ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА, ОБЛАДАЮЩАЯ АНТИАНГИНАЛЬНЫМ ДЕЙСТВИЕМ, И СПОСОБ ЕЕ ИЗГОТОВЛЕНИЯ Российский патент 2005 года по МПК A61K31/495 A61K9/36 A61J3/10 A61P9/10 

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармации, и может быть использовано в производстве твердых лекарственных форм препаратов, оказывающих антиангинальное действие и может быть использовано для длительной терапии ИБС: профилактики приступов стенокардии (монотерапия или в составе комбинированной терапии); лечения кохлео-вестибулярных нарушений ишемической природы (таких как головокружение, шум в ушах, нарушения слуха); хориоретинальных сосудистых нарушений с ишемическим компонентом.

Наиболее близкой к предложенной является лекарственная форма, обладающая антиангинальным действием, которая представляет собой таблетку, состоящую из ядра и оболочки и содержащую в качестве активного вещества ядра производное пиперазина, а также вспомогательные вещества: крахмал, лактозу, кальция кальций стеарат.

Способ получения данной формы предусматривает смешивание активного действующего начала с вспомогательными средствами, последующее увлажнение водой полученной смеси и грануляцию полученной увлажненной смеси. Затем гранулят сушат, опудривают стеаратом кальция и таблетируют (патент США №4370329, опубл. 25.01.1983).

Задачей изобретения является создание отечественного препарата, обладающего высокой биодоступностью при высокой механической прочности.

Технический результат изобретения заключается в ускорении распадаемости таблеток и высвобождения триметазидина, в обеспечении высокой прочности таблеток при невысоком усилии прессования, а также в обеспечении минимального разброса таблеток по массе, прочности и скорости растворения триметазидина.

Поставленная задача решается лекарственной формой, обладающей антиангинальным действием, состоящей из ядра, содержащего в качестве активного действующего начала триметадизидина дигидрохлорид и вспомогательные вещества, и растворяющейся в желудке оболочки, при этом ядро содержит в качестве вспомогательных веществ крахмал, маннит, повидон, магний стеариновокислый, кроскармелозу и микрокристаллическую целлюлозу, при следующем содержании компонентов в мас.%:

Триметазидина дигидрохлорид5,0-42,0Крахмал кукурузный16,0-29,0Маннит12,0-17,0Повидон5,0-9,5Магний стеариновокислый0,5-1,5Кроскармелоза1,5-5,0Микрокристаллическая целлюлоза23,0-33,0,

а оболочка содержит следующие компоненты, в мас.%:

Оксипропилметилцеллюлоза57,0-82,0Полиэтиленгликоль5,0-10,0Двуокись титана10,0-25,0Магний стеариновокислый1,0-3,0Краситель кислотный красный2,0-5,0

В частных воплощениях изобретения, поставленная задача решается тем, что форма в качестве крахмала содержит кукурузный крахмал.

Технический результат также достигается способом изготовления лекарственной формы, в соответствии с которым смешивают триметадизидина дигидрохлорид, маннит, крахмал и микрокристаллическую целлюлозу, полученную смесь увлажняют раствором повидона, повторно перемешивают, проводят влажную грануляцию, последующую сушку, сухую грануляцию, опудривание смесью кроскармелозы и магния стеариновокислого с последующим таблетированием и нанесением оболочки из водной суспензии, содержащей оксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, двуокись титана, магний стеариновокислый и краситель.

Сущность изобретения состоит в следующем.

Использование триметазидина в качестве активного вещества нормализует энергетический метаболизм клеток, подвергшихся гипоксии или ишемии, предотвращает снижение внутриклеточного содержания АТФ. Таким образом, препарат обеспечивает нормальное функционирование мембранных ионных каналов, трансмембранный перенос ионов калия и натрия и сохранение клеточного гомеостаза.

Триметазидин замедляет окисление жирных кислот за счет селективного ингибирования длинноцепочечной 3-кетоацетил-КоА тиолазы, что приводит к повышению окисления глюкозы и к восстановлению сопряжения между гликолизом и окислительным декарбоксилированием и, как было показано, обуславливает защиту миокарда от ишемии. Переключение окисления жирных кислот на окисление глюкозы лежит в основе антиангинального действия триметазидина.

Состав вспомогательных компонентов, в качестве которых используются маннит, крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, повидон, кроскармелоза и магний стеариновокислый в заявленных соотношениях подобран таким образом, чтобы обеспечить высокую механическую прочность таблетки при небольшом усилии прессования в процессе изготовления лекарственной формы, стабильность действующего вещества при хранении и быстрое высвобождение триметазидина в организме.

Использование для оболочки таких веществ в совокупности, как оксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, двуокись титана, магний стеариновокислый и кислотный краситель, каждый в заявленном соотношении позволяет получить прочную защитную оболочку, обеспечивающую защиту таблетки в течение срока годности при незначительном увеличении массы таблетки.

Изобретение осуществляется следующим образом.

Триметазидин, маннит, крахмал кукурузный и микрокристаллическую целлюлозу тщательно перемешивают и увлажняют раствором повидона, перемешивают до равномерного увлажнения и гранулируют.

Влажные гранулы сушат при температуре 35-45°С до остаточной влаги 2,0%.

Высушенные гранулы охлаждают до комнатной температуры и проводят сухую грануляцию. Сухой гранулят опудривают добавлением кроскармелозы и магния стеариновокислого. Смесь перемешивают до образования однородной таблеточной массы.

Затем массу таблетируют, получая таблетки-ядра двояковыпуклой формы с диаметром (6,0±0,03 мм) и массой 0,1 г.

Для нанесения покрытия на таблетки-ядра используют водную суспензию, содержащую оксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль 6000, двуокись титана, магний стеариновокислый и краситель кислотный красный.

Нанесение оболочки прекращают по достижении необходимой массы таблетки. Масса таблетки в оболочке составляет 0,104 г.

В таблице приведены рецептуры заявленного состава.

ТаблицаКомпонентыРецептуры 123 г%%%Состав ядраТриметазидина дигидрохлорид0,0220,012,040,0Крахмал кукурузный0,02424,028,018,0Маннит0,01515,017,012,0Повидон0,0088,09,06,0Магний стеариновокислый0,0011,01,50,5Кроскармелоза0,0033,05,01,5Микрокристаллическая целлюлоза0,02929,027,533,0Масса ядра таблетки0,1100100100Состав оболочкиОксипропилметилцеллюлоза0,002870,057,082,0Полиэтиленгликоль 60000,000328,7510,05,0Двуокись титана пигментная0,0006716,7525,010,0Магний стеариновокислый0,000061,53,01,0Краситель кислотный красный0,000153,755,02,0Масса оболочки0,004100100100Масса таблетки0,104   

Пример производства препарата

1,5 кг триметазидина дигидрохлорида, 1,125 кг маннита, 1,8 кг крахмала кукурузного и 2,1 кг микрокристаллической целлюлозы тщательно перемешивают и увлажняют 3,182 кг раствора повидона, перемешивают до равномерного увлажнения и гранулируют.

Влажные гранулы сушат при температуре 35-45°С до остаточной влаги 2,0%. Высушенные гранулы охлаждают до комнатной температуры и проводят сухую грануляцию. К 7,0 кг сухого гранулята добавляют 0,225 кг кроскармелозы и 0,075 кг магния стеариновокислого. Смесь перемешивают до образования однородной таблеточной массы.

Затем таблеточную массу таблетируют, получая таблетки-ядра двояковыпуклой формы с диаметром (6,0±0,03 мм) и массой 0,1 г.

Для нанесения покрытия на таблетки-ядра готовят водную суспензию, содержащую оксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль 6000, двуокись титана, магний стеариновокислый и краситель кислотный красный.

Оболочку получают путем распыления пленкообразующей суспензии на движущиеся во вращающемся перфорированном барабане таблетки-ядра и одновременной сушки образующейся пленки подаваемым в машину нагретым воздухом. Нанесение прекращают по достижении необходимой массы таблетки. Масса таблетки в оболочке составляет 0,104 г.

Экспериментальные исследования показали, что полученные в соответствии с приведенными примерами таблетки имеют высокую механическую прочность при невысоком (3,5-5 кН) усилии прессования. Предлагаемый состав обеспечивает хорошую распадаемость готовой формы, высвобождение в течение 30 минут более 80% триметазидина, что позволяет достичь наибольшего терапевтического эффекта в кратчайшее время.

Лекарственная форма состоит из ядра и растворяющейся в желудке оболочки. Ядро содержит в качестве активного действующего начала триметазидина дигидрохлорид и в качестве вспомогательных веществ крахал, маннит, повидон, магний стеариновокислый, кроскармелозу и микрокристаллическую целлюлозу. Оболочка содержит оксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, двуокись титана, магний стеариновокислый и краситель кислотный красный. Также описан способ изготовления лекарственной формы триметазидина. Таблетки триметазидина имеют высокую механическую прочность при невысоком (3,5-5 кН) усилии прессования. Состав лекарственной формы обеспечивает высвобождение в течение 30 минут более 80% триметазидина. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Лекарственная форма, обладающая антиангинальным действием, состоящая из ядра, содержащего в качестве активного действующего начала триметазидина дигидрохлорид и вспомогательные вещества, и растворяющейся в желудке оболочки, при этом ядро содержит в качестве вспомогательных веществ крахмал, маннит, повидон, магний стеариновокислый, кроскармелозу и микрокристаллическую целлюлозу, при следующем содержании компонентов, мас.%:

Триметазидина дигидрохлорид5,0-42,0Крахмал16,0-29,0Маннит12,0-17,0Повидон5,0-9,5Магний стеариновокислый0,5-1,5Кроскармелоза1,5-5,0Микрокристаллическая целлюлоза23,0-33,0

а оболочка содержит оксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, двуокись титана, магний стеариновокислый и краситель кислотный красный, при следующем содержании компонентов, мас.%:

Оксипропилметилцеллюлоза57,0-82,0Полиэтиленгликоль5,0-10,0Двуокись титана10,0-25,0Магний стеариновокислый1,0-3,0Краситель кислотный красный2,0-5,0