СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ С ОПУХОЛЕВЫМ ПОРАЖЕНИЕМ ВЛАГАЛИЩА Российский патент 2006 года по МПК A61K31/522 A61K31/10 A61N5/10 A61P35/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может найти применение при лечении преимущественно распространенного гинекологического рака, отягощенного протяженным опухолевым поражением соседних с первичным опухолевым очагом анатомических структур, что делает невозможным реализацию радикальных программ лечения.

Пациентки с протяженным поражением влагалища составляют одну из тех групп, где возможности проведения специального лечения как комбинированного, так и радикальной сочетанной лучевой терапии резко ограничены вследствие значительного объема опухолевого поражения, истинные границы которого значительно превышают визуально определяемые, нарушения естественной топографии органов малого таза, нарушения адекватного кровоснабжения опухоли вследствие самопроизвольной деструкции и относительного снижения радиочувствительности в условиях гипоксии.

Известным методом лечения распространенного гинекологического рака в течение нескольких десятилетий продолжает оставаться радикальная сочетанная лучевая терапия, основанная на чередовании дистанционной и внутриполостной лучевой терапии. (A.M.Гранов, В.Л.Винокуров. Лучевая терапия в онкогинекологии и онкоурологии. С-Пб. Изд. "Фолиант". 2002 г. С.166-168).

У 2/3 больных описываемой категории на СОД 20 Гр не удается достичь необходимого для начала внутриполостной гамма-терапии (ВПГТ) уровня регрессии. Подслизистая инфильтрация сводов и стенок влагалища, опухолевые массы на слизистой влагалищной трубки, ригидность стенок влагалища, нередкая его стриктура препятствуют своевременному началу внутриполостного облучения с адекватным размещение эндостатов, требуют значительной редукции дозы от ВПГТ, что снижает общий терапевтический эффект. У трети больных реализуются только паллиативные программы облучения, у 20% пациенток из-за отсутствия условий для ВПГТ приходится ограничиваться проведением только дистанционного облучения.

Известен способ лечения онкологических больных с опухолевым поражением влагалища, включающий химиолучевую терапию с использованием цитостатика, дистанционное и внутриполостное облучение (Горбунова В.В. "Оптимизация сочетанной лучевой терапии местнораспространенного рака шейки матки и рецидивов рака яичников с химиотерапией в терапевтическом режиме" Диссер. на соискан. уч. ст. д.м.н., М., 2002, с.91, прототип).

Эффективность способа для описываемой категории больных недостаточна, поскольку предлагаемые дозы облучения с одновременным введением цитостатика внутривенно имеют ограниченное применение у больных с сопутствующей патологией и нарушением функции почек, печени, сердечно-сосудистой системы, ведут в ряде случаев к возникновению существенных гематологических, гастроинтестинальных, урологических осложнений, стоимость препаратов сопровождения высока и недоступна для многих пациентов.

Технической задачей настоящего изобретения является разработка эффективного и в то же время щадящего способа лечения онкологических больных с поражением влагалища, позволяющего в ряде случаев реализовать курс радикальной сочетанной лучевой терапии без тяжелых реакций и осложнений за счет увеличения темпов и объемов регрессии опухоли и своевременного появления условий для адекватной ВПГТ или иные радикальные/условно-радикальные программы терапии.

Для этого в способе лечения онкологических больных с опухолевым поражением влагалища, включающем химиолучевую терапию с использованием цитостатика, дистанционное и внутриполостное облучение, предложено в течение первых 3 или 6 суток, в зависимости от распространения опухолевого поражения, проводить только монохимиотерапию, при этом в качестве подводимого местного (локального) цитостатика применять аппликацию салфеткой "Колетекс" с введенными проксифеином и диметилсульфоксидом при массовом соотношении 4,5-5,0:0,5-1,5 соответственно, при этом салфетку предварительно дополнительно смачивать 20% раствором диметилсульфоксида и фиксировать посредством тугой тампонады влагалища, смену салфетки производить каждые 24 часа, с 4-х или 7-х суток одновременно с аппликацией проводить облучение, включающее контактное облучение источниками высокой активности РОД 2 Гр и дистанционное лучевое воздействие через 4-6 часов на малый таз РОД 2 Гр 10 сеансов, 5 раз в неделю.

Для первичных больных раком шейки матки с опухолевым поражением влагалища затем продолжают лечение проведением сочетанной лучевой терапии в радикальных дозах.

Выбор препарата "Проксифеин" обусловлен соответствием полученных экспериментальных данных ряду требований, предъявлявшихся нами к выбору цитостатического агента, который в условиях применения в сочетании с облучением значительного объема должен обладать собственной высокой противоопухолевой активностью, умеренной общей токсичностью, особенно гематологической и гастроинтестинальной, не вызывать язвенно-некротических изменений прилежащих здоровых тканей при длительном контакте, в используемых концентрациях обладать радиомодифицирующим эффектом, потенцируя противоопухолевое действие ионизирующего излучения.

Использованные нами салфетки "Колетекс" представляли собой текстильную основу с нанесенным на нее слоем диметилсульфоксида и противоопухолевого препарата проксифеин. Проксифеин представляет собой производное кофеина - хлоргидрат гамма-диметил-аминопропиловый эфир 8-оксикофеина. По механизму действия является цитостатическим (антимитотическим) препаратом из класса антиметаболитов нуклеинового обмена. Проксифеин ингибирует активность фосфодиэстеразы циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), что ведет к увеличению внутриклеточной концентрации цАМФ - одного из природных соединений, контролирующих пролиферацию и дифференцировку клеток. Проксифеин вызывает существенные изменения генерационного цикла опухолевых клеток, заключающиеся в удлинении цикла (особенно пресинтетической и синтетической его фаз) и в задержке перехода клеток в постсинтетическую фазу.

Использование проксифеина в форме терапевтического комплекса "Колетекс", содержащего нанесенный на текстильную основу (салфетку) биосовместимый полимер-полисахарид-альгинат натрия и цитостатик, с аппликационным его применением, позволяет достигать избирательного пролонгированного химиотерапевтического воздействия на опухоль в средней терапевтической дозе при минимальном общетоксическом действии ввиду отсутствия значимого всасывания препарата в кровеносное русло при аппликационном способе введения. При сочетании локальной пролонгированной МХТ проксифеином с лучевой терапией в описанном ранее режиме демонстрируется и радиомодифицирующий эффект используемого цитостатика, при этом существенно увеличиваются темпы и объем регрессии опухоли.

К настоящему времени предлагаемым способом проведено лечение 14 женщин, признанных некурабельными при первичном обращении. У всех были диагностированы местно-распространенные опухоли гениталий с поражением влагалищной трубки и деструкцией влагалищной порции шейки матки (рак шейки матки - 8 женщин, рак тела матки - 3, рак влагалища - 1, рак яичников - 1, рак прямой кишки - 1). Проведение на первом этапе лечения предлагаемым способом позволило у всех больных добиться значимого положительного эффекта - частичной регрессии опухоли по ходу влагалищной трубки с разрешением опухолевой стриктуры влагалища, формированием влагалищной порции шейки матки, вследствие чего появились условия для проведения у этой группы больных условно-радикальных и паллиативных программ специального лечения. В целом проведенное лечение было эффективным у 80% женщин: полное клинико-цитологическое первичное излечение достигнуто у 30% больных, все они живы без признаков прогрессирования в настоящее время, срок наблюдения составил от 18 до 24 месяцев. Частичная регрессия достигнута у 50% больных, время до прогрессирования заболевания составило от 4 до 24 мес., при этом прогрессирование в зоне облучения выявлено только у одной из них.

Сущность предлагаемого способа поясняется клиническими примерами.

Пример 1.

Больная Д.О. А., 1955 г.р., история болезни N 4496\2, поступила в клинику с подозрением на опухоль влагалища.

При комплексном обследовании диагностирован рак шейки матки IIIб стадии (T3bNxMo), влагалищно-параметральный вариант с распространением опухолевого процесса на влагалище до нижней трети, развитием его полной стриктуры, вовлечением параметров с обеих сторон, лимфаденопатия таза. Кольпоррагия. Анемия 2 ст. Нарушение функции обеих почек 3-4 степени.

Морфологический диагноз: №3023-4\02 - плоскоклеточный рак.

Сопутствующие заболевания; ИБС. Гипертоническая болезнь 2 стадии, кризовое течение, НК 1-2. Сахарный диабет 2 типа, среднетяжелого течения. Хронический калькулезный холецистит. Ожирение 3-4 степени.

Консультирована химиотерапевтом, проведение ПХТ нецелесообразно вследствие грубых нарушений функции почек.

Учитывая объем поражения и соматический статус больной, первоначально больной запланировали проведение симптоматической - гемостатической - лучевой терапии.

Наряду с комплексным обследованием, больной начали накладывать на опухоль во входе во влагалище салфетку "Колетекс", смоченную 20% раствором диметилсульфоксида, содержащую проксифеин и диметилсульфоксид при массовом соотношении 4,5:0,5. Фиксировали салфетку с помощью марлевого тампона, заводившегося во влагалище на максимально возможную глубину (первые сутки - 1.5 см, через 2 дня - 3 см). Смена салфетки производилась каждые 24 часа. К 3-м суткам появились гиперемия, фибринозные пленки на поверхности опухоли, опухоль пальпаторно несколько размягчилась, уменьшилась протяженность стриктуры влагалища (тампонада уже на глубину 3 см). К 6 суткам глубина влагалищной трубки составила 4 см, отмечен умеренный гемостатический эффект в виде прекращения бесконтактных кровянистых выделений из влагалища, что позволило начать с 7-х суток лучевую терапию, включавшую контактное облучение с помощью кольпостата на аппарате "АГАТ-ВУ" источниками Со-60 высокой активности, РОД 2 Гр на поверхности кольпостата (что соответствовало 250%-200% изодозе), с числом позиций источника облучения, соответствующих максимальной длине влагалищной трубки (на 7 сутки - 4 позиции, на 19 сутки - 8 позиций), и дистанционную лучевую терапию (ДЛТ) на ЛУЭ 6 мэВ, сеансы которой проводились в тот же день, что и контактное облучение, спустя 4 часа, с 2-х встречных полей 18×20 см, с нижней границей поля на 1 см ниже входа во влагалище, РОД 2 Гр на таз. Суточная доза на влагалищную трубку, таким образом, составляла 4 Гр, в центре таза - 2 Гр. Аппликации проксифеина в виде салфеток "Колетекс" не прерывались: салфетку убирали на время проведения сеанса контактного облучения, после которого вновь прикладывали ее, сложенную вдвое, сторонами, содержащими цитостатик, к опухолево измененным передней, задней стенке и куполу влагалища, фиксирующий марлевый тампон при этом располагался между передним и задним листками салфетки. В выходные дни, когда облучение не проводилось, смену салфетки производили каждые 24 часа указанным выше способом. Всего было проведено 10 сеансов облучения вышеописанным способом, с ритмом облучения 5 раз в неделю. Суммарная доза от всех видов облучения к концу этапа составила 20 Гр в центре таза, 40 Гр на влагалищную трубку. Число аппликаций проксифеина составило 20.

При гинекологическом осмотре по окончании лечения указанным способом: вульва с явлениями умеренной гиперемии. Отека, десквамации эпидермиса не отмечается. Влагалищная трубка длиной 8 см, удалось осмотреть в зеркалах шейку матки - влагалищная порция ее до 6 см в Д, сформированная, крупно-бугристая, с неровными контурами, контактно не кровоточит. Тело матки увеличено за счет миоматозного узла до 14 недель, придатки отчетливо не пальпируются из-за ожирения. Инфильтрат в левом параметрии практически до стенки таза, в правом сохраняется пришеечно. Выделения серозные, скудные.

Достигнуты выраженные положительные результаты: гемостатический эффект, уменьшение объема опухоли в 1,56 раза по данным ультразвуковой и рентгеновской компьютерной томографии, с разрешением стриктуры влагалища, появлением условий для внутриматочной гамма-терапии. Больной изменен план дальнейшего лечения - с симптоматической на условно-радикальную химиолучевую терапию. Достигнуто полное первичное излечение. При контрольных обследованиях в декабре 2002 г., феврале, мае 2003 гг., апреле 2004 г. данных за прогрессирование онкозаболевания не получено. Качество жизни соответствует 1 ст. нарушения по ECOG.

Таким образом, благодаря проведению лечения указанным способом больная местно-распространенным раком шейки матки IIIb стадии, признанная в начале терапии некурабельной, то есть не подлежащей специальному лечению, жива без рецидива в течение 1,5 лет с хорошим качеством жизни.

Пример 2.

Больная Г. A.M., 1933 г.р., история болезни N 3051, поступила в клинику в 2002 году с диагнозом: Рак шейки матки IIb (T2bNxMo)ст. Состояние после сочетанной лучевой терапии в 1993 году. Прогрессирование. Метастазы во влагалище, паховые лимфатические узлы. Кольпоррагия.

Морфологический диагноз №2345-7-8: плоскоклеточный рак умеренной дифференцировки.

Сопутствующие заболевания: Атеросклеротический кардиосклероз. Калькулезный холецистит. Киста левой почки. Варикозная болезнь нижних конечностей.

При комплексном обследовании у больной 70 лет через 10 лет после радикальной сочетанной лучевой терапии по поводу рака шейки матки IIb (T2bNxMo)ст. установлено прогрессирование опухолевого процесса, метастазы во влагалище с развитием неполного его стеноза, обильным кровотечением из сосудов опухоли, метастазы в паховые лимфатические узлы. Соматический статус снижен до 3 степени ECOG. Возможности специального лечения существенно ограничены (неоперабельна, в проведении ПХТ отказано вследствие грубых нарушений функции почек, резервы лучевой терапии невелики, технические условия для контактной лучевой терапии отсутствуют).

Больной начали подводить цитостатик проксифеин к опухоли влагалища, для этого салфетку "Колетекс", смоченную 20% раствором диметилсульфоксида, содержащую проксифеин и диметилсульфоксид при массовом соотношении 5,0:1,5, сложенную вдвое, сторонами, содержащими цитостатик, прикладывали к опухолево измененным передней, задней стенке и куполу влагалища, плотно фиксировали ее положение марлевым тампоном, располагавшимся между передним и задним листками салфетки, посредством тугой тампонады культи влагалища. Смена салфетки производилась каждые 24 часа. К 3-м суткам появились гиперемия, значительное число фибринозных пленок на поверхности опухоли в куполе, опухоль во входе пальпаторно несколько размягчилась, уменьшилась протяженность стриктуры влагалища (тампонада уже на глубину 3 см), отмечен умеренный гемостатический эффект в виде прекращения бесконтактных кровянистых выделений из купола влагалища, что позволило начать с 4-х суток лучевую терапию с учетом резервов толерантности, включавшую контактное облучение на аппарате "АГАТ-ВУ" источниками Со-60 высокой активности с помощью тонкого кольпостата, РОД 2 Гр на поверхности кольпостата (что соответствовало 250%-200% изодозе), с числом позиций источника облучения, соответствующих максимальной длине влагалищной трубки (4-5 позиций), и дистанционную лучевую терапию (ДЛТ) на ЛУЭ 6 мэВ, сеансы которой проводились в тот же день, что и контактное облучение, спустя 4 часа, с 2-х встречных полей 10×15 см, с нижней границей поля на 1 см ниже входа во влагалище, РОД 2 Гр на таз. Суточная доза на влагалищную трубку составляла 4 Гр, в центре таза - 2 Гр. Аппликации проксифеина в виде салфеток "Колетекс" не прерывались: салфетку убирали на время проведения сеанса контактного облучения, после которого вновь накладывали описанным выше способом. Общее число сеансов облучения - 10, 5 раз в неделю, суммарная доза от всех видов облучения к концу этапа составила 20 Гр в центре таза, 40 Гр на влагалищную трубку. Число аппликаций проксифеина составило 20.

Эффект благоприятный, отмечено прекращение кровотечения, достигнута частичная регрессия (уменьшение объема опухоли на 34%). В дальнейшем больной продолжена ДЛТ ЛУЭ 5 мэВ на паховые лимфоузлы до СОД 40 Гр. Больная жива по настоящее время, в течение года с момента установления рецидива, без признаков дальнейшего прогрессирования опухолевого процесса.

Пример 3.

Больная Л.Л.П., 1941 г.р., и\б 4465, поступила в клинику в 2003 г. с диагнозом: Рак прямой кишки 1 стадии, состояние после хирургического лечения в 2000 году. Рецидив в области промежности, прорастание задней стенки влагалища. Кольпоррагия. Анемия 2 ст.

При осмотре влагалище стенозировано до средней трети мелкопапиллярной опухолью, обильно кровоточащей при контакте.

Проведено лечение по предлагаемому способу с положительным эффектом - кровотечение остановлено, достигнута частичная регрессия опухоли (кратность уменьшение объема 2.4). Больная жива по настоящее время, в течение 8 месяцев с момента диагностики рецидива, без признаков кровотечения из влагалища, ректо-вагинального свища.

Предлагаемый способ способствует продлению жизни и улучшению ее качества у тяжелого контингента больных, практически не подлежащих по нормативным документам противоопухолевому лечению.

Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, и может быть использовано для лечения онкологических больных с опухолевым поражением влагалища. Для этого проводят химиолучевую терапию с использованием цитостатика, дистанционное и внутриполостное облучение. В зависимости от распространения опухолевого поражения в течение первых 3 или 6 суток проводят только монохимиотерапию, вводя проксифен с диметилсульфоксидом при массовом соотношении 4,5-5,0:0,5-1,5 соответственно аппликационно в салфетке «Колетекс». При этом салфетку предварительно дополнительно смачивают 20% раствором диметилсульфоксида и фиксируют посредством тугой тампонады влагалища, производя смену салфетки каждые 24 часа. Затем с 4-х или 7-х суток одновременно с аппликацией проводят контактное облучение источниками высокой активности РОД 2 Гр и дистанционное лучевое воздействие через 4-6 часов на малый таз РОД 2 Гр 10 сеансов 5 раз в неделю. Способ обеспечивает регресс опухоли при отсутствии осложнений терапии, тем самым улучшая качество жизни больных.

Способ лечения онкологических больных с опухолевым поражением влагалища, включающий химиолучевую терапию с использованием цитостатика, дистанционное и внутриполостное облучение, отличающийся тем, что в течение первых 3 или 6 суток в зависимости от распространения опухолевого поражения проводят только монохимиотерапию, при этом для введения цитостатика применяют аппликацию салфеткой «Колетекс» с введенными проксифеном и метилсульфоксидом при массовом соотношении 4,5-5,0:0,5-1,5 соответственно, при этом салфетку предварительно дополнительно смачивают 20%-ным раствором диметилсульфоксида и фиксируют посредством тугой тампонады влагалища, смену салфетки производят каждые 24 ч, с 4-х или 7-х суток одновременно с аппликацией проводят контактное облучение источниками высокой активности РОД 2 Гр и дистанционное лучевое воздействие через 4-6 ч на малый таз РОД 2Гр 10 сеансов, 5 раз в неделю.