ЛЕЧЕНИЕ МИГРЕНИ С ПОМОЩЬЮ ВВЕДЕНИЯ α-ЛИПОЕВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ ПРОИЗВОДНЫХ Российский патент 2004 года по МПК A61K31/385 A61P25/06 

Изобретение относится к применению рацемической α-липоевой кислоты, или ее энантиомеров, или фармацевтически приемлемых солей, амидов, эфиров или тиоэфиров в восстановленной или окисленной форме в качестве действующего вещества для предупреждения или лечения острой или хронической мигрени.

Мигрень представляет собой одно из наиболее часто встречающихся заболеваний. Мигрень согласно определению Международного общества по борьбе с головной болью (IHS) представляет собой заболевание, которое характеризуется эпизодическими приступами головной боли, сопровождаемыми вегетативными осложнениями. Приступы боли возникают остро и эпизодически, однако заболевание следует рассматривать как хроническое. У некоторых пациентов, у которых не возникает так называемая аура, приступы боли продолжаются в течение приблизительно 4-72 ч и часто они косвенно связаны и сопровождаются тошнотой и рвотой, а также фото- и фонофобией. У пациентов, характеризующихся так называемой аурой, за несколько минут до приступа боли возникают такие обратимые неврологические симптомы, как афазия, парез, атаксия и головокружение. В результате эпидемиологических исследований было установлено, что у примерно 8-15% населения случайно или регулярно возникают приступы мигрени от слабых до серьезных. Женщины обычно более подвержены таким приступам, чем мужчины. Мигрень обычно впервые возникает в возрасте от 20 до 35 лет, и она проявляется у детей реже, чем у взрослых. Диагноз может быть поставлен лечащим врачом только на основе анамнеза и клинических данных. В настоящее время не существует технических или биохимических методов, позволяющих надежно установить такой диагноз.

Патофизиология и патобиохимия мигрени не разработаны. В прошлом мигрень рассматривалась как психосоматическое заболевание, не имеющее биологической причины, и было неясно, является ли мигрень физическим заболеванием или психологическим расстройством. Однако в настоящее время большинство специалистов считают это по крайней мере спорным. При этом однако следует принимать во внимание, что психологические изменения могут вызывать мигрень, а также то, что возникновение мигрени могут стимулировать многие другие различные факторы, такие как гормональные факторы (менструация), факторы, связанные с питанием (алкоголь и нарушение питания), медицинские факторы (лекарственные средства), факторы окружающей среды (шум) и психологические факторы (стресс). Пациенты постоянно обращаются за полупрофессиональной помощью, такой как гомеопатия или клеточная терапия.

Было установлено, что у некоторых пациентов приступы мигрени связаны с уменьшением церебрального потока крови в определенных областях головного мозга (Lauritzen и Hansen, 1988). Считается, что по меньшей мере у некоторых пациентов периваскулярные изменения, стимулирующие афферентные нервные волокна, передающие ощущение боли (A.M. Moskowitz и др., Rev. Neurol., 145:181-195, 1989), а также изменения уровней различных нейромедиаторов (норадреналин, серотонин, тахикинины и т.д.) (L. Edvinsson и др. в: J. Olesen, L. Edvinsson (ред-ры), Basic mechanisms of headache, Elsevier Science Publishers, Amsterdam, 129-144, 1988) играют роль в возникновении мигрени. В последние годы обсуждалось выявленное у страдающих мигренью пациентов уменьшение митохондриального потенциала фосфорилирования, однако до сих пор не известно, является ли этот дефицит основной причиной или он представляет собой лишь вторичное явление в патофизиологии мигрени (Schoenen и др., Neurology 50:466-470, 1998).

В настоящее время мигрень лечат только симптоматически. Для модулирования так называемых инициирующих факторов (триггер-факторов) приступов мигрени применяют определенные лекарственные средства (β-блокаторы). Применяют другие соединения, обладающие вазоактивным действием (антагонисты серотонина, такие как суматриптан, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, такие как ацетилсалициловая кислота, антиконвульсивные средства, такие как валпроевая кислота). Однако применение обладающего вазоактивностью эрготамина не вызывает клинического действия. Витамин В₂, являющийся важным кофактором в митохондриальной респираторной цепи, согласно опубликованным данным уменьшает количество приступов мигрени у 68% пациентов (Schoenen и др., в указанном месте). Однако у страдающих мигренью пациентов не обнаружено дефицита витамина В₂, а у пациентов, имеющих дефицит витамина В₂, не установлено клинической картины, соответствующей мигрени.

Все эти возможные методы лечения представляют собой прагматические подходы, предназначенные для облегчения симптомов острых приступов мигрени по меньшей мере у некоторых пациентов. Для достижения клинического действия в каждом отдельном случае применяются различные комбинации лекарственных средств и других методов лечения. Лекарственные средства применяют либо в экстренных случаях для облегчения приступа мигрени, либо постоянно для уменьшения частоты возникновения мигрени. Важной попыткой оказания помощи пациенту является устранение триггер-факторов, связанных с медициной или окружающей средой. Однако до сих пор не существует метода лечения заболевания, лежащего в основе мигрени, что можно объяснить отсутствием понимания патофизиологии мигрени. Применение прагматических терапевтических методов очень важно для многих страдающих мигренью пациентов, однако в настоящее время они не позволяют излечить от болезни.

α-Липоевая кислота представляет собой встречающийся в естественных условиях антиоксидант и кофактор метаболизирующей глюкозу пируватдегидрогеназы (Packer и др., Free Radicals in Biology & Medicine, 19(2): 227-250, 1995), и она широко используется для лечения диабетической полиневропатии (D. Ziegler и др., Diabetologia, 38: 1425-1433, 1995). Кроме того, α-липоевую кислоту в течение нескольких десятилетий используют для лечения заболеваний печени (J. Ch. Bode и др., DMW, 112(9), 349-352, 1987) и при отравлении грибами (J. Brunn и др., Internist. Prax., 19: 475-478, 1979). В последние годы было установлено, что на молекулярном уровне ее механизм действия соответствует механизму действия антиоксиданта, специфического в отношении диабета (М. Nagamatsu и др., Diabetes Care, 18(8): 1160-1167, 1995).

Биологические и терапевтические свойства α-липоевой кислоты в ее окисленной и восстановленной форме проявляются в большей или меньшей степени также у целого ряда ее производных и метаболитов (например, 3-кетолипоевой кислоты, 1,2-дисенолан-3-пентановой кислоты, липоамида, октотиамина, гидрохлорида 2-(N,N-диметиламин)этиламидолипоата, токофериллипоата и токотриениллипоата, гамма-гидроксибутиратлипоата, эфира липоевой кислоты-витамина Е, N-ацетил-парааминофенольных производных липоевой кислоты и других) (О. Tirosh, С.К. Sen, S. Roy, S. Kobayashi, L. Packer, Neuroprotective effects of α-lipoic acid and its positively charged amide analogue, Free Rad. Biol. Med., 26(11/12), 1418-1426, 1999; ЕР 0855396 A1, EP 0869126 A1, PCT/GB 98/02155, WO 99/06040, DE 4327462 A1).

Эти производные были предложены для того, чтобы улучшить процесс метаболизма и распределения in vivo, что также может применяться в отношении распределения в центральной нервной системе. Некоторые производные позволяют также усилить влияние α-липоевой кислоты (например, аффинность и скорость превращения) на биологические мишени (биологические окислительно-восстановительные системы, такие как дегидрогеназа α-кетокислоты, Н-протеин, тиоредоксин, глутатионредуктаза, или клеточные окислительно-восстановительные системы, такие как глутатион, убихинон, комплекс I дыхательной цепи, или чувствительные к окислению-восстановлению и SH протеины и ферменты, NO-система, каталаза, клеточный обмен цистин/цистеин, гомоцистеин, тирозинкиназа, МАР-киназа, ионы металлов (участвующие в комплексообразовании), альфа-1-антипротеиназа, или чувствительные к окислению-восстановлению факторы транскрипции, такие как NF-кВ или API) или обладают способностью взаимодействовать с другими активными молекулами, приводя к синергетическому или аддитивному фармакологическому действию.

В контексте настоящего описания понятие ″α-липоевая кислота″ используется в качестве общего понятия, которое помимо энантиомеров, рацематов и смесей энантиомеров также включает производные (сложные эфиры, тиоэфиры, простые эфиры, соли, амиды, метаболиты и т.д.), если в них активная дитиолановая группа α-липоевой кислоты обеспечивает требуемое биологическое и медицинское действие производного.

Лекарственные средства, содержащие α-липоевую кислоту, применяются в течение нескольких десятилетий и они являются хорошо переносимыми. До настоящего времени были проведены многочисленные исследования возможностей их применения, но ни разу не сообщалось о их применении для лечения мигрени.

Задачей изобретения является разработка средств для улучшения состояния здоровья пациентов, страдающих мигренью.

Эта задача решается путем применения в качестве действующего вещества рацемической α-липоевой кислоты или ее энантиомеров или их фармацевтически приемлемых солей, амидов, эфиров или тиоэфиров, находящихся в восстановленной или окисленной форме, для предупреждения или экстренного или постоянного лечения мигрени.

Преимущество такого подхода заключается в уменьшении серьезности и, что является более важным, частоты приступов мигрени. В наиболее благоприятном случае в результате постоянного применения α-липоевой кислоты или указанных выше ее производных оказывается возможным осуществить полное излечение мигрени, т.е. полностью устранить ее приступы.

Другое важное преимущество изобретения состоит в том, что применяемые действующие вещества являются хорошо переносимыми.

Действующее вещество может быть включено в состав фармацевтической композиции, предназначенной для перорального или парентарального введения, или оно может вводиться в виде пищевой добавки или медицинского пищевого продукта, предназначенного для парентерального введения.

Пригодные для этой цели композиции известны из патентной литературы и описаны, например, в следующих заявках: ЕР 0858802 А2, ЕР 0318891 A1, ЕР 0560092 В1, US 5650429 А, US 5334612 А, US 5569670 А.

Полученные таким путем продукты могут поставляться в продажу с целью их применения, при этом необходимо удовлетворять национальным требованиям и инструкциям для специалистов и пациента. В этом случае продукты подпадают под обычные правовые нормы для лекарственных средств или, при необходимости, пищевых добавок.

Обычно доза действующего вещества составляет от 100 до 1800, предпочтительно от 200 до 1200, в частности от 200 до 600 мг рацемической α-липоевой кислоты в день или представляет собой эквивалентную в пересчете на дитиолановые остатки дозу одного из других действующих веществ, при этом указанная суммарная доза может вводиться один раз в день или может быть разделена на две или три суточные дозы.

Аналогичным образом могут применяться производные α-липоевой кислоты в восстановленной или окисленной форме (например, в форме солей, сложных эфиров, тиоэфиров, простых эфиров, амидов, метаболитов), если их вводят в дозах, обеспечивающих эквивалентные концентрации или биологические действия на структуры-мишени (биологические окислительно-востановительные системы).

Предпочтительно применяют правовращающий оптический изомер α-липоевой кислоты (R(+)-α-липоевую кислоту или R(-)-дигидролипоевую кислоту) или ее производные.

Еще одним предпочтительным объектом изобретения является применение действующего вещества в форме свободной или фиксированной комбинации в сочетании с другими одним или несколькими веществами, применяемыми для лечения мигрени.

Примеры предпочтительных компонентов для комбинации включают (но не ограничиваясь ими) суматриптан или другие соединения из группы триптана, эрготамин или его производное, β-блокатор, антиконвульсивное средство, аналгетик, противорвотное средство или блокатор кальциевых каналов.

Также предпочтительно вводить действующее вещество в форме свободной или фиксированной комбинации в сочетании с витаминами, антиоксидантами и/или обладающими биологической активностью кофакторами. В этом отношении предпочтительным является витамин В₂.

Ниже изобретение пояснено на примерах, не ограничивающих его объема.

Фармацевтические примеры

Пример 1

Таблетки, содержащие 600 мг рацемической α-липоевой кислоты

1200 г рацемической α-липоевой кислоты, у которой 60% частиц имеет размер >100 мкм, смешивают с 120 г (низш.) замещенной гидроксипропилцеллюлозы (L-HPC-LH 22/Shin Etsu), смесь увлажняют и смешивают с 600 г очищенной воды.

После пропускания через сито с размером ячеек 2 мм гранулят сушат, пропускают еще раз через сито с размером ячеек 1 мм и после смешения с 48 г стеарата магния прессуют в таблетки продолговатой формы, имеющие массу 684 мг, длину 18 мм, ширину 8 мм и радиус кривизны 6 мм. Одна таблетка содержит 600 мг рацемической α-липоевой кислоты.

После этого на таблетки с помощью обычных стандартных методов может быть нанесено пленочное покрытие, которое является растворимым в желудочном соке или может быть проницаемым для желудочного сока.

Пример 2

Ампулы объемом 10 мл, содержащие 200 мг рацемической α-липоевой кислоты в виде соли трометамола.

250 г рацемической α-липоевой кислоты растворяют при перемешивании вместе с 352,3 г трометамола (2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол) в смеси, содержащей 9 л воды для инъекций и 200 г 1,2-пропиленгликоля. Объем раствора доводят до 12,5 л с помощью воды для инъекций и затем раствор фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 0,2 мкм, снабженны стекловолоконным фильтром предварительной очистки. Фильтрат порциями по 10 мл вносят в асептических условиях в стерилизованные ампулы объемом 10 мл. Одна ампула содержит в 10 мл раствора для инъекций 200 мг рацемической α-липоевой кислоты в виде соли трометамола.

Примеры клинических исследований

Рацемическую α-липоевую кислоту вводят перорально страдающим мигренью пациентам в суточной дозе 200-600 мг для экстренного лечения и постоянно в виде имеющихся в продаже форм с различной дозой. Действующее вещество вводят либо в виде однократной дозы утром, либо в течение дня в зависимости от потребности. Частоту и серьезность приступов мигрени оценивают путем сравнения с периодом, который предшествовал лечению. Действующее вещество вводят пациентам, которые ранее либо не подвергались никакому лечению, либо подвергались терапевтическому лечению с помощью других противомигреневых действующих веществ, но у которых не наблюдалась соответствующая реакция на проведенное ранее лечение.

При анализе этих данных, полученных при медицинском лечении страдающих мигренью пациентов, следует принимать во внимание, что выявленное действие является очень выраженным по сравнению с результатами, получаемыми при использовании других методов лечения. В частности, необходимо отметить неожиданное действие на пациентов, которые не поддавались лечению другими методами. Это подчеркивает важность изобретения для лечения мигрени в будущем.

Изобретение относится к фармакотерапии и может быть использовано в неврологии. Для предотвращения или экстренного, или постоянного лечения мигрени применяют в качестве действующего вещества рацемическую α-липоевую кислоту, или ее энантиомеры, или фармацевтически приемлемые соли, амиды, эфиры или тиоэфиры в восстановленной или окисленной форме. Использование α-липоевой кислоты позволяет повысить эффективность лечения мигрени. 10 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Применение рацемической α-липоевой кислоты или ее энантиомеров или ее фармацевтически приемлемых солей, амидов, сложных эфиров или тиоэфиров в восстановленной или окисленной форме в качестве действующего вещества для предупреждения или экстренного или постоянного лечения мигрени.2. Применение по п.1 для уменьшения серьезности или частоты приступов мигрени.3. Применение по п.1 или 2, где действующее вещество находится в форме фармацевтического лекарственного средства.4. Применение по п.1 или 2, где действующее вещество находится в форме пищевого продукта или добавки к пищевому продукту, предназначенных для парентерального введения.5. Применение по п.1 или 2, где суточная доза действующего вещества при использовании рацемической α-липоевой кислоты составляет 100-1800 мг или составляет эквивалентную в пересчете на количество дитиолановых остатков дозу одного из других действующих веществ.6. Применение по п.1 или 2, где суточная доза действующего вещества при использовании рацемической α-липоевой кислоты составляет 200-1200 мг или составляет эквивалентную в пересчете на количество дитиолановых остатков дозу одного из других действующих веществ.7. Применение по п.1 или 2, где суточная доза действующего вещества при использовании рацемической α-липоевой кислоты составляет 200-600 мг или составляет эквивалентную в пересчете на количество дитиолановых остатков дозу одного из других действующих веществ.8. Применение по любому из пп.5-7, где дозу вводят один раз в день или в виде двух или трех разделенных доз в день.9. Применение по п.1, где действующее вещество вводят в виде свободной или фиксированной комбинации с другим или несколькими другими веществами, применяемыми для лечения мигрени.10. Применение по п.9, где другое вещество представляет собой суматриптан или иное соединение из группы триптана, эрготамин или его производное, β-блокатор, антиконвульсивное средство, аналгетик, противорвотное средство или антагонист кальциевых каналов.11. Применение по п.1, где действующее вещество вводят в виде свободной или фиксированной комбинации в сочетании с витаминами, антиоксидантами и/или обладающими биологической активностью кофакторами.