ОСМОТИЧЕСКИЙ ДИУРЕТИК, ОБЛАДАЮЩИЙ АНТИТОКСИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ ПРИ ОТРАВЛЕНИИ АЛИФАТИЧЕСКИМИ СПИРТАМИ Российский патент 2009 года по МПК A61K31/765 A61P39/02 

Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии, и касается средства, обладающего противоотечными, антитоксическими и гемореологическими свойствами.

Известно, что алифатические спирты - изопропиловый спирт и этиленгликоль - вызывают острое отравление при приеме внутрь, и их токсическое действие на организм характеризуется отеком мозга и легких, острой почечной недостаточностью, токсической комой, гипотермией, нарушением функций сердечно-сосудистой системы и дыхания, способным привести к остановке дыхания и сердца [1, 2]. Одним из необходимых мероприятий при отравлении алифатическими спиртами является использование форсированного диуреза [1, 2].

Наиболее близким (прототипом) является маннит, применяемый в качестве одного из средств форсированного диуреза при отравлениях [3, 4, 5, 6].

Известно, что применение маннита при острых состояниях, сопровождающихся внутричерепной гипертензией и острым отеком мозга, приводит также к улучшению реологических свойств крови [7]. Так, имеются данные о том, что при применении в ранний постинсультный период манник умеренно снижает вязкость крови и гематокрит, однако при этом препарат не оказывает влияние на повышенную агрегацию эритроцитов [9]. Недостатками при применении маннита являются электролитный дисбаланс, сердечно-легочный отек, синдром «отдачи» [10, 11]. Кроме этого, применение маннита в терапевтических дозах может вызывать поражение почек [12, 13] и реакцию гиперчувствительности [14].

Задачей изобретения является расширение номенклатуры осмотических диуретиков, обладающих антитоксическим действием и улучшающих реологические свойства крови при отравлении алифатическими спиртами.

Поставленная задача решается использованием осмотического диуретика полиосма® - 30% раствора полиэтиленоксида 400 (ВФС 42-3631-00).

Известно, что полиэтиленоксид 400 проявляет свойства осмотического диуретика и при внутривенном введении в чистом виде и в виде 30% раствора (полиосм) вызывает мощный диуретический эффект [15, 16, 17].

Известно также, что полиэтиленоксид 400 при внутривенном введении в чистом виде и в виде 30% раствора (полиосм) обладает дегидратирующей и противоотечной активностью на моделях отека мозга, снижает внутричерепное давление [16, 17, 18].

Использование полиэтиленоксида 400 и полиосма в качестве средства, обладающего антитоксическим действием при отравлении алифатическими спиртами, и средства, обладающего гемореологической активностью, в литературе не описано.

Принципиально новым в предлагаемом изобретении является то, что полиосм проявляет антитоксическое действие при отравлении алифатическими спиртами, которое заключается в повышении выживаемости животных, ликвидации отека легких, усилении диуреза, восстановлении частоты дыхания, температуры тела, снижении вязкости крови.

Принципиально новым в предлагаемом изобретении является то, что полиосм проявляет гемореологические свойства за счет влияния на клеточные гемореологические факторы - снижение агрегации эритроцитов и их увеличение деформируемости эритроцитов

Данные свойства явным образом не вытекают для специалиста из уровня техники.

Препарат полиосм может использоваться для лечения острых отравлений алифатическими спиртами как антитоксическое средство с целью ослабления тяжести отравлений, уменьшения отека мозга и легких, восстановления дыхания и температуры тела, а также ослабления синдрома повышенной вязкости крови с улучшением показателей клеточной реологии - уменьшением агрегации эритроцитов и повышением деформируемости эритроцитов.

Таким образом, данное техническое решение соответствует условиям патентоспособности: "новизна", "изобретательский уровень", "промышленная применимость".

Острое отравление у крыс производили внутрижелудочным введением изопропилового спирта (6,6 мл/кг) или этиленгликоля (9 мл/кг). Через 30 мин после отравления однократно внутривенно вводили маннит в дозе 1 г/кг 30% раствора (группы «маннит»), полиосм в дозе 1 г/кг 30% раствора полиэтиленоксида 400 (группы «полиосм») или эквиобъемное количество изотонического раствора натрия хлорида (группы «контроль»). Кроме этого, у интактных крыс оценивали все исследуемые показатели для установления их нормальных значений (группа «интактные»).

У половины крыс в каждой группе «контроль», «маннит» и «полиосм» до и через 4 ч после отравления изопропиловым спиртом или этиленгликолем и 3,5 ч после внутривенного введения изотонического раствора натрия хлорида, маннита или полиосма определяли: температуру тела, частоту дыхания, осмолярность плазмы. В течение 4 ч после отравления определяли объем выделившейся мочи. Через 4 ч после отравления в пробах крови измеряли гемореологические показатели: вязкость цельной крови, вязкость плазмы, гематокрит, полупериод агрегации эритроцитов.

У другой половины животных для установления антитоксической активности через 24 ч после отравления изопропиловым спиртом или этиленгликолем и 23,5 ч после внутривенного введения изотонического раствора натрия хлорида, маннита или полиосма определяли выживаемость.

Ректальную температуру тела измеряли электротермометром ТПЭМ-1. Частоту дыхания рассчитывали визуально по секундомеру за 1 мин.

Содержание воды в ткани легких крыс оценивали гравиметрическим способом. Сушку ткани легких проводили в воздушном стерилизаторе ВС-40 при 100°С в течение 60 мин. Взвешивание проводили после высушивания ткани органов крыс до постоянной массы сухого остатка.

Для установления диуретической активности препаратов сбор мочи у крыс проводили, помещая животных в обменные домики.

Осмотическую активность плазмы крови у крыс измеряли на приборе ОМКА 1Ц-01.

Вязкость цельной крови и плазмы исследовали на вискозиметре АВК-2 [19]. В качестве стабилизатора использовали 3,8% раствор натрия цитрата в соотношении с кровью 1:9. Агрегацию эритроцитов изучали с помощью силлектометрического метода [20] в нашей модификации [21]. Для установления интенсивности фотометрического сигнала использовали микроколориметр МКМФ-1 с графической регистрацией на графопостроителе H306. Критерием агрегационной активности эритроцитов служил полупериод агрегации T_1/2 - время, за которое величина фотометрического сигнала снижается в два раза.

Для оценки антитоксического и гемореологического действия полиосма при отравлении изопропиловым спиртом проведены 4 серии опытов. В первой серии опытов оценивали исследуемые показатели у интактных крыс (пример 1), во второй серии опытов оценивали исследуемые показатели у крыс, отравленных изопропиловым спиртом (пример 2), в третьей серии опытов оценивали исследуемые показатели у крыс, отравленных изопропиловым спиртом и леченых маннитом (прототип, пример 3) и в четверной серии опытов оценивали исследуемые показатели у крыс, отравленных изопропиловым спиртом и леченых полиосмом (пример 4).

Для оценки антитоксического и гемореологического действия полиосма при отравлении этиленгликолем проведены 3 серии опытов. В первой серии опытов оценивали исследуемые показатели у крыс, отравленных этиленгликолем (пример 5), во второй серии опытов оценивали исследуемые показатели у крыс, отравленных этиленгликолем и леченых маннитом (прототип, пример 6) и в третьей серии опытов оценивали исследуемые показатели у крыс, отравленных этиленгликолем и леченых полиосмом (пример 7).

Для установления механизмов гемореологического действия полиосма проведены 3 серии опытов in vitro. Кровь для исследования брали под эфирным наркозом у крыс Вистар из общей сонной артерии. В качестве стабилизатора использовали 3,8% раствор натрия цитрата в соотношении с кровью 1:9. В пробах крови измеряли показатели клеточной реологии - величины агрегации эритроцитов и деформируемости эритроцитов. Эритроцитарную агрегацию изучали методом силлектометрии на модифицированном микроколориметре МКМФ-1 с графической регистрацией на графопостроителе H301. Критерием агрегации эритроцитов являлся полупериод агрегации (время, за которое величина фотометрического сигнала снижается в два раза) [21]. Деформируемость эритроцитов определяли методом лазерной эктацитометрии; величину деформируемости оценивали по индексу деформируемости эритроцитов (ИДЭ) [22]. Маннит (прототип, пример 8) и полиэтиленоксид 400 (опыт, пример 9) добавляли к пробам крови в пробы крови в виде 30% растворов в объеме 35 мкл за 3 мин до определения показателей клеточной реологии. К контрольной пробе крови добавляли физиологический раствор в эквиобъемном количестве.

Статистическую обработку проводили с помощью ПСП "Statistica for Windows 4.3". Рассчитывали среднее значение, стандартную ошибку, для выявления межгрупповых различий использовали U-тест Манна-Уитни.

Результаты исследований представлены в примерах 1-9.

Пример 1. Температура тела интактных животных в течение 4 ч не изменялась и составила 38,0±0,2°С. Частота дыхания у животных интактной группы была стабильна - 115±6 мин^-1. Осмолярность плазмы изменялась в пределах физиологических границ. Объем мочи, выделившейся за 4 ч, был равен 1,28±0,14 мл. Содержание воды в легких составило 79,40±0,06% (табл.1, интактные).

Вязкость крови при скорости сдвига 3 с^-1, 5 с^-1, 7 с^-1, 10 с^-1, 50 с^-1, 100 с^-1 и 300 с^-1 была соответственно 7,3±0,1, 6,7±0,2, 6,3±0,2, 6,0±0,1, 4,4±0,1, 4,2±0,1 и 3,9±01 мПа·с при гематокрите 43±1%. Полупериод агрегации эритроцитов в группе интактных животных - 18,6±1,1 с (табл.2, интактные).

Пример 2. У животных, отравленных изопропиловым спиртом в дозе 6,6 мл/кг, к 4 ч наблюдения отмечалось ухудшение общего состояния животных, выразившееся в статистически значимом по сравнению с исходными значениями снижении температуры тела на 15%, частоты дыхания на 42% и возрастании осмолярности плазмы крови на 15%. Объем мочи, выделившейся за 4 ч, не отличался от показателя интактных животных и составил 1,34±0,04 мл. К 4 ч выявлен отек легких, выразившийся в возрастании содержания воды до 81,87±0,4%, что было на 3% выше (р<0,05), чем показатель интактных животных (табл.1, контроль).

При отравлении изопропиловым спиртом у животных контрольной группы развивался синдром повышенной вязкости крови. При скоростях сдвига 3 с^-1, 5 с^-1, 7 с^-1, 10 с^-1, 50 с^-1, 100 с^-1 и 300 с^-1 вязкость крови увеличилась на 66%, 61%, 57%, 53%, 45%, 33% и 26% соответственно по сравнению с интактными животными, при этом вязкость плазмы и гематокрит не изменялись. Полупериод агрегации эритроцитов в контрольной группе составил 6,2±0,7 с, что было на 67% достоверно ниже, чем показатель интактных животных (табл.2, контроль).

В течение первых суток после отравления изопропиловым спиртом все животные контрольной группы погибли (табл.1, контроль).

Таким образом, у крыс при внутрижелудочном введении изопропилового спирта в дозе 6,6 мл/кг развивалось острое отравление, выразившееся в нарушении ряда основных физиологических показателей (температуры тела, частоты дыхания, осмолярности плазмы крови) с явлениями отека легких и формированием синдрома повышенной вязкости крови.

Пример 3. У животных, отравленных изопропиловым спиртом в дозе 6,6 г/кг и получивших внутривенно маннит, к 4 ч наблюдения происходило закономерное (р<0,05) снижение температуры тела на 9%, частоты дыхания на 34% и возрастание осмолярности плазмы на 12% по сравнению с исходными значениями. Объем мочи, выделившейся за 4 ч после внутривенного введения маннита, составил 2,0±0,21 мл, что было больше на 56% и на 49% интактных и контрольных животных соответственно (р<0,05). К 4 ч содержание воды в легких составило 79,51±0,18%, что было аналогично показателю интактных животных и на 3% достоверно ниже контрольных значений (табл.1, маннит).

При отравлении изопропиловым спиртом у животных после внутривенного введения маннита развивался синдром повышенной вязкости крови. При скорости сдвига 3 с^-1, 5 с^-1, 7 с^-1, 10 с^-1, 50 с^-1, 100 с^-1 и 300 с^-1 вязкость крови увеличилась на 40%, 43%, 48%, 40%, 39%, 29% и 26% соответственно по сравнению с интактными животными. Вязкость крови животных опытной группы была ниже контрольных значений на 4-16%, что, однако, не достигало значимых различий. Полупериод агрегации эритроцитов статистически значимо снижался на 53% по сравнению с интактными животными. По сравнению с контрольной группой данный показатель возрастал на 42%, однако это значение не достигало уровня статистической значимости (табл.2, маннит).

Внутривенное введение маннита в дозе 1 г/кг повышало выживаемость животных в течение первых суток после внутрижелудочного введения изопропилового спирта в дозе 6,6 мл/кг на 30% по сравнению с контрольной группой (табл.1, маннит).

Таким образом, после внутрижелудочного введения изопропилового спирта в дозе 6,6 мл/кг внутривенное введение маннита в дозе 1 г/кг увеличивало диурез и ослабляло отек легких, однако положительные сдвиги основных физиологических показателей (температуры тела, частоты дыхания, осмолярности плазмы крови) и реологические показатели не достигали уровня статистической значимости по сравнению с контролем.

Пример 4. У животных, отравленных изопропиловым спиртом в дозе 6,6 мл/кг, получавших полиосм, к 4 ч наблюдения происходило снижение температуры тела с 37,9±0,1°С до 36,3±0,3°С, что было на 4% ниже исходного значения, но превышало показатель контрольной группы на 12% (р<0,05), а также было на 5% выше значения в группе с внутривенным введением маннита. Отмечалось умеренное снижение частоты дыхания - с 115±3 до 102±7 мин^-1, что было на 11% ниже исходного значения данной группы, но на 62% (р<0,05) выше показателя контрольных животных. Осмолярность плазмы возрастала на 15% от исходного значения. Объем мочи, выделившейся за 4 ч, составил 2,94±0,24 мл и был больше показателя у интактных крыс на 130% (р<0,05), у контрольных крыс на 119% и у крыс, леченых маннитом, на 47%. К 4 ч содержание воды в легких составило 79,72±0,20%, что было аналогично показателю интактных животных и на 3% ниже контрольных значений (р<0,05) (табл.1, полиосм).

При отравлении изопропиловым спиртом у животных после внутривенного введения полиосма отмечалось ограничение развития синдрома повышенной вязкости крови. При скорости сдвига 3 с^-1, 5 с^-1, 7 с^-1, 10 с^-1, 50 с^-1, 100 с^-1 и 300 с^-1 вязкость крови составила 7,9±0,6, 7,6±0,7, 7,1±0,4, 6,8±0,4, 4,6±0,1, 4,2±0,1 и 3,9±0,1 мПа·с соответственно. Вязкость крови животных опытной группы в диапазоне скоростей сдвига 7-300 с^-1 была ниже значений у контрольных крыс на 20-30% и значений у крыс, леченных маннитом, на 19-25% (р<0,05). Полупериод агрегации эритроцитов сохранялся на сниженном по сравнению с интактными животными уровне (на 40%), однако по сравнению с контрольной группой данный показатель достоверно увеличился на 81% (табл.2, полиосм).

В группе животных, отравленных изопропиловым спиртом в дозе 6,6 мл/кг и получавших полиосм, все животные выжили (табл.1, полиосм).

Таким образом, внутривенное введение полиосма в дозе 1 г/кг после внутрижелудочного введения изопропилового спирта в дозе 6,6 мл/кг защищало животных от гибели, увеличивало диурез, предупреждало развитие отека легких и улучшало основные физиологические показатели (температуру тела, частоту дыхания, осмолярность плазмы крови). При данном отравлении полиосм ограничивал развитие синдрома повышенной вязкости крови.

Пример 5. У животных, отравленных этиленгликолем в дозе 9 мл/кг, к 4 ч наблюдения отмечалось ухудшение общего состояния животных, выразившееся в статистически значимом по сравнению с исходными значениями снижении температуры тела на 9%, частоты дыхания на 24% и возрастании осмолярности плазмы крови на 36% от исходного значения. Объем мочи, выделившейся за 4 ч, в 5 раз превышал аналогичный показатель интактных животных. К 4 ч выявлен стойкий отек легких, выразившийся в возрастании содержания воды до 81,69±0,91%, что было на 3% выше (р<0,05), чем показатель интактных животных (табл.3, контроль).

При отравлении этиленгликолем у животных контрольной группы развивался синдром повышенной вязкости крови. При скорости сдвига 3 с^-1, 5 с^-1, 7 с^-1, 10 с^-1, 50 с^-1, 100 с^-1 и 300 с^-1 вязкость крови увеличилась на 101%, 89%, 81%, 65%, 43%, 33% и 26% соответственно по сравнению с интактными животными. Гематокрит возрос на 21%. Полупериод агрегации эритроцитов в контрольной группе после отравления изопропиловым спиртом составил 6,2±0,5 с, что было достоверно на 67% ниже, чем показатель интактных животных (табл.4, контроль).

В течение первых суток после отравления этиленгликолем в дозе 9 мл/кг смертность животных контрольной группы (табл.3, контроль) приближалась к 80%.

Таким образом, у крыс при внутрижелудочном введении этиленгликоля в дозе 9 мл/кг развивалось острое отравление, выразившееся в нарушении ряда основных физиологических показателей (температуры тела, частоты дыхания, осмолярности плазмы крови) с явлениями отека легких и формированием синдрома повышенной вязкости крови.

Пример 6. У животных, отравленных этиленгликолем в дозе 9 мл/кг и получивших внутривенно маннит, к 4 ч наблюдения происходило закономерное (р<0,05) снижение температуры тела на 6%, частоты дыхания на 14% и возрастание осмолярности плазмы на 26% по сравнению с исходными значениями. Объем мочи, выделившейся за 4 ч после внутривенного введения маннита, составил 21,8±4,0 мл, что было в 5,5 раз больше, чем у интактных животных. К 4 ч содержание воды в легких составило 77,00±0,27%, что было меньше на 3% значения интактных животных и на 6% контрольных крыс (р<0,05) (табл.3, маннит).

При отравлении этиленгликолем у животных после внутривенного введения маннита развивался синдром повышенной вязкости крови. При скорости сдвига 3 с^-1, 5 с^-1, 7 с^-1, 10 с^-1, 50 с^-1, 100 с^-1 и 300 с^-1 вязкость крови увеличилась на 73%, 63%, 63%, 57%, 39%, 21% и 21% соответственно по сравнению с интактными животными. Вязкость крови животных опытной группы в диапазоне скоростей сдвига 3-7 с^-1 была ниже значений у контрольных крыс на 3-14% (р<0,05). Полупериод агрегации эритроцитов сохранялся на сниженном по сравнению с интактными животными уровне (на 48%), однако по сравнению с контрольной группой данный показатель увеличился на 55% (табл.4, маннит).

Внутривенное введение маннита в дозе 1 г/кг повышало выживаемость животных в течение первых суток после внутрижелудочного введения этиленгликоля в дозе 9 мл/кг на 25% по сравнению с контрольной группой (табл.1, маннит).

Таким образом, после внутрижелудочного введения этиленгликоля в дозе 9 мл/кг внутривенное введение маннита в дозе 1 г/кг ослабляло отек легких, однако положительные сдвиги основных физиологических показателей (температуры тела, частоты дыхания, осмолярности плазмы крови); снижение вязкости крови было достоверно в диапазоне низких скоростей сдвига.

Пример 7. У животных, отравленных этиленгликолем в дозе 9 мл/кг и получавших полисом, к 4 ч наблюдения происходило снижение температуры тела с 37,6±0,1°С до 35,6±0,2°С, что было на 5% ниже исходного значения, но превышало показатель контрольной группы на 4% (р<0,05). Отмечалось умеренное снижение частоты дыхания - с 116±3 до 103±6 мин^-1, что было на 14% ниже исходного значения данной группы, но на 11% (р<0,05) выше показателя контрольных животных. Осмолярность плазмы возрастала на 26% от исходного значения. Объем мочи, выделившейся за 4 ч, составил 16,4±1,7 мл, что было больше в 4,1 раза показателя интактных. К 4 ч содержание воды в легких составило 76,00±0,72%, что было ниже на 4% и 7% показателей интактных и контрольных животных соответственно (р<0,05) (табл.3, полиосм).

При отравлении этиленгликолем у животных после внутривенного введения полиосма отмечалось ограничение развития синдрома повышенной вязкости крови. При скорости сдвига 3 с^-1, 5 с^-1, 7 c^-1, 10 с^-1, 50 с^-1, 100 с^-1 и 300 с^-1 вязкость крови составила 11,6±0,2, 9,9±0,5, 9,2±0,3, 8,5±0,3, 5,7±0,1, 5,1±0,1 и 4,7±0,1 мПа·с соответственно. Вязкость крови животных опытной группы в диапазоне скоростей сдвига 3-100 с^-1 была ниже значений у контрольных крыс на 9-24% и значений у крыс, леченных маннитом, в диапазоне скоростей сдвига 7-100 с^-1 на 7-11% (р<0,05). Полупериод агрегации эритроцитов сохранялся на сниженном по сравнению с интактными животными уровне (на 29%). По сравнению с контрольной группой данный показатель достоверно увеличился на 113% (р<0,05) (табл.4, полиосм).

В группе животных, отравленных этиленгликолем в дозе 9 мл/кг и получавших полиосм, выжило 60% животных, это было на 50% выше контрольной группы и на 33% группы крыс, получавших маннит (табл.3, полиосм).

Таким образом, внутривенное введение полиосма после внутрижелудочного введения этиленгликоля в дозе 9 мл/кг защищало животных от гибели, предупреждало развитие отека легких и улучшало основные физиологические показатели (температуру тела, частоту дыхания, осмолярность плазмы крови). При данном отравлении полиосм ограничивал развитие синдрома повышенной вязкости крови.

Пример 8. В пробы крови добавляли маннит в конечной концентрации 1·10^-3 г/мл (35 мкл 30% раствора). К контрольному образцу добавляли эквиобъемное количество физиологического раствора. Добавление к крови маннита приводило к увеличению полупериода агрегации эритроцитов по сравнению с контрольной пробой на 100%, что свидетельствует о значительном ослаблении агрегации эритроцитов (табл.5). Возрастание индекса деформируемости эритроцитов при скоростях сдвига 180 и 890 с^-1 имело тенденцию к повышению (табл.6).

Пример 9. В пробы крови добавляли полиосм (35 мкл 30% раствора полиэтиленоксида 400) в конечной концентрации 1·10^-3 г. К контрольному образцу добавляли эквиобъемное количество физиологического раствора. Добавление к крови раствора полиэтиленоксида 400 приводило к увеличению полупериода агрегации эритроцитов по сравнению с контрольной пробой на 80% (табл.5). Индекс деформируемости эритроцитов при скоростях сдвига 90 и 180 с^-1 возрастал на 7% и 4% соответственно (р<0,05) (табл.6).

Полученные сдвиги исследованных показателей свидетельствуют о том, что полиосм оказывает отчетливое влияние на показатели клеточной реологии, а именно снижает агрегацию эритроцитов и повышает их деформируемость. По гемореологической активности полиэтиленоксид 400 не уступает манниту.

Таблица 1 Влияние внутривенного введения маннита (1 г/кг, 30% раствор) и полиосм (1 г/кг, 30% раствор полиэтиленоксида 400) на смертность и основные фармакологические показатели при отравлении изопропиловым спиртом (6,6 мл/кг) Группа Температура тела, °С Частота дыхания, мин^-1 Осмолярность плазмы, мМ/кг Объем выделившейся мочи, мл Содержание воды в легких, % Смертность, % Исходное значение 4 ч Исходное значение 4 ч Исходное значение 4 ч Интактные (n=5) 38,0±0,2 37,9±0,1 113±8 115±6 306±2 311±3 1,28±0,14 79,40±0,06 - Контроль (n=5) 38,0±0,1 32,4±1,2^* 109±5 63±9* 303±2 348±5* 1,34±0,04 81,87±0,40* 100 Маннит (n=5) 37,9±0,1 34,5±0,8^* 116±3 77±18* 306±1 342±7* 2,0±0,21^*+ 79,51±0,18⁺ 70 Полиосм (n=5) 37,9±0,1 36,3±0,3^*+ 115±3 102±7⁺ 305±1 352±5* 2,94±0,24^*+• 79,72±0,20⁺ - Примечание: * - р<0,05 по сравнению со значениями у интактных животных;
+ - р<0,05 по сравнению со значениями в группе контроля;
^• - р<0,05 по сравнению со значениями в группе животных с внутривенным введением маннита.

Таблица 2 Влияние внутривенного введения маннита (1 г/кг, 30% раствор) и полиосм (1 г/кг, 30% раствор полиэтиленоксида 400) на показатели реологии крови при отравлении изопропиловым спиртом (6,6 мл/кг) Группа Вязкость крови, мПа·с Вязкость плазмы, мПа·с Ht T_1/2, с 3 с^-1 5 с^-1 7 с^-1 10 с^-1 50 с^-1 100 с^-1 300 с^-1   Интактные (n=5) 7,3±0,1 6,7±0,2 6,3±0,2 6,0±0,1 4,4±0,1 4,2±0,1 3,9±01 1,3±0,1 43±1 18,6±1,1 Контроль (n=5) 12,1±1,5^* 10,8±1,1^* 9,9±1,0^* 9,2±1,0^* 6,4±0,5^* 5,6±0,4^* 4,9±0,2^* 1,4±0,1 44±1 6,2±0,7^* Маннит (n=5) 10,2±0,4^* 9,6±0,3^* 9,3±0,3^* 8,4±0,1^* 6,1±0,2^* 5,4±0,1^* 4,9±0,1^* 1,4±0,1 45±1 8,8±1,7^* Полиосм (n=5) 7,9±0,6^+• 7,6±0,7^*• 7,1±0,4^+• 6,8±0,4⁺• 4,6±0,1⁺• 4,2±0,1^+• 3,9±0,1^+• 1,4±0,1 44±1 11,2±2,3^*+ Примечание: * - р<0,05 по сравнению со значениями у интактных животных;
+ - р<0,05 по сравнению со значениями в группе контроля;
^• - р<0,05 по сравнению со значениями в группе животных с внутривенным введением маннита.

Таблица 3 Влияние внутривенного введения маннита (1 г/кг, 30% раствор) и полиосм (1 г/кг, 30% раствор полиэтиленоксида 400) на смертность и основные фармакологические показатели при отравлении этиленгликолем (9 мл/кг) Группа Температура тела, °С Частота дыхания, мин^-1 Осмолярность плазмы, мМ/кг Объем выделившейся мочи, мл Содержание воды в легких, % Смертность, % Исходное значение 4 ч Исходное значение 4 ч Исходное значение 4 ч Интактные (n=5) 38,0±0,2 37,9±0,1 116±5 115±6 306±2 311±3 4,0±0,8 79,40±0,06 - Контроль (n=5) 37,7±0,1 34,3±0,1^* 119±4 91±4^* 308±1 419±28^* 19,8±1,3^* 81,69±0,91^* 80 Маннит (n=5) 37,6±0,1 35,4±0,2^*+ 117±5 101±7 307±4 387±16^* 21,8±4,0^* 77,00±0,27^*+ 60 Полиосм (n=5) 37,6±0,1 35,6±0,2^*+ 116±3 103±6 308±3 391±13^* 16,4±1,7^* 76,00±0,72^*+ 40 Примечание: * - р<0,05 по сравнению со значениями у интактных животных;
+ - р<0,05 по сравнению со значениями в группе контроля

Таблица 4 Влияние внутривенного введения маннита (1 г/кг, 30% раствор) и полиосм (1 г/кг, 30% раствор полиэтиленоксида 400) на показатели реологии крови при отравлении этиленгликолем (9 мл/кг) Группа Вязкость крови, мПа·с Вязкость плазмы, мПа·с Ht T_1/2, c 3 с^-1 5 с^-1 7 с^-1 10 с^-1 50 с^-1 100 с^-1 300 с^-1   Интактные (n=5) 7,3±0,1 6,7±0,2 6,3±0,2 6,0±0,1 4,4±0,1 4,2±0,1 3,9±0,1 1,3±0,1 43±1 18,6±1,1 Контроль(n=5) 14,7±0,5^* 12,7±0,3^* 11,4±0,3^* 9,9±0,3^* 6,3±0,1^* 5,6±0,3^* 4,9±0,1^* 1,5±0,1 52±2^* 6,2±0,5^* Маннит (n=5) 12,6±0,2^*+ 10,9±0,3^*+ 10,3±0,2^*+ 9,4±0,2^* 6,1±0,1^* 5,3±0,1^* 4,7±0,1^* 1,5±0,1 52±1^* 9,6±1,5^* Полиосм (n=5) 11,2±0,6^*+ 9,9±0,5^*+ 9,2±0,3^*+• 8,5±0,3^*+• 5,7±0,1^*+• 5,1±0,1^*+ 4,7±0,1^* 1,5±0,1 52±3^* 13,2±0,6^*+ Примечание: * - р<0,05 по сравнению со значениями у интактных животных;
+ - р<0,05 по сравнению со значениями в группе контроля;
^• - р<0,05 по сравнению со значениями в группе животных с внутривенным введением маннита.

Таблица 5 Влияние маннита (10,5 мг/мл крови) и полиосма (10,5 мг полиэтиленоксида 400 /мл крови) на полупериод агрегации эритроцитов in vitro Группа Т_1/2, c Контроль 10,4±1,4 Маннит 20,8±1,6⁺ Полиосм 18,0±1,5⁺ Примечание: +р<0,05 по сравнению с контролем

Таблица 6 Влияние маннита (10,5 мг/мл крови) и полиосма (10,5 мг полиэтиленоксида 400/мл крови) на индекс деформируемости эритроцитов при разных скоростях сдвига in vitro Группа Скорость сдвига, c^-1 90 180 360 890 Контроль 0,133±0,004 0,206±0,004 0,303±0,020 0,394±0,021 Маннит 0,133±0,005 0,210±0,004 0,303±0,020 0,426±0,016 Полиосм 0,143±0,001⁺ 0,214±0,001⁺ 0,310±0,001 0,416±0,016 Примечание: +р<0,05 по сравнению с контролем

Источники информации

1. Лужников Е.А., Костомарова Л.Г. Острые отравления: Руководство для врачей. - М.: Медицина, 1989. - С.287.

2. Маркова И.В., Афанасьев В.В., Цибулькин Э.К. Клиническая токсикология детей и подростков. СПб.: Интермедика, 1999. - Ч.2. - С.92.

3. Большая Российская энциклопедия лекарственных средств. - М.: Ремедиум, 2001. - С.376.

4. Глезер Г.А. Диуретики. - М.: Интербук-бизнес. - 1993. - С.81.

5. Машковский М.Д. Лекарственные средства: Пособие для врачей. - М.: Новая волна, 2000. - Т.1 и 2.

6. Маркова И.В., Афанасьев В.В., Цибулькин Э.К., Неженцев М.В. Клиническая токсикология детей и подростков. СПб.: Интермедика, 1998. - С.108.

7. Kirkpatrick P.J., Smielewsky P., Piechnik S et al. Early effects of mannitol in patients with head injures using bedside multimodality monitoring // Neurosurg. - 1996. - Vol.39. - P.714-720.

8. Vinas F.C., Dujovny М., Hodgkinson D. Early hemodynamic changes at the microcirculatory level and effects of mannitol following focal cryogenic injury // Neurol. Res. - 1995/ - Vol.17. - P.465-468.

9. Горбачева Ф.Е., Поняев М.Н. Сравнительная оценка препаратов для лечения отека мозга при церебральном инсульте и влияние их на гемореологию. // Невропатол. и психиатр. - 1990. - Т.90, №7. - С.26-29.

10. Davis М., Lucatorto М. Mannitol revisited // J. Neurosci. Nurs. - 1994. - Vol.26. - P.170-174.

11. Troupp H, Valtonen S, Vapalahti М. Intraventricular pressure after administration of dehydrating agents to severely brain-injured patients: is there a rebound phenomenon? // Acta Neurochir. (Wien). - 1971. - Vol.24. - P.89-95.

12. Oken D.E. Renal and extrarenal considerations in high-dose mannitol therapy // Ren. Fail. - 1994. - Vol.16. - P. 147-159.

13. Rabetoy G.M., Fredericks M.R., Hostettler C.F. Where the kidney is concerned, how much mannitol is too much? // Ann. Pharmacother. - 1993. - Vol.27. - P.25-28.

14. McNeill I.Y. Hypersensitivity reaction to mannitol // Drug Intell. Clin. Pharm. - 1985. - Vol.19. - P. 552-553.

15. Наточин Ю.В., Шахматова Е.И. Диуретическое действие полиэтиленгликолей. // Бюл. эксперим. биол. и мед. - 1970. - №4. - С.79-81.

16. Пинегин Л.Е., Тибекина Л.М., Шахматова Е.И., Наточин Ю.В. Вода и электролиты мозга при изменении осмолярности и объема внеклеточной жидкости. // Физиол. журн. СССР. - 1979. - №1. - С.122-127.

17. Плотников М.Б. Препараты полиэтиленоксида 400 в офтальмологии и невропатологии. - Томск: Изд. Том. ун-та. - 2002. - 78 с.

18. Данскер В.Л., Москаленко Ю.Е., Сорокоумов В.А., Вайнштейн Г.Б. Изменения внутричерепного давления, его дыхательных и пульсовых колебаний при внутривенном введении гипертонического раствора. // Физиол. журн. СССР. - 1986. - Т. 54, №10. - С.1295-1301.

19. Добровольский Н.А., Лопухин Ю.М., Парфенов А.С., Пешков А.В. Анализатор вязкости крови. // Реологические исследования в медицине. - М., 1997. - Вып.1. - С.45-51.

20. Габриэлян Э.С., Акопов С.Э. Клетки крови и кровообращение. - Ереван: Айастан, 1985. - С.71-78.

21. Плотников М.Б., Алиев О.И., Попель Ф.В. Модификация микроколориметра МКМФ-1 для регистрации агрегации эритроцитов. // Клин. лаб. диагностика. - 1995. - №3. - С.457-458.

22. Белкин А.В., Сторожок С.А., Катюхин Л.Н. Эктацитометрия - объективный метод оценки способности эритроцитов к деформации. // Физиол. журн. СССР. - 1991. - Т.77, №1. - С.133-138.

Предложено средство, обладающее антитоксическими свойствами при отравлении алифатическими спиртами. В качестве такового предложен полиосм - 30% раствор полиэтиленоксида 400. Показано, что полиосм защищает от гибели (100% в контроле) животных при отравлении изопропиловым спиртом. При этом содержание воды в легких было аналогично показателю интактных животных при умеренном снижении частоты дыхания. 6 табл.

Применение полиосма в качестве антитоксического средства при отравлении алифатическими спиртами.