9-гидрокси-9[H]-флуорен-9-карбонилокси)-1-(4-фенилбутил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 74 мг (35%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,35 (м, 1Н), 1,45-1,65 (м, 5Н), 1,7-1,90 (м, 2Н), 2,05 (м, 1Н), 2,55-2,75 (м, 3Н), 3,0 (м, 1Н), 3,15-3,45 (м, 5Н), 3,75 (м, 1Н), 5,0 (м, 1Н), 6,85 (с, ОН), 7,20 (м, 3Н), 7,25-7,35 (м, 4Н), 7,45-7,5 (м, 2Н), 7,55-7,6 (дд, 2Н), 7,85 (д, 2Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 468.

Пример 112

3(R)-(9-гидрокси-9[H]-флуорен-9-карбонилокси)-1-(2-тиенил-2-илэтил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 79 мг (39%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,4 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 1,8-1,95 (м, 2Н), 2,1 (м, 1Н), 2,9 (м, 1Н), 3,1-3,25 (м, 4Н), 3,15-3,45 (м, 5Н), 3,85 (м, 1Н), 5,05 (м, 1Н), 6,85 (с, ОН), 7,0 (м, 2Н), 7,35 (т, 2Н), 7,45-7,5 (м, 3Н), 7,55 (д, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,85 (д, 2Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 446.

Пример 113

3(R)-(9-гидрокси-9[H]-флуорен-9-карбонилокси)-1-(4-феноксибутил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 72 мг (33%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,4 (м, 1Н), 1,55-1,9 (м, 7Н), 2,05 (м, 1Н), 2,7 (м, 1Н), 3,0 (м, 1Н), 3,15-3,5 (м, 7Н), 3,8 (м, 1Н), 4,0 (м, 2Н), 5,05 (м, 1Н), 6,85 (с, ОН), 6,95 (м, 3Н), 7,25-7,35 (м, 4Н), 7,4-7,45 (м, 2Н), 7,6 (дд, 2Н), 7,85 (д, 2Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 484.

Пример 114

3(R)-(9-метил-9[H]-флуорен-9-карбонилокси)-1-(3-фенилаллил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 200 мг (76%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,54 (м, 1Н), 1,70-1,86 (м, 3Н), 1,76 (с, 3Н), 2,13 (м, 1Н), 3,06 (м, 1Н), 3,20-3,50 (м, 4Н), 3,86 (м, 1Н), 4,05 (дд, 2Н), 5,02 (м, 1Н), 6,43 (дд, 1Н), 6,86 (д, 1Н), 7,26-7,46 (м, 7Н), 7,58-7,65 (м, 3Н), 7,70-7,72 (м, 1Н), 7,87-7,90 (м, 2Н); МС [M-Br]⁺: 450; т. пл. 234^оС.

Пример 115

3(R)-(9-метил-9[H]-флуорен-9-карбонилокси)-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 210 мг (66%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,55 (м, 1Н), 1,60-2,0 (м, 3Н), 1,76 (с, 3Н), 2,12 (м, 1Н), 3,10-3,25 (м, 1Н), 3,40-3,80 (м, 6Н), 4,0 (м, 1Н), 4,41 (м, 2Н), 4,98 (м, 1Н), 6,98-7,05 (м, 3Н), 7,27-7,46 (м, 6Н), 7,63-7,71 (м, 2Н), 7,87-7,90 (м, 2Н); МС [M-Br]⁺: 454; т. пл. 202^оС.

Пример 116

3(R)-(9-метил-9[H]-флуорен-9-карбонилокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 210 мг (61%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,55 (м, 1Н), 1,60-2,0 (м, 3Н), 1,78 (с, 3Н), 2,0-2,20 (м, 3Н), 3,0-3,10 (м, 1Н), 3,25-3,53 (м, 6Н), 3,86 (м, 1Н), 4,03 (м, 2Н), 4,98 (м, 1Н), 6,95-7,0 (м, 3Н), 7,30-7,48 (м, 6Н), 7,65-7,92 (м, 4Н); МС [M-Br]⁺: 468; т. пл. 204^оС.

Пример 117

3(R)-(9-метил-9[H]-флуорен-9-карбонилокси)-1-фенэтил-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 18 мг (19%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,55 (м, 1Н), 1,65-1,95 (м, 3Н), 1,75 (с, 3Н), 2,15 (м, 1Н), 2,9-3,1 (м, 4Н), 3,25-3,55 (м, 5Н), 3,85 (м, 1Н), 5,05 (м, 1Н), 7,25-7,55 (м, 9Н), 7,65 (д, 1Н) 7,75 (д, 1Н), 7,95 (д, 2Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 438.

Пример 118

3(R)-(9-метил-9[H]-флуорен-9-карбонилокси)-1-(4-оксо-4-фенилбутил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 19 мг (19%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,55 (м, 1Н), 1,65-2,05 (м, 5Н), 1,75 (с, 3Н), 2,1 (м, 1Н), 3,0 (м, 1Н), 3,1-3,5 (м, 8Н), 3,85 (м, 1Н), 7,35-7,5 (м, 4Н), 7,55 (т, 2Н), 7,65 (т, 2Н), 7,7 (д, 1Н), 7,9 (д, 2Н), 8,0 (д, 2Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 480.

Пример 119

1-[3-(4-Фторфенокси)пропил]-3(R)-(9-метил-9[H]-флуорен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 23 мг (23%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,55 (м, 1Н), 1,65-1,95 (м, 3Н), 1,75 (с, 3Н), 2,05-2,15 (м, 3Н), 3,0 (м, 1Н), 3,25-3,5 (м, 6Н), 3,85 (м, 1Н), 4,0 (т, 2Н), 5,0 (м, 1Н), 6,95 (м, 2Н), 7,15 (т, 2Н), 7,35-7,5 (м, 4Н), 7,65 (д, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,9 (д, 2Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 486.

Пример 120

1-[3-(2,4-Дифторфенокси)пропил]-3(R)-(9-метил-9[H]-флуорен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами c и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 20 мг (19%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,55 (м, 1Н), 1,65-1,95 (м, 3Н), 1,75 (с, 3Н), 2,05-2,2 (м, 3Н), 3,0 (м, 1Н), 3,25-3,55 (м, 6Н), 3,85 (м, 1Н), 4,1 (т, 2Н), 5,0 (м, 1Н), 7,05 (т, 1Н), 7,2-7,5 (м, 6Н), 7,65 (д, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,9 (д, 2Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 504.

Пример 121

3(R)-(9-Метил-9[H]-флуорен-9-карбонилокси)-1-(3-фениламинопропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 19 мг (19%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,55 (м, 1Н), 1,65-1,95 (м, 5Н), 1,75 (с, 3Н), 2,1 (м, 1Н), 2,95 (м, 1Н), 3,05 (м, 2Н), 3,15-3,45 (м, 6Н), 3,8 (м, 1Н), 5,0 (м, 1Н), 5,65 (т, NH), 6,6 (м, 3Н), 7,1 (т, 2Н), 7,35-7,55 (м, 4Н), 7,65 (д, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,9 (д, 2Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 467.

Пример 122

1-[3-(4-Гидроксифенокси)пропил]-3(R)-(9-метил-9[H]-флуорен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 22 мг (22%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,55 (м, 1Н), 1,65-1,9 (м, 3Н), 1,75 (с, 3Н), 2,0-2,15 (м, 3Н), 3,0 (м, 1Н), 3,25-3,5 (м, 6Н), 3,8-3,95 (м, 3Н), 5,0 (м, 1Н), 6,7 (д, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 7,35-7,45 (м, 4Н), 7,65 (д, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,9 (д, 2Н), 9,0 (с, ОН); МС [M-CF₃COO]⁺: 484.

Пример 123

1-(2-Бензилоксиэтил)-3(R)-(9-метил-9[H]-флуорен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 17 мг (17%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,55 (м, 1Н), 1,65-1,95 (м, 4Н), 1,75 (с, 3Н), 2,15 (м, 1Н), 3,1 (м, 1Н), 3,3-3,55 (м, 6Н), 3,8-3,95 (м, 3Н), 4,5 (с, 2Н), 5,0 (м, 1Н), 7,3-7,5 (м, 9Н), 7,6-7,7 (м, 2Н), 7,9 (д, 2Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 468.

Пример 124

3(R)-(9,10-Дигидроантрацен-9-карбонилокси)-1-фенэтил-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами d и a. Выход продукта на конечной стадии составляет 420 мг (89%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,55 (м, 1Н), 1,65-1,95 (м, 3Н), 2,15 (м, 1Н), 2,95 (м, 2Н), 3,15 (м, 1Н), 3,25-3,60 (м, 6Н), 3,85 (м, 1Н), 3,95-4,15 (дд, 2Н, J1 = 1,8 Гц, J2 = 4,2 Гц), 5,02 (м, 1Н), 5,25 (с, 1Н), 7,25-7,43 (м, 11Н), 7,48-7,55 (м, 2Н); МС [M-Br]⁺: 438; т. пл. 216^оС.

Пример 125

3(R)-(9,10-Дигидроантрацен-9-карбонилокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами d и a. Выход продукта на конечной стадии составляет 450 мг (82%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,56 (м, 1Н), 1,65-1,95 (м, 3Н), 2,05-2,15 (м, 3Н), 3,10 (м, 1Н), 3,20-3,50 (м, 6Н), 3,80 (м, 1Н), 3,94-4,14 (м, 4Н), 5,0 (м, 1Н), 5,22 (с, 1Н), 6,94-7,0 (м, 3Н), 7,25-7,35 (м, 6Н), 7,40 (м, 2Н), 7,54-7,47 (м, 2Н); МС [M-Br]⁺: 468; т. пл. 157^оС.

Пример 126

1-(4-Фенилбутил)-3(R)-(9[H]-ксантен-9-карбонилокси)-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами d и a. Выход продукта на конечной стадии составляет 83 мг (21%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,50-2,0 (м, 8Н), 2,15 (м, 1Н), 2,65 (м, 2Н), 3,05-3,65 (м, 7Н), 3,80 (м, 1Н), 5,0 (м, 1Н), 5,30 (с, 1Н), 7,10-7,45 (м, 11Н), 7,45-7,60 (м, 2Н); МС [M-Br]⁺: 468; т. пл. 95^оС.

Пример 127

1-(2-Феноксиэтил)-3(R)-(9[H]-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами d и a. Выход продукта на конечной стадии составляет 300 мг (73%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,70-2,0 (м, 4Н), 2,2 (м, 1Н), 3,20-3,80 (м, 7Н), 4,0 (м, 1Н), 4,40 (м, 2Н), 5,05 (м, 1Н), 5,30 (с, 1Н), 7,0-7,10 (м, 7Н), 7,30-7,45 (м, 4Н), 7,45-7,55 (м, 2Н); МС [M-Br]⁺: 456; т. пл. 200^оС.

Пример 128

1-(3-Феноксипропил)-3(R)-(9[H]-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами d и a. Выход продукта на конечной стадии составляет 350 мг (83%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,70-2,0 (м, 4Н), 2,0-2,25 (м, 3Н), 3,15-3,65 (м, 7Н), 3,85-3,95 (м, 1Н), 3,95-4,10 (м, 2Н), 5,0 (м, 1Н), 5,30 (с, 1Н), 6,90-7,0 (м, 3Н), 7,10-7,25 (м, 4Н), 7,25-7,40 (м, 4Н), 7,40-7,60 (м, 2Н); МС [M-Br]⁺: 470; т. пл. 184^оС.

Пример 129

1-Фенэтил-3(R)-(9[H]-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами d и a. Выход продукта на конечной стадии составляет 100 мг (44%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,65-2,0 (м, 4Н), 2,1 (м, 1Н), 2,9-3,05 (м, 2Н), 3,15-3,6 (м, 7Н), 3,85 (м, 1Н), 5,05 (м, 1Н), 5,3 (с, 1Н), 7,15-7,55 (м, 13Н); МС [M-Br]⁺: 440.

Пример 130

1-(4-Оксо-4-фенилбутил)-3(R)-(9[H]-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами d и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 16 мг (15%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,65-2,05 (м, 6Н), 2,1 (м, 1Н), 3,1-3,55 (м, 9Н), 3,8 (м, 1Н), 5,05 (м, 1Н), 5,25 (с, 1Н), 7,1-7,3 (м, 4Н), 7,35 (т, 2Н), 7,45-7,6 (м, 4Н), 7,7 (д, 1Н), 8,0 (д, 1Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 482.

Пример 131

1-[3-(4-Фторфенокси)пропил]-3(R)-(9[H]-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами d и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 18 мг (18%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,7-2,1 (м, 6Н), 2,15 (м, 1Н), 3,1-3,5 (м, 7Н), 3,8 (м, 1Н), 4,0 (т, 2Н), 5,0 (м, 1Н), 5,3 (с, 1Н), 6,95 (м, 2Н), 7,1-7,3 (м, 6Н), 7,4 (т, 2Н), 7,5 (дд, 2Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 488.

Пример 132

1-[3-(2,4-Дифторфенокси)пропил]-3(R)-(9[H]-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами d и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 14 мг (14%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,65-1,95 (м, 4Н), 2,05-2,2 (м, 3Н), 3,1-3,55 (м, 7Н), 3,8 (м, 1Н), 4,05 (т, 2Н), 5,0 (м, 1Н), 5,3 (с, 1Н), 7,05 (т, 1Н), 7,1-7,55 (м, 10Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 506.

Пример 133

1-(3-Фениламинопропил)-3(R)-(9[H]-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами d и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 17 мг (17%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,65-2,0 (м, 6Н), 2,15 (м, 1Н), 3,0-3,5 (м, 9Н), 1,75 (м, 1Н), 5,0 (м, 1Н), 5,3 (с, 1Н), 6,65 (т, NH), 6,55 (м, 3Н), 7,05-7,3 (м, 6Н), 7,35-7,55 (м, 4Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 469.

Пример 134

1-[3-(4-Гидроксифенокси)пропил]-3(R)-(9[H]-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами d и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 21 мг (20%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,7-2,1 (м, 6Н), 2,15 (м, 1Н), 3,1-3,5 (м, 7Н), 3,7-3,95 (м, 3Н), 5,0 (м, 1Н), 5,3 (с, 1Н), 6,7 (д, 2Н), 6,75 (д, 2Н), 7,1-7,3 (м, 4Н), 7,35-7,55 (м, 4Н), 9,0 (с, ОН); МС [M-CF₃COO]⁺: 486.

Пример 135

1-(2-Бензилоксиэтил)-3(R)-(9[H]-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами d и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 16 мг (16%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,65-1,95 (м, 4Н), 2,1 (м, 1Н), 3,1-3,9 (м, 10Н), 4,5 (с, 2Н), 5,0 (м, 1Н), 5,3 (с, 1Н), 7,15 (м, 4Н), 7,3-7,5 (м, 7Н), 7,55 (т, 2Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 470.

Пример 136

3(R)-(9-Гидрокси-9[H]-ксантен-9-карбонилокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 340 мг (71%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,30 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 1,70-1,95 (м, 2Н), 1,95-2,10 (м, 3Н), 2,70 (м, 1Н), 2,90 (м, 1Н), 3,2-3,5 (м, 5Н), 3,80 (м, 1Н), 4,0 (т, 2Н), 5,05 (м, 1Н), 6,90-7,0 (м, 3Н), 7,20-7,35 (м, 7Н), 7,40-7,46 (м, 2Н), 7,65-7,00 (м, 2Н); МС [M-Br]⁺: 486; т. пл. 219^оС.

Пример 137

3(R)-(9-Гидрокси-9[H]-ксантен-9-карбонилокси)-1-фенэтил-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 290 мг (64%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,32 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 1,70-1,95 (м, 2Н), 2,1 (м, 1Н), 2,75-2,90 (м, 3Н), 3,05 (м, 1Н), 3,30-3,50 (м, 5Н), 3,82 (м, 1Н), 5,05 (м, 1Н), 7,20-7,40 (м, 10Н), 7,40-7,50 (м, 2Н), 7,65-7,70 (м, 2Н); МС [M-Br]⁺: 456; т. пл. 221^оС.

Пример 138

3(R)-(9-Гидрокси-9[H]-ксантен-9-карбонилокси)-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 310 мг (97%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,30 (м, 1Н), 1,62 (м, 1Н), 1,70-1,90 (м, 4Н), 2,05 (м, 1Н), 2,60 (м, 1Н), 2,75-2,85 (м, 4Н), 3,15 (м, 2Н), 3,25-3,40 (м, 2Н), 3,75 (м, 1Н), 5,0 (м, 1Н), 6,93 (м, 1Н), 7,0 (м, 1Н), 7,14-7,26 (м, 5Н), 7,36-7,45 (м, 3Н), 7,63-7,67 (м, 2Н); МС [M-Br]⁺: 476; т. пл. 111^оС.

Пример 139

3(R)-(9-Гидрокси-9[H]-ксантен-9-карбонилокси)-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 85 мг (41%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,30 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 1,70-1,95 (м, 2Н), 2,05 (м, 1Н), 2,5-2,6 (м, 2Н), 2,80 (м, 1Н), 3,05-3,75 (м, 7Н), 5,05 (м, 1Н), 7,1-7,45 (м, 12Н), 7,65-7,70 (м, 2Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 470.

Пример 140

3(R)-(9-Гидрокси-9[H]-ксантен-9-карбонилокси)-1-(4-фенилбутил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 84 мг (38%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,30 (м, 1Н), 1,4-1,85 (м, 7Н), 2,05 (м, 1Н), 2,5-2,6 (м, 2Н), 2,80 (м, 1Н), 3,05-3,4 (м, 6Н), 3,7 (м, 1Н), 5,05 (м, 1Н), 7,15-7,35 (м, 10Н), 7,4 (м, 1Н), 7,65 (м, 2Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 484.

Пример 141

3(R)-(9-Гидрокси-9[H]-ксантен-9-карбонилокси)-1-(2-тиен-2-илэтил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 81 мг (39%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,30 (м, 1Н), 1,6 (м, 1Н), 1,7-1,9 (м, 2Н), 2,05 (м, 1Н), 2,75 (м, 1Н), 3,0 (м, 1Н), 3,1-3,2 (м, 2Н), 3,3-3,6 (м, 5Н), 3,8 (м, 1Н), 5,05 (м, 1Н), 6,95-7,0 (м, 2Н), 7,15-7,3 (м, 5Н), 7,45 (м, 3Н), 7,65 (м, 2Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 462.

Пример 142

3(R)-(9-Гидрокси-9[H]-ксантен-9-карбонилокси)-1-(4-феноксибутил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами c и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 83 мг (37%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,3 (м, 1Н), 1,5-1,9 (м, 7Н), 2,05 (м, 1Н), 2,6 (м, 1Н), 2,8 (м, 1Н), 3,1-3,45 (м, 7Н), 3,75 (м, 1Н), 4,0 (м, 2Н), 5,05 (м, 1Н), 6,95-7,0 (м, 3Н), 7,15-7,45 (м, 9Н), 7,65 (м, 2Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 500.

Пример 143

3(R)-(9-Гидрокси-9[H]-ксантен-9-карбонилокси)-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 102 мг (48%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,3 (м, 1Н), 1,55-1,95 (м, 3Н), 2,05 (м, 1Н), 2,8 (м, 1Н), 3,1 (м, 1Н), 3,35-3,65 (м, 5Н), 3,9 (м, 1Н), 4,35 (м, 2Н), 5,05 (м, 1Н), 6,95 (д, 2Н), 7,0-7,1 (м, 2Н), 7,2 (м, 4Н), 7,3-7,45 (м, 4Н), 7,6 (т, 2Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 472.

Пример 144

1-[3-(4-фторфенокси)пропил]-3(R)-(9-гидрокси-9[H]-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 99 мг (44%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,3 (м, 1Н), 1,6 (м, 1Н), 1,7-2,0 (м, 4Н), 2,05 (м, 1Н), 2,7 (м, 1Н), 2,9 (м, 1Н), 3,2-3,5 (м, 5Н), 3,75-3,85 (м, 1Н), 3,95 (м, 2Н), 5,0 (м, 1Н), 6,95 (м, 2Н), 7,1-7,3 (м, 7Н), 7,45 (т, 2Н), 7,65 (т, 2Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 504.

Пример 145

3(R)-(9-Гидрокси-9[H]-ксантен-9-карбонилокси)-1-(3-фенилаллил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 25 мг (12%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,25-1,30 (м, 1Н), 1,55-1,95 (м, 3Н), 2,10 (м, 1Н), 2,65-2,75 (м, 1Н), 2,9 (м, 1Н), 3,25-3,50 (м, 2Н), 3,75-3,8 (м, 1Н), 3,95 (м, 2Н), 4,2 (д, 1Н), 5,0 (м, 1Н), 6,35 (м, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 7,05-7,50 (м, 8Н), 7,60 (м, 4Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 468.

Пример 146

3(R)-(9-Метил-9[H]-ксантен-9-карбонилокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и а. Выход продукта на конечной стадии составляет 110 мг. ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,4 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 1,75-1,95 (м, 2Н), 1,9 (с, 3Н), 2,05-2,15 (м, 3Н), 1,8 (м, 1Н), 3,15 (м, 2Н), 3,25-3,5 (м, 5Н), 3,85 (м, 1Н), 4,0 (т, 2Н), 5,05 (м, 1Н), 6,95-7,0 (м, 3Н), 7,15-7,2 (м, 4Н), 7,3-7,4 (м, 4Н), 7,45 (д, 1Н), 7,55 (д, 1Н); МС [M-Br]⁺: 484; т. пл. 195^оС.

Пример 147

3(R)-(9-Метил-9[H]-ксантен-9-карбонилокси)-1-фенэтил-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 19 мг (20%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,4 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 1,8-1,95 (м, 2Н), 1,9 (с, 3Н), 2,15 (м, 1Н), 2,8-2,95 (м, 3Н), 3,15 (д, 1Н), 3,3-3,5 (м, 5Н), 4,9 (м, 1Н), 5,1 (м, 1Н), 7,15 (м, 4Н), 7,25-7,4 (м, 7Н), 7,45 (д, 1Н), 7,55 (д, 1Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 454.

Пример 148

3(R)-(9-Метил-9[H]-ксантен-9-карбонилокси)-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 24 мг (24%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,4 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 1,8-1,95 (м, 2Н), 1,9 (с, 3Н), 2,15 (м, 1Н), 2,95 (м, 1Н), 3,25 (м, 1Н), 3,4-3,65 (м, 5Н), 3,85 (м, 1Н), 4,35 (т, 2Н), 5,05 (м, 1Н), 6,95 (д, 2Н), 7,05 (т, 2Н), 7,15 (м, 3Н), 7,25-7,45 (м, 6Н); МС [M-CF₃COO]⁺:470.

Пример 149

3(R)-(9-Метил-9[H]-ксантен-9-карбонилокси)-1-(4-оксо-4-фенилбутил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 19 мг (19%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,4 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 1,75-1,95 (м, 7Н), 2,15 (м, 1Н), 2,8 (м, 1Н), 3,05-3,25 (м, 4Н), 3,3-3,5 (м, 4Н), 3,85 (м, 1Н), 5,05 (м, 1Н), 7,15 (м, 4Н), 7,35 (т, 2Н), 7,45-7,6 (м, 4Н), 7,7 (т, 1Н), 8,0 (д, 2Н); МС [M-CF₃COO]⁺:496.

Пример 150

1-[3-(4-Фторфенокси)пропил]-3(R)-(9-метил-9[H]-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 25 мг (24%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,4 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 1,75-1,95 (м, 2Н), 1,9 (с, 3Н), 1,95-2,1 (м, 2Н), 2,15 (м, 1Н), 2,8 (м, 1Н), 3,1 (д, 1Н), 3,25-3,5 (м, 5Н), 3,8 (м, 1Н), 4,0 (т, 2Н), 5,05 (м, 1Н), 6,95 (м, 2Н), 7,15 (м, 6Н), 7,35 (т, 2Н), 7,5 (дд, 2Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 502.

Пример 151

1-[3-(2,4-Дифторфенокси)пропил]-3(R)-(9-метил-9[H]-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 16 мг (15%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,4 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 1,75-1,95 (м, 2Н), 1,9 (с, 3Н), 2,0-2,15 (м, 3Н), 2,8 (м, 1Н), 3,1 (д, 1Н), 7,05 (т, 1Н), 7,1-7,4 (м, 8Н), 7,5 (дд, 2Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 520.

Пример 152

3(R)-(9-Метил-9[H]-ксантен-9-карбонилокси)-1-(3-фениламинопропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 16 мг (15%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,35 (м, 1Н), 1,6 (м, 1Н), 1,7-1,9 (м, 4Н), 1,9 (с, 3Н), 2,1 (м, 1Н), 2,7 (м, 1Н), 2,95-3,05 (м, 3Н), 3,1-3,4 (м, 6Н), 3,75 (м, 1Н), 5,0 (м, 1Н), 5,6 (м, 1Н), 6,55 (м, 3Н), 7,05-7,15 (м, 6Н), 7,3 (м, 2Н), 7,45 (т, 2Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 483.

Пример 153

1-[3-(4-Гидроксифенокси)пропил]-3(R)-(9-метил-9[H]-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 19 мг (18%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,4 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 2,75-2,05 (м, 4Н), 1,9 (с, 3Н), 2,15 (м, 1Н), 2,8 (м, 1Н), 3,1 (д, 1Н), 3,25-3,5 (м, 5Н), 3,8-3,95 (м, 3Н), 5,05 (м, 1Н), 6,65-6,8 (м, 4Н), 7,2 (м, 4Н), 7,35 (т, 2Н), 7,5 (м, 2Н), 9,0 (с, ОН); МС [M-CF₃COO]⁺: 500.

Пример 154

1-(2-Бензилоксиэтил)-3(R)-(9-метил-9[H]-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами с и b. Выход продукта на конечной стадии составляет 14 мг (14%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,4 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 1,75-1,95 (м, 2Н), 1,9 (с, 3Н), 2,1 (м, 1Н), 2,9 (м, 1Н), 3,2-3,5 (м, 6Н), 3,75-3,95 (м, 3Н), 4,5 (с, 2Н), 5,05 (м, 1Н), 7,15 (м, 4Н), 7,3-7,5 (м, 9Н); МС [M-CF₃COO]⁺: 484.

Пример 155

1-(3-Феноксипропил)-3(R)-(9[H]-тиоксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами d и a. Выход продукта на конечной стадии составляет 323 мг (50%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,35 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 1,70-1,95 (м, 2Н), 20-2,2 (м, 3Н), 2,75-2,90 (м, 1Н), 3,12 (м, 1Н), 3,25-3,50 (м, 5Н), 3,80 (м, 1Н), 4,0 (т, 2Н), 5,0 (м, 1Н), 5,6 (с, 1Н), 6,94-7,0 (м, 3Н), 7,22-7,41 (м, 6Н), 7,45-7,64 (м, 4Н); МС [M-Br]⁺: 486; т. пл. 157^оС.

Пример 156

1-(3-Фенилаллил)-3(R)-(10,11-дигидро-5[Н]-дибензо-[a,d]-циклогептен-5-карбонилокси)-1-азониабицикло-[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами d и a. Выход продукта на конечной стадии составляет 250 мг (94%). ¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,50-1,60 (м, 1Н), 1,60-1,80 (м, 1Н), 1,90 (м, 2Н), 2,30 (м, 1Н), 2,65-2,80 (м, 2Н), 2,90-3,20 (м, 3Н), 3,50 (д, 1Н), 3,60-3,90 (м, 3Н), 4,20 (м, 1Н), 4,35-4,60 (дв. дд, 2Н), 5,10 (м, 1Н), 5,15 (с, 1Н), 6,05 (дд, 1Н), 6,90-7,0 (м, 2Н), 7,0-7,5 (м, 11Н); МС [M-Br]⁺: 464; т. пл. 132^оС.

Пример 157

1-(3-феноксипропил)-3(R)-(10,11-дигидро-5[Н]-дибензо-[a,d]циклогептен-5-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами d и a. Выход продукта на конечной стадии составляет 290 мг (94%). ¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,45-1,60 (м, 1Н), 1,65-1,80 (м, 1Н), 1,80-2,0 (м, 2Н), 2,0-2,20 (м, 3Н), 2,80-3,0 (м, 3Н), 3,15-3,30 (м, 2Н), 3,30-3,45 (д, 1Н), 3,45-3,80 (м, 5Н), 3,85-4,0 (м, 2Н), 4,20 (м, 1Н), 5,10 (м, 1Н), 5,20 (с, 1Н), 6,80-6,90 (д, 2Н), 6,90-7,0 (т, 1Н), 7,10-7,30 (м, 8Н), 7,40 (м, 2Н); МС [M-Br]⁺: 482; т. пл. 182^оС.

Пример 158

3(R)-(5[Н]-дибензо[a,d]циклогептен-5-карбонилокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами d и a. Выход продукта на конечной стадии составляет 180 мг (56%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,2 (м, 1Н), 1,6 (м, 1Н), 1,7-1,9 (м, 2Н), 1,95 (м, 1Н), 2,1 (м, 2Н), 2,8 (м, 1Н), 2,95 (д, 1Н), 3,25-3,45 (м, 5Н), 3,8 (м, 1Н), 4,05 (т, 2Н), 4,9 (м, 1Н), 5,45 (с, 1Н), 6,9-7,1 (м, 5Н), 7,3-7,5 (м, 9Н), 7,55 (д, 2Н); МС [M-Br]⁺: 480; т. пл. 111^оС.

Пример 159

3(R)-(5[Н]-Дибензо[a,d]циклогептен-5-карбонилокси)-1-фенэтил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способами d и a. Выход продукта на конечной стадии составляет 210 мг (68%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,2 (м, 1Н), 1,7-1,9 (м, 2Н), 2,0 (м, 1Н), 2,85-3,1 (м, 4Н), 3,3-3,5 (м, 5Н), 3,85 (м, 1Н), 4,95 (м, 1Н), 5,45 (с, 1Н), 7,05 (м, 2Н), 7,25-7,5 (м, 11Н), 7,55 (м, 2Н); МС [M-Br]⁺: 450; т. пл. 248^оС.

Примеры 160-164 иллюстрируют фармацевтические композиции данного изобретения и методику их получения.

Пример 160

Получение фармацевтической композиции: таблетки

Состав:

Соединение настоящего изобретения5,0 мгЛактоза113,6 мгМикрокристаллическая целлюлоза28,4 мгЛегкий ангидрид кремниевой кислоты1,5 мгСтеарат магния1,5 мг

15 г Соединения настоящего изобретения в смесителе смешивают с 340,8 г лактозы и 86,2 г микрокристаллической целлюлозы. Смесь прессуют прямым прессованием с помощью роликового пресса с получением спрессованного хлопьевидного вещества. Хлопьевидное спрессованное вещество измельчают с помощью молотковой дробилки и измельченное вещество пропускают через сито 20 меш. Навеску 4,5 г легкого ангидрида кремниевой кислоты и 4,5 г стеарата магния добавляют к просеянному веществу и смешивают с ним. Продукт, выходящий из смесителя, таблетируют на штамповочной машине, снабженной системой матрица/штамп с диаметром матрицы 7,5 мм, получая таким образом 3000 таблеток массой 150 мг каждая.

Пример 161

Получение фармацевтической композиции: таблетки с покрытием.

Состав:

Соединение данного изобретения5,0 мгЛактоза95,2 мгКукурузный крахмал40,8 мгПоливинилпирролидон К257,5 мгСтеарат магния1,5 мгГидроксипропилцеллюлоза2,3 мгПолиэтиленгликоль 60000,4 мгДиоксид титана1,1 мгОчищенный тальк0,7 мг

15 г Соединения настоящего изобретения смешивают с 285,6 г лактозы и 122,4 г кукурузного крахмала, используя аппарат для гранулирования с псевдоожиженным слоем. Отдельно растворяют 22,5 г поливинилпирролидона в 127,5 г воды для получения связывающего раствора. Используя аппарат для гранулирования с псевдоожиженным слоем распыляют связывающий раствор в вышеуказанную смесь с получением гранул. Добавляют часть 4,5 г стеарата магния к полученным гранулам и смешивают. Полученную смесь помещают в аппарат для таблетирования, оборудованный системой матрица/штамп с диаметром матрицы 6,5 мм, получая 3000 таблеток весом 150 мг каждая. Отдельно готовят раствор для покрытия, суспендируя 6,9 г гидроксипропилметилцеллюлозы 2910, 1,2 г полиэтиленгликоля 6000, 3,3 г диоксида титана и 2,1 г очищенного талька в 72,6 г воды. Используя оборудование для нанесения покрытия 3000 таблеток, полученных, как описано выше, покрывают раствором для покрытия с получением покрытых пленкой таблеток весом 154,5 мг каждая.

Пример 162

Получение фармацевтической композиции: жидкость для ингаляции

Состав:

Соединение настоящего изобретения400 мкгФизиологический солевой раствор1 мл

40 мг Соединения настоящего изобретения растворяют в 90 мл физиологического солевого раствора и раствор доводят до общего объема 100 мл тем же солевым раствором, распределяют порциями по 1 мл в ампулы объемом 1 мл и затем стерилизуют при 115^оС в течение 30 минут с получением жидкости для ингаляции.

Пример 163

Получение фармацевтической композиции: порошок для ингаляции

Состав:

Соединение настоящего изобретения200 мкгЛактоза4000 мкг

20 г Соединения настоящего изобретения однородно смешивают с 400 г лактозы и 200 мг смеси помещают в порошковый ингалятор, предназначенный для эксклюзивного использования для получения порошка для ингаляции.

Пример 164

Получение фармацевтической композиции: аэрозоль для ингаляции

Состав:

Соединение настоящего изобретения200 мкгДегидрированный (абсолютный) этиловый спирт USP8400 мкг1,1,1,2-тетрафторэтан (HFC-134A)46810 мкг

Концентрат активного ингредиента получают растворением 0,0480 г соединения настоящего изобретения в 2,0160 г этилового спирта. Концентрат помещают в аппарат для наполнения контейнеров для аэрозоля. Концентрат активного ингредиента загружают в контейнер для аэрозоля, свободное пространство в котором заполняют азотом или парами HFC-134A (концентрация кислорода в газообразных ингредиентах не должна превышать 1 ч/млн) и контейнер закрывают клапаном. Затем 11,2344 г пропеллента HFC-134А загружают под давлением в закрытый контейнер.

Изобретение относится к новым соединениям, которые представляют собой соединения, выбранные из 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октана, X^- и 1-фенэтил-3(R-)-(9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло-[2,2,2]октана, X^-, где X^- представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты, обладающим ингибирующей активностью в отношении мускариновых М3 рецепторов, к фармацевтической композиции на их основе и к способу лечения респираторного заболевания. 3 н. и 17 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Соединение, которое представляет собой одно, выбранное из 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]-октана, X^- и 1-фенэтил-3(R)-(9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло-[2,2,2]октана, X^-; где X^- представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты.2. Соединение по п.1, где Х^- является анионом таким как хлорид, бромид, иодид, сульфат, нитрат, фосфат, ацетат, трифторацетат, малеат, фумарат, цитрат, оксалат, сукцинат, тартрат, малат, манделат, метансульфонат, или п-толуолсульфонат.3. Соединение по любому из п.1 или 2, где Х является таким анионом как хлорид, бромид или трифторацетат.4. Соединение по п.1, которое представляет собой 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октана бромид.5. Соединение по п.1, которое представляет собой 1-фенэтил-3(R)-(9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло-[2,2,2]октана бромид.6. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении мускариновых М3 рецепторов, включающая соединение по любому одному из пп.1-5 в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.7. Фармацевтическая композиция по п.6 для лечения заболеваний, в которые вовлечены мускариновые М3 рецепторы и которые являются респираторными заболеваниями.8. Фармацевтическая композиция по п.7, где респираторными заболеваниями являются хронические обструктивные заболевания легких (COPD), хронический бронхит, повышенная бронхиальная активность, астма и ринит.9. Фармацевтическая композиция по п.7 или 8, которую используют в сочетании с β₂-агонистами, стероидами, антиаллергическими лекарственными средствами или ингибиторами фосфодиэстеразы IV.10. Фармацевтическая композиция по п.7 или 8, которая дополнительно включает β₂-агонист, стероид, антиаллергическое лекарственное средство или ингибитор фосфодиэстеразы IV.11. Фармацевтическая композиция по п.10, которая дополнительно включает β₂-агонист.12. Фармацевтическая композиция по п.10, которая дополнительно включает стероид.13. Фармацевтическая композиция по п.10, которая дополнительно включает антиаллергическое лекарственное средство.14. Фармацевтическая композиция по п.10, которая дополнительно включает ингибитор фосфодиэстеразы IV.15. Способ лечения респираторного заболевания, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по любому из пп.1-5 или фармацевтической композиции по п.6.16. Способ по п.15, где заболеванием является хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), хронический бронхит, повышенная бронхиальная активность, астма и ринит.17. Способ по п.15 или 16, дополнительно включающий введение пациенту эффективного количества β₂-агониста.18. Способ по п.15 или 16, дополнительно включающий введение пациенту эффективного количества стероида.19. Способ по п.15 или 16, дополнительно включающий введение пациенту эффективного количества антиаллергического лекарственного средства.20. Способ по п.15 или 16, дополнительно включающий введение пациенту эффективного количества ингибитора фосфодиэстеразы IV.