ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНУКЛИДИНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ Российский патент 2006 года по МПК C07D453/02 A61K31/439 A61P1/00 A61P13/00 A61P31/06 

Настоящее изобретение относится к новым терапевтически применимым производным хинуклидина, нескольким способам их получения и содержащим их фармацевтическим композициям.

Новые структуры согласно настоящему изобретению являются антимускариновыми средствами с сильным и продолжительным эффектом. Конкретно данные соединения обладают высоким сродством к мускариновым рецепторам МЗ. Данный подтип мускаринового рецептора присутствует в железах и гладких мышцах и опосредует возбуждающее действие парасимпатической системы на секрецию желез и сокращение гладкой мускулатуры внутренних органов (Cholinergic Transmission, глава 6 в Н.Р. Rang et al., Pharmacology, Churchill Livingstone, New York, 1995).

Поэтому известно, что антагонисты МЗ применимы для лечения заболеваний, характеризующихся повышенным тонусом парасимпатической системы, повышенной секрецией желез или повышенной сократимостью гладкой мускулатуры (R.M.Eglen and S.S.Hegde, (1997), Drug News Perspect., 10(8): 462-469).

Примерами подобных заболеваний являются респираторные нарушения, такие как хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), бронхит, гиперреактивность бронхов, астма, кашель и ринит; урологические нарушения, такие как недержание мочи, поллакиурия, нейрогенный или нестабильный мочевой пузырь, цистоспазм или хронический цистит; нарушения желудочно-кишечного тракта, такие как синдром раздраженной толстой кишки, спастический колит, дивертикулит и пептическая язва; и нарушения сердечно-сосудистой системы, такие как индуцированная блуждающим нервом синусовая брадикардия (Muscarinic Receptor Agonists and Antagonists, глава 7 в Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th edition, McGraw Hill, New York, 2001).

Соединения по настоящему изобретению могут применяться самостоятельно или вместе с другими лекарствами, обычно считающимися эффективными при лечении указанных заболеваний. Например, для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении респираторного заболевания они могут вводиться вместе с β₂-агонистами, стероидами, противоаллергическими лекарственными средствами, ингибиторами фосфодиэстеразы IV и/или антагонистами лейкотриена D4 (LTD4). Для лечения указанного выше респираторного заболевания соединения, заявленные в формуле изобретения, применяются в сочетании с β₂-агонистами, стероидами, противоаллергическими лекарствами, ингибиторами фосфодиэстеразы IV.

Соединения со сходным строением были описаны в некоторых патентах в качестве антихолинергических и/или спазмолитических средств.

Например, в патенте FR 2012964 описаны производные хинуклидинола формулы:

в которой R является H, OH или алкильной группой, содержащей 1-4 атома углерода; R¹ является фенильной или тиенильной группой; и R² является циклогексильной, циклопентильной или тиенильной группой, или, если R является H, R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют трициклическую группу формулы:

в которой X является -O-, -S- или -CH₂-,

или их солью добавления кислот или четвертичного аммония.

В патенте США № 4465834 описан класс антихолинергических лекарственных средств формулы:

в которой R¹ является карбоциклической или разветвленной алифатической группой, содержащей 3-8 атомов углерода (такой как фенил, циклогексил, циклопентил, циклопропил, циклогептил и изопропил), R² является разветвленной или линейной алифатической группой, содержащей 3-10 атомов углерода с 1 или 2 олефиновыми или ацетиленовыми связями, или является фенилэтинильной, стирильной или этинильной группой, и R³ является алкильной или циклической группой, содержащей 4-12 атомов углерода, содержащей атом азота третичного амина. Соединения по настоящему изобретению также включены в формулу изобретения в виде их солей присоединений свободных оснований или кислот, или четвертичных солей аммония.

В патенте США № 4843074 описаны продукты формулы:

где X является водородом, галогеном, низшим алкилом, низшей алкоксигруппой, гидроксигруппой, и R является морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперидинилом, 1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]деканилом, 4-(2,6-диметилморфолинилом), 4-кетопиперидинилом, 4-гидроксипиперидинилом, замещенным в положении 4 пиперазинилом. В изобретение также включены четвертичные соли низшего алкилгалогенида и фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

В патенте США № 4644003 описаны сложные эфиры 3-хинуклидинола α-дизамещенных гликолевых кислот

и их фармацевтически приемлемые соли, где R является фенилом, незамещенным или замещенным 1-3 заместителями, включая алкоксигруппу, галоген, нитрогруппу, аминогруппу, алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, ациламиногруппу и трифторметил; и где R¹ является водородом, алкилом, циклоалкилом, алкенилом, циклоалкенилом, алкинилом, алкилоксиалкилом, циклоалкилоксиалкилом, галогеналкилом или галогеналкенилом.

В международной патентной публикации WO 92/04346 описаны соединения формулы:

и их фармацевтически приемлемые соли, где Х является фенильной (необязательно замещенной) или тиенильной группой, и "Het" является или (а) пятичленной азотсодержащей гетероциклической группой, (b) оксадиазолильной или тиадиазолильной группой, или (с) шестичленной азотсодержащей гетероциклической группой, и m равно 1 или 2. (Для более детального описания смотри описанную выше публикацию.)

Азониабициклические соединения общей структуры, сходной с таковой соединений по настоящему изобретению, раскрыты в международной патентной публикации WO 01/04118.

Настоящее изобретение относится к новым сложноэфирным производным хинуклидина, обладающим мощной антагонистической активностью в отношении мускариновых М3-рецепторов и имеющим химическую структуру, описываемую формулой (I):

где В является фенильной, пирролильной, тиенильной, фурильной, бифенильной, нафталенильной, 5,6,7,8-тетрагидронафталенильной, бензо[1,3]диоксолильной, имидазолильной или бензотиазолильной группой;

каждый из заместителей R¹, R² и R³ независимо представляет собой атом водорода или галогена, фенильную группу, -OR⁷, -SR⁷, -NR⁷R⁸, -NHCOR⁷, -CONR⁷R⁸, -CN, -NO₂, -COOR⁷ или -CF₃ группу, или неразветвленную или разветвленную, С1-С8 низшую алкильную группу, незамещенную или замещенную одним или более атомами галогена, гидрокси группами или С1-С6 алкоксигруппами, где каждый из заместителей R⁷ и R⁸ независимо представляет собой атом водорода, неразветвленную или разветвленную С1-С8 алкильную группу;

n является целым числом от 0 до 4;

А представляет собой группу, выбранную из -СН₂-, -CH=CR⁹-, -CR⁹=CH-, -CR⁹R¹⁰-, -СО-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂- и -NR⁹-, где каждый из заместителей R⁹ и R¹⁰ независимо представляет собой атом водорода, неразветвленную или разветвленную С1-С8 алкильную группу;

m является целым числом от 0 до 8 при условии, что если m равно 0, А не является -СН₂-;

р является целым числом от 1 до 2, и замещение в азониевом бициклическом кольце возможно в положении 2, 3 или 4, включая все возможные конфигурации асимметричных атомов углерода;

R⁴ представляет собой группу структуры:

, , , ,

где R¹¹ представляет собой атом водорода или галогена, гидроксигруппу, С1-С6 алкоксигруппу, нитрогруппу, цианогруппу, -CO₂R¹² или -NR¹²R¹³, где R¹² и R¹³ являются одинаковыми или различными и выбраны из водорода и неразветвленных или разветвленных С1-С8 алкильных групп, которые являются незамещенными или замещенными одним или более атомами галогена, гидроксигруппами или С1-С6 алкоксигруппами;

R⁵ представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, алкенильную группу, содержащую от 2 до 7 атомов углерода, алкинильную группу, содержащую от 2 до 7 атомов углерода, циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода или группу формулы:

где q равно 1 или 2, а значение R¹¹ определено выше;

R⁶ представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, метильную группу или группу -СН₂ОН.

Асимметричный атом углерода, расположенный в α-положении относительно эфирной связи и замещенный R⁴, R⁵ и R⁶, может иметь R- и S-конфигурацию.

Х^- представляет собой- фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты.

В четвертичных аммониевых соединениях по настоящему изобретению, представленных формулой (I), эквивалент аниона (Х^-) связан с положительным зарядом атома азота. Х^- может быть анионом различных неорганических кислот, таким как, например, хлорид, бромид, йодид, сульфат, нитрат, фосфат, или анионом органических кислот, таким как, например, ацетат, малеат, фумарат, цитрат, оксалат, сукцинат, тартрат, малат, манделат, трифторацетат, метансульфонат и пара-толуолсульфонат. Предпочтительно X^- является анионом, выбираемым из хлорида, бромида, йодида, сульфата, нитрата, ацетата, малеата, оксалата, сукцината или трифторацетата. Более предпочтительно X^- является хлоридом, бромидом, трифторацетатом или метансульфонатом.

Соединения по настоящему изобретению, представленные описанной выше формулой (I), которые могут содержать один или несколько асимметричных атомов, включают все возможные стереоизомеры. Под объем настоящего изобретения подпадают отдельные изомеры и смеси изомеров.

Указанная алкильная группа обычно является низшей алкильной группой. Низшая алкильная группа предпочтительно содержит 1-8, предпочтительно 1-6 и более предпочтительно 1-4 атома углерода. В частности, является предпочтительным, чтобы такая алкильная группа представляла собой метильную, этильную, пропильную, включая изопропильную, или бутильную, включая н-бутильную, втор-бутильную и трет-бутильную группу. Указанная алкильная группа, содержащая 1-7 атомов углерода, такая как представленная R⁵, может быть указанной выше C_1-4-алкильной группой или неразветвленной или разветвленной пентильной, гексильной или гептильной группой.

Указанные необязательно замещенные низшие алкильные группы включают неразветвленные или разветвленные алкильные группы, содержащие 1-6, предпочтительно 1-4 атома углерода, которые могут быть незамещенными или замещены в любом положении одним или несколькими заместителями, например, 1, 2 или 3 заместителями. Если имеется два или несколько заместителей, каждый из заместителей может быть одинаковым или разными. Заместитель(ли) обычно являются атомами галогена или гидроксигруппами или алкоксигруппами, предпочтительно гидроксигруппами или алкоксигруппами.

Указанные алкенильные группы, содержащие 2-7 атомов углерода, такие как представленные R⁵, являются неразветвленными или разветвленными группами, такими как этенил, неразветвленный или разветвленный пропенил, бутенил, пентенил, гексенил или гептенил. Двойная связь может быть в любом положении алкенильной группы, как, например, в концевой связи.

Указанные алкинильные группы, содержащие 2-7 атомов углерода, такие как представленные R⁵, являются неразветвленными или разветвленными группами, такими как этинил, пропинил или неразветвленный или разветвленный бутинил, пентинил, гексинил или гептинил. Тройная связь может быть в любом положении алкинильной группы, как, например, в концевой связи.

Указанные алкоксигруппы, как те, что могут содержаться в группе B, обычно являются низшими алкоксигруппами, содержащими 1-6 атомов углерода, предпочтительно 1-4 атома углерода, причем углеводородная цепь является разветвленной или неразветвленной. Предпочтительные алкоксигруппы включают метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, втор-бутоксигруппу и трет-бутоксигруппу. Указанные циклоалкильные группы и алициклические группы, если не уточнено дополнительно, обычно содержат 3-8 атомов углерода, предпочтительно 3-6 атомов углерода. Циклоалкильные группы и алициклические кольца, содержащие 3-6 атомов углерода, включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Циклоалкильные группы, содержащие 3-7 атомов углерода, включают содержащие 3-6 атомов углерода циклоалкильные группы и циклогептил.

Указанное в связи с R¹ и R² ароматическое кольцо обычно содержит 5-14, предпочтительно 5-10 атомов углерода. Примеры ароматических групп включают циклопентадиенил, фенил и нафталенил.

Указанная гетероциклическая или гетероароматическая группа обычно является 5-10-членной группой, такой как 5, 6 или 7-членная группа, содержащая один или несколько гетероатомов, выбранных из N, S и O. Обычно присутствует 1, 2, 3 или 4 гетероатома, предпочтительно 1 или 2 гетероатома. Гетероциклическая или гетероароматическая группа может быть моноциклической или содержать два или несколько конденсированных колец, где, по меньшей мере, одно кольцо содержит гетероатом. Примеры гетероциклических групп включают пиперидил, пирролидил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, пирролил, имидазолил, имидазолидинил, пиразолинил, индолинил, изоиндолинил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндолил, индолил, индазолил, пуринил, хинолизинил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, птеридинил, хинуклидинил, триазолил, пиразолил, тетразолил и тиенил. Примеры гетероароматических групп включают пиридил, тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, бензотиазолил, пиридинил, пиразолил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, индазолил, пуринил, хинолил, изохинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, триазолил и пиразолил.

Указанный атом галогена включает атом фтора, хлора, брома или йода, обычно атом фтора, хлора или брома.

Предпочтительными соединениями формулы (I) являются те, где B представляет собой фенильную, пирролильную, тиенильную, фурильную, бифенильную, нафталенильную, 5,6,7,8-тетрагидронафталенильную, бензо[1,3]диоксолильную, имидазолильную или бензотиазолильную группу, в особенности фенильную, пирролильную, тиенильную, фурильную, бифенильную, нафталенильную, 5,6,7,8-тетрагидронафталенильную или бензо[1,3]диоксолильную группу, такую как фенильная, тиенильная или пирролильная группа.

B может быть незамещенным или замещен одной, двумя или тремя группами (R¹-R³), которые могут быть располагаться в любом положении кольца. Обычно он является незамещенным или замещен одной группой, например, если B является фенильной группой, она может быть замещена в положении 2, 3 или 4. Обычно каждый из заместителей R¹, R² и R³ независимо представляет собой атом водорода или галогена, или гидроксигруппу, метильную, трет-бутильную, -CH₂OH, 3-гидроксипропильную, -OMe, -NMe₂, -NHCOMe, -CONH₂, -CN, -NO₂, -COOMe или -CF₃ группу, в особенности атом водорода, фтора или хлора, или гидроксигруппу, метильную, -CH₂OH, -OMe, -NMe₂, -NHCOMe, -CONH₂, -CN, -NO₂, -COOMe или -CF₃ группу. Наиболее предпочтительными группами R¹, R² и R³ являются атом водорода, фтора или хлора или гидроксигруппа.

Примерами замещенных фенильных групп, которые могут представлять собой B, являются толил, включая орто-, мета- и пара-толил, 3-цианофенил, 2-, 3- и 4-гидроксифенил, и 2-, 3- и 4-фторфенил.

Предпочтительными соединениями формулы (I) являются те, где n равно 0 или 1; m является целым числом от 1 до 6, особенно 1, 2 или 3; и A представляет собой -CH₂-, -CH=CH-, -CO-, -NMe-, -O- или -S- группу, в особенности -CH₂-, -CH=CH-, -O- или -S- группу, например -CH₂-, -CH=CH- или -O-группу.

Более предпочтительными солями формулы (I) являются те, где атом азота азониевой бициклогруппы замещен 3-феноксипропильной, 2-феноксиэтильной, 3-фенилаллильной, фенетильной, 4-фенилбутильной, 3-фенилпропильной, 3-(2-гидроксифенокси)пропильной, 3-(4-фторфенокси)пропильной, 2-бензилоксиэтильной, 3-пиррол-1-илпропильной, 2-тиен-2-илэтильной, 3-тиен-2-илпропильной, 3-фениламинопропильной, 3-(метилфениламино)пропильной, 3-фенилсульфанилпропильной, 3-орто-толилоксипропильной, 3-(2,4,6-триметилфенокси)пропильной, 3-(2-трет-бутил-6-метилфенокси)пропильной, 3-(бифенил-4-илокси)пропильной, 3-(5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-илокси)пропильной, 3-(нафтален-2-илокси)пропильной, 3-(нафтален-1-илокси)пропильной, 3-(2-хлорфенокси)пропильной, 3-(2,4-дифторфенокси)пропильной, 3-(3-трифторметилфенокси)пропильной, 3-(3-цианофенокси)пропильной, 3-(4-цианофенокси)пропильной, 3-(3-метоксифенокси)пропильной, 3-(4-метоксифенокси)пропильной, 3-(бензо[1,3]диоксол-5-илокси)пропильной, 3-(2-карбамоилфенокси)пропильной, 3-(3-диметиламинофенокси)пропильной, 3-(4-нитрофенокси)пропильной, 3-(3-нитрофенокси)пропильной, 3-(4-ацетиламинофенокси)пропильной, 3-(4-метоксикарбонилфенокси)пропильной, 3-[4-(3-гидроксипропил)фенокси]пропильной, 3-(2-гидроксиметилфенокси)пропильной, 3-(3-гидроксиметилфенокси)пропильной, 3-(4-гидроксиметилфенокси)пропильной, 3-(2-гидроксифенокси)пропильной, 3-(4-гидроксифенокси)пропильной, 3-(3-гидроксифенокси)пропильной, 4-оксо-4-тиен-2-илбутильной, 3-(1-метил-[1H]-имидазолол-2-илсульфанил)пропильной, 3-(бензотиазол-2-илокси)пропильной, 3-бензилоксипропильной, 6-(4-фенилбутокси)гексильной, 4-феноксибутильной, 4-(4-фторфенил)-4-оксобутильной или 4-оксо-4-фенилбутильной группой. Особенно предпочтительными солями являются те, где атом азота азониевой бициклогруппы замещен 3-феноксипропильной, 2-феноксиэтильной, 3-фенилаллильной, фенетильной, 3-фенилпропильной, 3-(3-гидроксифенокси)пропильной, 3-(4-фторфенокси)пропильной, 3-тиен-2-илпропильной группой, 4-оксо-4-тиен-2-илбутилом, 2-бензилоксиэтилом, 3-орто-толилоксипропилом, 3-(3-цианофенокси)пропилом, 3-(метилфениламино)пропилом, 3-фенилсульфанилпропилом, 4-оксо-4-фенилбутилом, 3-(2-хлорфенокси)пропилом, 3-(2,4-дифторфенокси)пропилом, 3-(4-метоксифенокси)пропилом, 3-(бензо[1,3]диоксол-5-илокси)пропилом. Примерами особенно предпочтительных солей являются те, где атом азота азониевой бициклогруппы замещен 3-феноксипропильной, 2-феноксиэтильной, 3-фенилаллильной, фенетильной, 3-фенилпропильной, 3-(3-гидроксифенокси)пропильной, 3-(4-фторфенокси)пропильной или 3-тиен-2-илпропильной группой.

Дополнительными предпочтительными соединениями формулы (I) являются те, где R⁴ представляет собой фенильную, 2-тиенильную, 3-тиенильную, 2-фурильную или 3-фурильную группу. R¹¹ предпочтительно представляет собой атом водорода или галогена или незамещенную низшую алкильную группу, такую как метил или этил. Наиболее предпочтительно R¹¹ является атомом водорода. Поэтому, например, R⁴ может представлять собой незамещенную фенильную, 2-тиенильную или 2-фурильную группу. Альтернативно, R⁴ может представлять собой незамещенную фенильную или 2-тиенильную группу. Предпочтительно, R⁵ представляет собой бензильную, фенетильную, циклопентильную, циклогексильную, C_2-5-алкильную, C_2-5-алкенильную или C_2-5-алкинильную группу, особенно циклопентильную, циклогексильную, пентильную, аллильную, винильную, пропинильную, фенетильную или бензильную группу. Альтернативно, R⁵ представляет собой бензильную, циклопентильную, циклогексильную, C_2-5-алкильную, C_2-5-алкенильную или C_2-5-алкинильную группу, особенно циклопентильную, циклогексильную, пентильную, аллильную, винильную, пропинильную или бензильную группу. Асимметричный атом углерода в α-положении относительно эфирной группы, замещенный R⁴, R⁵ и R⁶, может иметь R- или S-конфигурацию.

Предпочтительными соединениями формулы (I) являются те, где группа -О-CO-C(R⁴)(R⁵)(R⁶) представляет собой группу, выбранную из 2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетоксигруппы; 2,3-дифенилпропионилоксигруппы; 2-гидроксиметил-2,3-дифенилпропионилоксигруппы; 2-гидрокси-2,3-дифенилпропионилоксигруппы; 2-гидрокси-3-фенил-2-тиен-2-илпропионилоксигруппы; 2-гидрокси-2-тиен-2-илпент-4-еноилоксигруппы; 2-гидрокси-2-тиен-2-илгептаноилоксигруппы; 2-гидрокси-2-тиен-2-илпент-3-иноилоксигруппы; 2-гидрокси-2-тиен-2-илбут-3-еноилоксигруппы; 2-циклопентил-2-фур-2-ил-2-гидроксиацетоксигруппы; 2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенилацетоксигруппы; 2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гидроксиацетоксигруппы; 2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенилацетоксигруппы; 2-циклогексил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетоксигруппы и 2-гидрокси-4-фенил-2-тиен-2-илбутаноилоксигруппы. Примерами группы -О-CO-C(R⁴)(R⁵)(R⁶) являются 2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетоксигруппа; 2,3-дифенилпропионилоксигруппа; 2-гидроксиметил-2,3-дифенилпропионилоксигруппа; 2-гидрокси-2,3-дифенилпропионилоксигруппа; 2-гидрокси-3-фенил-2-тиен-2-илпропионилоксигруппа; 2-гидрокси-2-тиен-2-илпент-4-еноилоксигруппа; 2-гидрокси-2-тиен-2-илгептаноилоксигруппа; 2-гидрокси-2-тиен-2-илпент-3-иноилоксигруппа; 2-гидрокси-2-тиен-2-илбут-3-еноилоксигруппа; 2-циклопентил-2-фур-2-ил-2-гидроксиацетоксигруппа; 2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенилацетоксигруппа и 2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гидроксиацетоксигруппа.

В наиболее предпочтительных воплощениях настоящего изобретения p равно 2, азониабицикло[2.2.2]октановое кольцо замещено в положении 3 и этот замещенный атом углерода имеет (R)-конфигурацию.

Следующие соединения предназначены для того, чтобы проиллюстрировать, но не ограничить объем настоящего изобретения:

(3R)-3-(2,3-дифенилпропионилокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-(2,3-дифенилпропионилокси)-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2*)-2-гидроксиметил-2,3-дифенилпропионилокси]-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат (диастереомер 1);

(3R)-3-[(2*)-2-гидроксиметил-2,3-дифенилпропионилокси]-1-фенетил-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат (диастереомер 1);

(3R)-3-[(2*)-2-гидроксиметил-2,3-дифенилпропионилокси]-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат (диастереомер 2);

(3R)-3-[(2*)-2-гидроксиметил-2,3-дифенилпропионилокси]-1-фенетил-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат (диастереомер 2);

(3R)-3-[(2*)-2-гидрокси-2,3-дифенилпропионилокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанбромид (диастереомер 1);

(3R)-3-[(2*)-2-гидрокси-2,3-дифенилпропионилокси]-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанбромид (диастереомер 1);

(3R)-3-[(2*)-2-гидрокси-2,3-дифенилпропионилокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат (диастереомер 2);

(3R)-3-[(2*)-2-гидрокси-2,3-дифенилпропионилокси]-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат (диастереомер 2);

(3R)-3-(2-гидрокси-3-фенил-2-тиен-2-илпропионилокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-(2-гидрокси-3-фенил-2-тиен-2-илпропионилокси)-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-(2-гидрокси-2-тиен-2-илпент-4-еноилокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанбромид;

(3R)-3-(2-гидрокси-2-тиен-2-илпент-4-еноилокси)-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-(2-гидрокси-2-тиен-2-илпент-4-еноилокси)-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанбромид;

(3R)-3-(2-гидрокси-2-тиен-2-илгептаноилокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-(2-гидрокси-2-тиен-2-илгептаноилокси)-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-(2-гидрокси-2-тиен-2-илпент-3-иноилокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-(2-гидрокси-2-тиен-2-илпент-3-иноилокси)-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-(2-гидрокси-2-тиен-2-илбут-3-еноилокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-(2-гидрокси-2-тиен-2-илбут-3-еноилокси)-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанбромид;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанбромид;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-фенетил-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(3-фенилаллил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-[3-(4-фторфенокси)пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(4-оксо-4-тиен-2-илбутил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-[4-(4-фторфенил)-4-оксобутил]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-[3-(3-гидроксифенокси)пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

1-(2-бензилоксиэтил)-(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(3-ортотолилоксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

1-[3-(3-цианофенокси)пропил]-(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-[3-(нафтален-1-илокси)пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-[3-(метилфениламино)пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(3-фенилсульфанилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(4-оксо-4-фенилбутил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-[3-(2,4,6-триметилфенокси)пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

1-[3-(2-хлорфенокси)пропил]-(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-[3-(3-трифторметилфенокси)пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

1-[3-(бифенил-4-илокси)пропил]-(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-[3-(2,4-дифторфенокси)пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-[3-(4-метоксифенокси)пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-[3-(5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-илокси)пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

1-[3-(бензо[1,3]диоксол-5-илокси)пропил]-(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

1-[3-(2-карбамоилфенокси)пропил]-(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-[3-(3-диметиламинофенокси)пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

1-[3-(4-ацетиламинофенокси)пропил]-(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-[3-(4-метоксикарбонилфенокси)пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-[3-(4-нитрофенокси)пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-[3-(4-гидроксиметилфенокси)пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2R)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанбромид;

(3R)-3-[(2R)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2R)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2R)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-фенетил-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2R)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2R)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(3-фенилаллил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2R)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-[3-(4-фторфенокси)пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-фур-2-ил-2-гидроксиацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-фур-2-ил-2-гидроксиацетокси]-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-фур-2-ил-2-гидроксиацетокси]-1-фенетил-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-фур-2-ил-2-гидроксиацетокси]-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2R)-2-циклопентил-2-фур-2-ил-2-гидроксиацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2R)-2-циклопентил-2-фур-2-ил-2-гидроксиацетокси]-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2R)-2-циклопентил-2-фур-2-ил-2-гидроксиацетокси]-1-фенетил-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2R)-2-циклопентил-2-фур-2-ил-2-гидроксиацетокси]-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2R)-2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенилацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2R)-2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенилацетокси]-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2R)-2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенилацетокси]-1-фенетил-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенилацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенилацетокси]-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенилацетокси]-1-фенетил-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гидроксиацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гидроксиацетокси]-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гидроксиацетокси]-1-фенетил-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гидроксиацетокси]-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2R)-2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гидроксиацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2R)-2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гидроксиацетокси]-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2R)-2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гидроксиацетокси]-1-фенетил-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2R)-2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гидроксиацетокси]-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2R)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенилацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2R)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенилацетокси]-1-фенетил-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2R)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенилацетокси]-1-(3-фенилсульфанилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенилацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенилацетокси]-1-фенетил-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенилацетокси]-1-(3-фенилсульфанилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклогексил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклогексил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-фенетил-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

1-[3-(3-цианофенокси)пропил]-(3R)-3-[(2S)-2-циклогексил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2R)-2-циклогексил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2R)-2-циклогексил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-фенетил-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

1-[3-(3-цианофенокси)пропил]-(3R)-3-[(2R)-2-циклогексил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-(2-гидрокси-4-фенил-2-тиен-2-илбутаноилокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3S)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанбромид;

(3S)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3S)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

4-[(2R)-2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенилацетокси]-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

4-[(2R)-2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенилацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат.

((*): Конфигурация не определена; могут быть получены или (2R)- или (2S)-изомеры указанных выше соединений).

Настоящее изобретение также относится к методикам получения соединений формулы (I). Производные четвертичного аммония общей формулы (I) могут быть получены путем проведения взаимодействия алкилирующего агента общей формулы (II) с соединениями общей формулы (III). В формулах (I), (II) и (III) значения R¹, R², R³, B, A, X^-, R⁴, R⁵, R⁶, n, m и p определены выше.

В формуле (II) W представляет собой любую подходящую уходящую группу, такую как определенная выше группа X. Предпочтительно W представляет собой группу X.

Данную реакцию алкилирования можно проводить в соответствии с двумя описанными выше различными экспериментальными методиками а) и b). Конкретно способ b) относится к новому экспериментальному способу с применением методологического подхода твердофазной экстракции, позволяющего параллельно получать нескольких соединений. Способы а) и b) описаны в экспериментальном разделе. Если W представляет собой группу, отличную от X, четвертичную соль аммония формулы (I) получали из продукта способа (а) или (b), выполняя реакцию обмена в соответствии со стандартными способами с целью замены аниона W^- требуемым анионом X^-.

Коммерчески недоступные соединения общей формулы (II) получали путем синтеза в соответствии со стандартными способами. Например, соединения, где n равно 0 и A является -O-, -S- или -NR⁹-, где значение R⁹ определено выше, получали путем проведения взаимодействия соответствующего ароматического производного или его калиевой соли с алкилирующим агентом общей формулы Y-(CH₂)_m-X, где X может быть галогеном, и Y может быть галогеном или сложным сульфонатным эфиром. В других примерах соединения общей формулы (II), где ≥1 синтезировали из соответствующего спиртового производного общей формулы (IV) известными способами:

где значения R¹, R², R³, n, m, и A определены выше.

Соединения общей формулы (III) могут быть получены различными способами. Данные методики проиллюстрированы следующими схемами и детально рассмотрены в экспериментальном разделе.

Способ с)

Соединения общей формулы (III) могут быть синтезированы путем переэтерификации соединения формулы (V) с помощью соединения формулы (VI):

в которой значения формул R⁴, R⁵, R⁶ и p определены выше, и L представляет собой уходящую группу. Например, L может быть атомом хлора, имидазол-1-ильной группой или группой -OR¹⁴, где R¹⁴ представляет собой неразветвленную или разветвленную, замещенную или незамещенную низшую алкильную группу или группу -COR¹⁵, где R¹⁵ представляет собой -COCR⁴R⁵R⁶. Обычно L является -OR¹⁴, где R¹⁴ является метилом, этилом или пропилом, или L является имидазол-1-ильной группой.

Промежуточные продукты формулы (VI) могут быть получены в соответствии со стандартными описанными в литературе способами, например, в патенте FR 2012964.

Способ d)

Соединения формулы (III), где R⁶ является гидроксигруппой, и значения p, R⁴ и R⁵ описаны выше, могут быть получены из сложных глиоксалатных эфиров общей формулы (VII) путем проведения взаимодействия с соответствующим реактивом Гриньяра.

Соединения общей формулы (VII) могут быть получены в соответствии со стандартными способами, описанными в литературе (международные заявки WO 01/04118 и WO 92/04346).

Способ e)

Соединения формулы (III), где R⁶ является группой -CH₂OH, и значения p, R⁴ и R⁵ описаны выше, могут быть также получены из соответствующего соединения формулы (III), где R⁶ является атомом водорода, путем проведения взаимодействия с формальдегидом в щелочных условиях. (Organic Syntheses Collective Volumes, VII, 271-274, (1990); международная заявка WO 93/06098).

Как будет описано в экспериментальном разделе, диастереомеры соединений формулы (III) могут быть разделены традиционными способами, например, путем колоночной хроматографии или кристаллизации.

Следующие соединения являются соединениями общей формулы (III), не описанными ранее:

Соединения формулы (III)

где значения p, R⁴, R⁵ и R⁶ определены выше, заместитель в азабициклогруппе находится в положении 3 или 4, и в случае его нахождения в положении 3 этот замещенный атом углерода имеет энантиомерно чистую R- или S-конфигурацию, при условии, что если R⁴ является 3-тиенильной группой, и R⁵ является циклогексильной группой, R⁶ не является гидроксигруппой.

В азабициклогруппе заместитель предпочтительно находится в положении 3 и может иметь R- или S-конфигурацию. Атом углерода, замещенный R⁴, R⁵ и R⁶, может иметь R- или S-конфигурацию. Соединение может являться одним изомером.

Примеры новых соединений формулы (III) включают:

(3R)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иловый эфир (2S)-2-циклопентил-2-фур-2-ил-2-гидроксиуксусной кислоты ([α]²² _D=+19,7°^{(с=1, CHCl₃));}

((3R)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иловый эфир (2R)-2-циклопентил-2-фур-2-ил-2-гидроксиуксусной кислоты ([α]²² _D=-14,2°^{(с=1, CHCl₃));}

(3R)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иловый эфир (2S)-2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гидроксиуксусной кислоты ([α]²² _D=+21,1° (с=1, CHCl₃));

(3R)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иловый эфир (2R)-2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гидроксиуксусной кислоты ([α]²² _D=-23,5°^{(с=1, CHCl₃));}

1-азабицикло[2.2.2]окт-4-иловый эфир (2R)-2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенилуксусной кислоты ([α]²² _D=-27,6°^{(с=1, CHCl₃)).}

В частности:

(3R)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иловый эфир (2S)-2-циклопентил-2-фур-2-ил-2-гидроксиуксусной кислоты ([α]²² _D=+19,7° (c=1, CHCl₃));

(3R)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иловый эфир (2R)-2-циклопентил-2-фур-2-ил-2-гидроксиуксусной кислоты ([α]²² _D=-14,2°^{(с=1, CHCl₃));}

(3R)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иловый эфир (2S)-2-циклопентил-2-фур-2-ил-2-гидроксиуксусной кислоты ([α]²² _D=+21,1°^{(с=1, CHCl₃));}

(3R)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иловый эфир (2R)-2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гидроксиуксусной кислоты ([α]²² _D=-23,5° (с=1, CHCl₃)).

Соединения формулы (V) могут быть:

4-гидрокси-1-азабицикло[2.2.1]гептаном, описанным в международной патентной публикации WО93/15080;

4-гидрокси-1-азабицикло[2.2.2]октаном, описанным в C.A. Grob et al., Helv. Chim. Acta (1958), 41, 1184-1190;

(3R)-3-гидрокси-1-азабицикло[2.2.2]октаном или (3S)-3-гидрокси-1-азабицикло[2.2.2]октаном, описанными в R. Ringdahl, Acta Pharm Suec. (1979), 16, 281-283, и коммерчески доступным от CU Chemie Uetikon GmbH.

Следующие примеры призваны проиллюстрировать, но не ограничить описанные выше экспериментальные методики.

Строения полученных соединений были подтверждены методами ¹H-ЯМР-спектроскопии и масс-спектроскопии. ЯМР-спектры записывали на аппаратуре Varian 300 МГц и отражали химический сдвиг в миллионных долях (δ) относительно тетраметилсилана. Их чистоту определяли методом ВЭЖХ, применяя хроматографию с обращенной фазой на аппаратуре Waters и получая в результате значения свыше 95%. Молекулярные ионы получали методом электроспреевой ионизационной масс-спектроскопии на аппаратуре Hewlett Packard. Значения оптического вращения получали на поляриметре PERKIN-ELMER 241 MC.

Способ -a-

Пример 13

Получение (3R)-3-(2-гидрокси-2-тиен-2-илпент-4-еноилокси)-1-(3-фенокскипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанбромида

250 мг (0,81 ммоль) (3R)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира 2-гидрокси-2-тиен-2-илпент-4-еновой кислоты, промежуточного продукта I-3, растворяли в 5 мл ацетонитрила и 7,5 мл хлороформа. К этому раствору добавляли 0,63 мл (4,1 ммоль) фенокскипропилбромида. После перемешивания в течение 48 часов при комнатной температуре в атмосфере азота растворители выпаривали. Затем добавляли эфир и перемешивали смесь. Полученное твердое вещество фильтровали и несколько раз промывали эфиром. Выход указанного в заголовке соединения составил 0,3 г (71%) в виде смеси диастереомеров; т. пл.: 157°C. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,70-2,05 (м, 4H), 2,05-2,35 (м, 3H), 2,70-2,83 (м, 1H), 2,90-3,02 (м, 1H), 3,25-3,60 (м, 7H), 3,82-3,97 (м, 1H), 3,97-4,10 (м, 2H), 5,05-5,25 (м, 3H), 5,70-5,90 (м, 1H), 6,50 (д, 1H, OH), 6,90-7,05 (м, 4H), 7,10-7,20 (м, 1H), 7,27-7,35(м, 2H), 7,45(м, 1H).

МС: [М-Br]⁺: 442.

Способ -b-

Пример 35

Получение (3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-[3-(нафтален-1-илокси)пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетата

20 мг (0,06 ммоль) (3R)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира (2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илуксусной кислоты (промежуточный продукт I-15a) растворяли в 1 мл ДМСО. К данному раствору добавляли 66 мг (0,30 ммоль) 3-(нафтален-1-илокси)пропилхлорида. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре смесь очищали методом твердофазной экстракции с помощью катионообменного картриджа Mega Bond Elut, предварительно кондиционированного при pH 7,5 с 0,1 M NaH₂PO₄ буферным раствором. Реакционную смесь наносили на картридж и затем промывали сначала 2 мл ДМСО, а затем трижды 5 мл CH₃CN, отмывая от всех исходных веществ. Производное аммония элюировали 5 мл 0,03 M раствора ТФУ в CH₃CN:CHCl₃ (2:1). Этот раствор нейтрализовывали добавлением 300 мг поли(4-винилпиридина), фильтровали и упаривали досуха. Выход указанного в заголовке соединения составлял 10 мг (26%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,30-1,65 (м, 8H), 1,80-2,10 (м, 4H), 2,20-2,37 (м, 3H), 2,75-2,92 (м, 1H), 3,20-3,65 (м, 7H), 3,90-4,05 (м, 1H), 4,15-4,30 (м, 2H), 5,15-5,22 (м, 1H), 6,24 (с, 1H, OH), 6,95-7,05 (м, 2H), 7,15-7,20 (м, 1H), 7,40-7,60 (м, 5H), 7,85-7,95 (м, 1H), 8,20-8,25 (м, 1H).

МС: [М-CF₃COO]⁺: 520.

Пространственные конфигурации соединений общей формулы (III) были выведены на основе конфигураций соответствующих им кислот. Они были определены или при сравнении полученных значений [α] со значениями, описанными в литературе, или с применением метода кругового дихроизма (КД).

Так как кривая КД для (2S)-2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенилуксусной кислоты известна (A. Tambutè and A. Collet, Bulletin de la Sociètè Chimique de France, 1984, № 1-2, pages II77-II82) и все исследуемые кислоты структурно очень сходны с (2S)-2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенилуксусной кислотой, можно предположить, что относительное расположение арильного, циклоалкильного, карбоксильного и гидроксильного заместителей может быть определено на основе сравнения соответствующих им значений Δε. Полученные конфигурации были отражены как R- или S- в соответствии с системой Cahn-Ingol-Prelog (смотри таблицу 1).

Кривые спектров КД были записаны в 1 мм кюветах при 25^оC на спектрофотометре Jasco-720 (Software J-700) в 0,43 мМ растворах образцов в MeOH.

Таблица 1Соединение Круговой дихроизм [α]²² _Dλ(нм)Δε
(М^-1см^-1)Конфигурация(+)-2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенилуксусная кислота+23,1°(с=1,4, EtOH)224+12,1S^a(-)-2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенилуксусная кислота-23,6°(с=1,4, EtOH)224-11,7R(-)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенилуксусная кислота-1,52°(с=3, MeOH)224-8,93R^b(+)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илуксусная кислота^c,1+6,63°(с=1, EtOH)233+4,18R(-)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илуксусная кислота^c,2-6,44°(с=1, EtOH)233-4,19S(-)-2-циклогексил-2-гидрокси-2-тиен-2-илуксусная кислота-15,1°(с=1, EtOH)235-5,40S(+)-2-циклопентил-2-фур-2-ил-2-гидроксиуксусная кислота^c,3+31,95°(с=1, EtOH)230+7,64S(-)-2-циклопентил-2-фур-2-ил-2-гидроксиуксусная кислота-32,10°(с=1, EtOH)230-7,44R(+)-2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гидроксиуксусная кислота+40,9°(с=1, EtOH)230+10,9S(-)-2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гидроксиуксусная кислота-39,7°(с=1, EtOH)230-10,8R^а)A. Tambutè et A. Collet; Bulletin de la Sociètè Chimique de France, (1984), №1-2, II-77-II-82: установлена S-конфигурация: [α]²⁴ _D=+25,2° (с=1,4, EtOH), Δε=+12,9M^-1см^-1 (λ=225 нм)^b)M Mitsuya et al,: Bioorg. Med. Chem., (1999), Vol. 7, 2555-2567: установлена R-конфигурация [α]²⁰ _D=-1,9° (с=3, MeOH)^c)E. Atkinson et al. J. Med. Chem., (1977), Vol. 20, № 12, 1612-1617. Даны значения для [α] (конфигурация не установлена); c,1 и c,2: +51,3° и -51,0° (вращение наблюдалось при 350 нм) (c=2-5%, MeOH)),

Способ -c-

Производные метилового эфира общей формулы (VI) получали стандартными способами, описанными в литературе, или следуя методикам, описанным в примерах: промежуточные продукты I-9, I-10, I-11, I-12, I-13.

Промежуточный продукт I-1

Получение (3R)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира 2-гидрокси-2-тиен-2-илгептановой кислоты

2,7 г метилового эфира 2-гидрокси-2-тиен-2-илгептановой кислоты (промежуточный продукт I-9) (0,011 моль) растворяли в 70 мл толуола. К этому раствору добавляли 1,63 г (0,0128 моль) (3R)-3-гидрокси-1-азабицикло[2.2.2]октана и 0,18 г (0,0045 моль) гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле). Смесь кипятили с обратным холодильником, постоянно удаляя дистиллят путем замещения его в случае необходимости свежим толуолом в течение 1 часа. Охлажденную смесь экстрагировали 1н. соляной кислотой, водный слой промывали эфиром, подщелачивали добавлением K₂CO₃ и экстрагировали CHCl₃. Органический слой промывали водой, сушили над сульфатом магния и упаривали. Выход указанного в заголовке соединения составил 2,85 г (76%) в виде смеси диастереомеров, структура подтверждена методом ¹H-ЯМР. ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 0,80-0,95 (м, 3H), 1,20-1,40 (м, 6H), 1,40-1,90 (м, 4H), 1,95-2,25 (м, 3 H), 2,50-2,95 (м, 5H), 3,10-3,30 (м, 1H), 4,4 (уш.с, 1H, OH), 4,82-4,94 (м, 1H), 6,94-7,02 (м, 1H), 7,06-7,14 (м, 1H), 7,20-7,26 (м, 1H).

МС: [М+1]⁺: 338.

(Соединение также получено методом d)

Промежуточный продукт I-2

Получение (3R)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира 2,3-дифенилпропионовой кислоты

Получен методом, сходным с описанным для промежуточного продукта I-1, но из метилового эфира 2,3-дифенилпропионовой кислоты. Выход указанного в заголовке соединения составил 1,71 г (61,5%) в виде смеси диастереомеров. ¹H-ЯМР (ДМСО): δ 1,05-1,20 (м, 1H), 1,30-1,60 (м, 3H), 1,65-1,75 (м, 1H), 2,10-2,20 (м, 1H), 2,30-2,70 (м, 4H), 2,85-3,10 (м, 2H), 3,20-3,40 (м, 1H), 3,95-4,10 (м, 1H), 4,50-4,65 (м, 1H), 7,10-7,45 (м, 10H).

МС: [М+1]⁺: 336.

(Метиловый эфир 2,3-дифенилпропионовой кислоты может быть получен из коммерчески доступной 2,3-дифенилпропионовой кислоты).

Промежуточный продукт I-3

Получение (3R)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира 2-гидрокси-2-тиен-2-илпент-4-еновой кислоты

Получен методом, сходным с описанным для промежуточного продукта I-1, но из метилового эфира 2-гидрокси-2-тиен-2-илпент-4-еновой кислоты (промежуточный продукт I-10). Выход указанного в заголовке соединения составил 1,76 г (63,1%) в виде смеси диастереомеров. ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,25-1,80 (м, 4H), 1,80-2,10 (м, 1H), 2,50-3,05 (м, 7H), 3,10-3,35 (м, 2H), 4,55 (уш.с, 1H, OH), 4,75-4,95 (м, 1H), 5,10-5,30 (м, 2H), 5,70-5,95 (м, 1H), 6,95-7,05 (м, 1H), 7,10-7,20 (м, 1H), 7,20-7,30 (м, 1H).

МС: [М+1]⁺: 308.

(Соединение также получено методом d).

Промежуточный продукт I-4

Получение (3R)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира 2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гидроксиуксусной кислоты

Получен методом, сходным с описанным для промежуточного продукта I-1, но из 13,73 г (0,057 моль) метилового эфира 2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гидроксиуксусной кислоты (промежуточный продукт I-11), растворенной в 350 мл толуола, 8,6 г (0,067 моль) (3R)-3-гидрокси-1-азабицикло[2.2.2]октана и 1,37 г (0,0342 моль) гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле). Масло (10,33 г) получали путем хроматографической очистки на силикагеле, элюируя хлороформом/метанолом/аммиаком (97:3:0,3). Подходящие фракции объединяли и упаривали с получением двух диастереомеров: I-4a и I-4b.

Промежуточный продукт I-4a

(3R)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иловый эфир (2S)-2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гидроксиуксусной кислоты

1,59 г масла, соответствующего первому элюируемому диастереомеру, растирали со смесью этилового эфира/изопропилового эфира (1:1) с получением 0,82 г (8,6%, в расчете на один изомер) твердого вещества, структура которого была подтверждена методом ¹H-ЯМР, в виде чистого диастереомера. [α]²² _D=+21,1° (с=1, CHCl₃)).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,10-1,45 (м, 8H), 1,45-1,60 (м, 2H), 1,60-1,85 (м, 4H), 1,94-2,02 (м, 1H), 2,26-2,38 (м, 1H), 2,70-2,92 (м, 5H), 3,20-3,28 (м, 1H), 3,78 (уш.с, 1H, OH), 4,90 (м, 1H), 6,30-6,40 (м, 2H), 7,40 (м, 1H).

МС: [М+1]⁺: 334.

Промежуточный продукт I-4a подвергали гидролизу (EtOH/NaOH 2н., 2 часа при комнатной температуре, 1 час при 60°C) с получением (+)-2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гидроксиуксусной кислоты: [α]²² _D=+40,9° (с=1, EtOH)). Была установлена S-конфигурация (смотри таблицу 1)

Промежуточный продукт I-4b

(3R)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иловый эфир (2R)-2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гидроксиуксусной кислоты

1,12 г масла, соответствующего второму элюируемому диастереомеру, растирали со смесью этилового эфира/изопропилового эфира (1:1) с получением 0,57 г (6%, в расчете на один изомер) твердого вещества, структура которого была подтверждена методом ¹H-ЯМР, в виде чистого диастереомера. [α]²² _D=-23,5°(с=1, CHCl₃)).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,10-1,50 (м, 8H), 1,50-1,90 (м, 6H), 2,04-2,12 (м, 1H), 2,24-2,36 (м, 1H), 2,46-2,58 (м, 1H), 2,68-2,94 (м, 4H), 3,12-3,22 (м, 1H), 3,77 (уш.с, 1H, OH), 4,90 (м, 1H), 6,40 (м, 2H), 7,42 (м, 1H).

МС: [М+1]⁺: 334.

Промежуточный продукт I-4b подвергали гидролизу (EtOH/NaOH 2н., 2 часа при комнатной температуре, 1 час при 60^оC) с получением (-)-2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гидроксиуксусной кислоты: [α]²² _D=-39,7°(с=1, EtOH)).

Была установлена R-конфигурация (смотри таблицу 1).

Промежуточный продукт I-5

Получение (3R)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира 2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенилуксусной кислоты

Получен методом, сходным с описанным для промежуточного продукта I-1, но из 13,5 г (0,0576 моль) метилового эфира 2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенилуксусной кислоты (коммерчески доступной), растворенной в 350 мл толуола, 8,0 г (0,063 моль) (3R)-3-гидрокси-1-азабицикло[2.2.2]октана и 0,91 г (0,023 моль) гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле). Выход указанного в заголовке соединения составил 13,1 г (69%) в виде смеси диастереомеров в масле, структура подтверждена методом ¹H-ЯМР. После нескольких процедур кристаллизации разделяли два диастереомера I-5a и I-5b.

Промежуточный продукт I-5a

(3R)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иловый эфир (2R)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенилуксусной кислоты

В результате нескольких обработок смеси диастереомеров в виде масла различными смесями диэтилового эфира/гексана и диизопропилового эфира/гексана (при охлаждении до -60°C) получали 4,3 г белого твердого вещества, идентифицированного методом ¹H-ЯМР как обогащенный диастереомер I-5a. Данное вещество дважды перекристаллизовывали из диэтилового эфира/гексана (при охлаждении до 0°C) с получением 2 г (21%) чистого диастереомера. [α]²² _D=-10,8°(с=1, CHCl₃).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,25-1,80 (м, 11H), 1,80-1,95 (м, 1H), 2,05-2,15 (м, 1H), 2,40-2,50 (м, 1H), 2,62-3,05 (м, 5H), 3,05-3,18 (м, 1H), 3,80 (c, 1H, OH), 4,85-4,90 (м, 1H), 7,22-7,42 (м, 3H), 7,60-7,75 (м, 2H).

Промежуточный продукт I-5a подвергали гидролизу (EtOH/NaOH 2н., 2 часа при комнатной температуре, 2 часа при 60°C) с получением (-)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенилуксусной кислоты в виде чистого энантиомера: [α]²⁰ _D=-1,52°(с=3, MeOH). Для этого значения была установлена R-конфигурация при условии, что в литературе (M. Mitsuya et al., Bioorg. Med. Chem., (1999), 7, 2555-2567) R-энантиомер был описан значением [α]²⁰ _D=-1,9° (c=3, MeOH). (Смотри таблицу 1.)

Промежуточный продукт I-5b

(3R)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иловый эфир (2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенилуксусной кислоты

Маточные растворы первого твердого вещества 1-5a упаривали и обрабатывали малеиновой кислотой в изопропаноле/диэтиловом эфире. После охлаждения при 0-5°C получали 7,0 г белого твердого вещества, идентифицированного методом ¹H-ЯМР как малеат смеси, обогащенной смесью второго диастереомера I-5b. После трехкратной кристаллизации продукта из ацетонитрила/диэтилового эфира (1:2,2) получали 2,4 г (18,7%, в расчете на свободное основание) малеата, обогащенного вторым диастереомером I-5b (в пропорции 88:12, как определено методом ¹H-ЯМР).

Данный малеат, обогащенный вторым диастереомером I-5b (88:12), обрабатывали CHCl₃ и раствором K₂CO₃ с получением свободного основания.

I-5b (свободное основание): [α]²² _D=+19,5°(с=1, CHCl₃).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,20-1,80 (м, 12H), 1,85-2,0 (м, 1H), 2,60-3,05 (м, 6H), 3,20-3,35 (м, 1H), 3,80 (с, 1H, OH), 4,75-4,82 (м, 1H), 7,20-7,45 (м, 3H), 7,55-7,75 (м, 2H).

Сигналы, соответствующие диастереомеру I-5a (12%), наблюдались при 2,05-2,15, 2,40-2,50, 3,05-3,18, 4,85-4,90 м.д.

Была установлена S-конфигурация ввиду результатов, полученных для промежуточного продукта I-5a (смотри таблицу 1).

Промежуточный продукт l-6

Получение (3R)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира 2-циклогексил-2-гидрокси-2-тиен-2-илуксусной кислоты

Получен методом, сходным с описанным для промежуточного продукта I-1, но из 16,2 г (0,064 моль) метилового эфира 2-циклогексил-2-гидрокси-2-тиен-2-илуксусной кислоты (промежуточный продукт I-12), растворенного в 400 мл толуола, 9,5 г (0,074 моль) (3R)-3-гидрокси-1-азабицикло[2.2.2]октана и 1,51 г (0,038 моль) гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле). Полученное масло (10,97 г) очищали хроматографией на силикагеле, элюируя хлороформом/метанолом/аммиаком (95:5:0,5), с получением 8,97 г чистого продукта в виде смеси диастереомеров, структура подтверждена методом ¹H-ЯМР. После трехкратной кристаллизации продукта этилового эфира получали 1,68 г (15,2%) чистого диастереомера (промежуточный продукт I-6a). Маточные кристаллизационные растворы были насыщены другим диастереомером (промежуточный продукт I-6b).

Промежуточный продукт I-6a

(3R)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иловый эфир (2S)-2-циклогексил-2-гидрокси-2-тиен-2-илуксусной кислоты

[α]²² _D=-16,5°(с=1, CHCl₃).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,05-1,85 (м, 13H), 1,85-2,0 (м, 1H), 2,0-2,16 (м, 2H), 2,58-2,68 (м, 1H), 2,70-3,0 (м, 4H), 3,14-3,24 (м, 1H), 4,0 (с, 1H, OH), 4,90-5,0 (м, 1H), 6,95-7,05 (м, 1H), 7,10-7,15 (м, 1H), 7,20-7,30 (м, 1H).

МС: [М+1]⁺: 350.

Промежуточный продукт I-6a подвергали гидролизу (EtOH/NaOH 2н., 2 часа при комнатной температуре, 1 час при 60°C) с получением (-)-2-циклогексил-2-гидрокси-2-тиен-2-илуксусной кислоты: [α]²² _D=-15,1°(с=1, EtOH).

Была установлена S-конфигурация (смотри таблицу 1).

Промежуточный продукт I-6b

(3R)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иловый эфир (2R)-2-циклогексил-2-гидрокси-2-тиен-2-илуксусной кислоты

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,05-2,0 (м, 14H), 2,0-2,20 (м, 2H), 2,65-3,02 (м, 5H), 3,24-3,36 (м, 1H), 4,0 (c, 1H, OH), 4,80-4,90 (м, 1H), 6,95-7,05 (м, 1H), 7,10-7,20 (м, 1H), 7,20-7,30 (м, 1H).

Сигналы, соответствующие промежуточному продукту I-6a (приблизительно 25%) наблюдались при 2,58-2,68, 3,14-3,24 и 4,90-5,0 м.д.

МС: [М+1]⁺: 350.

Была установлена R-конфигурация ввиду результатов, полученных для промежуточного продукта I-6a (смотри таблицу 1).

Промежуточный продукт I-7

(3S)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иловый эфир (2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илуксусной кислоты

510 мг (0,00225 моль) (2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илуксусной кислоты (полученной путем гидролиза промежуточного продукта I-15a) растворяли в 7 мл ДМФ. Данный раствор перемешивали при комнатной температуре и несколькими порциями добавляли 638 мг (0,00393 моль) 1,1'-карбонилдиимидазола. Спустя 4,5 часа реакционную смесь охлаждали до 0°C и добавляли к ней 315 мг (0,00248 моль) (3S)-3-гидрокси-1-азабицикло[2.2.2]октана и 83 мг (0,0021 моль) гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле). После перемешивания в течение 112 часов при комнатной температуре реакционную смесь обрабатывали водой и трижды экстрагировали диэтиловым эфиром. Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюируя CHCl₃/MeOH 15:1) с получением 360 мг (47,6%) указанного в заголовке соединения в виде масла, структура подтверждена методом ¹H-ЯМР.

[α]²² _D=-18,16°(с=1, CHCl₃).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (То же самое описание, что и для промежуточного продукта I-15b).

МС: [М+1]⁺: 336.

Промежуточный продукт I-8

1-азабицикло[2.2.2]окт-4-иловый эфир (2R)-2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенилуксусной кислоты

Получен методом, сходным с описанным для промежуточного продукта I-7, но из раствора 660 мг (0,00282 моль) (2R)-2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенилуксусной кислоты (полученной путем гидролиза промежуточного продукта I-16a) в 9 мл ДМФ, 548 мг (0,00338 моль) 1,1'-карбонилдиимидазола, 394 мг (0,0031 моль) 4-гидрокси-1-азабицикло[2.2.2]октана и 104 мг (0,00259 моль) гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле). После перемешивания в течение 44 часов при комнатной температуре реакционную смесь обрабатывали водой и трижды экстрагировали диэтиловым эфиром. Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали и очищали остаток колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от CHCl₃ до CHCl₃/MeOH 15:1. Выход составил 300 мг (31%) указанного в заголовке соединения.

[α]²² _D=-27,6°(с=1, CHCl₃).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,0-1,55 (м, 7H), 1,55-1,75 (м, 2H), 1,75-1,85 (м, 1H), 1,85-2,05 (м, 6H), 2,10-2,22 (м, 1H), 2,90-3,10 (м, 6H), 3,60-3,80 (уш.с, 1H, OH), 7,20-7,40 (м, 3H), 7,57-7,67 (м, 2H).

МС: [М+1]⁺: 344.

Промежуточный продукт I-9

Получение метилового эфира 2-гидрокси-2-тиен-2-илгептановой кислоты

50 мл раствора в эфире 0,0338 моль бромид пентилмагния, полученного из 5,1 г 1-бромпентана (0,0338 моль) и 0,0372 моль магния, добавляли к раствору 5 г метилового эфира 2-оксо-2-тиен-2-илуксусной кислоты, растворенного в 40 мл раствора эфира/ТГФ (50:50), при -70°C в атмосфере азота. Смесь перемешивали при данной температуре в течение 10 минут и затем нагревали до комнатной температуры. Через 16 ч реакционную смесь обрабатывали насыщенным раствором хлорида аммония и трижды экстрагировали добавлением этилацетата. Органические фазы объединяли, промывали водой и сушили над MgSO₄. После удаления растворителя полученное масло очищали по методу колоночной хроматографии (силикагель), используя в качестве элюента смеси гексана/AcOEt (25:1 до 15:1). Выход составлял 2,7 г (38%) чистого продукта, структура которого подтверждена ¹H-ЯМР.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 0,80-1,0 (м, 3H), 1,10-1,45 (м, 6H), 1,90-2,30 (м, 2H), 3,80 (с, 3H), 4,05 (с, 1H, OH), 7,0 (м, 1H), 7,10 (м, 1H), 7,30 (м, 1H).

(Метиловый эфир 2-оксо-2-тиен-2-илуксусной кислоты получали из коммерчески доступной 2-оксо-2-тиен-2-илуксусной кислоты в соответствии со стандартной методикой).

Промежуточный продукт I-10

Получение метилового эфира 2-гидрокси-2-тиен-2-илпент-4-еновой кислоты

Получен методом, сходным с описанным для промежуточного продукта I-9. Выход составил 1,92 г. 45,3%.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 2,75-3,0 (м, 2H), 3,80 (с, 3H), 4,0 (с, 1H, OH), 5,10-5,30 (м, 2H), 5,70-5,90 (м, 1H), 6,95-7,05 (м, 1H), 7,10-7,20 (м, 1H), 7,25-7,35 (м, 1H).

МС: [М]⁺: 212.

Промежуточный продукт I-11

Получение метилового эфира 2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гидроксиуксусной кислоты

Получен методом, сходным с описанным для промежуточного продукта I-9, но из 73 мл (0,146 моль) 2M раствора хлорида циклогексилмагния в диэтиловом эфире и 22,51 г (0,146 моль) метилового эфира 2-фур-2-ил-2-оксоуксусной кислоты (растворенного в 330 мл ТГФ). Полученное масло очищали по методу колоночной хроматографии (силикагель), используя в качестве элюента смесь гексана/AcOEt 9:1. После удаления растворителя было получено 13,73 г (39%) чистого продукта, структура которого подтверждена МС и ¹H-ЯМР.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,05-1,75 (м, 6H), 1,75-1,95 (м, 4H), 2,20-2,40 (м, 1H), 3,80 (c, 3H), 3,95 (c, 1H, OH), 6,30-6,50 (м, 2H), 7,35-7,45 (м, 1H).

МС: [М]⁺: 238.

(Метиловый эфир 2-фур-2-ил-2-оксоуксусной кислоты получали из коммерчески доступной 2-фур-2-ил-2-оксоуксусной кислоты в соответствии со стандартной методикой).

Промежуточный продукт I-12

Получение метилового эфира 2-циклогексил-2-гидрокси-2-тиен-2-илуксусной кислоты

98,6 мл (0,197 моль) 2M раствора хлорида циклогексилмагния в диэтиловом эфире добавляли к раствору 27,97 г (0,164 моль) метилового эфира 2-оксо-2-тиен-2-илуксусной кислоты, растворенного в 370 мл ТГФ, при -78°C в атмосфере азота. Смесь перемешивали при данной температуре в течение 10 минут и затем нагревали до комнатной температуры. Через 1 ч реакционную смесь обрабатывали насыщенным раствором хлорида аммония и трижды экстрагировали добавлением этилацетата. Органические фазы объединяли, промывали водой и сушили над MgSO₄. После удаления растворителя полученное масло очищали по методу колоночной хроматографии (силикагель), используя в качестве элюента гексан/AcOEt (90:10). Выход составлял 16,2 г (39,5%) чистого продукта, структура которого подтверждена ¹H-ЯМР.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,0-1,55 (м, 6H), 1,55-1,90 (м, 4H), 2,0-2,20 (м, 1H), 3,80 (c, 3H), 4,0 (c, 1H, OH), 7,0 (м, 1H), 7,10 (м, 1H), 7,20-7,30 (м, 1H).

МС: [М⁺]: 254.

(Промежуточный продукт I-12 описан в E. Atkinson et al. J. Med. Chem., (1977), Vol. 20, №12, 1612-1617).

Промежуточный продукт I-13

Получение метилового эфира 2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илуксусной кислоты

Получен, как в примере I-12. Выход составлял 3,83 г (37%).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,35-1,75 (м, 8H), 2,70-2,90 (м, 1H), 3,80 (c, 3H), 4,02 (c, 1H, OH), 6,95-7,05 (м, 1H), 7,10-7,20 (м, 1H), 7,20-7,25 (м, 1H).

(Промежуточный продукт I-13 описан в E. Atkinson et al. J. Med. Chem., (1977), Vol. 20, №12, 1612-1617).

Способ -d-

Промежуточный продукт I-14

Получение (3R)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира 2-циклопентил-2-фур-2-ил-2-гидроксиуксусной кислоты

Хлорид циклопентилмагния, 0,0472 моль (23,6 мл 2M раствора в эфире), добавляли к раствору 9,4 г (0,0377 моль) (3R)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира 2-фур-2-ил-2-оксоуксусной кислоты, растворенного в 125 мл ТГФ, при -70°C в атмосфере азота. Смесь перемешивали при данной температуре в течение 10 минут и затем нагревали до комнатной температуры. Через 16 ч реакционную смесь обрабатывали насыщенным раствором хлорида аммония и трижды экстрагировали добавлением этилацетата. Органические фазы объединяли, промывали водой и сушили над MgSO₄. После удаления растворителя полученное масло (7,5 г) очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя хлороформом/метанолом/аммиаком 95:5:0,5. Подходящие фракции объединяли и упаривали с получением двух диастереомеров: I-14a, I-14b.

Промежуточный продукт I-14a

(3R)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иловый эфир (2S)-2-циклопентил-2-фур-2-ил-2-гидроксиуксусной кислоты

1,55 г масла, соответствующего первому элюируемому диастереомеру, растирали со смесью изопропилового эфира/петролейного эфира (1:1) с получением 0,24 г (4%, в расчете на один изомер) твердого вещества, структура которого была подтверждена методом ¹H-ЯМР, в виде чистого диастереомера; т.пл. 109,6-110,6°C.

[α]²² _D=19,7°(с=1, CHCl₃).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,22-1,37 (м, 1H), 1,40-1,80 (м, 11H), 1,97 (м, 1H), 2,74-2,96 (м, 6H), 3,19-3,30 (м, 1H), 3,80 (уш.с, 1H, OH), 4,85-4,89 (м, 1H), 6,34-6,37 (м, 2H), 7,35 (м, 1H).

МС: [М+1]⁺: 320.

Промежуточный продукт I-14a подвергали гидролизу (EtOH/NaOH 2н., 2 часа при комнатной температуре) с получением (+)-2-циклопентил-2-фур-2-ил-2-гидроксиуксусной кислоты: [α]²² _D=+31,95° (c=1, EtOH).

Установлена S конфигурация. (См. таблицу 1).

Промежуточный продукт I-14b

(3R)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иловый эфир (2R)-2-циклопентил-2-фур-2-ил-2-гидроксиуксусной кислоты

1,10 г твердого вещества, соответствующего второму элюируемому диастереомеру, растирали со смесью изопропилового эфира/петролейного эфира (1:1) с получением 0,42 г (7%, в расчете на один изомер) твердого вещества, структура которого была подтверждена методом ¹H-ЯМР, в виде чистого диастереомера; т.пл. 119,9-122,1°C.

[α]²² _D=-14,2°(с=1, CHCl₃).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,40-1,90 (м, 12H), 2,07 (м, 1H), 2,49-2,56 (м, 1H), 2,67-2,86 (м, 5H), 3,12-3,24 (м, 1H), 3,80 (уш.с, 1H, OH), 4,87-4,91 (м, 1H), 6,35-6,39 (м, 2H), 7,38 (м, 1H).

МС:[М+1]⁺: 320.

Промежуточный продукт I-14b подвергали гидролизу (EtOH/NaOH 2н., 2 часа при комнатной температуре) с получением (-)-2-циклопентил-2-фур-2-ил-2-гидроксиуксусной кислоты: [α]²² _D=-32,10° (c=1, EtOH).

Установлена R-конфигурация. (См. таблицу 1).

((3R)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иловый эфир 2-фур-2-ил-2-оксоуксусной кислоты может быть получен, как описано в WO 01/04118).

Промежуточный продукт I-15

Получение (3R)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира 2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илуксусной кислоты

Получен методом, сходным с описанным для промежуточного продукта I-14, но из 20,8 г (0,0784 моль) (3R)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира 2-оксо-2-тиен-2-илуксусной кислоты и хлорида циклопентилмагния, 0,08 моль (40 мл 2M раствора в эфире). Полученное масло (15,64 г) очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя хлороформом/метанолом/аммиаком 97:3:0,5 с получением 8,38 г (32%) чистого продукта, смеси диастереомеров: I-15a и I-15b. Структура подтверждена ¹H-ЯМР.

Промежуточный продукт I-15a

(3R)-1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-иловый эфир (2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илуксусной кислоты

Смесь диастереомеров в виде масла обрабатывали изопропиловым эфиром с получением твердого вещества, которое вновь обрабатывали изопропиловым эфиром с получением 2,2 г чистого диастереомера (промежуточного продукта I-15a, 16,7% в расчете на один изомер).

[α]²² _D=-5,75°(с=1, CHCl₃); т.пл. 152-157°C.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,40-1,80 (м, 11H), 1,80-2,0 (м, 1H), 2,10 (м, 1H), 2,52-2,65 (м, 1H), 2,70-2,95 (м, 5H), 3,10-3,22 (м, 1H), 4,07 (с, 1H, OH), 4,85-4,95 (м, 1H), 6,95-7,05 (м, 1H), 7,10-7,20 (м, 1H), 7,20-7,27 (м, 1H).

МС:[М+1]⁺: 336.

Промежуточный продукт I-15a подвергали гидролизу (EtOH/NaOH 2н., 2 часа при комнатной температуре, 2 часа при 60^оC) с получением (-)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илуксусной кислоты: [α]²² _D=-6,44° (c=1, EtOH).

Установлена S-конфигурация. (См. таблицу 1).

Промежуточный продукт I-15b

(3R)-1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-иловый эфир (2R)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илуксусной кислоты

Маточные растворы первой кристаллизации промежуточного продукта I-15a упаривали и полученное масло обрабатывали изопропиловым эфиром с получением твердого вещества, затем вновь обрабатывали изопропиловым эфиром с получением 1,47 г второго диастереомера промежуточного продукта I-15b (11,2% в расчете на один изомер).

[α]²² _D=22,49°(с=1, CHCl₃); т.пл. 99-102°C.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,25-1,85 (м, 12H), 2,0 (м, 1H), 2,65-2,95 (м, 6H), 3,22-3,34 (м, 1H), 4,05 (с, 1H, OH), 4,80-4,92 (м, 1H), 6,90-7,0 (м, 1H), 7,10-7,16 (м, 1H), 7,20-7,27 (м, 1H).

МС:[М+1]⁺: 336.

Промежуточный продукт I-15b подвергали гидролизу (EtOH/NaOH 2н., 2 часа при комнатной температуре, 2 часа при 60°C) с получением (+)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илуксусной кислоты: [α]²² _D=+6,63° (c=1, EtOH).

Установлена R-конфигурация. (См. таблицу 1).

(Промежуточные продукты I-15a и I-15b также были получены в соответствии со следующим способом c).

((3R)-1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-иловый эфир 2-оксо-2-тиен-2-илуксусной кислоты может быть получен, как описано в WO 01/04118)

Промежуточный продукт I-16

Получение (3R)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира 2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенилуксусной кислоты

Хлорид циклогексилмагния, 0,127 моль (63,6 мл 2M раствора в эфире), добавляли к раствору 28,7 г (0,111 моль) (3R)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира 2-оксо-2-фенилуксусной кислоты, растворенного в 350 мл ТГФ, при -70°C в атмосфере азота. Смесь перемешивали при данной температуре в течение 10 минут и затем нагревали до комнатной температуры. Через 1 ч реакционную смесь обрабатывали насыщенным раствором хлорида аммония и дважды экстрагировали добавлением этилацетата. Органические фазы объединяли, промывали водой и сушили над MgSO₄. После удаления растворителя полученное масло (27,0 г) очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента хлороформ/метанол 10:1. Выход составил 18,7 г (49,2%) чистого продукта, смеси диастереомеров: I-16a и I-16b.

Промежуточный продукт I-16a

(3R)-1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-иловый эфир (2R)-2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенилуксусной кислоты

16 г смеси диастереомеров в виде масла растворяли в изопропаноле и обрабатывали 5,4 г фумаровой кислоты. После охлаждения до 0-5°C получали 8 г фумарата первого диастереомера (промежуточного продукта I-16a).

Фумарат: МС: [M (свободное основание)+1]⁺=344.

8 г данной соли перекристаллизовывали из изопропанола с получением 5 г более чистого продукта. Данную соль обрабатывали CHCl₃ и раствора K₂CO₃ с получением свободного основания промежуточного продукта I-16a.

I-16a (свободное основание):

[α]²² _D=-14,9°(с=1, CHCl₃).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,0-1,95 (м, 14H), 2,04-2,12 (м, 1H), 2,16-2,32 (м, 1H), 2,38-2,50 (м, 1H), 2,64-2,96 (м, 4H), 3,04-3,16 (м, 1H), 3,70-3,85 (с, 1H, OH), 4,85-4,90 (м, 1H), 7,25-7,40 (м, 3H), 7,60-7,70 (м, 2H).

Промежуточный продукт I-16a (свободное основание) подвергали гидролизу (EtOH/NaOH 2н., 7 часов при 60°C) с получением (-)-2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенилуксусной кислоты в виде чистого энантиомера [α]²² _D=-23,6° (c=1,4, EtOH). Данное значение позволило предположить R-конфигурацию при условии, что в литературе (A. Tambutè, A. Collet; Bulletin de la Sociètè Chimique de France, 1984, №1-2, стр. II-77 - II-82) (2S)-2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенилуксусная кислота описана с [α]²⁴ _D=+25,2° (c=1,4, EtOH). (См. таблицу 1).

Промежуточный продукт I-16b

(3R)-1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-иловый эфир (2S)-2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенилуксусной кислоты

Маточные растворы фумарата промежуточного продукта I-16a упаривали и остаток растворяли в воде. Полученный раствор промывали эфиром, подщелачивали K₂CO₃ и экстрагировали добавлением CHCl₃. Органический слой сушили над MgSO₄ и растворитель выпаривали. Полученное масло (7,5 г) растворяли в 50 мл изопропанола и обрабатывали EtOH/HCl (г). После добавления 75 мл этилового эфира получали 3,1 г хлоргидрата второго диастереомера, промежуточного продукта I-16b.

Хлоргидрат: МС: [M (свободное основание)+1]⁺=344.

Хлоргидрат обрабатывали CHCl₃ и раствора K₂CO₃ с получением свободного основания промежуточного продукта I-16b.

1-16b (свободное основание):

[α]²² _D=25,3°(с=1, CHCl₃).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,0-1,78 (м, 13H), 1,78-1,90 (м, 1H), 1,92-2,0 (м, 1H), 2,20-2,34 (м, 1H), 2,66-2,96 (м, 5H), 3,20-3,32 (м, 1H), 3,70-3,85 (с, 1H, OH), 4,75-4,85 (м, 1H), 7,25-7,40 (м, 3H), 7,60-7,70 (м, 2H).

Промежуточный продукт I-16b (свободное основание) подвергали гидролизу (EtOH/NaOH 2н., 8 часов при 60°C) с получением (+)-2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенилуксусной кислоты в виде чистого энантиомера [α]²² _D=+23,1° (c=1,4, EtOH). Данное значение позволило предположить S-конфигурацию в соответствии с результатами, полученными для промежуточного продукта I-16a. (См. таблицу 1).

((3R)-1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-иловый эфир 2-оксо-2-фенилуксусной кислоты может быть получен, как описано в WO 92/04346).

Промежуточный продукт I-17

(3R)-1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-иловый эфир 2-гидрокси-2,3-дифенилпропионовой кислоты

Получен в соответствии с тем же способом, что и промежуточный продукт I-16 в виде смеси диастереомеров I-17a и I-17b, которые разделяли кристаллизацией с использованием эфира/изопропилового эфира.

Промежуточный продукт I-17a

(3R)-1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-иловый эфир (2*)-2-гидрокси-2,3-дифенилпропионовой кислоты, первый полученный диастереомер

Выход составлял 0,87 г (42,6% в расчете на один изомер), т. пл.: 132°C.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,30-1,60 (м, 2H), 1,60-1,90 (м, 2H), 2,05 (м, 1H), 2,20-2,35 (м, 1H), 2,50-2,90 (м, 4H), 3,0-3,15 (м, 1H), 3,25 и 3,60 (дд, 2H), 3,70 (уш.с, 1H, OH), 4,70-4,80 (м, 1H), 7,15-7,45 (м, 8H), 7,65-7,75 (м, 2H).

МС:[М+1]⁺ 352.

((*): Конфигурация не установлена).

Промежуточный продукт I-17b

(3R)-1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-иловый эфир (2*)-2-гидрокси-2,3-дифенилпропионовой кислоты, второй полученный диастереомер

Выход составлял 0,23 г (11,2% в расчете на один изомер), т. пл.: 107°C.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,20-1,35 (м, 1H), 1,35-1,55 (м, 2H), 1,55-1,70 (м, 1H), 1,80-1,95 (м, 1H), 2,55-2,90 (м, 5H), 3,10-3,20 (м, 1H), 3,25 и 3,60 (дд, 2H), 3,80 (уш.с, 1H, OH), 4,65-4,80 (м, 1H), 7,20-7,50 (м, 8H), 7,65-7,75 (м, 2H).

МС:[М+1]⁺: 352.

((*): Конфигурация не установлена)

Промежуточный продукт I-18

(3R)-1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-иловый эфир 2-гидрокси-3-фенил-2-тиен-2-илпропионовой кислоты

Получен в соответствии с тем же способом, что и промежуточный продукт I-15 в виде смеси диастереомеров. Выход составлял 0,81 г (54%). Продукт очищали путем получения хлоргидрата, получали 0,57 г данной соли (63% в расчете на свободное основание).

Хлоргидрат:

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,40-1,60 (м, 1H), 1,60-1,95 (м, 3H), 2,05 и 2,10 (м, 1H), 2,75-3,65 (м, 8H), 4,90-5,05 (м, 1H), 6,50 и 6,55 (с, 1H, OH), 6,95-7,05 (м, 1H), 7,10-7,30 (м, 6H), 7,40-7,50 (м, 1H), 10,9 (уш.с, 1H, NH⁺).

МС:[М+1]⁺: 358.

Промежуточный продукт I-19

(3R)-1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-иловый эфир 2-гидрокси-2-тиен-2-илпент-3-иновой кислоты

Получен в соответствии с тем же способом, что и промежуточный продукт I-15 в виде смеси диастереомеров. Выход составлял 1,88 г (25,6%)

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,20-1,90 (м, 4H), 1,92 и 1,96 (с, 3H, CH₃), 2,0 и 2,16 (м, 1H), 2,45-2,90 (м, 5H), 3,05-3,20 и 3,15-3,27 (м, 1H), 4,85-4,92 (м, 1H), 6,94-7,0 (м, 1H), 7,24-7 30 (м, 2H), сигнал, соответствующий OH-группе наблюдался между 4,5 и 5,5 в виде широкой полосы.

МС: [М+1]⁺: 306.

Промежуточный продукт I-20

(3R)-1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-иловый эфир 2-гидрокси-2-тиен-2-илбут-3-еновой кислоты

Получен в соответствии с тем же способом, что и промежуточный продукт I-15 в виде смеси диастереомеров. Выход составлял 1,74 г (18,8%).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,30-1,90 (м, 4H), 2,05-2,15 (м, 1H), 2,60-3,0 (м, 5H), 3,15-3,35 (м, 1H), 3,40-4,70 (широкая полоса, 1H, OH), 4,85-4,95 (м, 1H), 5,30-5,40 (м, 1H), 5,60-5,75 (м, 1H), 6,30-6,50 (м, 1H), 6,95-7,05 (1H), 7,10-7,15 (м, 1H), 7,25-7,30 (м, 1H).

МС: [М+1]⁺: 294.

Промежуточный продукт I-21

(3R)-1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-иловый эфир 2-гидрокси-4-фенил-2-тиен-2-илмасляной кислоты

Получен в соответствии с тем же способом, что и промежуточный продукт I-15 в виде смеси диастереомеров. Выход составлял 0,29 г (2,4%).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,25-1,95 (м, 4H), 1,95-2,10 (м, 1H), 2,30-3,0 (м, 9H), 3,10-3,25 (м, 1H), 4,80-4,90 (м, 1H), 6,95-7,05 (м, 1H), 7,05-7,40 (м, 7H).

МС:[М+1]⁺: 372.

Способ -e-

Промежуточный продукт I-22

Получение (3R)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира 2-гидроксиметил-2,3-дифенилпропионовой кислоты

2,40 мл 2M раствора диизопропиламида лития (0,0048 моль) (в гептане/ТГФ/этилбензоле) добавляли к перемешиваемому раствору 1,5 г (0,0045 моль) (3R)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира 2,3-дифенилпропионовой кислоты в 30 мл ТГФ при -70°C в атмосфере азота. CH₂O (газ) барботировали через реакционную смесь с помощью постоянного потока сухого азота в течение 10 минут при -70°C и затем в то время как смесь нагревалась до комнатной температуры. Реакцию гасили добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (100 мл) и полученную смесь дважды экстрагировали добавлением 100 мл этилацетата. Органические слои объединяли, сушили над MgSO₄ и упаривали с получением 1,9 г масла. Эти 1,9 г объединяли с 3,28 г предыдущего препарата и полученный продукт (5,18 г) очищали по методу хроматографии на силикагеле, элюируя хлороформом/метанолом/аммиаком от 97,5:2,5:0,25 до 90:10:1. Подходящие фракции объединяли и упаривали с получением двух диастереомеров:

Промежуточные продукты I-22a and I-22b

Промежуточный продукт I-22a:

(3R)-1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-иловый эфир (2*)-2-гидроксиметил-2,3-дифенилпропионовой кислоты

1,25 г твердого вещества, соответствующего первому элюируемому диастереомеру, растирали с изопропиловым эфиром с получением 0,95 г (42%, в расчете на один изомер) белого твердого вещества, структура которого была подтверждена методом ¹H-ЯМР, в виде чистого диастереомера; т.пл. 119°C.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,20-1,35 (м, 1H), 1,40-1,70 (м, 3H), 1,90 (м, 1H), 2,5 (уш.с, OH), 2,60-2,85 (м, 5H), 3,15-3,25 (м, 1H), 3,40-3,50 (дд, 2H), 3,95-4,10 (дд, 2H), 4,85 (м, 1H), 7,05 (м, 2H), 7,15-7,40 (м, 8H).

МС:[М+1]⁺=366.

((*): Конфигурация не установлена).

Промежуточный продукт 1-22b

(3R)-1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-иловый эфир (2*)-2-гидроксиметил-2,3-дифенилпропионовой кислоты

1,84 г масла, соответствующего второму элюируемому диастереомеру, очищали по методу колоночной хроматографии (в описанных выше условиях) с получением 1,26 г твердого вещества, которое после растирания с изопропиловым эфиром дает 0,95 г белого твердого вещества, структура которого была подтверждена методом ¹H-ЯМР, в виде чистого диастереомера (42%, в расчете на один изомер); т. пл. 154°C.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,20-1,35 (м, 1H), 1,50-1,75 (м, 3H), 2,0 (м, 1H), 2,35 (уш.с, OH), 2,50-2,80 (м, 5H), 3,10-3,20 (м, 1H), 3,35-3,50 (дд, 2H), 3,95-4,10 (дд, 2H), 4,85 (м, 1H), 7,0 (м, 2H), 7,15-7,40 (м, 8H).

МС:[М+1]⁺: 366.

((*): Конфигурация не установлена).

Также под объем настоящего изобретения подпадают фармацевтические композиции, которые содержат в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, одно хинуклидиновое производное общей формулы (I) в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Предпочтительно, композиция изготовлена в форме, подходящей для перорального введения.

Фармацевтически приемлемые носители или разбавители, которые смешивают с активным соединением или соединениями для приготовления композиции по настоящему изобретению, хорошо известны как таковые, и применение конкретных наполнителей зависит помимо прочего от желаемого способа введения композиции.

Композиции по настоящему изобретению предпочтительно приспособлены для перорального введения. В данном случае композиция для перорального введения может принимать форму таблеток, таблеток с пленочным покрытием, жидкого препарата для ингаляций, порошкообразного препарата для ингаляций и аэрозоля для ингаляций; каждый из которых содержит одно или несколько соединений по настоящему изобретению; такие препараты могут быть приготовлены в соответствии с методиками, хорошо известными в данной области.

Разбавители, которые могут быть применены в приготовлении композиций, включают в себя такие жидкие и твердые разбавители, которые совместимы с активным ингредиентом, по желанию совместно с красителями и корригентами. Таблетки или покрытые пленкой таблетки обычно могут содержать от 1 до 500 мг, предпочтительно от 5 до 300 мг активного ингредиента. Композиции для ингаляций могут содержать от 1 до 1000 мкг, предпочтительно от 10 до 800 мкг активного ингредиента. В терапии человека доза соединения общей формулы (I) зависит от желаемого эффекта и длительности лечения; дозы для взрослых, как правило, составляют от 3 до 300 мг в сутки в виде таблеток и от 10 до 800 мкг в сутки в виде композиций для ингаляций.

Фармакологическое действие

Были получены следующие результаты по связыванию с мускариновыми рецепторами человека и в тесте на бронхоспазм у морских свинок.

Исследования мускариновых рецепторов человека

Связывание [³H]-NMS с человеческими мускариновыми рецепторами проводили в соответствии с Waelbroek et al. (1990), Mol. Pharmacol., 38:267-273. Исследования проводили при 25°C. Применяли препараты мембран стабильно трансфицированных клеток K1 яичника китайского хомячка (CHO), экспрессирующих гены человеческих мускариновых рецепторов M3.

Для определения IC₅₀ препараты мембран суспендировали в DPBS до конечной концентрации 89 мкг/мл для подтипа M3. Суспензию мембран инкубировали с меченным тритием соединением в течение 60 мин. После инкубации мембранную фракцию отделяли фильтрованием и определяли связанную радиоактивность. Неспецифичное связывание определяли с помощью добавления 10^-4 M атропина. Для построения индивидуальных кривых замещения исследовали, по меньшей мере, шесть концентраций в двух повторах.

Результаты авторов показывают, что соединения по настоящему изобретению обладают высокой аффинностью по отношению к мускариновым рецепторам M3, предпочтительно человеческим мускариновым рецепторам. Уровни аффинности измеряли в исследованиях in vitro, как описано выше, при 100 и 10 нМ. Предпочтительные соединения по настоящему изобретению ингибируют связывание [³H]-NMS, по меньшей мере, на 35% при 10 нМ и, по меньшей мере, на 65% при 100 нМ (таблица 2).

Таблица 2№ соединения% ингибирования концентрация: 1,00Е-07 М% ингибирования концентрация: 1,00Е-08 МАтропин88,369,75Ипратропия бромид93,7567,251376361476,539,01674,236,32281,5722375,663,3247856,62576,162,62675,663,82878,360,62979,053,83174,354,33273,944,53372,846,73485,368,33684,242,03788,172,63886,357,74086,972,74383,458,74484,644,64687,157,65381,5585472,544,15677,353,85777,447,16175,139,96478,664,56579,866,06775,152,56970,843,97071,250,08072,455,88170,145,48270,655,38372,760,38468,341,08668,237,28865,535,78968,551,39269,449,2

Тест на бронхоспазм у морских свинок

Исследования проводили в соответствии с H. Konzett and F. Rössler (1940), Arch. Exp. Path. Pharmacol. 195: 71-74. Водные растворы подлежащих тестированию агентов распыляли и ингалировали анестезированным самцам морских свинок (Dunkin Hartley) с искусственно вентилируемыми легкими. Определяли реакцию бронхов на внутривенное стимулирование ацетилхолином до и после введения лекарственного средства и разницу в невосприимчивости легких по нескольким временным точкам выражали в процентах от ингибирования бронхоспазма.

Соединения по настоящему изобретению ингибировали бронхоспастический ответ на ацетилхолин с высокой эффективностью и большой длительностью действия.

Из приведенных выше результатов специалисту в данной области вполне понятно, что соединения по настоящему изобретению обладают отличной антимускариновой активностью (M3) и, таким образом, применимы для лечения заболеваний, в которые вовлечен мускариновый рецептор M3, включая респираторные нарушения, такие как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОЗЛ), бронхит, гиперреактивность бронхов, астма, кашель и ринит; урологические нарушения, такие как недержание мочи, поллакиурия, нейрогенный или нестабильный мочевой пузырь, цистоспазм или хронический цистит; нарушения желудочно-кишечного тракта, такие как синдром раздраженной толстой кишки, спастический колит, дивертикулит и пептическая язва; и нарушения сердечно-сосудистой системы, такие как индуцированная блуждающим нервом синусовая брадикардия. Например, соединения по настоящему изобретению применимы для лечения респираторных заболеваний, таких как хроническое обструктивное заболевание легких, хронический бронхит, астма и ринит; урологических заболеваний, таких как недержание мочи и поллакиурия при neuripenia pollakinuria, нейрогенный мочевой пузырь, ночной энурез, нестабильный мочевой пузырь, цистоспазм и хронический цистит; заболеваний желудочно-кишечного тракта, таких как синдром раздраженной толстой кишки, спастический колит и дивертикулит.

Настоящее изобретение дополнительно относится к соединению формулы (I) или фармацевтически приемлемой композиции, содержащей соединение формулы (I), для применения в способе терапевтического лечения организма человека или животного, в частности для лечения респираторного, урологического или желудочно-кишечного заболевания или нарушения.

Настоящее изобретение дополнительно относится к применению соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемой композиции, содержащей соединение формулы (I), для производства лекарственного препарата для лечения респираторного, урологического или желудочно-кишечного заболевания или нарушения.

Кроме того, соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемые композиции, содержащие соединение формулы (I), могут быть применены в способе лечения респираторного, урологического или желудочно-кишечного заболевания или нарушения, причем указанный способ предусматривает введение пациенту - человеку или животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного нетоксичного количества соединения формулы (I) или фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I).

Кроме того, соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемые композиции, содержащие соединение формулы (I), могут быть применены в сочетании с другими лекарственными средствами, эффективными при лечении данных заболеваний. Например, с β₂-агонистами, стероидами, противоаллергическими лекарственными средствами, ингибиторами фосфодиэстеразы IV и/или антагонистами лейкотриена D4 (LTD4) для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении респираторного заболевания.

Настоящее изобретение, таким образом, дополнительно относится к комбинированному продукту, содержащему:

(i) соединение по настоящему изобретению; и

(ii) другое соединение, эффективное в лечении респираторного, урологического или желудочно-кишечного заболевания или нарушения для одновременного, раздельного или последовательного применения.

Соединение (ii), которое является эффективным в лечении респираторного, урологического или желудочно-кишечного заболевания или нарушения, может представлять собой β₂-агонист, стероид, противоаллергическое лекарство, ингибитор фосфодиэстеразы IV и/или антагонист лейкотриена D4 (LTD4), когда продукт предназначен для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении респираторного заболевания. Альтернативно, соединение (ii) может представлять собой β₂-агонист, стероид, противоаллергическое лекарственное средство и/или ингибитор фосфодиэстеразы IV, когда продукт предназначен для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении респираторного заболевания.

Настоящее изобретение далее будет проиллюстрировано следующими примерами. Примеры приведены в иллюстративных целях и не должны толковаться как ограничивающие.

Пример 1

(3R)-3-(2,3-Дифенилпропионилокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в виде смеси диастереомеров согласно способам c и b из промежуточного продукта I-2. Выход конечной стадии составлял 20 мг, 71%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 470.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,50-1,72 (м, 2H), 1,75-1,95 (м, 2H), 1,97-2,15 (м, 3H), 2,95-3,15 (м, 4H), 3,20-3,50 (м, 5H), 3,75-3,85 (м, 1H), 3,95-4,15 (м, 3H), 4,95-5,05 (м, 1H), 6,90-7,0 (м, 4H), 7,15-7,45 (м, 11H).

Пример 2

(3R)-3-(2,3-Дифенилпропионилокси)-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в виде смеси диастереомеров согласно способам c и b из промежуточного продукта I-2. Выход конечной стадии составлял 15 мг, 55%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 460.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,50-1,70 (м, 2H), 1,70-2,0 (м, 4H), 2,0-2,15 (м, 1H), 2,75-2,85 (м, 2H), 2,85-3,20 (м, 4H), 3,20-3,45 (м, 5H), 3,70-3,82 (м, 1H), 4,02-4,12 (м, 1H), 4,95-5,02 (м, 1H), 6,90-7,05 (м, 2H), 7,10-7,45 (м, 11H).

Пример 3

(3R)-3-[(2*)-2-Гидроксиметил-2,3-дифенилпропионилокси]-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат (диастереомер 1)

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии со способами e и b из промежуточного продукта I-22a. Выход конечной стадии составлял 15 мг, 52%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 490.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,55-1,75 (м, 2H), 1,75-2,05 (м, 4H), 2,21 (м, 1H), 2,75-2,85 (м, 2H), 2,85-2,95 (м, 1H), 3,05-3,45 (м, 8H), 3,75-3,87 (м, 2H), 3,92-4,0 (м, 1H), 5,08 (м, 1H), 5,20-5,23 (т, 1H, OH), 6,82-6,90 (м, 2H), 6,90-6,95 (м, 1H), 6,95-7,02 (м, 1H), 7,05-7,20 (м, 5H), 7,20-7,35 (м, 3H), 7,37-7,42 (м, 1H).

Пример 4

(3R)-3-[(2*)-2-Гидроксиметил-2,3-дифенилпропионилокси]-1-фенетил-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

(диастереомер 1)

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии со способами e и b из промежуточного продукта I-22a. Выход конечной стадии составлял 18 мг, 64%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 470.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,62-1,75 (м, 2H), 1,80-2,05 (м, 2H), 2,26 (м, 1H), 2,90-3,12 (м, 3H), 3,20-3,55 (м, 8H), 3,80-4,02 (м, 3H), 5,10-5,17 (м, 1H), 5,20-5,25 (т, 1H, OH), 6,82-6,90 (м, 2H), 7,10-7,20 (м, 5H), 7,22-7,40 (м, 8H).

Пример 5

(3R)-3-[(2*)-2-Гидроксиметил-2,3-дифенилпропионилокси]-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат (диастереомер 2)

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии со способами e и b из промежуточного продукта I-22b. Выход конечной стадии составлял 10,1 мг, 37,5%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 490.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,45-1,60 (м, 1H), 1,60-1,75 (м, 1H), 1,80-2,05 (м, 4H), 2,18 (м, 1H), 2,75-2,90 (м, 2H), 2,95-3,10 (м, 1H), 3,10-3,55 (м, 8H), 3,75-3,92 (м, 2H), 4,0-4,12 (м, 1H), 5,05-5,15 (м, 1H), 5,25-5,35 (т, 1H, OH), 6,70-6,85 (м, 2H), 6,90-7,20 (м, 7H), 7,20-7,35 (м, 3H), 7,35-7,42 (м, 1H).

Пример 6

(3R)-3-[(2*)-2-Гидроксиметил-2,3-дифенилпропионилокси]-1-фенетил-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

(диастереомер 2)

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии со способами e и b из промежуточного продукта I-22b. Выход конечной стадии составлял 22 мг, 76%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 470.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,50-1,60 (м, 1H), 1,60-1,80 (м, 1H), 1,85-2,05 (м, 2H), 2,21 (м, 1H), 2,90-3,10 (м, 2H), 3,12-3,55 (м, 9H), 3,78-3,83 (м, 1H), 3,88-3,95 (м, 1H), 4,07-4,12 (м, 1H), 5,15-5,20 (м, 1H), 5,35-5,40 (т, 1H, OH), 6,75-6,80 (м, 2H), 7,0-7,15 (м, 3H), 7,20-7,40 (м, 8H).

Пример 7

(3R)-3-[(2*)-2-Гидрокси-2,3-дифенилпропионилокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанбромид

(диастереомер 1)

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии со способами d и a из промежуточного продукта I-17a. Выход конечной стадии составлял 380 мг, 96%.

МС [М-Br]⁺: 486, т.пл.: 103°С.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,65-1,75 (м, 2H), 1,75-2,02 (м, 2H), 2,02-2,15 (м, 2H), 2,24 (м, 1H), 3,05-3,25 (м, 2H), 3,25-3,55 (м, 7H), 3,78-3,90 (м, 1H), 3,98-4,08 (м, 2H), 5,02-5,10 (м, 1H), 6,20 (с, 1H, OH), 6,92-7,0 (м, 3H), 7,10-7,22 (м, 5H), 7,25-7,40 (м, 5H), 7,52-7,58 (м, 2H).

Пример 8

(3R)-3-[(2*)-2-Гидрокси-2,3-дифенилпропионилокси]-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанбромид (диастереомер 1)

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии со способами d и a из промежуточного продукта I-17a. Выход конечной стадии составлял 320 мг, 83%.

МС [М-Br]⁺: 472, т.пл.: 223°C.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,70-1,80 (м, 2H), 1,80-2,0 (м, 2H), 2,20 (м, 1H), 3,15-3,55 (м, 7H), 3,55-3,70 (м, 2H), 3,85-4,0 (м, 1H), 4,30-4,45 (м, 2H), 5,0-5,10 (м, 1H), 6,10 (с, 1H, OH), 6,90-7,05 (м, 3H), 7,05-7,20 (м, 5H), 7,20-7,40 (м, 5H), 7,45-7,55 (м, 2H).

Пример 9

(3R)-3-[(2*)-2-Гидрокси-2,3-дифенилпропионилокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат (диастереомер 2)

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии со способами d и b из промежуточного продукта I-17b. Выход конечной стадии составлял 7,2 мг, 25%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 486.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,40-1,55 (м, 1H), 1,55-1,70 (м, 1H), 1,75-2,0 (м, 2H), 2,11 (м, 3H), 3,10-3,60 (м, 9H), 3,77-3,87 (м, 1H), 4,0-4,1 (м, 2H), 5,0-5,1 (м, 1H), 6,14 (с, 1H, OH), 6,90-7,0 (м, 3H), 7,15-7,25 (м, 5H), 7,25-7,42 (м, 5H), 7,60-7,67 (м, 2H).

Пример 10

(3R)-3-[(2*)-2-Гидрокси-2,3-дифенилпропионилокси]-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат (диастереомер 2)

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии со способами d и b из промежуточного продукта I-17b. Выход конечной стадии составлял 5,4 мг, 19%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 472.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,40-1,55 (м, 1H), 1,55-1,70 (м, 1H), 1,80-2,0 (м, 2H), 2,12 (м, 1H), 3,20-3,60 (м, 7H), 3,60-3,70 (м, 2H), 3,90-4,0 (м, 1H), 4,42 (м, 2H), 5,0-5,1 (м, 1H), 6,15 (с, 1H, OH), 6,95-7,05 (м, 3H), 7,10-7,22 (м, 5H), 7,25-7,40 (м, 5H), 7,57-7,65 (м, 2H).

Пример 11

(3R)-3-(2-Гидрокси-3-фенил-2-тиен-2-илпропионилокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в виде диастереомеров в соответствии со способами d и b из промежуточного продукта I-18. Выход конечной стадии составлял 15 мг, 52%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 492.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,45-1,70 (м, 1H), 1,75-2,0 (м, 3H), 2,0-2,30 (м, 3H), 3,0-3,17 (м, 1H), 3,17-3,57 (м, 8H), 3,80-3,90 (м, 1H), 3,97-4,10 (м, 2H), 5,02-5,05 (м, 1H), 6,52-6,60 (д, 1H, OH), 6,90-7,04 (м, 4H), 7,14-7,28 (м, 6H), 7,28-7,38 (м, 2H), 7,42-7,50 (м, 1H).

Пример 12

(3R)-3-(2-Гидрокси-3-фенил-2-тиен-2-илпропионилокси)-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в виде диастереомеров в соответствии со способами d и b из промежуточного продукта I-18. Выход конечной стадии составлял 21 мг, 74%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 482.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,45-1,70 (м, 1H), 1,75-2,05 (м, 5H), 2,05-2,3 (м, 1H), 2,77-2,87 (м, 2H), 2,90-3,10 (м, 1H), 3,10-3,52 (м, 8H), 3,75-3,82 (м, 1H), 5,0-5,07 (м, 1H), 6,52-6,57 (д, 1H, OH), 6,92-7,05 (м, 3H), 7,10-7,27 (м, 6H), 7,37-7,47 (м, 2H).

Пример 13

(3R)-3-(2-Гидрокси-2-тиен-2-илпент-4-еноилокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанбромид

Указанное в заголовке соединение было получено в виде диастереомеров в соответствии со способами c и a из промежуточного продукта I-3. Выход конечной стадии составлял 300 мг, 71%.

MS [M-Br]⁺: 442, т. пл.: 157°С, (описано в экспериментальном разделе, способ a).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,70-2,05 (м, 4H), 2,05-2,35 (м, 3H), 2,70-2,83 (м, 1H), 2,90-3,02 (м, 1H), 3,25-3,60 (м, 7H), 3,82-3,97 (м, 1H), 3,97-4,10 (м, 2H), 5,05-5,25 (м, 3H), 5,70-5,90 (м, 1H), 6,50 (д, 1H, OH), 6,90-7,05 (м, 4H), 7,10-7,20 (м, 1H), 7,27-7,35 (м, 2H), 7,45 (м, 1H).

Пример 14

(3R)-3-(2-Гидрокси-2-тиен-2-илпент-4-еноилокси)-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было получено в виде диастереомеров в соответствии со способами c и b из промежуточного продукта I-3. Выход конечной стадии составлял 10 мг, 39,3%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 432.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,65-2,18 (м, 6H), 2,18-2,30 (м, 1H), 2,70-3,05 (м, 4H), 3,10-3,55 (м, 4H), 3,55-3,68 (м, 1H), 3,78-3,92 (м, 2H), 4,0-4,1 (м, 1H), 5,0-5,20 (м, 3H), 5,70-5,85 (м, 1H), 6,48-6,52 (д, 1H, OH), 6,90-7,02 (м, 3H), 7,10-7,20 (м, 1H), 7,35-7,42 (м, 1H), 7,42-7,50 (м, 1H).Пример 15

(3R)-3-(2-Гидрокси-2-тиен-2-илпент-4-еноилокси)-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанбромид

Указанное в заголовке соединение было получено в виде диастереомеров в соответствии со способами c и a из промежуточного продукта I-3. Выход конечной стадии составлял 270 мг, 66%.

МС[М-Br]⁺:428, т.пл.: 82°C.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,72-2,10 (м, 4H), 2,20-2,35 (м, 1H), 2,70-2,85 (м, 1H), 2,90-3,05 (м, 1H), 3,25-3,85 (м, 7H), 3,92-4,12 (м, 1H), 4,35-4,45 (м, 2H), 4,95-5,20 (м, 3H), 5,70-5,90 (м, 1H), 6,50 (с, 1H, OH), 6,90-7,05 (м, 4H), 7,10-7,18 (м, 1H), 7,25-7,45 (м, 3H).

Пример 16

(3R)-3-(2-Гидрокси-2-тиен-2-илгептаноилокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было получено в виде диастереомеров в соответствии со способами c и b из промежуточного продукта I-1. Выход конечной стадии составлял 16,2 мг, 57%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 472.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,80-0,90 (м, 3H), 1,15-1,40 (м, 6H), 1,65-2,30 (м, 9H), 3,20-3,60 (м, 5H), 3,85-3,95 (м, 1H), 3,95-4,10 (м, 2H), 5,05-5,17 (м, 1H), 6,30-6,35 (д, 1H, OH), 6,90-7,05 (м, 4H), 7,10-7,17 (м, 1H), 7,25-7,35 (м, 2H), 7,42-7,48 (м, 1H).

Пример 17

(3R)-3-(2-Гидрокси-2-тиен-2-илгептаноилокси)-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было получено в виде диастереомеров в соответствии со способами c и b из промежуточного продукта I-1. Выход конечной стадии составлял 6,8 мг, 12%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 462.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,80-0,90 (м, 3H), 1,15-1,40 (м, 6H), 1,65-2,30 (м, 9H), 2,80-2,85 (м, 2H), 3,10-3,55 (м, 7H), 3,75-3,90 (м, 1H), 5,10 (м, 1H), 6,30-6,32 (д, 1H, OH), 6,90-6,95 (м, 1H), 6,95-7,02 (м, 2H), 7,09-7,13 (м, 1H), 7,37-7,39 (м, 1H), 7,40-7,45 (м, 1H).

Пример 18

(3R)-3-(2-Гидрокси-2-тиен-2-илпент-3-иноилокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было получено в виде диастереомеров в соответствии со способами d и b из промежуточного продукта I-19. Выход конечной стадии составлял 6,4 мг, 12%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 440.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,60-2,05 (м, 7H), 2,05-2,20 (м, 2H), 2,20-2,35 (м, 1H), 3,10-3,60 (м, 7H), 3,82-3,97 (м, 1H), 3,97-4,10 (м, 2H), 5,13 (м, 1H), 6,90-7,06 (м, 4H), 7,20-7,38 (м, 4H), 7,50-7,56 (м, 1H).

Пример 19

(3R)-3-(2-Гидрокси-2-тиен-2-илпент-3-иноилокси)-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было получено в виде диастереомеров в соответствии со способами d и b из промежуточного продукта I-19. Выход конечной стадии составлял 2,4 мг, 4,3%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 430.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,60-2,10 (м, 9H), 2,20-2,35 (м, 1H), 2,75-2,90 (м, 2H), 3,10-3,70 (м, 7H), 3,75-3,95 (м, 1H), 5,12 (м, 1H), 6,91-7,04 (м, 3H), 7,19-7,42 (м, 3H), 7,48-7,55 (м, 1H).

Пример 20

(3R)-3-(2-Гидрокси-2-тиен-2-илбут-3-еноилокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было получено в виде диастереомеров в соответствии со способами d и b из промежуточного продукта I-20. Выход конечной стадии составлял 9,6 мг, 16%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 428.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,60-2,05 (м, 4H), 2,05-2,20 (м, 2H), 2,20-2,38 (м, 1H), 3,15-3,60 (м, 7H), 3,82-3,95 (м, 1H), 3,98-4,10 (м, 2H), 5,10-5,20 (м, 1H), 5,25-5,35 (м, 1H), 5,45-5,55 (м, 1H), 6,45-6,55 (м, 1H), 6,75-6,82 (д, 1H, OH), 6,92-6,96 (м, 3H), 6,98-7,03 (м, 1H), 7,13-7,15 (м, 1H), 7,28-7,34 (м, 1H), 7,48-7,52 (м, 1H).

Пример 21

(3R)-3-(2-Гидрокси-2-тиен-2-илбут-3-еноилокси)-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было получено в виде диастереомеров в соответствии со способами d и b из промежуточного продукта I-20. Выход конечной стадии составлял 5,8 мг, 10%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 418.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,60-2,20 (м, 6H), 2,20-2,35 (м, 1H), 2,79-2,84 (м, 2H), 3,10-3,55 (м, 7H), 3,80-3,90 (м, 1H), 5,10-5,20 (м, 1H), 5,25-5,35 (м, 1H), 5,45-5,55 (м, 1H), 6,45-6,55 (м, 1H), 6,75-6,78 (д, 1H, OH), 6,92-6,95 (м, 1H), 6,95-7,05 (м, 2H), 7,10-7,15 (м, 1H), 7,35-7,42 (м, 1H), 7,45-7,52 (м, 1H).

Пример 22

(3R)-3-[(2S)-2-Циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанбромид

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии со способами d и a из промежуточного продукта I-15a. Выход конечной стадии составлял 230 мг, 85%.

МС [М-Br]⁺: 470, т.пл.: 171°С.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,27-1,67 (м, 8H), 1,8-2,05 (м, 4H), 2,05-2,20 (м, 2H), 2,25-2,35 (м, 1H), 2,70-2,92 (м, 1H), 3,20-3,25 (м, 1H), 3,25-3,60 (м, 6H), 3,80-3,95 (м, 1H), 3,95-4,08 (м, 2H), 5,10-5,20 (м, 1H), 6,18 (с, 1H, OH), 6,87-7,05 (м, 4H), 7,08-7,20 (м, 1H), 7,25-7,37 (м, 2H), 7,40-7,47 (м, 1H).

Пример 23

(3R)-3-[(2S)-2-Циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-ил-ацетокси]-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии со способами d и b из промежуточного продукта I-15a. Выход конечной стадии составлял 21 мг, 75%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 460.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,30-1,65 (м, 8H), 1,80-2,10 (м, 6H), 2,28 (м, 1H), 2,75-2,85 (м, 3H), 3,10-3,55 (м, 7H), 3,80-3,90 (м, 1H), 5,05-5,15 (м, 1H), 6,20 (с, 1H, OH), 6,90-6,95 (м, 1H), 6,95-7,05 (м, 2H), 7,10-7,20 (м, 1H), 7,35-7,45 (м, 2H).

Пример 24

(3R)-3-[(2S)-2-Циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанбромид

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии со способами c и a из промежуточного продукта I-15a. Выход конечной стадии составлял 338 мг, 92%.

МС [М-Br]⁺: 456; т.пл. 75°С.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,25-1,65 (м, 8H), 1,75-2,10 (м, 4H), 2,27-2,35 (м, 1H), 2,70-2,90 (м, 1H), 3,30-3,68 (м, 5H), 3,68-3,83 (м, 2H), 3,92-4,10 (м, 1H), 4,32-4,50 (м, 2H), 5,10-5,20 (м, 1Н), 6,20 (с, 1H, ОН), 6,90-7,05 (м, 4H), 7,10-7,20 (м, 1H), 7,30-7,42 (м, 3H).

Пример 25

(3R)-3-[(2S)-2-Циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-фенетил-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было синтезировано, как описано в примере 23. Выход конечной стадии составлял 17 мг, 64%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 440.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,30-1,65 (м, 8H), 1,80-2,10 (м, 4H), 2,32 (м, 1H), 2,75-2,85 (м, 1H), 2,95-3,05 (м, 2H), 3,20-3,50 (м, 6H), 3,50-3,65 (м, 1H), 3,85-3,95 (м, 1H), 5,10-5,20 (м, 1H), 6,22 (с, 1H, OH), 6,95-7,05 (м, 1H), 7,10-7,20 (м, 1H), 7,20-7,40 (м, 5H), 7,40-7,55 (м, 1H).

Пример 26

(3R)-3-[(2S)-2-Циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было синтезировано, как описано в примере 23. Выход конечной стадии составлял 20 мг, 74%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 454.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,30-1,65 (м, 8H), 1,75-2,05 (м, 6H), 2,28 (м, 1H), 2,55-2,65 (м, 2H), 2,75-2,85 (м, 1H), 3,10-3,40 (м, 6H), 3,40-3,55 (м, 1H), 3,77-3,87 (м, 1H), 5,05-5,15 (м, 1H), 6,20 (с, 1H, OH), 6,95-7,0 (м, 1H), 7,10-7,15 (м, 1H), 7,20-7,35 (м, 5H), 7,38-7,42 (м, 1H).

Пример 27

(3R)-3-[(2S)-2-Циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(3-фенилаллил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было синтезировано, как описано в примере 23. Выход конечной стадии составлял 3 мг, 12%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 452.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,25-1,60 (м, 8H), 1,80-2,10 (м, 4H), 2,31 (м, 1H), 2,72-2,85 (м, 1H), 3,12-3,22 (м, 1H), 3,22-3,45 (м, 3H), 3,45-3,60 (м, 1H), 3,82-3,92 (м, 1H), 3,95-4,10 (м, 2H), 5,10-5,20 (м, 1H), 6,20 (с, 1H, OH), 6,35-6,50 (м, 1H), 6,82-6,95 (м, 2H), 7,10-7,15 (м, 1H), 7,25-7,47 (м, 4H), 7,55-7,62 (м, 2H).

Пример 28

(3R)-3-[(2S)-2-Циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-[3-(4-фторфенокси)пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было синтезировано, как описано в примере 23. Выход конечной стадии составлял 15 мг, 52%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 488.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,25-1,65 (м, 8H), 1,80-2,05 (м, 4H), 2,05-2,17 (м, 2H), 2,30 (м, 1H), 2,75-2,90 (м, 1H), 3,17-3,27 (м, 1H), 3,27-3,60 (м, 6H), 3,82-3,95 (м, 1H), 3,97-4,05 (м, 2H), 5,14 (м, 1H), 6,22 (с, 1H, OH), 6,92-7,05 (м, 3H), 7,10-7,20 (м, 3H), 7,40-7,55 (м, 1H).

Пример 29

(3R)-3-[(2S)-2-Циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(4-оксо-4-тиен-2-илбутил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было синтезировано, как описано в примере 23. Выход конечной стадии составлял 4 мг, 14%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 488.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,25-1,65 (м, 8H), 1,70-2,05 (м, 6H), 2,30 (м, 1H), 2,75-2,90 (м, 1H), 3,05-3,12 (м, 2H), 3,15-3,60 (м, 7H), 3,80-3,92 (м, 1H), 5,13 (м, 1H), 6,22 (с, 1H, OH), 6,98-7,02 (м, 1H), 7,12-7,18 (м, 1H), 7,25-7,30 (м, 1H), 7,40-7,55 (м, 1H), 7,95-8,0 (м, 1H), 8,02-8,07 (м, 1H).

Пример 30

(3R)-3-[(2S)-2-Циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-[4-(4-фторфенил)-4-оксобутил]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было синтезировано, как описано в примере 23. Выход конечной стадии составлял 9 мг, 29%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 500.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,25-1,65 (м, 8H), 1,75-2,05 (м, 6H), 2,30 (м, 1H), 2,75-2,90 (м, 1H), 3,05-3,60 (м, 9H), 3,80-3,95 (м, 1H), 5,14 (м, 1H), 6,22 (с, 1H, OH), 6,98-7,02 (м, 1H), 7,12-7,20 (м, 1H), 7,35-7,45 (м, 3H), 8,02-8,12 (м, 2H).

Пример 31

(3R)-3-[(2S)-2-Циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-[3-(3-гидроксифенокси)пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было синтезировано, как описано в примере 23. Выход конечной стадии составлял 14 мг, 48%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 486.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,25-1,65 (м, 8H), 1,80-2,0 (м, 4H), 2,0-2,20 (м, 2H), 2,30 (м, 1H), 2,75-2,90 (м, 1H), 3,17-3,25 (м, 1H), 3,25-3,60 (м, 6H), 3,82-3,92 (м, 1H), 3,94-4,02 (м, 2H), 5,14 (м, 1H), 6,21 (с, 1H, OH), 6,30-6,42 (м, 3H), 6,95-7,10 (м, 2H), 7,12-7,20 (м, 1H), 7,20-7,45 (м, 1H), 9,47 (с, 1H, OH).

Пример 32

1-(2-Бензилоксиэтил)-(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было синтезировано, как описано в примере 23. Выход конечной стадии составлял 10 мг, 35%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 470.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,25-1,62 (м, 8H), 1,80-2,07 (м, 4H), 2,30 (м, 1H), 2,75-2,85 (м, 1H), 3,0-3,65 (м, 7H), 3,75-4,0 (м, 3H), 4,50 (с, 2H), 5,10-5,17 (м, 1H), 6,21 (с, 1H, OH), 6,95-7,0 (м, 1H), 7,10-7,17 (м, 1H), 7,27-7,45 (м, 6H).

Пример 33

(3R)-3-[(2S)-2-Циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(3-o-толилоксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было синтезировано, как описано в примере 23. Выход конечной стадии составлял 13 мг, 45%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 484.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,23-1,65 (м, 8H), 1,80-2,05 (м, 4H), 2,05-2,20 (м, 5H), 2,31 (м, 1H), 2,75-2,90 (м, 1H), 3,15-3,25 (м, 1H), 3,27-3,60 (м, 6H), 3,85-3,95 (м, 1H), 3,97-4,05 (м, 2H), 5,15 (м, 1H), 6,22 (с, 1H, OH), 6,83-6,93 (м, 2H), 6,98-7,02 (м, 1H), 7,12-7,20 (м, 3H), 7,40-7,46 (м, 1H).

Пример 34

1-[3-(3-Цианофенокси)пропил]-(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было синтезировано, как описано в примере 23. Выход конечной стадии составлял 11 мг, 32%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 495.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,25-1,65 (м, 8H), 1,75-2,05 (м, 4H), 2,05-2,20 (м, 2H), 2,30 (м, 1H), 2,75-2,90 (м, 1H), 3,20-3,25 (м, 1H), 3,25-3,60 (м, 6H), 3,82-3,95 (м, 1H), 4,05-4,15 (м, 2H), 5,07-5,20 (м, 1H), 6,20 (с, 1H, OH), 6,95-7,05 (м, 1H), 7,12-7,20 (м, 1H), 7,25-7,35 (м, 1H), 7,40-7,57 (м, 4H).

Пример 35

(3R)-3-[(2S)-2-Циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-[3-(нафтален-1-илокси)пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было синтезировано, как описано в примере 23. Выход конечной стадии составлял 10 мг, 26%.

МС [M-CF₃COO]⁺: 520, (описано в экспериментальном разделе, способ b).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,30-1,65 (м, 8H), 1,80-2,10 (м, 4H), 2,20-2,37 (м, 3H), 2,75-2,92 (м, 1H), 3,20-3,65 (м, 7H), 3,90-4,05 (м, 1H), 4,15-4,30 (м, 2H), 5,15-5,22 (м, 1H), 6,24 (с, 1H, OH), 6,95-7,05 (м, 2H), 7,15-7,20 (м, 1H), 7,40-7,60 (м, 5H), 7,85-7,95 (м, 1H), 8,20-8,25 (м, 1H).

Пример 36

(3R)-3-[(2S)-2-Циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-[3(метилфениламино)пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было синтезировано, как описано в примере 23. Выход конечной стадии составлял 12 мг, 35%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 483.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,25-1,65 (м, 8H), 1,75-2,02 (м, 6H), 2,28 (м, 1H), 2,75-2,85 (м, 1H), 2,87 (с, 3H), 3,09-3,14 (м, 1H), 3,15-3,55 (м, 8H), 3,75-3,87 (м, 1H), 5,05-5,15 (м, 1H), 6,20 (с, 1H, OH), 6,60-6,70 (м, 1H), 6,70-6,77 (м, 2H), 6,92-7,0 (м, 1H), 7,10-7,25 (м, 3H), 7,35-7,45 (м, 1H).

Пример 37

(3R)-3-[(2S)-2-Циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(3-фенилсульфанилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было синтезировано, как описано в примере 23. Выход конечной стадии составлял 7 мг, 22%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 486.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,25-1,65 (м, 8H), 1,75-2,02 (м, 6H), 2,27 (м, 1H), 2,75-2,90 (м, 1H), 2,95-3,05 (м, 2H), 3,07-3,15 (м, 1H), 3,15-3,52 (м, 6H), 3,75-3,87 (м, 1H), 5,05-5,15 (м, 1H), 6,20 (с, 1H, OH), 6,95-7,0 (м, 1H), 7,12-7,17 (м, 1H), 7,20-7,30 (м, 1H), 7,30-7,45 (м, 5H).

Пример 38

(3R)-3-[(2S)-2-Циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(4-оксо-4-фенилбутил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было синтезировано, как описано в примере 23. Выход конечной стадии составлял 9 мг, 26%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 482.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,30-1,67 (м, 8H), 1,72-2,10 (м, 6H), 2,30 (м, 1H), 2,75-2,90 (м, 1H), 3,10-3,60 (м, 9H), 3,85-3,95 (м, 1H), 5,10-5,20 (м, 1H), 6,23 (с, 1H, OH), 6,95-7,05 (м, 1H), 7,12-7,20 (м, 1H), 7,40-7,47 (м, 1H), 7,52-7,60 (м, 2H), 7,62-7,72 (м, 1H), 7,95-8,05 (м, 1H).

Пример 39

(3R)-3-[(2S)-2-Циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-[3-(2,4,6-триметилфенокси)пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было синтезировано, как описано в примере 23. Выход конечной стадии составлял 13 мг, 35%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 512.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,30-1,65 (м, 8H), 1,80-2,02 (м, 4H), 2,02-2,25 (м, 11H), 2,32 (м, 1H), 2,75-2,90 (м, 1H), 3,23-3,28 (м, 1H), 3,28-3,62 (м, 6H), 3,65-3,80 (м, 2H), 3,85-3,97 (м, 1H), 5,10-5,20 (м, 1H), 6,22 (с, 1H, OH), 6,82 (с, 2H), 6,97-7,05 (м, 1H), 7,12-7,20 (м, 1H), 7,40-7,47 (м, 1H).

Пример 40

1-[3-(2-Хлорфенокси)пропил]-(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было синтезировано, как описано в примере 23. Выход конечной стадии составлял 13 мг, 36%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 505.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,30-1,65 (м, 8H), 1,75-2,05 (м, 4H), 2,05-2,25 (м, 2H), 2,31 (м, 1H), 2,75-2,90 (м, 1H), 3,19-3,23 (м, 1H), 3,23-3,62 (м, 6H), 3,85-4,0 (м, 1H), 4,07-4,15 (м, 2H), 5,10-5,20 (м, 1H), 6,22 (с, 1H, OH), 6,92-7,05 (м, 2H), 7,12-7,22 (м, 2H), 7,27-7,37 (м, 1H), 7,40-7,50 (м, 2H).

Пример 41

(3R)-3-[(2S)-2-Циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-[3-(3-трифторметилфенокси)пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было синтезировано, как описано в примере 23. Выход конечной стадии составлял 13 мг, 33%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 538.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,25-1,65 (м, 8H), 1,75-2,05 (м, 4H), 2,05-2,25 (м, 2H), 2,31 (м, 1H), 2,75-2,90 (м, 1H), 3,20-3,25 (м, 1H), 3,25-3,62 (м, 6H), 3,82-3,97 (м, 1H), 4,05-4,20 (м, 2H), 5,10-5,20 (м, 1H), 6,22 (с, 1H, OH), 6,95-7,05 (м, 1H), 7,12-7,20 (м, 1H), 7,22-7,30 (м, 2H), 7,30-7,37 (м, 1H), 7,40-7,47 (м, 1H), 7,50-7,62 (м, 1H).

Пример 42

1-[3-(Бифенил-4-илокси)пропил]-(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было синтезировано, как описано в примере 23. Выход конечной стадии составлял 11 мг, 30%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 546.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,25-1,65 (м, 8H), 1,77-2,05 (м, 4H), 2,05-2,25 (м, 2H), 2,31 (м, 1H), 2,75-2,92 (м, 1H), 3,20-3,23 (м, 1H), 3,23-3,62 (м, 6H), 3,85-3,97 (м, 1H), 4,05-4,15 (м, 2H), 5,10-5,20 (м, 1H), 6,22 (с, 1H, OH), 6,95-7,10 (м, 3H), 7,12-7,20 (м, 1H), 7,27-7,37 (м, 1H), 7,40-7,50 (м, 3H), 7,55-7,70 (м, 4H).

Пример 43

(3R)-3-[(2S)-2-Циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-[3-(2,4-дифторфенокси)пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было синтезировано, как описано в примере 23. Выход конечной стадии составлял 10 мг, 28%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 506.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,25-1,65 (м, 8H), 1,75-2,05 (м, 4H), 2,05-2,15 (м, 2H), 2,30 (м, 1H), 2,82 (м, 1H), 3,17-3,28 (м, 1H), 3,28-3,47 (м, 5H), 3,47-3,60 (м, 1H), 3,82-3,95 (м, 1H), 4,05-4,15 (м, 2H), 5,14 (м, 1H), 6,22 (с, 1H, OH), 6,95-7,10 (м, 2H), 7,12-7,38 (м, 3H), 7,40-7,45 (м, 1H).

Пример 44

(3R)-3-[(2S)-2-Циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-[3-(4-метоксифенокси)пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было синтезировано, как описано в примере 23. Выход конечной стадии составлял 11 мг, 32%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 500.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,25-1,65 (м, 8H), 1,75-2,15 (м, 6H), 2,30 (м, 1H), 2,82 (м, 1H), 3,18-3,25 (м, 1H), 3,25-3,45 (м, 5H), 3,45-3,60 (м, 1H), 3,70 (с, 3H), 3,82-3,92 (м, 1H), 3,92-4,02 (м, 2H), 5,14 (м, 1H), 6,22 (с, 1H, OH), 6,88 (м, 4H), 6,98-7,02 (м, 1H), 7,15-7,16 (м, 1H), 7,42-7,44 (м, 1H).

Пример 45

(3R)-3-[(2S)-2-Циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-[3-(5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-илокси)пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было синтезировано, как описано в примере 23. Выход конечной стадии составлял 14 мг, 38%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 524.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,30-1,65 (м, 8H), 1,65-1,75 (м, 4H), 1,75-2,20 (м, 6H), 2,30 (м, 1H), 2,50-2,70 (м, 4H), 2,75-2,95 (м, 1H), 3,17-3,25 (м, 1H), 3,25-3,45 (м, 5H), 3,45-3,60 (м, 1H), 3,80-3,92 (м, 1H), 3,92-4,02 (м, 2H), 5,14 (м, 1H), 6,22 (с, 1H, OH), 6,60-6,70 (м, 2H), 6,95-7,02 (м, 2H), 7,15-7,20 (м, 1H), 7,42-7,45 (м, 1H).

Пример 46

1-[3-(Бензо[1,3]диоксол-5-илокси)пропил]-(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было синтезировано, как описано в примере 23. Выход конечной стадии составлял 13 мг, 38%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 514.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,25-1,65 (м, 8H), 1,75-2,15 (м, 6H), 2,30 (м, 1H), 2,75-2,90 (м, 1H), 3,15-3,25 (м, 1H), 3,25-3,42 (м, 5H), 3,42-3,60 (м, 1H), 3,82-3,92 (м, 1H), 3,92-4,0 (м, 2H), 5,13 (м, 1H), 5,97 (с, 2H), 6,20 (с, 1H, OH), 6,36-6,40 (м, 1H), 6,64-6,65 (м, 1H), 6,81-6,84 (м, 1H), 6,98-7,02 (м, 1H), 7,15-7,17 (м, 1H), 7,42-7,44 (м, 1H).

Пример 47

1-[3-(2-Карбамоилфенокси)пропил]-(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было синтезировано, как описано в примере 23. Выход конечной стадии составлял 13 мг, 36%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 513.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,27-1,65 (м, 8H), 1,80-2,07 (м, 4H), 2,12-2,27 (м, 2H), 2,31 (м, 1H), 2,82 (м, 1H), 3,17-3,25 (м, 1H), 3,25-3,45 (м, 5H), 3,45-3,60 (м, 1H), 3,82-3,92 (м, 1H), 4,10-4,17 (м, 2H), 5,15 (м, 1H), 6,23 (с, 1H, OH), 6,98-7,16 (м, 4H), 7,42-7,50 (м, 2H), 7,50-7,55 (уш.с, 2H), 7,68-7,72 (м, 1H).

Пример 48

(3R)-3-[(2S)-2-Циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-[3-(3-диметиламинофенокси)пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было синтезировано, как описано в примере 23. Выход конечной стадии составлял 14 мг, 40%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 513.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,25-1,65 (м, 8H), 1,70-2,20 (м, 6H), 2,30 (м, 1H), 2,75-2,95 (м, 7H), 3,15-3,65 (м, 7H), 3,80-4,05 (м, 3H), 5,14 (м, 1H), 6,15-6,30 (м, 3H), 6,32-6,36 (м, 1H), 6,95-7,22 (м, 3H), 7,40-7,45 (м, 1H).

Пример 49

1-[3-(4-Ацетиламинофенокси)пропил]-(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было синтезировано, как описано в примере 23. Выход конечной стадии составлял 12 мг, 34%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 527.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,25-1,65 (м, 8H), 1,75-2,20 (м, 9H), 2,30 (м, 1H), 2,82 (м, 1H), 3,17-3,28 (м, 1H), 3,28-3,45 (м, 5H), 3,45-3,60 (м, 1H), 3,84-3,92 (м, 1H), 3,96-4,02 (м, 2H), 5,13 (м, 1H), 6,22 (с, 1H, OH), 6,86-6,90 (м, 2H), 6,98-7,02 (м, 1H), 7,15-7,17 (м, 1H), 7,42-7,44 (м, 1H), 7,48-7,52 (м, 2H), 9,85 (с, 1H, NH(CO)).

Пример 50

(3R)-3-[(2S)-2-Циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-[3-(4-метоксикарбонилфенокси)пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было синтезировано, как описано в примере 23. Выход конечной стадии составлял 14 мг, 37%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 528.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,25-1,65 (м, 8H), 1,80-2,05 (м, 4H), 2,05-2,25 (м, 2H), 2,31 (м, 1H), 2,82 (м, 1H), 3,17-3,28 (м, 1H), 3,28-3,45 (м, 5H), 3,45-3,60 (м, 1H), 3,82 (с, 3H), 3,82-3,95 (м, 1H), 4,10-4,15 (м, 2H), 5,14 (м, 1H), 6,22 (с, 1H, OH), 6,95-7,10 (м, 3H), 7,15-7,17 (м, 1H), 7,43-7,45 (м, 1H), 7,92-7,97 (м, 2H).

Пример 51

(3R)-3-[(2S)-2-Циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-[3-(4-нитрофенокси)пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было синтезировано, как описано в примере 23. Выход конечной стадии составлял 15 мг, 41%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 515.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,27-1,65 (м, 8H), 1,77-2,07 (м, 4H), 2,10-2,27 (м, 2H), 2,31 (м, 1H), 2,82 (м, 1H), 3,17-3,28 (м, 1H), 3,28-3,45 (м, 5H), 3,45-3,60 (м, 1H), 3,85-3,95 (м, 1H), 4,15-4,25 (м, 2H), 5,15 (м, 1H), 6,22 (с, 1H, OH), 6,97-7,02 (м, 1H), 7,14-7,18 (м, 3H), 7,42-7,45 (м, 1H), 8,22-8,27 (м, 2H).

Пример 52

(3R)-3-[(2S)-2-Циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-[3-(4-гидроксиметилфенокси)пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было синтезировано, как описано в примере 23. Выход конечной стадии составлял 13 мг, 36%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 500.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,25-1,65 (м, 8H), 1,77-2,05 (м, 4H), 2,05-2,20 (м, 2H), 2,30 (м, 1H), 2,82 (м, 1H), 3,17-3,60 (м, 7H), 3,82-3,95 (м, 1H), 3,95-4,05 (м, 2H), 4,35-4,45 (м, 2H), 5,05-5,11 (т, 1H, OH), 5,11-5,20 (м, 1H), 6,22 (с, 1H, OH), 6,86-6,95 (м, 2H), 6,95-7,05 (м, 1H), 7,15-7,17 (м, 1H), 7,22-7,26 (м, 2H), 7,42-7,44 (м, 1H).

Пример 53

(3R)-3-[(2R)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанбромид

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии со способами d и a из промежуточного продукта I-15b. Выход конечной стадии составлял 1,2 г (73%). Т. пл.: 181°C.

МС [М-Br]⁺: 470.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,30-1,70 (м, 8H), 1,70-1,80 (м, 2H), 1,80-2,05 (м, 2H), 2,05-2,30 (м, 3H), 2,80-2,95 (м, 1H), 3,25-3,62 (м, 7H), 3,87-4,0 (м, 1H), 4,0-4,10 (м, 2H), 5,10-5,20 (м, 1H), 6,20 (с, 1H, OH), 6,95-7,05 (м, 4H), 7,15-7,25 (м, 1H), 7,25-7,37 (м, 2H), 7,42-7,45 (м, 1H).

Пример 54

(3R)-3-[(2R)-2-Циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии со способами d и b из промежуточного продукта I-15b. Выход конечной стадии составлял 15 мг (54%).

МС [М-CF₃COO]⁺: 460.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,30-1,65 (м 8H), 1,65-1,80 (м, 2H), 1,80-2,10 (м, 4H), 2,21 (м, 1H), 2,77-2,90 (м, 3H), 3,15-3,40 (м, 6H), 3,40-3,55 (м, 1H), 3,80-3,92 (м, 1H), 5,05-5,18 (м, 1H), 6,20 (с, 1H, OH), 6,92-6,96 (м, 1H), 6,96-7,02 (м, 2H), 7,12-7,20 (м, 1H), 7,36-7,40 (м, 1H), 7,40-7,46 (м, 1H).

Пример 55

(3R)-3-[(2R)-2-Циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было синтезировано, как описано в примере 54. Выход конечной стадии составлял 16 мг, 58%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 456.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,30-1,65 (м, 8H), 1,75-1,85 (м, 2H), 1,85-2,05 (м, 2H), 2,23 (м, 1H), 2,75-2,90 (м, 1H), 3,40-3,57 (м, 4H), 3,57-3,70 (м, 1H), 3,70-3,80 (м, 2H), 3,97-4,10 (м, 1H), 4,37-4,47 (м, 2H), 5,10-5,18 (м, 1H), 6,20 (с, 1H, OH), 6,92-7,05 (м, 4H), 7,10-7,18 (м, 1H), 7,30-7,38 (м, 2H), 7,38-7,44 (м, 1H).

Пример 56

(3R)-3-[(2R)-2-Циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-фенетил-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было синтезировано, как описано в примере 54. Выход конечной стадии составлял 13 мг, 50%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 440.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,35-1,65 (м, 8H), 1,65-1,85 (м, 2H), 1,85-2,05 (м, 2H), 2,25 (м, 1H), 2,85-2,92 (м, 1H), 2,95-3,10 (м, 2H), 3,30-3,50 (м, 6H), 3,50-3,65 (м, 1H), 3,85-4,0 (м, 1H), 5,12-5,20 (м, 1H), 6,21 (с, 1H, OH), 6,95-7,05 (м, 1H), 7,15-7,20 (м, 1H), 7,25-7,40 (м, 5H), 7,40-7,47 (м, 1H).

Пример 57

(3R)-3-[(2R)-2-Циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было синтезировано, как описано в примере 54. Выход конечной стадии составлял 14 мг, 53%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 454.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,30-1,65 (м, 8H), 1,65-1,77 (м, 2H), 1,77-2,05 (м, 4H), 2,21 (с, 1H), 2,55-2,65 (м, 2H), 2,75-2,92 (м, 1H), 3,15-3,40 (м, 6H), 3,40-3,55 (м, 1H), 3,80-3,90 (м, 1H), 5,06-5,16 (м, 1H), 6,19 (с, 1H, OH), 6,95-7,02 (м, 1H), 7,12-7,18 (м, 1H), 7,20-7,36 (м, 5H), 7,38-7,46 (м, 1H).

Пример 58

(3R)-3-[(2R)-2-Циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(3-фенилаллил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было синтезировано, как описано в примере 54. Выход конечной стадии составлял 7 мг, 26%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 452.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,30-1,65 (м, 8H), 1,75-2,05 (м, 4H), 2,24 (м, 1H), 2,75-2,90 (м, 1H), 3,25-3,45 (м, 4H), 3,45-3,55 (м, 1H), 3,72-3,95 (м, 1H), 4,0-4,15 (м, 2H), 5,10-5,17 (м, 1H), 6,19 (с, 1H, OH), 6,40-6,55 (м, 1H), 6,82-6,70 (м, 2H), 7,12-7,17 (м, 1H), 7,30-7,45 (м, 4H), 7,55-7,62 (м, 2H).

Пример 59

(3R)-3-[(2R)-2-Циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-[3-(4-фторфенокси)пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было синтезировано, как описано в примере 54. Выход конечной стадии составлял 19 мг, 64%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 488.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,30-1,65 (м, 8H), 1,65-1,80 (м, 2H), 1,80-2,05 (м, 2H), 2,05-2,20 (м, 2H), 2,23 (м, 1H), 2,80-2,95 (м, 1H), 3,20-3,60 (м, 7H), 3,85-3,95 (м, 1H), 3,97-4,07 (м, 2H), 5,14 (м, 1H), 6,20 (с, 1H, OH), 6,90-7,05 (м, 3H), 7,10-7,20 (м, 3H), 7,40-7,47 (м, 1H).

Пример 60

(3R)-3-[(2S)-2-Циклопентил-2-фур-2-ил-2-гидроксиацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии со способами d и b из промежуточного продукта I-14a. Выход конечной стадии составлял 4 мг, 15%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 454.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,45-1,67 (м, 9H), 1,67-1,80 (м, 1H), 1,80-2,05 (м, 2H), 2,05-2,22 (м, 3H), 2,85-2,95 (м, 1H), 3,20-3,55 (м, 7H), 3,85-3,95 (м, 1H), 4,0-4,10 (м, 2H), 5,10-5,20 (м, 1H), 6,03 (с, 1H), 6,40-6,45 (м, 2H), 6,90-7,0 (м, 3H), 7,27-7,35 (м, 2H), 7,62(м, 1Н).

Пример 61

(3R)-3-[(2S)-2-Циклопентил-2-фур-2-ил-2-гидроксиацетокси]-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было синтезировано, как описано в примере 60. Выход конечной стадии составлял 2 мг, 7%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 444.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,40-1,66 (м, 9H), 1,66-2,10 (м, 5H), 2,17 (м, 1H), 2,78-2,90 (м, 3H), 3,14-3,50 (м, 7H), 3,80-3,90 (м, 1H), 5,10-5,18 (м, 1H), 6,02 (с, 1H), 6,38-6,46 (м, 2H), 6,92-7,02 (м, 2H), 7,36-7,40 (м, 1H), 7,60 (м, 1H).

Пример 62

(3R)-3-[(2S)-2-Циклопентил-2-фур-2-ил-2-гидроксиацетокси]-1-фенетил-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было синтезировано, как описано в примере 60. Выход конечной стадии составлял 4 мг, 17%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 424.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,40-2,05 (м, 12H), 2,20 (м, 1H), 2,88 (м, 1H), 2,95-3,05 (м, 2H), 3,20-3,60 (м, 7H), 3,85-3,95 (м, 1H), 5,18 (м, 1H), 6,03 (с, 1H, OH), 6,40-6,45 (м, 2H), 7,25-7,40 (м, 5H), 7,62 (м, 1H).

Пример 63

(3R)-3-[(2S)-2-Циклопентил-2-фур-2-ил-2-гидроксиацетокси]-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было синтезировано, как описано в примере 60. Выход конечной стадии составлял 10 мг, 36,2%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 438.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,35-2,05 (м, 14H), 2,16 (м, 1H), 2,55-2,65 (м, 2H), 2,75-2,95 (м, 1H), 3,10-3,55 (м, 7H), 3,77-3,92 (м, 1H), 5,05-5,15 (м, 1H), 6,02 (с, 1H, OH), 6,35-6,45 (м, 2H), 7,17-7,40 (м, 5H), 7,60 (м, 1H).

Пример 64

(3R)-3-[(2R)-2-Циклопентил-2-фур-2-ил-2-гидроксиацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии со способами d и b из промежуточного продукта I-14b. Выход конечной стадии составлял 12 мг, 46%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 454.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,40-1,60 (м, 8H), 1,75-2,05 (м, 4H), 2,05-2,20 (м, 2H), 2,30 (м, 1H), 2,75-2,87 (м, 1H), 3,10-3,60 (м, 7H), 3,85-3,95 (м, 1H), 3,97-4,07 (м, 2H), 5,10-5,17 (м, 1H), 6,04 (с, 1H), 6,40-6,50 (м, 2H), 6,90-7,0 (м, 3H), 7,27-7,37 (м, 2H), 7,60-7,65 (м, 1H).

Пример 65

(3R)-3-[(2R)-2-Циклопентил-2-фур-2-ил-2-гидроксиацетокси]-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было синтезировано, как описано в примере 64. Выход конечной стадии составлял 14 мг, 55%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 444.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,40-1,65 (м, 8H), 1,75-2,10 (м, 6H), 2,27 (м, 1H), 2,70-2,90 (м, 3H), 3,0-3,55 (м, 7H), 3,77-3,82 (м, 1H), 5,05-5,15 (м, 1H), 6,03 (с, 1H), 6,40-6,45 (м, 2H), 6,90-7,05 (м, 2H), 7,35-7,42 (м, 1H), 7,55-7,65 (м, 1H).

Пример 66

(3R)-3-[(2R)-2-Циклопентил-2-фур-2-ил-2-гидроксиацетокси]-1-фенетил-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было синтезировано, как описано в примере 64. Выход конечной стадии составлял 15 мг, 57%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 424.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,30-2,40 (м, 13H), 2,75-2,85 (м, 1H), 2,95-3,05 (м, 2H), 3,10-3,75 (м, 7H), 3,85-4,0 (м, 1H), 5,05-5,15 (м, 1H), 6,02 (с, 1H, OH), 6,44 (м, 2H), 7,20-7,40(м, 5H), 7,63(м, 1Н).

Пример 67

(3R)-3-[(2R)-2-Циклопентил-2-фур-2-ил-2-гидроксиацетокси]-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было синтезировано, как описано в примере 64. Выход конечной стадии составлял 10 мг, 38%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 438.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,40-1,60 (м, 8H), 1,75-2,05 (м, 6H), 2,27 (м, 1H), 2,55-2,60 (м, 2H), 2,79 (м, 1H), 3,04-3,10 (м, 1H), 3,12-3,40 (м, 5H), 3,40-3,52 (м, 1H), 3,80-3,90 (м, 1H), 5,10 (м, 1H), 6,02 (с, 1H, OH), 6,40 (м, 2H), 7,20-7,35 (м, 5H), 7,58 (м, 1H).

Пример 68

(3R)-3-[(2R)-2-Циклогексил-2-гидрокси-2-фенилацетокси-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии со способами d и b из промежуточного продукта I-16a. Выход конечной стадии составлял 28 мг, 100%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 478.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,95-1,18 (м, 4H), 1,18-1,65 (м, 5H), 1,70-2,05 (м, 5H), 2,05-2,17 (м, 2H), 2,17-2,30 (м, 2H), 3,15-3,25 (м, 1H), 3,25-3,55 (м, 6H), 3,75-3,90 (м, 1H), 3,95-4,07 (м, 2H), 5,05-5,15 (м, 1H), 5,78 (с, 1H, OH), 6,90-7,0 (м, 3H), 7,25-7,45 (м, 5H), 7,55-7,65 (м, 2H).

Пример 69

(3R)-3-[(2R)-2-Циклогексил-2-гидрокси-2-фенилацетокси]-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было синтезировано, как описано в примере 68. Выход конечной стадии составлял 22 мг, 78%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 468.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,95-1,18 (м, 4H), 1,18-1,65 (м, 5H), 1,70-2,0 (м, 7H), 2,20 (м, 2H), 2,75-2,85 (м, 2H), 3,05-3,15 (м, 1H), 3,15-3,50 (м, 6H), 3,70-3,85 (м, 1H), 5,05-5,15 (м, 1H), 5,76 (с, 1H, OH), 6,90-7,05 (м, 2H), 7,20-7,45 (м, 4H), 7,55-7,65 (м, 2H).

Пример 70

(3R)-3-[(2R)-2-Циклогексил-2-гидрокси-2-фенилацетокси]-1-фенетил-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было синтезировано, как описано в примере 68. Выход конечной стадии составлял 14 мг, 50%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 448.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,97-1,15 (м, 3H), 1,15-2,05 (м, 11H), 2,15-2,30 (м, 2H), 2,90-3,05 (м, 2H), 3,20-3,30 (м, 1H), 3,30-3,50 (м, 5H), 3,50-3,62 (м, 1H), 3,82-3,92 (м, 1H), 5,15 (м, 1H), 5,78 (с, 1H, OH), 7,25-7,45 (м, 8H), 7,58-7,64 (м, 2H).

Пример 71

(3R)-3-[(2S)-2-Циклогексил-2-гидрокси-2-фенилацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии со способами d и b из промежуточного продукта I-16b. Выход конечной стадии составлял 18 мг, 63%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 478.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,95-1,17 (м, 4H), 1,20-2,0 (м, 10H), 2,02-2,35 (м, 4H), 3,15-3,55 (м, 7H), 3,80-3,90 (м, 1H), 3,97-4,10 (м, 2H), 5,05-5,15 (м, 1H), 5,75 (с, 1H, OH), 6,90-7,02 (м, 3H), 7,25-7,45 (м, 5H), 7,57-7,67 (м, 2H).

Пример 72

(3R)-3-[(2S)-2-Циклогексил-2-гидрокси-2-фенилацетокси]-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было синтезировано, как описано в примере 71. Выход конечной стадии составлял 19 мг, 66%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 468.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,95-1,17 (м, 4H), 1,20-2,10 (м, 12H), 2,15-2,35 (м, 2H), 2,75-2,97 (м, 2H), 3,10-3,37 (м, 6H), 3,37-3,55 (м, 1H), 3,75-3,87 (м, 1H), 5,05-5,12 (м, 1H), 5,74 (с, 1H, OH), 6,90-7,05 (м, 2H), 7,22-7,45 (м, 4H), 7,55-7,67 (м, 2H).

Пример 73

(3R)-3-[(2S)-2-Циклогексил-2-гидрокси-2-фенилацетокси]-1-фенетил-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было синтезировано, как описано в примере 71. Выход конечной стадии составлял 16 мг, 58%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 448.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,98-1,15 (м, 3H), 1,20-2,05 (м, 11H), 2,20-2,35 (м, 2H), 2,90-3,10 (м, 2H), 3,20-3,50 (м, 6H), 3,50-3,60 (м, 1H), 3,80-3,92 (м, 1H), 5,12 (м, 1H), 5,75 (с, 1H, OH), 7,25-7,40 (м, 8H), 7,60-7,65 (м, 1H).

Пример 74

(3R)-3-[(2S)-2-Циклогексил-2-фур-2-ил-2-гидроксиацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии со способами c и b из промежуточного продукта I-4a. Выход конечной стадии составлял 3,8 мг, 6,2%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 468.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,0-1,50 (м, 7H), 1,50-2,05 (м, 7H), 2,05-2,35 (м, 4H), 3,15-3,65 (м, 7H), 3,82-3,95 (м, 1H), 4,0-4,1 (м, 2H), 5,16 (м, 1H), 5,99 (с, 1H, OH), 6,40-6,45 (м, 2H), 6,90-7,0 (м, 3H), 7,25-7,35 (м, 2H), 7,64 (м, 1H).

Пример 75

(3R)-3-[(2S)-2-Циклогексил-2-фур-2-ил-2-гидроксиацетокси]-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было синтезировано, как описано в примере 74. Выход конечной стадии составлял 3,6 мг, 6%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 458.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,0-1,45 (м, 7H), 1,50-2,10 (м, 9H), 2,15-2,30 (м, 2H), 2,75-2,90 (м, 2H), 3,10-3,55 (м, 7H), 3,77-3,92 (м, 1H), 5,13 (м, 1H), 5,98 (с, 1H, OH), 6,36-6,46 (м, 2H), 6,92-7,02 (м, 2H), 7,36-7,40 (м, 1H), 7,62 (м, 1H).

Пример 76

(3R)-3-[(2S)-2-Циклогексил-2-фур-2-ил-2-гидроксиацетокси]-1-фенетил-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было синтезировано, как описано в примере 74. Выход конечной стадии составлял 2,4 мг, 4,2%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 438.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,0-1,45 (м, 7H), 1,50-2,05 (м, 7H), 2,20-2,35 (м, 2H), 2,92-3,15 (м, 2H), 3,20-3,65 (м, 7H), 3,85-3,95 (м, 1H), 5,18 (м, 1H), 6,0 (с, 1H, OH), 6,37-6,47 (м, 2H), 7,25-7,45 (м, 5H), 7,64 (м, 1H).

Пример 77

(3R)-3-[(2S)-2-Циклогексил-2-фур-2-ил-2-гидроксиацетокси]-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было синтезировано, как описано в примере 74. Выход конечной стадии составлял 2,8 мг, 4,8%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 452.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,95-1,50 (м, 7H), 1,50-2,10 (м, 9H), 2,15-2,32 (м, 2H), 2,55-2,65 (м, 2H), 3,10-3,60 (м, 7H), 3,77-3,80 (м, 1H), 5,12 (м, 1H), 5,98 (с, 1H, OH), 6,36-6,46 (м, 2H), 7,18-7,40 (м, 5H), 7,62 (м, 1H).

Пример 78

(3R)-3-[(2R)-2-Циклогексил-2-фур-2-ил-2-гидроксиацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии со способами c и b из промежуточного продукта I-4b. Выход конечной стадии составлял 3,0 мг, 5%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 468.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,0-1,45 (м, 7H), 1,55-1,75 (м, 3H), 1,80-2,05 (м, 4H), 2,05-2,25 (м, 3H), 2,30 (м, 1H), 3,10-3,20 (м, 1H), 3,20-3,60 (м, 6H), 3,85-3,95 (м, 1H), 3,95-4,10 (м, 2H), 5,16 (м, 1H), 5,99 (с, 1H, OH), 6,40-6,50 (м, 2H), 6,90-7,0 (м, 3H), 7,25-7,38 (м, 2H), 7,64 (м, 1H).

Пример 79

(3R)-3-[(2R)-2-Циклогексил-2-фур-2-ил-2-гидроксиацетокси]-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было синтезировано, как описано в примере 78. Выход конечной стадии составлял 9,1 мг, 33,1%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 458.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,95-1,55 (м, 7H), 1,55-2,10 (м, 9H), 2,10-2,40 (м, 2H), 2,75-2,95 (м, 2H), 3,0-3,12 (м, 1H), 3,12-3,70 (м, 6H), 3,80-3,95 (м, 1H), 5,14 (м, 1H), 6,0 (с, 1H, OH), 6,35-6,55 (м, 2H), 6,90-7,10 (м, 2H), 7,35-7,45 (м, 1H), 7,60-7,70 (м, 1H).

Пример 80

(3R)-3-[(2R)-2-Циклогексил-2-фур-2-ил-2-гидроксиацетокси]-1-фенетил-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было синтезировано, как описано в примере 78. Выход конечной стадии составлял 3,6 мг, 6%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 438.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,0-1,45 (м, 7H), 1,55-1,80 (м, 3H), 1,80-2,10 (м, 4H), 2,12-2,28 (м, 1H), 2,30 (м, 1H), 2,90-3,05 (м, 2H), 3,15-3,25 (м, 1H), 3,25-3,50 (м, 5H), 3,50-3,65 (м, 1H), 3,85-3,95 (м, 1H), 5,18 (м, 1H), 6,0 (с, 1H, OH), 6,38-6,48 (м, 2H), 7,24-7,40 (м, 5H), 7,65 (м, 1H).

Пример 81

(3R)-3-[(2R)-2-Циклогексил-2-фур-2-ил-2-гидроксиацетокси]-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было синтезировано, как описано в примере 78. Выход конечной стадии составлял 5,8 мг, 10%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 452.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,0-1,42 (м, 7H), 1,55-1,77 (м, 3H), 1,77-2,05 (м, 6H), 2,18 (м, 1H), 2,27 (м, 1H), 2,55-2,65 (м, 2H), 3,02-3,12 (м, 1H), 3,12-3,60 (м, 6H), 3,77-3,90 (м, 1H), 5,13 (м, 1H), 5,98 (с, 1H, OH), 6,40 (м, 2H), 7,20-7,35 (м, 5H), 7,61 (м, 1H).

Пример 82

(3R)-3-[(2R)-2-Циклопентил-2-гидрокси-2-фенилацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии со способами c и b из промежуточного продукта I-5a. Выход конечной стадии составлял 9,4 мг, 15,6%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 464.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,10-1,70 (м, 8H), 1,70-2,02 (м, 4H), 2,05-2,15 (м, 2H), 2,24 (м, 1H), 2,90-2,97 (м, 1H), 3,15-3,25 (м, 1H), 3,25-3,60 (м, 6H), 3,75-3,92 (м, 1H), 3,95-4,10 (м, 2H), 5,10 (м, 1H), 5,86 (с, 1H, OH), 6,90-7,0 (м, 3H), 7,20-7,40 (м, 5H), 7,56-7,66 (м, 2H).

Пример 83

(3R)-3-[(2R)-2-Циклопентил-2-гидрокси-2-фенилацетокси]-1-фенетил-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было синтезировано, как описано в примере 82. Выход конечной стадии составлял 5,0 мг, 8,8%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 434.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,12-1,70 (м, 8H), 1,75-2,05 (м, 4H), 2,26 (м, 1H), 2,87-3,05 (м, 3H), 3,15-3,62 (м, 7H), 3,80-3,92 (м, 1H), 5,13 (м, 1H), 5,86 (с, 1H, OH), 7,24-7,44 (м 8H), 7,56-7,66 (м, 2H).

Пример 84

(3R)-3-[(2R)-2-Циклопентил-2-гидрокси-2-фенилацетокси]-1-(3-фенилсульфанилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было синтезировано, как описано в примере 82. Выход конечной стадии составлял 3,2 мг, 5,1%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 480.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,12-1,65 (м, 8H), 1,65-2,0 (м, 6H), 2,21 (м, 1H), 2,85-3,15 (м, 4H), 3,15-3,55 (м, 6H), 3,70-3,85 (м, 1H), 5,06 (м, 1H), 5,83 (с, 1H, OH), 7,20-7,46 (м, 8H), 7,54-7,64 (м, 2H).

Пример 85

(3R)-3-[(2S)-2-Циклопентил-2-гидрокси-2-фенилацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии со способами c и b из промежуточного продукта I-5b. Выход конечной стадии составлял 7,8 мг, 12,9%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 464.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,15-1,35 (м, 2H), 1,35-2,0 (м, 10H), 2,0-2,30 (м, 3H), 2,95-3,10 (м, 1H), 3,20-3,60 (м, 7H), 3,80-3,95 (м, 1H), 3,97-4,10 (м, 2H), 5,09 (м, 1H), 5,84 (с, 1H, OH), 6,90-7,0 (м, 3H), 7,24-7,44 (м, 5H), 7,60-7,70 (м, 2H).

Пример 86

(3R)-3-[(2S)-2-Циклопентил-2-гидрокси-2-фенилацетокси]-1-фенетил-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было синтезировано, как описано в примере 85. Выход конечной стадии составлял 5,2 мг, 9,2%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 434.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,12-1,32 (м, 2H), 1,32-2,05 (м, 10H), 2,20 (м, 1H), 2,90-3,10 (м, 3H), 3,20-3,62 (м, 7H), 3,82-3,97 (м, 1H), 5,12 (м, 1H), 5,85 (с, 1H, OH), 7,22-7,45 (м, 8H), 7,60-7,70 (м, 2H).

Пример 87

(3R)-3-[(2S)-2-Циклопентил-2-гидрокси-2-фенилацетокси]-1-(3-фенилсульфанилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было синтезировано, как описано в примере 85. Выход конечной стадии составлял 4,0 мг, 6,4%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 480.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,12-1,32 (м, 2H), 1,32-1,70 (м, 8H), 1,70-2,0 (м, 4H), 2,16 (м, 1H), 2,92-3,05 (м, 3H), 3,15-3,60 (м, 7H), 3,75-3,87 (м, 1H), 5,04 (м, 1H), 5,82 (с, 1H, OH), 7,20-7,44 (м, 8H), 7,58-7,68 (м, 2H).

Пример 88

(3R)-3-[(2S)-2-Циклогексил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии со способами c и b из промежуточного продукта I-6a. Выход конечной стадии составлял 3,2 мг, 5,1%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 484.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,0-1,45 (м, 7H), 1,55-1,80 (м, 3H), 1,80-2,20 (м, 7H), 2,25-2,35 (м, 1H), 3,20-3,28 (м, 1H), 3,28-3,42 (м, 5H), 3,42-3,55 (м, 1H), 3,85-3,95 (м, 1H), 4,01-4,05 (м, 2H), 5,17 (м, 1H), 6,16 (с, 1H, OH), 6,92-7,03 (м, 4H), 7,13-7,15 (м, 1H), 7,28-7,34 (м, 2H), 7,42-7,45 (м, 1H).

Пример 89

(3R)-3-[(2S)-2-Циклогексил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-фенетил-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было синтезировано, как описано в примере 88. Выход конечной стадии составлял 3,4 мг, 5,8%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 454.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,0-1,45 (м, 7H), 1,55-1,80 (м, 3H), 1,80-2,15 (м, 5H), 2,32 (м, 1H), 2,95-3,05 (м, 2H), 3,20-3,52 (м, 6H), 3,52-3,68 (м, 1H), 3,85-3,95 (м, 1H), 5,20 (м, 1H), 6,16 (с, 1H, OH), 7,0-7,04 (м, 1H), 7,10-7,15 (м, 1H), 7,25-7,40 (м, 5H), 7,43-7,46 (м, 1H).

Пример 90

1-[3-(3-Цианофенокси)пропил]-(3R)-3-[(2S)-2-циклогексил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было синтезировано, как описано в примере 88. Выход конечной стадии составлял 8,4 мг, 12,7%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 509.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,0-1,45 (м, 7H), 1,55-1,70 (м, 3H), 1,70-2,20 (м, 7H), 2,31 (м, 1H), 3,20-3,27 (м, 1H), 3,25-3,50 (м, 5H), 3,45-3,60 (м, 1H), 3,85-3,95 (м, 1H), 4,05-4,15 (м, 2H), 5,18 (м, 1H), 6,16 (с, 1H, OH), 7,0-7,03 (м, 1H), 7,13-7,15 (м, 1H), 7,28-7,31 (м, 1H), 7,43-7,46 (м, 3H), 7,50-7,55 (м, 1H).

Пример 91

(3R)-3-[(2R)-2-Циклогексил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии со способами c и b из промежуточного продукта I-6b (Применяемый промежуточный продукт I-6b содержит приблизительно 25% I-6a, см. ранее описание способа c). Выход конечной стадии составлял 3,0 мг, 4,8%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 484.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,0-1,50 (м, 7H), 1,55-2,22 (м, 10H), 2,25-2,35 (м, 1H), 3,20-3,45 (м, 5H), 3,45-3,60 (м, 1H), 3,85-3,95 (м, 1H), 4,0-4,10 (м, 2H), 5,17 (м, 1H), 6,14 (и 6,16) (с, 1H, OH, смесь диастереомеров приблизительно 75:25), 6,93-7,03 (м, 4H), 7,13-7,17 (м, 1H), 7,28-7,35 (м, 2H), 7,42-7,45 (м, 1H).

Пример 92

(3R)-3-[(2R)-2-Циклогексил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-фенетил-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было синтезировано, как описано в примере 91. Выход конечной стадии составлял 2,6 мг, 4,4%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 454.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,50-1,70 (м, 7H), 1,55-2,20 (м, 8H), 2,28 (м, 1H), 2,95-3,10 (м, 2H), 3,20-3,52 (м, 6H), 3,52-3,65 (м, 1H), 3,85-3,97 (м, 1H), 5,15-5,25 (м, 1H), 6,14 (и 6,16), (с, 1H, OH, смесь диастереомеров приблизительно 75:25), 6,98-7,04 (м, 1H), 7,13-7,16 (м, 1H), 7,25-7,40 (м, 5H), 7,43-7,46 (м, 1H).

Пример 93

1-[3-(3-цианофенокси)пропил]-(3R)-3-[(2R)-2-циклогексил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было синтезировано, как описано в примере 91. Выход конечной стадии составлял 5,0 мг, 7,5%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 509.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,0-1,50 (м, 7H), 1,55-2,05 (м, 7H), 2,05-2,22 (м, 3H), 2,22-2,35 (м, 1H), 3,20-3,50 (м, 6H), 3,45-3,60 (м, 1H), 3,80-3,95 (м, 1H), 4,10-4,15 (м, 2H), 5,17 (м, 1H), 6,14 (и 6,16) (с, 1H, OH, смесь диастереомеров приблизительно 75:25), 7,0-7,03 (м, 1H), 7,13-7,16 (м, 1H), 7,28-7,32 (м, 1H), 7,43-7,46 (м, 3H), 7,50-7,55 (м, 1H).

Пример 94

(3R)-3-(2-Гидрокси-4-фенил-2-тиен-2-илбутаноилокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в виде диастереомеров в соответствии со способами d и b из промежуточного продукта I-21. Выход конечной стадии составлял 4,8 мг, 15,8%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 506.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,75-2,05 (м, 3H), 2,05-2,20 (м, 2H), 2,20-2,35 (м, 2H), 2,37-2,70 (м, 4H), 3,20-3,65 (м, 7H), 3,82-3,95 (м, 1H), 4,0-4,1 (м, 2H), 5,12 (м, 1H), 6,58 (с, 1H, OH), 6,90-7,0 (м, 3H), 7,0-7,08 (м, 1H), 7,14-7,24 (м, 4H), 7,24-7,36 (м, 4H), 7,46-7,52 (м, 1H).

Пример 95

(3S)-3-[(2S)-2-Циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанбромид

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии со способами c и a из промежуточного продукта I-7. Выход конечной стадии составлял 250 мг, 87,1%.

МС[М-Br]⁺: 470.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ (то же описание, что и в примере 53).

Пример 96

(3S)-3-[(2S)-2-Циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии со способами c и b из промежуточного продукта I-7. Выход конечной стадии составлял 11,1 мг, 40,2%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 460.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ (то же описание, что и в примере 54).

Пример 97

(3S)-3-[(2S)-2-Циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было синтезировано, как описано в примере 96. Выход конечной стадии составлял 11,3 мг, 41,4%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 454.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ (то же описание, что и в примере 57).

Пример 98

4-[(2R)-2-Циклогексил-2-гидрокси-2-фенилацетокси]-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии со способами c и b из промежуточного продукта I-8. Выход составлял 9,4 мг, 34,6%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 468.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,90-1,65 (м, 9H), 1,70-1,80 (м, 1H), 1,90-2,05 (м, 2H), 2,05-2,20 (м, 1H), 2,18-2,35 (м, 6H), 2,75-2,90 (м, 2H), 3,10-3,25 (м, 2H), 3,45-3,70 (м, 6H), 5,60 (с, 1H, OH), 6,90-6,92 (м, 1H), 6,95-7,02 (м, 1H), 7,20-7,45 (м, 4H), 7,50-7,60 (м, 2H).

Пример 99

4-[(2R)-2-Циклогексил-2-гидрокси-2-фенилацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат

Указанное в заголовке соединение было синтезировано, как описано в примере 98. Выход конечной стадии составлял 8,1 мг, 29,2%.

МС [М-CF₃COO]⁺: 478.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,90-1,65 (м, 9H), 1,70-1,80 (м, 1H), 2,05-2,20 (м, 3H), 2,20-2,40 (м, 6H), 3,20-3,45 (м, 2H), 3,50-3,75 (м, 6H), 3,95-4,10 (м, 2H), 5,60 (с, 1H, OH), 6,85-7,05 (м, 3H), 7,20-7,45 (м, 5H), 7,50-7,65 (м, 2H).

((*): Конфигурация не установлена).

Следующие примеры иллюстрируют фармацевтические композиции по настоящему изобретению и процедуры их приготовления.

Пример 100

Приготовление фармацевтической композиции: таблетки

Состав, мг:

Соединение по настоящему изобретению5,0Лактоза113,6Микрокристаллическая целлюлоза28,4Рыхлый кремниевый ангидрид1,5Стеарат магния1,5

С помощью смесителя 15 г соединения по настоящему изобретению смешивали с 340,8 г лактозы и 85,2 г микрокристаллической целлюлозы. Смесь подвергали формовочному прессованию с использованием роликового пресса с получением хлопьеподобного прессованного материала. Хлопьеподобный прессованный материал измельчали с помощью молотковой мельницы и измельченный материал просеивали через сито 20 меш. Порцию 4,5 г рыхлого кремниевого ангидрида и 4,5 г стеарата магния добавляли к просеянному материалу и смешивали. Смешанный продукт обрабатывали в таблетировочной машине, снабженной системой штамп/пробойник 7,5 мм в диаметре, получая в результате 3000 таблеток, каждая из которых имеет массу 150 мг.

Пример 101

Приготовление фармацевтической композиции: покрытые таблетки

Состав, мг:

Соединение по данному изобретению5,0Лактоза95,2Кукурузный крахмал40,8Поливинилпирролидон K257,5Стеарат магния1,5Гидроксипропилцеллюлоза2,3Полиэтиленгликоль 60000,4Диоксид титана1,1Очищенный тальк0,7

Используя машину для гранулирования в псевдоожиженном слое, 15 г соединения по данному изобретению смешивали с 285,6 г лактозы и 122,4 г кукурузного крахмала. Отдельно 22,5 г поливинилпирролидона растворяли в 127,5 г воды, чтобы приготовить связывающий раствор. С помощью машины для гранулирования в псевдоожиженном слое связывающий раствор разбрызгивали на указанную смесь с получением гранул. К полученным гранулятам добавляли порцию 4,5 г стеарата магния и смешивали. Полученную смесь обрабатывали в таблетировочной машине, снабженной двояковогнутой системой штамп/пробойник 6,5 мм в диаметре, получая в результате 3000 таблеток, каждая из которых имеет массу 150 мг.

Отдельно покрывающий раствор готовили суспендированием 6,9 г гидроксипропилметилцеллюлозы 2910, 1,2 г полиэтиленгликоля 6000, 3,3 г диоксида титана и 2,1 г очищенного талька в 72,6 г воды. Используя High Coated, на 3000 полученных таблеток наносили покрывающий раствор с получением таблеток с пленочным покрытием, каждая из которых имеет массу 154,5 мг.

Пример 102

Приготовление фармацевтической композиции:

жидкий препарат для ингаляций

Состав:

Соединение по настоящему изобретению400 мкгФизиологический раствор1 мл

Порцию 40 мг соединения по настоящему изобретению растворяли в 90 мл физиологического раствора и раствор доводили до общего объема 100 мл тем же самым физиологическим раствором, распределяли порциями по 1 мл в ампулы емкостью 1 мл, а затем стерилизовали при 115°С в течение 30 минут, чтобы получить жидкий препарат для ингаляций.

Пример 103

Приготовление фармацевтической композиции:

порошкообразный препарат для ингаляций

Состав, мкг:

Соединение по настоящему изобретению200Лактоза4000

Порцию 20 г соединения данного изобретения однородно смешивали с 400 г лактозы и порцию 200 мг смеси упаковывали в порошковый пульверизатор для индивидуального применения, чтобы получить порошкообразный препарат для ингаляций.

Пример 104

Приготовление фармацевтической композиции:

аэрозоль для ингаляций

Состав, мкг: Соединение по настоящему изобретению200Обезвоженный (абсолютный) этиловый спирт USP84001,1,1,2-Тетрафторэтан (HFC-134A)46810

Концентрат активного ингредиента получали растворением 0,0480 г соединения по нстоящему изобретению в 2,0160 г этилового спирта. Концентрат вводили в подходящую насадку для заполнения. Концентрат активного ингредиента помещали в аэрозольный контейнер, головное пространство контейнера продували парами азота или HFC-134A (продувающие ингредиенты не должны содержать более 1 м.д. кислорода) и герметически закрывали клапаном. Затем 11,2344 г пропеллента HFC-134A вводили под давлением в герметически закрытый контейнер.

Изобретение относится к производным хинуклидина общей формулы (I) где В является фенильной, пирролильной и др. группой; каждый из R¹, R² и R³ представляет водород, галоген, фенильную группу и др; n является целым числом от 0 до 4; А представляет группу, выбранную из -СН₂-, -CH=CR⁹, -CR⁹R¹⁰ и др., где R⁹ и R¹⁰ представляют водород или С1-С8 алкил; m является целым числом от 0 до 8, при условии, что если m равно 0, А не является -CH₂; р является целым числом от 1 до 2; R⁴ представляет фенил или пятичленный гетероароматический цикл, содержащий кислород или серу; R⁵ представляет С1-С7алкил, С2-С7алкенил, С2-С7алкинил и др.; R⁶ представляет водород, гидроксигруппу и др.; X^- представляет фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты. Соединения формулы (I) обладают ингибирующей активностью в отношении М3 мускариновых рецепторов и могут найти применение в медицине. 7 н. и 27 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Соединение формулы (I)

где В является фенильной, пирролильной, тиенильной, фурильной, бифенильной, нафталенильной, 5,6,7,8-тетрагидронафталенильной, бензо[1,3]диоксолильной, имидазолильной или бензотиазолильной группой;

каждый из заместителей R¹, R² и R³ независимо представляет собой атом водорода или галогена, фенильную группу, -OR⁷, -SR⁷, -NR⁷R⁸, -NHCOR⁷, -CONR⁷R⁸, -CN, -NO₂, -COOR⁷ или -CF₃ группу или неразветвленную или разветвленную С1-С8 алкильную группу, которая является незамещенной или замещенной одним или более атомами галогена, гидроксигруппами или С1-С6 алкоксигруппами, где каждый из заместителей R⁷ и R⁸ независимо представляет собой атом водорода, неразветвленную или разветвленную С1-С8 алкильную группу;

n является целым числом от 0 до 4;

А представляет собой группу, выбранную из -CH₂-, -CH=CR⁹-, -CR⁹=CH-, -CR⁹R¹⁰-, -CO-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂- и -NR⁹-, где каждый из заместителей R⁹ и R¹⁰ независимо представляет собой атом водорода, неразветвленную или разветвленную С1-С8 алкильную группу;

m является целым числом от 0 до 8, при условии, что если m равно 0, А не является -СН₂-;

р является целым числом от 1 до 2 и замещение в азониевом бициклическом кольце возможно в положении 2, 3 или 4, включая все возможные конфигурации асимметричных атомов углерода;

R⁴ представляет собой группу структуры

где R¹¹ представляет собой атом водорода или галогена, гидроксигруппу, C1-С6 алкоксигруппу, нитрогруппу, цианогруппу, -СО₂R¹² или -NR¹²R¹³, где R¹² и R¹³ являются одинаковыми или различными и выбраны из водорода и неразветвленных или разветвленных С1-С8 алкильных групп, которые являются незамещенными или замещенными одним или более атомами галогена, гидроксигруппами или С1-С6 алкоксигруппами;

R⁵ представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, алкенильную группу, содержащую от 2 до 7 атомов углерода, алкинильную группу, содержащую от 2 до 7 атомов углерода, циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, или группу формулы

где q равно 1 или 2, а значение R¹¹ определено выше;

R⁶ представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, метильную группу или группу -СН₂ОН и

X^- представляет фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты.

(3R)-3-(2,3-дифенилпропионилокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-(2,3-дифенилпропионилокси)-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-(2-гидроксиметил-2,3-дифенилпропионилокси)-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R-)-3-(2-гидроксиметил-2,3-дифенилпропионилокси)-1-фенетил-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-(2-гидрокси-2,3-дифенилпропионилокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанбромид;

(3R)-3-(2-гидрокси-2,3-дифенилпропионилокси)-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанбромид;

(3R)-3-(2-гидрокси-3-фенил-2-тиен-2-илпропионилокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-(2-гидрокси-3-фенил-2-тиен-2-илпропионилокси)-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-(2-гидрокси-2-тиен-2-илпент-4-еноилокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанбромид;

(3R)-3-(2-гидрокси-2-тиен-2-илпент-4-еноилокси)-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-(2-гидрокси-2-тиен-2-илпент-4-еноилокси)-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанбромид;

(3R)-3-(2-гидрокси-2-тиен-2-илгептаноилокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-(2-гидрокси-2-тиен-2-илгептаноилокси)-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-(2-гидрокси-2-тиен-2-илпент-3-иноилокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-(2-гидрокси-2-тиен-2-илпент-3-иноилокси)-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-(2-гидрокси-2-тиен-2-илбут-3-еноилокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-(2-гидрокси-2-тиен-2-илбут-3-еноилокси)-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанбромид;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанбромид;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-фенетил-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(3-фенилаллил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-[3-(4-фторфенокси)пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(4-оксо-4-тиен-2-илбутил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-[4-(4-фторфенил)-4-оксобутил]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-[3-(3-гидроксифенокси)пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

1-(2-бензилоксиэтил)-(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(3-орто-толилоксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

1-[3-(3-цианофенокси)пропил]-(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-[3-(нафтален-1-илокси)пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-[3-(метилфениламино)пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(3-фенилсульфанилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(4-оксо-4-фенилбутил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-[3-(2,4,6-триметилфенокси)пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

1-[3-(2-хлорфенокси)пропил]-(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-[3-(3-трифторметилфенокси)пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

1-[3-(бифенил-4-илокси)пропил]-(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-[3-(2,4-дифторфенокси)пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-[3-(4-метоксифенокси)пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-[3-(5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-илокси)пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

1-[3-(бензо[1,3]диоксол-5-илокси)пропил]-(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

1-[3-(2-карбамоилфенокси)пропил]-(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-[3-(3-диметиламинофенокси)пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

1-[3-(4-ацетиламинофенокси)пропил]-(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-[3-(4-метоксикарбонилфенокси)пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-[3-(4-нитрофенокси)пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-[3-(4-гидроксиметилфенокси)пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2R)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанбромид;

(3R)-3-[(2R)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2R)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2R)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-фенетил-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2R)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2R)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(3-фенилаллил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2R)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-[3-(4-фторфенокси)пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-фур-2-ил-2-гидроксиацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-фур-2-ил-2-гидроксиацетокси]-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-фур-2-ил-2-гидроксиацетокси]-1-фенетил-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-фур-2-ил-2-гидроксиацетокси]-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2R)-2-циклопентил-2-фур-2-ил-2-гидроксиацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2R)-2-циклопентил-2-фур-2-ил-2-гидроксиацетокси]-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2R)-2-циклопентил-2-фур-2-ил-2-гидроксиацетокси]-1-фенетил-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2R)-2-циклопентил-2-фур-2-ил-2-гидроксиацетокси]-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2R)-2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенилацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2R)-2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенилацетокси]-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2R)-2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенилацетокси]-1-фенетил-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2R)-2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенилацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенилацетокси]-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенилацетокси]-1-фенетил-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гидроксиацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гидроксиацетокси]-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гидроксиацетокси]-1-фенетил-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гидроксиацетокси]-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2R)-2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гидроксиацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2R)-2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гидроксиацетокси]-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2R)-2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гидроксиацетокси]-1-фенетил-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2R)-2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гидроксиацетокси]-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2R)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенилацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2R)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенилацетокси]-1-фенетил-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2R)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенилацетокси]-1-(3-фенилсульфанилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2R)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенилацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенилацетокси]-1-фенетил-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенилацетокси]-1-(3-фенилсульфанилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклогексил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2S)-2-циклогексил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-фенетил-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

1-[3-(3-цианофенокси)пропил]-(3R)-3-[(2S)-2-циклогексил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2R)-2-циклогексил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-[(2R)-2-циклогексил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-фенетил-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

1-[3-(3-цианофенокси)пропил]-(3R)-3-[(2S)-2-циклогексил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3R)-3-(2-гидрокси-4-фенил-2-тиен-2-илбутаноилокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3S)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанбромид;

(3S)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

(3S)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

4-[(2R)-2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенилацетокси]-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат;

4-[(2R)-2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенилацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октантрифторацетат.

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, р, m, n, А, В и Х определены выше в любом из пп.1-17, включающий кватернизацию атома азота азабициклического кольца соединения формулы (III)

где R⁴, R⁵, R⁶ и р определены выше,

с алкилирующим агентом формулы (II)

где R¹, R², R³, m, n, А и В определены выше, a W представляет собой уходящую группу, и когда W представляет собой группу, отличную от X, способ дополнительно включает проведение реакций обмена в соответствии со стандартными способами для замены аниона W^- анионом X^-.

где р, R⁴, R⁵ и R⁶ определены в п.1, заместитель в азабициклогруппе находится в положении 3 или 4 и в случае его нахождения в положении 3 этот замещенный атом углерода имеет энантиомерно чистую R- или S-конфигурацию,

при условии, что если R⁴ является 3-тиенильной группой и R⁵ является циклогексильной группой, R⁶ не является гидроксигруппой.

(3R)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иловый эфир (2R)-2-циклопентил-2-фур-2-ил-2-гидроксиуксусной кислоты;

(3R)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иловый эфир (2S)-2-циклопентил-2-фур-2-ил-2-гидроксиуксусной кислоты;

(3R)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иловый эфир (2R)-2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гидроксиуксусной кислоты;

(3R)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иловый эфир (2S)-2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гидроксиуксусной кислоты;

1-азабицикло[2.2.2]окт-4-иловый эфир (2R)-2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенилуксусной кислоты.