СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕТУЛИНОВОЙ КИСЛОТЫ Российский патент 2007 года по МПК C07J53/00 C07J63/00 

Изобретение относится к способам получения биологически активных веществ из продуктов химической переработки наружного слоя коры березы (бересты), а именно к способам получения бетулиновой кислоты из бетулоновой кислоты. Бетулиновая кислота (3β-гидрокси-20(29)-лупаен-28-овая) - природное биологически активное вещество, подавляющее рост раковых клеток, а также обладающее анти-ВИЧ активностью.

Известны способы получения бетулиновой кислоты восстановлением бетулоновой кислоты боргидридом натрия в пропаноле-2 или смешанных растворителях (этанол-диоксан или метанол-хлороформ) [Флехтер О.Б., Нигматуллина Л.Р., Болтина Л.А. и др. Химико-фармацевтический журнал Т.36, №9, С.26-28, 2002]. По данному способу бетулоновую кислоту восстанавливают боргидридом натрия в изопропаноле или в диоксане, или в смесях (1:1, v/v) этанол-диоксан или метанол-хлороформ в течение 2-х часов при температуре 0°С или 20°С. Выход бетулиновой кислоты при этом составил 90-92% и 85-88%.

К недостаткам данного способа можно отнести применение пожароопасных растворителей - изопропанола, диоксана, хлороформа.

Известен способ получения бетулиновой кислоты, по которому бетулоновую кислоту восстанавливают боргидридом натрия при комнатной температуре в спиртах С₂-С₄ в течение трех часов [RU 2190622, 10.10.2002].

В данном способе выход бетулиновой кислоты достаточно высок (98%), но велика продолжительность процесса - 3 часа.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является способ получения бетулиновой кислоты, по которому восстановление бетулоновой кислоты боргидридом натрия проводят в воде при комнатной температуре [RU 2271364, опубл. от 10.03.2006]. В данном способе выход бетулиновой кислоты - 85,6%, а время проведения процесса 4 часа при мольном соотношении бетулоновой кислоты к боргидриду натрия 1:8.

Недостатками данного способа являются:

- недостаточно высокий выход бетулиновой кислоты;

- большой расход восстановителя: 8 молей боргидрида натрия на 1 моль бетулоновой кислоты;

- длительность проведения процесса восстановления.

Задачей изобретения является интенсификация процесса получения бетулиновой кислоты за счет увеличения скорости реакции, повышение выхода целевого продукта, уменьшение расхода боргидрида натрия.

Поставленная задача решается тем, что в способе получения бетулиновой кислоты из бетулоновой кислоты восстановлением боргидридом натрия в воде при комнатной температуре, согласно изобретению, восстановление осуществляют в смеси вода - бензол в присутствии катализатора межфазного переноса - галогенида четвертичной соли аммония в течение 2-х часов, при этом в качестве катализатора межфазного переноса используют триэтилбензиламмоний хлорид или тетрабутиламмоний бромид.

Сопоставительный анализ с прототипом показывает, что отличительными от прототипа признаками являются:

восстановление бетулоновой кислоты проводят в смеси вода - бензол, а не в воде;

восстановление осуществляют в присутствии катализатора межфазного переноса (КМФП) - галогенида четвертичной соли аммониятриэтилбензиламмоний хлорида или тетрабутиламмоний бромида в течение 2-х часов. Благодаря данным отличительным признакам удалось довести выход бетулиновой кислоты до 98-99%, сократить время проведения процесса в два раза, а расход восстановителя - в четыре раза.

Способ осуществляют следующим образом.

В раствор бетулоновой кислоты в бензоле при перемешивании приливают раствор боргидрид натрия в воде при комнатной температуре и вводят катализатор межфазного переноса - галогенид четвертичной соли аммония. Перемешивание продолжают в течение 2-х часов при комнатной температуре. По окончании реакции бензол удаляют под вакуумом, избыток боргидрида натрия разлагают 10% водным раствором соляной кислоты. Бетулиновую кислоту экстрагируют этилацетатом, промывают водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, снова водой до нейтральной реакции промывных вод, сушат. Этилацетат отгоняют. Получают бетулиновую кислоту с количественным выходом 98 - 99% в виде смеси биологически активного 3β- и не активного 3α-гидрокси изомеров в соотношении 19:1 по данным ПМР-спектроскопии.

Выделенный 3β-гидрокси изомер имеет следующие спектральные характеристики:

данные ПМР-спектроскопии для 3β-гидрокси изомера: (CDCI₃) (δ), (м.д.) 4,79 (сингл. 1Н, 29Н); 4,65 (сингл. 1Н, 29Н); 3,22 (дубл.дубл. 1Н, 3Н β-гидрокси-изомер); 3,02 (трип.1Н, 19Н); 1,66 (сингл. 3Н, 3 O-Ме); 0,79; 0,83; 0,88; 1,0; 1,01 (все сингл. 5 метальных групп 23-, 24-, 25-, 26-, 27-Ме); 1,05-2,24 (мультиплет С-Н). Данные ИК-спектроскопии: (KBr) 3449, 2941, 2869, 1686, 1639, 1451,1376, 1235, 11186, 1043, 8886 (см^-1).

Способ подтверждается конкретными примерами.

Пример 1. К раствору 1,0 г (2,2 ммоль) бетулоновой кислоты в 40 мл бензола при перемешивании прибавляют раствор 0,17 г (4,4 ммоль) боргидрида натрия в 12 мл воды, затем вводят 0,5 г (2,2 ммоля) триэтилбензиламмоний хлорида (ТЭБАХ). Восстановление проводят в течение 2-х часов при комнатной температуре. Бензол удаляют под вакуумом и в реакционную смесь приливают 40 мл 5% раствора соляной кислоты для разложения избытка боргидрида натрия. Бетулиновую кислоту экстрагируют этилацетатом (2 раза по 20 мл), промывают водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, снова водой, сушат. Этилацетат отгоняют. Получают 0,98 г (98%) бетулиновой кислоты.

Пример 2. Процесс осуществляют аналогично процессу, описанному в примере 1, но процесс восстановления осуществляют в течение 1 часа. Выход бетулиновой кислоты - 71%.

Пример 3. Процесс осуществляют аналогично процессу, описанному в примере 1, но в качестве катализатора межфазного переноса используют тетрабутиламмоний бромид (ТБАБ) в количестве 0,71 г (2,2 ммоль). Процесс восстановления осуществляют в течение 2-х часов. Выход бетулиновой кислоты - 99,1%.

Пример 4. Процесс осуществляют аналогично процессу, описанному в примере 3, но восстановление ведут в течение 1 часа. Выход бетулиновой кислоты 73,5%.

Из данных примеров видно, что сокращение времени процесса до 1 часа нецелесообразно, т.к. приводит к уменьшению выхода бетулиновой кислоты до 71-73,5%.

Таким образом, из предлагаемого изобретения следует что, использование катализаторов межфазного переноса: триэтилбензиламмоний хлорида и тетрабутиламмоний бромида в двухфазной системе вода - бензол позволяет довести выход бетулиновой кислоты до 98-99%, сократить время проведения процесса в два раза (с 4-х до 2-х часов), а количество используемого восстановителя - в 4 раза.

Изобретение относится к улучшенному способу получения бетулиновой кислоты из бетулоновой кислоты, что может быть использовано в производстве антиопухолевых и анти-ВИЧ лекарственных препаратов. Способ осуществляют восстановлением бетулоновой кислоты боргидридом натрия в смеси вода - бензол с использованием катализатора межфазного переноса - галогенида четвертичной соли аммония в течение 2-х часов. Задача изобретения - интенсификация процесса получения бетулиновой кислоты, повышение выхода целевого продукта, уменьшение расхода боргидрида натрия. 2 н.п. ф-лы.

1. Способ получения бетулиновой кислоты из бетулоновой кислоты восстановлением боргидридом натрия в воде при комнатной температуре, отличающийся тем, что восстановление осуществляют в смеси вода - бензол в присутствии катализатора межфазного переноса - галогенида четвертичной соли аммония в течение 2 ч.2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве катализатора межфазного переноса используют триэтилбензиламмоний хлорид или тетрабутиламмоний бромид.