СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПОЧЕК С ПОМОЩЬЮ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕРАМИДА Российский патент 2014 года по МПК A61K31/4025 A61K31/165 A61K31/5377 A61K31/535 A61P13/12 

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Киста представляет собой аномальный заполненный жидкостью мешочек, который может образоваться во многих частях тела, таких как почки, печень, поджелудочная железа, селезенка и сердце. Поликистозное заболевание представляет собой заболевание, которое возникает, когда большое количество кист вызывает повреждение указанных органов. Например, поликистозное заболевание почек (ПЗП) представляет собой заболевание, характеризующееся ростом многочисленных кист по всему объему почек. Кисты при ПЗП могут медленно вытеснить большую часть массы почек, уменьшая функцию почек и приводя к почечной недостаточности. Примерно у половины пациентов с наиболее распространенной формой ПЗП развивается почечная недостаточность и требуется диализ или пересадка почек. ПЗП может также вызывать формирование кист в других органах, чаще всего в печени, но также в селезенке, поджелудочной железе, сердце и кровеносных сосудах мозга. В США примерно 500000 человек страдают ПЗП, а ПЗП является четвертой основной причиной почечной недостаточности. Аутосомно-доминантное ПЗП (АДПЗП) составляет примерно 90% от всех случаев ПЗП и примерно 8-10% от всех случаев терминальной стадии почечной недостаточности. В настоящее время не существует одобренных способов лечения или излечения ПЗП. Существующие медицинские и хирургические способы только уменьшают боль, возникающую при росте почечных кист, или устраняют другие симптомы, связанные с ПЗП, такие как инфекции или высокое кровяное давление. Ни одна из этих процедур, за исключением пересадки почек, существенно не замедляет развитие заболевания.

Таким образом, существует потребность в средствах и способах предотвращения или замедления развития ПЗП.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Авторы данного изобретения обнаружили, что некоторые производные церамида могут уменьшать рост кист в мочевом пузыре у животных моделей поликистозного почечного заболевания, измеряемый с помощью соотношения масса почки/масса тела и объема цисты. На основании данного обнаруженного факта, в настоящей заявке описан способ лечения поликистозного заболевания почек с помощью производных церамида.

Согласно одному из вариантов осуществления изобретения, в изобретении предложен способ лечения у субъекта поликистозного заболевания почек, включающий введение субъекту эффективного количества соединения, представленного структурной формулой (1):

или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения.

R¹ представляет собой замещенную или незамещенную арильную группу или замещенную или незамещенную гетероарильную группу. Y представляет собой -Н, гидролизуемую группу или замещенную или незамещенную алкильную группу.

Каждый R² и R³ независимо представляет собой -Н, замещенную или незамещенную алифатическую группу, замещенную или незамещенную арильную группу, или замещенную или незамещенную гетероарильную группу, или R² и R³ вместе с атомом азота из группы N(R²R³) образуют замещенное или незамещенное неароматическое гетероциклическое кольцо.

Х представляет собой ковалентную связь; -(CR⁵R⁶)_m-; -(CR⁵R⁶)_n-Q-; -O-; -S-; или -NR⁷-;

Q представляет собой -O-, -S-, -С(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(S)O-, -C(S)S-, -C(O)NR⁸-, -NR⁸-, -NR⁸C(O)-, -NR⁸C(O)NR⁸-, -OC(O)-, -SO₃-, -SO-, -S(O)₂-, -SO₂NR⁸-, или -NR⁸SO₂-.

Если X представляет собой -(CR⁵R⁶)_m, R⁴ представляет собой замещенную или незамещенную алифатическую группу, или замещенную или незамещенную арильную группу, замещенную или незамещенную гетероарильную группу, -CN, -NCS, -NO₂ или галоген.

Если Х отличается от -(CR⁵R⁶)_m, R⁴ представляет собой замещенную или незамещенную алифатическую группу, или замещенную или незамещенную арильную группу, или замещенную или незамещенную гетероарильную группу.

Каждый R⁵ и R⁶ независимо представляют собой -Н, -ОН, -SH, галоген, замещенную или незамещенную низшую алкокси группу, замещенную или незамещенную низшую алкилтио группу, или замещенную или незамещенную низшую алифатическую группу.

Каждый R⁷ независимо представляет собой -Н, замещенную или незамещенную алифатическую группу, замещенную или незамещенную арильную группу, или замещенную или незамещенную гетероарильную группу, или R⁷ и R⁴ вместе с атомом азота из группы NR⁷R⁴ образуют замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу.

Каждый R⁸ независимо представляет собой -Н, замещенную или незамещенную алифатическую группу, замещенную или незамещенную арильную группу, или замещенную или незамещенную гетероарильную группу.

n равен 1,2, 3, 4 или 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15.

m равен 1, 2, 3, 4 или 5.

Настоящее изобретение также охватывает применение церамидных производных, описанных в настоящей заявке, для лечения у субъекта поликистозного заболевания почек.

Настоящее изобретение также включает применение производных церамида, описанных в настоящей заявке, для производства лекарственного средства для лечения субъекта с поликистозным заболеванием почек.

Настоящее изобретение имеет большое количество преимуществ. В частности, настоящее изобретение предлагает лечение поликистозного заболевания почек (ПЗП), которое направлено на лежащее в основе этого заболевания состояние, а не просто на облегчение симптомов, сопутствующих ПЗП. Указанные соединения могут снижать у пациентов, страдающих от ПЗП, потребность в диализе почек или трансплантате.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к способу лечения поликистозного заболевания почек (ПЗП), который включает введение субъекту эффективного количества производного церамида, описанного в настоящей заявке. Как показано в примере 4, авторы изобретения обнаружили, что определенное производное церамида может уменьшать рост формирования и/или развития кист у животных моделей ПЗП.

Согласно одному варианту осуществления изобретения, производное церамида представлено структурной формулой (I) или его фармацевтически приемлемой солью. Первый набор заместителей и предпочтительных заместителей для варьируемых групп в структурной формуле (I) приведен ниже в следующих абзацах:

Y представляет собой -Н, гидролизуемую группу или замещенную или незамещенную алкильную группу.

Примеры гидролизуемых групп включают: -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR', C(S)R, -C(S)OR, -C(O)SR или -C(S)NRR'. Конкретные примеры гидролизуемых групп включают ацетил, -С(=O)(СН₂)СН₃ и -С(O)-(1-низший алкил-1,4-дигидропиридин-4-ил. Согласно конкретному варианту осуществления изобретения, Y представляет собой -Н, гидролизуемую группу, или алкильную группу. Согласно еще одному конкретному варианту осуществления изобретения, Y представляет собой -Н, -C(O)R, -C(O)OR или -C(O)NRR'. Согласно еще одному конкретному варианту осуществления изобретения, Y представляет собой -Н.

Х представляет собой ковалентную связь; -(CR⁵R⁶)_n-Q; -O-; -S-; или -NR⁷-.

Q представляет собой -O-, -S-, -С(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(S)O-, -C(S)S-, -C(O)NR⁸-, -NR⁸-, -NR⁸C(O)-, -NR⁸C(O)NR⁸-, -OC(O)-, -SО₃-, -SO-, -S(O)₂-, -SO₂NR⁸-или -NR⁸SO₂-. Согласно конкретному варианту осуществления изобретения, Q представляет собой -O-, -S-, -С(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(S)O-, -C(S)S-, -C(O)NR⁸-, -NR⁸C(O)NR⁸- или -ОС(O)-. Согласно еще одному конкретному варианту осуществления изобретения, Q представляет собой -О-, -S-, -С(O)-, -C(S)-, -NR⁸(CO)- или -C(O)NR⁸-. Согласно еще одному конкретному варианту осуществления изобретения, Q представляет собой -O-, -S-, -С(O)- или -C(S)-. Согласно другому конкретному варианту осуществления изобретения, Q представляет собой -О- или -С(O)-.

R¹ представляет собой замещенную или незамещенную арильную группу, или замещенную или незамещенную гетероарильную группу. Согласно конкретному варианту осуществления изобретения, R¹ представляет собой замещенную или незамещенную арильную группу, такую как замещенную или незамещенную фенильную группу. Согласно еще одному конкретному варианту осуществления изобретения, R¹ представляет собой , где r равен 1, 2, 3 или 4, предпочтительно, 1 или 2.

Подходящие заместители для каждой арильной и гетероарильной группы, обозначенной как R¹, включают галоген, алкил, галоалкил, Ar¹, -OR³⁰, -О(галоалкил), -SR³⁰, -NO₂, -CN, -NCS, -N(R³¹)₂, -NR³¹C(O)R³⁰, -NR³¹C(O)OR³², -N(R³¹)C(O)N(R³¹)₂, -C(O)R³⁰, -C(S)R³⁰, -C(O)OR³⁰, -OC(O)R³⁰, -C(O)N(R³¹)₂, -S(O)₂R³⁰, -SO₂N(R³¹)₂, -S(O)R³², -SO₃R³², -NR³¹SO₂N(R³^₂, -NR³¹SO₂R³², -V₀-Ar¹, -V₀-OR³⁰, -V_o-О(галоалкил), -V₀-SR³⁰, -V₀-NO₂, -V₀-CN, -V_o-N(R³¹)₂, -V₀-NR³¹C(O)R³⁰, -V₀-NR³¹CO₂R³², -V_o-N(R³¹)C(O)N(R³¹)₂, -V₀-C(O)R³⁰, -V₀-C(S)R³⁰, -V₀-CO₂R³⁰, -V₀-OC(O)R³⁰, -V₀-C(O)N(R³¹)₂-, -V₀-S(O)₂R³², -V_o-SO₂N(R³¹)₂, -V₀-S(O)R³², -V₀-SO₃R³², -V_o-NR³¹SO₂N(R³¹)₂, -V₀-NR³¹SO₂R³², -O-V₀-Ar¹, -O-V₁-N(R³¹)₂, -S-V₀-Ar¹, -S-V₁-N(R³¹)₂, -N(R³¹)-V₀-Ar', -N(R^3I)-V₁-N(R³¹)₂, -NR³¹C(O)-V₀-N(R³¹)₂, -NR³¹C(O)-V₀-Ar¹, -C(O)-V₀-N(R³¹)₂, -C(O)-V₀-Ar¹, -C(S)-V₀-N(R³¹)₂, -C(S)-V₀-Ar¹, -C(O)O-V₁-N(R³¹)₂, -C(O)O-V₀-Ar¹, -O-C(O)-V₁-N(R³¹)₂, -O-C(O)-V₀-Ar¹, -C(O)N(R³¹)-V₁-N(R³¹)₂, -C(O)N(R³¹)-V₀-Ar¹, -S(O)₂-V₀-N(R³¹)₂, -S(O)₂-V₀-Ar¹, -SO₂N(R³¹)-V₁-N(R³¹)₂, -SO₂N(R³¹)-V₀-Ar¹, -S(O)-V₀-N(R³¹)₂, -S(O)-V₀-Ar¹, -S(O)₂-O-V₁-N(R³¹)₂, -S(O)₂-O-V₀-Ar¹, -NR³¹SO₂-V₀-N(R³¹)₂, -NR³¹SO₂-V₀-Ar¹, -O-[CH₂]_p-O-, -S-[CH₂]_p-S-, или -[CH₂]_q-. Некоторые конкретные заместители для каждой арильной и гетероарильной группы, обозначенные как R¹, включают галоген, циано, нитро, алкил, галоалкил, -OR³⁰, -SR³⁰, -N(R³¹)₂, Ar¹, -V₀-OR³⁰, -V_o-N(R³¹)₂, -V₀-Ar¹, -O-V₀-Ar¹, -O-V₁-N(R³¹)₂, -S-V₀-Ar¹, -S-V₁N(R³¹)₂, -N(R³¹)-V₀-Ar¹, -N(R³¹)-V₁-N(R³¹)₂, -O-[CH₂]_p-O-, -S-[CH₂]_p-S-, или -[CH₂]_q.

Альтернативным образом, некоторые конкретные заместители для каждой арильной и гетероарильной группы, обозначенные как R¹, включают галоген, циано, нитро, алкил, галоалкил, алкиламино, диалкиламино, арил, арилокси, -ОН, алкокси, -O-[СН₂]_р-O-, и -[CH₂]_q-. Альтернативным образом, некоторые конкретные заместители для каждой арильной и гетероарильной группы, обозначенных как R¹, включают -OR³⁰ (например, -ОН, -ОСН₃, -OC₂H₅), алкил (например, С1-С6 алкил) или -O-[СН₂]_р-O.

Каждый R² и R³ независимо представляют собой -Н, замещенную или незамещенную алифатическую группу, замещенную или незамещенную арильную группу или замещенную или незамещенную гетероарильную группу, или R² и R³ вместе с атомом азота из группы N(R²R³) образуют замещенное или незамещенное неароматическое гетероциклическое кольцо. Согласно конкретному варианту осуществления изобретения, R² и R³ вместе с атомом азота из группы N(R²R³) образуют 5- или 6-членное, возможно замещенное, неароматическое гетероциклическое кольцо. Согласно еще одному конкретному варианту осуществления изобретения, -N(R²R³) представляет собой возможно замещенную пирролидинильную, ацетидинильную, пиперидинильную, пиперазинильную или морфолинильную группу. Согласно еще одному конкретному варианту осуществления изобретения, -N(R²R³) представляет собой незамещенную пирролидинильную, ацетидинильную, пиперидинильную, пиперазинильную или морфолинильную группу, предпочтительно незамещенную пирролидинильную группу.

Подходящие заместители для алифатических, арильных и гетероарильных групп, обозначенных как R² и R³, и подходящие заместители для неароматического гетероциклического кольца, обозначенного как N(R²R³), независимо включают галоген, алкил, галоалкил, -OR⁴⁰, -О(галоалкил), -SR⁴⁰, -NO₂, -CN, -N(R⁴¹)₂, -NR⁴¹C(O)R⁴⁰, -NR⁴¹C(O)OR⁴², -N(R^4I)C(O)N(R⁴¹)₂, -C(O)R⁴⁰, -C(S)R⁴⁰, -C(O)OR⁴⁰, -OC(O)R⁴⁰, -C(O)N(R⁴¹)₂, -S(O)₂R⁴², -SO₂N(R⁴¹)₂, -S(O)R⁴², -SO₃R⁴², Ar², V₂-Ar², -V₂-OR⁴⁰, -V₂-O(галоалкил), -V₂-SR⁴⁰, -V₂-NO₂, -V₂-CN, -V₂-N(R⁴¹)₂, -V₂-NR⁴¹C(O)R⁴⁰, -V₂-NR⁴¹CO₂R⁴², -V₂-N(R⁴¹)C(O)N(R⁴¹)₂, -V₂-C(O)R⁴⁰, V₂-C(S)R⁴⁰, -V₂-CO₂R⁴⁰, -V₂-OC(O)R⁴⁰, -V₂-C(O)N(R⁴¹)₂, -V₂-S(O)₂R⁴², -V₂-SO₂N(R⁴¹)₂, -V₂-S(O)R⁴², -V₂-SO₃R⁴², -O-V₂-Ar² и -S-V₂-Ar².

Некоторые конкретные заместители для алифатических, арильных и гетероарильных групп, обозначенных как R² и R³, и для неароматического гетероциклического кольца, обозначенного как N(R²R³), независимо включают галоген, алкил, галоалкил, -OR⁴⁰, -О(галоалкил), -SR⁴⁰, -NO₂, -CN, -N(R⁴¹)₂, -C(O)R⁴⁰, -C(S)R⁴⁰, -C(O)OR⁴⁰, -OC(O)R⁴⁰, -C(O)N(R⁴¹)₂, Ar², V₂-Ar², -V₂-OR⁴⁰, -V₂-О(галоалкил), -V₂-SR⁴⁰, -V₂-NO₂, -V₂-CN, -V₂-N(R⁴¹)₂, -V₂-C(O)R⁴⁰, -V₂-C(S)R⁴⁰, -V₂-CO₂R⁴⁰, -V₂-OC(O)R⁴⁰, -O-V₂-Ar² и -S-V₂-Ar². Альтернативным образом, некоторые конкретные заместители для алифатических, арильных и гетероарильных групп, обозначенных как R и R³, и для неароматического гетероциклического кольца, обозначенного как N(R²R³), независимо включают галоген, С1-С10 алкил, С1-С10 галоалкил, -O(С1-С10 алкил), -О(фенил), -O(С1-С10 галоалкил), -S(C1-C10 алкил), -S(фенил), -S(C1-C10 галоалкил), -NO₂, -CN, -NH(C1-C10 алкил), -N(C1-С10 алкил)₂, -NH(C1-C10 галоалкил), -N(C1-C10 галоалкил)₂, -NH(фeнил), -N(фенил)₂, -С(O)(С1-С10 алкил), -С(O)(С1-С10 галоалкил), -С(O)(фенил), -C(S)(C1-C10 алкил), -C(S)(C1-C10 галоалкил), -С(S)(фенил), -С(O)O(С1-С10 алкил), -С(O)O(С1-С10 галоалкил), -С(O)O(фенил), фенил, -V₂-фенил, -V₂-O-фенил, -V₂-O(C1-C10 алкил), -V₂-O(C1-C10 галоалкил), -V₂-S-фенил, -V₂-S(C1-C10 алкил), -V₂-S(C1-C10 галоалкил), -V₂-NO₂, -V₂-CN, -V₂-NH(C1-C10 алкил), -V₂-N(C1-C10 алкил)₂, -V₂-NH(C1-C10 галоалкил), -V₂-N(С1-С10 галоалкил)₂, -V₂-NН(фенил), -V₂-N(фенил)₂, -V₂-С(O)(С1-С10 алкил), -V₂-С(O)(С1-С10 галоалкил), -V₂-С(O)(фенил), -V₂-С(S)(С1-С10 алкил), -V₂-C(S)(C1-C10 галоалкил), -V₂-С(S)(фенил), -V₂-C(O)O(C1-C10 алкил), -V₂-C(O)O(C1-C10 галоалкил), -V₂-С(O)O(фенил), -V₂-OC(O)(C1-C10 алкил), -V₂-OC(O)(C1-C10 галоалкил), -V₂-ОС(O)(фенил), -О-V₂-фенил и -S-V₂-фенил. Альтернативным образом, некоторые конкретные заместители для алифатических, арильных и гетероарильных групп, обозначенных как R² и R³, и для неароматического гетероциклического кольца, обозначенного как N(R²R³), каждый независимо включают галоген, С1-С5 алкил, С1-С5 галоалкил, гидрокси, С1-С5 алкокси, нитро, циано, С1-С5 алкоксикарбонил, С1-С5 алкилкарбонил, С1-С5 галоалкокси, амино, С1-С5 алкиламино и С1-С5 диалкиламино.

Если Х представляет собой -(CR⁵R⁶)_m, R⁴ представляет собой замещенную или незамещенную алифатическую группу, или замещенную или незамещенную арильную группу, замещенную или незамещенную гетероарильную группу, -CN, -NCS, -NO₂ или галоген, или альтернативным образом, если Х отличается от -(CR⁵R⁶)_m, R⁴ представляет собой замещенную или незамещенную алифатическую группу, или замещенную или незамещенную арильную группу, или замещенную или незамещенную гетероарильную группу. В частности, R⁴ представляет собой замещенную или незамещенную алифатическую группу, замещенную или незамещенную арильную группу, или замещенную или незамещенную гетероарильную группу.

Согласно конкретному варианту осуществления изобретения, R⁴ представляет собой возможно замещенную алифатическую группу, такую как возможно замещенная алкильная группа. В одном аспекте этого конкретного варианта осуществления изобретения, возможно замещенная алифатическая группа, в том числе возможно замещенная алкильная группа, является ациклической. Согласно более конкретному варианту осуществления изобретения, R⁴ представляет собой алкильную группу. Согласно другому более конкретному варианту осуществления изобретения, R⁴ представляет собой С6-С18 алкильную группу, такую как С6, С7, С8, С9 или С10 алкильная группа. В одном аспекте этого более конкретного варианта осуществления изобретения, алкильная группа, в том числе С6, С7, С8, С9 или С10 алкильная группа, является ациклической.

Согласно еще одному конкретному варианту осуществления изобретения, R⁴ представляет собой возможно замещенную арильную, возможно замещенную гетероарильную группу, или возможно замещенную алкильную группу. Согласно еще одному конкретному варианту осуществления изобретения, R⁴ представляет собой возможно замещенную фенильную группу или возможно замещенную алкильную группу, такую как С1-С10 алкильная группа или С6-С8 алкильная группа.

Согласно еще одному конкретному варианту осуществления изобретения, R⁴ представляет собой арильную группу, гетероарильную группу, низшую арилалкильную группу или низшую гетероарилалкильную группу, или, альтернативным образом, R⁴ представляет собой возможно замещенную арильную или возможно замещенную гетероарильную группу. Согласно более конкретному варианту осуществления изобретения, арильную, гетероарильную, низшую арилалкильную и низшую гетероарильную группы, обозначенные как R⁴, выбирают из группы, включающей:

и

где каждое из колец A-Z5 возможно и независимо содержит заместитель; и каждый х независимо равен 0 или 1, в частности, х равен 0. Даже более предпочтительно, если R⁴ представляет собой возможно замещенную группу

Альтернативным образом, R⁴ представляет собой возможно замещенную фенильную группу. Альтернативным образом, R⁴ представляет собой арильную группу или гетероарильную группу, возможно независимо содержащую заместитель Аr³, например, фенильную группу, возможно содержащую Аr³.

Отмечают, что, как показано выше, кольца A-Z5 могут быть присоединены к варьируемой группы "X" структурной формулы (I) через -(СН₂)_х- в любом кольцевом атоме углерода колец A-Z5, который не находится в положении, соединяющем мостиковой связью две арильные группы. Например, R⁴, представленный формулой , означает, что R⁴ присоединен к варьируемой группе "X" через кольцо J или кольцо К.

Подходящие заместители для каждой из алифатической, арильной и гетероарильной групп, обозначенных как R⁴, в том числе алкильной группы, арилалкильной, гетероарилалкильной группы и колец A-Z5, включают галоген, алкил, галоалкил, Ar³, Ar³-Ar³, -OR⁵⁰, -О(галоалкил), -SR⁵⁰, -NO₂, -CN, -NCS, -N(R⁵¹)₂, -NR⁵¹C(O)R⁵⁰, -NR⁵¹C(O)OR⁵², -N(R^5I)C(O)N(R⁵¹)₂, -C(O)R⁵⁰, -C(S)R⁵⁰, -C(O)OR⁵⁰, -OC(O)R⁵⁰, -C(O)N(R⁵¹)₂, -S(O)₂R⁵², -SO₂N(R⁵¹)₂, -S(O)R⁵², -SO₃R⁵², -NR⁵¹SO₂N(R⁵¹)₂, -NR⁵¹SO₂R⁵², -V₄-Ar³, -V-OR⁵⁰, -V₄-O(галоалкил), -V₄-SR⁵⁰, -V₄-NO₂, -V₄-CN, -V₄-N(R⁵¹)₂, -V₄-NR⁵¹C(O)R⁵⁰, -V₄-NR⁵¹CO₂R⁵², -V₄-N(R⁵¹)C(O)N(R⁵¹)₂, -V₄-C(O)R⁵⁰, -V₄-C(S)R⁵⁰, -V₄-CO₂R⁵⁰, -V₄-OC(O)R⁵⁰, -V₄-C(O)N(R⁵¹)₂-V₄-S(O)₂R⁵², -V₄-SO₂N(R⁵¹)₂, -V₄-S(O)R⁵², -V₄-SO₃R⁵², -V₄-NR⁵¹SO₂N(R⁵¹)₂, -V₄-NR⁵¹SO₂R⁵², -O-V₄-Ar³, -O-V₅-N(R⁵¹)₂, -S-V₄-Ar³, -S-V₅-N(R⁵¹)₂, -N(R⁵¹)-V₄-Ar³, -N(R⁵¹)-V₅-N(R⁵¹)₂, -NR⁵¹C(O)-V₄-N(R⁵¹)₂, -NR⁵¹С(O)-V₄-Аr³, -C(O)-V₄-N(R⁵¹)₂, -C(O)-V₄-Ar³, -C(S)-V₄-N(R⁵¹), -C(S)-V₄-Ar³, -C(O)O-V₅-N(R⁵¹)₂, -C(O)O-V₄-Ar³, -O-C(O)-V₅-N(R⁵¹)₂, -O-C(O)-V₄-Ar³, -C(O)N(R⁵¹)-V₅-N(R⁵¹)₂, -C(O)N(R⁵¹)-V₄-Ar³, -S(O)₂-V₄-N(R⁵¹)₂, -S(O)₂-V₄-Ar³, -SO_zN(R⁵¹)-V₅-N(R⁵¹)₂, -SO₂N(R⁵¹)-V₄-Ar³, -S(O)-V₄-N(R⁵¹)₂, -S(O)-V₄-Ar³, -S(O)₂-O-V₅-N(R⁵¹)₂, -S(O)₂-O-V₄-Ar³, -NR⁵¹SO₂-V₄-N(R⁵¹)₂, -NR⁵¹SO₂-V₄-Ar³, -O-[CH₂]_p-O-, -S-[CH₂]_p'-S-, и -[CH₂]_q'-. Некоторые конкретные заместители для каждой из алифатической группы, арильной и гетероарильной групп, обозначенных как R⁴, в том числе алкильной группы, арилалкильной группы, гетероарилалкильной группы и колец A-Z5, включают галоген, С1-С10 алкил, С1-С10 галоалкил, Ar³, Аr³-Аr³, -OR⁵⁰, -О(галоалкил), -SR⁵⁰, -NO₂, -CN, -N(R⁵¹)₂, -NR⁵¹C(O)R⁵⁰, -C(O)R⁵⁰, -C(O)OR⁵⁰, -OC(O)R⁵⁰, -C(O)N(R⁵¹)₂, -V₄-Ar³, -V-OR⁵⁰, -V₄-O(галоалкил), -V₄-SR⁵⁰, -V₄-NO₂, -V₄-CN, -V₄-N(R⁵¹)₂, -V₄-NR⁵¹C(O)R⁵⁰, -V₄-C(O)R⁵⁰, -V₄-CO₂R⁵⁰, -V₄-OC(O)R⁵⁰, -V₄-C(O)N(R⁵¹)₂, -O-V₄-Ar³, -O-V₅-N(R⁵¹)₂, -S-V₄-Ar³, -S-V₅-N(R⁵¹)₂, -N(R⁵¹)-V₄-Ar³, -N(R⁵¹)-V₅-N(R⁵¹)₂, -NR⁵¹C(O)-V₄-N(R^5')₂, -NR⁵¹C(O)-V₄-Ar³, -C(O)-V₄-N(R^5I)₂, -C(O)-V₄-Ar³, -C(O)O-V₅-N(R^5')₂, -C(O)O-V₄-Ar³, -O-C(O)-V₅-N(R⁵¹)₂, -O-C(O)-V₄-Ar³, -C(O)N(R⁵¹)- V₅-N(R^5')₂, -C(O)N(R⁵¹)-V₄-Ar³, -O-[CH₂]_p'-O- и -[CH₂]_q'-. Альтернативным образом, некоторые конкретные заместители для каждой из алифатической группы, арильной и гетероарильной групп, обозначенных как R⁴, в том числе алкильной группы, арилалкильной группы, гетероарилалкильной группы и колец A-Z5, включают галоген, циано, нитро, С1-С10 алкил, С1-С10 галоалкил, амино, С1-С10 алкиламино, С1-С10 диалкиламино, -OR⁵⁰, -Ar³, -V₄-Аr³, -V-OR⁵⁰, -O(С1-С10 галоалкил), -V₄-O(C1-C10 галоалкил), -O-V₄-Ar³, -O-[CH₂]_p-O- и -[CH₂]_q-. Альтернативным образом некоторые конкретные заместители для каждой из алифатической группы, арильной и гетероарильной групп, обозначенных как R⁴, в том числе, алкильной группы, арилалкильной группы, гетероарилалкильной группы и колец A-Z5, включают галоген, циано, нитро, С1-С10 алкил, С1-С10 галоалкил, амино, С1-С10 алкиламино, С1-С10 диалкиламино, арил, гетероарил, арилокси, гетероарилокси, гидрокси, С 1-10 алкокси, -O-[СН₂]_р-O- или -[CH₂]_q-. Альтернативным образом, некоторые конкретные заместители для каждой из алифатической группы, арильной и гетероарильной групп, обозначенных как R⁴, в том числе, алкильной группы, арилалкильной группы, гетероарилалкильной группы и колец A-Z5, включают галоген, циано, амино, нитро, Ar³, C1-C6 алкил, С1-С6 галоалкил, С1-С6 алкокси, гидрокси и С1-С6 галоалкокси. Альтернативным образом, некоторые конкретные заместители для каждой из алифатической группы, арильной и гетероарильной групп, обозначенных как R⁴, в том числе, алкильной группы, арилалкильной группы, гетероарилалкильной группы и колец A-Z5, включают -ОН, -ОСН₃, -ОС₂Н₅ и -O-[CH₂]_p'-O-. В частности, если R⁴ представляет собой возможно замещенное фенильное кольцо А, по меньшей мере один из возможных заместителей кольца А находится в пара-положении.

Каждый R⁵ и R⁶ независимо представляют собой -Н, -ОН, -SH, галоген, замещенную или незамещенную низшую алкоксигруппу, замещенную или незамещенную низшую алкилтиогруппу или замещенную или незамещенную низшую алифатическую группу. В частности, каждый R⁵ и R⁶ независимо представляют собой -Н; -ОН; галоген; или низшую алкокси или низшую алкильную группу. Более конкретно, каждый R⁵ и R⁶ независимо представляют собой -Н, -ОН или галоген. Еще более конкретно, каждый R⁵ и R⁶ независимо представляют собой -Н.

Каждый из R⁷ и R⁸ независимо представляет собой -Н, замещенную или незамещенную алифатическую группу, замещенную или незамещенную арильную группу или замещенную или незамещенную гетероарильную группу. Альтернативным образом, R⁷ и R⁴ вместе с атомом азота из группы -NR⁷R⁴ образуют замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу. Согласно некоторым конкретным вариантам осуществления изобретения, каждый из R⁷ и R⁸ независимо представляет собой -Н, возможно замещенную алифатическую группу или возможно замещенную фенильную группу. Согласно некоторым конкретным вариантам осуществления изобретения, каждый из R⁷ и R⁸ независимо представляет собой -Н, возможно замещенную алкильную группу или возможно замещенную фенильную группу. Согласно другим конкретным вариантам осуществления изобретения, каждый из R⁷ и R⁸ независимо представляет собой -Н или С1-С6 алкильную группу, фенил или бензил. Примеры подходящих заместителей, в том числе конкретные примеры, для алифатических, арильных и гетероарильных групп, независимо обозначенных как R⁷ и R⁸, описаны выше для варьируемой группы R⁴. Примеры подходящих заместителей для неароматической гетероциклической группы, обозначенной как -NR⁷R⁴, включают галоген, =O, =S, =N(C1-C6 алкил), С1-С6 алкил, С1-С6 галоалкил, гидрокси, С1-С6 алкокси, нитро, циано, (С1-С6 алкокси)карбонил, (С1-С6 алкил)карбонил, С1-С6 галоалкокси, амино, (С1-С6 алкил)амино и (С1-С6 диалкил)амино. Некоторые конкретные заместители для неароматической гетероциклической группы, обозначенной как -NR⁷R⁴, включают галоген, С1-С6 алкил, С1-С6 галоалкил, гидрокси, С1-С6 алкокси, нитро, циано, (С1-С6 алкокси)карбонил, (С1-С6 алкил)карбонил, С1-С6 галоалкокси, амино, (С1-С6 алкил)амино и (С1-С6 диалкил)амино.

n равен 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15. В частности, n равен 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10. Альтернативным образом, n равен 1, 2, 3, 4, 5 или 6. Альтернативным образом, n равен 5, 6, 7, 8, 9 или 10. Альтернативным образом, n равен 1, 2, 3 или 4. Альтернативным образом, n равен 2, 3, 4 или 5.

m равен 1, 2, 3, 4, или 5, в частности 1, 2, 3 или 4.

Каждый р независимо равен 1, 2, 3 или 4, в частности 1 или 2.

Каждый q независимо равен 3, 4, 5 или 6, в частности 3 или 4.

Каждый р' независимо равен 1, 2, 3 или 4, в частности 1 или 2.

Каждый q' независимо равен 3, 4, 5 или 6, в частности 3 или 4.

Каждый V₀ независимо представляет собой С1-С10 алкиленовую группу, в частности С1-С4 алкиленовую группу.

Каждый V₁ независимо представляет собой С2-С10 алкиленовую группу, в частности С2-С4 алкиленовую группу.

Каждый V₂ независимо представляет собой С1-С4 алкиленовую группу.

Каждый V₄ независимо представляет собой С1-С10 алкиленовую группу, в частности С1-С4 алкиленовую группу.

Каждый V₅ независимо представляет собой С2-С10 алкиленовую группу, в частности С2-С4 алкиленовую группу.

Каждый Аr¹ представляет собой арильную группу или гетероарильную группу, каждая из которых независимо может содержать один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, алкил, амино, алкиламино, диалкиламино, алкокси, нитро, циано, гидрокси, галоалкокси и галоалкил. В частности, Аr¹ представляет собой арильную группу или гетероарильную группу, каждая из которых независимо может содержать один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, С1-С6 алкил, амино, С1-С6 алкиламино, С1-С6 диалкиламино, С1-С6 алкокси, нитро, циано, гидрокси, С1-С6 галоалкокси, С1-С6 алкоксикарбонил, С1-С6 алкилкарбонил и С1-С6 галоалкил. Более конкретно, Аr¹ представляет собой фенильную группу, возможно содержащую один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, С1-С6 алкил, амино, С1-С6 алкиламино, С1-С6 диалкиламино, С1-С6 алкокси, нитро, циано, гидрокси, С1-С6 галоалкокси, С1-С6 алкоксикарбонил, С1-С6 алкилкарбонил и С1-С6 галоалкил.

Каждый Аr² представляет собой арильную группу или гетероарильную группу, такую как фенильная группа, каждая из которых независимо может содержать один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, С1-С6 алкил, С1-С6 галоалкил, гидрокси, С1-С6 алкокси, нитро, циано, С1-С6 алкоксикарбонил, С1-С6 алкилкарбонил, С1-С6 галоалкокси, амино, С1-С6 алкиламино и С1-С6 диалкиламино.

Каждый Аr³ независимо представляет собой арильную группу или гетероарильную группу, каждая из которых независимо может содержать один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, алкил, амино, алкиламино, диалкиламино, алкокси, нитро, циано, гидрокси, галоалкокси и галоалкил. В частности, каждый Аr³ независимо представляет собой арильную группу или гетероарильную группу, каждая из которых независимо может содержать один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, С1-С10 алкил, С1-С10 галоалкил, гидрокси, С1-С10 алкокси, нитро, циано, С1-С10 алкоксикарбонил, С1-С10 алкилкарбонил, С1-С10 галоалкокси, амино, С1-С10 алкиламино и С1-С10 диалкиламино. Еще более конкретно, каждый Аr³ независимо представляет собой арильную группу или гетероарильную группу, каждая из которых независимо может содержать один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, С1-С4 алкил, С1-С4 галоалкил, гидрокси, С1-С4 алкокси, нитро, циано, С1-С4 алкоксикарбонил, С1-С4 алкилкарбонил, С1-С4 галоалкокси, амино, С1-С4 алкиламино и С1-С4 диалкиламино.

Каждый R³⁰ независимо представляет собой i) водород; ii) арильную группу или гетероарильную группу, каждая из которых независимо может содержать один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, алкил, амино, алкиламино, диалкиламино, алкокси, нитро, циано, гидрокси, галоалкокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонил и галоалкил; или iii) алкильную группу, возможно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, амино, алкиламино, диалкиламино, алкокси, нитро, циано, гидрокси, галоалкокси, алкоксикарбонил и алкилкарбонил. В частности, каждый R³⁰ независимо представляет собой i) водород; ii) арильную группу или гетероарильную группу, каждая из которых независимо может содержать один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, С1-С6 алкил, амино, С1-С6 алкиламино, С1-С6 диалкиламино, С1-С6 алкокси, нитро, циано, гидрокси, С1-С6 галоалкокси, С1-С6 алкоксикарбонил, С1-С6 алкилкарбонил и С1-С6 галоалкил; или iii) С1-С10 алкильную группу, возможно содержащую один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, амино, С1-С6 алкиламино, С1-С1 диалкиламино, С1-С6 алкокси, нитро, циано, гидрокси, С1-С6 галоалкокси, С1-С6 алкоксикарбонил и С1-С6 алкилкарбонил. Более конкретно, каждый R³⁰ независимо представляет собой i) водород; ii) фенильную группу, возможно содержащую один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, С1-С6 алкил, амино, С1-С6 алкиламино, С1-С6 диалкиламино, С1-С6 алкокси, нитро, циано, гидрокси, С1-С6 галоалкокси, С1-С6 алкоксикарбонил, С1-С6 алкилкарбонил и С1-С6 галоалкил; или iii) С1-С10 алкильную группу, возможно содержащую один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, амино, С1-С6 алкиламино, С1-С1 диалкиламино, С1-С6 алкокси, нитро, циано, гидрокси, С1-С6 галоалкокси, С1-С6 алкоксикарбонил и С1-С6 алкилкарбонил.

Каждый R³¹ независимо представляет собой R³⁰, -CO₂R³⁰, -SO₂R³⁰ или -C(O)R³⁰; или -N(R³¹)₂ в совокупности представляет собой возможно замещенную неароматическую гетероциклическую группу. Согласно конкретному варианту осуществления изобретения, каждый R³¹ независимо представляет собой R³⁰, или -N(R³¹)₂ представляет собой возможно замещенную неароматическую гетероциклическую группу. Подходящие заместители для неароматической гетероциклической группы, обозначенной как -N(R³¹)₂, включают галоген, =O, =S, =N(C1-C6 алкил), С1-С6 алкил, С1-С6 галоалкил, гидрокси, С1-С6 алкокси, нитро, циано, (С1-С6 алкокси)карбонил, (С1-С6 алкил)карбонил, С1-С6 галоалкокси, амино, (С1-С6 алкил)амино и (С1-С6 диалкил)амино. Некоторые конкретные заместители для неароматической гетероциклической группы, обозначенной как -N(R³¹)₂, включают галоген, С1-С6 алкил, С1-С6 галоалкил, гидрокси, С1-С6 алкокси, нитро, циано, (С1-С6 алкокси)карбонил, (С1-С6 алкил)карбонил, С1-С6 галоалкокси, амино, (С1-С6 алкил)амино и (С1-С6 диалкил)амино.

Каждый R³² независимо представляет собой i) арильную группу или гетероарильную группу, каждая из которых независимо может содержать один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, алкил, амино, алкиламино, диалкиламино, алкокси, нитро, циано, гидрокси, галоалкокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонил и галоалкил; или ii) алкильную группу, возможно содержащую один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, амино, алкиламино, диалкиламино, алкокси, нитро, циано, гидрокси, галоалкокси, алкоксикарбонил и алкилкарбонил. В частности, каждый R³² независимо представляет собой i) арильную группу или гетероарильную группу, каждая из которых независимо может содержать один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, С1-С6 алкил, амино, С1-С6 алкиламино, С1-С6 диалкиламино, С1-С6 алкокси, нитро, циано, гидрокси, С1-С6 галоалкокси, С1-С6 алкоксикарбонил, С1-С6 алкилкарбонил и С1-С6 галоалкил; или ii) C1-C10 алкильную группу, возможно содержащую один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, амино, С1-С6 алкиламино, С1-С1 диалкиламино, С1-С6 алкокси, нитро, циано, гидрокси, С1-С6 галоалкокси, С1-С6 алкоксикарбонил и С1-С6 алкилкарбонил. Более конкретно, каждый R³² независимо представляет собой i) фенильную группу, возможно содержащую один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, С1-С6 алкил, амино, С1-С6 алкиламино, С1-С6 диалкиламино, С1-С6 алкокси, нитро, циано, гидрокси, С1-С6 галоалкокси и С1-С6 галоалкил; или ii) С1-С10 алкильную группу, возможно содержащую один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, амино, С1-С6 алкиламино, С1-С1 диалкиламино, С1-С6 алкокси, нитро, циано, гидрокси, С1-С6 галоалкокси, С1-С6 алкоксикарбонил и С1-С6 алкилкарбонил.

Каждый R⁴⁰ независимо представляет собой i) водород; ii) арильную группу или гетероарильную группу, такую как фенильная группа, каждая из которых независимо может содержать один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, С1-С6 алкил, С1-С6 галоалкил, гидрокси, С1-С6 алкокси, нитро, циано, С1-С6 алкоксикарбонил, С1-С6 алкилкарбонил, С1-С6 галоалкокси, амино, С1-С6 алкиламино и С1-С6 диалкиламино; или iii) С1-С10 алкильную группу, возможно содержащую один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, С1-С6 галоалкил, гидрокси, С1-С6 алкокси, нитро, циано, С1-С6 алкоксикарбонил, С1-С6 алкилкарбонил, С1-С6 галоалкокси, амино, С1-С6 алкиламино и С1-С6 диалкиламино.

Каждый R⁴¹ независимо представляет собой R⁴⁰, -CO₂R⁴⁰, -SO₂R⁴⁰ или -C(O)R⁴⁰; или -N(R⁴¹)₂ в совокупности представляет собой возможно замещенную неароматическую гетероциклическую группу. Согласно конкретному варианту осуществления изобретения, каждый R⁴¹ независимо представляет собой R⁴⁰, или -N(R^4')₂ представляет собой возможно замещенную неароматическую гетероциклическую группу. Подходящие типичные заместители, в том числе, конкретные типичные заместители, для неароматической гетероциклической группы, обозначенной как -N(R⁴¹)₂, описаны выше для неароматической гетероциклической группы, обозначенной как -N(R³¹)₂.

Каждый R⁴² независимо представляет собой i) арильную группу или гетероарильную группу, такую как фенильную группу, каждая из которых независимо может содержать один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, С1-С6 алкил, С1-С6 галоалкил, гидрокси, С1-С6 алкокси, нитро, циано, С1-С6 алкоксикарбонил, С1-С6 алкилкарбонил, С1-С6 галоалкокси, амино, С1-С6 алкиламино и С1-С6 диалкиламино; или ii) С1-С10 алкильную группу, возможно содержащую один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, С1-С6 галоалкил, гидрокси, С1-С6 алкокси, нитро, циано, С1-С6 алкоксикарбонил, С1-С6 алкилкарбонил, С1-С6 галоалкокси, амино, С1-С6 алкиламино и С1-С6 диалкиламино.

Каждый R⁵⁰ независимо представляет собой i) водород; ii) арильную группу или гетероарильную группу, такую как фенильная группа, каждая из которых независимо может содержать один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, алкил, амино, алкиламино, диалкиламино, алкокси, нитро, циано, гидрокси, галоалкокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонил и галоалкил; или iii) алкильную группу, возможно содержащую один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, амино, алкиламино, диалкиламино, алкокси, нитро, циано, гидрокси, галоалкокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонил и галоалкил. В частности, каждый R⁵⁰ независимо представляет собой i) водород; ii) арильную группу или гетероарильную группу, такую как фенильная группа, каждая из которых независимо может содержать один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, С1-С6 алкил, С1-С6 галоалкил, гидрокси, С1-С6 алкокси, нитро, циано, С1-С6 алкоксикарбонил, С1-С6 алкилкарбонил, С1-С6 галоалкокси, амино, С1-С6 алкиламино и С1-С6 диалкиламино; или iii) C1-C10 алкильную группу, возможно содержащую один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, С1-С6 галоалкил, гидрокси, С1-С6 алкокси, нитро, циано, С1-С6 алкоксикарбонил, С1-С6 алкилкарбонил, С1-С6 галоалкокси, амино, С1-С6 алкиламино и С1-С6 диалкиламино.

Каждый R⁵¹ независимо представляет собой R⁵⁰, -CO₂R⁵⁰, -SO₂R⁵⁰ или -C(O)R⁵⁰, или -N(R⁵¹)₂ в совокупности представляет собой возможно замещенную неароматическую гетероциклическую группу. Согласно конкретному варианту осуществления изобретения, каждый R⁵¹ независимо представляет собой R⁵⁰, или -N(R⁵¹)₂ представляет собой возможно замещенную неароматическую гетероциклическую группу. Подходящие типичные заместители, в том числе, конкретные типичные заместители, для неароматической гетероциклической группы, обозначенной как -N(R⁵¹)₂, описаны выше для неароматической гетероциклической группы, обозначенной как -N(R³¹)₂.

Каждый R⁵² независимо представляет собой i) арильную группу или гетероарильную группу, такую как фенильная группа, каждая из которых независимо может содержать один или два заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, алкил, амино, алкиламино, диалкиламино, алкокси, нитро, циано, гидрокси, галоалкокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонил и галоалкил; или ii) алкильную группу, возможно содержащую один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, амино, алкиламино, диалкиламино, алкокси, нитро, циано, гидрокси, галоалкокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонил и галоалкил. В частности, каждый R⁵² независимо представляет собой i) арильную группу или гетероарильную группу, такую как фенильная группа, каждая из которых возможно независимо содержит один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, С1-С6 алкил, С1-С6 галоалкил, гидрокси, С1-С6 алкокси, нитро, циано, С1-С6 алкоксикарбонил, С1-С6 алкилкарбонил, С1-С6 галоалкокси, амино, С1-С6 алкиламино и С1-С6 диалкиламино; или ii) C1-C10 алкильную группу, возможно содержащую один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, С1-С6 галоалкил, гидрокси, С1-С6 алкокси, нитро, циано, С1-С6 алкоксикарбонил, С1-С6 алкилкарбонил, С1-С6 галоалкокси, амино, С1-С6 алкиламино и С1-С6 диалкиламино.

Каждый R и R' независимо представляют собой i) -H; ii) С1-С6 алифатическую группу, возможно содержащую один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, -ОН, -CN, -NCS, -NO₂, -NH₂, С1-С6 алкокси, С1-С6 галоалкокси, арил и гетероарил; или iii) арильную или гетероарильную группу, каждая из которых независимо может содержать один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, -ОН, -CN, -NCS, -NO₂, - NH₂, С1-С6 алкокси, С1-С6 галоалкокси, С1-С6 алифатическую группу и С1-С6 галоалифатическую группу. Альтернативным образом, R и R' вместе с атомом азота из группы NRR' образуют неароматическое гетероциклическое кольцо, возможно содержащее один или более заместителей, выбранных из группы, включающей: галоген; -ОН; -CN; -NCS; -NO₂; -NH₂; С1-С6 алкокси; С1-С6 галоалкокси; С1-С6 алифатическую группу, возможно содержащую один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, -ОН, -CN, -NCS, -NO₂, -NH₂, С1-С6 алкокси, С1-С6 галоалкокси, арил и гетероарил; и арил или гетероарильную группу, каждую независимо и возможно содержащую один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, -ОН, -CN, -NCS, -NO₂, -NH₂, С1-С6 алкокси, С1-С6 галоалкокси, С1-С6 алифатическую группу и С1-С6 галоалифатическую группу. Согласно конкретному варианту осуществления изобретения, каждый R и R' независимо представляют собой i) -H; ii) С1-С6 алифатическую группу, возможно содержащую один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, -ОН, -CN, -NCS, -NO₂, -NH₂, С1-С6 алкокси, С1-С6 галоалкокси, арил и гетероарил; или iii) фенильную группу, возможно содержащую один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, -ОН, -CN, -NCS, -NO₂, -NH₂, С1-С6 алкокси, С1-С6 галоалкокси, С1-С6 алифатическую группу и С1-С6 галоалифатическую группу. Альтернативным образом, R и R' вместе с атомом азота из группы NRR' образуют неароматическое гетероциклическое кольцо, возможно содержащее один или более заместителей, выбранных из группы, включающей: галоген; -ОН; -CN; -NCS; -NO₂; -NH₂; C1-C6 алкокси; С1-С6 галоалкокси; C1-C6 алифатическую группу, возможно содержащую один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, -ОН, -CN, -NCS, -NO₂, -NH₂, C1-C6 алкокси, C1-C6 галоалкокси, арил и гетероарил; и фенильную группу, возможно содержащую один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, -ОН, -CN, -NCS, -NO₂, -NH₂, C1-C6 алкокси, C1-C6 галоалкокси, G1-C6 алифатическую группу и C1-C6 галоалифатическую группу. Согласно еще одному конкретному варианту осуществления изобретения, каждый R и R' независимо представляют собой -Н; C1-C6 алифатическую группу, возможно содержащую один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, фенил, гидрокси, С1-С4 алкокси, С1-С4 галоалкокси и бензил; фенил; или бензил. Конкретные примеры каждого R и R' включают -Н, С1-С4 алкил, фенил и бензил.

Второй набор заместителей для варьируемых групп в структурной формуле (I) приведен ниже в следующих абзацах:

Y представляет собой -Н, -C(O)R, -C(O)OR или -C(O)NRR', предпочтительно, -Н.

R¹ представляет собой возможно замещенную арильную группу или возможно замещенную гетероарильную группу. Примеры подходящих заместителей, в том числе конкретных заместителей, для арильной и гетероарильной групп, обозначенных как R¹, описаны в первом наборе заместителей для варьируемых групп структурной формулы (I).

R² и R³ вместе с атомом азота из группы N(R²R³) образуют 5- или 6-членное, возможно замещенное, неароматическое гетероциклическое кольцо. Примеры подходящих заместителей, в том числе конкретных заместителей, для неароматического гетероциклического кольца, обозначенного как -NR²R³, приведены при описании первого набора заместителей для варьируемых групп структурной формулы (I).

Заместители и предпочтительные заместители для остальных варьируемых групп структурной формулы (I) независимо описаны выше для первого набора заместителей.

Третий набор заместителей для варьируемых групп в структурной формуле (I) приведен ниже в следующих абзацах:

Y представляет собой -Н, -C(O)R, -C(O)OR или -C(O)NRR¹, предпочтительно, -Н.

R¹ представляет собой возможно замещенную арильную группу или возможно замещенную гетероарильную группу. Примеры подходящих заместителей, в том числе конкретных заместителей, для арильной и гетероарильной групп, обозначенных как R¹, приведены при описании первого набора заместителей для варьируемых групп структурной формулы (I).

R² и R³ вместе с атомом азота из группы N(R²R³) образуют 5- или 6-членное, возможно замещенное, неароматическое гетероциклическое кольцо. Примеры подходящих заместителей, в том числе конкретных заместителей, для неароматического гетероциклического кольца, обозначенного как -NR²R³, приведены при описании первого набора заместителей для варьируемых групп структурной формулы (I).

Каждый R⁵ и R⁶ независимо представляют собой -Н, -ОН, галоген, низшую алкоксигруппу или низшую алкильную группу. Все заместители и предпочтительные заместители остальных варьируемых групп структурной формулы (I) независимо описаны выше для первого набора заместителей.

Четвертый набор заместителей для варьируемых групп в структурной формуле (I) приведен ниже в следующих абзацах:

Каждая группа из Y, R¹, R², R³, R⁵ и R⁶ независимо описана выше для третьего набора заместителей.

Х представляет собой -(СR⁵R⁶)_n-Q-; Q представляет собой -O-, -S-, -С(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(S)O-, -C(S)S-, -C(O)NR⁸-, -NR⁸-, -NR⁸C(O)-, -NR⁸C(O)NR⁸-, -OC(O)-, -SO₃-, -SO-, -S(O)₂-, -SO₂NR⁸-, или -NR⁸SO₂-; и R⁴ представляет собой -Н, замещенную или незамещенную алифатическую группу, замещенную или незамещенную арильную группу, или замещенную или незамещенную гетероарильную группу. Альтернативным образом, Х представляет собой -O-, -S- или -NR⁷-; и R⁴ представляет собой замещенную или незамещенную алифатическую группу, замещенную или незамещенную арильную группу, или замещенную или незамещенную гетероарильную группу. Альтернативным образом, Х представляет собой -(CR⁵R⁶)_m-; и R⁴ представляет собой замещенную или незамещенную циклическую алкильную группу, или замещенную или незамещенную циклическую алкенильную группу, замещенную или незамещенную арильную группу, или замещенную или незамещенную гетероарильную группу, -CN, -NCS, -NO₂ или галоген. Альтернативным образом, Х представляет собой ковалентную связь; и R⁴ представляет собой замещенную или незамещенную арильную группу или замещенную или незамещенную гетероарильную группу.

n равен 1, 2, 3, 4, 5 или 6.

Все заместители и предпочтительные заместители остальных варьируемых групп структурной формулы (I) независимо описаны выше для первого набора заместителей.

Согласно второму варианту осуществления изобретения, производное церамида представлено соединением структурной формулы (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) или (XIV):

и

или его фармацевтически приемлемой солью. Первый набор заместителей для варьируемых групп структурных формул (II)-(XIV) приведен ниже в следующих абзацах:

Y в структурной формуле (II) представляет собой -Н, -C(O)R, -C(O)OR или -C(O)NRR¹, предпочтительно, -Н.

R¹ представляет собой возможно замещенную арильную группу или возможно замещенную гетероарильную группу. Примеры подходящих заместителей, в том числе конкретных заместителей, для арильной и гетероарильной групп, обозначенных как R¹, приведены при описании первого набора заместителей для варьируемых групп структурной формулы (I).

R² и R³ вместе с атомом азота из группы N(R²R³) образуют 5- или 6-членное, возможно замещенное, неароматическое гетероциклическое кольцо. Примеры подходящих заместителей, включая конкретные заместители, для неароматического гетероциклического кольца, обозначенного как -NR²R³, приведены при описании первого набора заместителей для варьируемых групп структурной формулы (I).

В структурной формуле (II), согласно одному конкретному варианту осуществления изобретения, R⁴ представляет собой возможно замещенную алифатическую группу. Согласно еще одному конкретному варианту осуществления изобретения, R⁴ представляет собой возможно замещенную алифатическую группу, возможно замещенную арильную группу, возможно замещенную гетероарильную группу, -CN, -NCS, -NO₂ или галоген. В еще одном дополнительном аспекте этого другого конкретного варианта осуществления изобретения, R⁴ представляет собой возможно замещенную арильную группу или возможно замещенную гетероарильную группу. Примеры подходящих заместителей, в том числе конкретных заместителей, для алифатических, арильных и гетероарильных групп, обозначенных как R⁴, приведены при описании первого набора заместителей для варьируемых групп структурной формулы (I). Каждый R⁴ в структурных формулах (IV), (V), (VI), (VII), (X), (XI) и (XII) независимо представляет собой возможно замещенную алифатическую группу, возможно замещенную арильную группу или возможно замещенную гетероарильную группу. В частности, в структурных формулах (VI) и (VII), каждый R независимо представляет собой возможно замещенную арильную группу, возможно замещенную гетероарильную группу, возможно замещенную низшую арилалкильную группу или возможно замещенную гетероарилалкильную группу. Примеры подходящих заместителей, в том числе конкретных заместителей, для алифатических, арильных и гетероарильных групп, обозначенных как R⁴, приведены при описании первого набора заместителей для варьируемых групп структурной формулы (I).

Каждая из групп R⁵ и R⁶ в структурных формулах (III), (IV) и (V) независимо представляет собой -Н, -ОН, галоген, С1-С6 алкокси группу или С1-С6 алкильную группу.

Каждая группа R⁴ в структурных формулах (III) и (VIII) независимо представляет собой возможно замещенную циклическую алкильную (например, С3-С8) группу, возможно замещенную циклическую алкенильную (например, С3-С8) группу, возможно замещенную арильную группу, или возможно замещенную гетероарильную группу, -CN, -NCS, -NO₂ или галоген. В частности, R⁴ представляет собой возможно замещенную арильную группу или возможно замещенную гетероарильную группу. Примеры подходящих заместителей, в том числе конкретных заместителей, для алкильной, алкенильной, арильной и гетероарильной групп, обозначенных как R⁴, приведены при описании первого набора заместителей для варьируемых групп структурной формулы (I).

Каждая группа R⁷ в структурных формулах (VII) и (XII) независимо представляет собой -Н или С1-С6 алкил.

В структурной формуле (IV), заместители и предпочтительные заместители каждой из групп Q и R⁸ независимо приведены выше при описании первого набора заместителей для структурной формулы (I). Согласно конкретному варианту осуществления структурной формулы (IV), Q представляет собой -O-, -S-, -С(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(S)O-, -C(S)S-, -NR⁸(CO)-, -C(O)NR⁸- или -OC(O)-; и R⁸ возможно представляет собой -Н, возможно замещенную алифатическую группу, возможно замещенную арильную группу или возможно замещенную гетероарильную группу. Согласно еще одному конкретному варианту осуществления структурной формулы (IV), Q представляет собой -O-, -S-, -С(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(S)O-, -C(S)S-, -NR⁸(CO)-, -C(O)NR⁸- или -ОС(O)-; и R⁸ возможно представляет собой -Н, возможно замещенную алифатическую группу или возможно замещенную фенильную группу. Согласно еще одному конкретному варианту осуществления структурной формулы (IV), Q представляет собой -О-, -S-, -С(O)-, -C(S)-, -NR⁸(CO)- или -C(O)NR⁸-; и R⁸ возможно представляет собой -Н, возможно замещенную алифатическую группу, возможно замещенную арильную группу или возможно замещенную гетероарильную группу. Согласно еще одному конкретному варианту структурной формулы (IV), Q представляет собой -О-, -S-, -С(O)-, -C(S)-, -NR⁸(CO)- или -C(O)NR⁸-; и R⁸ возможно представляет собой -Н, возможно замещенную алифатическую группу или возможно замещенную фенильную группу. Согласно еще одному конкретному варианту структурной формулы (IV), Q представляет собой -О-, -S-, -С(O)-, -C(S)-, -NR⁸(CO)- или -C(O)NR⁸-; и R⁸ возможно представляет собой -Н, возможно замещенную алифатическую группу или возможно замещенную фенильную группу; и R⁸ представляет собой -Н или С1-С6 алкильную группу, фенил или бензил. Примеры подходящих заместителей, в том числе конкретных заместителей, для алкильной, алкенильной, арильной и гетероарильной групп, обозначенных как R⁸, приведены при описании первого набора заместителей для варьируемых групп структурной формулы (I).

Каждый R¹⁰ в структурных формулах (XIII) и (XIV) независимо представляет собой i) -Н; ii) арильную группу или гетероарильную группу, каждая из которых независимо может содержать один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, алкил, амино, алкиламино, диалкиламино, алкокси, нитро, циано, гидрокси, галоалкокси, и галоалкил; или iii) С1-С6 алкильную группу, каждая из которых независимо может содержать один или более заместителей, выбранных из группы, включающей один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, циано, нитро, С1-С10 алкил, С1-С10 галоалкил, амино, С1-С10 алкиламино, С1-С10 диалкиламино, арил, гетероарил, арилокси, гетероарилокси, гидрокси, С1-10 алкокси, -O-[CH₂]_р-O- или -[CH₂]_q-.

Каждый к в структурных формулах (XIII) и (XIV) независимо равен 1, 2, 3, 4, 5 или 6.

Каждый n в структурных формулах (IV) и (V) независимо равен 1, 2, 3, 4, 5 или 6.

Все заместители и предпочтительные заместители остальных варьируемых групп структурных формул (II)-(XIV) независимо приведены выше при описании первого набора заместителей для структурной формулы (I).

Второй набор заместителей для варьируемых групп структурных формул (II)-(XIV) приведен ниже в следующих абзацах:

Каждая из групп Y, Q, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ и R¹⁰ независимо описана выше для первого набора заместителей для варьируемых групп структурных формул (II)-(XIV).

R¹ представляет собой фенильную группу, возможно содержащую один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, циано, нитро, алкил, галоалкил, -OR³⁰, -SR³⁰, -N(R³¹)₂, Ar¹, -V₀-OR³⁰, -V_o-N(R³¹)₂, -V₀-Ar¹, -O-V₀-Ar¹, -O-V₁-N(R³¹)₂, -S-V₀-Ar¹, -S-V₁-N(R³¹)₂, -N(R³¹)-V₀-Ar¹, -N(R³¹)-V₁-N(R³¹)₂, -O-[CH₂]_p-O-, -S-[CH₂]_p-S-, или -[CH₂]_q-. В частности, R¹ представляет собой фенильную группу, возможно содержащую один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, циано, нитро, алкил, галоалкил, алкиламино, диалкиламино, арил, арилокси, -ОН, алкокси, -O-[СН₂]_р-O- и -[СН₂]_q-. В частности, "алкил", относящийся к алкильной, алкокси, галоалкильной, алкиламино и диалкиламино группам в типичных заместителях, независимо представляет собой С1-С6 алкил.

Каждый Ar¹ представляет собой фенильную группу, возможно содержащую один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, С1-С6 алкил, амино, С1-С6 алкиламино, С1-С6 диалкиламино, С1-С6 алкокси, нитро, циано, гидрокси, С1-С6 галоалкокси, С1-С6 алкоксикарбонил, С1-С6 алкилкарбонил и С1-С6 галоалкил. Предпочтительно, если каждый Ar¹ представляет собой фенильную группу, возможно содержащую один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, С1-С6 алкил, амино, С1-С6 алкиламино, С1-С6 диалкиламино, С1-С6 алкокси, нитро, циано, гидрокси, С1-С6 галоалкокси, С1-С6 алкоксикарбонил, С1-С6 алкилкарбонил и С1-С6 галоалкил.

Каждый R³⁰ независимо представляет собой i) водород; ii) фенильную группу, возможно содержащую один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, С1-С6 алкил, амино, С1-С6 алкиламино, С1-С6 диалкиламино, С1-С6 алкокси, нитро, циано, гидрокси, С1-С6 галоалкокси, С1-С6 алкоксикарбонил, С1-С6 алкилкарбонил и С1-С6 галоалкил; или iii) C1-C10 алкильную' группу, возможно содержащую один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, амино, С1-С6 алкиламино, С1-С6 диалкиламино, С1-С6 алкокси, нитро, циано, гидрокси, С1-С6 галоалкокси, С1-С6 алкоксикарбонил, С1-С6 алкилкарбонил и С1-С6 галоалкил.

Каждый R³¹ независимо представляет собой R³⁰, или -N(R³¹)₂ представляет собой возможно замещенную неароматическую гетероциклическую группу. Примеры подходящих заместителей, в том числе конкретных заместителей, для неароматического гетероциклического кольца, обозначенного как -NR²R³, приведены при описании первого набора заместителей для варьируемых групп структурной формулы (I). Все заместители и предпочтительные заместители остальных варьируемых групп структурных формул (II)-(XIV) независимо приведены выше при описании первого набора заместителей для структурной формулы (I).

Третий набор заместителей для варьируемых групп в структурных формулах (II)-(XIV) приведен ниже в следующих абзацах:

Каждая из групп Y, Q, R¹, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R¹⁰, R³⁰, R³¹ и Аr¹ независимо описана выше для второго набора заместителей для варьируемых групп структурных формул (II)-(XIV).

Каждая группа -N(R²R³) представляет собой пирролидинильную, ацетидинильную, пиперидинильную, пиперазинильную или морфолинильную группу, возможно содержащую один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, С1-С5 алкил, С1-С5 галоалкил, гидроксил, С1-С5 алкокси, нитро, циано, С1-С5 алкоксикарбонил, С1-С5 алкилкарбонил или С1-С5 галоалкокси, амино, С1-С5 алкиламино и С1-С5 диалкиламино.

Все заместители и предпочтительные заместители остальных варьируемых групп структурных формул (II)-(XIV) независимо приведены выше при описании первого набора заместителей для структурной формулы (I).

Четвертый набор заместителей для варьируемых групп в структурных формулах (II)-(XIV) приведен ниже в следующих абзацах:

Каждая из групп Y, Q, R¹, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R¹⁰, R³⁰, R³¹ и Аr¹ независимо описана выше для третьего набора заместителей для варьируемых групп структурных формул (II)-(XIV).

Каждая группа -N(R²R³) представляет собой незамещенную пирролидинильную, ацетидинильную, пиперидинильную, пиперазинильную или морфолинильную группу.

Все заместители и предпочтительные заместители остальных варьируемых групп структурных формул (II)-(XIV) независимо описаны выше в первом наборе заместителей для структурной формулы (I).

Пятый набор заместителей для варьируемых групп в структурных формулах (II)-(XIII) приведен ниже в следующих абзацах:

Каждая из групп Y, Q, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R¹⁰, R³⁰, R³¹ и Аr¹ независимо описана выше для четвертого набора заместителей для варьируемых групп структурных формул (II)-(XIV).

R¹ представляет собой фенильную группу, возможно содержащую один или более заместителей, выбранных из группы, включающей -OR³⁰ (например, -ОН, -ОСН₃, -OC₂H₅), алкил (например, С1-С10 алкил) и -O-[CH₂]_p-O-. В частности, R¹ представляет собой 4-гидроксифенил или 3,4-этилендиокси-1-фенил.

Все заместители и предпочтительные заместители остальных варьируемых групп структурных формул (II)-(XIV) независимо приведены выше при описании первого набора заместителей для структурной формулы (I).

Шестой набор заместителей для варьируемых групп в структурных формулах (II)-(XIV) приведен ниже в следующих абзацах:

Каждая из групп Y, Q, R¹, R², R³, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R¹⁰, R³⁰, R³¹ и Аr¹ независимо описана выше для пятого набора заместителей для варьируемых групп структурных формул (II)-(XIV).

Каждый R⁴ в структурных формулах (II), (IV)-(VII), (IX) и (X) независимо представляет собой i) арильную группу или гетероарильную группу, каждая из которых независимо может содержать один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, циано, нитро, алкил, галоалкил, амино, алкиламино, диалкиламино, -OR⁵⁰, -Аr³, -V₄-Ar³, -V-OR⁵⁰, -О(галоалкил), -V₄-О(галоалкил), -O-V₄-Ar³, -O-[CH₂]_p'-O- и -[СН₂]_q'-; или ii) алифатическую группу, возможно содержащую один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, циано, нитро, галоалкил, амино, алкиламино, диалкиламино, -OR⁵⁰, -Аr³, -V₄-Ar³, -V-OR⁵⁰, -О(галоалкил), -V₄-O(галоалкил), -O-V₄-Ar³, -O-[СН₂]_р'-O- и -[CH₂]_q'.

Каждый R⁴ в структурных формулах (XI) и (XII) независимо представляет собой арильную группу, гетероарильную группу, низшую арилалкильную группу или низшую гетероарильную группу, каждая из которых независимо может содержать один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, алкил, галоалкил, Аr³, -OR⁵⁰, -О(галоалкил), -SR⁵⁰, -NO₂, -CN, -N(R⁵¹)₂, -NR⁵¹C(O)R⁵⁰, -C(O)R⁵⁰, -C(O)OR⁵⁰, -OC(O)R⁵⁰, -С(O)N(R⁵¹)₂, -V₄-Аr³, -V-OR⁵⁰, -V₄-О(галоалкил), -V₄-SR⁵⁰, -V₄-NO₂, -V₄-CN, -V₄-N(R⁵¹)₂, -V₄-NR⁵¹C(O)R⁵⁰, -V₄-C(O)R⁵⁰, -V₄-CO₂R⁵⁰, -V₄-OC(O)R⁵⁰, -V₄-С(O)N(R⁵¹)₂-, -O-V₄-Ar³, -O-V₅-N(R⁵¹)₂, -S-V₄-Ar³, -S-V₅-N(R⁵¹)₂, -N(R⁵¹)-V₄-Ar³, -N(R⁵¹)-V₅-N(R^5I)₂, -NR⁵¹ C(O)-V₄-N(R⁵¹)₂, -NR⁵¹C(O)-V₄-Ar³, -C(O)-V₄-N(R⁵¹)₂, -C(O)-V₄-Ar³, -C(O)O-V₅-N(R⁵¹)₂, -C(O)O-V₄-Ar³, -O-C(O)-V₅-N(R⁵¹)₂, -O-C(O)-V₄-Ar³, -C(O)N(R⁵¹)-V₅-N(R⁵¹)₂, -C(O)N(R⁵¹)-V₄-Ar³, -O-[CH₂]_p'-O- и -[CH₂]_q'-. В частности, R⁴ представляет собой возможно замещенную арильную или возможно замещенную гетероарильную группу, каждая из которых возможно содержит один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, циано, нитро, алкил, галоалкил, амино, алкиламино, диалкиламино, -OR⁵⁰, -Аr³, -V₄-Ar³, -V-OR⁵⁰, -О(галоалкил), -V₄-O(галоалкил), -О-V₄-Аr³, -O-[СН₂]_р'-O- и -[CH₂]_q'-.

Каждый R⁴ в структурных формулах (III) и (VIII) независимо представляет собой арильную группу или гетероарильную группу, каждая из которых независимо может содержать один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, циано, нитро, алкил, галоалкил, амино, алкиламино, диалкиламино, -OR⁵⁰, -Аr³, -V₄-Аr³, -V-OR⁵⁰, -О(галоалкил), -V₄-О(галоалкил), -О-V₄-Аr³, -O-[СН₂]_р'-O- и -[CH₂]_q'.

Все заместители и предпочтительные заместители остальных варьируемых групп структурных формул (II)-(XIV) независимо приведены выше при описании первого набора заместителей для структурной формулы (I).

Седьмой набор заместителей для варьируемых групп в структурных формулах (II)-(XIV) приведен ниже в следующих абзацах:

Каждая из групп Y, Q, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R¹⁰, R³⁰, R³¹ и Аr¹ независимо описана выше для шестого набора заместителей для варьируемых групп структурных формул (II) - (XIV).

Каждый Аr³ независимо представляет собой фенильную группу, возможно содержащую один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, С1-С6 алкил, амино, С1-С6 алкиламино, С1-С6 диалкиламино, С1-С6 алкокси, нитро, циано, гидрокси, С1-С6 галоалкокси, С1-С6 алкоксикарбонил, С1-С6 алкилкарбонил и С1-С6 галоалкил.

Каждый R⁵⁰ независимо представляет собой i) водород; ii) фенильную группу, возможно содержащую один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, С1-С6 алкил, амино, С1-С6 алкиламино, С1-С6 диалкиламино, С1-С6 алкокси, нитро, циано, гидрокси, С1-С6 галоалкокси, С1-С6 алкоксикарбонил, С1-С6 алкилкарбонил и С1-С6 галоалкил; или iii) C1-C10 алкильную группу, возможно содержащую один или более заместителей, выбранных, из группы, включающей галоген, амино, С1-С6 алкиламино, С1-С6 диалкиламино, С1-С6 алкокси, нитро, циано, гидрокси, С1-С6 галоалкокси, С1-С6 алкоксикарбонил, С1-С6 алкилкарбонил и С1-С6 галоалкил.

Все заместители и предпочтительные заместители остальных варьируемых групп структурных формул (II)-(XIV) независимо приведены выше при описании первого набора заместителей для структурной формулы (I).

Восьмой набор заместителей для варьируемых групп в структурных формулах (II)-(XIV) приведен ниже в следующих абзацах:

Каждая из групп Y, Q, R¹, R², R³, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R¹⁰, R³⁰, R³¹, R⁵⁰, Аr¹ и Аr³ независимо описана выше для седьмого набора заместителей для варьируемых групп структурных формул (II)-(XIV).

Каждая группа -N(R²R³) независимо представляет собой N-пирролидинил или N-морфолинил.

R⁴ в структурной формуле (II) представляет собой алифатическую группу. В частности, R⁴ представляет собой С6-С18 алкильную группу или С6-С8 алкильную группу (например, С6, С7, С8, С9 или С10 алкильную группу).

Каждый R⁴ в структурных формулах (IX) и (X) независимо представляет собой алкильную группу или возможно замещенную фенильную группу. В частности, каждый R⁴ представляет собой незамещенную алкильную группу (например, С1-С10 алкил), или фенильную группу, возможно содержащую один или более заместителей, выбранных из группы, включающей -ОН, -ОСН₃ и -OC₂H₅.

Каждый R⁴ в структурных формулах (XI) и (XII) представляет собой возможно замещенную арильную или возможно замещенную гетероарильную группу, каждая из которых может содержать один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, циано, нитро, алкил, галоалкил, амино, алкиламино, диалкиламино, -OR⁵⁰, -Ar³, -V₄-Ar³, -V-OR⁵⁰, -О(галоалкил), -V₄-O(галоалкил), -О-V₄-Аr³, -O-[СН₂]_р'-O- и -[CH₂]_q'-. В частности, "алкил", относящийся к алкильной, алкокси, галоалкильной, алкиламино и диалкиламино группам в типичных заместителях, независимо представляет собой С1-С10 алкил, или, альтернативным образом, С1-С6 алкил.

R⁴ в структурной формуле (III) или (VIII) представляет собой биарильную группу, возможно содержащую один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, циано, амино, нитро, Аr³, алкил, галоалкил, алкокси, гидрокси и галоалкокси.

В частности, возможно замещенная биарильная группа представляет собой возможно замещенную бифенильную группу. Альтернативным образом, -(CH₂)_n-R⁸ представляет собой , где фенильное кольцо А возможно содержит один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, циано, амино, нитро, Аr³, алкил, галоалкил, алкокси, гидрокси и галоалкокси.

Каждый R¹⁰ в структурных формулах (XIII) и (XIV) независимо представляет собой С1-С6 алкильную группу; возможно замещенную фенильную группу; или возможно замещенную, моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу. Подходящие заместители, в том числе, конкретные заместители, для каждой из алкильной, фенильной и гетероарильной групп приведены при описании первого набора заместителей для R⁴ в структурной формуле (I). В частности, типичные заместители для каждой из алкильной, фенильной и гетероарильной групп приведены выше при описании седьмого набора заместителей для R⁸ в структурных формулах (XIII) и (XIV).

В структурных формулах (III) и (VIII), m равен 1, 2 или 3.

В структурных формулах (IX) и (X), каждый n независимо равен 1, 2, 3, 4 или 5. В частности, в структурной формуле (IX), n равен 1, 2, 3 или 4. В частности, в структурной формуле (X), n равен 3, 4 или 5.

Все заместители и предпочтительные заместители остальных варьируемых групп структурных формул (II)-(XIV) независимо приведены выше при описании первого набора заместителей для структурной формулы (I).

В девятом наборе, заместители и предпочтительные заместители каждой из групп Y, Q, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R³⁰, R³¹, R³², R⁴⁰, R⁴¹, R⁴², R⁵⁰, R⁵¹, R⁵², Аr¹, Аr², и Аr³ структурных формул (II)-(XIV) независимо описаны выше для первого набора, второго набора, третьего набора или четвертого набора заместителей для варьируемых групп структурной формулы (I). Все заместители и предпочтительные заместители остальных варьируемых групп структурных формул (H)-(XIV) независимо описаны выше для первого набора, второго набора, третьего набора, четвертого набора, пятого набора, шестого набора, седьмого набора или восьмого набора заместителей для варьируемых групп структурных формул (II)-(XIV).

Некоторые конкретные примеры церамидных производных, которые можно применять в этом изобретении, представляют собой:

и

и их фармацевтически приемлемые соли, при этом каждое кольцо возможно содержит один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, алкил и алкокси.

Следует отметить, что в настоящей заявке, при указании какого-либо соединения по имени или структуре, сюда же включают его сольваты, гидраты и полиморфы.

Производные церамида, описанные в настоящей заявке, могут содержать один или более хиральный центр и/или двойную связь и, следовательно, существовать в виде стереоизомеров, таких как изомеры на основе двойной связи (т.е., геометрические изомеры), энантиомеры или диастереомеры. Если производные церамида обозначены или названы в настоящем описании без указания стереохимии, следует иметь в виду, что они включают стереометрически чистые формы (например, геометрически чистые, энантиомерно чистые или диастереомерно чистые формы) и стереоизомерные смеси. Например, соединение, представленное ниже структурной формулой (I), имеет хиральные центры 1 и 2. Соответственно, производные церамида, представленные структурной формулой (I), включают стереоизомер (1R, 2R), (1R, 2S), (1S, 2R) или (1S, 2S) и его смеси.

Согласно некоторым конкретным вариантам осуществления изобретения, производные церамида, представленные структурной формулой (I), представляют собой (1R, 2R) стереоизомеры.

В настоящей заявке, рацемическая смесь означает примерно 50% одного энантиомера и примерно 50% его соответствующего энантиомера относительно всех хиральных центров в молекуле.

Энантиомерные и диастереомерные смеси можно разложить на составляющие их энантиомеры или стереоизомеры с помощью хорошо известных способов, таких как газовая хроматография с применением хиральной фазы, высокоэффективная жидкостная хроматография с применением хиральной фазы, кристаллизация соединения в виде комплекса хиральной соли, или кристаллизация соединения в хиральном растворителе. Энантиомеры и диастереомеры можно также получить из диастереомерно или энантиомерно чистых промежуточных соединений, реагентов и катализаторов с помощью хорошо известных способов асимметричного синтеза. Если стереохимия предлагаемых соединений указана или представлена с помощью структурной формулы, названный или представленный стереоизомер является чистым по меньшей мере на 60%, 70%, 80%, 90%, 99% или 99,9% по массе относительно других стереоизомеров. Если единственный энантиомер называют или изображают с помощью структурной формулы, представленный или названный энантиомер является оптически чистым по меньшей мере на 60%, 70%, 80%, 90%, 99% или 99,9%. Оптическая чистота в процентах по массе представляет собой отношение массы энантиомера к массе данного энантиомера плюс масса его оптического изомера.

Фармацевтически приемлемые соли производных церамида можно применять в способах, описанных в настоящей заявке. Производные церамида, которые включают одну или более основных аминогрупп, могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с фармацевтически приемлемой кислотой (кислотами). Подходящие фармацевтически приемлемые соли добавляемых кислот включают соли неорганических кислот (таких как соляная кислота, бромистоводородная, фосфорная, метафосфорная, азотная и серная кислоты) и органических кислот (таких как, уксусная кислота, бензолсульфоновая, бензойная, лимонная, этансульфоновая, фумаровая, глюконовая, гликолевая, изэтионовая, молочная, лактобионовая, малеиновая, яблочная, метансульфоновая, янтарная, п-толуолсульфоновая и винная кислоты). Производные церамида, которые включают одну или более кислотных групп, таких как карбоновые кислоты, могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с фармацевтически приемлемым основанием (основаниями). Подходящие фармацевтически приемлемые основные соли включают соли аммония, соли щелочных металлов (такие как соли натрия и калия) и соли щелочноземельных металлов (такие как соли магния и кальция).

В настоящем описании термин "гало" означает галоген и включает хлор, фтор, бром и йод.

"Алифатическая группа" является неароматической, состоит исключительно из углерода и водорода и может содержать одно или более звеньев ненасыщенности, например, двойные и/или тройные связи. Алифатическая группа может представлять собой прямую, разветвленную цепь или быть циклической. Если алифатическая группа представляет собой прямую или разветвленную цепь, она обычно содержит 1-20 углеродных атомов, обычно 1-10 углеродных атомов, более обычно 1-6 атомов. Если алифатическая группа является циклической, она обычно содержит 3-10 углеродных атомов, более обычно примерно 3-7 углеродных атомов. "Замещенная алифатическая группа" содержит заместитель при одном или более "углеродном атоме, который может содержать заместитель". В алифатической группе "углеродный атом, который может содержать заместитель" представляет собой углерод, который связан с одним или более водородных атомов. Один или более водородных атомов может быть заменен подходящей группой заместителей. "Галоалифатическая группа" представляет собой алифатическую группу, определенную выше, содержащую один или более атомов галогена. Подходящие заместители при углеродном атоме алифатической группы, который может содержать заместители, представляют собой те же заместители, что и для алкильной группы.

В настоящем описании термин "алкил", применяемый самостоятельно или как часть большей группы, такой как "алкокси", "галоалкил", "арилалкил", "алкиламин", "циклоалкил", "диалкиламин", "алкиламино", "диалкиламино" "алкилкарбонил", "алкоксикарбонил" и т.п., означает насыщенную с прямой цепью, циклическую или разветвленную алифатическую группу. В настоящем описании, С1-С6 алкильную группу относят к "низшему алкилу". Подобным образом, термины "низший алкокси", "низший галоалкил", "низший арилалкил", "низший алкиламин", "низший циклоалкилалкил", "низший диалкиламин", "низший алкиламино", "низший диалкиламино" "низший алкилкарбонил", "низший алкоксикарбонил" включают прямые и разветвленные насыщенные цепи, содержащие от одного до шести углеродных атомов. Согласно некоторым конкретным вариантам осуществления изобретения, "алкил", применяемый самостоятельно или как часть большей группы, такой как "алкокси", "галоалкил", "арилалкил", "алкиламин", "циклоалкил", "диалкиламин", "алкиламино", "диалкиламино" "алкилкарбонил", "алкоксикарбонил" и т.п., независимо представляет С1-С10 алкил, или, альтернативным образом, С1-С6 алкил.

Термин "алкокси" означает -O-алкил; "гидроксиалкил" означает алкил, содержащий в качестве заместителя гидрокси; "аралкил" означает алкил, содержащий в качестве заместителя арильную группу; "алкоксиалкил" означает алкил, содержащий в качестве заместителя алкокси группу; "алкиламин" означает амин, содержащий в качестве заместителя алкильную группу; "циклоалкилалкил" означает алкил, содержащий в качестве заместителя циклоалкил; "диалкиламин" означает амин, содержащий в качестве заместителя две алкильные группы; "алкилкарбонил" означает -C(O)-R*, где R* представляет собой алкил; "алкоксикарбонил" означает -C(O)-OR*, где R* представляет собой алкил; при этом термин алкил определен выше.

Термины "галоалкил" и "галоалкокси" означают алкил или алкокси, в зависимости от обстоятельств, содержащие в качестве заместителя один или более атомов галогена. Термин "галоген" означает F, Cl, Вr или I. Предпочтительно, если галоген в галоалкиле или галоалкокси представляет собой F.

Термин "ацильная группа" означает -C(O)R*, где R* представляет собой возможно замещенную алкильную группу или арильную группу (например, возможно замещенный фенил). Предпочтительно, если R представляет собой незамещенную алкильную группу или фенил.

"Алкиленовую группу" изображают формулой -[CH₂]_z-, где z представляет собой положительное целое число, предпочтительно от одного до восьми, более предпочтительно, от одного до четырех.

"Алкениленовая группа" представляет собой алкилен, в котором по меньшей мере два соседних метилена заменены на -СН=СН-.

"Алкиниленовая группа" представляет собой алкилен, в котором по меньшей мере два соседних метилена заменены на -С≡С-.

Термин "арильная группа", применяемый самостоятельно или как часть большей группы, как в "арилалкиле", "арилалкокси" или "арилоксиалкиле", означает карбоциклические ароматические кольца. Термин "карбоциклическая ароматическая группа" можно применять взаимозаменяемо с терминами "арил", "арильное кольцо" "карбоциклическое ароматическое кольцо", "арильная группа" и "карбоциклическая ароматическая группа". Арильная группа обычно имеет 6-14 кольцевых атомов. "Замещенная арильная группа" содержит заместитель при любом одном или более кольцевом атоме, который может содержать заместитель. В настоящем описании термин "С_6-14 арил" означает моноциклическую, бициклическую или трициклическую карбоциклическую кольцевую систему, содержащую от 6 до 14 углеродных атомов, и включает фенил, нафтил, антраценил, 1, 2-дигидронафтил, 1, 2, 3, 4-тетрагидронафтил, флуоренил, инданил, инденил и т.п.

Термин "гетероарил", "гетероароматический", "гетероарильное кольцо", "гетероарильная группа" и "гетероароматическая группа", применяемый самостоятельно или как часть большей группы, как в "гетероарилалкиле" или "гетероарилалкокси", относится к ароматическим кольцевым группам, содержащим от пяти до четырнадцати кольцевых атомов, выбранных из углерода и по меньшей мере одного (обычно 1- 4, более обычно 1 или 2) гетероатома (например, кислорода, азота или серы). Указанные группы включают моноциклические кольца и полициклические кольца, в которых моноциклическое гетероароматическое кольцо сконденсировано с одним или более другими карбоциклическими ароматическими или гетероароматическими кольцами. В настоящем описании термин "5-14-членный гетероарил" означает моноциклическую, бициклическую или трициклическую кольцевую систему, содержащую одно или два ароматических кольца и от 5 до 14 атомов, из которых, если не указано иное, один, два, три, четыре или пять атомов представляют собой гетероатомы, независимо выбранные из N, NH,

N(C_1-6 алкила), О и S.

Примеры моноциклических гетероарильных групп, например, для гетероарильных групп, изображаемых как R¹, R², R³, R⁴, R⁷, R¹⁰, R²¹, R²², R³⁰, R³², R⁴⁰, R⁴², R⁵⁰, R⁵², Аr¹, Аr² и Аr³, включают фуранил (например, 2-фуранил, 3-фуранил), имидазолил (например, N-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил), изоксазолил (например, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил), оксадиазолил (например, 2-оксадиазолил, 5-оксадиазолил), оксазолил (например, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил), пиразолил (например, 3-пиразолил, 4-пиразолил), пирролил (например, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил), пиридил (например, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил), пиримидинил (например, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил), пиридазинил (например, 3-пиридазинил), тиазолил (например, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил), триазолил (например, 2-триазолил, 5-триазолил), тетразолил (например, тетразолил) и тиенил (например, 2-тиенил, 3-тиенил). Примеры моноциклических шестичленных азотсодержащих гетероарильных групп, например, для гетероарильных групп, изображаемых как R¹, R², R³, R⁴, R⁷, R¹⁰, R²¹, R²², R³⁰, R³², R⁴⁰, R⁴², R⁵⁰, R⁵², Аr¹, Аr² и Аr³, включают пиримидинил, пиридинил и пиридазинил. Примеры полициклических ароматических гетероарильных групп, например, для гетероарильных групп, изображаемых как R¹, R², R³, R⁴, R⁷, R¹⁰, R²¹, R²², R³⁰, R³², R⁴⁰, R⁴², R⁵⁰, R⁵², Аr¹, Аr² и Аr³, включают карбазолил, бензимидазолил, бензотиенил, бензофуранил, индолил, хинолинил, бензотриазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензимидазолил, изоксинолинил, индолил, изоиндолил, акридинил или бензизоксазолил.

Обычно, арильные и гетероарильные группы, изображаемые как R, R', R, R², R³, R⁴, R⁷, R¹⁰, R²¹, R²², R³⁰, R³², R⁴⁰, R⁴², R⁵⁰, R⁵², Аr¹, Аr² и Аr³, представляют собой С6-С14 арильные и 5-14-членные гетероарильные группы, соответственно. Конкретные примеры каждой арильной и гетероарильной групп, в том числе групп, обозначенных как R, R¹, R¹, R², R³, R⁴, R⁷, R¹⁰, R²¹, R²², R³⁰, R³², R⁴⁰, R⁴², R⁵⁰, R⁵², Аr¹, Аr² и Аr³, независимо включают:

и

где каждое из колец A-Z5 возможно и независимо содержит заместитель. Подходящие заместители для колец A-Z5 описаны выше. Согласно конкретному варианту осуществления изобретения, арильные и гетероарильные группы, в том числе группы, обозначенные как R, R¹, R¹, R², R³, R⁴, R⁷, R¹⁰, R²¹, R²², R³⁰, R³², R⁴⁰, R⁴², R⁵⁰, R⁵², Аr¹, Аr² и Аr³, включают моноциклические кольца А, В, Е, F, G, Н, I, N, О, V, и W, при этом каждое кольцо возможно и независимо содержит заместитель.

Арильные и гетероарильные группы, в том числе группы, обозначенные как R, R', R¹, R², R³, R⁴, R⁷, R¹⁰, R²¹, R²², R³⁰, R³², R⁴⁰, R⁴², R⁵⁰, R⁵², Аr¹, Аr² и Аr³, могут иметь заместители. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, каждая арильная и гетероарильная группы могут независимо содержать один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, нитро, циано, гидрокси, C_1-20 алкил, C_2-20 алкенил, C_2-20 алкинил, амино, C_1-20 алкиламино, C_1-20 диалкиламино, C_1-20 алкокси, (C_1-20 алкокси)С_1-20 алкил, C_1-20 галоалкокси, (C_1-20 галоалкокси)С_1-20 алкил и C_1-20 галоалкил. Более конкретные заместители для арильной и гетероарильной групп, в том числе групп, обозначенных как R, R, R¹, R², R³, R⁴, R⁷, R¹⁰, R²¹, R²², R³⁰, R³², R⁴⁰, R⁴², R⁵⁰, R⁵², Аr¹, Аr² и Аr³, включают галоген, нитро, циано, гидрокси, C_1-10 алкил, С_2-10 алкенил, С_2-10 алкинил, амино, C_1-10 алкиламино, C_1-10 диалкиламино, C_1-10 алкокси, (C_1-6 алкокси)С_1-10 алкил, C_1-10 галоалкокси, (C_1-6 галоалкокси)С_1-10 алкил и C_1-10 галоалкил. Более конкретные заместители включают C_1-10 алкил, -ОН, C_1-10 алкокси, C_1-10 галоалкил, галоген, C_1-10 галоалкокси, амино, нитро и циано.

Термин "неароматическая гетероциклическая группа", применяемый самостоятельно или как часть большей группы, как в "неароматической гетероциклилалкильной группе", относится к неароматическим кольцевым системам, обычно содержащим от пяти до двенадцати членов, предпочтительно, от пяти до семи, в которых каждый один или более кольцевых углеродов, предпочтительно, один или два, заменены на гетероатомы, такие как N, О, или S. Неароматическая гетероциклическая группа может являться моноциклической или конденсированной бициклической. "Азотсодержащая неароматическая гетероциклическая группа" представляет собой неароматическую гетероциклическую группу по меньшей мере с одним кольцевым атомом азота.

Примеры неароматических гетероциклических групп включают (тетрагидрофуранил (например, 2-тетрагидропиранил, 3-тетрагидропиранил, 4-тетрагидропиранил), [1,3]-диоксаланил, [1,3]-дитиоланил, [1,3]-диоксанил, тетрагидротиенил (например, 2-тетрагидротиенил, 3-тетрагидротиенеил), ацетидинил (например, N-ацетидинил, 1-ацетидинил, 2-ацетидинил), оксазолидинил (например, N-оксазолидинил, 2-оксазолидинил, 4-оксазолидинил, 5-оксазолидинил), морфолинил (например, N-морфолинил, 2-морфолинил, 3-морфолинил), тиоморфолинил (например, N-тиоморфолинил, 2-тиоморфолинил, 3-тиоморфолинил), пирролидинил (например, N-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил) пиперазинил (например, N-пиперазинил, 2-пиперазинил), пиперидинил (например, N-пиперидинил), 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил), тиазолидинил (например, 4-тиазолидинил), диазолонил и N-замещенный диазолонил. Обозначение "N" в N-морфолиниле, N-тиоморфолиниле, N-пирролидиниле, N-пиперазиниле, N-пиперидиниле и т.п. указывает, что неароматическая гетероциклическая группа присоединена к остальной части молекулы через кольцевой атом азота.

Производные церамида, описанные в настоящей заявке, можно получить с помощью процессов, аналогичных процессам, принятым в данной области, например, в патентах США U.S. 5,849,326; U.S. 5,916,911; U.S. 6,255,336; U.S. 7,148,251; U.S. 6,855,830; U.S. 6,835,831; и предварительной заявке США No. 60/932, 370, поданной 31 мая 2007 года, все описания которых включены в настоящее описание посредством ссылки. Отмечают, что приведенные в настоящем описании определения терминов превалируют над определениями из ссылок, включенных в настоящее описание.

Производные церамида, описанные в настоящем описании, или их соли можно вводить любым подходящим путем. Подходящие пути введения включают, помимо прочего, пероральный, внутрибрюшинный, подкожный, внутримышечный, внутрикожный, трансдермальный, ректальный, подъязычный, внутривенный, буккальный пути или через ингаляцию. Обычно, соединения вводят перорально или внутривенно.

В настоящем описании "субъект" представляет собой млекопитающее, предпочтительно, человек, но может также представлять собой животное, которое нуждается в ветеринарном лечении, такое как домашнее животное (например, собаки, кошки, и т.п.), сельскохозяйственное животное (например, коровы, овцы, свиньи, лошади, и т.п.) или лабораторное животное (например, крысы, мыши, морские свинки и т.п.). Субъект и пациент применяют взаимозаменяемо.

"Лечение" или "лечить" относится как к терапевтическому, так и профилактическому лечению.

Эффективное количество описанного производного церамида зависит, в каждом случае, от нескольких факторов, например, здоровья, возраста, пола, размера и состояния субъекта, подвергаемого лечению, предполагаемого способа введения, способности субъекта поглотить предполагаемую лекарственную форму, помимо прочего. Эффективное количество активного вещества представляет собой количество, достаточное для оказания требуемого эффекта на подвергаемое лечению состояние, которое может лечить активное болезненное состояние или профилактически предотвращать возникновение или развитие активного болезненного состояния. Например, эффективное количество соединения для лечения поликистозного почечного заболевания представляет собой количество соединения, которое приводит к замедлению прогрессирования поликистозного почечного заболевания, реверсированию состояния при поликистозном заболевании почек, ингибированию образования новых кист (частичное или полное ингибирование цистогенезиса), уменьшению массы кисты, уменьшению размера и количества кист и/или уменьшению серьезности симптомов, связанных с поликистозным почечным заболеванием.

Как правило, производные церамида, описанные в настоящем описании, вводят в течение периода времени, достаточного для достижения требуемого терапевтического эффекта. Эффективные количества описанных церамидных производных обычно лежат в диапазоне между 0.001 мг/кг в день и 500 мг/кг в день, например, между 0.1 и 500 мг/кг массы тела в день, между 0.1 и 100 мг/кг массы тела в день или между 0.01 мг/кг в день и 50 мг/кг в день. Описанные производные церамида можно вводить постоянно или через определенные интервалы времени. Например, производные церамида можно вводить 1, 2, 3, или 4 раза в день, например, при режиме дозирования раз в день или два раза в день. Для определения оптимальных диапазонов или режимов дозирования при введении можно применять коммерчески доступные образцы для анализа, Например, являются коммерчески доступными образцы для измерения уровней глюкозы в крови (например, OneTouch^®Ultra^®, Lifescan, Inc. Milpitas, Калифорния). Наборы для измерения уровней инсулина у человека также являются коммерчески доступными (Unco Research, Inc. St. Charles, Миссури). Альтернативным образом, эффективные дозы можно определить путем экстраполирования из кривых доза - отклик, полученных с помощью животных моделей (см., например, Comuzzie et al, Obes. Res. 11 (1):75 (2003); Rubino et al., Ann. Surg. 240(2):389 (2004); Gill-Randall et al, Diabet. Med. 21 (7):759 (2004), полные описания которых включены в настоящее описание посредством ссылки). Терапевтически эффективные дозировки, достигаемые для одной животной модели, можно конвертировать для применения в другом животном, в том числе людях, применяя переводные коэффициенты, известные в данной области (см., например, статью Freireich et al., Cancer Chemother. Reports 50(4):219 (1996), полное описание которой включено в настоящее описание посредством ссылки) и таблицу А, приведенную ниже, для определения эквивалентных коэффициентов дозирования на основе площади поверхности.

Из: Мыши (20 г) Крысы (150 г) Обезьяны (3,5 кг) Собаки (8 кг) Человека (60 кг) В: Мышь 1 ¹/₂ ¹/₄ 1/6 1/12 В: Крысу 2 1 ¹/₂ ¹/₄ 1/7 В: Обезьяну 4 2 1 3/5 1/3 В: Собаку 6 4 3/5 1 ¹/₂ В: Человека 12 7 3 2 1

Как правило, фармацевтические композиции производных церамида, описанные в настоящем описании, можно вводить перед или после еды или с едой. В настоящем описании, "перед" или "после" еды обычно означает в пределах двух часов, предпочтительно, в пределах одного часа, более предпочтительно, в пределах тридцати минут, наиболее предпочтительно, в пределах десяти минут, до или после начала или окончания еды, соответственно.

Согласно одному варианту осуществления изобретения, способ, предлагаемый в настоящем изобретении, представляет собой монотерапию, при которой описанные производные церамида вводят в одиночку. Соответственно, согласно этому варианту осуществления изобретения, производное церамида является единственным фармацевтически активным ингредиентом, который вводят для лечения ПЗП.

Согласно еще одному варианту осуществления изобретения, способ, предлагаемый в изобретении, представляет собой сотерапию с другим терапевтически активным лекарственным средством (средствами). Описанные производные церамида совместно вводят одновременно в виде одной лекарственной формы или последовательно в виде раздельных лекарственных форм с другими препаратами, которые облегчают симптомы и/или осложнения, связанные с ПЗП. Симптомы, связанные с ПЗП, включают боль, головные боли, инфекции мочевых путей и высокое кровяное давление. Примеры препаратов, которые можно вводить совместно с соединениями согласно изобретению включают, помимо прочего, продаваемые без рецепта обезболивающие средства, антибиотики, антибактериальные препараты, тиазидные диуретики, ингибиторы ангиотензин-I-превращающего фермента, антагонисты ангиотензина II, такие как лозартан, и блокаторы кальциевых каналов, такие как дилтиазем. Примеры обезболивающих средств включают ацетаминофен, аспирин, напроксен, ибупрофен и селективные ингибиторы СОХ-2, такие как рофекоксиб, целекоксиб и валдекоксиб. Примеры антибиотиков и антибактериальных препаратов включают цефалоспорины, производные пенициллина, аминогликозидесм ципрофлоксацин, эритромицин, хлорамфеникол, тетрациклин, ампициллин, гентамицин, сульфаметоксазол, триметоприм и ципрофлоксацин, стрептомицин, рифамицин, амфотерицин В, гризеофулвин, цефалотин, цефазолин, флуконазол, клиндамицин, эритромицин, бацитрацин, ванкомицин и фусидовую кислоту. Примеры тиазидных диуретиков включают бендрофлуметиазид, хлортиазид, хлорталидон, гидрохлортиазид, гидрофлуметиазид, метиклотиазид, метолазон, политиазид, хинетазон и трихлорметиазид. Примеры ингибиторов ангиотензин-I-превращающего фермента включают беназеприл, каптоприл, цилазаприл, эналаприл, эналаприлат, фозиноприл, лизиноприл, моэксиприл, периндоприл, хинаприл, рамиприл и трандолаприл.

Фармацевтические композиции описанных производных церамида возможно включают один или более фармацевтически приемлемых носителей и/или разбавителей, таких как лактоза, крахмал, целлюлоза и декстроза. Также могут быть включены другие наполнители, такие как ароматизирующие вещества; подсластители; и консерванты, такие как метил-, этил-, пропил- и бутилпарабены. Более полные перечни подходящих наполнителей можно найти в Handbook of Pharmaceutical Excipients (5^th Ed,, Pharmaceutical Press (2005)).

Носители, разбавители и/или наполнители являются "приемлемыми" в том смысле, что они являются совместимыми с другими ингредиентами фармацевтической композиции и не наносят вред их реципиенту. Фармацевтические композиции можно легко обеспечить в стандартной лекарственной форме и можно приготовить любым подходящим способом, известным специалисту в данной области. В целом, фармацевтические композиции получают путем равномерного и тщательного смешивания соединений, описанных в настоящей заявке, с носителями, разбавителями и/или наполнителями и затем, при необходимости, разделения продукта на стандартные лекарственные дозы.

Описанные фармацевтические композиции производных церамида можно приготовить в виде таблетки, упаковки саше, суспензии, пищевого состава, пастилки, капсулы, эликсира, взвеси, сиропа, вафли, жевательной резинки или лепешки. Состав в виде сиропа будет, в целом, состоять из суспензии или раствора соединений согласно изобретению, описанных в настоящей заявке, или соли в жидком носителе, например, этаноле, глицерине или воде, с ароматизатором или красителем. Если композиция находится в форме таблетки, можно использовать один или более фармацевтических носителей, обычно применяемых для приготовления твердых составов. Примеры таких носителей включают стеарат магния, крахмал, лактозу и сахарозу. Если композиция находится в форме капсулы, в целом, подходит применение обычного способа инкапсулирования, например, с использованием вышеупомянутых носителей в твердой оболочке желатиновой капсулы. Если композиция находится в форме капсулы с твердой желатиновой оболочкой, можно использовать фармацевтические носители, обычно применяемые для приготовления дисперсий или суспензий, например, водные камеди, целлюлозы, силикаты или масла, и вводить их в оболочку твердой желатиновой капсулы. Хотя в вышеуказанном описании предложены пероральные пути введения фармацевтических композиций, совместимые с вариантами осуществления изобретения, специалисты, опытные в данной области, понимают, что для приготовления и введения фармацевтических композиций можно применять другие способы введения, с использованием традиционно применяемых сред или носителей, которые являются инертными относительно соединений согласно изобретению. Например, фармацевтические композиции согласно изобретению можно также приготовить для ректального введения в виде суппозитория или удерживающей клизмы, например, содержащей обычные основы для суппозиториев, такие как масло какао или другие глицериды. Также, фармацевтические композиции согласно изобретению можно приготовить для инъекции или для трансдермального или трансмукозального введения. Иллюстративные примеры различных способов введения, сред и носителей описаны, например, в монографии Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^th ed. (1990), описание которой включено в настоящее описание посредством ссылки.

Изобретение проиллюстрировано следующими примерами, которые не предполагают ограничить его объем каким бы то ни было образом.

ПРИМЕРЫ

Пример 1. Синтез производных церамида: Общие способы получения амидных аналогов

Пример 1А. Способ синтеза 1

(Схема 1)

Способ 1

Смесь соединения А (1 ммоль), такого как (1R,2R)-2-амино-1-(2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)-3-(пирролидин-1-ил)пропан-1-ол, кислоты (соединение В, 1.2 ммоль), DCC (дициклогексилкарбодиимида, 1.2 ммоль) и НОВТ (1-гидроксибензотриазола, 1.2 ммоль) растворяли в СН₂Сl₂ (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре и контролировали завершение реакции способом ТСХ (тонкослойной хроматографии). После завершения реакции, смесь фильтровали и очищали способом колоночной хроматографии с применением, например, смеси (CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH).

Способ 2

Смесь соединения А (1 ммоль), такого как (1R,2R)-2-амино-1-(2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)-3-(пирролидин-1-ил)пропан-1-ол, кислоты (соединения В, 1.2 ммоль) и DCC (дициклогексилкарбодиимида, 1.2 ммоль) растворяли в СНСl₃ (5 мл). Смесь помещали в микроволновый реактор (Т=120°С, время = 1 мин) и затем фильтровали и очищали способом колоночной хроматографии, с применением, например, смеси (CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH).

Способ 3

Смесь соединения А (1 ммоль), такого как (1R,2R)-2-амино-1-(2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)-3-(пирролидин-1-ил)пропан-1-ол, кислого хлорида соединения В, 1.2 ммоль) и К₂СО₃ (2 ммоль) суспендировали в ТГФ (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре и контролировали завершение реакции способом ТСХ. После завершения реакции, смесь фильтровали и очищали способом колоночной хроматографии с применением, например, смеси (CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH).

Пример 1В. Способ синтеза 2

(Схема 2)

Соединение А, такое как (1R,2R)-2-амино-1-(2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-6-ил)-3-пирролидин-1-ил-пропан-1-ол, соединяли с различными N-гидроксисукцинамидными эфирами (соединение D, полученное согласно представленному ниже способу) в метиленхлориде в атмосфере азота, например, в течение 18-24 часов в зависимости от применяемого эфира.

Получение N-гидроксисукцинамидных эфиров

(Схема 3)

Различные моно- и дикетокислоты соединяли с N-гидроксисукцинамидом в присутствии N,N¹-дициклогексилкарбодиимида в этилацетате в атмосфере азота в течение 18 часов. Продукты фильтровали для удаления дициклогексилмочевины. Идентичность полученных эфиров подтверждали способом ¹H ЯМР, и затем неочищенное вещество применяли при получении амидных аналогов без дальнейшей очистки.

Пример 1C. Получение соединения А согласно схемам 1 и 2

(1R, 2R)-2-амино-1-(2,3-дигидро-бензо [1,4]диоксин-6-ил)-3-пирролидин-1-ил-пропан-1-ол получали согласно способу получения промежуточного соединения 4, представленному в патенте США U.S. 5, 855, 830, описание которого включено в настоящее описание посредством ссылки. Общий путь синтеза для получения соединения А с различными -NR²R³ представлен ниже на схеме 4.

(Схема 4)

Получение EII: (R)-бензил-3,8,8,9,9-пентаметил-4-оксо-2,7-диокса-3-аза-8-силадекан-5-илкарбамат

Имидазол (1.8 г, 26.5 ммоль) добавляли к раствору (R)-бензил-3-гидрокси-1-(метокси(метил)амино)-1-оксопропан-2-илкарбамата (3 г, 10.6 ммоль) в ДМФ (диметилформамиде, 15 мл) с последующим добавлением TBDMSiCl (трет-бутилдиметилсилилхлорида, 2.4 г, 15.95 ммоль). Реакцию перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре в атмосфере азота и гасили водным хлоридом аммония (100 мл). Водную фазу экстрагировали метиленхлоридом (200 мл) и этилацетатом (100 мл) и органические фазы промывали соляным раствором и концентрировали. Неочищенный продукт очищали способом колоночной хроматографии, применяя 10% ЕtOАс (этилацетат) - гексан, с получением масла (3 г, 74% выход). ¹Н ЯМР (400 mHz, СDСl₃) δ=0 (s, 6Н), 0.9 (s, 9Н), 3.2 (s, 3Н), 3.8 (s, 3Н), 3.8-3.9 (m, 2H), 4.8 (broad s, 1H), 5.1 (q, 2H), 5.7 (d, 1H), 7.2-7.4 (m, 5H).

Получение EIII: (R)бензил-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-оксопропан-2-илкарбамат

Бромид (2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)магния (26 г, 78 ммоль), растворенный в 40 мл ТГФ (тетрагидрофурана), охлаждали в атмосфере азота до -70°С и по каплям добавляли (R)-бензил-3,8,8,9,9-пентаметил-4-оксо-2,7-диокса-3-аза-8-силадекан-5-илкарбамат (12.3 г, 31 ммоль), растворенный в ТГФ (13 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до -15°С и продолжали реакцию в течение 12 часов, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. После охлаждения реакционной смеси до -40°С, ее гасили с применением водного хлорида аммония и водную фазу экстрагировали ЕtOАс, высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Неочищенный продукт очищали способом колоночной хроматографии, применяя 25% ЕtOАс - гексан, с получением чистого продукта (13 г, 88% выход). ¹H ЯМР (400 mHz, CDCl₃) δ=0 (d, 6Н), 0.9 (s, 9H), 4.0-4.2 (m, 2H), 4.4 (s, 2H), 4.5 (s, 2H), 5.2 (s, 2H), 5.4 (m, 1H), 6.1 (d, 1H), 7 (d, 1H), 7.4-7.7 (m, 7H).

Получение EIV: бензил-(1R,2R)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(2,3-дигидробензо[β][1,4]диоксин-6-ил)-1-гидроксипропан-2-илкарбамат

(R)-бензил-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(2,3-дигидробензо[β][1,4]диоксин-6-ил)-1-оксопропан-2-илкарбамат (3.1 г, 6.6 ммоль) растворяли в ТГФ (25 мл) и охлаждали до -70°С в атмосфере азота. Добавляли по каплям селектрид L (13.2 мл 1М раствора в ТГФ, 13 ммоль), поддерживая температуру при -70°С. Через 1 час, реакцию гасили 1М водным раствором тартрата калия (13 мл) и экстрагировали ЕtOАс. Органическую фазу испаряли и продукт очищали способом колоночной хроматографии, применяя 2.5% ЕtOАс - 2% ацетон - метиленхлорид. Требуемый диастереомер получали при 80% выходе (2.5 г). ¹H ЯМР (400 mHz, CDCl₃) δ=0 (d, 6H)₅ 0.9 (s, 9Н), 3.5 (broad s, 1H), 3.7-3.9 (m, 2H), 4.2 (s, 4H), 4.9 (broad s, 1H), 5.0 (d, 2H), 5.4 (d, 1H), 6.8 (s, 2H), 6.9 (s, 1H), 7.2-7.4 (m, 5H).

Получение EV: бензил-(1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1,3-гидроксипропан-2-илкарбамат

Бензил-(1R,2К)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-гидроксипропан-2-илкарбамат (0.5 г) растворяли в 4 мл смеси уксусная кислота/ТГФ/ вода (3/1/1) и оставляли перемешиваться всю ночь. Неочищенное вещество испаряли и продукт азеотропным способом высушивали с помощью ЕtOАс (10 мл). Неочищенный продукт очищали способом колоночной хроматографии, применяя 50% ЕtOАс - гексан. Чистый продукт получали при 74% выходе (0.28 г). ¹H ЯМР (400 mHz, CDCl₃) δ=3.4-3.8 (m, 4H), 4.1 (broad s, 4H), 4.8 (s, 1H), 4.9 (broads, 2H), 5.7 (broad s, 1H)₅ 6.8 (s, 2H), 6.9 (s, 1H), 7.2-7.4 (m, 5H).

Общая технология получения EVI и EVII

Бензил-(1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1,3-дигидроксипропан-2-илкарбамат растворяли в избытке пиридина, охлаждали до -15°С и добавляли к смеси один эквивалент метансульфонилхлорида. Смесь перемешивали примерно полчаса и добавляли десять эквивалентов амина. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и затем нагревали при 50°С всю ночь. Неочищенное вещество испаряли и продукт очищали способом колоночной хроматографии, применяя смесь метанол/метиленхлорид/гидроксид аммония. Затем с чистого соединения EVI снимали защиту посредством гидролиза в микроволновый печи, применяя водный NaOH (40% по массе)/раствор метанола в качестве растворителя и нагревая смесь до 150°С в течение примерно 15 минут с получением свободных аминов типа EVI. Конечный продукт очищали способом силикагелевой колоночной хроматографии с применением смеси метанол/метиленхлорид/гидроксид аммония.

Примеры соединений EVII

i) (1R,2R)-2-амино-1-(2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)-3-морфолинопропан-1-ол.

¹H ЯМР (400 mHz, CDCl₃) δ=2.3 (dd, 2H), 2.4 (dd, 2H), 2.5-2.6 (m, 2H), 3.2 (m, 1H), 3.6-3.7 (m, 4H), 4.2 (s, 4H), 4.4 (d, 1H), 6.5-6.9 (m, 3Н); МС для C₁₅H₂₂N₂O₄ m/z 294.8 [M+H].

ii) (1R,2R)2-амино-1-(2,3-дигидробензо [β][1,4]диоксин-6-ил)-3-(пиперидин-ил)пропан-1-ол.

¹H ЯМР (400 mHz, CDCl₃) δ=1.4 (broad s, 2H), 1.7 (m, 4H), 2.2-2.6 (m, 6H), 3.2 (m, 1H), 4.2 (s, 4H), 4.5 (s, 1H), 6.7-6.9 (m, 3Н).

Пример 1D. Получение замещенных феноксиппропионовых кислот для соединения В на схеме 1

Пример 1D1: Получение 3-(4-метоксифенокси)пропионовой кислоты.

i) 3-(4-метоксифенокси)пропионитрил (1).

740 г (5.96 моль, 1 эк.) пробу 4-метоксифенола загружали в трехгорловую 5 л колбу в атмосфере азота. В колбу помещали тритон В (50 мл 30% вес. раствор в метаноле), и начинали перемешивание с применением верхней мешалки. Затем в реакционную колбу одной порцией загружали акрилонитрил (2365 мл, 35.76 моль, 6 эк.) и реакционную смесь нагревали при 78°С в течение 36 ч. ВЭЖХ анализ показал, что реакция в этот момент времени была завершена. Растворители удаляли посредством роторного испарения, и образовавшееся масло перегоняли с толуолом для удаления избытка акрилонитрила. Неочищенное вещество перекристаллизовывали из 10 объемов ТВМЕ (трет-бутил метилового эфира) относительно массы неочищенного вещества, и высушивали в вакуумной печи с получением 945 г 1 в виде белых кристаллов (Выход: 89.48%). ¹H ЯМР (450 MHz, CDCl₃): δ=2.72 (t, 2H; CH₂CN); δ=3.83 (s, 3H; ОСН₃); δ=4.05 (t, 2H; OCH₂); δ=6.70 (m, 4H; Ar-H); ¹³C ЯМР (112.5 MHz, CDCl₃): d=18.843 (CH₂CN); 55.902 (ОСН₃); 63.699 (ОСН₂); 114.947 (СН₃ОССН); 116.183 (CH₂OCCH); 117.716 (CN); 151.983 (СН₃ОС); 154.775 (CH₂OC).

ii) 3-(4-метоксифенокси)пропионовая кислота (2).

945 г (5.34 моль, 1 эк.) пробу 1 (3-(4-метоксифенокси)пропионитрила (I)) загружали в 22 л круглодонную колбу, оборудованную верхней мешалкой, в атмосфере N₂. К твердому веществу при перемешивании медленно добавляли 4 л концентрированной HCl, а затем 2 л Н₂О. Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 3.5 ч, в этот момент времени реакция была завершена согласно анализу ВЭЖХ. Реакцию охлаждали до 10°С путем добавления к реакционной смеси льда и фильтровали. Высушивание твердого вещества позволило получить 920 г неочищенного соединения 2. Неочищенное вещество растворяли в 5 л 6 вес.% карбоната натрия (так, чтобы рН=9), и добавляли в реакционный сосуд 2 л ДХМ (дихлорметана). После тщательного перемешивания, органическую фазу отделяли и отбрасывали через делительную воронку, а водную фазу загружали обратно в 22 л колбу. Осторожно устанавливали рН водной фазы 4.0 путем медленного добавления 6 М HCl. Осажденное твердое вещество фильтровали и высушивали в вакуумной печи с получением 900 г 2 в виде белого твердого вещества (Выход: 86.04%). ¹H ЯМР (450 MHz, СDСl₃); δ=2.78 (t, 2H; CH₂COOH); 3.70 (s, 3Н; ОСН₃); 4.18 (t, 2H; ОСН₂); 6.78 (m, 4 H; Ar-H); ¹³C ЯМР (112.5 MHz, CDCl₃): δ=34.703 (CH₂COOH); 55.925 (ОСН₃); 64.088 (ОСН₂); 114.855 (СН₃ОССН); 115.984 (СН₂OССН); 152.723 (СН₃ОQ; 154.302 (CH₂OQ; 177.386 (СООН).

Пример 1D2: Получение 3-(4-(3-оксобутил)фенокси)пропионовой кислоты

Стадия 1: смесь 4-(п-гидроксифенол)-2-бутанона (1.032 г), тритона В (400 мкл), акрилонитрила (4 мл) и МеОН (0.8 мл) нагревали при 70°С в течение 20 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и удаляли растворитель досуха. После очистки способом колоночной хроматографии, с применением этилацетата/гексана получали 3-(4-(3-оксобутил)фенокси)пропаненитрил в виде белого твердого вещества (0.572 г).

Стадия 2: 3-(4-(3-оксобутил)фенокси)пропаннитрил (0.478 г) суспендировали в НСl (37%, 5 мл) и помещали в микроволновый реактор (Т=110°С, 5 мин). Смесь выливали в ледяную воду (20 г), фильтровали, и твердое вещество промывали водой (2×5 мл). После очистки способом колоночной хроматографии с применением смеси метиленхлорид/метанол получали 3-(4-(3-оксобутил)фенокси)пропионовую кислоту в виде белого твердого вещества (0.3 г). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 mHz, ppm); 2.2 (s, 3H), 2.7 (t, 2H), 2.85 (m, 4H), 4.25 (t, 2H), 6.8 (d, 2H), 7.1 (d, 2H).

Пример 1D3: Получение 3-(4-(2-метоксиэтил)фенокси)пропионовой кислоты

Стадия 1: смесь 4-(2-метоксиэтил)фенола (1.547 г, 10.3 ммоль), трет-бутилового эфира пропиоловой кислоты (1.367 г, 10.8 ммоль) и N-метилморфолина (1.18 мл, 10.8 ммоль) в CH₂Cl₂ (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Смесь абсорбировали на SiO₂ (20 г) и очищали способом колоночной хроматографии, применяя смесь метиленхлорид/гексан. Продукт получали в виде смеси два к одному изомеров (Е)/(Z)-трет-бутил-3-(4-(2-метоксиэтил)фенокси)акрилата (2.0 г).

Стадия 2: (Е)/(Z)-трет-бутил-3-(4-(2-метоксиэтил)фенокси)акрилат (0.57 г) суспендировали в смеси ТГФ (5 мл)/НСl (2 М, 5 мл) и помещали в микроволновый реактор (Т=100°С, 15 сек). ТГФ удаляли посредством роторного испарения и смесь экстрагировали CH₂Cl₂ (10 мл). После очистки способом колоночной хроматографии с применением смеси гексан/этилацетат получали (E)/(Z)-3-(4-(2-метоксиэтил)фенокси)акриловую кислоту в виде белого твердого вещества.

Стадия 3: (Е)/(Z)-3-(4-(2-метоксиэтил)фенокси)акриловую кислоту (0.3 г) растворяли в ЕtOН (10 мл) и добавляли Pd/C (5%, тип degussa EIOI, 40 мг). Смесь гидрогенизировали при атмосферном давлении в течение 2 часов и затем фильтровали и удаляли растворитель досуха. После очистки способом колоночной хроматографии с применением смеси гексан/этилацетат получали 3-(4-(2-метоксиэтил)фенокси)пропионовую кислоту в виде белого твердого вещества (0.236 г). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 mHz, ppm); 2.85 (t,4H), 3.35 (s, 3Н), 3.55 (t, 2H), 4.25 (t, 2Н), 6.85 (d, 2H), 7.1 (d, 2H).

Пример 1D4: Получение 3-(4-(3-метилбутаноил)фенокси)пропионовой кислоты

Стадия 1: 3-феноксипропионовую кислоту (5.0 г, 30 ммоль) растворяли в МеОН (12 мл) и добавляли H₂SO₄ (18 М, 3 капли). Смесь помещали в микроволновый реактор (Т: 140°С, t: 5 мин). Растворитель испаряли, смесь разделяли в ЕtOАс (30 мл) и NaOH (2N, 20 мл). Органическую фазу высушивали над МgSО₄, фильтровали и испаряли с получением метил-3-феноксипропаноата (5.0 г, 27.7 ммоль, 92.5%).

Стадия 2: хлорид алюминия (1.1 г, 8.34 ммоль) добавляли к холодному (0°С) раствору метил-3-феноксипропаноата (1.0 г, 5.56 ммоль) и трет-бутилацетилхлорида (1.25 мл, 8.34 ммоль) в CH₂Cl₂ (9 мл) и реакционную смесь перемешивали всю ночь. Смесь испаряли и остаток разбавляли ЕtOАс (30 мл) и затем промывали водой (2×20 мл). Органическую фазу удаляли и очищали способом силикагелевой хроматографии, применяя градиент гексан/ЕtOАс (100:0→0:100) с получением метил-3-феноксипропаноата (600 мг, 2.27 ммоль, 40%).

Стадия 3: раствор метил-3-феноксипропаноата (200 мг, 0.76 ммоль) в 2 мл HCl (37%) помещали в микроволновый реактор (Т: 120°С, t: 5 мин). Смесь выливали в ледяную воду (2 г) и промывали ЕtOН (3×10 мл). Органическую фазу объединяли и испаряли. Неочищенный продукт очищали способом силикагелевой хроматографии, применяя градиент гексан/ЕtOАс (100:0→0:100) с получением 3-(4-(3-метилбутаноил)фенокси)пропионовой кислоты (120 мг, 0.48 ммоль, 63%).

Пример Е. Получение амидных аналогов

Пример 1Е1. Получение полугидрата соединения 163 N-[2-гидрокси-2-(2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-пирролидин-1-илметил-этил]-3-(4-метокси-фенокси)-пропионамид

(Схема 1А)

Соединение 163 получали согласно схеме 1А, описанной выше. 3-(4-Метоксифенокси)пропионовую кислоту (см. пример 1D1, 34.47 г, 169 ммоль, 96% чистота согласно ВЭЖХ), DCC (34.78 г, 169 ммоль) и N-гидроксисукцинимид (19.33 г, 169 ммоль) смешивали в виде сухих порошков и добавляли метиленхлорид (500 мл). Суспензию механически перемешивали всю ночь, при температуре окружающей среды, в атмосфере азота. Анализ ВЭЖХ показал полное превращение кислоты в NHS-эфир (N-гидроксисукциниловый эфир). К смеси добавляли амин, полученный на стадии 5 (50 г, 169 ммоль), и продолжали перемешивание в течение 2.5 часов. ВЭЖХ анализ показал превращение исходных соединений в продукт и потерю обоих NHS-эфиров и амина, полученного на стадии 5. Реакционную смесь подвергали вакуумной фильтрации на воронке Бюхера для удаления DCC мочевины. Твердую мочевину промывали 500 мл метиленхлорида. Органические фазы объединяли, помещали в делительную воронку и обрабатывали 500 мл 1.0М NaOH. Фазы разделяли, и мутную органическую фазу повторно загружали в делительную воронку и обрабатывали 6% раствором HCl (установив рН=0.03-0.34, 100 мл раствора). Образовались две прозрачные фазы. Получившийся двухфазный раствор выливали в колбу Эрленмейера и осторожно нейтрализовали до рН 7.2-7.4 насыщенным раствором бикарбоната натрия (приблизительно 200 мл раствора). Органическую фазу отделяли от водной фазы, высушивали над сульфатом натрия и испаряли с получением 83.6 г желтого масла (теоретический выход: 77.03 г). Масло растворяли в изопропиловом спирте (500 мл) путем нагревания и переносили в 1 л круглодонную колбу, оборудованную механической мешалкой и нагревающим кожухом. Раствор нагревали до 50°С и устанавливали скорость механической мешалки 53-64 об/мин. Винную кислоту (25.33 г, 168 ммоль) растворяли в деионизированной воде (50 мл) и добавляли при перемешивании к указанному раствору при 50°С.После того как раствор превращался из мелочно-белого в прозрачный, к смеси добавляли затравочные кристаллы и немедленно начиналась кристаллизация (температура резко поднималась до 56°С). Через 20 минут, смесь ставили охлаждаться до температуры 35°С (охлаждение занимало 1.15 часов). Нагревание прекращали и оставляли раствор перемешиваться в течение 12. часов. Образовавшуюся густую суспензию фильтровали на воронке Бюхера. Все твердое вещество, оставшееся в колбе, промывали в воронке с применением ледяного изопропилового спирта (100 мл). Вещество переносили на сушильный лоток и нагревали до 48°С в вакууме в течение 3 дней (через два дня вещество весило 76 г и через три дня оно весило 69.3 г). Твердое вещество анализировали способом жидкостной хроматографии (ЖХ) и, как было показано, оно было на 98.1% чистым (AUC), анализ остатка растворителя показал, что вещество содержит 3472 ppm изопропилового спирта, и DSC (дифференциальная сканирующая калориметрия) показала, что температура плавления составляет 134.89°С. Всего собрали 69.3 г белого твердого вещества (65.7% общий выход). ¹H ЯМР (400 mHz, CDCl₃) δ=1.8 (М, 4Н), 2.4-2.6 (m, 4H), 2.6 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 3.0 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.8 (m, 2H), 3.86 (2, 2H), 4.18 (br s, 5H), 4.6 (s, 1H), 6.6-6.8 (m, 7 H), 7.8 (d, 1H); МС для С₂₉Н₄₀N₂Oi₃ m/z 457.3 [М+Н] для основного пика (не содержащего основание).

Пример 1Е2. Получение соединения 247: N-((1R,2R)-1-гидрокси-1-(4-метоксифенил)-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)3-(п-толилокси)пропанамид.

Соединение 247 получали способом, аналогичным способу, описанному выше, согласно схеме 1, применяя (1R,2R)-2-амино-1-(4-метоксифенил)-3-(пирролидин-1-ил)пропан-1-ол в качестве амина.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 mHz, ppm); 1.75 (br, 4H), 2.3 (s, 3H), 2.65 (br, 6H), 2.85 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.1 (m, 2Н), 4.25 (m, 1Н), 5.05 (sd, 1H), 6.5 (br, 1H), 6.8 (m, 4H), 7.1 (d, 2H), 7.2 (d, 2H). М/7 для С₂₄Н₃₂N₂O₄ [М-Н]^-=413.

(1R,2R)-2-амино-1-(4-метоксифенил)-3-(пирролидин-1-ил)пропан-1-ол в виде амина получали согласно процедурам, описанным ниже:

Смесь бензил-(1R,2R)-1-гидрокси-1-(4-метоксифенил)-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-илкарбамата (0.10 г, 0.26 ммоль) и Pd/C (5%, 21 мг) в ЕtOН (1 мл)/НСl (1 M, 50 мкл) дегазировали и добавляли водород. Смесь гидрогенизировали при атмосферном давлении в течение двух часов. Смесь фильтровали через целит и удаляли растворитель досуха. Продукт получали в виде бесцветного масла (63.5 мг, 85% выход).

Пример 1Е3. Получение соединения 251: N-((1R,2R)-1-гидрокси-1-(4-метоксифенил)3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)-2-(4-(трифторметил)фенил)ацетамид.

Соединение 251 получали способом, аналогичным способу, описанному выше, согласно схеме 1, применяя (1R,2R)-2-амино-1-(4-метоксифенил)-3-(пирролидин-1-ил)пропан-1-ол в качестве амина (см. пример 1Е1).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 mHz, ppm); 1.75 (br, 4H), 2.55 (br, 4H), 2.85 (m, 2H), 3.5 (s, 2H), 3.8 (s, 3H), 4.2 (m, 1Н), 5.05 (sd, 1H), 5.8 (d, 1H), 6.8 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 7.2 (d, 2H), 7.55 (d, 2H). M/Z для С₂₃Н₂₇F₃N₂O₃ [М-Н]^-=437.

Пример 1Е4. Получение соединения 5: N-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо-[β]-[1.4]-диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамид

Соединение 5 получали способом, аналогичным способу, описанному выше, согласно схеме 1.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 mHz, ppm); 1.8 (br, 4H), 2.7 (br, 4H), 3.0 (m, 2H), 4.25 (s, 4H), 4.45 (m, 1H), 5.05 (sd, 1H), 6.6 (br, 1H), 6.85 (s, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.7 (s, 1H), 7.85 (m, 2H). M/Z для C₂₄H₂₆N₂O₄S [М-Н]^-=439.

Пример 1Е5. Получение соединения 11: N-(1R,2R)1-(2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)-2-(фенилтио)ацетамид

Соединение 11 получали способом, аналогичным способу, описанному выше, согласно схеме 1.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 mHz, ppm); 1.7 (br, 4H), 2.5 (br, 4H), 2.8 (br, 2H), 3.6 (q, 2H), 4.1.5 (m, 1Н), 4.2 (s,4H), 5.9 (sd, 1H), 6.7 (m, 2H), 6.8 (s, 1H), 7.2 (m, 7H). M/Z для C₂₃H₂₈N₂O₄S [M-H]^-=429.

Пример 1Е6. Получение соединения 12: N-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)бисфенил-4-карбоксамид

Соединение 12 получали способом, аналогичным способу, описанному выше, согласно схеме 1.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 mHz, ppm); 1.8 (br, 4H), 2.7 (br, 4H), 3.0 (m, 2H), 4.25 (s, 4H), 4.4 (br, 1H), 5.05 (sd, 1H), 6.6 (sd, 1H), 6.85 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.6 (m, 4H), 7.75 (m, 2H). M/Z для С₂₈Н₃₀N₂O₄ [М-Н]^-=459.

Пример 1Е7. Получение соединения 19: N-((1R,2R)-1-(23-дигидробензо-[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)бензо[b]тиофен-5-карбоксамид

Соединение 19 получали способом, аналогичным способу, описанному выше, согласно схеме 1.

1Н ЯМР (d₆-dmso, 400 mHz, ppm); 1.6 (br, 4H), 2.4 (br, 5H), 2.65 (m, 1 H), 4.15 (s, 4H), 4.25 (m, 1H), 4.75 (sd, 1Н), 5.6 (br, 1Н), 6.7 (m, 3H), 7.5 (sd, 1Н), 7.7 (sd, 1Н), 7.8 (sd, 1Н), 7.85 (sd, 1Н), 8.0 (sd, 1Н), 8.2 (s, 1Н). М/7для С₂₄Н₂₆N₂O₄S [М-Н]^-=439.

Пример 1Е8. Получение соединения 23: 2-(бифенил-4-ил)-N-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)ацетамид

Соединение 23 получали способом, аналогичным способу, описанному выше, согласно схеме 1.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 mHz, ppm); 1.7 (br, 4H), 2.5 (br, 4H), 2.8 (d, 2H), 3.55 (s, 2H), 4.2 (m, 5H), 4.85 (sd, 1Н), 5.95 (br, 1Н), 6.6 (m, 1Н), 6.75 (m, 2H), 7.2 (sd, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.5 (st, 2H), 7.6 (m, 4H). M/Z для С₂₉Н₃₂N₂O₄ [М-Н]^-=473

Пример 1Е9. Получение соединения 24: N-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо[β][1,4]диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)-2-(4-феноксифенил)ацетамид

Соединение 24 получали способом, аналогичным способу, описанному выше, согласно схеме 1.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 mHz, ppm); 1.8 (br,), 2.6 (br, 4H), 2.8 (sd, 2H), 3.45 (s, 2H), 4.15 (m, 1H), 4.25 (s, 4H), 4.85 (sd, 1H), 5.9 (br, 1H), 6.6 (m, 1H), 6.7 (s, 1H), 6.8 (m, 1H), 7.15 (m, 7H), 7.4 (m, 2H). М/г для C₂₉H₃₂N₂O₅ [M-H]^-=489.

Пример 1Е10. Получение соединения 25: (S)-N-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)-2-гидрокси-3-фенилпропанамид

Соединение 25 получали способом, аналогичным способу, описанному выше, согласно схеме 1.

1H ЯМР (CDCl₃, 400 mHz, ppm); 1.8 (br, 4H), 2.65 (br, 7H), 3.1 (dd, 2H), 4.2 (m, 6H), 4.8 (sd, 1H)₅ 6.6 (m, 1H), 6.8 (m, 3Н), 7.3 (m, 5H). М/Z для С₂₄Н₃₀N₂O₅ [М-Н]^-=427.

Пример 1Е11. Получение соединения 27: N-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)-3-феноксипропанамид

Соединение 27 получали способом, аналогичным способу, описанному выше, согласно схеме 1.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 mHz, ppm); 1.8 (br, 4H), 2.7 (br, 6H), 2.9 (m, 2H), 4.2 (m, 7Н), 4.95 (sd, 1Н), 6.45 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.85 (m, 3Н), 6.95 (t, 1H), 7.2 (m, 3H). M/Z для C₂₄H30N₂O₅ [M-H]^-=427.

Пример 1Е12. Получение соединения 31: N-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)-2-оксо-2-фенилацетамид

Соединение 31 получали способом, аналогичным способу, описанному выше, согласно схеме 1.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 mHz, ppm); 1.8 (br, 4H), 2.8 (br, 4H), 3.0 (m, 2H), 4.2 (s, 4H), 4.3 (m, 1H), 5.05 (sd, 1H), 6.8 (s, 2H), 6.9 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.6 (t, 1 H) 8.2 (d, 2H). M/Z для С₂₃Н₂₆N₂O₅ [M-H]^-=411.

Пример 1Е13. Получение соединения 32: N-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)-3-(фенилтио)пропанамид

Соединение 32 получали способом, аналогичным способу, описанному выше, согласно схеме 1.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 mHz, ppm); 1.8 (br, 4H), 2.4 (t, 2H), 2.7 (br, 4H), 2.8 (m, 2H), 3.1 (m, 2H), 4.2 (m, 5H), 4.9 (sd, 1H), 5.95 (br, 1H), 6.8 (m, 3Н), 7.2 (m, 1H), 7.3 (m, 3Н). M/Z для С₂₄Н₃₀N₂O₄S [М-Н]^-=443.

Пример 1Е14. Получение соединения 35: N-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)-2-о-толилацетамид

Соединение 35 получали способом, аналогичным способу, описанному выше, согласно схеме 1.

1H ЯМР (CDCl₃, 400 mHz, ppm); 1.7 (br, 4H), 2.1 (s, 3Н), 2.5 (br, 4H), 2.75 (m, 2H), 3.5 (s, 2H), 4.1 (m, 1H), 4.25 (s, 4H), 4.8 (sd, 1H), 5.75 (br, 1H), 6.5 (d, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.2 (m, 3Н). M/Z для С₂₄Н₃₀N₂O₄ [М-Н]^-=411.

Пример 1Е15. Получение соединения 36; N-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо-[b]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)-2-м-толилацетамид

Соединение 36 получали способом, аналогичным способу, описанному выше, согласно схеме 1.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 mHz, ppm); 1.7 (br, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.5 (br, 4H), 2.75 (m, 2H), 3.45 (s, 2H), 4.1 (m, 1Н), 4.25 (s, 4H), 4.85 (sd, 1H), 5.8 (br, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.75 (m, 2H)₅ 6.9 (d, 2H), 7.1 (sd, 1H), 7.2 (m, 1H). М/г для С₂₄Н₃₀N₂O₄ [М-Н]^-=411.

Пример 1Е16. Получение соединения 39: 2-(бензилтио)-N-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)ацетамид

Соединение 39 получали способом, аналогичным способу, описанному выше, согласно схеме 1.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 mHz, ppm); 1.8 (br, 4H), 2.7 (br, 4H), 2.9 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 3.3 (d, 1H), 3.55 (d, 1H), 4.2 (m, 5H), 5.05 (sd, 1H), 6.85 (s, 2H), 6.9 (s, 1H), 7.1 (sd, 2H), 7.3 (m, 3H). M/Z для С₂₄Н₃₀N₂O₄S [М-Н]^-=443.

Пример 1Е17. Получение соединения 47: N-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)-2-(4-(пиридин-3-ил)фенил)ацетамид

Соединение 47 получали способом, аналогичным способу, описанному выше, согласно схеме 1.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 mHz, ppm); 1.7 (br, 4H), 2.6 (br, 4H), 2.8 (sd, 2H), 3.55 (s, 2H), 4.15 (m, 1Н), 4.2 (s, 4H), 4.85 (sd, 1H), 5.85 (br, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.75 (m, 2H), 7.25 (d, 3H), 7.4 (m, 1H), 7.6 (sd, 2H), 7.9 (sd, 1H), 8.6 (sd, 1H), 8.85 (s, 1H). M/Z для С₂₈Н₃₁N₃O₄ [М-Н]^-=474.

Пример 1Е18. Получение соединения 48: 2-(4'-хлорбифенил-4-ил)-N-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)ацетамид

Соединение 48 получали способом, аналогичным способу, описанному выше, согласно схеме 1.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 mHz, ppm); 1.75 (br, 4H), 2.55 (br, 4H), 2.8 (sd, 2H), 3.55 (s, 2H), 4.15 (m, 1H), 4.2 (s, 4H), 4.85 (sd, 1H), 5.8 (br, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.75 (m, 2H), 7.2 (d, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.55 (sd,4H). M/Z для C₂₉H₃₁ClN₂O₄ [M-H]^-=508.

Пример 1Е19. Получение соединения 51: N-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)-2-(3-(трифторметил)фенил)ацетамид

Соединение 51 получали способом, аналогичным способу, описанному выше, согласно схеме 1.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 mHz, ppm); 1.7 (br, 4H), 2.55 (br, 4H), 2.8 (sd, 2H), 3.55 (s, 2H), 4.15 (m, 1H), 4.25 (s, 4H), 4.85 (sd, 1H), 5.8 (br, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.75 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.55 (sd, 1H). М/7 для С₂₄Н₂₇F₃N2O₄ [М-Н]^-=465.

Пример 1Е20. Получение соединения 53: N-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)-2-(3-фторфенил)ацетамид

Соединение 53 получали способом, аналогичным способу, описанному выше, согласно схеме 1.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 mHz, ppm); 1.7 (br, 4H), 2.55 (br, 4H), 2.8 (sd, 2H), 3.50 (s, 2H), 4.15 (m, 1H), 4.25 (s, 4H), 4.85 (sd, 1H), 5.8 (br, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.0 (t, 1H), 7.3 (sq, 1H). M/Z для C₂₃H₂₇FN₂O₄ [М-Н]^-=415.

Пример 1Е21. Получение соединения 54: N-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)-3-(3-метоксифенокси)пропанамид

Соединение 54 получали способом, аналогичным способу, описанному выше, согласно схеме 1.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 mHz, ppm); 1.7 (br, 4H), 2.65 (br, 6H), 2.85 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.2 (m, 7H), 4.95 (sd, 1H), 6.45 (m, 4H), 6.75 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.2 (t, 1H). M/Z для С₂₆Н₃₂N₂O₆ [М-Н]^-=457.

Пример 1Е22. Получение соединения 55: 3-(2,5-дихлорфенокси)-N-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)пропанамид

Соединение 55 получали способом, аналогичным способу, описанному выше, согласно схеме 1.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 mHz, ppm); 1.8 (br, 4H), 2.65 (br, 6H), 2.8 (m, 2H), 4.1 (m, 1Н), 4.25 (m, 6H), 4.95 (sd, 1H), 6.3 (br, 1H), 6.75 (s, 2H), 6.8 (s, 1H), 6.9 (m, 2H), 7.25 (m, 1H). M/Z для C₂₄H₂₈Cl₂N₂O₅ [М-Н]^-=496.

Пример 1Е23. Получение соединения 57: 3-(4-хлорфенокси)-N-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)пропанамид

Соединение 57 получали способом, аналогичным способу, описанному выше, согласно схеме 1.

¹H ЯМР (СDСl₃, 400 mHz, ppm); 1.75 (br, 4H), 2.65 (br, 6H), 2.8 (m, 2H), 4.2 (m, 7Н), 4.95 (sd, 1Н), 6.3 (br, 1H), 6.8 (m, 5H), 7.2 (m, 2H). М/Z для C₂₄H₂₉CIN₂O₅ [М-Н]^-=461.

Пример 1Е24. Получение соединения 58: N-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)-3-(4-фторфенокси)пропанамид

Соединение 58 получали способом, аналогичным способу, описанному выше, согласно схеме 1.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 mHz, ppm); 1.75 (br, 4H), 2.65 (br, 6H), 2.8 (m, 2H), 4.2 (m, 7H), 4.95 (sd, 1H), 6.4 (br, 1H), 6.8 (m, 5H), 7.0 (m, 2H). М/г для C₂₄H₂₉FN₂O₅ [M-H]^-=445.

Пример 1Е25. Получение соединения 59: N-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)-3-(п-толилокси)пропанамид

Соединение 59 получали способом, аналогичным способу, описанному выше, согласно схеме 1.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 mHz, ppm); 1.75 (br, 4H), 2.3 (s, 3H), 2.65 (br, 6H), 2.8 (m, 2H), 4.2 (m, 7Н), 4.95 (sd, 1Н), 6.45 (br, 1H), 6.75 (m, 4H), 6.85 (s, 1H), 7.1 (m, 2H). M/Z для C₂₅H₃₂N₂O₅ [М-Н]^-=441.

Пример 1Е26. Получение соединения 60: N-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо[β][1,4]диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2--ил)-3-(2-фторфенокси)пропанамид

Соединение 60 получали способом, аналогичным способу, описанному выше, согласно схеме 1.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 mHz, ppm); 1.75 (br, 4H), 2.65 (br, 6H), 2.75 (m, 2H), 4.2 (m, 7H), 4.95 (sd, 1H), 6.35 (br, 1H), 6.7 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.95 (m, 2H), 7.05 (m, 2H). M/Z для C₂₄H₂₉FN₂O₅ [M-H]^-=445.

Пример 1Е27. Получение соединения 61: N-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)-3-(4-метоксифенокси)пропанамид

Соединение 61 получали способом, аналогичным способу, описанному выше, согласно схеме 1.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 mHz, ppm); 1.75 (br, 4H), 2.65 (br, 6H), 2.75 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 4.1 (m, 2H), 4.2 (br, 5H), 4.95 (sd, 1H), 6.45 (br, 1H), 6.8 (m, 7H). M/Z для C₂₅H₃₂N₂O₆ [M-H]^-=457.

Пример 1Е28. Получение соединения 188: N-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)-3-(4-этилфенокси)пропанамид(2R,3R)-2,3-дигидроксисукцинат

Соединение 188 получали способом, аналогичным способу, описанному выше, согласно схеме 1.

1H ЯМР (D₂O, 400 mHz, ppm); 0.93 (t, 3Н), 1.75 (br, 2H), 1.86 (br, 2H), 2.35 (q, 2H), 2.4 (br, 2H), 2.9 (br, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.4 (br, 2H), 3.9 (br, 6H), 4.3 (br, 3H), 4.6 (br, 1H), 6.6 (m, 5H), 7.0 (d, 2H). M/Z для С₂₆Н₃₄N₂O₅ С₄Н₆О₆ [М-Н]^-=454.

Пример 1Е29. Получение соединения 189: N-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)-3-(4-пропионилфенокси)пропанамид (2R,3R)-2,3-дигидроксисукцинат

Соединение 189 получали способом, аналогичным способу, описанному выше, согласно схеме 1.

¹H ЯМР (D₂O, 400 mHz, ppm); 0.93 (t, 3Н), 1.75 (br, 2H), 1.86 (br, 2H), 2.45 (br, 2H), 2.8 (q, 2H), 2.9 (br, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.4 (br, 2H), 3.9 (br, 6H), 4.3 (br, 3Н), 4.6 (br, 1H), 6.5 (d, 1H), 6.5 (d, 2H), 6.7 (d, 2H), 7.7 (d, 2H). М/Z для С₂₇Н₃₄N₂O₆ С₄Н₆О₆ [М-Н]^-=483.

Пример 1Е30. Получение соединения 193: N-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо-[b]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)-3-(4-(3-оксобутил)фенокси)пропанамид(2R,3R)-2,3-дигидроксисукцинат

Соединение 193 получали способом, аналогичным способу, описанному выше, согласно схеме 1.

¹H ЯМР (D₂O, 400 mHz, ppm); 1.75 (br, 2H), 1.86 (br, 2H), 1.94 (s, 3Н), 2.45 (br, 2H), 2.6 (m,4H), 2.9 (br, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.4 (br, 2H), 3.9 (br, 6H), 4.3 (br, 3H), 4.6 (br, 1 H), 6.6 (m, 5H), 7.0 (d, 2H). M/Z для С₂₆Н₃₆N₂O₆ С₄Н₆О₆ [М-Н]^-=497.

Пример 1Е31. Получение соединения 202: N-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)-3-(4-(2-метоксиэтилфенокси)пропанамид (2R,R)-2,3-дигидроксисукцинат

Соединение 202 получали способом, аналогичным способу, описанному выше, согласно схеме 1.

¹H ЯМР (D₂O, 400 mHz, ppm); 1.75 (br, 2H), 1.86 (br, 2H), 2.45 (br, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.9 (br, 2H), 3.1 (s, 3Н), 3.25 (m, 2H), 3.4 (br, 4H), 3.9 (br, 6H), 4.3 (br, 3H), 4.6 (br, 1H), 6.6 (m, 5H), 7.0 (d, 2H). М/7 для С₂₇Н₃₆N₂O₆ С₄Н₆О₆ [М-Н]^-=485.

Пример 1Е32. Получение соединения 63: N-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)-2-(3'-метоксибифенил-4-ил)ацетамид

Соединение 63 получали способом, аналогичным способу, описанному выше, согласно схеме 1.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 mHz, ppm); 1.7 (br, 4H), 2.5 (br, 4H), 2.75 (m, 2H), 3.5 (br, 2H), 3.9 (sd, 3H), 4.2 (m, 5H), 4.95 (sd, 1H), 5.9 (br, 1H), 6.5-7.6 (m, 11H). M/Z для C₃₀H₃₄N₂O₅ [М-Н]^-=503.

Пример 1Е33. Получение соединения 127: N-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо-[b]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)-4-(4-этоксифенил)-4-оксобутанамид

Соединение 127 получали способом, аналогичным способу, описанному выше, согласно схеме 1.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 mHz, ppm); 1.4 (t, 3Н), 1.8 (br, 4H), 2.7 (br, 6H), 3.2 (m, 2H), 4.05 (q, 2Н), 4.2 (m, 2Н), 4.25 (m, 5Н), 4.95 (sd, 1Н), 6.05 (br, 1H), 6.9 (m, 5H), 7.95 (d, 2H). M/Z для С₂₇Н₃₄N₂О₆ [М-Н]^-=483.

Пример 1Е34. Получение соединения 154: N-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо-[b]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)4-(4-метоксифенил)-4-оксобутанамид

Соединение 154 получали способом, аналогичным способу, описанному выше, согласно схеме 1.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 mHz, ppm); 1.8 (br, 4H)₅ 2.7 (br, 6H), 3.2 (m, 1H), 3.45 (s, 3Н), 3.9 (s, 3 H), 4.2 (m, 5H), 4.95 (sd, 1H), 6.05 (br, 1H), 6.9 (m, 5H), 7.95 (d, 2H). M/Z для С₂₆Н₃₂N₂O₆ [М-Н]^-=469.

Пример 1Е35. Получение соединения 181: N-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо-[b]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)-6-(4-изопропоксифенил)-6-оксогексанамид

Соединение 181 получали способом, аналогичным способу, описанному выше, согласно схеме 1.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 mHz, ppm); 1.4 (d, 6H), 1.8 (br, 8H), 2.15 (br, 2H), 2.8 (br, 10H), 4.25 (m, 5Н), 4.65 (m, 1Н), 4.95 (sd, 1Н), 6.05 (br, 1H), 6.9 (m, 5H), 7.95 (d, 2H). M/Z для C₃₀H₄₀N₂O₆ [M-H]^-=525.

Пример 1Е36. Получение соединения 191: N-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)-5-(4-метоксифенил)5-оксопентанамид (2R,3R)-2,3-дигидроксисукцинат

Соединение 191 получали способом, аналогичным способу, описанному выше, согласно схеме 1.

¹Н ЯМР (D₂O, 400 mHz, ppm); 1.40 (br, 1H), 1.53 (br, 1H), 1.75 (br, 2H), 1.91 (br, 2H), 1.98 (m, 1H), 2.15 (m, 1H) 2.45 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 3.35 (dd, 2H), 3.4 (m, 2Н), 3.68 (br, 5Н), 3.77 (br, 2H), 4.3 (br, 3H), 4.68 (br, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.65 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 7.63 (d, 2H). М/Z для С₂₇Н₃₄N₂O₆ С₄Н₆О₆ [М-Н]=483

Пример 1Е37. Получение соединения 265: N-((1R,2R)-1-(бензо-[δ]-[1,3]-диоксол-5-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)-5-(4-изопропоксифенил)-5-оксопентанамид (2S,3S)-2,3-дигидроксисукцинат

Соединение 265 получали способом, аналогичным способу, описанному выше, согласно схеме 1.

¹H ЯМР (400MHz, CD₃OD) δ 1.30 (sd, 6Н), 1.70-1.85 (m, 2H), 2.04 (br, 4H), 2.09-2.26 (m, 2H), 2.64-2.82 (m, 2H), 3.31-3.48 (m, 5H), 4.37 (s, 2H), 4.43 (br, 1H), 4.68 (m, 1Н), 4.71 (sd, 1H), 5.76 (s, 2H), 6.66 (d, 1H), 6.82-6.95 (m, 4H), 7.84 (d, 2H); MC для С₂₈Н₃₆N₂O₆-С₄Н₆О₆: [М-Н]^- 645.

Пример 1Е38. Получение соединения 267: N-((1R,2R)-1-(бeнзо-[δ]-[1,3]-диоксол-5-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)-6-(4-метоксифенил)-6-оксогексанамид(2S,38)-2,3-дигидроксисукцинат

Соединение 267 получали способом, аналогичным способу, описанному выше, согласно схеме 1.

¹H ЯМР (400MHz, CD₃OD) δ 1.49 (br, 4H), 2.03 (br, 4H), 2.89 (t, 2H), 3.33-3.46 (m, 6Н), 3.84 (s, 3H), 4.37 (s, 2H), 4.43 (d, 1H), 4.76 (br, 1H), 5.81 (s, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.96 (d, 2H), 7.92 (d, 2H); MC для С₂₇Н₃₄N₂O₆-С₄Н₆О₆: [М-Н]^-=633.

Пример 1Е39. Получение соединения 268: N-((1R,2R)-1-(бензо-[δ]-[1,3]-диоксол-5-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)-7-(4-изопропоксифенил)-7-оксогептанамид (2S,3S)-2,3-дигидроксисукцинат

Соединение 268 получали способом, аналогичным способу, описанному выше, согласно схеме 1.

¹H ЯМР (400MHz, CD₃OD) δ 1.15-1.18 (m, 2H), 1.30 (d, 6H), 1.40-1.45 (m, 2H), 1.57-1.65 (m, 2H), 2.03 (br, 4H), 2.12-2.17 (m, 2H), 2.88 (t, 2H), 3.33-3.48 (m, 5H), 4.38 (s, 2Н), 4.42 (d, 1Н), 4.67 (m, 1Н), 4.78 (d, 1Н), 5.83 (d, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.92 (d, 2H), 7.90 (d, 2H); МС для С₃₀Н₄₀N₂O₆ С₄Н₆O₆: [М-Н]^-=675.

Пример 1Е40. Получение соединения 197: N-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)-4-(4-метоксисфенокси)бутанамид(2S,3S)-2,3-дигидроксисукцинат

Соединение 197 получали способом, аналогичным способу, описанному выше, согласно схеме 1.

¹H ЯМР (400MHz, CD₃OD) δ 1.78-1.91 (m, 2H), 2.00 (br, 4H), 2.32 (t, 2H), 3.33-3.47 (m, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.72 (t, 2H), 4.1 1 (br, 4H), 4,37 (s, 2H), 4.41 (d, 1H), 4.72 (d, 1H), 6.69-6.86 (m, 7H); МС для С₂₆Н₃₄N₂O₆ С₄Н₆О₆: [М-Н]^-=621.

Пример 1Е41. Получение соединения 187: N-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)-3-(4-(3-метилбутаноил)фенокси)пропанамид (2S,3S)-2,3-дигидроксисукцинат

Соединение 187 получали способом, аналогичным способу, описанному выше, согласно схеме 1.

¹H ЯМР (400MHz, СD₃ОD) δ 0.95 (d, 6Н), 2.00 (br, 4Н), 2.17 (m, 2H), 2.66 (t, 2H), 2.78 (d, 2H), 3.34-3.44 (m, 5H), 4.12-4.17 (m, 6Н), 4.40 (s, 2Н), 4.45 (d, 1H), 4.73 (sd, 1Н), 6.67 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.93 (d, 2H), 7.91 (d, 2H); МС для С₂₉Н₃₈N₂O₆-С₄Н₆O₆: [М-Н]^-=661.

Пример 1Е42. Получение соединения 83: 2-(4-хлорфенокси)-N-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)ацетамид

Соединение 83 получали способом, аналогичным способу, описанному выше, согласно схеме 1.

¹Н ЯМР (400MHz, CDCl₃) δ 1.76 (br, 4H)₅ 2.63 (br, 4Н), 2.78 (dd, 1H), 2.89 (dd, 1H), 4.24 (s, 4H), 4.27 (br, 1H), 4.36 (q, 2H), 4.94 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.77-6.82 (m, 4H), 6.86 (d, 1H), 7.24 (s, 1H); МС для С₂₃Н₂₇СIN₂O₅: [М-Н]^-=447.

Пример 1Е43. Получение соединения 87: 2-(3,4-дихлорфенокси)-N-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)ацетамид

Соединение 87 получали способом, аналогичным способу, описанному выше, согласно схеме 1.

¹H ЯМР (400MHz, CDCl₃) δ 1.78 (br, 4Н), 2.67 (br, 4H), 2.79 (dd, 1H), 2.92 (dd, 1H), 4.25 (br, s, 5H), 4.35 (q, 2H), 4.95 (d, 1H), 6.71-6.84 (m, 5H)₅ 7.01 (d, 1H), 7.34 (d, 1H); MC для С₂₃Н₂₆Сl₂N₂O₅: [М-Н]^-=482.

Пример 1Е44. Получение соединения 86: N-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо-[b]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)-2-(3-феноксифенил)ацетамид

Соединение 86 получали способом, аналогичным способу, описанному выше, согласно схеме 1.

¹H ЯМР (400MHz, CDCl₃) δ 1.72 (br, 4H), 2.57 (br, 4H), 2.75-2.80 (m, 2H), 3.45 (s, 2H), 4.11-4.13 (m, 1H), 4.23 (s, 4H), 4.84 (d, 1H), 5.86 (d, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.80 (br, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.28-7.36 (m, 2H); MC для С₂₉Н₃₂N₂O₅: [М-Н]^-=489.

Пример 1Е45. Получение соединения 280: 2-(3,4-дифторфенил)-N-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)ацетамид

Соединение 280 получали способом, аналогичным способу, описанному выше, согласно схеме 1.

¹H ЯМР (400MHz, CDCl₃) δ 1.80 (br, 4Н, 2.68 (br, 4H), 2.84 (d, 2H), 3.45 (s, 2H), 4.17 (m, 1H), 4.25 (s, 4H), 4.88 (d, 1H), 5.88 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.95 (t, 1H), 7.13 (q, 1H); МС для С₂₃Н₂₆F₂N₂O₄: [М-Н]^-=434.

Пример 1Е46. Получение соединения 103: N-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)-2-(4-(трифторметокси)фенил)ацетамид

Соединение 103 получали способом, аналогичным способу, описанному выше, согласно схеме 1.

¹H ЯМР (400MHz, CDCl₃) δ 1.65 (br, 4H), 2.48 (br, 4H), 2.69 (d, 2H), 3.40 (s, 2H), 4.08 (m, 1H), 4.17 (s, 4H), 4.80 (s, 1H), 5.84 (t, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.70 (d, 1H), 7.10 (t, 3H); МС для C₂₄H₂₇F₃N₂O₅: [M-H]^-=481.

Пример 1Е47. Получение соединения 90: N-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)-5-(тиофен-2-ил)изоксазол-3-карбоксамид Соединение 90 получали способом, аналогичным способу, описанному выше, согласно схеме 1.

¹H ЯМР (400MHz, CDCl₃) δ 1.82 (br, 4H), 2.73-2.81 (m, 4H), 2.89-2.93 (m, 1H), 3.02-3.07 (m, 1H), 4.23 (s, 4H), 4.41 (br, 1H), 5.07 (s, 1H), 5.30 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.83 (t, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.12-7.14 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.52 (d, 1H); MC для С₂₃Н₂₅N₃O₅S: [М-Н]^-=456.

Пример 1Е48. Получение соединения 92: 3-(3-хлор-4-метоксифенил)-N-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2- ил)пропанамид

Соединение 92 получали способом, аналогичным способу, описанному выше, согласно схеме 1.

1H ЯМР (400MHz, CDCl₃) δ 1.77 (br, 4H), 2.38 (t, 2 H), 2.60 (br, 4H), 2.8 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 4.20 (br, 1H), 4.24 (s, 4H), 4.87 (s, 1H), 5.80 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.8 (m, 3Н), 7.00 (d, 1H), 7.18 (s, 1H); MC для C₂₅H₃₁ClN₂O₅: [M-H]^-=475.

Пример 1Е49. Получение соединения 96: N-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)-3-(4-(трифторметил)фенил)пропанамид

Соединение 96 получали способом, аналогичным способу, описанному выше, согласно схеме 1.

¹H ЯМР (400MHz, CDCl₃) δ 1.73 (br, 4H), 2.4 (m, 2H), 2.53 (m,4H), 2.7 (m, 2H), 2.90-2.97 (m, 2H), 4.17 (br, 1H), 4.23 (s,4H), 4.89 (s, 1H), 5.83 (br, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.79 (d, 2H); 7.24 (d, 2H), 7.50 (d, 2H); MC для С₂₅Н₂₉F₃N₂O₅: [М-Н]^-=479.

Пример 1Е50. Получение соединения 101: 4-(бeнзо)[d]тиазол-2-ил)-N-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)бутанамид

Соединение 101 получали способом, аналогичным способу, описанному выше, согласно схеме 1.

¹H ЯМР (400MHz, CDCl₃) δ 1.77 (br, 4H), 2.10-2.15 (m, 2H), 2.24-2.27 (m, 2H), 2.64-2.67 (m, 4H), 2.79-2.83 (m, 2H), 3.02 (t, 2H), 4.18 (s, 4H), 4.26 (br, 1H), 4.92 (d, 1H), 6.12 (br, 1H), 6.75-6.81 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.92 (d, 1H); МС для С₂₆Н₃₁N₃O₄S: [М-Н]^- 482.

Пример 1Е51. Получение соединения 102: N-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)-6-(2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]-Диоксин-6-сульфонамидо)гексанамид

Соединение 102 получали способом, аналогичным способу, описанному выше, согласно схеме 1.

¹H ЯМР (400MHz, CDCl₃) δ 1.15-1.20 (m, 2H), 1.38-1.50 (m, 4H), 1.77 (br, 4H), 2.08 (q, 2H), 2.63-2.66 (m, 4H), 2.79 (d, 2H), 2.87 (t, 2H), 4.2 (m, 9H), 4.91 (br, 1H), 5.93 (br, 1H), 6.77 (q, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.37 (s, 1H); MC для С₂₉Н₃₉N₃O₈S: [М-Н]^- 590.

Пример 1Е52. Получение соединения 104: N-(5-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-иламино)-5-оксопентил)бензамид

Соединение 104 получали способом, аналогичным способу, описанному выше, согласно схеме 1.

¹H ЯМР (400MHz, CDCl₃) δ 1.47-1.52 (m, 2H), 1.59-1.69 (m, 2H), 1.77 (br, 4H), 2.15-2.21 (m, 2H), 2.62-2.65 (m, 4H), 2.81 (br, 2H), 3.30-3.42 (m, 2H), 4.19-4.23 (m, 5Н), 4.94 (br, 1H), 5.98 (br, 1H), 6.76 (br, 1H), 6.78-6.86 (m, 3Н), 7.40-7.50 (m, 3H), 7.80 (d, 2H); MC для С₂₇Н₃₅N₃O₅: [М-Н]^- 482.

Пример 1Е53. Получение соединения 281: N1-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)-N5-(тиазол-2-ил)глутарамид

Соединение 281 получали способом, аналогичным способу, описанному выше, согласно схеме 1.

¹H ЯМР (400MHz, CDCl₃) δ 1.74 (br, 4H)₅ 1.97-2.03 (m, 2H), 2.20-2.26 (m, 2H), 2.40-2.45 (m, 2H), 2.64-2.68 (m, 5H), 2.88 (m 1H), 4.20 (s, 4H), 4.26-4.29 (m, 1H), 4.83 (d, 1H), 6.12 (br, 1H), 6.74-6.79 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.41 (d, 1H); MC для С₂₃Н₃₀N₄O₅S: [М-Н]^- 475.

Пример 1Е54. Получение соединения 282: N-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)-5-(3,4-диметоксифенил)-5-оксопентанамид

Соединение 282 получали способом, аналогичным способу, описанному выше, согласно схеме 1.

¹H ЯМР (400MHz, CDCl₃) δ 1.76 (br, 4H), 1.92-2.00 (m, 2H), 2.21-2.26 (m, 2H), 2.60-2.65 (m, 4H), 2.70-2.95 (m, 4H), 3.93 (d, 6H), 4.17-4.23 (m, 5H), 4.90 (d, 1H), 5.96 (br, 1H), 6.75-6.79 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.55 (d, 1H); MC для С₂₈Н₃₆N₂O₇: [М-Н]^- 513.

Пример 1Е55. Получение соединения 283: N-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)-5-оксо-5-р-толилпентанамид

Соединение 283 получали способом, аналогичным способу, описанному выше, согласно схеме 1.

¹H ЯМР (400MHz, CDCl₃) δ 1.77 (br, 4H), 1.96-2.02 (m, 2H), 2.21-2.26 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.63-2.80 (m, 4H), 2.82-2.95 (m, 4H), 4.18-4.23 (m, 5H), 4.91 (d, 1H), 5.94 (br, 1H), 6.74-6.77 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.81 (d, 2H); МС для C₂₇H₃₄N₂O₅: [M-H]^- 467.

Пример 1Е56. Получение соединения 113: N-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)-5-оксо-5-фенилпентанамид

Соединение 113 получали способом, аналогичным способу, описанному выше, согласно схеме 1.

¹H ЯМР (400MHz, CDCl₃) δ 1.76 (br, 4H), 1.95-2.01 (m, 2H), 2.22-2.25 (m, 2H), 2.62-2.63 (m, 4H), 2.78-2.95 (m, 4H), 4.17-4.22 (m, 5H), 4.91 (sd, 1H), 5.99 (br, 1H), 6.77 (st, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.44-7.58 (m, 3H), 7.92 (d, 2H); МС для С₂₆Н₃₂N₂O₅: [М-Н]^- 453.

Пример 1Е57. Получение соединения 284: N-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)-5-(4-изопропоксифен ил)-5-оксопентанамид

Соединение 284 получали способом, аналогичным способу, описанному выше, согласно схеме 1.

¹H ЯМР (400MHz, CDCl₃) δ 1.36 (d, 6Н), 1.75 (br, 4H), 1.90-2.02 (m, 2H), 2.20-2.25 (m, 2H), 2.60-2.66 (m, 4H), 2.70-2.86 (m, 4H), 4.17 (s, 4H), 4.22 (br, 1H), 4.62-4.65 (m, 1H), 4.89 (sd, 1H), 6.07 (d, 1H), 6.77 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.87 (d, 2H), 7.86 (d, 2H); MC для С₂₉Н₃₈N₂O₆: [М-Н]^- 511.

Пример 1Е58. Получение соединения 140: N-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)-6-(4-метокси-3,5-диметилфенил)-6-оксогексанамид

Соединение 140 получали способом, аналогичным способу, описанному выше, согласно схеме 1.

¹H ЯМР (400MHz, CDCl₃) δ 1.61-1.63 (m, 4H), 1.77 (br, 4H), 2.16 (t, 2H), 2.32 (s, 6Н), 2.61-2.67 (m, 4H), 2.74-2.89 (m, 2H), 2.91 (t, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.21 (br, 5Н), 4.90 (sd, 1H), 5.93 (br, 1H), 6.75-6.82 (m, 2H), 6.85 (sd, 1H), 7.61 (s, 2H); MC для С₃₀Н₄₀N₂O₆: [М-Н]^- 525.

Пример 1Е59. Получение соединения 141: N-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)-6-(4-метоксифенил)-6-оксогексанамид

Соединение 141 получали способом, аналогичным способу, описанному выше, согласно схеме 1.

¹H ЯМР (400MHz, CDCl₃) δ 1.62-1.64 (m, 4H), 1.76 (br, 4H), 2.17 (t, 2H), 2.61-2.65 (m, 4H), 2.72-2.79 (m, 2H), 2.89 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.20 (br, 5H), 4.89 (d, 1H), 6.01 (br, 1H), 6.77 (q, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.91 (d, 2H), 7.90 (d, 2H); MC для С₂₈Н₃₆N₂O₆: [М-Н]^- 497.

Пример 1Е60. Получение соединения 155: 6-(4-трет-бутилфенил-N-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)-6-оксогексанамид

Соединение 155 получали способом, аналогичным способу, описанному выше, согласно схеме 1.

¹H ЯМР (400MHz, CDCl₃) δ 1.34 (s, 9H), 1.63-1.65 (m, 4H), 1.77 (br, 4H), 2.17 (t, 2H), 2.64-2.66 (br, 4H), 2.75 (dd, 1H), 2.2.81 (dd, 1H), 2.91 (t, 2H), 4.20 (br, 5H), 4.90 (d, 1H), 6.02 (br, 1H), 6.77-6.82 (q, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.86 (d, 2H); MC для С₃₁Н₄₂N₂O₅: [М-Н]^- 523.

Пример 1Е61. Получение соединения 156: N-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)-7-(4-метоксифенил)-7-оксогептанамид

Соединение 156 получали способом, аналогичным способу, описанному выше, согласно схеме 1.

¹H ЯМР (400MHZ₅ CDCl₃) δ 1.25-1.30 (m, 2H), 1.55-1.70 (m, 4H), 1.77 (br, 4H), 2.13 (t, 2H), 2.61-2.66 (m, 4H), 2.74-2.82 (m, 2H), 2.88 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.20 (br, 5Н), 4.90 (d, 1Н), 5.93 (br, 1H), 6.78 (q, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.91 (d, 2H), 7.92 (d, 2H); MC для С₂₉Н₃₈N₂O₆: [М-Н]^- 511.

Пример 1Е62. Получение соединения 144: N-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)-8-(4-метоксифенил)-8-оксооктанамид

Соединение 144 получали способом, аналогичным способу, описанному выше, согласно схеме 1.

¹H ЯМР (400MHz, CDCl₃) δ 1.25-1.33 (m, 4H), 1.54 (m, 2H), 1.68 (t, 2H), 1.78 (br, 4Н)₅ 2.11 (br, 2H), 2.65 (br, 4H), 2.76-2.11 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 4.21 (br, 5H), 4.90 (br, 1H), 6.02 (d, 1H), 6.78-6.84 (m, 3Н), 6.91 (d, 2H), 7.92 (d, 2H); MC для C₃₀H₄₀N₂O₆: [М-Н]^- 525.

Пример 1Е63. Получение соединения 159: 7-(4-хлорфенил)-N-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)-7-оксогептанамид

Соединение 159 получали способом, аналогичным способу, описанному выше, согласно схеме 1.

¹H ЯМР (400MHz, CDCl₃) δ 1.26-1.37 (m, 2Н), 1.57 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.77 (br, 4H), 2.13 (t, 2H), 2.62-2.65 (m, 4H), 2.76-2.82 (m, 2H), 2.90 (t, 2H), 4.20 (br, 5Н), 4.90 (d, 1Н), 5.93 (d, 1H), 6.78 (q, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.87 (d, 2H); MC для С₂₈Н₃₅СIN₂O₅:[М-Н]^- 515.

Пример 1Е64. Получение соединения 160: 7-(4-трет-бутилфенил)-N-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)-7-оксогептанамид

Соединение 160 получали способом, аналогичным способу, описанному выше, согласно схеме 1.

¹H ЯМР (400MHz, CDCl₃) δ 1.27-1.34 (m, HH), 1.56-1.71 (m, 4H), 1.77 (br, 4H), 2.13 (t, 2H), 2.63-2.66 (m, 4H), 2.76-2.819 (m, 2H), 2.91 (t, 2H), 4.20 (br, 5H), 4.90 (sd, 1H), 5.90 (d, 1H), 6.81 (q, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.88 (d, 2H); MC для С₃₂Н₄₄N₂O₅: [М-Н]^- 537.

Пример 1Е65. Получение соединения 168: N-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо-[b]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)-7-(4-метоксифенил)-7-оксогептанамид (2S,3S)-2,3-дигидроксисукцинат

Соединение 168 получали способом, аналогичным способу, описанному выше, согласно схеме 1.

¹H ЯМР (400MHz, CD₃OD) δ 1.15-1.19 (m, 2H), 1.40-1.47 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 2.02 (br, 4H), 2.09-2.21 (m, 2H), 2.90 (t, 2H), 3.35-3.49 (m, 5H), 3.83 (s, 3H), 4.12 (br, 4H), 4.38 (s, 2H), 4.43 (m, 1H), 4.74 (sd, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.79 (dq, 1H), 6.86 (sd, 1H), 6.96 (d, 2H), 7.92 (d, 2H); MC для С₂₉Н₃₈N₂О₆-С₄Н₆O₆: [M-H]^- 661.

Пример 1Е66. Получение соединения 162: N-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)-4-(4-изопропоксифенил)-4-оксобутанамид

Соединение 162 получали способом, аналогичным способу, описанному выше, согласно схеме 1.

¹H ЯМР (400MHz, CDCl₃) δ 1.35 (d, 6H), 1.77 (br, 4H), 2.52-2.56 (m, 2H), 2.64-2.83 (m, 6H), 3.09-3.36 (m, 2H), 4.22 (br, 5H), 4.63-4.66 (m, 1H), 4.89 (sd, 1H), 6.13 (d, 1H), 6.78 (s, 2H), 6.88 (t, 3Н), 7.90 (d, 2H); MC для С₂₈Н₃₆N₂O₆: [М-Н]^- 497.

Пример 1Е67. Получение соединения 176: N-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)-4-оксо-4-(4-(трифторметил)фенил)бутанамид(2S,3S)-2,3-дигидроксисукцинат

Соединение 176 получали способом, аналогичным способу, описанному выше, согласно схеме 1.

¹H ЯМР (400MHz, CD₃OD) δ 2.08 (br, 4H), 2.54-2.72 (m, 2H), 3.24-3.48 (m, 6H), 4.19 (s,4H), 4.29 (m, 4H), 4.74 (sd, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.81 (d, 2H), 8.13 (d, 2H); MC для С₂₆Н₂₉F₃N₂O₅-С₄Н₆O₆: [M-H]^- 657.

Пример 1Е68. Получение соединения 65 (Genz-528152-1): 2-(3'-хлорбифенил-4-ил)-N-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)ацетамид

Соединение 65 получали способом, аналогичным способу, описанному выше, согласно схеме 1.

¹Н ЯМР (400MHz, CDCl₃) δ 1.70 (br, 4H), 2.54 (br, 4H), 2.72-2.81 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 4.12-4.23 (m, 5H), 4.85 (d, 1H), 5.82 (d, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.70 (sd, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.32-7.34 (m, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.46-7.49 (m, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.59 (d, 1H); C₂₉H₃₁ClN₂O₄: [M-H]^- 507.

Пример 1Е69. Получение соединения 262: N-[2-гидрокси-2-(4-метоксифенил)-1-пирролидин-1-илметил-этил]-3-(4-метокси-фенокси)-пропионамид

Соединение 262 получали способом, аналогичным способу, описанному выше, согласно схеме 2.

¹H ЯМР (CDCl₃ 400 mHz, ppm); 1.75 (m,4H), 2.55 (m, 2H), 2.65 (m, 4H), 2.85 (m, 2H), 3.8 (s, 6H), 4.1 (m, 2Н), 4.25 (m, 1Н), 5.0 (d, 1H), 6.5 (br. d, 1H), 6.8 (m, 4H), 7.25 (m, 4H). M/Z для С₂₄Н₃₂N₂O₅ [М-H]⁺ 429

Пример 1Е70. Получение соединения 270: 5-(4-изопропокси-фенилил)-5-оксо-пентановой кислоты [2-гидрокси-2-(4-метокси-фенил)-1-пирролидин-1-илметил-этил] амид

Соединение 270 получали способом, аналогичным способу, описанному выше, согласно схеме 2.

¹H ЯМР (CDCl₃ 400 mHz, ppm); 1.4 (d, 6H), 1.8 (m, 4H), 2.0 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 2.6 (m, 4H), 2.8 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 4.25 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 5.0 (d, 1H), 5.95 (br. d, 1H), 6.85 (m, 4H), 7.25 (m, 2H), 7.9 (m, 2H). M/Z для С₂₄Н₃₂N₂O₅ [М-Н]⁺ 483.3

Пример 1Е71. Получение соединения 285: 7-(4-метокси-фенил)-7-оксо-гептановой кислоты [2-гидрокси-2-(4-метокси-фенил)-1-пирролидин-1-илметил-этил]-амид

Соединение 285 получали способом, аналогичным способу, описанному выше, согласно схеме 2.

1Н ЯМР (СDСl₃ 400 mHz, ppm); 1.25 (m, 2H)₅ 1.6 (m, 4H), 1.8 (m, 4H), 2.15 (m, 2H), 2.65 (m, 4H), 2.85 (m, 4H), 3.75 (s, 3Н), 3.9 (s, 3H), 4.2 (m, 1Н), 5.0 (d, 1Н), 5.9 (br. d, 1Н), 6.85 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 7.2 (d, 2H), 7.95 (d, 2H). M/Z для C₂₄H₃₂N₂O₅ [M-H]⁺ 483.3

Пример 1Е72. Получение соединения 262: N-[2-гидрокси-2-(4-метокси-фенил)-1-пирролидин-1-илметил-этил-3-(4-метокси-фенокси)-пропионамид

Соединение 262 получали способом, аналогичным способу, описанному выше, согласно схеме 2.

¹H ЯМР (CDCl₃ 400 mHz, ppm); 1.75 (m, 4H), 2.55 (m, 2H), 2.65 (m, 4H), 2.85 (m, 2H), 3.8 (s, 6H), 4.1 (m, 2Н), 4.25 (m, 1Н), 5.0 (d, 1H), 6.5 (br. d, 1H), 6.8 (m, 4H), 7.25 (m, 4H). М/7 для С₂₄Н₃₂N₂O₅ [М-Н]⁺ 429

Пример 1Е73. Получение соединения 270: 5-(4-изопропокси-фенил)-5-оксо-пентановая кислота [2-гидрокси-2-(4-метокси-фенил)-1-пирролидин-1-илметил-этил]амид

Соединение 270 получали способом, аналогичным способу, описанному выше, согласно схеме 2.

¹H ЯМР (CDCl₃ 400 mHz, ppm); 1.4 (d, 6H), 1.8 (m, 4H), 2.0 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 2.6 (m, 4H), 2.8 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 4.25 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 5.0 (d, 1H), 5.95 (br. d, 1H), 6.85 (m, 4H), 7.25 (m, 2H), 7.9 (m, 2H). М/7 для С₂₄Н₃₂N₂O₅ [М-Н]⁺ 483.3

Пример 1Е74. Получение соединения 305

Соединение 305, характеризующееся следующей структурной формулой, получали способом, аналогичным способу, описанному выше, согласно схеме 2.

¹H ЯМР (CDCl₃ 400 mHz, ppm); 1.25 (m, 14 H), 1.6 (m, 4H), 1.8 (m, 4H), 2.1 (t, 2H), 2.6 (t, 2H), 2.8 (m, 6H), 4.2 (m, 5H), 4.9 (d, 1H), 6.0 (br d, 1H), 6.8 (m, 3Н), 7.2 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 8.4 (m, 2H). М/г для С₂₄Н₃₂N₂O₅ [М-Н]⁺ 538

Пример 1Е75. Получение соединения 320: Октановая кислота [2-гидрокси-2(4-метокси-фенил)-1-пирролидин-1-илметил-этил]-амид

Соединение 320 характеризующееся следующей структурной формулой получали способом, аналогичным способу, описанному выше, согласно схеме 2.

¹H ЯМР (CDCl₃ 400 mHz, ppm); 0.9 (t, 3Н), 1.2 (m, 8H), 1.5 (m, 2H), 1.8 (m, 4H), 2.1 (t, 2H), 2.65 (m, 4H), 2.8 (d, 2H), 3.8 (s, 3H), 4.2 (m, 1H), 4.95 (d, 1H), 5.9 (br d, 1H), 6.9 (2s, 2H), 7.25 (m, 2H). M/Z для С₂₂Н₃₆N₂O₃ [M-H]⁺ 377.4

Пример 1Е76. Получение аналогов циклических амидов

(Схема 6)

Аналоги циклических амидов получали согласно схеме 6. 2-Амино-1-(2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-6-ил)-3-пирролидин-1-ил-пропан-1-ол получали согласно способу синтеза промежуточного соединения 4 из патента США 6,855,830 В2. Указанный амин связывали с различными нитрилами в карбонате калия и глицерине, в атмосфере азота, например, при 115°С в течение 18 часов. Соединение 323, характеризующееся нижеследующей структурной формулой, получали согласно схеме 6. Соединение 323 очищали способом колоночной хроматографии, применяя смесь метанола и метиленхлорида.

1Н ЯМР (CDCl₃ 400 mHz, ppm); 0.95 (t, 3H), 1.35 (m, 2H), 1.6 (m, 2H), 1.8 (m, 4H), 2.7 (m, 6H), 2.8 (m, 2H), 4.2 (m, 5H), 5.4 (d, 1Н), 6.85 (m, 3H), 7.2 (m, 2H), 7.9 (d, 2H). M/Z для С₂₄Н₃₂N₂O₅ [М-H]⁺ 421.54

Пример 2. Синтез производных церамида: Получение аналогов карбамата

Пример 2А1. Получение (R)-бензил-4-формил-2,2-диметилоксазолидин-3-карбоксилата

Стадии 1-2: получение (R)-бензил-4-(метокси(метил)карбамоил)-2,2-диметилоксазолидин-3-карбоксилата: N,O-диметилгидроксиламина гидрохлорид (45 г, 0.46 ммоль, 1.5 эк.) и N-метилморфолин (84 мл, 0.765 моль, 2.5 эк.) медленно добавляли к холодной (-15°С) суспензии d-CBz серина (73.0 г, 0.305 моль) в CH₂Cl₂ (560 мл), поддерживая температуру ниже -5°С. Смесь опять охлаждали до ~-15°С и добавляли EDCI (62 г, 0.323 моль, 1.05 эк.). Смесь перемешивали в течение 5 часов, поддерживая температуру ниже 5°С. Растворитель удаляли посредством роторного испарения и смесь разделяли между HCl (1 М, 300 мл) и ЕtOАс (500 мл). Органическую фазу отделяли и промывали HCl (1 М, 2Х 100 мл) и затем насыщ. NаНСО₃ (2×150 мл). Смесь высушивали над MgSO₄, фильтровали и затем удаляли растворитель посредством роторного испарения. (R)-бензил-3-гидрокси-1-(метокси(метил)амино)-1-оксопропан-2-илкарбамат повторно растворяли в смеси ацетона (375 мл) и 2, 2-диметоксипропана (375 мл) и добавляли эфират трехфтористого бора (3 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов и затем добавляли триэтиламин (3 мл). Растворитель удаляли досуха и получали (R)-бензил-4-(метокси(метил)карбамоил)-2,2-диметилоксазолидин-3-карбоксилат в виде белого твердого вещества (73.0 г, 74% выход от обоих стадий) после очистки способом колоночной хроматографии с применением смеси гексан/ЕtOАс/ацетон.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 mHz, ppm); 1.5 (s, 2 H), 1,6 (s, 3H), 1.7 (s, 2H), 1.75 (s, 3Н), 3.14 (s, 3 H), 3.24 (2 H), 3.4 (3 H), 3.76 (s, 2 H), 4.0 (m, 1.7 H), 4.16 (m, 1 H)₅ 4.2 (m, 1.7), 4.78 (m, 1 H), 4.88 (m, 0.6 H), 5.06 (q, 2 H), 5.18 (q, 1 H), 7.4 (m, 8 H).

Стадия 3: получение (R)-бензил-4-формил-2,2-диметилоксазолидин-3-карбоксилата:

Раствор LiALH₄ (1 M, 20 мл, 20 ммоль) по каплям добавляли к холодному (-15°С) раствору (К)-бензил-4-(метокси(метил)карбамоил)-2,2-диметилоксазолидин-3-карбоксилата (12.2 г, 37.9 ммоль) в ТГФ (75 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин, поддерживая температуру ниже 0°С. К смеси медленно добавляли насыщенный раствор KHSO₄ (100 мл) и смесь нагревали до комнатной температуры. Смесь фильтровали и удаляли растворитель досуха. (R)-бензил 4-формил-2,2-диметилоксазолидин-3-карбоксилат получали в виде прозрачного масла (9.161 г, 92% выход) после очистки способом колоночной хроматографии (SiO₂, с применением смеси гексан/ЕtOАс). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 mHz, ppm); 1.7 (m, 6 H), 4.15 (m, 2Н), 4.4 (m, 1Н), 5.15, (s, 1H), 5.2 (m, 1H), 7.3 (m, 5H), 9.6 (m, 1H).

Пример 2A2. Получение (R)-бензил-4-((R)-гидрокси(4-метоксифенил)метил)-2,2-диметилоксазолидин-3-карбоксилата

1,2-Дибромэтан (0.2 мл) медленно добавляли к горячему (65°С) раствору магниевой стружки (0.91 г, 37 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (14 мл), с последующим добавлением по каплям раствора 4-броманизола (4 мл, 32 ммоль) в ТГФ (14 мл). Смесь орошали в течение 2 часов и затем охлаждали до комнатной температуры. К суспензии Cul (6.8 г, 36 ммоль) в смеси Me₂S (20 мл)ЛТФ (100 мл) при -78°С добавляли по каплям раствор Гриньяра. Смесь медленно нагревали до -45°С и перемешивали в течение 30 мин, поддерживая температуру между -45°С и -35°С. Смесь опять охлаждали до -78°С, и добавляли по каплям раствор альдегида Гарнера [(R)-бензил-4-формил-2,2-диметилоксазолидин-3-карбоксилат] (3.20 г, 12.6 ммоль) в ТГФ (15 мл). Смесь перемешивали при низкой температуре всю ночь (15 ч, Т max = 10°С). Реакционную смесь гасили NH4CI (насыщ. 100 мл) и экстрагировали ЕtOАс (50 мл). Растворитель удаляли досуха и смесь очищали способом колоночной хроматографии (SiO₂, с применением смеси гексан/ЕtOАс/ацетон) и получали продукт в виде бесцветного масла (1.697 г, 36% выход).

Пример 2А3. Получение бензил((1R,2R)-1,3-дигидрокси-1-(4-метоксифенил)пропан-2-илкарбамата

Смесь бензил-4-(гидрокси-(4-метоксифенил)метил)-2,2-диметилоксазолидин-3-карбоксилата (1.679 г, 4.5 ммоль) и Амберлиста 15 (1.85 г) в МеОН (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Смесь центрифугировали и твердое вещество промывали МеОН (2×40 мл). Растворитель удаляли досуха и после очистки способом колоночной хроматографии (SiO₂, с применением смеси CH₂Cl₂/EtOAc) получали продукт в виде белого твердого вещества (1.26 г, 84% выход).

Пример 2А4. Синтез соединения 289: бензил-(1R,2R)-1-гидрокси-1-(4-метоксифенил)-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-илкарбамат

Мезитилхлорид (0.28 мл, 3.6 ммоль) медленно добавляли к холодному (-10°С) раствору бензил-(1R,2R)-1,3-дигидрокси-1-(4-метоксифенил)пропан-2-илкарбамата (1.07 г, 3.23 ммоль) в пиридине (1.5 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин и затем к смеси медленно добавляли пирролидин (2.7 мл, 33 ммоль). Смесь нагревали до 45°С в течение 6 часов и затем удаляли растворитель досуха. После очистки способом колоночной хроматографии (SiO₂, с применением смеси из СН₂Сl₂, МеОН, NH₄OH), получали продукт в виде прозрачного масла (0.816 г, 66% выход).

Пример 3: Синтез производных церамида: Общая технология синтеза аналогов мочевины

(Схема 5)

(1R,2R)-2-амино-(2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)-3-(пирролидин-1-ил)пропан-1-ол, полученный согласно способу синтеза промежуточного соединения 4 из патента США 6,855,830 (полное описание которого включено посредством ссылки), растворяли в метиленхлориде и добавляли к раствору активированные молекулярные сита 5 А, с последующим добавлением специального изоцианата (R⁴NO). Время реакции варьировало в зависимости от заместителя при изоцианате от одного до двенадцати часов. Соединения 6, 7, 10, 17, 40, 41, 42, 43, 68, 69, 70, 71, 80, 81, 82, 133, 257, 261, 286 и 287, описанные ниже в примерах 3А1-3А21, получали согласно схеме реакций 5. Соединения очищали посредством колоночной хроматографии.

Пример 3А1. Получение соединения 6: 1-бензил-3-((1R,2R)-1-(23-дигидробензо-[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)мочевина

¹H ЯМР (400 mHz, CDCl₃) δ=1.7 (s, 4H), 2.4-2.6 (m, 5H), 2.6-2.7 (dd, 1H), 4.0 (m, 1Н), 4.2 (s, 4H), 4.3 (m, 2H), 4.8 (d, 1H), 4.86 (d, 1H), 5.0 (br, 1H), 6.6-6.9 (m, 3Н), 7.2-7.4 (m, 5 Н); МС для С₂₃H₂₉N₃O₄ m/z 412.2 [М+Н]

Пример 3А2. Получение соединения 17: 1-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)-3-(4-фторбензил)мочевина

¹H ЯМР (400 mHz, СDСl₃) δ=1.6 (s, 4H), 2.4-2.6 (m, 6H), 3.9 (m, 1H), 4.0-4.1 (m, 2H), 4.13 (s, 4H), 4.7 (d, 1H), 5.4 (d, 1H), 6.6-7.1 (m, 7H); МС для С₂₃Н₂₈FN₃O₄ m/z 430.2 [М+Н].

Пример 3А3. Получение соединения 40: 1-(4-бромбензил)-3-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)мочевина

¹H ЯМР (400 mHz, CDCl₃) δ=1.7 (s, 4H), 2.4-2.8 (m, 6H), 4.0 (m, 1H), 4.1-4.2 (m, 2H) 4.2 (s, 4H), 4.8 (d, 1H), 5.3 (d, 1H), 5.6-5.8 (br, 1H), 6.8-7.0 (m, 3H), 7.0 (d, 2H), 7.4 (d, 2H); МС для C₂₃H₂₈BrN₃O₄ m/z 490 [M], 491 [M+H], 492 [М+2].

Пример 3А4. Получение соединения 41: 1-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)-3-(4-метоксибензилумочевина

¹H ЯМР (400 mHz, CDCl₃) δ=1.6 (s, 4H), 2.4-2.6 (m, 6H), 3.7 (s, 3H), 3.9 (m, 1H), 4.1 (d, 2H), 4.2 (s, 4H), 4.7 (d, 1H), 5.2 (d, 1H), 5.5-5.7 (br, 1H), 6.6-6.8 (m, 5H), 7,1 (d, 2H); МС для С₂₄Н₃₁N₃O₅ m/z 442.2 [M+H]

Пример 3А5. Получение соединения 80: 1-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)-3-(3-метоксибензил)мочевина

¹H ЯМР (400 mHz, CDCl₃) δ=1.7 (s, 4H), 2.4-2.6 (m, 6H), 3.8 (s, 3H), 4.0 (m, 1Н), 4.1-4.2 (s, 6Н), 4.8 (d, 1Н), 5.1 (d, 1H), 5.2-5.4 (br, 1H), 6.6-6.8 (m, 6H), 7.2 (dd, 1H); MC для С₂₄Н₃₁N₃O₅ m/z 442.2 [М+Н].

Пример 3А6. Получение соединения 42: 1-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)-3-(4-метилбензил)мочевина

¹H ЯМР (400 mHz, CDCl₃) δ=1.6 (s, 4H), 2.3 (s, 3Н), 2.4-2.6 (m, 6H), 4.0 (m, 1H), 4.2 (d, 2H), 4.21 (s, 4H), 4.7 (d, 1H), 5.2 (d, 1H), 5.4-5.6 (br, 1H), 6.7-7.1 (m, 7H); MS (for С₂₄Н₃iN₃O₄ m/z 426.2 [М+Н]

Пример 3А7. Получение соединения 43: 1-(4-хлорбензил)-3-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)мочевина

¹H ЯМР (400 mHz, CDCl₃) δ=1.7 (s, 4H), 2.5-2.7 (m, 6H), 4.0 (m, 1H), 4.2 (s, 6H), 4.8 (d, 1H), 5.2 (d, 1H), 5.4-5.5 (br, 1H), 6.7-6.9 (m, 3H), 7.1 (d, 2H), 7.3 (d, 2H); МС для C₂₃H₂₈N₃C10₄ m/z 446 [М+Н], 447.5 [М+2].

Пример 3А8. Получение соединения 10: 1-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)-3-((S)-1-фенилэтил)мочевина

¹H ЯМР (400 mHz, CDCl₃) δ=1.4 (d, 3H), 1.6 (s, 4H), 2.2-2.5 (m, 4H), 2.5 (dd, 1H), 2.6 (dd, 1H), 3.9 (m, 1H), 4.2 (s, 4H), 4.5 (m, 1H), 4.8 (d, 1H), 5.0 (d, 1H), 5.1-5.3 (br, 1H), 6.6-6.9 (m, 3H), 7.2-7.4 (m, 5H); МС для С₂₄Н_зiN₃O₄ m/z 426.2 [М+Н].

Пример 3А9. Получение соединения 286: 1-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)-3-((R)-1-фенилэтил)мочевина

¹H ЯМР (400 mHz, CDCl₃) δ=1.3 (d, 3H), 1.7 (s, 4H), 2.2-2.6 (m, 6H), 3.9 (m, 1H), 4.2 (s, 4H), 4.6-4.7 (m, 2H), 5.3 (d, 1H), 5.6-5.7 (br, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.2-7.4 (m, 5H); MC для С₂₄Н₃₁N₃O₄ m/z 426.0 [M+H].

Пример 3А10. Получение соединения 69: 1-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)-3-(нафталин-2-ил)мочевина

¹H ЯМР (400 mHz, CDCl₃) δ=1.6 (s, 4H), 2.4-2.8 (m, 6H), 4.1 (s, 5H), 4.8 (s, 1H), 6.0 (d, 1H), 6.7 (s, 2H), 6.9 (s, 1H), 7.1-7.8 (m, 7H); МС для C₂₆H₂₉N₃O₄ m/z 448.1 [M+H].

Пример 3А11. Получение соединения 288: 1-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)-3-(нафталин-1-ил)мочевина

¹H ЯМР (400 mHz, CDCl₃) δ=1.6 (s, 4H), 2.4 (s, 4H), 2.6 (d, 2H), 4.1 (m, 1H), 4.2 (s, 4H), 4.8 (d, 1H), 5.4 (d, 1H), 6.5 (d, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.7 (s, 1H), 7.2-7.6 (m, 3H), 7.7 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 8.0 (d, 1H); MC для С₂₆Н₂₉N₃O₄ m/z 448.1 [M+H].

Пример 3А12. Получение соединения 71: 1-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)-3-((S)-1-(нафталин-1-ил)этил)мочевина

¹H ЯМР (400 mHz, CDCl₃) δ=1.4 (s, 4H), 1.5 (d, 3H), 2.3 (s, 4H), 2.4 (dd, 1H), 2.6 (dd, 1H), 3.9 (br, 1H), 4.2 (s, 4H), 4.7 (s, 1H), 5.0 (d, 1H), 5.3 (br, 1H), 5.5 (br, 1H), 6.6 (m, 3H), 7.4-7.6 (m, 4H), 7.7 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 8.1 (d, 1H); MC для C₂₈H₃₃N₃O₄ m/z 476.2 [M+H].

Пример 3А13. Получение соединения 70: 1-(бифенил-4-ил)-3-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)мочевина

¹H ЯМР (400 mHz, CDCl₃) δ=1.7 (s, 4H), 2.6-2.8 (m, 6H), 4.1 (br, 1H), 4.2 (s, 4H), 4.9 (br, 1H), 5.9 (d, 1H), 6.8 (s, 2H), 6.9 (s, 1H), 7.2-7.6 (m, 9H); for С₂₈Н₃₁N₃O₄ m/z 474.1 [M+H].

Пример 3А14. Получение соединения 81: 1-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевина

¹H ЯМР (400 mHz, СDCl₃) δ=1.7 (s, 4H), 2.4-2.7 (m, 6H), 4.0 (br, 1H), 4.2 (s, 4H), 4.8 (br, 1H), 5.9 (br, 1H), 6.8 (s, 2H), 6.9 (s, 1H), 7.3 (d, 2H), 7.5 (d, 2H); MC для С₂₃Н₂₆F₃N₃O₄ m/z 465.97 [M+H].

Пример 3А15. Получение соединения 68: 1-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)-3-(3-(трифторметил)фенил)мочевина

¹H ЯМР (400 mHz, CDCl₃) δ=1.7 (s, 4H), 2.5-2.9 (m, 6H), 4.0 (br, 1H), 4.2 (s, 4H), 4.8 (br, 1H), 5.9 (br, 1H), 6.8 (s, 2H), 6.9 (s, 1H), 7.2-7.6 (m, 4H); MC для С₂₃Н₂₆F₃N₃O₄ m/z 466.0 [М+Н].

Пример 3А16. Получение соединения 82: 1-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)3-(4-(трифторметокси)фенил)мочевина

¹Н ЯМР (400 mHz, CDCl₃) δ=1.7 (s, 4H), 2.4-2.7 (m, 6H), 4.0 (br, 1H), 4.2 (s, 4H), 4.8 (br, 1H), 5.9 (br, 1H), 6.8 (s, 2H), 6.9 (s, 1H), 7.0 (d, 2H), 7.2 (d, 2H); MC для С₂₃Н₂₆F₃N₃O₅ m/z 481.5 [М], 482.5 [М+Н].

Пример 3А17. Получение соединения 133: 1-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)-3-(4-(2-метилтиазол-4-ил)фенил)мочевина

¹H ЯМР (400 mHz, CDCl₃) δ=1.7 (s, 4H), 2.4-2.7 (m, 6H), 2.7 (s, 3H), 4.1 (br, 1H), 4.2 (s, 4H), 4.8 (br, 1H), 5.9 (d, 1H), 6.8 (s, 2H), 6.9 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.3 (d, 2H), 7.7 (d, 2H); MC для С₂₆Н₃₀N₄O₄S m/z 494.9 [М+Н].

Пример 3А18. Получение соединения 7: 1-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)-3-додецилмочевина

¹H ЯМР (400 mHz, СDСl₃) δ=0.9 (t, 3Н), 1.3 (br, 18H), 1.4 (m, 2H), 1,8 (s, 4H), 2.5-2.7 (m, 6H), 3.1 (q, 2H), 4.0 (m, 1H), 4.3 (s, 4H), 4.4 (br, 1H), 4.76 (d, 1H), 4.8 (d, 1H), 6.7-6.8 (dd, 2H), 6.9 (s, 1H); MC для С₂₈Н₄₇N₃(М m/z 489.7 [M+H], 490.9 [M+2].

Пример 3А19. Получение соединения 287: 1-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)-3-(2-(тиофен-2-ил)этил)мочевина

¹H ЯМР (400 mHz, СDСl₃) δ=1.7 (s, 4H), 2.5-2.7 (m, 6H), 3.0 (t, 2H), 3.8 (q, 2H), 4.0 (m, 1H), 4.2 (s, 4H), 4.8 (d, 2H), 4.9 (d, 1H), 6.7-6.8 (m, 3H), 6.9 (d, 1H), 6.9 (dd-1H), 7.1 (d, 1H); МС для С₂₂Н₂₉N₃O4S m/z 432.1 [M+H].

Пример 3А20. Получение соединения 257: N-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо[β][1,4]диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-морфолинопропан-2-ил)-3-(4-метоксифенокси)пропанамид.

¹Н ЯМР (400 mHz, CDCl₃) δ=2.4-2.6 (m, 7H), 2.7 (dd, 1H), 3.5-3.7 (m, 4H), 3.8 (s, 3H), 4-4.2 (m, 2H), 4.2 (s, 4H), 4.2-4.3 (m, 1H), 4.9 (d, 1H), 6.5 (d, 1H), 6.7-6.9 (m, 7H); MC для С₂₅Н₃₂N₂O₇ m/z 473.1 [M+H].

Пример 3А21. Получение соединения 261: N-((1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо-[β]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пиперидин-1-ил)пропан-2-ил)-3-(4-метоксифенокси)пропанамид

¹H ЯМР (400 mHz, CDCl₃) δ=1.4 (br, 2H), 1.6 (br, 4H), 2.2-2.8 (m, 6H), 3.8 (s, 3H), 4.0-4.2 (m, 2Н), 4.2 (s, 4H), 4.2-4.3 (m, 1H), 4.9 (s, 1H), 6.4 (d, 1H), 6.7-6.9 (m, 7H); MC для С₂₅Н₃₄N₂O₆ m/z 471.1 [М+Н].

Пример 4: Соединение А (N-(1R,2R)-1-(2,3-дигидробензо-[b]-[1,4]-диоксин-6-ил)-1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)нонанамид), эффективно ингибирующее ПЗП в модели на мышах

Схема:

Мышам jck в возрасте 26-64 дней вводили соединение А при свободном доступе к корму (0.225% соединения А, смешанного со стандартным кормом в виде порошка). Мыши из контрольной группы в возрасте 26-64 дней питались контрольным размолотым в порошок кормом. В возрасте 63 дней, животных перемещали в клетки для исследования метаболизма для 24-часового сбора мочи. В возрасте 64 дней, животных убивали путем введения СO₂. Отбирали кровь путем пункции сердца для отделения сыворотки. Почки отделяли и разрезали пополам; половину каждой почки фиксировали в 4% параформальдегиде в фосфатно-солевом буферном растворе всю ночь для заключения в парафин и окрашивания Н&Е.

Результаты:

Результаты обобщены в таблице 1 и рассмотрены ниже.

Таблица 1. Краткое описание результатов, 0.225% соединение А в корме, возраст 26-64 дней № животного Пол Доза (мг/кг) Масса тела (г) Соотношение K/BW (%) Объем кисты (%BW) BUN (мг/dL) 9 М Наполнитель 22.03±1.58 7.55±1.65 2.86±1.04 90.11±10.02 9 М Лечение 18.43±1.82* 4.46±0.46* 0.88±0.23* 39.25±10.70* 10 Ж Наполнитель 19.20±1.80 4.94±0.73 1.22±0.41 50.50±14.32 10 Ж Лечение 15.93±1.65* 3.57±0.58* 0.58±0.29* 34.67±9.41* * р<0.05% по сравнению с контрольной группой (двухсторонняя проверка по критерию Стьюдента)

Масса почек и тела

Общую массу тела и почек определяли при умерщвлении. Отмечали статистически значимое уменьшение общей массы тела (значение р<0.05, двухсторонняя проверка по критерию Стьюдента). Также наблюдали существенную разницу в соотношении масса почек/масса тела (значение р<0.05, двухсторонняя проверка по критерию Стьюдента) для подвергаемых лечению животных, что предполагает эффективность лекарственного средства.

Объем кисты:

Объем кисты изменяли, количественно оценивая процент кистозного участка в гистологических срезах почек, взятых от контрольных животных и животных, подвергаемых лечению, умноженный на соотношение масса почки/масса тела. Наблюдали существенное уменьшение объема кисты (значение р<0.05, двухсторонняя проверка по критерию Стьюдента) для подвергаемых лечению животных.

Функция почек:

Определяли уровни азота в составе мочевины крови (BUN) в пробах сыворотки, взятой у животных при умерщвлении. В контрольной группе, не подвергавшейся лечению, уровни BUN были повышенными, тогда как животные, подвергавшиеся лечению, демонстрировали существенное снижение уровней BUN (значение р<0.05, двухсторонняя проверка по критерию Стьюдента).

Вывод:

Введение соединения А в корме при концентрации 0.225% приводило к статистически значимому уменьшению кистозного заболевания, что определялось по соотношению масса почек/масса тела и объему кисты. Это введение сопровождалось улучшением функции почек у животных, подвергаемых лечению, относительно контрольных животных. Указанные улучшения наблюдали как у самцов, так и самок. Следовательно, эти результаты демонстрируют, что ингибирование глюкосилцерамидсинтазы является эффективной стратегией для лечения поликистозного заболевания почек.

Несмотря на то, что данное изобретение, в частности, продемонстрировано и описано со ссылками на типичные варианты его осуществления, специалисту в данной области будет понятно, что в форме и деталях настоящего изобретения могут быть сделаны различные изменения без отступления от объема изобретения, описанного прилагаемой формулой изобретения.

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается лекарственного средства для лечения поликистозного заболевания почек, представляющего собой соединение общей формулы (1), а также способа лечения поликистозного заболевания почек путем введения нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества соединения общей формулы (1). Изобретение обеспечивает высокую эффективность лечения. 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 1 табл., 4 пр.

(1)

1. Лекарственное средство для лечения поликистозного заболевания почек, включающее соединение, представленное следующей структурной формулой:

или его фармацевтически приемлемую соль, где:
соединение представляет собой стереоизомер (1R, 2R);
R¹ представляет собой фенильную группу, замещенную одним или более заместителями, выбранным из группы, состоящей из -OR³⁰, алкила и -O-[СН₂]_р-O-; каждый R³⁰ независимо представляет собой
i) водород;
ii) фенильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C₁-С₆ алкила, амино, C₁-С₆ алкиламино, C₁-С₆ диалкиламино, C₁-С₆ алкокси, нитро, циано, гидрокси, C₁-С₆ галоалкокси, C₁-С₆ алкоксикарбонила, C₁-С₆ алкилкарбонила и C₁-С₆ галоалкила; или
iii) С₁-С₁₀ алкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, амино, C₁-С₆ алкиламино, C₁-С₆ диалкиламино, C₁-С₆ алкокси, нитро, циано, гидрокси, C₁-С₆ галоалкокси, C₁-С₆ алкоксикарбонила, C₁-С₆ алкилкарбонила и C₁-С₆ галоалкила;
каждый p независимо представляет собой 1, 2, 3 или 4;
-N(R²R³) представляет собой пирролидинильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C₁-C₅ алкила, C₁-C₅ галоалкила, гидроксила, C₁-C₅ алкокси, нитро, циано, C₁-C₅ алкоксикарбонила, C₁-C₅ алкилкарбонила или C₁-C₅ галоалкокси, амино, C₁-C₅ алкиламино и C₁-C₅ диалкиламино;
R⁴ представляет собой С₆-C₈ алкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, пиано, нитро, галоалкила, амино, алкиламино, диалкиламино, -OR⁵⁰, -Ar³, -V₄-Ar³, -V₄-OR⁵⁰, -О(галоалкила), -V₄-O(галоалкила), -O-V₄-Ar³, -O-[CH₂]_p'-O- и -[СH₂]_q'-;
где:
каждый V₄ независимо представляет собой C₁-С₁₀ алкиленовую группу;
Ar³ представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C₁-С₆ алкила, амино, C₁-С₆ алкиламино, C₁-С₆ диалкиламино, C₁-С₆ алкокси, нитро, циано, гидрокси, C₁-С₆ галоалкокси, C₁-С₆ алкоксикарбонила, C₁-С₆ алкилкарбонила и C₁-С₆ галоалкила; и
каждый R⁵⁰ независимо представляет собой
i) водород;
ii) фенильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C₁-С₆ алкила, амино, C₁-С₆ алкиламино, C₁-С₆ диалкиламино, C₁-С₆ алкокси, нитро, циано, гидрокси, C₁-С₆ галоалкокси, С₁-С₆ алкоксикарбонила, C₁-С₆ алкилкарбонила и C₁-С₆ галоалкила;
или
iii) С₁-С₁₀ алкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, амино, C₁-С₆ алкиламино, C₁-С₆ диалкиламино, C₁-С₆ алкокси, нитро, циано, гидрокси, C₁-С₆ галоалкокси, С₁-С₆ алкоксикарбонила, С₁-С₆ алкилкарбонила и С₁-С₆ галоалкила;
каждый р' представляет собой 1, 2, 3 или 4; и
каждый q' представляет собой 3, 4, 5 или 6; и
Y представляет собой -Н.

2. Лекарственное средство по п.1, где -N(R²R³) представляет собой незамещенную пирролидинильную группу.

3. Лекарственное средство по п.1, где R¹ представляет собой , где r равно 1 или 2.

4. Лекарственное средство по п.1, где R¹ представляет собой 4-гидроксифенил или 3,4-этилендиокси-1-фенил.

5. Лекарственное средство по п.1, где поликистозное заболевание почек представляет собой аутосомное доминантное поликистозное заболевание почек.

6. Лекарственное средство по п.1, где соединение представлено следующей структурной формулой:

или его фармацевтически приемлемой солью.

7. Лекарственное средство по п.1, где соединение представлено следующей структурной формулой:

или его фармацевтически приемлемой солью.

8. Лекарственное средство по п.1, где R⁴ представляет собой ненасыщенную С₆-C₈ алкильную группу.

9. Лекарственное средство по п.1, где R⁴ необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из -ОН, -ОСН₃, -ОС₂Н₅ и -O-[СН₂]_р'-O-.

10. Способ лечения поликистозного заболевания почек у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединения, представленного следующей структурной формулой:

или его фармацевтически приемлемой соли, где:
соединение представляет собой стереоизомер (1R, 2R);
R¹ представляет собой фенильную группу, замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из -OR³⁰, алкила и -O-[СН₂]_р-O-;
каждый R³⁰ независимо представляет собой
i) водород;
ii) фенильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C₁-С₆ алкила, амино, C₁-С₆ алкиламино, C₁-С₆ диалкиламино, C₁-С₆ алкокси, нитро, циано, гидрокси, C₁-С₆ галоалкокси, C₁-С₆ алкоксикарбонила, C₁-С₆ алкилкарбонила и C₁-С₆ галоалкила; или
iii) С₁-С₁₀ алкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, амино, C₁-С₆ алкиламино, C₁-С₆ диалкиламино, C₁-С₆ алкокси, нитро, циано, гидрокси, C₁-С₆ галоалкокси, C₁-С₆ алкоксикарбонила, C₁-С₆ алкилкарбонила и C₁-С₆ галоалкила;
каждый р независимо представляет собой 1, 2, 3 или 4;
-N(R²R³) представляет собой пирролидинильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C₁-C₅ алкила, C₁-C₅ галоалкила, гидроксила, C₁-C₅ алкокси, нитро, циано, C₁-C₅ алкоксикарбонила, C₁-C₅ алкилкарбонила или C₁-C₅ галоалкокси, амино, C₁-C₅ алкиламино и С₁-С₅ диалкиламино;
R⁴ представляет собой С₆-С₈ алкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, галоалкила, амино, алкиламино, диалкиламино, -OR⁵⁰, -Ar³, -V₄-Ar³, -V₄-OR⁵⁰, -О(галоалкил), -V₄-O(галоалкил), -O-V₄-Ar³, -O-[CH₂]_p'-O- и -[CH₂]_q'-; где: каждый V₄ независимо представляет собой C₁-С₁₀ алкиленовую группу;
Ar³ представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C₁-С₆ алкила, амино, C₁-С₆ алкиламино, C₁-С₆ диалкиламино, C₁-С₆ алкокси, нитро, циано, гидрокси, C₁-С₆ галоалкокси, C₁-С₆ алкоксикарбонил, C₁-С₆ алкилкарбонил и C₁-С₆ галоалкил; и
каждый R⁵⁰ независимо представляет собой
i) водород;
ii) фенильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C₁-С₆ алкила, амино, C₁-С₆ алкиламино, C₁-С₆ диалкиламино, C₁-С₆ алкокси, нитро, циано, гидрокси, C₁-С₆ галоалкокси, C₁-С₆ алкоксикарбонила, C₁-С₆ алкилкарбонила и C₁-С₆ галоалкила; или
iii) С₁-С₁₀ алкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, амино, С₁-С₆ алкиламино, C₁-С₆ диалкиламино, C₁-С₆ алкокси, нитро, циано, гидрокси, C₁-С₆ галоалкокси, С₁-С₆ алкоксикарбонила, С₁-С₆ алкилкарбонила и С₁-С₆ галоалкила;
каждый р' представляет собой 1, 2, 3 или 4; и
каждый q' представляет собой 3, 4, 5 или 6; и
Y представляет собой -Н.

11. Способ по п.10, где R¹ представляет собой , где r равно 1 или 2.

12. Способ по п.10, где R⁴ представляет собой ненасыщенную С₆-C₈ алкильную группу.

13. Способ по п.10, где R⁴ необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из -ОН, -ОСН₃, -ОС₂Н₅ и -O-[СН₂]_р-O-.