Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к новым производным индола, к их получению и применению в качестве лекарственных средств, в особенности для лечения опухолевых заболеваний.
Уровень техники
Производные индол-3-ила, содержащие определенные остатки 2-, 3-, 4- и 8-хинолина, описаны в немецкой заявке DE 19814838.0. Производные индол-3-ила, содержащие в качестве заместителей остатки 5-, 6- или 7-хинолина в этой заявке не описаны и не упоминаются.
Сущность изобретения
Задачей настоящего изобретения является получение новых активных соединений для лечения опухолей млекопитающих.
Согласно одному объекту настоящего изобретения представлены новые производные индола общей формулы 1
где R означает водород, линейный или разветвленный (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним арильным заместителем, причем арильный остаток является незамещенным или содержит от одного до пяти одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: галоген, (С1-С6)алкил, (С3-С7)циклоалкил, карбоксил, (С1-С6)алкоксикарбонил, предпочтительно трет-бутоксикарбонил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора линейный или разветвленный (С1-С6)алкил, предпочтительно трифторметил, гидрокси, линейный или разветвленный (С1-С6)алкокси, предпочтительно метокси или этокси; бензилокси или арил(С1-С6)алкил, причем арильный остаток является незамещенным или содержит от одного до пяти одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: (С1-С6)алкил, галоген или замещенный по меньшей мере одним атомом фтора линейный или разветвленный (С1-С6)алкил, предпочтительно трифторметил; R означает также линейный или разветвленный (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, замещенный или незамещенный арил(С1-С6)алкилоксикарбонил, предпочтительно бензилоксикарбонил, линейный или разветвленный (С1-С6)алкоксикарбонил, линейный или разветвленный (С1-С6)алкилкарбонил, предпочтительно ацетил, (С2-С6)алкенил, предпочтительно аллил, (С2-С6)алкинил, предпочтительно этинил или пропаргил, или линейный или разветвленный циано(С1-С6)алкил, предпочтительно цианометил;
R1 означает насыщенный, ненасыщенный или ароматический (С2-С14)гетероцикл, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S, причем упомянутый гетероцикл присоединен к атому амидного азота напрямую или через (С1-С6)алкильную мостиковую группу, а (С1-С6)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинильный остаток, который в каждом случае может быть незамещенным или содержать от одного до трех одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил, при условии, что R1 отличен от незамещенного 2- или 4-пиримидинила или замещенного по меньшей мере одной метильной группой 2-пиримидинила, и за исключением 2-, 3-, 4- и 8-хинолильного и 2-, 3- и 4- хинолилметильного остатков, замещенных следующими группами: (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино и (С1-С6)алкиламино, или незамещенных 2-, 3-, 4- и 8-хинолильного и 2-, 3- и 4-хинолилметильного остатков, в которых циклические атомы углерода пиридилметильного фрагмента являются незамещенными или замещены следующими группами: (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, нитро, амино и (С1-С6)алкоксикарбониламино;
R2 означает водород, (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом галогена (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним фенилом (С1-С6)алкил, причем фенильный остаток может быть незамещенным или содержать от одного до пяти одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: галоген, предпочтительно хлор, бром или иод, (С1-С6)алкил, (С3-С7)циклоалкил, карбоксил, (С1-С6)алкоксикарбонил, замещенный по меньшей мере одним атомом галогена (С1-С6)алкил, предпочтительно трифторметил, гидрокси, (С1-С6)алкокси, предпочтительно метокси или этокси, фенил(С1-С6)алкокси, предпочтительно бензилокси, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, моно(С3-С6)циклоалкиламино, ди(С3-С6)циклоалкиламино, (С1-С6)ациламино, фенил(С1-С6)алкиламино, арилкарбониламино, гетероарилкарбониламино, (С1-С6)алкилсульфонамидо, арилсульфонамидо, малеинимидо, сукцинимидо, фталимидо, бензилоксикарбониламино (Z-амино), трет-бутоксикарбониламино (ВОС-амино), 9-флуоренилметоксикарбониламино (Fmoc-амино), трифенилметиламино (Tr-амино),
2-(4'-пиридил)этоксикарбониламино(Руос-амино), дифенилметилсилиламино (DPMS-амино), -NH-CH2-COOH, -NH-СН(СН3)-СООН, (CH3)2CH-CH2-CH2-CH(NH-)-COOH, Н3С-СН2-СН(СН3)-СН(NH-)-СООН, HOH2C-CH(NH-)-COOH, фенил-CH2-CH(NH-)-COOH, (4-имидазолил)-CH2-CH(NH-)-COOH, HN=C(NH2)-NH(CH2)3-CH(NH-)-COOH, H2N(CH2)4-CH(NH-)-COOH, H2N-CO-CH2-CH(NH-)-COOH, HOOC(CH2)2-CH(NH-)-COOH;
2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- и 8-хинолил(С1-С6)алкильный остаток, причем 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- и 8-хинолильный остаток может быть быть незамещенным или содержать от одного до шести одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: галоген, (С1-С4)алкил или (С1-С4)алкокси;
2-, 3- и 4-пиридил(С1-С6)алкильный остаток, причем 2-, 3- и 4-пиридильный остаток может быть быть незамещенным или содержать от одного до четырех одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: галоген, (С1-С4)алкил или (С1-С4)алкокси;
арилкарбонильный остаток, причем арильный остаток может быть незамещенным или содержать от одного до пяти одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: галоген, (С1-С6)алкил, (С3-С7)циклоалкил, карбоксил, циано, (С1-С6)алкоксикарбонил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора (С1-С6)алкил, предпочтительно трифторметил, гидроксил, (С1-С4)алкокси, предпочтительно метокси или этокси, арил(С1-С4)алкокси, предпочтительно бензилокси;
R3 и R4 могут быть присоединены к атомам углерода индольного цикла по С-2, С-4, С-5, С-6 или С-7 и независимо означают следующие группы: водород, гидрокси, (С1-С6)алкил, (С3-С7)циклоалкил, (С1-С6)алкилкарбонил, (С1-С6)алкокси, галоген, арил(С1-С4)алкокси, предпочтительно бензилокси, нитро, амино, моно(С1-С4)алкиламино, ди(С1-С4)алкиламино, (С1-С6)алкоксикарбониламино, (С1-С6)алкоксикарбониламино(С1-С6)алкил, циано, линейный или разветвленный циано(С1-С6)алкил, карбонил, (С1-С4)алкоксикарбонил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора (С1-С4)алкил, предпочтительно трифторметил, карбокси(С1-С6)алкил или (С1-С6)алкоксикарбонил(С1-С6)алкил;
Z1 означает атомы кислорода или серы или по два присоединенных атома водорода и гидрокси;
Z2 означает атом кислорода или серы,
а также их таутомеры, стереоизомеры, включая диастереомеры и энантиомеры, и их физиологически приемлемые соли.
Соединения по настоящему изобретению общей формулы 1, которые включают в себя по меньшей мере один хиральный центр и образуют рацематы, могут быть разделены по известным методам на их оптические изомеры, а также на энантиомеры или диастереомеры. Разделение можно проводить на колонке с хиральными фазами или перекристаллизацией из оптически активного растворителя или с использованием оптически активных кислоты или основания, или путем модификации с использованием оптически активных реагентов, например, таких как оптически активный спирт, с последующим отщеплением остатка.
Кроме того, производные индола по настоящему изобретению общей формулы 1 могут быть превращены в их соли с неорганическими или органическими кислотами, прежде всего с целью их применения в фармацевтике в виде их физиологически приемлемых солей. В данном случае в качестве кислот используют, например, соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, молочную кислоту, яблочную кислоту, эмбоновую кислоту, малоновую кислоту, лимонную кислоту, уксусную кислоту, винную кислоту, трифторуксусную кислоту, метансульфоновую, сульфоуксусную или малеиновую кислоту.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению формулы 1, содержащие кислотные группы, такие как карбоксильная группа, могут быть при необходимости превращены в их соли с неорганическим или органическим основанием, прежде всего с целью их применения в фармацевтике в виде их физиологически приемлемых солей. В данном случае в качестве оснований используют, например, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, лизин, циклогексиламин, этаноламин, диэтаноламин и триэтаноламин.
Согласно предпочтительному варианту воплощения изобретения получают производные индола упомянутой выше общей формулы 1, где R, R2, R3, R4, Z1 и Z2 имеют определенные выше значения, а
R1 означает 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинильный остаток или 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил(С1-С4)алкильный остаток, причем (С1-С4)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинильный остаток, который в каждом случае может быть незамещенным или содержать от одного до трех одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил, при условии, что R1 отличен от незамещенного 2- или 4-пиримидинила или замещенного по меньшей мере одной метильной группой 2-пиримидинила;
3-, 4-, 5- или 6-пиридазинильный остаток или 3-, 4-, 5- или 6-пиридазинил(С1-С4)алкильный остаток, причем (С1-С4)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 3-, 4-, 5- или 6-пиридазинильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до трех одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
2-, 3-, 5- или 6-пиразинильный остаток или 2-, 3-, 5- или 6-пиразинил(С1-С4)алкильный остаток, причем (С1-С4)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 2-, 3-, 5- или 6-пиразинильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до трех одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинильный или 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил(С1-С4)алкильный остаток, причем (С1-С4)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до пяти одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинильный остаток или 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил(С1-С4)алкильный остаток, причем (С1-С4)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до пяти одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-хиноксалинильный остаток или 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-хиноксалинил(С1-С4)алкильный остаток, причем (С1-С4)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-хиноксалинильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до пяти одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
1-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-фталазинильный остаток или 1-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-фталазинил(С1-С4)алкильный остаток, причем (С1-С4)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 1-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-фталазинильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до пяти одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда; водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолильный остаток или 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил(С1-С4)алкильный остаток, причем (С1-С4)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до шести одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, предпочтительно метил, более предпочтительно 2-метил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, N,N-ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С6-С14)арил(С1-С6)алкокси, предпочтительно бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом галогена, предпочтительно трифторметил, (С6-С14)арил или (С6-С14)арил(С1-С6)алкил, за исключением 2-, 3-, 4- и 8-хинолильного и 2-, 3- и 4-хинолилметильного остатков, замещенных следующими группами: (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино и (С1-С6)алкиламино, или незамещенных 2-, 3-, 4- и 8-хинолильного и 2-, 3- и 4-хинолилметильного остатков, в которых циклические атомы углерода пиридилметильного фрагмента являются незамещенными или замещены следующими группами: (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, нитро, амино и (С1-С6)алкоксикарбониламино;
1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолильный остаток или 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил(С1-С4)алкильный остаток, причем (С1-С4)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до шести одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
2-, 6-, 8- или 9-[9Н]-пуринильный остаток или 2-, 6-, 8- или 9-[9Н]-пуринил(С1-С4)алкила, причем (С1-С4)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 2-, 6-, 8- или 9-[9Н]-пуринильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до трех одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
2-, 6-, 7- или 8-[7Н]-пуринильный остаток или 2-, 6-, 7- или 8-[7Н]-пуринил(С1-С4)алкильный остаток, причем (С1-С4)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 2-, 6-, 7- или 8-[7Н]-пуринильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до трех одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-акридинильный остаток или 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-акридинил(С1-С4)алкильный остаток, причем (С1-С4)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-акридилинильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до восьми одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-фенантридинильный остаток или 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-фенантридинил(С1-С6)алкильный остаток, причем (С1-С6)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-фенантридинильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до восьми одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С6-С10)арил(С1-С6)алкокси, предпочтительно бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
2-, 3-, 4-, 5- или 6-пиридильный остаток, причем 2-, 3-, 4-, 5- или 6-пиридильный остаток может быть незамещенным или содержать от одного до четырех одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный одним или более атомами фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил, при условии, что Z1, Z2, R2, R3 и R4 имеют, без ограничения перечисленным, определенные выше или ниже значения, a R означает (С2-С6)алкенил, предпочтительно аллил, (С2-С3)алкинил, предпочтительно этинил или пропаргил, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил или линейный или разветвленный циано(С1-С6)алкил, предпочтительно цианометил, или при условии, что Z2, R, R2, R3 и R4 имеют, без ограничения перечисленным, определенные выше или ниже значения, a Z1 означает по два присоединенных атома водорода и гидрокси;
2-, 3-, 4-, 5- или 6-пиридил(С1-С6)алкильный остаток, причем (С1-С6)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 2-, 3-, 4-, 5- или 6-пиридильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до четырех одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
2-, 3-, 4- или 5-тиенильный остаток или 2-, 3-, 4- или 5-тиенил(С1-С6)алкильный остаток, причем (С1-С6)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 2-, 3-, 4- или 5-тиенильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до трех одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
2-, 4- или 5-тиазолильный остаток или 2-, 4- или 5-тиазолил(С1-С6)алкильный остаток, причем (С1-С6)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 2-, 4- или 5-тиазолильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до двух одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
3-, 4- или 5-изотиазолильный остаток или 3-, 4- или 5-изотиазолил(С1-С6)алкильный остаток, причем (С1-С6)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 3-, 4- или 5-изотиазолильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до двух одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензтиазолильный остаток или 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензтиазолил(С1-С6)алкильный остаток, причем (С1-С6)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензтиазолильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до четырех одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С1-С6)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
1-, 2-, 4- или 5-имидазолильный остаток или 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил(С1-С6)алкильный остаток, причем (С1-С6)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 1-, 2-, 4- или 5-имидазолильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до трех одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
1-, 3-, 4- или 5-пиразолильный остаток или 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил(С1-С6)алкильный остаток, причем (С1-С6)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 1-, 3-, 4- или 5-пиразолильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до трех одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
1-, 2-, 3-, 4- или 5-пирролильный остаток или 1-, 2-, 3-, 4- или 5-пирролил(С1-С6)алкильный остаток, причем (С1-С6)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 1-, 2-, 3-, 4- или 5-пирролильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до четырех одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
1-, 3- или 5-[1.2.4]триазолильный остаток или 1-, 3- или 5-[1.2.4]триазолил(С1-С6)алкильный остаток, причем (С1-С6)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген и оксо (=O), или 1-, 3- или 5-[1.2.4]триазолильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до двух одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
1-, 4- или 5-[1.2.3]триазолильный остаток или 1-, 4- или 5-[1.2.3]-триазолил(С1-С6)алкильный остаток, причем (С1-С6)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 1-, 4- или 5-[1.2.3]триазолильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до двух одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
1- или 5-[1Н]-тетразолильный остаток или 1- или 5-[1Н]-тетразолил(С1-С6)алкильный остаток, причем (С1-С6)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 1- или 5-[1Н]-тетразолильный остаток, который может быть незамещенным или содержать заместитель из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
2- или 5-[2Н]-тетразолильный остаток или 2- или 5-[2Н]-тетразолил(С1-С6)алкильный остаток, причем (С1-С6)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 2- или 5-[2Н]-тетразолильный остаток, который может быть незамещенным или содержать заместитель из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
2-, 4- или 6-[1.3.5]триазинильный остаток или 2-, 4- или 6-[1.3.5]триазинил(С1-С6)алкильный остаток, причем (С1-С6)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 2-, 4- или 6-[1.3.5]триазинильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до двух одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
2-, 4- или 5-оксазолильный остаток или 2-, 4- или 5-оксазолил(С1-С6)алкильный остаток, причем (С1-С6)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 2-, 4- или 5-оксазолильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до двух одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
3-, 4- или 5-изоксазолильный остаток или 3-, 4- или 5-изоксазолил(С1-С6)алкильный остаток, причем (С1-С6)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 3-, 4- или 5-изоксазолильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до двух одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С1-С6)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолильный остаток или 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил(С1-С6)алкильный остаток, причем (С1-С6)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С1-С6)алкил, галоген и оксо (=O), или 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до шести одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С1-С6)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил,
а также их изомеры, особенно таутомеры, диастереомеры и энантиомеры, и их фармацевтически приемлемые соли, особенно их кислотно-аддитивные соли.
Согласно другому предпочтительному варианту воплощения изобретения получают производные индола общей формулы (1), где R, R2, R3, R4, Z1 и Z2 имеют определенные выше значения, a R1 означает хинолильный остаток, замещенный одной или более линейными или разветвленными группами (С1-С6)алкил или (С1-С6)алкокси.
Согласно следующему предпочтительному варианту воплощения изобретения получают производные индола общей формулы (1), где R, R2, R3, R4, Z1 и Z2 имеют определенные выше значения, a R1 означает 2-метил-6-хинолил.
Согласно еще одному предпочтительному варианту воплощения изобретения получают производные индола общей формулы (1), где R, R2, R3, R4, Z1 и Z2 имеют определенные выше значения, R1 означает (2-метил)-6-хинолил, R2 означает 4-хлорбензил, R3 и R4 в каждом случае означают водород, a Z1 и Z2 в каждом случае означают кислород.
Согласно другому объекту настоящего изобретения представлен способ получения производных индола общей формулы (1), заключающийся в том, что промежуточное производное индола общей формулы (2)
где R2, R3 и R4 имеют упомянутые выше значения,
приводят во взаимодействие с соединением общей формулы (3)
где Z1 и Z2 имеют упомянутые выше значения, a Y1 и Y2 независимо означают соответствующую удаляемую группу, такую как галоген, (С1-С6)алкокси, -O-тозил, -O-мезил или -N1-имидазол, и затем проводят реакцию с амином общей формулы (4) или (5)
где R и R1 имеют упомянутые выше значения,
с образованием требуемого соединения общей формулы (1) (с амином 4) или соединения общей формулы (6) (с амином 5)
где R1, R2, R3, R4, Z1 и Z2 имеют упомянутые выше значения,
при необходимости с использованием разбавителей или вспомогательных веществ, причем в конечном итоге соединение общей формулы (6) приводят во взаимодействие с соединением общей формулы (7)
где R имеет упомянутые выше значения, a Y3 означает соответствующую электрофильную удаляемую группу, такую как галоген, (С1-С6)алкокси, -O-тозил, -O-мезил или -N1-имидазол,
и получают требуемое соединение (1) при необходимости с использованием разбавителей или вспомогательных веществ, причем R отличен от водорода.
Схемы синтеза
Соединения общей формулы 1 получают согласно следующей схеме Синтеза 1.
Синтез 1
Соединения общей формулы 1 получают также согласно схеме Синтеза 2.
Синтез 2
Соединения общей формулы 1, в которых R означает метил, бензил, пропаргил или цианометил, а R1, R2, R3 и R4 имеют значения, определенные для формулы 1, можно также получить согласно схеме Синтеза 3.
Синтез 3
Исходные соединения (2), (3) и (4) могут быть получены либо от фирм-производителей, либо могут быть получены по известным методам синтеза. Выделенные производные (2), (3) и (4) являются ценными промежуточными соединениями для получения производных индола по настоящему изобретению формулы (1).
Для получения исходных и конечных соединений могут быть, например, использованы следующие стандартные пособия по органическому синтезу, которые включены в данное описание в качестве ссылок:
1) Houben-Weyl, т.Е 7а (часть 1), стр.290-492, стр.571-740 Houben-Weyl, т.Е 7а (часть 2), стр.119-156, стр.205-686, стр.157-204;
2) Монография "Heterocyclic Compounds" (Гетероциклические соединения) (Elderfield), т.1, стр.119-207, стр.397-616; т.3, стр.1-274; т.6, стр.101-135, стр.234-323;
3) Монография "Comprehensive Organic Chemistry" (Современная органическая химия) (S.D.Barton, W.D.OIlis), т.4, стр.156-204, стр.205-232, стр.493-564.
Необходимые используемые растворители и вспомогательные вещества, а также параметры реакции, такие как температура и продолжительность реакции, известны специалистам в данной области техники.
Производные индола по настоящему изобретению общей формулы (1) являются пригодными в качестве лекарственных средств, в особенности противоопухолевых средств для лечения млекопитающих, особенно человека, а также домашних животных, таких как лошади, коровы, собаки, кошки, кролики, овцы, птицы и т.п.
Согласно другому объекту настоящего изобретения представлен способ подавления опухолей у млекопитающих, в особенности человека, заключающийся в том, что по крайней мере одно производное индола общей формулы (1) вводят млекопитающему в эффективном для лечения опухоли количестве. Вводимая терапевтически эффективная доза производных индола по настоящему изобретению зависит, среди прочего, от типа и стадии опухолевого заболевания, возраста и пола пациента, типа введения лекарственного средства и продолжительности лечения. Введение можно осуществлять пероральным, ректальным, буккальным (например, подъязычным), парентеральным (например, подкожным, внутримышечным, подкожным вливанием или внутривенным), местным или чрескожным способами.
Согласно другому объекту настоящего изобретения представлено лекарственное средство для лечения опухолевых заболеваний, содержащее в качестве активного компонента по крайней мере одно производное индола общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль, при необходимости в смеси со стандартными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, добавками или носителями. При этом могут быть получены твердые, полутвердые, жидкие или аэрозольные препараты. К подходящим твердым препаратам относятся, например, капсулы, порошки, гранулы, таблетки. К подходящим полутвердым препаратам относятся, например, мази, кремы, гели, пасты, суспензии, эмульсии типа "масло в воде" и "вода в масле". К подходящим жидким препаратам относятся, например, стерильные водные препараты для парентерального введения, которые являются изотоническими в отношении крови пациента.
Перечень чертежей и иных материалов
На чертеже представлены графики, иллюстрирующие цитотоксичность соединения D-69429 в отношении четырех опухолевых клеточных линий in vitro (кривые построены по данным для 8 концентраций соединения).
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Настоящее изобретение более подробно описано в следующих примерах, не ограничивающих объема притязаний изобретения.
Примеры
Пример 1 (превращение согласно схеме Синтез 1, стадия 1).
Получение 1-(4-хлорбензил)индола
В смесь 1,32 г гидрида натрия (0,055 моль, суспензия в минеральном масле) в 50 мл ДМСО добавляют раствор 5,86 г (0,05 моль) индола в 25 мл ДМСО. Смесь нагревают в течение 1,3 ч при 60°C, охлаждают и по каплям добавляют 17,7 г (0,11 моль) 4-хлорбензилхлорида. Раствор нагревают до 60°C, выдерживают в течение ночи и при перемешивании выливают в 200 мл воды. Затем смесь несколько раз экстрагируют CH2Cl2 (общий объем 75 мл), органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Выход 11,5 г (95% от теории).
Пример 2 (превращение согласно схеме Синтез 1, стадия 2).
Получение амида N-(2-метил-6-хинолил)-[1-(4-хлорбензил)индол-3-ил]глиоксиловой кислоты (D-69429).
К раствору 1,12 мл оксалилхлорида в 50 мл эфира при 0°С в токе азота по каплям добавляют раствор 10,2 г ( 10,7 ммоль) 1-(4-хлорбензил)индола в 200 мл эфира. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч и растворитель упаривают. Затем к остатку добавляют 30 мл диметилформамида, 1,93 г (10,7 ммоль) карбоната калия, суспензию охлаждают до 0°C и по каплям обрабатывают раствором 1,57 г (10,7 ммоль) 6-амино-2-метилхинолина в 10 мл ДМФА. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь промывают холодной водой и образовавшийся осадок отфильтровывают в вакууме.
Полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле (100 г) со смесью н-гептан/ацетоуксусный эфир (4:1) в качестве элюента. Т.пл. 182-185°С.
Масс-спектр: m/е=456,4, 454,4 (M+).
1H-ЯМР (CDCl3): δ=9,58 (s,1H), 9,12 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,05 (t, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,4 (dd, 1H), 7,32 (m, 4H), 7,26 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 5,38 (s, 2H), 2,73 (s, 3H) ppm.
Получение гидрохлорида
К 0,453 г (1 ммоль) амида N-(2-метил-6-хинолил)-[1-(4-хлорбензил)индол-3-ил]глиоксиловой кислоты в 20 мл горячего этанола добавляют эквивалентное количество раствора соляной кислоты в изопропаноле, смесь нагревают до 70-80°С и раствор упаривают досуха в вакууме при 40°С. После многократного упаривания в толуоле получают гидрохлорид в виде бесцветных кристаллов. Выход 0,49 г (100% от теории), т.пл.196°С.
Получение метансульфоната
Смесь 0,453 г (1 ммоль) амида N-(2-метил-6-хинолил)-[1-(4-хлорбензил)индол-3-ил]глиоксиловой кислоты и 0,67 мл метансульфоновой кислоты в 15 мл дихлорметана нагревают в течение 30 мин при 50°С, полученный раствор концентрируют в вакууме при 35°С, остаток несколько раз упаривают в метил-трет-бутиловом эфире и полученный остаток сушат в вакууме при 35°С. Выход 0,46 г (84% от теории), т.пл.>230°С.
Пример 3 (превращение согласно схеме Синтез 3).
Получение амида N-пропаргил-N-(2-метил-6-хинолил)-[1-(4-хлорбензил)индол-3-ил]глиоксиловой кислоты (соединение D-87592).
К суспензии 0,154 г гидрида натрия (5,13 ммоль, суспензия в минеральном масле) в 10 мл ДМФ при комнатной температуре и в токе азота добавляют суспензию 2,32 г (5,13 ммоль) амида N-(2-метил-6-хинолил)-[1-(4-хлорбензил)индол-3-ил]глиоксиловой кислоты в 20 мл ДМФ. При этом наблюдается окрашивание смеси в желтый цвет и сильное вспенивание. Затем по каплям добавляют раствор 0,382 г (5,13 ммоль) пропаргилхлорида в 10 мл ДМФ, перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре в атмосфере азота и выдерживают в течение 4 сут при комнатной температуре. Раствор темно-коричневого цвета выливают в 120 мл ледяной воды, раствор порциями экстрагируют 250 мл хлористого метилена и объединенные органические фазы сушат над безводным сульфатом натрия. Раствор концентрируют в вакууме, остаток очищают на колонке с кизельгелем (Kieselgel 60, фирма Merck AG, Darmstadt) с использованием в качестве элюента смеси хлористый метилен/этанол (97:3, об./об.). Выход 1,98 г (78,6% от теории), МС: m/е 492,2 (М+). Т.пл.145-147°С.
1H-ЯМР (ДМСО): δ=8,58 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,85 (t, 3H), 7,68 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,27 (d, 2H), 7,19 (t, 1H), 7,13 (t, 1H), 5,54 (s, 2H), 4,82 (s, 2H), 3,38 (s, 1H), 2,58 (s, 3H) ppm.
Пример 4. 2-[1-(4-Хлорбензил)индол-3-ил]-2-оксо-N-хинолин-6-ил-ацетамид (D-81050).
Т.пл.200°С.
МС: m/е=442,3, 440,2 (М+).
1H-ЯМР (ДМСО-D6): δ=11,5 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,32 (d, 2H), 8,12 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,30-7,38 (m, 4H), 5,63 (s,2H) ppm.
Пример 5. 2-[1-(4-Хлорбензил)индол-3-ил]-2-оксо-N-пиридо[2,3-b]пиразин-7-ил-ацетамид (D-87089).
Т.пл.250°С.
МС: m/е=444,3, 442,5 (М+).
1H-ЯМР (ДМСО-D6): δ=11,56 (s, 1H), 9,53 (d, 1H), 9,12 (s, 1H), 9,09 (d, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,32 (m, 2Н), 5,64 (s, 2H) ppm.
Пример 6. 2-[1-(4-Хлорбензил)индол-3-ил]-2-оксо-N-1Н-индазол-5-ил-ацетамид (D-86050).
Т.пл.203°С.
МС: m/е=431,3, 429,3 (M+).
1H-ЯМР (ДМСО-D6): δ=13,02 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,28-7,35 (m, 4H), 5,63 (s, 2H) ppm.
Пример 7. N-{2-[1-(4-Хлорбензил)индол-3-ил]-2-оксоацетил}-N-хинолин-6-ил-ацетамид (D-87366).
МС: m/e=481 (M+).
1H-ЯМР (ДМСО-D6): δ=9,04 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,28-7,35 (m, 4H), 5,6 (s, 2H), 2,15 (s, 3H) ppm.
Пример 8. 2-[1-(4-Хлорбензил)индол-3-ил]-2-тиоксо-N-хинолин-6-ил-ацетамид (D-86049).
МС: m/e=456,1 (M+).
1H-ЯМР (ДМСО-D6): δ=10,89 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,4 (m, 3H), 7,3 (m, 3H), 5,6 (s, 2H) ppm.
Пример 9. 2-[1-(4-Хлорбензил)индол-3-ил]-2-оксо-N-(1Н-индазол-3-ил-ацетамид (D-105506).
МС: m/e=429,3 (МН+), (теор. 428,88).
1H-ЯМР (ДМСО-D6): δ=12,88 (s, 1H), 10,98 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,39 (m, 7H), 7,12 (m, 1H), 5,64 (s, 2H) ppm.
Пример 10. 2-[1-(4-Хлорбензил)индол-3-ил]-2-оксо-N-(1Н-индазол-7-ил-ацетамид (D-105507).
Т.пл.207°С.
МС: m/е=429,2 (MH+), (теор. 428,88).
1H-ЯМР (ДМСО-D6): δ=12,97 (s, 1H), 10,75 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,34 (m, 4H), 7,15 (m, 1H), 5,64 (s, 2H) ppm.
Пример 11. 2-[1-(4-Хлорбензил)индол-3-ил]-2-оксо-N-(1Н-индазол-6-ил)ацетамид (D-105508).
Т.пл.265°С.
MC (ESI): m/z=429,3 (MH+), (теор. 428,88).
1H-ЯМР (AMCO-D6):: δ=12,9 (bs, 1H), 10,84 (bs, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,32 (d, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,33 (m, 2H), 5,64 (s, 2H) ppm.
Пример 12. 2-[1-(4-Хлорбензил)индол-3-ил]-2-оксо-N-пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил-ацетамид (D-105522).
Т.пл.245°С.
MC (ESI): m/z=442,5 (МН+), (теор. 441,88).
1H-ЯМР (ДМСО-D6): δ=11,37 (bs, 1H), 9,07 (bs, 1H), 8,95 (bs, 1H), 8,64 (bs, 2H), 8,28 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,35 (m, 4H), 5,63 (s, 2H) ppm.
Пример 13. 2-[1-(4-Хлорбензил)индол-3-ил]-2-оксо-N-хинолин-7-ил-ацетамид (D-105520).
Т.пл.169°С.
MC (ESI): m/z=440,3 (МН+), (теор. 439,91).
1H-ЯМР (ДМСО-D6): δ=11,1 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,89 (m, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,33 (m, 2H), 8,0 (m, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,35 (m, 4H), 5,65 (s, 2H) ppm.
Пример 14. 2-[1-(4-Хлорбензил)индол-3-ил]-2-оксо-N-(3-метилизотиазол-5-ил)ацетамид (D-81050).
Т.пл.22,5°С.
MC (ESI): m/z=410,3 (МН+), (теор. 409,9).
1H-ЯМР (ДМСО-D6): δ=12,75 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,35 (m, 4H), 7,05 (s, 1H), 5,66 (s, 2H), 2,37 (s, 3H) ppm.
Пример 15. Метил-{2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}хинолин-6-ил карбамат (D-87711).
930,2 мг (27,3 ммоль) NaH (в виде 60% дисперсии в минеральном масле) при перемешивании добавляют в атмосфере азота к охлаждаемому раствору 10,0 г (22,7 ммоль) 2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксо-N-хинолин-6-илацетамида в 500 мл сухого ТГФ. Раствор перемешивают при 0°C до выпадения желтого осадка, а затем перемешивают еще 15 минут. После этого к смеси по каплям добавляют 2,58 г (27,3 ммоль) метилхлорформиата при температуре ниже 5°С. За ходом реакции наблюдают с помощью тонкослойной хроматографии (элюент: н-гептан/этилацетат 1/1, Rf=0,11). Реакционную смесь выливают в воду, а полученную смесь экстрагируют этилацетатом; органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия и высушивают над безводным MgSO4. После испарения растворителя получают сырой продукт, который очищают методом колоночной хроматографии (н-гептан/ацетон 2/1) для получения требуемого продукта. С помощью тонкослойной хроматографии определяют, что соединение все еще содержит небольшое количество примесей, которые могут быть удалены перемешиванием сырого продукта с ацетоном в течение 1 ч. После фильтрации получено соединение в виде бледно-желтых кристаллов. Выход 3,0 г (25,6%). Т.пл.178,5°С.
1H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-D6): δ=9,02 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,17 (m, 3H), 7,84 (m, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,34 (m, 4H), 5,60 (s, 2H), 3,65 (s, 3H) ppm.
MC (ESI): m/z 498,2, (теор. 497,94).
Пример 16. Этил-{2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}хинолин-6-ил-карбамат (D-87712).
Т.пл.199°С.
1H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-D6): δ=9,02 (m, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,15 (m, 3H), 7,83 (m, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,32 (m, 4H), 5,60 (s, 2H), 4,15 (q, 2H), 0,95 (t, 3H) ppm.
MC (ESI): m/z 514,2, 512,1 (MH+), (теор. 511,97).
Биологические испытания
1. Антипролиферативное действие на различные опухолевые клеточные линии.
Для соединений D-69429, D-81050, D-87089 и D-86049 определяют антипролиферативную активность с использованием устойчивых опухолевых клеточных линий и метода анализа пролиферации. В этом анализе определяют активность клеточной дегидрогеназы как меру жизнеспособности клеток и косвенно число клеток. К использованным клеточным линиям относятся клеточные линии карциномы шейки матки человека KB/HeLa (ATCC CCL17), лимфоцитарной лейкемии мыши L1210 (ATCC CCL-219), аденокарциномы груди человека MCF7 (ATCC HTB22) и аденокарциномы яичников SKOV-3 (ATCC HTB77), глиобластомы человека SF-268 (NCI 503138), легочной карциномы NCI-H460 (NCI 503473), карциномы простаты человека РСЗ (ATCC CRL-1435) и аденокарциномы толстого кишечника человека НТ29 (ATCC HTB-38). При этом используют хорошо охарактеризованные устойчивые клеточные линии, полученные в ATCC, и культивируют их.
В таблице 1 приведены результаты, которые свидетельствуют о чрезвычайно высокой антипролиферативной активности соединений D-69429, D-81050, D-87089 и D-86049 в отношении клеточных линий SF-268, NCI-H460, РСЗ, НТ29, SKOV-3, L-1210 и HeLa/KB. В связи с особым медленным ростом линии MCF7 наблюдается лишь незначительное действие соединения D-69429 в период эксперимента (в течение 48 ч): подавление составляет 18% при концентрации 3,16 мкг/мл, величина цитотоксичности составляет >3,16).
2. Методики.
Определение активности клеточной дегидрогеназы с использованием ХТТ
Линии растущих адгезивных клеточных линий HeLa/KB, SKOV-3, MCF7 и других, а также суспензию растущей клеточной линии лейкемии L1210 культивируют в стандартных условиях в инкубаторе при 37°С, 5% СО2 и 95% влажности. В первый день испытаний клетки снимают обработкой трипсином/ЭДТУ и осаждают центрифугированием. Затем клеточный осадок, содержащий соответствующее число клеток, ресуспендируют в культуральной среде RPMI и вносят в 96-луночный микропланшет. Планшеты культивируют в инкубаторе в течение ночи. Готовят исходные растворы исследуемых соединений в ДМСО и на 2-й день разбавляют до соответствующей концентрации культуральной средой. Затем соединения в культуральной среде добавляют к клеткам и инкубируют в инкубаторе в течение 45 ч. В качестве контроля используют клетки, не обработанные исследуемым соединением.
Для анализа с использованием ХТТ готовят раствор ХТТ (натриевая соль 3'-[1-(фениламинокарбонил)-3,4-тетразолий]-бис-(4-метокси-6-нитро)бензолсульфоновой кислоты) с концентрацией 1 мг/мл в среде RPMI-1640 без фенолкрасного. Кроме того, готовят раствор PMS (метилсульфат N-метилдибензопиразина) с концентрацией 0,383 мг/мл в солевом фосфатном буферном растворе (PBS). На 4-й день в планшеты с клетками, обработанными исследуемыми соединениями в течение 45 ч, с помощью пипетки вносят смесь XTT/PMS по 75 мкл в лунку. Для этого перед использованием раствор ХТТ кратковременно перемешивают с раствором PMS в соотношении 50:1 (об./об.). Затем планшеты с клетками снова инкубируют в инкубаторе в течение еще 3 ч и определяют оптическую плотность на фотометре (OD490 нм).
Затем с использованием определенных величин OD490нм рассчитывают процент ингибирования по сравнению с контрольными клетками. Антипролиферативное действие оценивают с помощью регрессионного анализа.
Таблица 1
3. Антипролиферативное действие на лекарственно-устойчивые опухолевые клеточные линии.
Для дальнейшей характеристики соединения из примеров 2, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12 и 14 исследовали на антипролиферативную активность с использованием мультилекарственно-устойчивых клеточных линий по сравнению с контрольными нерезистентными дикими клеточными линиями. Для сравнения использовались клинически используемые противоопухолевые средства, такие как Paclitaxel, Vincristine, Doxorubicin, Mitoxantron и Etoposide.
К использованным клеточным линиям относятся клеточные линии L210, острой лейкемии млекопитающего LT12 и резистентные линии L1210/mdr и LT12/mdr. Кроме того, в качестве тестовой системы использовалась клеточная линия Р388 (метилхолантрен индуцированная лимфоидная неоплазма), такая как доксорубицин-резистентная Р388.
Таблица 2
н.о. = не определялось
Исследованные вещества проявили чрезвычайно высокую антипролиферативную активность в отношении выбранных клеточных линий, тогда как классические синтетические вещества-ингибиторы тубулина, такие как Paclitaxel или Vincristine и, кроме того, II-ингибиторы топоизомеразы (Doxorubicin, Mitoxantron, Etoposide) проявляют устойчивую тенденцию к уменьшению антипролиферативной активности в отношении MDR1 резистентных клеточных линий.
Пример 17.
Таблетки, содержащие 50 мг активного вещества
Состав:
Способ получения
Компоненты (1), (2) и (3) смешивают и гранулируют в смеси с водным раствором компонента (4). К высушенным гранулам добавляют при перемешивании компонент (5). Из полученной смеси прессуют таблетки.
Пример 18
Капсулы, содержащие 50 мг активного соединения
Состав:
Способ получения
Компонент (1) растирают с компонентом (3). Полученную смесь добавляют к смеси компонентов (2) и (4) при интенсивном перемешивании. Этой порошкообразной смесью заполняют твердые желатиновые штампованные капсулы размером 3 с использованием аппарата для заполнения капсул.
Изобретение относится к новым производным индола формулы 1
где R означает Н, линейный или разветвленный (C1-С6)алкилкарбонил, предпочтительно ацетил, линейный или разветвленный (C1-С6)-алкоксикарбонил, (C2-С6)алкинил, предпочтительно этинил или пропаргил;
R1 означает ненасыщенный или ароматический (C3-С10)гетероцикл, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, S, возможно замещенный по меньшей мере одним линейным или разветвленным (C1-С6)алкилом или (C1-С2)алкокси, причем упомянутый гетероцикл присоединен к атому амидного азота напрямую, за исключением замещенного или незамещенного 2-, 4-пиримидильного, замещенного или незамещенного 2-, 3-, 4-пиридильного, замещенного или незамещенного индолильного, замещенного или незамещенного дитиациклопентильного, замещенного или незамещенного 2-, 3-, 4- и 8- хинолильного остатков;
R2 означает Н, замещенный по меньшей мере одним фенилом (C1-С6)алкил, причем фенильный остаток может быть незамещенным или содержать от одного до пяти одинаковых или различных атомов галогена, предпочтительно хлора, брома или иода;
R3 и R4 означают водород;
Z1 и Z2 независимо означают атомы кислорода или серы,
а также к их физиологически приемлемым солям. Соединения 1 ингибируют рост опухолевых клеток, что позволяет использовать их в качестве лекарственного средства противоопухолевого действия. Описан способ получения соединения 1. 4 н. и 5 з.п. ф-лы, 2 табл., 1 ил.
где R означает водород, линейный или разветвленный (C1-С6)алкилкарбонил, предпочтительно ацетил, линейный или разветвленный (C1-С6)-алкоксикарбонил, (C2-С6)алкинил, предпочтительно этинил или пропаргил;
R1 означает ненасыщенный или ароматический (C3-С10)гетероцикл, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N и S, возможно замещенный по меньшей мере одним линейным или разветвленным (C1-С6)алкилом или (C1-С2)алкокси, причем упомянутый гетероцикл присоединен к атому амидного азота напрямую; за исключением замещенного или незамещенного 2-, 4-пиримидильного, замещенного или незамещенного 2-, 3-, 4-пиридильного, замещенного или незамещенного индолильного, замещенного или незамещенного дитиациклопентильного, 2-, замещенного и незамещенного 3-, 4- и 8- хинолильного остатков;
R2 означает водород, замещенный по меньшей мере одним фенилом (C1-С6)алкил, причем фенильный остаток может быть незамещенным или содержать от одного до пяти одинаковых или различных атомов галогена, предпочтительно хлора, брома или иода;
R3 и R4 означают водород;
Z1 и Z2 независимо означают атомы кислорода или серы,
а также их физиологически приемлемые соли.
где R2, R3 и R4 имеют определенные в п.1 значения, приводят во взаимодействие с соединением общей формулы (3)
где Z1 и Z2 означают определенные в п.1 значения, a Y1 и Y2 независимо означают соответствующую удаляемую группу, такую как галоген, (С1-С6)алкокси, -O-тозил, -O-мезил или -N1-имидазол, и затем проводят реакцию с амином общей формулы (4) или (5)
где R и R1 имеют определенные в п.1 значения, с образованием, соответственно, требуемого соединения общей формулы (1) или соединения общей формулы (6)
где R, R2, R3, R4, Z1 и Z2 имеют определенные в п.1 значения, при необходимости с использованием разбавителей или вспомогательных веществ, после чего соединение общей формулы (6) приводят во взаимодействие с соединением общей формулы (7)
где R имеет определенные в п.1 значения, a Y3 означает соответствующую электрофильную удаляемую группу, такую как галоген, (С1-С6)алкокси, -O-тозил, -O-мезил или -N1-имидазол, с образованием требуемого соединения (1), при необходимости с использованием разбавителей или вспомогательных веществ, причем R отличен от водорода.
| Прибор, замыкающий сигнальную цепь при повышении температуры | 1918 |
|
SU99A1 |
| ж | |||
| Органической химии, т.20, в.4, 1984, с.849-860 | |||
| HETEROCYCLES, 20 (3), 1983, р.469-476. | |||
