ПРИМЕНЕНИЕ ПРЕПАРАТА "РЕАМБЕРИН-1,5% ДЛЯ ИНФУЗИЙ" В КАЧЕСТВЕ СРЕДСТВА СНИЖЕНИЯ ВЯЗКОСТИ КРОВИ (ПЛАЗМЫ) Российский патент 2005 года по МПК A61K31/194 A61K31/7008 A61P7/02 

Изобретение относится к медицине и может быть использовано при различных заболеваниях, протекающих с нарушением реологических свойств крови и требующих назначения инфузионной терапии.

Из известных инфузионных растворов для коррекции гемореологических нарушений в клинической практике используют коллоидные плазмозамещающие растворы на основе декстрана:

- реополиглюкин (реомакродекс) влияет на реологию крови и улучшает микроциркуляцию, оказывает непосредственное дезагрегационное действие [3, 4, 5].

- реоглюман (Rheoglumanum), препарат уменьшает вязкость крови, снижает агрегацию форменных элементов крови. Кроме того, оказывает осмодиуретическое действие, так как в состав реоглюмана входит маннит, поэтому препарат противопоказан при чрезмерной гемодилюции, при значительном обезвоживании больного [4].

Вместе с тем длительный опыт применения декстранов показал, что они не могут полностью удовлетворить клиницистов. Прежде всего, их инфузия часто вызывает аллергические реакции. Установлено, что декстраны ингибируют адгезию тромбоцитов, обладают гипокоагуляционным эффектом. Препараты кумулируются в сосудистом русле и могут даже повышать вязкость плазмы, негативно воздействуют на иммунокомпетентные клетки, оказывают прямое повреждающее действие на сеть легочных капилляров и почечных канальцев [З].

Коллоидные плазмозаменители на основе гидроксиэтилкрахмала:

- инфукол гидроксиэтилкрахмала (6% и 10%) улучшает реологические свойства крови, уменьшает вязкость плазмы, снижает агрегацию тромбоцитов [3]. Как все коллоиды, препарат инфукола гидроксиэтилкрахмала имеет противопоказания, он способен накапливаться в печени, селезенке, поперечно-полосатых мышцах [10, 12], оказывает влияние на систему коагуляции [7, 8], может приводить к развитию осложнений со стороны почек [9, 11] и имеет высокую стоимость.

Коллоидные плазмозамещающие растворы на основе низкомолекулярного полимера полиэтиленгликоля:

- полифункциональный кровезаменитель для лечения кровопотери и шока (RU 2136291 С1, 10.09.1999) - обладает выраженным гемодинамическим действием, полно и стойко восстанавливает минутный и ударный объем сердца, является важным фактором нормализации как системной, так и микрогемодинамики;

- полиоксидин (Polyoxydin) (регистрационный №92/210/10) - коллоидный кровезаменитель, оказывает антиагрегантное, противошоковое, плазмозамещающее действие и улучшает реологические свойства крови [2];

- полиоксифумарин (регистрационный №99/398/8, патент №2161963) - коллоидный кровезаменитель гемодинамического действия с выраженными антигипоксическими свойствами. Вызывая постинфузионную гемодилюцию, уменьшает вязкость крови и улучшает реологические свойства [1].

Коллоидные плазмозаменители на основе низкомолекулярного полимера полиэтиленгликоля, как и все коллоиды, имеют побочные действия - длительно циркулируют в кровеносном русле, в связи с чем противопоказаны при отеке головного мозга, так как могут вызвать остановку дыхания (вклинение продолговатого мозга), отеке легких, у детей при церебральной гипертензии [1, 3].

Вместе с тем, следует отметить, что все коллоиды в большем или меньшем количестве проникают в ретикулоэндотелиальную систему и могут оказывать вследствие этого токсическое действие на печень и почки [1, 3].

Известно, что препарат - «Реамберин - 1,5% для инфузий», выпускаемый НТФФ «Полисан», представляет собой сбалансированный солевой изотонический детоксикационный инфузионный раствор, содержащий N-(1-дезокси-d-глюцитол-1-ил)-N-метиламмония, натрия сукцинат (1,5%), натрия хлорид (0,6%), калия хлорид (0,03%), магния хлорид (0,012%).

Фармакологические свойства: реамберин обладает антиоксидантным, антигипоксическим действием, уменьшая продукцию свободных радикалов и восстанавливая энергетический потенциал клеток, активирует ферментативные процессы цикла Кребса и способствует утилизации жирных кислот и глюкозы клетками, нормализует кислотно-щелочной баланс и газовый состав крови.

Показания к применению: реамберин применяется у взрослых и детей в качестве антигипоксического и детоксицирующего средства при острых интоксикациях различной этиологии [6].

Нами впервые установлено, что реамберин обладает свойствами снижения вязкости крови (плазмы) и может использоваться в программе инфузионной терапии синдрома высокой вязкости крови при различных патологических состояниях. Синдром высокой вязкости крови - это комплекс изменений всех или большинства важнейших реологических параметров: повышение вязкости цельной крови и плазмы, увеличение гематокрита, агрегация эритроцитов, снижение их деформируемости.

Обследовано 45 детей в возрасте от 3 месяцев до 7 лет с тяжелой формой острой кишечной инфекции с кишечным токсикозом и эксикозом 2 степени и 40 родильниц с тяжелой формой послеродового эндометрита. Вискозиметрия проводилась на аппарате АКР-2 (метод Парфенова А.С. и др., 1994) с измерением вязкости плазмы при скорости сдвига 100 1/с, вязкости крови при скоростях сдвига 200, 100, 20 1/с и фиксированном гематокрите 40%, с подсчетом индекса агрегации эритроцитов, индекса деформируемости эритроцитов. Фибриноген определяли по методу Рутберг Р.А. (1961). Исследования проводились в динамике - в 1 день пребывания и на 5-6 день после проведенного лечения.

Методом случайной выборки все больные были распределены на 4 группы: основную - 20 детей и 22 родильницы, группы сравнения - 25 детей и 18 женщин. Группы были репрезентативны по возрасту, полу, структуре и тяжести заболевания, получали традиционную патогенетическую и симптоматическую терапию. До назначения инфузионной терапии у всех больных регистрировался синдрома высокой вязкости крови. У всех больных наряду с этиотропной терапией с целью дезинтоксикации проводилась инфузионная терапия глюкозосолевыми растворами.

В основной группе в качестве дезинтоксикационного раствора наряду с традиционной терапией глюкозосолевыми растворами применяли реамберин 1,5% для инфузии в дозе 10 мл/кг. В группе сравнения с целью дезинтоксикации использовали только глюкозосолевые растворы. В программе инфузионной терапии декстраны не использовались.

К 5-6 дню болезни отмечено достоверное отличие между группами по гемореологическим показателям: снижение вязкости плазмы в основной группе до 1,24±0,01 мПа (р<0,001), снижение вязкости крови при скорости сдвига 20 1/с до 5,35±0,08 мПа·с (р<0,001), при скорости сдвига 100 1/с до 4,01±0,02 мПа·с (р<0,05), при скорости сдвига 200 1/с до 3,71±0,03 мПа·с (р<0,01), снижение индекса агрегации эритроцитов до 1,33±0,02 мПа·с (р<0,001) (Табл.1, 2).

Применение реамберина в программе инфузионной терапии позволило добиться дезинтоксикационного эффекта, а также снижения вязкости плазмы и крови при всех скоростях сдвига, нормализации индекса агрегации эритроцитов и уровня фибриногена.

Таким образом, нами впервые установлено двойное действие реамберина - не только дезинтоксикационное, но и как средства для снижения вязкости крови.

Пример 1. Катя Т., 2 г. 11 мес., ист. болезни №4602, поступила в ММУ «1ДИКБ» 4.11.2003 г. на 3 день болезни с дигнозом: «Острая кишечная инфекция, синдром гастроэнтероколита, токсикоз с эксикозом 2 ст.».

Вязкость плазмы - 1,8 мПа (р<0,001), вязкость крови при скорости сдвига 20 1/с - 8,5 мПа·с (р<0,001), при скорости сдвига 100 1/с - 4,4 мПа·с (р<0,001), при скорости сдвига 200 1/с - 4,3 мПа·с (р<0,01). ИАЭ - 1,93 усл.ед. (р<0,001), ИДЭ - 1,02 усл.ед. (р<0,05). Фибриноген - 521,8 г/л (р<0,05). Среднемолекулярные пептиды сыворотки крови - 0,52 опт.ед. (Р<0,001).

С целью дезинтоксикации в инфузионную терапию был введен «Реамберин 1,5% для инфузий» в дозе 10 мл/кг наряду с традиционной терапией глюкозосолевыми растворами.

В течение последующих 3 дней состояние ребенка улучшилось, температура тела нормализовалась, появился аппетит, исчезли симптомы интоксикации, эксикоза и расстройства гемодинамики.

При повторном исследовании 10.11.2003 г. отмечена нормализация гемореологических показателей: вязкость плазмы - 1,2 мПа (р>0,05), вязкость крови при скорости сдвига 20 1/с - 5,3 мПа·с (р>0,05), при скорости сдвига 100 1/с - 4,0 мПа·с (р>0,05), при скорости сдвига 200 1/с - 3,7 мПа·с (р>0,05), ИАЭ - 1,32 усл.ед (р>0,05), ИДЭ - 1,08 усл.ед. (р>0,05), фибриноген - 222,2 г/л (р>0,05). Среднемолекулярные пептиды сыворотки крови - 0,21 опт.ед. (р>0,05).

Девочка выписана домой на 7 день лечения в удовлетворительном состоянии.

Пример №2. Больная Е. 27лет., ист. болезни №16499, поступила в ММУ 1ГКБ 9.12.2003 г. на 10 день болезни с диагнозом «Послеродовый эндометрит».

Вязкость плазмы - 1,9 мПа, вязкость крови при скорости сдвига 20 1/с - 7,8 мПа·с (р<0,001), при скорости сдвига 100 1/с - 4,5 мПа·с (р<0,001), при скорости сдвига 200 1/с - 3,8 мПа·с (р<0,001). ИАЭ - 2,0 усл.ед. (р<0,001), ИДЭ - 1,2 усл. ед. (р<0,05). Фибриноген - 6,2 г/л (р<0,05). Среднемолекулярные пептиды сыворотки крови - 0,68 опт.ед. (р<0,001).

С целью дезинтоксикации в программу инфузионной терапии был введен «Реамберин 1,5% для инфузий» в дозе 400 мл наряду с традиционной терапией в течение 3-4 дней.

В течение последующих 5 дней состояние женщины улучшилось, температура тела нормализовалась, исчезли гемодинамические нарушения.

При повторном исследовании 10.11.2003 г. отмечена нормализация гемореологических показателей: вязкость плазмы - 1,2 мПа (р>0,05), вязкость крови при скорости сдвига 20 1/с - 5,2 мПа·с (р>0,05), при скорости сдвига 100 1/с - 4,2 мПа·с (р>0,05), при скорости сдвига 200 1/с - 3,5 мПа·с (р>0,05), ИАЭ - 1,28 усл.ед. (р>0,05), ИДЭ - 1,5 усл.ед. (р>0,05), фибриноген - 4,2 г/л (р>0,05). Среднемолекулярные пептиды сыворотки крови - 0,24 опт.ед. (р>0,05).

Таким образом, из приведенных клинических примеров использования «Реамберина 1,5% для инфузий» видно его двойное действие - не только дезинтоксикационное, но и как средства для снижения вязкости крови. Так как «Реамберина 1,5% для инфузий» относится к солевым растворам, то он лишен тех побочных эффектов, которые имеют все инфузионные растворы, содержащие коллоиды.

Список литературы:

1. Барышев Б.А. Справочник для врачей. Кровезаменители. СПб., «Человек», 2001. - С.38-90.

2. Жибурт Е.Б. Трансфузиология. СПб., 2002. - С.543.

3. Интенсивная терапия в педиатрии / В.И. Гребенников и др.; Под ред. В.А. Михельсона - М.: «ГЕОТАР-МЕД», 2003. - С.68-73.

4. Макаров В.А., Горбунова Н.А. Гемостаз и реология крови. М.: «Триада-фарм», 2003. - С.97.

5. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2 частях. Ч.2. - Стереотипное изд. - Т.: Медицина, 1987. - С.101-102.

6. Реамберин - инфузионный раствор для интенсивной терапии в педиатрической клинике. /Сборник статей под ред. М.Г. Романцова. - ИТФФ «Полисан» СПб., 2000. - С.62.

7. Boldt J., Knothe С., Zickmann В., et al. Influence of different intravascular volume therapies on platelet function in patients undergoing cardiopulmonary bypass // Anesth. Analg. - 1993. - N76. - P.1185-1190.

8. Brutocao D., Bratton S.L., Thomas J.R., et al. Comparison of hetastarch with albumin for postoperative volume expansion in children after cardiopulmonary bypass // J.Cardiothorac Vase Anesth. - 1996. - N10. - P.348-351.

9. Cittanova M.L., Leblanc I., Legendre C., et al. Effect of hydroxyethyl starch in brain-dead kidney donors on renal function in kidney-transplant recipients // Lancet.-1996. - N 348. - P. 1620-1622.

10. Dienes H.P., Gerharz C.D., Wagner R., et al. Accumulation of hydroxyethyl starch (HES) in the liver of patients with renal failure and portal hypertension // Hepatol. - 1986. - N3. - P.223 - 227.

11. Schortgen F., Lacherade J.C., Bruneel F., et al. Effects of hydroxyethylstarch and gelatin on renal function in severe sepsis: A multicentre randomised study // Lancet. - 2001. - N 357.-P. 911-916.

12. Sirtl С., Laubenthal H., Zumtobel V., et al. Tissue deposits of hydroxyethyl starch (HES): Dose - dependent and time - related // Br.J. Anaesth. - 1999. - N.510-515.

Таблица №1Динамика показателей реологических параметров крови у больных тяжелой формой острой кишечной инфекции на фоне инфузионной терапии.ПоказателиОсновная группа (n=20)Группа сравнения(п=25)НормаПри поступленииНа 5-6 день леченияПри поступленииНа 5-6 день леченияВязкость плазмы (мПа)1,71±0,021,24±0,01***1,73±0,031,29±0,011,21±0,03.Вязкость крови при 20 1/с (мПас)7,95±0,215,35±0,08***8,04±0,186,40±0,085,04±0,14Вязкость крови при 100 1/с (мПас)4,28±0,054,02±0,02*4,29±0,074,09±0,034,01±0,015Вязкость крови при 200 1/с (мПас)4,18±0,053,71±0,03**4,17±0,073,86±0,023,78±0,09ИАЭ (усл.ед.)1,85±0,031,33±0,02***1,87±0,051,56±0,021,27±0,04ИДЭ (усл.ед.)1,02±0,031,08±0,011,02±0,021,06±0,011,08±0,02Фибриноген (мг%)525,6±29,5207,3±10,4*525,9±28,5239,9±10,4 Достоверность отличий: * - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001.

Таблица №2Динамика показателей реологических параметров крови у женщин с тяжелой формой послеродового эндометрита на фоне инфузионной терапии.ПоказателиОсновная группа (п=22)Группа сравнения (п=18)НормаПри поступленииНа 5-6 день леченияПри поступленииНа 5-6 день леченияВязкость плазмы (мПа)1,96±0,021,23±0,01***1,91±0,051,43±0,031,21±0,03Вязкость крови при 20 1/с (мПас)8,19±0,125,23±0,07***8,21±0,186,47±0,065,04±0,14Вязкость крови при 100 1/с (мПас)4,98±0,044,10±0,08*4,95±0,034,26±0,034,01±0,015Вязкость крови при 200 1/с (мПас)4,88±0,053,81±0,03***4,85±0,044,02±0,033,78±0,09ИАЭ (усл.ед.)1,65±0,031,28±0,02***1,66±0,041,52±0,021,26±0,04ИДЭ (усл.ед.)1,02±0,031,08±0,061,02±0,021,06±0,021,08±0,02Фибриноген (мг %)575,6±28,7207,3±10,7*572,9±26,4239,9±11,5 Достоверность отличий: * - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001.

Предложено: средство для снижения вязкости крови и плазмы. Средство представляет собой «реамберин-1,5% для инфузий», ранее известный как антиоксидант и детоксицирующее средство. Изобретение обеспечивает нормализацию реологических свойств крови в виде показателей вязкости плазмы и вязкости крови у больных, в том числе у детей, и исчезновение расстройств гемодинамики при отсутствии нежелательных побочных эффектов. 2 табл.

Применение препарата реамберин в качестве средства снижения вязкости крови и плазмы.