СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕТУЛИНОВОЙ КИСЛОТЫ Российский патент 2002 года по МПК C07J53/00 C07J63/00 

Изобретение относится к области химии и может быть использовано при переработке бересты для получения бетулиновой кислоты.

Известно получение бетулиновой кислоты по способу Ружички. (Ruzicka von L. , Lamberton A.H. & Christie C.W. Zur kenntnis der tritepene oxydation des betulin-mono-acetates mit chromtrioxyd zu sauren redukten//Helv. Chim. Acta, 1938, 21, pp.1706-1717). Способ заключается в следующем. Бетулин ацетилируют уксусным ангидридом (УА) при кипячении с обратным холодильником. По окончании реакции избыток УА отгоняют под вакуумом, остаток промывают и высушивают до постоянной массы. Выход продукта - диацетата бетулина - составляет 99%. Затем полученный диацетат бетулина омыляют спирто-бензольным раствором гидроокиси калия, после окончания реакции к раствору добавляют раствор 0,1 N соляной кислоты и выпаривают. Кристаллы, выпавшие при охлаждении, отфильтровывают, промывают спиртом, высушивают и получают ацетат бетулина. Большим недостатком метода является то, что бензол является сильно ядовитым веществом. Затем проводят окисление ацетата бетулина хромовым ангидридом в уксусной кислоте и получают ацетат бетулиновой кислоты, который омыляют 1,5 N спиртовым раствором гидроксида калия. Полученный раствор концентрируют в вакууме, смешивают с HCl и водой и экстрагируют эфиром. Из эфирного слоя выпадает чистый осадок бетулиновой кислоты, который отфильтровывают. Остаток бетулиновой кислоты получают упариванием эфира. После отгонки растворителя бетулиновую кислоту перекристаллизовывают из этилового спирта. Способ является сложным из-за трудоемкости отделейния солей хрома от эфирного растворителя.

Известен способ получения бетулиновой кислоты через бетулоновую кислоту (Kim D. S. H. L, Chen Z., Nguyen Т., Pezzuto J.M., Lu Z-Z. A concise semi- synthetic approach to betulinic acid from betulin // Synthetic communication - 1997, 27, pp.1607-1612). Он состоит из следующих стадий. Приготовление бетулоновой кислоты. К раствору бетулина (1 г, 2.26 ммоль) в ацетоне добавляют по каплям свежеприготовленный реактив Джонса при 0^oС. Раствор перемешивают в течение 1,5 ч при 0^oС, затем прибавляют 25 мл метанола, перемешивают 5 мин, добавляют 40 мл воды. Органический растворитель удаляют под вакуумом, а водный остаток проэкстрагируют этилацетатом (2 раза по 40 мл). Органический слой отделяют и промывают водой (20 мл), затем раствором соли (15 мл). Органический слой высушивают над MgSO₄, отфильтровывают и упаривают под вакуумом. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (60-200), в качестве элюента используют смесь эфира с этилацетатом (4:1). Выход бетулоновой кислоты составил 75%. Температура плавления 247-249^oС.

Приготовление бетулиновой кислоты. К тетрагидрофурану (20 мл), содержащему бетулоновую кислоту (500 мг, 1.10 ммоль), прибавляют NaBH₄ (400 мг) при 0^oС и перемешивают при комнатной температуре в течение 10 часов. Реакция останавливается при добавлении 2 N раствора HCl (3 мл), тетрагидрофуран отгоняют под вакуумом на половину объема. Раствор разбавляют этилацетатом (80 мл) промывают водой (3 раза по 5 мл) и раствором соли (5 мл). Органический слой высушивают над MgSO₄, отфильтровывают и упаривают под вакуумом. Белый остаток растворяют в горячем метаноле (50 мл) и охлаждают до комнатной температуры для перекристаллизации бетулиновой кислоты (375 мг, 75%). Температура плавления 291-292^oС.

Недостатком способа является то, что в качестве растворителя используют тетрагидрофуран, который проявляет слабые свойства как растворитель при приготовлении бетулиновой кислоты.

Задача, на решение которой направлено изобретение, заключается в дальнейшем усовершенствовании способа получения бетулиновой кислоты.

Поставленная задача решена следующим способом.

Способ получения бетулиновой кислоты основан на окислении бетулина с последующим восстановлением бетулоновой кислоты и перекристаллизации и отличается тем, что для окисления бетулина в качестве окислителя используют пиридиндихроматный комплекс (ПДХК) с уксусным ангидридом (УА) в диметилформамиде (ДМФА) при соотношении ДМФА:УА, равным 2,5:1-3:1, полученную бетулоновую кислоту восстанавливают до α-(5%) и β-(95%) изомеров бетулиновой кислоты боргидридом натрия в спирте С₂-C₄, природный изомер бетулиновой кислоты отделяют от α-изомера перекристаллизацией бетулиновой кислоты из спирта C₂-С₄, при этом кристаллы содержат природный изомер, а фильтрат содержит смесь изомеров, из которой окислением может быть снова получена бетулоновая кислота.

Бетулиновую кислоту получают методом синтеза через бетулоновую кислоту. Для окисления бетулина важное значение имеет выбор окислителя. Согласно изобретению предлагается использовать в качестве окислителя пиридиндихроматный комплекс (ПДХК) с уксусным ангидридом (УА) в диметилформамиде (ДМФА) (соотношение ДМФА:УА равно 2,5:1-3:1, который позволяет легко отделять соли хрома от продуктов реакции. Выход бетулоновой кислоты составляет 60%, а окончательный выход бетулиновой кислоты 55% от исходного бетулина.

Бетулоновая кислота легко восстанавливается до α-(5%) и β-(95%) изомеров бетулиновой кислоты боргидридом натрия в спирте C₂-C₄.

Природный изомер бетулиновой кислоты отделяется от α-изомера перекристаллизацией бетулиновой кислоты из спирта C₂-C₄. При этом кристаллы содержат природный изомер, а фильтрат содержит смесь изомеров, из которой окислением может быть снова получена бетулоновая кислота.

Способ получение бетулиновой кислоты через окисление бетулина до бетулоновой кислоты осуществляют следующим образом.

Бетулин растворяется в смеси УА с ДМФА. Окислитель ПДХК в растворе ДМФА прибавляют к полученному раствору и перемешивают в течение 30 мин. После окончания реакции бетулоновую кислоту экстрагируют растворителем, не смешивающимся с водой: углеводородным растворителем (бензин, нефрас, петролейный эфир, гексан), диэтиловым эфиром, этилацетатом или их смесями с добавлением в экстрактор воды. Полученный раствор бетулоновой кислоты промывают водой, затем к нему добавляют раствор щелочи из расчета на 1 моль бетулоновой кислоты не менее 1 моля сухой щелочи. При этом получаемая соль бетулоновой кислоты не растворяется ни в воде, ни в органическом растворителе, а образует промежуточный слой, который затем отфильтровывается. При фильтровании соль бетулоновой кислоты отделяется от растворителей и водного раствора щелочи, затем ее подкисляют органической кислотой С₂-С₄ или минеральной кислотой до рН 1-4. Бетулоновая кислота отфильтровывается и промывается водой.

Для получения бетулиновой кислоты необходимо восстановить бетулоновую кислоту боргидридом натрия. В качестве растворителя используют спирты С₂-С₄. Восстановление бетулоновой кислоты идет количественно в течение трех часов. После добавления минеральной кислоты, отгонки растворителя, добавления воды и фильтрования получают продукт, содержащий α- и β- изомеры бетулиновой кислоты, его перекристаллизовывают из спирта С₂-С₄, при этом β-изомер выпадает в осадок, а смесь изомеров находится в фильтрате.

Пример 1. Окисление бетулина. 10 г бетулина растворяют в 175 мл ДМФА и 60 мл УА, к раствору добавляют 29 г ПДХК при перемешивании и охлаждении. Продолжительность реакции - 30 минут, максимальная температура - 45^oС. После окончания реакции бетулоновую кислоту извлекают петролейным эфиром. Эфирный раствор промывают водой, затем добавляют при перемешивании 10%-ный водный раствор КОН (10 мл), образовавшийся промежуточный слой соли бетулоновой кислоты отфильтровывают и подкисляют 5%-ным водным раствором Н₂SO₄.

Бетулоновую кислоту отфильтровывают и промывают водой. Выход бетулоновой кислоты составляет 30% от исходного бетулина.

Восстановление бетулоновой кислоты. 1 г бетулоновой кислоты растворяют в 30 мл пропанола, добавляют боргидрид натрия и перемешивают в течение 3 часов. После окончания реакции добавляют 2 N раствора НСl, растворитель отгоняют, добавляют воды, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой. Выход бетулиновой кислоты - 98% от бетулоновой кислоты.

Перекристаллизация бетулиновой кислоты. 1 г бетулиновой кислоты перекристаллизовывают из этилового или метилового спирта. После охлаждения из раствора выпадает β-изомер бетулиновой кислоты, который отфильтровывают, промывают водой и сушат. Температура плавления бетулиновой кислоты - 295-297^oС. От фильтрата отгоняют растворитель и остаток, содержащий α- и β-изомеры бетулиновой кислоты, снова окисляют в условиях, соответствующих окислению бетулина, но окислителя берут в два раза меньше. Полученную бетулоновую кислоту восстанавливают.

Пример 2. Окисление бетулина. Отличие от примера 1 в том, что ПДХК добавляют в виде раствора в ДМФА. 10 г бетулина растворяют в 117 мл ДМФА (2/3 от общего количества) и 60 мл УА. К полученному раствору добавляют 29 г ПДХК в 58 мл ДМФА (1/3 от общего количества), перемешивают в течение 30 минут при охлаждении. Извлечение бетулоновой кислоты, восстановление, перекристаллизация осуществляется как в примере 1. Выход бетулоновой кислоты составляет 60% от исходного бетулина и выход бетулиновой кислоты 55% от исходного бетулина.

Изобретение относится к улучшенному способу получения бетулиновой кислоты. Способ основан на окислении бетулина с последующим восстановлением бетулоновой кислоты и перекристаллизации и отличается тем, что для окисления бетулина в качестве окислителя используют пиридиндихроматный комплекс (ПДХК) с уксусным ангидридом (УА) в диметилформамиде (ДМФА) при соотношении ДМФА : УА = 2,5 : 1-3 : 1, полученную бетулоновую кислоту восстанавливают до α-(5%) и β-(95%) изомеров бетулиновой кислоты боргидридом натрия в спирте С₂-С₄, природный изомер бетулиновой кислоты отделяют от α-изомера перекристаллизацией бетулиновой кислоты из спирта С₂-С₄, при этом кристаллы содержат природный изомер, а фильтрат содержит смесь изомеров, из которой окислением может быть снова получена бетулоновая кислота.

Способ получения бетулиновой кислоты окислением бетулина с последующим восстановлением полученной бетулоновой кислоты боргидридом натрия и перекристаллизацией, отличающийся тем, что окисление бетулина проводят с помощью пиридиндихроматного комплекса (ПДХК) с уксусным ангидридом (УА) в диметилформамиде (ДМФА) при соотношении ДМФА : УА=2,5:1-3:1, а восстановление бетулиновой кислоты до получения α-(5%) и β-(95%) изомеров бетулиновой кислоты проводят в С₂-С₄ спирте, природный β-изомер бетулиновой кислоты отделяют от α-изомера перекристаллизацией из С₂-С₄ спирта.