ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОГО ДЕЙСТВИЯ Российский патент 2003 года по МПК A61K9/20 A61K31/506 A61P9/00 

Изобретение относится к медицине, в частности к фармацевтическим препаратам, используемым при сердечно-сосудистых заболеваниях.

Одним из известных лекарственных средств, применяемых при хронической сердечной недостаточности, профилактике и лечении инфаркта миокарда, старческом сердце, профилактике гипертрофии сердца, профилактике тромбозов, является дипиридамол.

Данное лекарственное средство раскрыто в патенте США 3031450, С1. 260-247.5, публикация 24 апреля 1962. В патенте описана субстанция 2,6-бис-[бис-(в-оксиэтил)-амино] -4,8-ди-N-пиперидино-пиримидо (5,4-а-пиримидин), имеющая международное непатентуемое название "дипиридамол".

Дипиридамол был первоначально предложен в качестве коронарорасширяющего (антиангинального) средства.

По экспериментальным данным препарат расширяет коронарные сосуды, увеличивает объемную скорость коронарного кровотока, улучшает снабжение миокарда кислородом. Повышает толерантность миокарда к гипоксии. При нарушении кровообращения в основных коронарных сосудах препарат способствует улучшению кровообращения в коллатеральной сосудистой сети. Под его влиянием уменьшается также общее периферическое сопротивление, несколько понижается системное АД, улучшается мозговое кровообращение.

В механизме сосудорасширяющего действия дипиридамола существенную роль играет усиление образования аденозина, одного из участников ауторегуляции коронарного кровотока. Дипиридамол является конкурентным ингибитором аденозиндезаминазы - фермента, расщепляющего аденозин.

Важной особенностью дипиридамола можно назвать его способность тормозить агрегацию тромбоцитов и препятствовать образованию тромбов в сосудах. По-видимому, препарат стимулирует биосинтез простациклина и тормозит синтез тромбоксанов.

Как коронарорасширяющее средство дипиридамол имеет в настоящее время ограниченное применение. Используется иногда при хронической ишемической болезни сердца.

В основном применяют как антиагрегационное средство для предупреждения послеоперационных тромбозов, при инфаркте миокарда, нарушениях мозгового кровообращения.

Имеются данные об улучшении под влиянием дипиридамола реологических показателей и функции почек у больных хроническим гломерулонефритом.

Дипиридамол воздействует на метаболизм арахидоновой кислоты и способствует увеличению продукции простациклина в стенках сосудов.

По антиагрегационной активности дипиридамол уступает тиклопидину, близок к ацетилсалициловой кислоте. Вместе с тем он лучше переносится, чем ацетилсалициловая кислота, не оказывает ульцерогенного действия.

Известна лекарственная форма дипиридамола (торговое наименование "Курантил") в виде таблетки, покрытой оболочкой (Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М., АстраФармСервис, 2001 г., с. Б-302).

В одной таблетке, покрытой оболочкой, содержится 25 или 75 мг дипиридамола. Прочие компоненты: лактоза, кукурузный крахмал, желатин, натрий-карбоксиметиленовый крахмал, высокодисперсная двуокись кремния, магния стеорат. В оболочку входят метилгидроксипропилиевая целлюлоза, тальк, макрогол 6000, эмульсия полидиметиласилоксана с двуокисью кремния, пищевые красители Е 104 и 171.

Задача, на решение которой направлено изобретение, заключается в получении фармацевтического средства сердечно-сосудистого действия, соответствующего всем фармакопейным требованиям, качественный и количественный состав которого обеспечит высокую технологичность изготовления этого лекарственного средства с использованием доступных компонентов при обеспечении гарантированной распадаемости и быстром высвобождении из него лекарственных веществ.

Поставленная задача решается за счет того, что фармацевтическое средство сердечно-сосудистого действия, содержащее в качестве активного компонента дипиридамол, а также целевые вспомогательные компоненты, согласно изобретению в качестве целевых вспомогательных компонентов содержит целлюлозу микрокристаллическую, крахмал, и/или модифицированный крахмал, и/или кроскармеллозу, сахар молочный, стеариновую кислоту или ее соли и аэросил при следующем соотношении компонентов, мас. %:
Дипиридамол - 15-30
Целлюлоза микрокристаллическая - 2-30
Сахар молочный - 5-30
Стеариновая кислота или ее соли - 0,1-1,2
Аэросил - 0,5-10
Крахмал, и/или модифицированный крахмал, и/или кроскармеллоза - Остальное
При этом количество модифицированного крахмала или кроскармеллозы должно составлять 1-20% от крахмала необработанного, а в качестве модифицированного крахмала может быть использован натрий карбоксиметилкрахмал.

Предпочтительной формой фармацевтического средства является таблетка или таблетка, покрытая пленочной оболочкой.

В соответствии с фармакопейными требованиями твердая лекарственная форма должна содержать 0,025 г дипиридамола.

Подбор компонентов для заявленной лекарственной формы осуществлялся экспериментальным путем.

Было выявлено, что для обеспечения хороших показателей высвобождения действующих веществ в организме человека целесообразно использовать в качестве разрыхлителя сочетание необработанного крахмала (картофельный, кукурузный и т.п.) и модифицированного крахмала (например, карбоксиметилкрахмал) или кроскармелозы. Причем количество модифицированного крахмала или кроскармелозы может доходить до 20 мас % от крахмала необработанного.

Кроме того, подобранный состав компонентов позволил исключить необходимость использования желатина.

В качестве примера может быть приведен следующий состав на одну таблетку.

Ядро:
Дипиридамол - 0,025 г
Целлюлоза микрокристаллическая - 0,0046 г
Крахмал кукурузный или крахмал картофельный - 0,0732 г
Сахар молочный - 0,012 г
Магний стеарат - 0,0012 г
Аэросил - 0,004 г
Оболочка:
Оксипропилметилцеллюлоза, или оксипропилцеллюлоза, или метилцеллюлоза - 0,0015 г
Титан двуокиси - 0,001 г
Полиэтиленгликоль 4000 или Твин-80 - 0,0005 г
Поливинилпирролидон - 0,0015 г
Тальк - 0,00045 г
Желтый водорастворимый краситель КФ-6001 или Е-104 - 0,00005 г
Масса таблетки - 0,125 г
Технология получения таблеток дипиридамола может осуществляться по следующей схеме. Взвешенные и просеянные ингредиенты (дипиридамол, целлюлозу микрокристаллическую, крахмал, и/или модифицированный крахмал, и/или кроскармеллозу, сахар молочный, стеариновую кислоту или ее соли (магния стеарата) и аэросил) перемешивают, увлажняют 6% крахмальным клейстером, гранулируют через сито с диаметром перфорации 2-3 мм и сушат при температуре от 40 до 50^oС до остаточной влаги от 1 до 3%. Повторно гранулируют и опудривают смесью: крахмал кукурузный (2,5%), магний стеарат (1%) и аэросил (1,66%). Массу таблетируют на ротационном таблеточном прессе с диаметром пуансона 7 мм. Пленкообразующую суспензию готовят на основе водного раствора оксипропилметилцеллюлозы.

Используемая фармацевтическая композиция с заявленным соотношением компонентов обеспечивает оптимальные физико-химические и технологические свойства лекарственной формы и высокую биодоступность лекарственного вещества.

Показания к применению полученного фармацевтического средства могут быть следующие:
Тромбоз и тромбоэмболия (профилактика, в т.ч. после операции протезирования клапанов сердца); сердечная недостаточность; инфаркт миокарда; профилактика гипертрофии сердца. Лечение и профилактика нарушений мозгового кровообращения по ишемическому типу; дисциркуляторная энцефалопатия; профилактика плацентарной недостаточности при осложненной беременности; нарушения микроциркуляции любого генеза (в составе комплексной терапии).

Изобретение относится к медицине, в частности к фармацевтическим препаратам, используемым при сердечно-сосудистых заболеваниях. Сущность изобретения заключается в создании фармацевтического средства, которое содержит в качестве активного компонента дипиридамол, а также целевые вспомогательные компоненты: целлюлозу микрокристаллическую, крахмал, и/или модифицированный крахмал, и/или кроскармеллозу, сахар молочный, стеариновую кислоту или ее соли и аэросил при соответствующем соотношении компонентов. Технический результат заключается в том, что композиция с заявленным соотношением компонентов обеспечивает оптимальные физико-химические и технологические свойства лекарственной формы и высокую биодоступность лекарственного вещества. 5 з.п. ф-лы.

1. Фармацевтическое средство сердечно-сосудистого действия, содержащее в качестве активного компонента дипиридамол, а также целевые вспомогательные компоненты, отличающееся тем, что в качестве целевых вспомогательных компонентов оно содержит целлюлозу микрокристаллическую, крахмал, и/или модифицированный крахмал, и/или кроскармеллозу, сахар молочный, стеариновую кислоту или ее соли и аэросил при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Дипиридамол - 15-30
Целлюлоза микрокристаллическая - 2-30
Сахар молочный - 5-30
Стеариновая кислота или ее соли - 0,1-1,2
Аэросил - 0,5-10
Крахмал, и/или модифицированный крахмал, и/или кроскармелоза - Остальное
2. Фармацевтическое средство по п.1, отличающееся тем, что количество модифицированного крахмала или кроскармеллозы составляет 1-20% от крахмала необработанного. 3. Фармацевтическое средство по п.1 или 2, отличающееся тем, что в качестве модифицированного крахмала используется натрий карбоксиметилкрахмал. 4. Фармацевтическое средство по пп.1, 2 или 3, отличающееся тем, что оно выполнено в форме таблетки. 5. Фармацевтическое средство по пп.1-3 или 4, отличающееся тем, что таблетка покрыта пленочной оболочкой. 6. Фармацевтическое средство по пп.1-4 или 5, отличающееся тем, что оно содержит 0,025г дипиридамола.