ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА, ОБЛАДАЮЩАЯ БАКТЕРИОСТАТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ, И СПОСОБ ЕЕ ИЗГОТОВЛЕНИЯ Российский патент 2006 года по МПК A61K31/7048 A61K9/36 A61J3/10 A61P31/04 

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармации, может быть использовано в производстве твердых лекарственных форм препаратов, обладающих бактериостатическим действием, в частности к макролидным антибиотикам, реализующим свое антибактериальное действие в отношении инфекций верхних отделов дыхательных путей (тонзиллофарингит, средний отит, острый синусит), инфекций нижних отделов дыхательных путей (острый бронхит, обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония), инфекций кожи и мягких тканей, микобактериальных инфекций (М. avium complex, M.kansasii, M.marinum, M.leprae), эрадикации Helicobacter pylori у больных с язвой двенадцатиперстной кишки или желудка.

Наиболее близкой к предложенной является лекарственная форма, обладающая бактериостатическим действием, которая представляет собой таблетку, состоящую из ядра и оболочки и содержащую в качестве активного вещества ядра - кларитромицин, а также вспомогательные вещества.

Способ получения данной формы заключается в смешивании кларитромицина с вспомогательными веществами, просеивание и непосредственное прессование в таблетки без использования растворителей, после чего из водной суспензии, содержащей компоненты оболочки, наносят оболочку (см. заявку РФ №2001125667, опубл. 20.05.2003).

Задачей изобретения является создание препарата, обладающего высокой биодоступностью при высокой механической прочности.

Техническим результатом изобретения является ускорение распадаемости таблеток и высвобождения кларитромицина, в обеспечении высокой прочности таблеток, а также в обеспечении минимального разброса таблеток по массе, прочности и скорости растворения триметазидина.

Технический результат достигается тем, что лекарственная форма, обладающая бактериостатическим действием, состоит из ядра, содержащего в качестве активного действующего начала кларитромицин и вспомогательные вещества, и растворяющейся в желудке оболочки, при этом ядро содержит в качестве вспомогательных веществ поливинилпирролидон, натрия лаурилсульфат, натрия кроскармелозу, аэросил, магний стеариновокислый и микрокристаллическую целлюлозу, при следующем содержании компонентов в мас.%:

Кларитромицин40,0-80,0Псливинилпирролидон3,0-10,0Натрия лаурилсульфат2,0-5,0Натрия кроскармелоза4,0-10,0Аэросил0,5-2,0Магний стеариновокислый0,5-2,0Микрокристаллическая целлюлоза10,0-31,0,

а оболочка содержит следующие компоненты в мас.%:

Оксипропилметилцеллюлоза30,0-70,0Полиэтиленгликоль12,0-22,0Двуокись титана11,0-20,0Оксипропилцеллюлоза2,0-10,0Краситель хинолиновый желтый1,0-4,0Ванилин1,0-4,0,

а также оболочка может дополнительно содержать опадрай желтый в количестве 3,0-10,0 мас.%.

Технический результат также достигается способом изготовления лекарственной формы, в соответствии с которым смешивают кларитромицин, натрий лаурилсульфат, аэросил и микрокристаллическую целлюлозу. Полученную смесь увлажняют раствором поливинилпирролидона, повторно перемешивают, проводят влажную грануляцию, последующую сушку, сухую грануляцию, опудривание смесью натрия кроскармелозы и магния стеариновокислого с последующим таблетированием и нанесением оболочки из водной суспензии, содержащей оксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, двуокись титана, оксипропилцеллюлозу, краситель хинолиновый желтый и ванилин.

Сущность заявленного изобретения состоит в следующем.

Кларитромицин - полусинтетический антибиотик из группы макролидов. Препарат подавляет синтез белка в микробной клетке. Действует в основном бактериостатически, но в отношении отдельных микроорганизмов проявляет бактерицидный эффект. Важной особенностью кларитромицина является образование в организме активного метаболита 14-гидроксикларитромицина, который также обладает антибактериальной активностью. В отношении многих возбудителей кларитромицин и его метаболит проявляют аддитивный или синергический эффект.

Кларитромицин активен в отношении внутриклеточных микроорганизмов: Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila; грамположительных бактерий: стрептококки, в том числе S. pneumoniae, стафилококки, Listeria monocytogenes, Corynebacterium spp.; грамотрицательных бактерий: Haemophilus influenzae, Haemophilus ducreyi, Bordetella pertussis, Pasteurella multocida, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Borrelia burgdorferi, Campylobacter spp. и др.

Важным микробиологическим свойством кларитромицина является его мощное действие в отношении Helicobacter pylori, по уровню которого он превосходит другие макролиды. Кларитромицин активен в отношении некоторых анаэробов: Eubacterium spp., Peptococcus spp., Propionibacterium spp., Clostridium perfringens, Bacteroides melaninogenicus; также в отношении Toxoplasma gondii, Mycobacterium spp. (кроме Mycobacterium tuberculosis).

Использование в качестве вспомогательных веществ поливинилпирролидона, натрия лаурилсульфата, натрия кроскармелозы, аэросила, магния стеариновокислого и микрокристаллической целлюлозы в заявляемых количествах позволяет получить стабильную при хранении лекарственную форму и обеспечивает высвобождение труднорастворимого антибиотика из таблетки в желудке (не менее 75%), что является особенно эффективным при лечении язвы желудка.

Использование для оболочки таких веществ в совокупности, как оксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, двуокись титана, оксипропилцеллюлоза, краситель хинолиновый желтый (готовая дисперсия, производимая фирмой COLORCON, применяемая в качестве красителя) и ванилин позволяет получить прочную, пластичную, легко растворимую в желудке оболочку, придающую таблетке приятный внешний вид и маскирующую неприятный вкус.

Использование влажной и сухой грануляции позволяет получать таблетки высокой прочности при небольшом усилии прессования. Сухая грануляция позволяет получать таблетки с минимальным отклонением от средней массы, минимальным разбросом по прочности и скорости растворения триметазидина.

Изобретение осуществляется следующим примером.

Натрия кроскармелозу, микрокристаллическую целлюлозу, магний стеариновокислый предварительно просеивают.

Кларитромицин, натрий лаурилсульфат, аэросил и микрокристаллическую целлюлозу тщательно перемешивают и увлажняют раствором поливинилпирролидона. Снова перемешивают до равномерного распределения влаги и гранулируют.

Влажные гранулы сушат при температуре 35-45°С до остаточной влаги от 6 до 8%. Высушенные гранулы охлаждают до комнатной температуры и проводят сухую грануляцию. Сухой гранулят опудривают добавлением натрия кроскармелозы и магния стеариновокислого. Смесь перемешивают до образования однородной таблеточной массы.

Затем таблеточную массу таблетируют, получая таблетки-ядра двояковыпуклой формы с диаметром (12,0±0,03 мм) и массой 0,43 г.

Для нанесения покрытия на таблетки-ядра используют водную суспензию, содержащую оксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль 6000, двуокись титана, оксипропилцеллюлозу, краситель хинолиновый желтый и ванилин. В некоторых случаях дополнительно добавляют опадрай желтый.

Нанесение оболочки прекращают по достижении необходимой массы таблетки. Масса таблетки в оболочке составляет 0,4558 г.

В таблице 1 приведены рецептуры лекарственной формы, полученной в соответствии с данным примером, в т.ч. рецептура 1 для дозировки кларитромицина 0,25 г.

В таблице 2 приведена рецептура для дозировки кларитромицина 0,5 г.

Таблица 1КомпонентыРецептуры123г%%%Состав ядраКларитромицин0,2558,1440,080,0Поливинилпирролидон0,0286,5110,03,0Натрия лаурилсульфат0,0173,955,02,0Натрия кроскармелоза0,036,9810,04,0Аэросил0,0081,862,00,5Магний стеариновокислый0,00431,002,00,5Микрокристаллическая целлюлоза0,092721,5631,010,0Масса ядра таблетки0,43100100100Состав оболочкиОксипропилметилцеллюлоза0,01454,2630,070,0Полиэтиленгликоль 60000,0036214,0322,012,0Двуокись титана пигментная0,0034413,3320,011,0Оксипропилцеллюлоза0,00145,4310,02,0Хинолиновый желтый0,000652,524,01,0Опадрай желтый0,002007,75--Ванилин0,000692,684,01,0Масса оболочки0,0258100100100Масса таблетки0,4558   Таблица 2Компонентыг%Состав ядраКларитромицин0,500058,14Поливинилпирролидон0,05606,51Натрия лаурилсульфат0,03403,95Натрия кроскармелоза0,06006,98Аэросил0,01601,86Магний стеариновокислый0,00861,00Микрокристаллическая целлюлоза0,185421,56Масса таблетки-ядра0,86100Состав оболочкиОксипропилметилцеллюлоза0,0235258,8Полиэтиленгликоль 60000,0060815,2Двуокись титана пигментная0,0058014,5Оксипропилцеллюлоза0,002365,9Хинолиновый желтый0,001102,75Ванилин0,001142,85Масса оболочки0,04100Масса таблетки0,90 

Пример производства для дозировки 0,25 г.

2,68 кг кларитромицина, 0,17 кг натрий лаурилсульфата, 0,15 кг натрия кроскармелозы, 0,08 кг аэросила и 0,748 кг микрокристаллической целлюлозы тщательно перемешивают и увлажняют водным раствором поливинилпирролидона. Перемешивают массу до равномерного распределения влаги и гранулируют.

Влажные гранулы сушат при температуре 35-45°С до остаточной влаги от 6 до 8%. Высушенные гранулы охлаждают до комнатной температуры и проводят сухую грануляцию. К сухому грануляту добавляют 0,15 кг натрия кроскармелозы и 0,043 кг магния стеариновокислого. Смесь перемешивают до образования однородной таблеточной массы.

Массу таблетируют, получая таблетки-ядра продолговатой формы со скругленными краями массой 0,43 г.

Для нанесения покрытия на таблетки-ядра используют водную суспензию, содержащую оксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль 6000, двуокись титана, оксипропилцеллюлозу, хинолиновый желтый, ванилин. Для приготовления суспензии растворяют в воде 0,153 кг оксипропилметилцеллюлозы и 0,013 кг оксипропилцеллюлозы. Добавляют к раствору 0,056 кг полиэтиленгликоля 6000, предварительно смешанного с водой, 0,035 кг растертой двуокиси титана. Краситель хинолиновый желтый растворяют в воде и вносят в основной раствор пленкообразующей суспензии. В конце процесса перемешивания в суспензию вносят ванилин. Нанесение оболочки прекращают по достижении необходимой массы таблетки. Масса таблетки в оболочке составляет 0,45 г.

Пример производства для дозировки 0,5 г.

2,68 кг кларитромицина, 0,17 кг натрий лаурилсульфата, 0,15 кг натрия кроскармелозы, 0,08 кг аэросила и 0,748 кг микрокристаллической целлюлозы тщательно перемешивают и увлажняют водным раствором поливинилпирролидона. Перемешивают массу до равномерного распределения влаги и гранулируют.

Влажные гранулы сушат при температуре 35-45°С до остаточной влаги от 6 до 8%. Высушенные гранулы охлаждают до комнатной температуры и проводят сухую грануляцию. К сухому грануляту добавляют 0,15 кг натрия кроскармелозы и 0,043 кг магния стеариновокислого. Смесь перемешивают до образования однородной таблеточной массы.

Массу таблетируют, получая таблетки-ядра продолговатой формы со скругленными краями массой 0,86 г.

Для нанесения покрытия на таблетки-ядра используют водную суспензию, содержащую оксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль 6000, двуокись титана, оксипропилцеллюлозу, хинолиновый желтый, ванилин. Для приготовления суспензии растворяют в воде 0,153 кг оксипропилметилцеллюлозы и 0,013 кг оксипропилцеллюлозы. Добавляют к раствору 0,056 кг полиэтиленгликоля 6000, предварительно смешанного с водой, 0,035 кг растертой двуокиси титана. Краситель хинолиновый желтый растворяют в воде и вносят в основной раствор пленкообразующей суспензии. В конце процесса перемешивания в суспензию вносят ванилин. Нанесение оболочки прекращают по достижении необходимой массы таблетки. Масса таблетки в оболочке составляет 0,9 г.

Экспериментальные исследования показали, что полученные в соответствии со всеми рецептурами таблетки обеспечивают возможность быстрого и полного высвобождения кларитромицина в желудке (не менее 80% за 30 минут), что особенно значимо при использовании препарата в комплексной терапии язвы желудка.

Полученные таблетки имели растворение 88-91% за 30 минут, обладали необходимой механической прочностью, имели незначительный разброс по массе таблеток (±3,5%).

Изобретение относится к области медицины. Лекарственная форма, обладающая бактериостатическим действием, состоит из ядра, содержащего в мас.%: кларитромицин 40,0-80,0, поливинилпирролидон 3,0-10,0, натрия лаурилсульфат 2,0-5,0, натрия кроскармелозу 4,0-10,0, аэросил 0,5-2,0, магний стеариновокислый 0,5-2,0 и микрокристаллическую целлюлозу 10,0-31,0, а также оболочки, содержащей в мас.%: оксипропилметилцеллюлозу 30,0-70,0, полиэтиленгликоль 12,0-22,0, двуокись титана 11,0-20,0, оксипропилцеллюлозу 2,0-10,0, краситель хинолиновый желтый 1,0-4,0 и ванилин 1,0-4,0. Также описан способ изготовления лекарственной формы кларитромицина путем влажного гранулирования с последующим таблетированием и нанесением оболочки из водной суспензии. Полученные таблетки обладают необходимой механической прочностью, имеют незначительный разброс по массе (±3,5%) и растворение 88-91% за 30 минут. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Лекарственная форма, обладающая бактериостатическим действием, состоящая из ядра, содержащего в качестве активного действующего начала кларитромицин и вспомогательные вещества, и растворяющейся в желудке оболочки, отличающаяся тем, что ядро содержит в качестве вспомогательных веществ поливинилпирролидон, натрия лаурилсульфат, натрия кроскармелозу, аэросил, магний стеариновокислый и микрокристаллическую целлюлозу при следующем содержании компонентов, мас.%:

Кларитромицин40,0-80,0Поливинилпирролидон3,0-10,0Натрия лаурилсульфат2,0-5,0Натрия кроскармелоза4,0-10,0Аэросил0,5-2,0Магний стеариновокислый0,5-2,0Микрокристаллическая целлюлоза10,0-31,0

а оболочка содержит следующие компоненты, мас.%:

Оксипропилметилцеллюлоза30,0-70,0Полиэтиленгликоль12,0-22,0Двуокись титана1,0-20,0Оксипропилцеллюлоза2,0-10,0Краситель хинолиновый желтый1,0-4,0Ванилин1,0-4,0