Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к области органической химии и фармакологии, конкретно имеет отношение к новым производным индола, которые обладают более выраженным биологическим эффектом, лучше переносимы, демонстрируют более высокую оральную биодоступность и используются в качестве активной основы лекарств для лечения раковых заболеваний, особенно когда имеет место резистентность к другим активным соединениям и когда карцинома метастазирует.
Уровень техники
Лечение раковых заболеваний имеет огромную важность в медицине. Во всем мире существует потребность в эффективных методах раковой терапии для того, чтобы добиться лечения, подходящего для пациента и с прицельно направленным воздействием.
Это можно видеть в большом количестве работ, которые появились за последнее время в области прикладной онкологии, и в фундаментальных исследованиях, имеющих отношение к терапии раковых заболеваний.
Эффекты ингибиторов рака имеют место благодаря широкому многообразию механизмов, причем известны только некоторые из них. И нередко обнаруживают, что известные противораковые препараты имеют новые механизмы действия. Этого также ожидают в отношении соединений по данному изобретению. Многие противораковые средства действуют путем таких механизмов, как блокирование механизма клеточного деления в клетках, препятствие снабжения опухоли питательными веществами и кислородом (антиангиогенез), предупреждение метастаз, предотвращение приема и передачи раковой клетке сигналов роста или путем введения раковой клетки в программу смерти клетки (апоптоз).
Пригодные для клинического использования агенты часто вводят в комбинации для достижения синергичного терапевтического эффекта по той причине, что они имеют разные механизмы действия, включая взаимодействие с разными внутриклеточными мишенями.
Производные индола используются многими разными способами в качестве фармакологически активных соединений и в качестве строительных блоков для синтеза в фармакологической химии.
Документы WO 99/51224 А1 и WO 01/22954 А1 описывают производные индол-3-ила, которые обладают антинеопластическим эффектом и которые могут быть замещены большим числом групп, включая 2-, 3-, 4- и 8-хинолиновые радикалы или 2-, 3-, 4-, 5- и 6-пиридиновые радикалы. 2-метил-8-хинолиновая группа упоминается в Примере 60, в качестве заместителя при амидной группе. Однако нет никаких упоминаний о биологических свойствах.
WO 99/55696 А1 описывает замещенные оксииндолы как ингибиторы фосфодиэстеразы 4. Однако нет сообщений о том, что соединения по данному изобретению обладают антинеопластической активностью, а также нет предположений о том, что они могут обладать такой активностью.
WO 02/08225 А1 описывает производные 2-(1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамида, которые проявляют антинеопластический эффект в отношении твердых опухолей. Однако нет упоминаний о примерах специального осуществления, включающих радикалы хинолина, пиридопиразина или индазолила.
В WO 00/67802 описывается индол-3-глиоксиламиды, которые замещаются жирными кислотами с сравнительно длинными цепочками, как потенциальные антинеопластические средства. Однако нет упоминания о примерах специального осуществления, включающих радикалы хинолина, пиридопиразина и индазолила. Не приводят также никаких биологических данных относительно примеров такого осуществления.
Публикация W.-T.Li et al. (J. Med. Chem. 2003, 46, 1706 ff.) описывает N-гетероциклические индолилглиоксиламиды как орально активные соединения, обладающие антинеопластической активностью. Однако не предоставляют никакой информации в отношении механизма их действия.
WO 03/022280 А2 описывает 3-глиоксиламидиндолы и их применение в качестве лекарств для лечения неопластических заболеваний. Их общая формула также включает производные 6-хинолинов. Кроме того, упоминаются два примера, содержащие радикал 6-хинолина в качестве примеров осуществления и подкрепленные биологическими результатами. Однако нет упоминания о примерах специального осуществления, включающих радикалы пиридопиразина и индазолила.
US 03/0181482 А1 описывает новые индолилглиоксиламиды. В этом случае соединения по данному изобретению характеризуют как антинеопластические средства, обладающие цитотоксической активностью и являющиеся ингибиторами ангиогенеза. Вдобавок к этому показано, что производное 6-хинолина может быть примером осуществления (соединение 3; с.10), а также подтверждены факты наличия антипролиферативной активности (см. с.19; Таблицы 1а и 1b) и антиангиогенных свойств (см. с.20). Однако нет упоминания о примерах специального осуществления, включающих радикалы пиридопиразина и индазолила.
WO 02/10152 А2 описывает второй класс производных индола для лечения опухолевых заболеваний. В этом документе активное соединение N-(2-метил-6-хинолил)-[1-(4-хлорбензил)индол-3-ил]глиоксиламид, между прочим, было протестировано в отношении антипролиферативного воздействия на целый ряд линий раковых клеток.
Клинически протестированные соединения, которые либо связываются с микротрубочками (паклитаксел и винкристин), либо ингибируют топоизомеразу II (доксорубицин, этопозид и митоксантрон) в настоящее время широко используются в терапии рака, в том числе при раке молочной железы, раке яичников, раке желудка и раке легкого, а также в случае саркомы Капоши и при лейкемиях. Однако их использование ограничено появлением лекарственной устойчивости, а также серьезными неврологическими, желудочно-кишечными, сердечно-сосудистыми и печеночными побочными эффектами.
Раскрытие изобретения
Целью данного изобретения является создание доступных цитотоксических веществ, которые обладают комбинированными механизмами действия и которые пригодны для лечения большого числа опухолевых заболеваний, в особенности когда имеет место лекарственная резистентность в отношении других препаратов и когда карциномы метастазируют.
Эту цель достигают с помощью производных индола общей формулы I
в которой
R: это насыщенный, ненасыщенный или ароматический, замещенный или незамещенный (С2-С14)-гетероцикл, который содержит один или более гетероатомов, выбираемых из группы N, О и S, и который непосредственно связан с азотом амида, причем гетероцикл преимущественно является
(i) незамещенным или замещенным 5-, 6-, 7-хинолилом,
(ii) незамещенным или замещенным 2-, 3-, 6-, 7- и 8-пиридопиразинилом,
(iii) незамещенным или замещенным 3-, 4-, 5-, 6- и 7-индазолилом,
(iv) незамещенным или замещенным 2-, 3-, 4-, 5- и 6-пиридилом,
(v) незамещенным или замещенным 3-, 4- и 5-изоксазолилом,
(vi) незамещенным или замещенным 3-, 4- и 5-изотиазолилом,
R1: незамещенный или замещенный алкил-арил,
R2: (i) водород,
(ii) незамещенный или замещенный (С1-С16)-алкил,
R3-R6:
(i) водород,
(ii) незамещенный или замещенный (С1-С6)-алкил,
(iii) незамещенный или замещенный (С3-С6)-циклоалкил,
(iv) амино, моно-(С1-С4)-алкиламино, ди-(С1-С4)-алкиламино,
(v) галоген,
(vi) (С1-С4)-алкил, который замещается одним или более атомов фтора, преимущественно трифторметильной группой,
(vii) циано, циано-(С1-С6)-алкил с прямой или разветвленной цепью,
(viii) (С1-С6)-алкилкарбонил,
(ix) карбоксил, (С1-С4)-алкоксикарбонил, карбокси-(С1-С6)-алкил или (С1-C6)-алкоксикарбонил-(С1-С6)-алкил,
(х) гидроксил,
(xi) -(С1-С6)-алкокси,
(xii) арил-(С1-С6)-алкокси, предпочтительно бензил-окси,
(xiii) (С1-С6)-алкоксикарбониламино, (С1-С6)-алкоксикарбониламино-(С1-С6)-алкил,
R7: (С1-С6)-алкилкарбонил, предпочтительно ацетил или пропионил,
(С1-С6)-алкоксикарбонил, предпочтительно метоксикарбонил, этоксикарбонил или пропоксикарбонил,
и
X, Y: кислород или сера,
их таутомеры и стереоизомеры, включая диастереомеры и энантиомеры, а также их физиологически толерантные соли.
Когда R - это незамещенная или замещенная 2-, 3-, 4-, 5- и 6-пиридильная группа, a R1-R6 имеют упомянутые выше значения, R7 не должен в этом случае являться ацетильным радикалом или трет-бутилоксикарбонильной группой.
Данное изобретение в дальнейшем имеет отношение к производным индола общей формулы I:
в которой
R: это непосредственно связанный с азотом амида
(i) замещенный 6-хинолил, замещенный или незамещенный 7-хинолил,
где 2-метил-6-хинолил исключен и где, когда Х - это атом серы, R может также быть незамещенным 6-хинолилом,
(ii) незамещенный или замещенный 2-, 3-, 6-, 7- и 8-пиридопиразинил,
(iii) незамещенный или замещенный 3-, 4-, 5-, 6- и 7-индазолил,
R1: незамещенный или замещенный алкил-арил,
R2: водород,
R3-R6:
(xiv) водород,
(xv) незамещенный или замещенный (С1-С6)-алкил,
(xvi) незамещенный или замещенный (С3-С7)-циклоалкил,
(xvii) амино, моно-(C1-C4)-алкиламино, ди-(С1-С4)-алкиламино,
(xviii) галоген,
(xix) (С1-С4)-алкил, который замещается одним или более атомов фтора, преимущественно трифторметильной группой,
(хх) циано, циано-(С1-С6)-алкил с прямой или разветвленной цепью,
(xxi) (С1-С6)-алкилкарбонил,
(xxii) карбоксил, (С1-С4)-алкоксикарбонил, карбокси-(С1-С6)-алкил или (C1-C6)-алкоксикарбонил-(С1-С6)-алкил,
(xxiii) -(С1-С6)-алкокси,
(xxiv) арил-(С1-С6)-алкокси, предпочтительно бензил-окси,
(xxv) (С1-С6)-алкоксикарбониламино, (С1-С6)-алкоксикарбониламино-(С1-С6)-алкил,
и
R7: водород,
X, Y: кислород или сера,
их таутомеры и стереоизомеры, включая диастереомеры и энантиомеры, а также их физиологически толерантные соли.
Настоящее изобретение является дальнейшим развитием изобретения, которое описано в WO 02/10152. Было замечено, что производные индола, которые были получены путем замены 2-метил-6-хинолильной группы незамещенным или замещенным 2-, 3-, 6-, 7- и 8-пиридопиразинилом или незамещенным или замещенным 3-, 4-, 5-, 6- и 7-индазолилом, демонстрируют высокое антипролиферативное воздействие на ряд линий опухолевых клеток.
В дальнейшем было отмечено, что соединения по данному изобретению проявляют мощный цитотоксический эффект, что может являться результатом действия широкого спектра различных механизмов. Один механизм действия соединений по данному изобретению, который был продемонстрирован в данном изобретении, основан на ингибировании полимеризации тубулина и на ингибировании топоизомеразы II. Это приводит к подавлению онкогенных клеток в фазе G2M. В добавление к этому, соединения по данному изобретению индуцируют апоптоз.
В дальнейшем было замечено, что соединения по данному изобретению имеют очень высокую растворимость в воде и, следовательно, также высокую биологическую доступность.
Кроме того, было показано, что введение ацетильного радикала в качестве R7-радикала приводит к получению соединений по изобретению, имеющих чрезвычайно высокую активность in vivo, являющихся в то же время более толерантными.
Класс веществ, который описан в данном изобретении, должен открыть возможность получения антинеопластического лекарственного средства, которое при более низких дозах имеет более продолжительное действие и лучше переносимо, чем это может быть достигнуто при использовании общепринятых цитотоксических средств. В частности, должна появиться возможность обойти неблагоприятное развитие резистентности, которая, как известно, имеет место в случае применения многих антинеопластических средств. Эффект усиления, который достигается при использовании производных индола по данному изобретению, должен сделать употребление лекарственных средств более эффективным. В добавление к этому, будет возможно распространить лечение на случаи, которые характеризуются резистентностью к терапии.
В предпочтительном варианте R1 - 4-хлорбензил, R2-R6 - водород, R - гетероцикл и R7 - алкилкарбонил или алкоксикарбонил в производном индола с формулой I.
В другом предпочтительном варианте R - это незамещенный 5-хинолил, незамещенный 6-хинолил или незамещенный 7-хинолил, а R7 - это ацетил или пропионил в производном индола с формулой I.
В другом предпочтительном варианте R - это незамещенный 5-хинолил, незамещенный 6-хинолил или незамещенный 7-хинолил, а R7 - это метоксикарбонил, этоксикарбонил или пропионоксикарбонил в производном индола с формулой I.
Краткое описание чертежей
На Фиг.1 приведена фотография определения кДНК.
На Фиг.2 представлено ингибирование "раскручивания" кДНК.
На Фиг.3 приведена фотография определения выхода pRYG.
На Фиг.4 представлено ингибирование выхода pRYG.
На Фиг.5 и Фиг 6 приведены CDDplus-нуклеосомные тесты ELISA с веществом 1 и веществом 2.
Осуществление изобретения
Некоторым терминам, которые используются в описании и в формуле изобретения, ниже даны определения.
Что касается термина "гетероцикл", его понимают как термин, означающий, как до сих пор подробно не упоминали, пиррол, фуран, тиофен, пиразол, тиазол, индол, оксазол, имидазол, изотиазол, изоксазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, 1,2,4-оксадиазол, 1,3,4-оксадиазол, 1,2,5-тиадиазол, 1,3,4-тиадиазол, тетразол, пиридин, пиримидин, пиридазин, пиразин, бензофуран, индазол, карбазол, бензоксазол, бензимидазол, бензотиазол, хинолин, циннолин, хиноксалин, хиназолин, фталазин, пиридопиразин, 1,2,3-триазин, 1,2,4-триазин, 1,3,5-триазин, пурин, птеридин, акридин и фенатридин.
В рамках данного изобретения выражение "алкил" охватывает ациклические насыщенные или ненасыщенные углеводороды, которые могут иметь прямую или разветвленную цепь. По отношению к термину "алкил" термин "замещенный" понимают, в рамках содержания данного изобретения, но еще не дали подробное определение, как замену водородного радикала на F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-алкил, NH-циклоалкил, ОН или O-алкил, где полизамещенные радикалы следует понимать как означающие те, которые замещены более чем один раз, например два или три раза, либо при разных атомах, либо при одинаковых атомах, например три раза при одном и том же атоме С, как в случае -CF3 и -СН2CF3, или при разных сайтах, как в случае -CH(OH)-CH2-CH2-CHCl2. Полизамещение можно проводить, используя одни и те же или разные заместители.
Выражение "алкил-арил" значит (С1-С6)-алкил-(С6-С14)-арил и предпочтительно (С1-С6)-алкил-С6-арил.
В отношении терминов "алкил-арил" и "циклоалкил", "однозамещенный или замещенный более чем один раз" в рамках данного изобретения подразумевают, но еще не уточнили выше, в значении одной или многократной, например двукратной, трехкратной или четырехкратной, замены одного или более атомов водорода в кольцевой системе на F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-алкил, NH-циклоалкил, ОН или O-алкил, -CF3, алкил, (C6-C10)-арил, (С6-С10)-арил-(С1-С6)-алкил и/или гетероциклил при одном или, где необходимо, при разных атомах (тем, что может быть заместителем, его частью, которую замещают, где надлежит). В связи с этим многократное замещение проводят, используя одни и те же или разные заместители.
В отношении терминов "гетероцикл", "однозамещенный или замещенный более, чем один раз" в рамках данного изобретения подразумевают, но еще не уточнили выше, в значении одной или многократной, например двукратной, трехкратной или четырехкратной, замены одного или более атомов водорода в кольцевой системе на F, Cl, Br, I, нитро, амино, (С1-С6)-алкил, предпочтительно метил, моно-(C1-C6)-алкиламино, ди-(С1-С6)-алкиламино, гидроксил, (С1-С6)-алкокси, бензилокси, карбоксил, (С1-С6)-алкоксикарбонил, (С1-С6)-алкоксикарбониламино или (С1-С6)-алкил, который замещен один или более раз фтором, предпочтительно трифторметилом, (С6-С10)-арилом, и/или (С6-С10)-арил-(С1-С6)-алкилом при одном или, где необходимо, при разных атомах (тем, что может быть заместителем, его частью, которую замещают, где надлежит). В связи с этим многократное замещение проводят, используя одинаковые или разные заместители.
При условии, что соединения по изобретению с формулой 1 имеют, по крайней мере, один центр асимметрии, они могут быть представлены в форме их рацематов, в виде чистых энантиомеров и/или диастереомеров или в виде смеси этих энантиомеров и/или диастереомеров. Стереоизомеры могут присутствовать в смеси в любых произвольных пропорциях. В том случае, если это возможно, соединения по данному изобретению могут присутствовать в форме таутомеров.
Таким образом, методы, которые известны до сих пор, могут быть использованы, например, чтобы разделять соединения по данному изобретению с общей формулой I, которые имеют один или более хиральных центров и существуют как рацематы, на их оптические изомеры, то есть энантиомеры или диастереомеры. Разделение можно проводить путем деления на колонке на хиральных фазах, или путем перекристаллизации из оптически активного растворителя, или путем использования оптически активной кислоты или основания, или путем образования производного с оптически активным реагентом, таким как оптически активный спирт, с последующим отщеплением остатка.
Если соединения по данному изобретению с общей формулой 1 содержат достаточно кислую группу, такую как карбоксильная, они могут быть превращены в свои физиологически толерантные соли с помощью неорганических и/или органических оснований. Примерами подходящих неорганических оснований являются гидроксид натрия, гидроксид калия и гидроксид кальция, в то время как примерами подходящих органических оснований являются этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, циклогексиламин, дибензилэтилендиамин и лизин. В этой связи стехиометрия полученных солей соединений по изобретению может быть либо целым, либо нецелым числом, кратным одному.
Если они имеют достаточно основную группу, такую как вторичный или третичный амин, соединения по данному изобретению с общей формулой I могут быть превращены в соли с использованием неорганических и органических кислот. Фармацевтически переносимые соли соединений по данному изобретению с общей структурой I предпочтительно образуются при действии хлороводородной кислоты, бромоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, паратолуолсульфоновой кислоты, угольной кислоты, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, щавелевой кислоты, малоновой кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты, винной кислоты, пировиноградной кислоты, яблочной кислоты, эмбоновой кислоты, миндальной кислоты, фумаровой кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты, глутаминовой кислоты или аспарагиновой кислоты. Соли, которые образуются, в частности, - это гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, фосфаты, метансульфонаты, соль сульфоуксусной кислоты, тозилаты, карбонаты, гидрокарбонаты, форматы, ацетаты, трифлаты, оксалаты, малонаты, малеаты, сукцинаты, тартраты, малаты, эмбонаты, манделаты, фумараты, лактаты, цитраты и глутаминаты. В этой связи стехиометрия полученных солей соединений по изобретению может быть либо целым, либо нецелым числом, кратным одному.
Предпочтение также отдают сольватам, в особенности гидратам, соединений с формулой I по изобретению, которые могут быть получены, например, путем кристаллизации из растворителя или из водного раствора. В этой связи одна, две, три или любое произвольное число молекул растворителя или воды может быть связана с соединениями по данному изобретению с образованием сольватов или гидратов.
Известно, что химические вещества образуют твердые частицы, которые существуют в состоянии разной степени упорядоченности и называются полиморфными формами или модификациями. Разные модификации полиморфного вещества могут сильно различаться своими физическими свойствами. Соединения по данному изобретению с общей формулой I могут присутствовать в разных полиморфных формах, с возможностью для специальных модификаций, являясь метастабильными.
Соединения по формуле I, а также их соли биологически активны. Соединения по формуле I могут применяться в свободной форме и в виде солей физиологически толерантных кислот или оснований.
Соединения с общей формулой I можно применять перорально, ректально, трансбуккально (например, подъязычно), парентерально (например, подкожно, внутримышечно, внутрикожно или внутривенно), местно или чрескожно.
Данное изобретение в дальнейшем имеет отношение к лекарственным препаратам, имеющим в составе, по крайней мере, одно из соединений с формулой I или их соли физиологически толерантных неорганических или органических кислот и, где надлежит, фармацевтически применимые носители и/или разбавители или добавки.
Эти лекарственные препараты используются для лечения опухолевых заболеваний, особенно для лечения таких опухолевых заболеваний, которые осложнены лекарственной резистентностью в отношении других активных соединений и/или опухолевых заболеваний, включая метастазирующую карциному.
Примеры удобных для применения форм - это таблетки, таблетки с сахарным покрытием, капсулы, растворы для инфузии или ампулы, суппозитории, пластыри, препараты в виде порошков, которые могут использоваться для ингаляции, суспензии, кремы и мази.
Соединения по изобретению могут быть также диспергированы в композиции, содержащей микрочастицы, например наночастицы.
Подробно, терапевтически полезные свойства, которые были установлены, связаны со следующими преимуществами:
- соединения по изобретению характеризуются сильными антипролиферативными свойствами;
- соединения по изобретению ингибируют полимеризацию тубулина;
- соединения по изобретению ингибируют топоизомеразу II;
- соединения по изобретению подавляют делящиеся клетки в фазе G2M;
- соединения по изобретению индуцируют апоптоз;
- соединения по изобретению характеризуются чрезвычайно высокой антинеопластической активностью in vivo, являясь в то же время более толерантными;
- соединения по изобретению с формулой I активны in vitro на mdr-резистентных клеточных линиях в отличие от паклитаксела, винкристина, доксорубицина или этопозида.
Наибольшее предпочтение отдают соединениям по данному изобретению с общей формулой I, которые включены в следующий набор:
2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксо-N-пиридо[2,3-b]пиразин-7-илацетамид (1)
2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-N-(1Н-индазол-5-ил)-2-оксоацетамид (4)
N-{2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}-N-хинолин-6-илацетамид (2)
метил{2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил} хинолин-6-илкарбамат (3)
этил{2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}хинолин-6-илкарбамат (5)
пропил{2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}хинолин-6-илкарбамат (6)
N-{2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}-N-хинолин-6-илпропионамид (7)
этил{2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил} пиридин-4-илкарбамат (8)
2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-N-хинолин-6-ил-2-тиоксоацетамид (11)
Соединения (1), (4) и (11) - это соединения, в которых радикал R7 является водородом. Соединения (2), (3), (5) и (6)-(8) содержат алкилкарбонильную группу или алкоксикарбонильную группу в качестве группы R7.
Следующие соединения (9), (10), (12), (13), (14) и (15) - это соединения, которые были изучены с целью сравнения. Соединения (9), (10), (14) и (15) известны из предшествующих достижений. Соединение (9) описано в WO 02/10152 Заявителя, соединение (10) описано в WO 03/022280, соединение (13) исчерпывающе освещается в формуле изобретения в WO 02/08225 А1, а соединения (12), (14) и (15) представлено в формуле изобретения в WO 99/51224 А1 и WO 01/22954.
2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-N-(2-метилхинолин-6-ил)-2-оксоацетамид (9)
2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксо-N-хинолин-6-илацетамид (10)
2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксо-N-хинолин-8-илацетамид (12)
2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-N-изохинолин-5-ил-2-оксоацетамид (13)
2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксо-N-пиридин-4-илацетамид (14)
2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-N-(2-метилхинолин-8-ил)-2-оксоацетамид (15)
Соединения с общими формулами 1а и 1b на схеме могут быть получены в соответствии со следующей схемой:
Соединения с общей формулой 1с, в которых Х=S, могут быть получены согласно Схеме 2:
Соединения с общей формулой 1с, в которых Y=S, могут быть получены путем использования методов, известных в литературе (W.-D. Malberg et al. Liebigs Ann. Chem. 10, 1983; 1649-1711).
Исходные соединения II, III и IV могут быть приобретены коммерчески или получены с использованием уже известных методов. Исходные соединения II, III и IV являются ценными интермедиатами для получения производных индола по данному изобретению с формулой I.
Для получения исходных соединений и конечных соединений можно рекомендовать, например, следующие образцовые работы по органическому синтезу, содержание которых, таким образом, намерены включить в описание настоящей заявки:
- Houben-Weyl, том Е 7а (Часть 1) сс.290-492, сс.571-740
- Houben-Weyl, том Е 7а (Часть 2) сс.119-156, сс.205-686, сс.157-204
- Монография "Heterocyclic Compounds" (Elderfield),
Том 1, сс.119-207, сс.397-616
Том 3, сс.1-274
Том 6, сс.101-135, сс.234-323
- Монография "Comprehensive Organic Chemistry" (S.D.Barton, W.D.Ollis)
Том 4, сс.155-204, сс.205-232, сс.493-564
Квалифицированный специалист знаком ввиду своих профессиональных знаний с растворителями и вспомогательными средствами, с параметрами реакции, такими как температура реакции и продолжительность реакции, которые используют, где необходимо.
Следующие соединения, включение которых в последующее рассмотрение понятно, исходя из характерной для них химической структуры, были синтезированы в соответствии с этими общими направлениями для стадий 1, 2 и 3, как представлено на Схемах синтеза 1 и 2. Соединения по данному изобретению были охарактеризованы аналитически путем определением их точек плавления и/или с помощью 1Н ЯМР-спектроскопии и/или масс-спектроскопии.
Используемые химические препараты и растворители либо приобретались коммерческим путем от обычных поставщиков (Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI и т.д.), либо синтезировались.
Изобретение будет пояснено более детально с помощью следующих примеров, не ограничиваясь ими.
Примеры
Пример 1 (Реакция по Схеме 1, 1-я стадия):
Получение 1-(4-хлорбензил)индола
Раствор 5,86 г (0,05 моль) индола в 25 мл диметилсульфоксида (DMSO) добавляют к смеси 1,32 г гидрида натрия (0,055 моль, суспензия в минеральном масле) в 50 мл диметилсульфоксида. Полученную смесь нагревают при 60°С в течение 1,3 часов; после этого дают остыть и по каплям добавляют 17,7 г (0,11 моль) 4-хлорбензил хлорида. Раствор нагревают до 60°С и оставляют на ночь; потом его выливают в 200 мл воды при перемешивании. Эту смесь экстрагируют общим объемом 75 мл CH2Cl2, после чего органическую фазу удаляют путем высушивания с помощью обезвоженного сульфата натрия и фильтруют, а фильтрат выпаривают в вакууме.
Выход: 11,5 г (95% от теоретического).
Пример 2 (Реакция по Схеме 1, 2-я стадия):
2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксо-N-пиридо[2,3-b]пиразин-7-илацетамид (1)
Раствор 10,2 г (10,7 ммоль) 1-(4-хлорбензил)индола в 200 мл эфира при 0°С и в атмосфере азота по каплям добавляют к раствору 1,12 мл оксалил хлорида в 50 мл эфира. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов и растворитель потом выпаривают. 30 мл DMF затем добавляют к осадку, после этого добавляют 1,93 г (13,9 ммоль) карбоната калия и суспензию охлаждают до 0°С; далее по каплям добавляют раствор 1,57 г (10,7 ммоль) амино-компонента в 10 мл DMF. Реакционную смесь оставляют при перемешивании на всю ночь при комнатной температуре. В конце ее перемешивают в ледяной воде и полученный осадок фильтруют с отсосом. Полученный неочищенный продукт хроматографируют на 100 г силикагеля, используя систему н-гептан/этилацетат = 4:1.
Выход: 3,23 г (68,0%)
Точка плавления: 250°С
1Н-ЯМР (DMSO-D6) δ=11,56 (s, 1H), 9,53 (d, 1H), 9,12 (s, 1H), 9,09 (d, 1Н), 9,04 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,32 (m, 2H), 5,64 (s, 2H) ppm
Пример 3 (Реакция по Схеме 1, 3-я стадия):
N-{2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}-N-хинолин-6-илацетамид (2)
0,833 г (6,82 ммоль) DMAP, 1,38 г (13,6 ммоль) триэтиламина и 13,9 г (136 ммоль) уксусного ангидрида добавляют в атмосфере азота к перемешиваемому раствору 6,0 г (13,6 ммоль) 2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксо-М-хинолин-6-илацетамида в 60 мл DMF. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут и после этого выливают в 200 мл этилацетата. Затем добавляют 300 мл воды, смесь встряхивают в делительной воронке, после которой две фазы разделяют. Преципитация начинается спустя 20 минут. Бледно-желтые кристаллы отфильтровывают и высушивают в вакууме при 60°С.
Выход: 4,04 г (61,5%)
Точка плавления: 122,9°С
1Н-ЯМР (600 MHz, DMSO-d6) δ=9,02 (d, 1Н), 8,54 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,28 (m, 2H), 5,60 (s, 2H), 2,15 (s, 3Н).
MS(ESI) m/z 482,1 (MH+), (теор. 481,94)
Пример 4 (Реакция по Схеме 1, 3-я стадия (а)):
Метил{2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}хинолин-6-илкарбамат (3)
930,2 мг (27,3 ммоль) NaH (в виде 60% дисперсии в минеральном масле) добавляют в атмосфере азота к охлажденному перемешиваемому раствору 10,0 г (22,7 ммоль) 2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксо-N-хинолин-6-илацетамида в 500 мл сухого THF. Раствор перемешивают при 0°С, пока не выделится желтый осадок, и после этого перемешивают еще 15 минут. Потом по каплям добавляют 2,58 г (27,3 ммоль) метилхлорформиата при температуре ниже +5°С. Реакцию контролируют с помощью тонкослойной хроматографии (элюэнт: н-гептан/этилацетат 1/1 RF=0,11). Реакционную смесь выливают в воду и полученную смесь экстрагируют этилацетатом; органическую фазу вымывают насыщенным раствором хлорида натрия и высушивают над обезвоженным MgSO4. Выпаривание растворителя дает неочищенный продукт, который очищают с помощью колоночной хроматографии (н-гептан/ацетон 2/1) для того, чтобы получить 3. Тонкослойная хроматография показывает, что 3 все еще содержит незначительные примеси, которые можно удалить перемешиванием неочищенного 3 с ацетоном в течение 1 часа. Фильтрация позволяет получить 3 в виде бледно-желтых кристаллов.
Выход: 3,0 г (26,5%)
Точка плавления: 178,5°С
1Н-ЯМР (600 MHz, DMSO-d6) δ=9,02 (d, 1H), 8,58 (s, 1Н), 8,47 (d, 1H), 8,17 (m, 3Н), 7,84 (m, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,44 (d, 2Н), 7,34 (m, 4H), 5,60 (s, 2H), 3,65 (s, 3Н).
MS(ESI) m/z 498,2 (МН+), (теор. 497,94)
Пример 5 (Реакция по Схеме 2, 3-я стадия (b)):
Получение 2-[1-(4-хлорбензил)-1 Н-индол-3-ил]-N-хинолин-6-ил-2-тиоксоацетамида (11)
3,68 г (9,1 ммоль) 2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфетан-2,4-дисульфида добавляют в атмосфере азота к суспензии 4,00 г (9,1 ммоль) 2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксо-N-хинолин-6-илацетамида в 200 мл толуола, после чего смесь нагревают при 75°С в течение 3 часов. Образовавшийся осадок отфильтровывают горячим из реакционного раствора и потом промывают 100 мл метилен хлорида. Фильтрат концентрируют в вакууме и осадок хроматографируют на флэш силикагеле (элюэнт: метилен хлорид/метанол 99:1). Фракции продукта были отфильтрованы на флэш силикагеле (элюэнт: н-гептан/этилацетат 1/1) после того, как растворитель был удален снова.
Выход: 0,46 г (11% от теоретического)
ESI-MS: m/e=456,1 (МН+), (теор. 455,97)
1H-MP (DMSO-D6) δ=10,89 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,55 (s, 1Н), 8,12 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,4 (m, 3Н), 7,3 (m, 3Н), 5,6 (s, 2H) ppm.
Следующие соединения с формулой I были упрощены по аналогии с путем синтеза на Схеме 1 и в соответствии с Примерами 2 и 3.
Пример 6:
2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-N-(1Н-индазол-5-ил)-2-оксоацетамид (4)
Точка плавления: 203°С
1Н-ЯМР (DMSO-D6) δ=13,02 (s, 1H), 10,7 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,28-7,35 (m, 4H), 5,63 (s, 2H) ppm.
Пример 7:
Этил{2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}хинолин-6-илкарбамат (5)
Точка плавления: 199°С
1Н-ЯМР (600 MHz, DMSO-d6) δ=9,02 (m, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,15 (m, 3H), 7,83 (m, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,32 (m, 4H), 5,60 (s, 2H), 4,15 (q, 2H), 0,95 (t, 3H).
MS(ESI) m/z 514,2, 512,1 (МН+), (теор. 511,97).
Пример 8:
Пропил{2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}хинолин-6-илкарбамат (6)
Точка плавления 164°С
1Н-ЯМР (600 MHz, DMSO-d6) δ=9,02 (m, 1Н), 8,60 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,17 (m, 3Н), 7,84 (m, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,33 (m, 4H), 5,61 (s, 2H), 4,03 (t, 2H), 1,32 (m, 2H),0,56 (t, 3H).
Пример 9:
N-{2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}-N-хинолин-6-илпропионамид (7)
1Н-ЯМР (600 MHz, DMSO-d6) δ=9,03 (m, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,23 (d, 2H), 8,18 (d, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,30 (m, 4H), 5,59 (s, 2H), 2,61 (q, 3Н), 0,88 (t, 3H).
Пример 10:
Этил{2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}пиридин-4-илкарбамат (8)
Точка плавления: 62°С
1Н-ЯМР (600 MHz, DMSO-d6) δ=8,74 (m, 2H), 8,52 (s, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,30 (m, 4H), 5,57 (s, 2H), 4,10 (q, 2H), 0,95 (t, 3H).
Пример 11 (Вещество сравнения):
Получение 2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-N-(2-метилхинолин-6-ил)-2-оксоацетамида (9)
Выход: 14,8 г (77,3% от теоретического)
Точка плавления: 182-185°С
1Н-ЯМР(COCl3) δ=9,58 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,05 (t, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,4 (dd, 1H), 7,32 (m, 4H), 7,26 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 5,38 (s, 2H), 2,73 (s, 3H) ppm.
Пример 12 (Вещество сравнения):
2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксо-N-хинолин-6-илацетамид (10)
Точка плавления: 200°С
1Н-ЯМР(OMSO-D6) δ=11,5 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,32 (d, 2H), 8,12 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,3-7,38 (m, 4H), 5,63 (s, 2H) ppm.
Пример 13 (Вещество сравнения):
2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксо-N-хинолин-8-илацетамид (12)
Точка плавления: 178°С
Пример 14 (Вещество сравнения):
2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-N-изохинолин-5-ил-2-оксоацетамид (13)
Точка плавления: 239-241°С
Пример 15 (Вещество сравнения):
2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксо-N-пиридин-4-илацетамид (14)
Точка плавления: 264°С
Пример 16 (Вещество сравнения):
2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-N-(2-метилхинолин-8-ил)-2-оксоацетамид (15)
Точка плавления: 200-202°С
Биологические эффекты соединений по данному изобретению
Проведение in vitro и in vivo тестов на отобранных опухолевых моделях показало наличие следующих фармакологических активностей.
Пример 17: Антипролиферативный эффект на разных линиях раковых клеток
Исследовали антипролиферативную активность веществ 1, 2, 4, 9, 11, 12, 13 и 15 в тесте на пролиферацию на линиях устойчивых раковых клеток (D.A.Scuderio et al. Cancer Res. 1988, 48, 4827-4833). Используемый тест характеризует активность клеточной дегидрогеназы и позволяет определить жизнеспособность клеток, а также косвенно определить число клеток. Использовались следующие клеточные линии: линия клеток цервикальной карциномы KB/HeLa (ATCC CCL17), клеточная линия аденокарциномы яичников SKOV-3 (ATCC HTB77), клеточная линия глиобластомы человека SF-268 (NCI 503138) и клеточная линия карциномы легких NCI-H460 (NCI 503473).
Способность соединений по изобретению ингибировать пролиферацию в ХТТ цитотоксическом тесте, проведенном на клеточных линиях рака человека.
Результаты показывают, что примеры осуществления 1, 2, 4 и 11 являются очень сильными ингибиторами пролиферации выбранных линий опухолевых клеток.
Пример 18: Антипролиферативный эффект на линиях раковых клеток MDR
С целью дальнейшей характеристики вещества 1, 2, 4 и 11 изучали в отношении их влияния на множественную лекарственную устойчивость клеточных линий по сравнению с нерезистентными линиями клеток дикого типа.
Были изучены следующие клеточные линии: мышиные клетки линии L1210, линия клеток острого миелоидного лейкоза LТ12 и резистентные линии L1210/mdr и LT12/mdr. Мышиные клетки линии Р388 (метилхолантрен-индуцированная лимфоидная неоплазма) и доксорубицин-резистентная линия Р388 также были включены в качестве тест-системы.
Результаты сведены в Таблице 2 ниже:
Ингибиторный эффект веществ линии клеток рака человека в тесте на ХТТ-пролиферацию.
Вещества 1, 2, 4 и 11 демонстрируют очень высокий ингибиторный эффект на все протестированные линии клеток, в то время как классические вещества такие, которые оказывают тубулин-ингибирующее действие, например паклитаксел или винкристин, и ингибиторы топоизомеразы II (доксорубицин, митоксантрон и этопозид), как можно заметить, оказывают на MDR1-резистентные клеточные линии эффект, который, по крайней мере значительно меньше.
Пример 19: Ингибирование полимеризации тубулина
Вещества 1, 4, 9, 11, 12, 13 и 15 были изучены в отношении их способности ингибировать полимеризацию бычьего тубулина в тесте in vitro (D.M.Bollag et al. Cancer Res. 1955, 55, 2325-2333). Этот тест проводят с использованием тубулина, который был очищен в процессе полимеризации - деполимеризации и который полимеризуется при добавлении ГТФ и нагревании. Таблица 3 дает значения EC50, при которых происходит ингибирование полимеризации тубулина, содержащего 30% связанных белков (максимально допустимое количество).
Ингибирование полимеризации тубулина. Средние значения двух независимых экспериментов
Результаты показывают, что вещества 1, 4, 9 и 11 оказывают очень сильный ингибиторный эффект на полимеризацию тубулина в то время, как соединения 12, 13 и 15 не оказывают никакого эффекта.
Пример 20: Ингибирование топоизомеразы II
Способность вещества ингибировать топоизомеразу II изучали в двух тестах in vitro.
- Анализ кДНК для определения активности топоизомеразы II
В этом количественном анализе, который был описан P.Arimondo (Anti-Cancer Drug Design 2000, 15 (6), 413-421), "ДНК обрабатывают ДНК-топоизомеразой II человека в отсутствие и в присутствии составных компонентов анализа. В данной системе соединение 1 по данному изобретению было подвергнуто тестированию при трех разных концентрациях (100, 31,6 и 10 мкМ). Для сравнения использовали положительный контроль и стандартные соединения м-амсакрин (m-amsa), паклитаксел (Taxol) и винкристин, в каждом случае концентрация была 100 мкМ.
Проведение анализа:
2 мкл 10x стандартного буфера для анализа, 1 мкл кДНК (200 нг), 0,5 мкл топоизомеразы II человека (1 единица) и 15,5 мкл Н2О добавляют пипеткой к 1 мкл предварительно введенного анализируемого вещества (сконцентрированного в 20 раз в 100% DMSO) и смешивают реагенты. Пробы с реакционной смесью помещают в термостат, который предварительно нагревают до 37°С и инкубируют при 37°С в течение 10 минут. Инкубацию останавливают после добавления 4 мкл 5х стоп-буфера и вещество далее экстрагируют CIA. После этого 20 мкл супернатанта наносят на 1% агарозный гель, содержащий 0,25 мкг этидиум-бромида в 1 мл, и подвергают разделению при 100 V в течение 1 ч. В конце гель фотографируют в УФ-свете (см. Фиг.1). Ингибирование декатенации (расплетания) кДНК оценивают количественно, используя Программное Обеспечение Анализатора GelPRO® (см. Фиг.2).
- Анализ высвобождения pRYG для определения активности топоизомеразы II
Эта аналитическая система использовалась для дальнейшего выявления ингибиторных свойств соединений по данному изобретению в отношении топоизомеразы II. В данной системе соединение 1 по данному изобретению было подвергнуто тестированию при трех разных концентрациях (100, 31,6 и 10 мкМ). Для сравнения использовали стандартные соединения м-амсакрин (m-amsa), паклитаксел (Taxol) и винкристин в концентрациях 316 и 100 мкМ.
Анализ проводили следующим образом.
2 мкл 10х стандартного буфера для анализа, 0,5 мкл pRYG кДНК (125 нг), 0,5 мкл топоизомеразы II человека (1 единица) и 16 мкл H2O добавляют пипеткой к 1 мкл предварительно введенного анализируемого вещества (сконцентрированного в 20 раз в 100% DMSO) и смешивают реагенты. Пробы с реакционной смесью помещают в термостат, который предварительно нагревают до 37°С и инкубируют при 37°С в течение 30 минут. Инкубацию останавливают после добавления 4 мкл 5х стоп-буфера. После этого 10 мкл образца наносят на 1,2% агарозный гель, содержащий 0,25 мкг этидиум-бромида в 1 мл, и подвергают разделению при 100 V в течение 2,5 ч. В конце гель фотографируют в УФ-свете (см. Фиг.3). Ингибирование высвобождения pRYG оценивают количественно, используя Программное Обеспечение Анализатора GelPRO® (см. Фиг.2).
Принимая все факты во внимание, можно заключить, что было показано, что соединение 1 по данному изобретению в значительной степени ингибирует топоизомеразу II в обеих аналитических системах. Результаты, полученные с соединением 1, сравнимы со значениями ингибирования, полученными с ингибитором топоизомеразы II м-амсакрином. Как ожидали, ни паклитаксел, ни винкристин не продемонстрировали ингибиторного эффекта в двух проведенных определениях.
Пример 21: Анализ клеточного цикла
Клеточный цикл заключает в себе развитие клетки от одной клеточной генерации до другой. Во время фазы покоя (GO) и фазы предсинтеза (G1) клетка имеет диплоидный набор хромосом (2 с). В фазе синтеза (S) количество ДНК увеличивается путем репликации. Фаза заканчивается, когда наступает премитотическая фаза (G2M), в которой клетка обладает удвоенным набором хромосом (4 с) и удвоенным содержанием ДНК. В следующей фазе митоза (М), которая является короткой по продолжительности, редуплицированные хромосомы одинаковым образом распределяются между двумя дочерними клетками, каждая из которых снова имеет диплоидное содержание ДНК и находится в фазе G01, что означает, что клеточный цикл может начаться вновь.
Для анализа клеточного цикла клетки KB/HeLa обрабатывали изучаемыми веществами в разных концентрациях (0,1-1000 нМ) при 37°С в течение 24 часов.
Процентное содержание клеток, остановленных в фазе G2/M клеточного цикла, после того как они были обработаны стандартными веществами или выбранными тестируемыми веществами, показано в приведенной ниже Таблице 4. Результаты анализировали, используя специальное программное обеспечение (ModFit™).
Концентрация, необходимая для ингибирования 50% клеток в фазе G2/M.
Вещества 1, 2, 4 и 11 по данному изобретению демонстрируют активности, которые сравнимы с активностями стандартных соединений паклитаксела и митоксантрона.
Пример 22: Демонстрация апоптоза CDDplus-нуклеосомный тест ELISA
Дробление ядер является поздним следствием процессов апоптоза. Изменения, которые можно наблюдать в этой связи, могут быть характерным признаком того, что тяжи ДНК расщепляются эндонуклеазами и в результате происходит дробление на нуклеосомные частицы.
CDDplus-нуклеосомный тест ELISA, описанный Roche Molecular Biochemicals, был использован для демонстрации нуклеосомных частиц.
Для этого были изучены эффекты соединений 1 и 2 на клеточную линию U-937 при разных концентрациях (1 нМ-10 мкМ; 24 часа обработки). (Смотри Фиг.5 и 6).
В этом тесте было возможно наблюдать зависимое от концентрации увеличение содержания нуклеосом в клеточных лизатах для соединений 1 и 2. Было невозможно продемонстрировать сколько-нибудь значительное увеличение в супернатанте клеточной культуры, что является фактом в пользу гибели апоптозных клеток, происходившей после воздействия соединений 1 и 2.
Пример 23: Демонстрация растворимости в воде соединений по изобретению в условиях насыщения
Определяли растворимость веществ 1, 2, 10 и 14 в воде в условиях насыщения, как описано ниже. Добавляли максимум 1% DMSO с целью растворения веществ, а также для того, чтобы добиться смачивания образцов. Использовали метод HPLC-UV для проверки содержания. Результаты сведены в Таблицу 5, представленную ниже.
Значения растворимости при насыщении веществ 1, 2, 10, 14
1) количество умерших животных сравнивается с общим числом
Пример 24: Активность in vivo
В модели ксенотрансплантата человека (меланома, MEXF-462) изучали активность и переносимость in vivo соединения 2 по изобретению в сравнении с теми же показателями у веществ 10 и 14. Результаты собраны в таблице 6, представленной ниже.
Активность соединений 2, 10 и 14 in vivo (меланома, MEXF-462).
Активность соединений 2, 10 и 14 in vivo (меланома, MEXF-462)
1) Число мертвых животных по сравнению с общим числом
В этой модели ксенотрансплантата наблюдали, что соединение 2 вызывает полную ремиссию опухолевых заболеваний у животных, подвергнутых лечению, в то же время оно хорошо переносится. Сравнимый антинеопластический эффект наблюдали также в случае соединений 10 и 14, но эти вещества были хуже переносимы.
Пример 25: Активность in vivo
В другой модели ксенотрансплантата человека (молочная железа, MAXF857) изучали активность и переносимость in vivo соединения 2 по изобретению в сравнении с теми же показателями у вещества 10. Результаты показаны в таблице, приведенной ниже.
Эффект соединений 2 и 10 на рак молочной железы MAXF857.
Активность in vivo соединений 2 и 10 (молочная железа, MAXF857)
1) Число мертвых животных по сравнению с общим числом
В то время как было обнаружено, что соединения 2 и 10 имеют сравнимый антинеопластический эффект, вещество 10 было значительно хуже переносимо (2,6 мышей мертвы), чем вещество 2.
Изобретение относится к новым производным индола общей формулы 1:
где
R: является незамещенным или замещенным хинолилом, пиридопиразинилом, индазолилом или пиридилом и который непосредственно связан с азотом амидной группы,
R1: незамещенный или замещенный алкил-арил,
R2: водород, R3-R6: водород, R7: (С1-С6)-алкилкарбонил или (C1-С6)-алкоксикарбонил, и X, Y: кислород или сера,
с условием, что, когда R - это незамещенная или замещенная 2-, 3-, 4-, 5- и 6-пиридильная группа и R1-R6 имеют упомянутые выше значения, R7 не является ацетильным радикалом или трет-бутилоксикарбонильной группой; и их физиологически толерантные соли, а также к фармацевтической композиции на их основе и применению для получения лекарственных средств, которые используются в качестве медикаментов для лечения опухолевых заболеваний, особенно в случае резистентности к другим препаратам и метастазирующей карциномы. 4 н. и 10 з.п. ф-лы., 7 табл., 6 ил.
где R: является незамещенным или замещенным хинолилом, пиридопиразинилом, индазолилом или пиридилом и который непосредственно связан с азотом амидной группой
R1: незамещенный или замещенный алкил-арил,
R2: водород,
R3-R6: водород,
R7: (С1-С6)-алкилкарбонил или (С1-С6)-алкоксикарбонил,
и
X, Y: кислород или сера,
с условием, что, когда R - это незамещенная или замещенная 2-, 3-, 4-, 5- и 6-пиридильная группа и R1-R6 имеют упомянутые выше значения, R7 не являться ацетильным радикалом или трет-бутилоксикарбонильной группой; и их физиологически толерантные соли.
N-{2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}-N-хинолин-6-илацетамид (2)
метил {2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}хинолин-6-илкарбамат (3)
этил {2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}хинолин-6-илкарбамат (5)
пропил {2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}хинолин-6-илкарбамат (6)
N-{2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}-N-хинолин-6-илпропионамид (7)
этил {2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}пиридин-4-илкарбамат (8).
где R: прямо связанный с азотом амида замещенный 6-хинолил, замещенный или незамещенный 7-хинолил, где 2-метил-6-хинолил исключен и где, когда Х - это атом серы, R может также быть незамещенным 6-хинолилом;
незамещенный или замещенный 2-, 3-, 6-, 7- и 8-пиридопиразинил, незамещенный или замещенный 3-, 4-, 5-, 6- и 7-индазолил,
R1: незамещенный или замещенный алкил-арил,
R2: водород,
R3-R6: водород, и
R7: водород,
X, Y: кислород или сера,
и их физиологически толерантные соли.
2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-N-хинолин-6-ил-2-тиоксоацетамид (11)
2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксо-N-пиридо[2,3-b]пиразин-7-илацетамид (1)
2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-N-(1Н-индазол-5-ил)-2-оксоацетамид (4).
| WO 03022280 А2, 20.03.2003 | |||
| 0 |
|
SU208225A1 | |
| Програмный терморегулятор | 1958 |
|
SU122954A1 |
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,4-ДИМЕТИЛТЕТРАЛИНА ИЛИ ЕГО АЛКИЛПРОИЗВОДПЫХ | 0 |
|
SU210152A1 |
| WO 9951224 A1, 14.10.1999 | |||
| RU 200119774 A, 27.09.2002 | |||
| ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ПРОЯВЛЯЮЩАЯ СВЯЗЫВАЮЩУЮ СЕЛЕКТИВНОСТЬ ПО ОТНОШЕНИЮ К РЕЦЕПТОРАМ 5-НТ И ВАЗОКОНСТРИКТОРНОЕ ДЕЙСТВИЕ, СВЯЗАННОЕ С АГОНИЗМОМ РЕЦЕПТОРОВ 5 НТ, И СПОСОБ СЕЛЕКТИВНОГО СВЯЗЫВАНИЯ 5-НТ-РЕЦЕПТОРОВ ИЛИ АГОНИСТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ НА 5-НТ-РЕЦЕПТОРЫ | 1993 |
|
RU2117667C1 |
