СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОГО НАЗНАЧЕНИЯ ОРАЛЬНЫХ АНТИКОАГУЛЯНТОВ БОЛЬНЫМ С ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ БЕЗ ПОДЪЕМА СЕГМЕНТА ST Российский патент 2006 года по МПК G01N33/86 G01N33/50 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к кардиологии, и касается способов определения дифференцированного назначения оральных антикоагулянтов больным с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST.

Установлено, что рефрактерность острых коронарных синдромов к терапии связана с неоднородностью их патофизиологии, сохранением нестабильности бляшек в коронарных артериях и повышенной свертываемостью крови в течение нескольких недель после развития инфаркта миокарда (ИМ) [1].

При выборе лечебной тактики в этих случаях остаются неясными подходы к назначению препаратов, нормализующих свертывающую и противосвертывающую систему крови [2].

У части больных с нестабильной стенокардией после окончания курса гепаринотерапии выявляется гипертромбинемия [3], проявляющаяся повышением концентрации растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК). Повышение концентрации РФМК после отмены гепаринотерапии может рассматриваться как один из вероятных механизмов развития синдрома «рикошета», при котором имеется повышенный риск развития рецидивов стенокардии [4]. Оральные антикоагулянты понижают концентрацию РФМК; однако, с учетом спектра побочных действий этой группы препаратов, всем больным с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST с целью профилактики развития синдрома «рикошета» их назначать нельзя.

Действие оральных антикоагулянтов проявляется через несколько дней после их назначения, поэтому препараты этой группы должны назначаться за 3-5 дней до окончания лечения гепаринами, когда невозможно спрогнозировать степень выраженности проявления синдрома «рикошета» после отмены гепарина у конкретного больного.

Поэтому уже в течение первых суток с момента госпитализации важно знать риск повышения концентрации РФМК у пациента после отмены гепарина и в зависимости от этого дифференцированно назначать или не назначать оральные антикоагулянты.

В проанализированной научно-патентной литературе не найдено способов определения дифференцированного назначения оральных антикоагулянтов больным с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST. Так как у части пациентов концентрация РФМК исходно и на фоне гепаринотерапии находится в пределах нормы, а повышение ее происходит лишь после отмены гепарина, то, как правило, этой категории больных оральные антикоагулянты назначаются поздно, когда синдром «рикошета» уже проявляется в полной мере.

Однако подход к лечению без учета риска повышения концентрации РФМК приводит к неблагоприятным коронарным событиям.

Задачей, решаемой данным изобретением, является снижение частоты возникновения неблагоприятных коронарных событий, повышение эффективности лечения за счет определения риска повышения концентрации РФМК и дифференцированного назначения оральных антикоагулянтов.

Поставленная задача решается способом дифференцированного назначения оральных антикоагулянтов больным с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST путем определения уровня международного нормализованного отношения (MHO) в сыворотке крови пациента при поступлении, концентрации РФМК через одни сутки лечения, значения функции F, равной х₁+а·х₂+b·х₃, при

x₁=14,677;

x₂=-16,2926;

х₃=0,63;

а - значение MHO при поступлении;

b - значение концентрации РФМК через одни сутки лечения,

и определения риска повышения концентрации РФМК после отмены гепарина по формуле:

, где

Р - вероятность повышения концентрации РФМК после отмены гепарина,

е (основание натурального логарифма) =2,718,

F - значение функции, равное х₁+а·х₂+b·х₃ при

x₁=14,677;

х₂=-16,2926;

х₃=0,63;

а - значение MHO при поступлении;

b - значение концентрации РФМК через одни сутки лечения,

и при значении Р≥0,5 констатируют наличие риска повышения концентрации РФМК и назначают оральные антикоагулянты, а при значении Р<0,5 констатируют отсутствие риска повышения концентрации РФМК и оральные антикоагулянты не назначают.

MHO представляет собой математическую коррекцию, стандартизирующую протромбиновое время (ПВ) отдельных тромбопластинов, имеющих различную чувствительность. Раньше в России вычисляли протромбиновый индекс (ПТИ). Он вычисляется путем деления ПВ, полученного с контрольной нормальной плазмой, на ПВ пациента и частное умножается на 100%. Однако протромбиновое время, определенное в одном и том же образце крови в разных лабораториях, может существенно различаться. Эта разница не позволяет правильно интерпретировать результаты, что важно для подбора дозы и оценки эффективности лечения. Причиной этой разницы могут быть реактивы (тип тромбопластина). В 1981 году для контроля за терапией оральными антикоагулянтами ВОЗ была предпринята стандартизация определения протромбинового теста. Методика была модифицирована в 1983 году [5]. В России определять MHO стали с 2000 г. Показатель MHO был рекомендован экспертами ВОЗ для стандартизации протромбинового времени. Расчет MHO является известным из источников информации, то есть он является не новым [6]. При расчете MHO определяют протромбиновое отношение (ПВ пациента: ПВ контрольной нормальной плазмы), которое затем возводят в степень, равную международному индексу чувствительности (МИЧ), т.е. МНО=(протромбиновое отношение)^мич.

Новым в предлагаемом способе является то, что при поступлении больного в палату интенсивной терапии определяют уровень MHO в сыворотке крови при поступлении, определяют концентрацию РФМК через одни сутки лечения, значение функции F, равной х₁+а·х₂+b·х₃, при

x₁=14,677;

х₂=-16,2926;

х₃=0,63;

а - значение MHO при поступлении;

b - значение концентрации РФМК через одни сутки лечения,

и определяют риск повышения концентрации РФМК после отмены гепарина по формуле:

, где

Р - вероятность повышения концентрации РФМК после отмены гепарина,

е (основание натурального логарифма) =2,718,

F - значение функции, равное х₁+а·х₂+b·х₃ при

x₁=14,677;

х₂=-16,2926;

х₃=0,63;

а - значение MHO при поступлении;

b - значение концентрации РФМК через одни сутки лечения,

и при значении Р≥0,5 констатируют наличие риска повышения концентрации РФМК и назначают оральные антикоагулянты, а при значении Р<0,5 констатируют отсутствие риска повышения концентрации РФМК и оральные антикоагулянты не назначают.

В литературе не найдено исследований по дифференцированному назначению оральных антикоагулянтов в зависимости от рассчитанного риска повышения концентрации РФМК.

Данная совокупность отличительных признаков неизвестна из уровня техники и явным образом не вытекает для среднего специалиста.

Предлагаемый способ апробирован в отделении неотложной кардиологии ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН.

Таким образом, предлагаемый способ обладает критериями изобретения: «новизна», «изобретательский уровень», «промышленно применимо».

С целью повышения эффективности антикоагулянтной терапии, понижения риска возникновения неблагоприятных коронарных событий предложен способ определения дифференцированного назначения оральных антикоагулянтов больным с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST.

Способ осуществляют следующим образом: при поступлении больного в палату интенсивной терапии определяют уровень MHO в сыворотке крови, определяют концентрацию РФМК через одни сутки лечения, значение функции F, равной х₁+а·х₂+b·х₃, при

x₁=14,677;

х₂=-16,2926;

х₃=0,63;

а - значение MHO при поступлении;

b - значение концентрации РФМК через одни сутки лечения,

и определяют риск повышения концентрации РФМК после отмены гепарина по формуле:

, где

Р - вероятность повышения концентрации РФМК после отмены гепарина,

е (основание натурального логарифма) =2,718,

F - значение функции, равное х₁+а·х₂+b·х₃ при

x₁=14,677;

х₂=-16,2926;

х₃=0,63;

а - значение MHO при поступлении;

b - значение концентрации РФМК через одни сутки лечения,

и при значении Р≥0,5 констатируют наличие риска повышения концентрации РФМК и назначают оральные антикоагулянты, а при значении Р<0,5 констатируют отсутствие риска повышения концентрации РФМК и оральные антикоагулянты не назначают.

В результате проведенной пошаговой логистической регрессии была определена функция. В нее вошли 2 показателя: уровень MHO при поступлении и концентрация РФМК через одни сутки лечения. Коэффициенты функции представлены в таблице 1. Структура больных по результатам применения модели представлена в таблице 2.

Пример 1. Больной Т., 56 лет, поступил в отделение неотложной кардиологии с диагнозом острого повторного мелкоочагового переднебокового инфаркта миокарда. Больному при поступлении определяют уровень MHO, он равен 1, через одни сутки лечения определяют концентрацию РФМК, она равна 0, определяют значение функции F, равной х₁+а·х₂+b·х₃, при

х₁=14,677;

х₂=-16,2926;

х₃=0,63;

а=1;

b=0,

и определяют риск повышения концентрации РФМК после отмены гепарина по формуле:

, где

Р - вероятность повышения концентрации РФМК после отмены гепарина,

е (основание натурального логарифма) =2,718,

F - значение функции, равное х₁+а·х₂+b·х₃ при

х₁=14,677;

х₂=-16,2926;

х₃=0,63;

а=1;

b=0;

F=14,677+1·(-16,2926)+0·(0,63)=14,677-16,2926=-1,6156, затем определяют риск повышения концентрации РФМК после отмены гепарина по формуле

Таким образом, Р=0,165<0,5; констатируют низкий риск повышения концентрации РФМК после отмены гепарина (16,5%) и оральные антикоагулянты не назначают. После лечения наблюдают в течение 150 дней и констатируют хорошие результаты лечения (отсутствие неблагоприятных коронарных событий).

Пример 2. Больной Ж., 48 лет, поступил в отделение неотложной кардиологии с диагнозом острого мелкоочагового переднего инфаркта миокарда. При поступлении больному определяют уровень MHO, он равен 0,92, через одни сутки лечения определяют концентрацию РФМК, она равна 3 мг %, определяют значение функции F, равной х₁+а·х₂+b·х₃, при

x₁=14,677;

х₂=-16,2926;

х₃=0,63;

а=0,92;

b=3,

и определяют риск повышения концентрации РФМК после отмены гепарина по формуле:

, где

Р - вероятность повышения концентрации РФМК после отмены гепарина,

е (основание натурального логарифма) =2,718,

F - значение функции, равное х₁+а·х₂+b·х₃ при

x₁=14,677;

х₂=-16,2926;

х₃=0,63;

а=0,92;

b=3;

F=14,677+0,92·(-16,2926)+3·(0,63)=14,677-14,9891+1,89=1,5778, затем определяют риск повышения концентрации РФМК после отмены гепарина по формуле

Таким образом, Р=0,83>0,5; констатируют высокий риск повышения концентрации РФМК после отмены гепарина (83%) и в адекватные сроки (за 3-5 дней до отмены гепарина) назначают оральные антикоагулянты. После лечения наблюдают в течение 150 дней и констатируют хорошие результаты лечения (отсутствие неблагоприятных коронарных событий).

Достоверность данного способа установлена клиническим путем.

Было проведено сравнение эффективности монотерапии низкомолекулярным гепарином надропарином и комбинации надропарина с оральным антикоагулянтом фенилином 84 больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST и проведена сравнительная оценка влияния указанной терапии на уровень РФМК: первая группа (n=60) получала надропарин; вторая группа (n=24) - надропарин и фенилин. Исходно концентрация РФМК была в обеих группах выше нормы без достоверных межгрупповых различий. В дальнейшем динамика показателя сходная, концентрация РФМК достигала нормы к 15-30-м суткам и в дальнейшем не повышалась. Однако при межгрупповом анализе выявлено, что количество пациентов с высокой концентрацией РФМК (>3,5 мг %) быстрее уменьшалось в группе сочетанной терапии, хотя исходно уровень показателя в этой группе был недостоверно выше. Уже к 15-м суткам половина пациентов в этой группе имела нормальный уровень концентрации РФМК, а к 150-м суткам - подавляющее большинство (83,3%), в то время как в группе надропарина к 150-м суткам нормальный уровень концентрации РФМК был зарегистрирован лишь у 70% больных; однако, разница была статистически недостоверна. При этом не у всех пациентов с концентрацией РФМК выше нормы можно было наблюдать исходно повышенный уровень РФМК, что говорило бы о возможной необходимости дополнительного назначения орального антикоагулянта. У достаточного количества пациентов (в нашем случае у 15% больных в группе надропарина) концентрация РФМК повышалась лишь после отмены гепарина, что было расценено нами как проявление синдрома «рикошета» и сопровождалось появлением рецидивов стенокардии у 10% пациентов группы надропарина при полном отсутствии рецидивов стенокардии в группе, где в адекватные сроки был дополнительно назначен фенилин.

Нами был проведен анализ зависимости с использованием таблиц сопряженности с вычислением χ² (при объеме выборки n>30 и при ожидаемых частотах в каждой ячейке>5). У больных, у которых к 8-му дню лечения (момент отмены гепарина) выявлена повышенная концентрация РФМК, частота неблагоприятных исходов достоверно повышается: у 87% больных с РФМК>3,5 мг % против 23% больных с РФМК<3,5 мг % (χ²=41,3252, р<0,0001).

Однако, с учетом спектра побочных действий оральных антикоагулянтов, всем больным с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST с целью профилактики развития синдрома «рикошета» эти препараты назначать нельзя.

Так как, учитывая особенности фармакокинетики оральных антикоагулянтов, назначение препаратов этой группы с целью профилактики синдрома «рикошета» должно быть произведено за 3-5 дней до окончания курса гепаринотерапии (как правило, на 3-5 сутки с момента госпитализации), то крайне важно еще при поступлении выявить пациентов, у которых можно предполагать повышение концентрации РФМК после отмены гепарина.

Для того чтобы определить, у каких пациентов можно предполагать такое повышение, был разработан способ определения риска повышения концентрации РФМК для дифференцированного назначения оральных антикоагулянтов больным с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST.

Способ основан на данных двух групп пациентов: 1) имеющих повышение концентрации РФМК в крови выше 3,5 мг %, 2) не имеющих повышения концентрации РФМК в крови выше 3,5 мг %.

В результате проведенного анализа была определена функция. В нее вошли 2 клинических показателя: уровень MHO при поступлении и уровень концентрации РФМК через одни сутки лечения.

Сначала определяют значение функции F, равной х₁+а·х₂+b·х₃, при

x₁=14,677;

х₂=-16,2926;

х₃=0,63;

а - значение MHO при поступлении;

b - значение концентрации РФМК через одни сутки лечения.

Затем определяют вероятность повышения концентрации РФМК более 3,5 мг % после отмены гепарина по формуле:

, где

Р - вероятность повышения ОФТ на 8-е сутки,

е (основание натурального логарифма) =2,718,

F - значение функции, равное х₁+а·х₂+b·х₃ при

х₁=14,677;

х₂=-16,2926;

х₃=0,63;

а - значение MHO при поступлении;

b - значение концентрации РФМК через одни сутки лечения,

и при значении Р≥0,5 констатируют наличие риска повышения концентрации РФМК и назначают оральные антикоагулянты, а при значении Р<0,5 констатируют отсутствие риска повышения концентрации РФМК и оральные антикоагулянты не назначают.

Пользуясь настоящей формулой, больные обеих групп были искусственно разделены на 2 подгруппы: подгруппа А - больные, у которых способ показывал отсутствие риска повышения концентрации РФМК; подгруппа В - больные, у которых способ показал наличие риска повышения концентрации РФМК. Клиническая характеристика полученных подгрупп представлена в таблице 3. В целом группы больных, получавших надропарин и комбинацию надропарина и фенилина, разбились на подгруппы с примерно одинаковым соотношением показателей. Достоверных отличий между подгруппами нет.

Выявлено, что у пациентов группы надропарина, имеющих рассчитанный риск повышения концентрации РФМК, количество неблагоприятных коронарных событий (60,7%) к 150 дню значительно и достоверно (р<0,05) больше, чем у пациентов этой же группы, не имеющих рассчитанного риска повышения концентрации РФМК (25%). У пациентов, получавших фенилин, такого достоверного отличия не обнаружено: количество неблагоприятных коронарных событий при вычисленном риске повышения концентрации РФМК составляет 14,2%, а при отсутствии такого риска - 10%, отличия недостоверны (таблица 4).

Особенностью способа, полученного в настоящем исследовании, является то, что в него вошли достаточно простые показатели, и он может быть широко использован применительно к новым данным при помощи самых распространенных программ для персональных компьютеров и даже калькуляторов. Настоящий способ, в силу того, что в нем задействовано небольшое количество исходных факторов, имеет дополнительные преимущества, так как значительно упрощается его практическое использование.

Таким образом, пациентам, имеющим риск повышения концентрации РФМК после отмены гепарина, желательно назначать оральные антикоагулянты, так как это уменьшает частоту неблагоприятных событий.

Разработанный нами способ определения риска повышения концентрации РФМК был апробирован на группе пациентов, леченных нефракционированным гепарином, и были получены следующие характеристики: чувствительность 85%, специфичность 76%, что позволяет рекомендовать использовать этот способ в клинической практике для определения риска повышения концентрации РФМК и дифференцированного назначения оральных антикоагулянтов больным с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST.

Таким образом, разработанный нами способ определения дифференцированного назначения оральных антикоагулянтов больным с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST прост в применении и позволяет достичь новых положительных результатов: понижения риска возникновения острого тромбоза коронарных артерий и развития неблагоприятных коронарных событий, повышения эффективности лечения.

Литература

1. Fuster V. Mechanisms leading to myocardial infarction: insights from studies of vascular biology. Circulation. - 1994. - 90. - P.2126-2172.

2. Грацианский Н.А. Нестабильная стенокардия - острый коронарный синдром. II. Современное состояние проблемы лечения. Кардиология. - 1997. - 1. - С.8-23.

3. Панченко Е.П. Антитромботическая терапия ОКС без подъема сегмента ST. Consillium Medicum. - 2002. - Том 3. - №10. - С.472-479.

4. Theroux P., Waters D., Lam J. et al. Reactivation of unstable angina after the discontinuation of heparin. N Engl J Med. - 1992. - Vol.327. - P.141-145.

5. WHO expert committee on biological standardisation. 33rd Report, WHO Technical Series. - 1983. - Vol.687. - P.81-105.

6. Панченко Е.П., Добровольский А.Б. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии. Предисловие акад. Е.И. Чазова - М.: Издательство «Спорт и культура». - 1999. - С.217-243.

Таблица 1
Коэффициенты регрессионной функции ПоказательКоэффициентСтандартная ошибкаX²Рх₁Константа14,67705,81946,36090,0117х₂MNO_0-16,29265,77277,96570,0048х₃OFT_10,63000,171413,51190,0002Примечание:Процент совпадения83,1С (площадь под кривой)0,848Somers' D0,696R² (коэф. детерминации)0,49

Значение критерия согласия Hosmer and Lemeshow 3,2554, уровень значимости теста - р=0,8604

Таблица 2
Структура больных по результатам применения моделиOFT_8_ПрогнозВсегоповышение ОФТПонижение ОФТ>3,552961≤3,592837Всего613798

Таблица 3
Клиническая характеристика исследованных пациентовПоказательГруппы больныхНадропарин, n=60Надропарин+фенилин, n=24АВAВВсего, n (%)32 (53,3)28 (46,7)10 (41,7)14 (58,3)Из них мужчин, n (%)16 (50)13 (46,4)5 (50)8 (57,1)Возраст (М±ст. откл)63,6±12,366,7±10,264,2±10,864,3±11,8Нестабильная стенокардия, n (%)14 (44)13 (46,4)4 (40)6 (42,8)ИМ без зубца Q, n (%)18 (56,3)16 (57)6 (60)8 (57,2)Изменения на ЭКГИнверсия зубца Т, n(%)13 (40,6)11 (39,3)4 (40)6 (42,8)Депрессия ST, n (%)19 (59,4)17 (60,7)6 (60)8 (57,2)Факторы рискаПродолжение курения, n (%)12 (37,5)12 (42,8)3 (30)5 (35,7)Артериальная гипертензия, n (%)26 (81,3)23 (82,1)8 (80)11 (78,6)Сахарный диабет, n (%)4 (12,5)4 (14,3)1 (10)2 (14,3)Отягощенная наследственность, n (%)24 (75)22 (78,6)7(70)10 (71,4)Дислипопротеидемия, n (%)27 (84,4)30 (85,7)8 (80)12 (85,7)ПредшествующиеИМ в анамнезе, n (%)10 (31,3)12 (34,3)3 (30)5 (35,7)Сердечная недостаточность:     I фк по NYHA, n (%)2 (6,2) 2 (5,71) 0 1 (7,1) II фк, n (%)4 (12,5)4 (11,4)1 (10)2 (14,3)А - больные, у которых способ показал отсутствие риска повышения концентрации РФМК.
В - больные, у которых способ показал наличие риска повышения концентрации РФМК.

Таблица 4ПоказательГруппы больныхНадропарин, n=60Надропарин+фенилин, n=24А (n=32)В (n=28)А (n=10)В (n=14)Смерть, %03,600Инфаркт миокарда, %3,17,100Рецидивы стенокардии, %12,532,1*107,1Операции реваскуляризации, %9,417,907,1Комбинация исходов, %2560,7*1014,2A - больные, у которых способ показал отсутствие риска повышения
концентрации РФМК.
В - больные, у которых способ показал наличие риска повышения
концентрации РФМК.
* - достоверные отличия, р<0,05

Изобретение относится к области медицины, а именно к кардиологии. Для дифференцированного назначения оральных антикоагулянтов больным с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST определяют уровень международного нормализованного отношения (MHO) в сыворотке крови пациента при поступлении и концентрацию РФМК через одни сутки лечения. Рассчитывают значение функции F=х₁+a·х₂+b·х₃, где х₁=14,677, х₂=-16,2926, х₃=0,63, а - значение MHO при поступлении; b - значение концентрации РФМК через одни сутки лечения. Используя величину F, определяют риск повышения концентрации РФМК после отмены гепарина по формуле: , где Р - вероятность повышения концентрации РФМК после отмены гепарина, е=2,718. При значении Р≥0,5 констатируют наличие риска повышения концентрации РФМК и назначают оральные антикоагулянты. При значении Р<0,5 констатируют отсутствие риска повышения концентрации РФМК и оральные антикоагулянты не назначают. Способ позволяет понизить риск возникновения острого тромбоза коронарных артерий и развития неблагоприятных коронарных событий, повысить эффективность лечения. 4 табл.

Способ определения дифференцированного назначения оральных антикоагулянтов больным с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST, заключающийся в том, что больному определяют уровень международного нормализованного отношения (MHO) в сыворотке крови при поступлении, концентрацию РФМК через одни сутки лечения, значение функции F, равной х₁+а·х₂+b·х₃, при

х₁=14,677;

х₂=-16,2926;

х₃=0,63;

а - значение MHO при поступлении;

b - значение концентрации РФМК через одни сутки лечения,

и определяют риск повышения концентрации РФМК после отмены гепарина по формуле

,

где Р - вероятность повышения концентрации РФМК после отмены гепарина;

е (основание натурального логарифма)=2,718;

F - значение функции, равное х₁+а·х₂+b·х₃, при

х₁=14,677;

х₂=-16,2926;

х₃=0,63;

а - значение MHO при поступлении;

b - значение концентрации РФМК через одни сутки лечения,

и при значении Р≥0,5 констатируют наличие риска повышения концентрации РФМК и назначают оральные антикоагулянты, а при значении Р<0,5 констатируют отсутствие риска повышения концентрации РФМК и оральные антикоагулянты не назначают.