СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕТУЛИНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЗ БЕТУЛОНОВОЙ КИСЛОТЫ Российский патент 2006 года по МПК C07J63/00 C07J53/00 

Изобретение относится к способам получения биологически активных веществ из продуктов химической переработки наружного слоя коры березы (бересты), а именно к способам получения бетулиновой кислоты из бетулоновой кислоты. Бетулиновая кислота (3β-гидрокси-20(29)-лупаен-28-овая)-природное биологически активное вещество, подавляющее рост раковых клеток, а также обладающее анти-ВИЧ активностью.

Известен метод получения бетулиновой кислоты восстановлением бетулоновой кислоты боргидридом натрия в тетрагидрофуране в течение 12-ти часов при 0°С [Kim Darric S.H.L., Chem Zhidong, Nguen van Tayen, Pezzuto John M. // Synth. Commun., 1997, V.27, N 9, P.1607-1612]. Выделение бетулиновой кислоты осуществляют путем отгонки 50% тетрагидрофурана под вакуумом, разбавлении реакционной массы этилацетатом, промывки органического раствора водой, сушки и отгонки органического растворителя. Бетулиновую кислоту получают в виде смеси биологически активного 3β-гидроксиизомера и неактивного 3α-изомера в соотношении 19:1.

Недостатком данного способа является применение взрывопожароопасного тетрагидрофурана в качестве растворителя, увеличение затрат энергии, связанных с необходимостью охлаждать реакционную массу до 0°С в течение всего процесса восстановления, а также длительность самого процесса (12 часов).

Известны способы восстановления бетулоновой кислоты в бетулиновую в пропаноле-2 или смешанных растворителях (этанол-диоксан или метанол-хлороформ) [Флехтер О.Б., Нигматуллина Л.Р., Балтина Л.А. и др. Химико-фармацевтический журнал Т.36, №9, С.26-28, 2002]. По данному способу бетулоновую кислоту восстанавливают боргидридом натрия в изопропаноле при температуре 0°С или 20°С в течение двух часов с выходом 92-95% (смесь 3β- и 3α-изомеров) или в диоксане в течение 1,5 часа при температуре 0°С или 20°С с выходом 90-92% или в смесях (1:1, v/v) этанол-диоксан или метанол-хлороформ в течение 2-х часов при температуре 0°С или 20°С с выходом 90-92% и 85-88% соответственно.

К недостаткам данного способа можно отнести применение пожароопасных и токсичных растворителей - изопропанола, диоксана, хлороформа.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является способ получения бетулиновой кислоты, в котором бетулоновую кислоту восстанавливают боргидридом натрия при комнатной температуре в спиртах C₂-С₄ в течение трех часов с последующим выделением целевого продукта перекристаллизацией [RU 2190622, 10.10.2002]. По данному способу выход бетулиновой кислоты в виде смеси 3β- и 3α-изомеров составляет 98%.

К недостаткам этого способа можно отнести применение пожароопасных и токсичных растворителей - спиртов С₂-С₄.

Задачей изобретения является упрощение процесса, его удешевление, создание безопасного и экологически чистого способа получения бетулиновой кислоты.

Поставленная задача решается тем, что в способе получения бетулиновой кислоты путем восстановления бетулоновой кислоты боргидридом натрия при комнатной температуре с последующим вьщелением целевого продукта перекристаллизацией, согласно изобретению, восстановление проводят в воде.

Сопоставительный анализ с прототипом показывает, что отличительным от прототипа признаком является восстановление бетулоновой кислоты в воде, а не в спиртах C₂-С₄, что значительно упрощает и удешевляет процесс восстановления, делает его более экологичным и безопасным.

Процесс осуществляют следующим образом.

Навеску боргидрида натрия растворяют в воде при комнатной температуре, затем при перемешивании небольшими порциями в раствор вводят бетулоновую кислоту (соотношение бетулоновой кислоты и боргидрида натрия остается постоянным и равным 1:8). Перемешивание продолжают в течение 4-х часов. По окончании реакции избыток боргидрида натрия разлагают 10% раствором соляной кислоты. Осадок промывают водой, сушат. Бетулиновая кислота представляет смесь 3β-и 3α-гидрокси изомеров в соотношении 19:1 по данным ПМР-спектроскопии. Выделение биологически активного 3β-гидрокси изомера осуществляют двукратной перекристаллизацией из этанола.

Данные ПМР-спектроскопии для 3β-гидрокси-изомера: (CDCl₃) (δ), (м.д.) 4,79 (сингл. 1H, 29Н); 4,65 (сингл. 1H, 29Н); 3,22 (дубл. дубл. 1Н, 3Н 3β-гидрокси-изомер); 3,02 (трип. 1Н, 19Н); 1,66 (сингл. 3Н, 3 О-Ме); 0,79; 0,83; 0,88; 1,0; 1,01 (все сингл. 5 метальных групп: 23-, 24-, 25-, 26-, 27- Me); 1,05; 2,24 (мультиплет С-Н). Данные ИК-спектроскопии: (KBr) 3449, 2941, 2869, 1686, 1639, 1451, 1376,1235, 11186, 1043, 886 (см^-1).

Пример. Боргидрид натрия - 2,53 г (66,7 ммоль) растворяют в 40 мл воды (исходная концентрация боргидрида натрия 6%), затем небольшими порциями при перемешивании в раствор вводят 3,78 г (8,3 ммоля) бетулоновой кислоты. Перемешивание продолжают в течение 4-х часов при комнатной температуре. Избыток боргидрида натрия разлагают 83 мл 10% раствора соляной кислоты. Осадок бетулиновой кислоты отфильтровывают, промывают водой, сушат. Выделение биологически активного 3β-гидрокси-изомера осуществляют двухкратной перекристаллизацией из этанола. Выход бетулиновой кислоты в виде биологически активного 3β-гидрокси-изомера составляет - 85,2%.

Из данного примера видно, что в качестве растворителя можно с успехом использовать воду при восстановлении бетулоновой кислоты боргидридом натрия, так как восстановление протекает с количественным выходом (85,2).

Таким образом, данное изобретение предлагает более простой и экологически безопасный способ получения бетулиновой кислоты из бетулоновой кислоты за счет использования в качестве растворителя воды вместо органических растворителей при восстановлении боргидридом натрия.

Изобретение относится к улучшенному способу получения бетулиновой кислоты из бетулоновой кислоты и может быть использовано в производстве антиопухолевых и анти-ВИЧ лекарственных препаратов. Способ осуществляют восстановлением бетулоновой кислоты боргидридом натрия в воде. Способ упрощает и удешевляет процесс получения бетулиновой кислоты и повышает экологическую безопасность.

Способ получения бетулиновой кислоты из бетулоновой кислоты восстановлением боргидридом натрия при комнатной температуре с последующим выделением целевого продукта перекристаллизацией, отличающийся тем, что восстановление осуществляют в воде.