ПЕРОРАЛЬНО ВВОДИМЫЕ ЖИДКИЕ КОМПОЗИЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ ГВАЙФЕНЕЗИН И БЛОК-СОПОЛИМЕРЫ ПОЛИОКСИАЛКИЛЕНА Российский патент 2006 года по МПК A61K9/48 A61K47/10 A61K47/30 A61K31/05 A61P11/14 

Описание патента на изобретение RU2281087C2

Настоящее изобретение относится к области перорально вводимых жидких композиций для доставки фармацевтически активных компонентов людям и животным.

Предшествующий уровень техники

Фармацевтически активные компоненты обычно доставляют, используя лекарственные формы, разработанные для обеспечения легкости в использовании, при этом способствуя проявлению максимальной эффективности активного ингредиента. Среди проблем, с которыми сталкиваются при разработке лекарственных форм, принимаемых через рот, - создание такого продукта в достаточно маленькой форме, чтобы облегчить ее проглатывание.

В тех случаях, когда желаемой лекарственной формой является жидкость, фармацевтически активные компоненты или активные вещества должны быть солюбилизированы в наполнителе, такая композиция удобна в использовании и обеспечивает максимум терапевтической эффективности. Одной такой композицией является суспензия. Суспензия - это композиция, в которой твердые активные частицы диспергированы внутри жидкого наполнителя. Хотя суспензии являются примером одного из используемых путей концентрации активного компонента в небольшом объеме, они обладают некоторыми присущими им недостатками. Один недостаток заключается в том, что через какое-то время активные частицы оседают на дно или всплывают на поверхность жидкости, что приводит к образованию суспензии, которая уже не является гомогенной. Таким образом, пациент, который использует суспензию в таких условиях, вероятно, получит большую или меньшую, чем требуется, дозу активного начала. В некоторых случаях это может привести к приему потребителем высокой и потенциально опасной дозы или наоборот, дозы, которая не достигает того минимального уровня активного начала, который необходим для проявления предполагаемого терапевтического действия. Другой недостаток суспензий касается абсорбции активного ингредиента. Для того чтобы абсорбция имела место, фармацевтически активный компонент, прежде всего, должен находиться в солюбилизированном состоянии (т.е. в растворе). Следовательно, суспензии, которые содержат активные компоненты не в растворенном состоянии, должны подвергнуться растворению в телесной жидкости до абсорбции. Вышеуказанная стадия растворения может замедлить начало проявления желаемого терапевтического действия.

В свете вышеупомянутых недостатков суспензий специалистами в данной области были созданы растворы в форме эликсиров и сиропов для доставки активных ингредиентов. Эти растворы можно легко и удобно проглатывать в 5, 10 или даже 50 мл объема. В некоторых случаях, однако, желательно осуществить доставку активного ингредиента в истинном растворе, который занимает небольшой объем, меньше, чем около 3 мл, даже меньше, чем 1 мл. До настоящего времени достижение таких небольших объемов было проблематичным, а для некоторых активных компонентов почти невозможно. Проблема усложняется в тех случаях, когда требуется большая доза активного компонента или когда активное средство практически нерастворимо в обычных наполнителях, используемых для приготовления фармацевтических препаратов.

Заполненные жидкостью мягкие желатиновые капсулы были разработаны как ответ на вышеуказанный запрос. Однако существуют ограничения для использования таких капсул. Одно ограничение проявляется, когда необходимый уровень активных компонентов не может содержаться в небольшом объеме. Предметом многочисленных исследований, направленных на разрешение проблем, упомянутых выше, стали мягкие желатиновые капсулы с жидким содержимым, содержащие ацетаминофен. Например, в патенте США 5505961, принадлежащем R.P. Scherer, были разрешены вышеуказанные проблемы, ассоциируемые с мягкими желатиновыми капсулами, в частности, в тех случаях, когда для обеспечения терапевтической пользы требовались высокие уровни доз ацетаминофена. В патенте раскрывается, что ацетаминофен в присутствии или в отсутствие других активных компонентов растворяется в растворителях, включая полиэтиленгликоль, воду, пропиленгликоль, солюбилизирующее средство, такое как ацетат калия (или натрия) и поливинилпирролидон или ПВП (PVP). В нем также раскрывается, что ПВП является существенным для ингибирования кристаллизации в таких композициях. В международной заявке WO93/00072 Coapman раскрывает способ растворения фармацевтически активных компонентов, считающихся труднорастворимыми. Этот способ требует присутствия ПВП, который способствует растворению активного средства и предотвращает осаждение активного средства. Аналогичное ограничение раскрывается для растворов ацетаминофена, описанных Dhabhar в международной заявке PCT WO95/23595, где ПВП описан в качестве существенного компонента композиций, которые являются объектом указанного патента.

ПВП представляет собой высокомолекулярный полимер, который, ингибируя кристаллизацию, также ответственен за увеличение композиционной вязкости жидких композиций. Такое увеличение вязкости не является существенным для продуктов, содержащихся в капсулах, предназначенных для глотания. Высокая вязкость, ассоциируемая с такими жидкими композициями, содержащими ПВП, тем не менее, действительно ингибирует эффективное оральное дозирование продуктов низкого объема, в частности, из оборудования точного дозирования, такого как капельницы, оральные шприцы, дозировочные (мерные) стаканы и саше. Жидкие композиции с высокой вязкостью с трудом поддаются дозированию из вышеуказанных типов оборудования точного дозирования, и такого типа композиции с трудом распределяются по большим площадям поверхности слизистой оболочки ротовой полости.

В отсутствие ПВП и связанных с ним проблем могут проявиться новые проблемы, ассоциируемые с пероральным дозированием. Например, в патенте США 5360615, принадлежащем R.P. Scherer, раскрыто растворение активного компонента при добавлении кислоты или основания, вызывающем частичную ионизацию активного ингредиента. Однако было обнаружено, что этот подход нежелателен в случае жидких растворов, подлежащих доставке в рот для всасывания через мембраны слизистой оболочки, поскольку ионизация активного компонента ингибирует такое всасывание.

В соответствии с этим одним очень важным аргументом при выборе формы продукта является определение предполагаемого места доставки внутри организма. Предшествующий уровень техники, описывающий лекарственные средства, подлежащие доставке в желудок, включает желатиновые капсулы с жидким содержимым. Предполагается, что жидкости, содержащиеся в указанных капсулах, не вступают в контакт с организмом до тех пор, пока оболочка из желатина не растворится в желудке. Для такого продукта безразлично, является ли жидкость в желатине высоковязкой, или даже представляет собой пасту или твердое вещество. Для введения в рот, однако, текучесть композиции является существенным фактором. Жидкости с низкой вязкостью позволяют точное введение из общеупотребительных или проектирующихся устройств точной подачи или дозировки (дозаторов) для введения жидкой композиции человеку. Жидкости с низкой вязкостью легче глотать, и они делают композицию приемлемо приятной на вкус. Такое восприятие со стороны потребителя является очень важным для того, чтобы он следовал инструкциям, связанным с дозированием, для получения требуемой терапевтической пользы. Помимо эстетических соображений желательно, чтобы состав распределялся по большой площади поверхности слизистой оболочки для повышения диффузии соответствующих активных компонентов состава через мембраны слизистой оболочки.

Сущность изобретения

Заявителем были проведены работы по созданию композиций, включающих фармацевтически активные компоненты, обычно трудно растворимые, с получением высокой концентрации для доставки в рот. Фундаментальная взаимосвязь между фармацевтически активными компонентами и наполнителями, в которые они заключаются, состоит в том, что активные компоненты удерживаются в растворе, в то время как эксплуатационной характеристикой композиции является текучесть, а также выливаемость, что улучшает доставку фармацевтически активных компонентов в полость рта.

После проведения кропотливого исследования при попытке получить такие композиции заявителями неожиданно было обнаружено, что имеется важная взаимосвязь компонентов, включая наполнитель, для растворения активного компонента. Когда компоненты наполнителя находятся в определенных количествах и определенных отношениях друг к другу, как показано на чертеже, фармацевтически активные компоненты остаются в растворе и обладают текучестью и выливаемостью при температурах, отличных от температуры окружающей среды, таких как температура тела.

Таким образом, настоящее изобретение относится к перорально вводимой жидкой фармацевтической композиции, которая демонстрирует высокую физическую стабильность при доставке концентрированных уровней фармацевтически активного компонента (компонентов). В частности, в указанных композициях не наблюдается осаждения активного компонента из раствора на протяжении длительных периодов времени. Другие преимущества настоящего изобретения включают однородное и точное дозирование пациентам. Кроме того, композиции остаются жидкими в полости рта, в результате чего большие площади поверхности слизистой оболочки ротовой полости подвергаются воздействию фармацевтически активных средств, предназначенных для проникновения через указанные участки слизистой оболочки ротовой полости. В результате композиции оказываются эффективными и благодаря их улучшенным вкусовым качествам более предпочтительными для пациентов. Кроме того, такие составы допускают растворение одновременно как липофильных активных средств, так и гидрофильных наполнителей и вспомогательных добавок.

Краткое описание фигур

Чертеж иллюстрирует диаграмму тройной смеси, которая представляет графическое изображение трех переменных (со)отношений трех основных компонентов наполнителя композиций по изобретению. Оси диаграммы соответствуют указанным трем компонентам.

Определения

Используемые здесь термины определены ниже. Кроме того, термины, используемые в данной области, а также общие концепции, подробно описаны в Schramm, The Language of Colloid and Interface Science, American Chemical Society, (1993), включенном в настоящее описание путем ссылки:

Термин "гидрофильные растворители" используют здесь для описания полярных фармацевтически приемлемых растворителей, которые могут смешиваться с водой и обладают диэлектрической проницаемостью (e), равной приблизительно 20 или больше, как определено в Martin's Physical Pharmacy, Fourth Edition, Pages 213-214.

Используемый здесь термин "низкая объемная доза" означает дозу жидкой композиции меньше, чем около 3 мл, в которой фармацевтически активный ингредиент достаточно сконцентрирован для того, чтобы обеспечить требуемый терапевтический ответ после перорального введения.

"Оптическая плотность" или "ОП" представляет измерение поглощения излучения смесью ингредиентов, образующих жидкость или слой вышеуказанной жидкости. ОП математически выражают как отрицательный десятичный логарифм пропускания света (Т) смесью. Значение оптической плотности определяют, используя уравнение, ОП = log10 (1/T).

Используемый здесь термин "перорально вводимый" означает, что композицию вводят в ротовую полость, где она вступает в контакт с тканями, находящимися внутри полости рта до того, как ее проглатывают.

Термин "физическая стабильность", используемый здесь в контексте композиции по изобретению, означает устойчивость композиции к изменениям в числе фаз и относительных количествах фаз обсуждаемого предмета.

Используемый здесь термин "выливаемый" означает способность жидкости оставаться в высоко текучем состоянии независимо от воздействия на нее температур от около 15 до около 40°C при нормальном атмосферном давлении.

Используемый здесь термин "раствор" означает однородно диспергированную смесь на молекулярном или ионном уровне одного или нескольких фармацевтически активных ингредиентов (растворенное вещество) в одном или нескольких других веществах (растворитель). Физическое состояние раствора при нормальных условиях окружающей среды таково, что он без труда распределяется из сосуда выливанием.

Детальное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к перорально вводимой жидкой композиции, имеющей высокую физическую стабильность при наличии в ней концентрированных уровней фармацевтически активных компонентов. Помимо вышеуказанных фармацевтически активных компонентов эти композиции включают наполнитель для растворения активных ингредиентов, и этот наполнитель включает одновременно гидрофильные растворители, блок-сополимеры полиоксиалкилена и воду при таких уровнях и (со)отношениях друг к другу, при которых активные ингредиенты растворяются и остаются таковыми на протяжении длительных периодов времени. Кроме того, гидрофильные растворители и вода облегчают включение других соединений, таких как подслащивающие средства и стабилизаторы, в композицию согласно изобретению. Композиции по изобретению обеспечивают надежную доставку активного ингредиента, в частности, когда композиция упакована в дозирующих устройствах, включая градуированные пробирки, капельницы, пипетки, упаковки жидкого эликсира с разовой или стандартной дозой, распылители, заполненные жидкостью съедобные капсулы или капли или иные подобные упаковки. Кроме того, указанные растворы легко распределяются по большим площадям поверхности слизистой оболочки ротовой полости, гортани, ротоглотки и их комбинаций, что приводит к быстрому всасыванию через слизистую активных ингредиентов.

Потребители демонстрируют явное предпочтение более низких дозированных объемов, которые содержали бы достаточно высокую концентрацию фармацевтически активных компонентов для того, чтобы обеспечить желаемое терапевтическое действие активного ингредиента. В результате усилий, направленных на удовлетворение этих нужд потребителя, разработаны композиции, которые предназначаются для дозирования в небольших объемах. В настоящем изобретении предполагается, что максимальный объем композиций согласно изобретению с однократной дозой составляет не больше, чем около 3 мл, альтернативно не больше, чем 2,5 мл.

Все количества компонентов, входящих в состав композиций по изобретению, выражены в мас.% от общей массы композиции.

Фармацевтически активные компоненты:

Фармацевтически активными компонентами согласно изобретению являются вышеуказанные компоненты, которые особенно трудно растворить в небольших объемах растворителей, поскольку они уже находятся на грани своего предела растворимости. При таких концентрациях указанные фармацевтически активные компоненты имеют тенденцию к проявлению физической нестабильности, к осаждению из раствора, если композицию подвергают минимальным изменениям в температуре окружающей среды, изменению в уровне загрязняющих примесей в растворе или других общеизвестных факторов, которые способствуют осаждению активного компонента из раствора. Осаждение может произойти в любой момент времени непосредственно после получения и упаковки композиций в течение их обычно предполагаемого срока годности.

Композиции согласно изобретению содержат фармацевтически активные компоненты, которые растворимы в полиоксиалкиленовых блок-сополимерах, гидрофильных растворителях и воде, которые составляют наполнитель композиции по изобретению. Фармацевтически активные компоненты включают гвайфенезин, индивидуально или в комбинации с другими активными компонентами, выбранными из группы антигистаминов, противокашлевых средств, отхаркивающих средств/муколитических средств, бронхолитических средств, противоотечных средств и их смесей.

Гвайфенезин является известным средством для облегчения состояний дыхательных путей, характеризуемых сухим, непродуктивным кашлем и присутствием слизи в дыхательных путях. Действие гвайфенезина снижает интенсивность сухого непродуктивного кашля, уменьшая вязкость мокроты и трудность в отхаркивании, и увеличивая объем мокроты. (Ссылка, Remington The Science and Practice of Pharmacy, 20 Third Ed., p. 1303, published by Philadelphia College of Pharmacy and Sciences; включенная в настоящее описание путем ссылки). Кроме того, оно показано в качестве средства, способствующего оплодотворению для женщин, путем разжижения эндогенно секретирующей слизи половых путей.

Имеется множество активных компонентов, которые могут быть объединены с гвайфенезином. Эти активные компоненты - из лекарственных средств подходящих классов, включая, но ими не ограничиваясь, нижеследующие:

Антигистамины: включая гидроксизин, пириламин, фениндамин, дексхлорфенирамин, клемастин дифенгидрамин, азеластин, акривастин, левокарбастин, мехитазин, астемизол, эбастин, лоратадин, цетиризин, терфенадин, прометазин, дименгидринат, меклизин, трипеленамин, карбиноксамин, ципрогептадин, азатадин, бромфенирамин, трипролидин, циклизин, тонзиламин, фенирамин и их смеси.

Противокашлевые средства: включая гидрокодон, носкапин, бензонатат, дифенгидрамин, хлофедианол, клобутинол, фоминобен, глауцин, фолкодин, ципепрол, гидроморфон, карбетапентан, карамифен, левопропоксифен, кодеин, декстрометорфан, фолкодин и их смеси.

Отхаркивающие средства/муколитические средства: включая амброксол, бромгексин, терпин, иодид калия, н-ацетилцистеин и их смеси.

Бронхолитические средства: предпочтительно для ингаляции, включая альбутерол, эпинефрин, эфедрин, метапротеренол, тербуталин, теофиллин, аминфиллин изоэтарин, изоэтарин, пирбутерол, битолтерол, фенотерол, риметерол, ипратроприй и их смеси.

Противоотечные средства: включая псевдоэфедрин, фенилэфрин, фенилпропаноламин их соли и их смеси.

Уровень фармацевтически активных компонентов в композициях по изобретению составляет от около 2 до около 40%, альтернативно от 3 до 40%, и, кроме того, от 5 до 30% от массы композиции. Уровень каждого активного компонента, составляющего агрегат или комбинацию фармацевтически активных компонентов, может быть определен специалистом в данной области с учетом ряда факторов, включая физико-химические характеристики и характеристики биологической доступности активного компонента, схему приема лекарственного средства и возраст, массу тела и физическое состояние пациента, а также стабильность системы, которая включает вышеуказанные активные компоненты. Что касается вышеупомянутого последнего фактора, то заявителем были затрачены большие усилия на то, чтобы определить, будет ли такая система оставаться физически стабильной в вышеуказанных пределах компонентов настоящей композиции.

Наполнитель

Помимо активных компонентов, обсужденных выше, композиция согласно изобретению включает наполнитель. Содержание наполнителя может составлять 100% композиции минус активное вещество и необязательные ингредиенты, которые будут обсуждены ниже. В настоящем изобретении содержание наполнителя в композиции, как правило, составляет от около 40 до около 98%, альтернативно от около 60 до около 90%. Наполнитель согласно изобретению включает трехкомпонентную смесь из (a) блок-сополимеров полиоксиалкилена, (b) гидрофильных растворителей и (c) воды, в которой вышеуказанные три компонента присутствуют в определенных (со)отношениях друг к другу. Определенные соотношения наиболее просто могут быть представлены, используя диаграмму тройной (или 3-х компонентной) смеси. Указанные диаграммы хорошо известны в области, имеющей отношение к описанию таких смесей; см., "Experiments with Mixtures", John A. Cornell, 1990, John Wiley and Sons, New York, pp. 2-8; материалы, включенные составной частью в настоящее описание путем ссылки. В случае вышеуказанных смесей общее количество присутствующих трех компонентов составляет 100% наполнителя и каждый компонент представляет часть от этого общего количества. Наполнитель композиций по изобретению может быть в точности описан при использовании диаграммы трехкомпонентной смеси, указанной на чертеже. Наполнитель определяют как область 1 на чертеже, ограниченную линиями, соединяющими вершины параллелограмма A, B, C и D, или сегментными линиями AB, BC, CD и DA.

Эти вершины расположены на диаграмме, где доля блок-сополимера полиоксиалкилена составляет 5 и 25% от наполнителя, доля гидрофильного растворителя составляет 30, 50, 70 и 90% от наполнителя, и вода - долю 5 и 45% от наполнителя. Вершины параллелограмма находятся в следующих 4 точках:

ТочкаКомпонентСумма компонентовБлок-сополимер полиоксиалкиленаГидрофильный растворительВодаA55045100B5905100C25705100D253045100

При определении процентного содержания каждого компонента, входящего в состав наполнителя, компоненты не могут варьировать независимо друг от друга. Доля одного компонента зависит от доли других двух компонентов. Например, если доля воды находится в пределах диапазона 5-45%, а доля блок-сополимера полиоксиалкилена находится в пределах диапазоне 5-25%, то диапазон гидрофильного растворителя определяют, используя следующее уравнение:

100% - (блок-сополимер полиоксиалкилена, % + вода, %);

В этом примере, как рассчитано, содержание гидрофильного растворителя находится в диапазоне от около 30 до около 90%.

Блок-сополимеры полиоксиалкилена, также называемые здесь "полоксамерами", представляют собой неионные блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида, соответствующие нижеследующей структуре:

Блок-сополимеры полиоксиалкилена, используемые в настоящем изобретении, включают блок-сополимеры полиоксиалкилена, в которых x имеет значение от около 1 до около 130, y имеет значение от около1 до около 72 и x' имеетзначение от около 0 до около 130, где средняя молекулярная масса указанного сополимера составляет от около 3000 до около 15000. Альтернативно, блок-сополимеры полиоксиалкилена по изобретению представляют собой указанные выше блок-сополимеры, где x равен 100, y равен 70 и x' равен 100, и который имеет среднюю молекулярную массу около 12600, альтернативно, где x равен 76, y равен 31 и x' равен 76 и который имеет среднюю молекулярную массу 8400. Наполнитель по изобретению включает от около 5 до около 25% и альтернативно от около 5 до около 20% полоксамера.

Сегмент поли(оксиэтилена) является гидрофильным, а сегмент поли(оксипропилена) является гидрофобным. Семейства полоксамеров являются доступными и варьируют по числу блоков, суммарной средней молекулярной массе и по процентному содержанию фрагмента молекулы, являющегося гидрофильным. Блок относится к одному сегменту полиоксиэтилена или полиоксипропилена. Были описаны диблочные и трехблочные полимеры. В случае трехблочных сополимеров блоки могут располагаться в формате одного блока полиоксипропилена, окруженного 2-мя блоками полиоксиэтилена, что представляет собой наиболее часто встречающуюся структуру полоксамера, или альтернативно в формате одного блока полиоксиэтилена, окруженного 2-мя блоками полиоксипропилена, последний иногда называют обратным полоксамером. Полоксамеры доступны под наименованиями Lutrol®, Monolan® или Pluronic®. Химическая структура, синтез и свойства вышеуказанных полоксамеров были описаны как поверхностно-активные вещества - блок-сополимеры [поли(этиленоксид)/поли(пропиленоксид)] в Paschalis Alexandridis, Current Opinions in Colloid and Interface Science. Vol. 2, pp. 478-489 (1997); включенного в настоящее описание путем ссылки.

Для применений с учетом медико-санитарных норм предпочтительные полоксамеры включают Pluronic® F127, Pluronic® L1220 и Pluronic® F68. Эти отдельные полимеры доступны от BASF Corporation.

В настоящем изобретении предполагается, что объединение гидрофильных растворителей с полоксамерами и водой обеспечивает среду, подходящую для растворения фармацевтически активных компонентов, и эта композиция демонстрирует ранее обсужденную физическую стабильность. Наполнитель по изобретению включает от около 30 до около 90%, альтернативно от около 35 до около 90% и, наконец, от около 40 до около 90% гидрофильных растворителей.

Гидрофильные растворители, представляющие особый интерес, выбирают из группы, состоящей из одноатомных и многоатомных спиртов. Предпочтительные одноатомные спирты согласно изобретению включают этанол и тетрагликоль. Абсолютный этанол доступен от Aaper Alcohol & Chemical Co., Shelbyville, KY. Многоатомные спирты по изобретению выбирают из группы, состоящей из гликолей, моносахаридов, олигосахаридов и их смесей. В частности, в качестве гидрофильного растворителя согласно изобретению используют гликоли. Гликоли, используемые в настоящем изобретении, выбирают из группы, состоящей из глицерина, пропиленгликоля и полиэтиленгликоля. Моносахариды по изобретению выбирают из группы, состоящей из глицеральдегидов, рибозы, глюкозы, фруктозы, инвертных сахаров (таких как мед) и их смесей. Олигосахариды по изобретению выбирают из группы, состоящей из мальтозы, сахарозы, рафинозы, лактозы, целлобиозы, рибозы, сорбита, маннита, ксилита, инозита, галактозы, маннозы, ксилозы, рамнозы, глутаральдегида и их смесей.

Помимо компонентов, обсужденных ранее, настоящее изобретение включает воду. Содержание воды в наполнителе согласно изобретению составляет от около 5 до около 45%, альтернативно от около 5 до около 40%.

Необязательные компоненты

Композиция может включать необязательные компоненты, традиционно включаемые в состав перорально вводимых жидких композиций, как правило, для улучшения эстетических характеристик композиции. Эти необязательные компоненты включают, но ими не ограничиваются, красители, ароматизаторы, консерванты, антиоксиданты и подобные типы соединений. Конкретные необязательные компоненты включают, но они не являются ограничением, поверхностно-активные вещества, включая тилоксапол, полисорбат 80, лаурогликоль 90, полиокс 40 стеарат, каприол 90, полимеры, включая поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлозу, бета-циклодекстрины, или растворители, такие как пропиленкарбонат, н-метилпирролидон, транскутол, диметилизосорбид и их смеси. Вышеуказанные необязательные ингредиенты включают в композиции в количестве, достаточном для проявления присущих им функций, без ухудшения полезных свойств, присущих композиции согласно изобретению.

СПОСОБЫ

Способы лечения болезни

Доставка лекарственных средств в кровоток посредством помещения лекарственной формы в рот может быть классифицирована на два основных подкласса в зависимости от желаемого действия. В одном случае, когда лекарственное средство поступает в кровоток путем всасывания после глотания (т.е. из желудка, тонкой кишки или ободочной кишки), а в другом случае, когда всасывание или, по крайней мере, значимая часть всасывания происходит через мембраны ротовой полости либо немедленно, либо на протяжении длительных периодов времени, когда композиции удерживаются во рту до глотания. Этот путь обычно упоминают как "трансбуккальное" или "через слизистую оболочку рта" всасывание, тогда как первый путь обычно называют пероральным введением активных компонентов. Пероральное введение активных веществ несомненно представляет наиболее употребительный в медицине способ введения лекарственных средств, этот путь введения достаточно хорошо исследован и подробно обсуждается в: Mayerson, M., Principles of Drug Absorption; Chapter 2 in "Modern Pharmaceutics", 2nd ed., G.S. Banker and C.T. Rhodes, editors, Marcel Dekker Inc., New York, 1990; материалы которого включены в настоящее описание в качестве ссылки.

В терминах способов доставки активного вещества общепринято, что доставка через слизистую оболочку рта направлена на подъязычную область, чтобы добиться быстрых терапевтических эффектов; смотри D. Harris and J.R. Robinson, Drug Delivery via the Mucus Membranes of the Oral Cavity. Journal of Pharmaceutical Sciences 81: 1, 1992. Вышеуказанные лекарственные формы вводят под язык, на дно полости рта и выдерживают там на протяжении некоторого продолжительного периода времени. Заявителями было обнаружено, однако, что большое увеличение в биологической доступности при очень быстром всасывании может быть достигнуто для конкретных фармацевтически активных компонентов, когда предлагаемые композиции помещают непосредственно напротив любой из мембран слизистой оболочки полости рта, гортани, языка, ротоглотки и их комбинаций и проглатывают; смотри публикацию международной заявки (PCT Publication 00/41693, Dobrozsi et al., published July 20, 2000); материалы которой включены в настоящее описание в качестве ссылки.

Одной из форм настоящего изобретения является жидкость или эликсир для приложения к любой из мембран слизистой оболочки внутри ротовой полости. Это может быть достигнуто с использованием капельницы, которая откалибрована таким образом, чтобы можно было регулировать соответствующее количество, подлежащее введению, и впрыскивание эликсира на язык до его глотания. Эликсир может быть распылен в рот и гортань и затем проглатываться. Его можно инкапсулировать в съедобную и/или жевательную оболочку определенного типа, что делает транспортировку и введение портативным и удобным, без необходимости измерения количества жидкого эликсира. Примеры инкапсулирующих оболочек включают твердые конфеты, которые используют в виде пастилок, оболочек на основе желатина и крахмала и их комбинаций. Эликсир может быть упакован в маленькие, вмещающие разовую дозу ампулы, легко открываемые, из которых эликсир впрыскивают или вливают в ротовую полость. Типичные лекарственные формы композиции по изобретению содержат не больше, чем около 3 мл, альтернативно от около 0,2 мл до около 3 мл.

Способ определения физической стабильности композиции по изобретению

Чувствительность к изменениям в морфологии и внешнем виде композиции указывает на физическую стабильность композиции. Среди испытаний, которые могут быть использованы для измерения вышеупомянутой стабильности, - тест измерения оптической плотности жидкости. Этот метод является термохимическим, в котором образцы композиции и контрольные образцы получают способами, описанными в приведенных ниже примерах, и помещают в 30-мл колбочки из янтарного стекла, оставляя над образцом минимальное свободное пространство. Колбочки помещают в термически изолированную камеру при постоянной температуре менее 5°С до тестирования. ОП образцов, включая контрольные образцы и образцы согласно изобретению, оценивают на физическую стабильность путем измерения оптической плотности каждого образца. Тест осуществляют, используя спектрофотометр, такой как Jenway Model 6405 UV/VIS, при заданной длине волны пропускания 530 нм. Физическая стабильность представляет функцию пропускания света композиции. Пропускание света композиции непосредственно связано с мутностью жидкостей, седиментацией/осаждением и/или содержанием кристаллов, имеющихся в жидкости.

Измерения образцов проводят через интервалы времени 7 дней. Значения усредняют на протяжении всего периода испытания, составляющего 3 месяца. Предполагается, что состав с более низкими значениями оптической плотности имеет более высокую общую физическую стабильность. Для композиции по изобретению необходимо, чтобы ее оптическая плотность (ОП) была меньше или равна 0,05, что указывает на хорошую физическую стабильность композиции.

ПРИМЕРЫ

Пример 1: Композиция для лечения кашля с отхаркивающим средством

Компонент(мас./(мас.) %Гвайфенезин15,39Основание декстрометорфана1,13Пропиленгликоль41,32Вода20,38Спирт, 96% об./об.10,65Полоксамер17,01Сукралоза1,40Вкусовая добавка1,50Натрий сахарин0,40Ацесульфам0,40Метабисульфит натрия0,20Натрий ЭДТК (EDTA)0,20Моноаммоний глицирризинат0,021Pluronic® F127 доступен от BASF Specialty Chemicals, Mt, Olive, NJ.

Получение:

Добавляют пропиленгликоль и полоксамер в чистый сосуд (основная смесь). При перемешивании смесь нагревают таким образом, чтобы расплавить полоксамер. Добавляют гвайфенезин и продолжают перемешивание. Сразу после получения однородного раствора удаляют источник тепла и продолжают перемешивание. В отдельный сосуд (спиртовой премикс) добавляют спирт, основание декстрометорфана и глицирризинат моноаммония и перемешивают до получения однородной смеси. В другой сосуд (водный премикс) добавляют воду, ЭДТК, натрий сахарин, ацесульфам, сукралозу и метабисульфит натрия. Перемешивают до тех пор, пока все вещества не растворятся.

Добавляют спиртовой премикс в основной сосуд для смешивания, содержащий полоксамер. Перемешивают до получения однородной смеси. При перемешивании в основной сосуд для смешивания добавляют водный премикс и продолжают перемешивание до получения однородной смеси. Затем добавляют желаемую вкусовую добавку и перемешивают до однородности.

Пример 2: Композиция для лечения кашля с отхаркивающим средством

Компонент(мас./мас.) %Гвайфенезин15,39Основание декстрометорфана1,13Пропиленгликоль25,77Полоксамер115,00Вода13,59Спирт, (100%)10,00Транскутол10,00Тилоксапол5,00Сукралоза1,40Вкусовая добавка1,50Натрий сахарин0,40Ацесульфам0,40Метабисульфит натрия0,20Динатрий ЭДТК0,20Моноаммоний глицирризинат0,021Pluronic® F127 доступен от BASF Specialty Chemicals, Mt, Olive, NJ.

Получение:

Добавляют пропиленгликоль, тилоксапол и полоксамер в чистый сосуд (основная смесь). При перемешивании смесь нагревают таким образом, чтобы расплавить полоксамер. Добавляют гвайфенезин и продолжают перемешивание. Сразу после получения однородного раствора удаляют источник тепла и продолжают перемешивание. В отдельный сосуд (спиртовой премикс) добавляют спирт, основание декстрометорфана, транскутол и глицирризинат моноаммония и перемешивают до получения однородной смеси. В другой сосуд (водный премикс) добавляют воду, ЭДТК, натрий сахарин, ацесульфам, сукралозу и метабисульфит натрия. Перемешивают до тех пор, пока все вещества не растворятся.

Добавляют спиртовой премикс в основной сосуд для смешивания, содержащий полоксамер. Перемешивают до получения однородной смеси. При перемешивании добавляют водный премикс в основной сосуд и продолжают перемешивание до однородности. Затем добавляют желаемую вкусовую добавку и перемешивают до получения однородной смеси.

Пример 3: Композиция для лечения кашля с отхаркивающим средством

Компонент(мас./мас.) %Гвайфенезин15,39Основание декстрометорфана1,13Полоксамер115,56Вода20,81Пропиленгликоль34,24Спирт, 96% об./об.10,65Сукралоза0,40Вкусовая добавка1,12Натрий сахарин0,20Ацесульфам0,10Метабисульфит натрия0,20Динатрий ЭДТК0,201Pluronic® F68 доступен от BASF Specialty Chemicals, Mt, Olive, NJ.

Получение:

Добавляют пропиленгликоль и полоксамер в чистый сосуд (основная смесь). При перемешивании смесь нагревают таким образом, чтобы расплавить полоксамер. Добавляют гвайфенезин и продолжают перемешивание. Сразу после получения однородного раствора удаляют источник тепла и продолжают перемешивание. В отдельный сосуд (спиртовой премикс) добавляют спирт, основание декстрометорфана и перемешивают до получения однородной смеси. В другой сосуд (водный премикс) добавляют воду, ЭДТК, натрий сахарин, ацесульфам, сукралозу и метабисульфит натрия. Перемешивают до тех пор, пока все вещества не растворятся.

Добавляют спиртовой премикс в основной сосуд для смешивания, содержащий полоксамер. Перемешивают до получения однородной смеси. При перемешивании охлаждают и добавляют спиртовой премикс в основной сосуд и продолжают перемешивание до однородности. Затем добавляют желаемую вкусовую добавку и перемешивают до получения однородной смеси.

Пример 4: Композиция для лечения кашля с отхаркивающим средством

Компонент(мас./мас.)%Гвайфенезин15,40Основание декстрометорфана1,13Пропиленгликоль27,74Полоксамер118,52Вода18,09Спирт, (100%)10,00Тилоксапол5,00Сукралоза1,40Вкусовая добавка1,50Натрий сахарин0,40Ацесульфам0,40Метабисульфит натрия0,20Динатрий ЭДТК0,20Моноаммоний глицирризинат0,021Pluronic® F127 доступен от BASF Specialty Chemicals, Mt, Olive, NJ.

Получение:

Добавляют пропиленгликоль, тилоксапол и полоксамер в чистый сосуд (основная смесь). При перемешивании смесь нагревают таким образом, чтобы расплавить полоксамер. Добавляют гвайфенезин и продолжают перемешивание. Сразу после получения однородного раствора удаляют источник тепла и продолжают перемешивание. В отдельный сосуд (спиртовой премикс) добавляют спирт, основание декстрометорфана и глицирризинат моноаммония и перемешивают до получения однородной смеси. В другой сосуд (водный премикс) добавляют воду, ЭДТК, натрий сахарин, ацесульфам, сукралозу и метабисульфит натрия. Перемешивают до тех пор, пока все вещества не растворятся.

Добавляют спиртовой премикс в основной сосуд для смешивания, содержащий полоксамер. Перемешивают до получения однородной смеси. При перемешивании добавляют водный премикс в основной сосуд и продолжают перемешивание до однородности. Затем добавляют желаемую вкусовую добавку и перемешивают до получения однородной смеси.

Пример 5: Композиция для лечения кашля с отхаркивающим средством

Компонент(мас./мас.) %Гвайфенезин15,40Основание декстрометорфана1,13Пропиленгликоль29,67Вода17,81Полоксамер111,87Спирт, (100%)10,00Транскутол10,00Сукралоза1,40Вкусовая добавка1,50Натрий сахарин0,40Ацесульфам0,40Метабисульфит натрия0,20Динатрий ЭДТК0,20Моноаммоний глицирризинат0,021Pluronic® F127 доступен от BASF Specialty Chemicals, Mt, Olive, NJ.

Получение:

Добавляют пропиленгликоль и полоксамер в чистый сосуд (основная смесь). При перемешивании смесь нагревают таким образом, чтобы расплавить полоксамер. Добавляют гвайфенезин и продолжают перемешивание. Сразу после получения однородного раствора удаляют источник тепла и продолжают перемешивание. В отдельный сосуд (спиртовой премикс) добавляют спирт, основание декстрометорфана, транскутол и глицирризинат моноаммония и перемешивают до получения однородной смеси. В другой сосуд (водный премикс) добавляют воду, ЭДТК, натрий сахарин, ацесульфам, сукралозу и метабисульфит натрия. Перемешивают до тех пор, пока все вещества не растворятся.

Добавляют спиртовой премикс в основной сосуд для смешивания, содержащий полоксамер. Перемешивают до получения однородной смеси. При перемешивании добавляют водный премикс в основной сосуд и продолжают перемешивание до однородности. Затем добавляют желаемую вкусовую добавку и перемешивают до получения однородной смеси.

Пример 6: Композиция для лечения кашля с отхаркивающим средством

Компонент(мас./мас.) %Гвайфенезин15,39Основание декстрометорфана1,13Пропиленгликоль52,82Вода20,38Спирт, (96% об./об.)0,44Полоксамер17,01Сукралоза0,40Ароматизаторы1,12Натрий сахарин0,10Ацесульфам0,10Метабисульфит натрия0,20Динатрий ЭДТК0,911Pluronic® L1220 доступен от BASF Specialty Chemicals, Mt, Olive, NJ.

Получение:

Добавляют пропиленгликоль и полоксамер в чистый сосуд (основная смесь). При перемешивании смесь нагревают таким образом, чтобы расплавить полоксамер. Добавляют гвайфенезин и продолжают перемешивание. Сразу после получения однородного раствора удаляют источник тепла и продолжают перемешивание. В отдельный сосуд (спиртовой премикс) добавляют спирт, основание декстрометорфана и перемешивают до получения однородной смеси. В другой сосуд (водный премикс) добавляют воду, ЭДТК, натрий сахарин, ацесульфам, сукралозу и метабисульфит натрия. Перемешивают до тех пор, пока все вещества не растворятся.

Добавляют водный премикс в основной сосуд для смешивания, содержащий полоксамер. Перемешивают до получения однородной смеси. При перемешивании охлаждают и добавляют спиртовой премикс в основной сосуд и продолжают перемешивание до однородности. Затем добавляют желаемую вкусовую добавку и перемешивают до получения однородной смеси.

Пример 7: Композиция для лечения кашля с отхаркивающим средством

Компонент(мас./мас.) %Гвайфенезин15,38Основание декстрометорфана1,12Полоксамер114,00Пропиленгликоль30,00Вода17,00Спирт, (96% об./об.)10,00Транскутол10,00Ароматизаторы1,00Сукралоза0,90Натрий сахарин0,20Ацесульфам0,20Метабисульфит натрия0,10Динатрий ЭДТК0,101Pluronic® F127 доступен от BASF Specialty Chemicals, Mt, Olive, NJ.

Получение:

Добавляют пропиленгликоль и полоксамер в чистый сосуд (основная смесь). При перемешивании смесь нагревают таким образом, чтобы расплавить полоксамер. Добавляют гвайфенезин и продолжают перемешивание. Сразу после получения однородного раствора удаляют источник тепла и продолжают перемешивание. В отдельный сосуд (спиртовой премикс) добавляют спирт, основание декстрометорфана, транскутол и перемешивают до получения однородной смеси. В другой сосуд (водный премикс) добавляют воду, ЭДТК, натрий сахарин, ацесульфам, сукралозу и метабисульфит натрия. Перемешивают до тех пор, пока все вещества не растворятся.

Добавляют спиртовой премикс в основной сосуд для смешивания, содержащий полоксамер. Перемешивают до получения однородной смеси. При перемешивании добавляют водный премикс в основной сосуд и продолжают перемешивание до однородности. Затем добавляют желаемую вкусовую добавку и перемешивают до получения однородной смеси.

Пример 8: Композиция для лечения кашля с отхаркивающим средством

Компонент(мас,/мас,) %Гвайфенезин15,39Основание декстрометорфана1,13Тетрагликоль25,25Пропиленгликоль20,21Полоксамер114,03Вода10,00Спирт, (96% об./об.)10,65Сукралоза1,40Натрий сахарин0,44Ацесульфам0,40Метабисульфит натрия0,10Динатрий ЭДТК0,10Ароматизаторы0,901Pluronic® F127 доступен от BASF Specialty Chemicals, Mt, Olive, NJ.

Получение:

Добавляют пропиленгликоль, тетрагликоль и полоксамер в чистый сосуд (основная смесь). При перемешивании смесь нагревают таким образом, чтобы расплавить полоксамер. Добавляют гвайфенезин и продолжают перемешивание. Сразу после получения однородного раствора удаляют источник тепла и продолжают перемешивание. В отдельный сосуд (спиртовой премикс) добавляют спирт, основание декстрометорфана и перемешивают до получения однородной смеси. В другой сосуд (водный премикс) добавляют воду, ЭДТК, натрий сахарин, ацесульфам, сукралозу и метабисульфит натрия. Перемешивают до тех пор, пока все вещества не растворятся.

Добавляют спиртовой премикс в основной сосуд для смешивания, содержащий полоксамер. Перемешивают до получения однородной смеси. При перемешивании добавляют водный премикс в основной сосуд и продолжают перемешивание до однородности. Затем добавляют желаемую вкусовую добавку и перемешивают до получения однородной смеси.

Пример 9: Композиция для лечения кашля с отхаркивающим средством

Компонент(мас./мас.) %Гвайфенезин25,00Основание декстрометорфана1,83Полоксамер116,36Вода20,50Пропиленгликоль24,34Спирт, 96% об./об.10,65Сукралоза0,40Вкусовая добавка0,40Натрий сахарин0,20Ацесульфам0,20Метабисульфит натрия0,10Динатрий ЭДТК0,021Pluronic® F68 доступен от BASF Specialty Chemicals, Mt, Olive, NJ.

Получение:

Добавляют пропиленгликоль и полоксамер в чистый сосуд (основная смесь). При перемешивании смесь нагревают таким образом, чтобы расплавить полоксамер. Добавляют гвайфенезин и продолжают перемешивание. Сразу после получения однородного раствора удаляют источник тепла и продолжают перемешивание. В отдельный сосуд (спиртовой премикс) добавляют спирт, основание декстрометорфана и перемешивают до получения однородной смеси. В другой сосуд (водный премикс) добавляют воду, ЭДТК, натрий сахарин, ацесульфам, сукралозу и метабисульфит натрия. Перемешивают до тех пор, пока все вещества не растворятся.

Добавляют спиртовой премикс в основной сосуд для смешивания, содержащий полоксамер. Перемешивают до получения однородной смеси. При перемешивании добавляют водный премикс в основной сосуд и продолжают перемешивание до однородности. Затем добавляют желаемую вкусовую добавку и перемешивают до получения однородной смеси.

Пример 10: Композиция для лечения кашля с отхаркивающим средством

Компонент(мас./мас.) %Гвайфенезин20,00Основание декстрометорфана1,47Пропиленгликоль19,75Полоксамер116,07Вода13,59Спирт, (100%)10,00Транскутол10,00Тетрагликоль5,00Сукралоза1,40Вкусовая добавка1,52Натрий сахарин0,40Ацесульфам0,40Метабисульфит натрия0,20Динатрий ЭДТК0,201Pluronic® F127 доступен от BASF Specialty Chemicals, Mt, Olive, NJ.

Получение:

Добавляют пропиленгликоль, тетрагликоль и полоксамер в чистый сосуд (основная смесь). При перемешивании смесь нагревают таким образом, чтобы расплавить полоксамер. Добавляют гвайфенезин и продолжают перемешивание. Сразу после получения однородного раствора удаляют источник тепла и продолжают перемешивание. В отдельный сосуд (спиртовой премикс) добавляют спирт, основание декстрометорфана и транскутол и перемешивают до получения однородной смеси. В другой сосуд (водный премикс) добавляют воду, ЭДТК, натрий сахарин, ацесульфам, сукралозу и метабисульфит натрия. Перемешивают до тех пор, пока все вещества не растворятся.

Добавляют спиртовой премикс в основной сосуд для смешивания, содержащий полоксамер. Перемешивают до получения однородной смеси. При перемешивании добавляют водный премикс в основной сосуд и продолжают перемешивание до однородности. Затем добавляют желаемую вкусовую добавку и перемешивают до получения однородной смеси.

Пример 11: Композиция для лечения бронхита с отхаркивающим средством

Компонент(мас./мас.) %Гвайфенезин15,26Амброксол2,36Пропиленгликоль47,27Вода17,94Спирт, 100%10,00Полоксамер17,171Pluronic® F127 доступен от BASF Specialty Chemicals, Mt, Olive, NJ.

Получение:

Добавляют пропиленгликоль и полоксамер в чистый сосуд (основная смесь). При перемешивании смесь нагревают таким образом, чтобы расплавить полоксамер. При перемешивании добавляют гвайфенезин и амброксол. Сразу после получения однородного раствора удаляют источник тепла и продолжают перемешивание. Наконец, в сосуд добавляют спирт и воду и перемешивают до получения однородной смеси.

Пример 12: Жидкие пастилки от кашля

Вещество(мас./мас.) %Основание декстрометорфана2,05Гвайфенезин20,00Полоксамер115,50Пропиленгликоль46,71Вода13,44Спирт, (96% об./об.)0,40Сукралоза0,40Натрий сахарин0,15Ацесульфам0,15Метабисульфит натрия0,15Динатрий ЭДТК0,15Ароматизаторы0,901Pluronic® L1220 доступен от BASF Specialty Chemicals, Mt, Olive, NJ.

Получение:

Добавляют пропиленгликоль и полоксамер в чистый сосуд (основная смесь). При перемешивании смесь нагревают таким образом, чтобы расплавить полоксамер. Добавляют гвайфенезин и продолжают перемешивание. Сразу после получения однородного раствора удаляют источник тепла и продолжают перемешивание. В отдельный сосуд (спиртовой премикс) добавляют спирт, основание декстрометорфана и перемешивают до получения однородной смеси. В другой сосуд (водный премикс) добавляют воду, ЭДТК, натрий сахарин, ацесульфам, сукралозу и метабисульфит натрия. Перемешивают до тех пор, пока все вещества не растворятся.

Добавляют спиртовой премикс в основной сосуд для смешивания, содержащий полоксамер. Перемешивают до получения однородной смеси. При перемешивании добавляют водный премикс в основной сосуд и продолжают перемешивания до однородности. Затем добавляют желаемую вкусовую добавку и перемешивают до получения однородной смеси. Приготавливают индивидуальные наполненные пастилки, содержащие около 1,0 мл жидкости на пастилку, обычно используемым способом, таким как экструзия.

Пример 13: Жевательные мягкие желатиновые капсулы

Компонент(мас./мас.) %Основание декстрометорфана2,05Полоксамер112,25Пропиленгликоль47,56Вода10,44Спирт,(96% об./об.)10,46Сукралоза0,40Натрий сахарин0,10Ацесульфам0,10Метабисульфит натрия0,20Динатрий ЭДТК0,15Гвайфенезин15,39Ароматизаторы0,901Pluronic® F127 доступен от BASF Specialty Chemicals, Mt, Olive, NJ.

Получение:

Добавляют пропиленгликоль и полоксамер в чистый сосуд (основная смесь). При перемешивании смесь нагревают таким образом, чтобы расплавить полоксамер. Добавляют гвайфенезин и продолжают перемешивание. Сразу после получения однородного раствора удаляют источник тепла и продолжают перемешивание. В отдельный сосуд (спиртовой премикс) добавляют спирт, основание декстрометорфана и перемешивают до получения однородной смеси. В другой сосуд (водный премикс), добавляют воду, ЭДТК, натрий сахарин, ацесульфам, сукралозу и метабисульфит натрия. Перемешивают до тех пор, пока все вещества не растворятся.

Добавляют спиртовой премикс в основной сосуд для смешивания, содержащий полоксамер. Перемешивают до получения однородной смеси. При перемешивании добавляют водный премикс в основной сосуд и продолжают перемешивание до однородности. Затем добавляют желаемую вкусовую добавку и перемешивают до получения однородной смеси. Приготавливают индивидуальные наполненные (жидкостью) мягкие желатиновые капсулы, содержащие около 1,0 мл жидкости.

Пример 14: Композиция для лечения синусита или симптомов аллергического ринита

Компонент(мас./мас.) %Гвайфенезин15,37Бромгексин0,67Пропиленгликоль48,00Вода18,46Спирт, 100%10,00Полоксамер17,501Pluronic® F127 доступен от BASF Specialty Chemicals, Mt. Olive, NJ.

Получение:

Добавляют пропиленгликоль и полоксамер в чистый сосуд (основная смесь). При перемешивании смесь нагревают таким образом, чтобы расплавить полоксамер. При перемешивании добавляют гвайфенезин и бромгексин. Сразу после получения однородного раствора удаляют источник тепла и продолжают перемешивание. Наконец, в сосуд добавляют спирт и воду и перемешивают до получения однородной смеси.

Пример 15: Композиция для лечения бронхита с отхаркивающим средством

Компонент(мас./мас.) %Гвайфенезин15,37Бромгексин0,67Амброксол2,30Пропиленгликоль46,70Вода17,46Полоксамер17,50Спирт, 100%10,001Pluronic® F127 доступен от BASF Specialty Chemicals, Mt, Olive, NJ.

Получение:

Добавляют пропиленгликоль и полоксамер в чистый сосуд (основная смесь). При перемешивании смесь нагревают таким образом, чтобы расплавить полоксамер. При перемешивании добавляют гвайфенезин, бромгексин и амброксол. Сразу после получения однородного раствора удаляют источник тепла и продолжают перемешивание. Наконец, в сосуд добавляют спирт и воду и перемешивают до получения однородной смеси.

Пример 16: Композиция для лечения бесплодия

Компонент(мас./мас.) %Гвайфенезин 18,50Пропиленгликоль26,75Полоксамер119,00Вода16,50Спирт, (100%)10,00Ароматизаторы1,40Тетрагликоль5,00Сукралоза1,20Вкусовая добавка1,20Натрий сахарин0,25Метабисульфит натрия0,10Динатрий ЭДТК0,101Pluronic® F127 доступен от BASF Specialty Chemicals, Mt, Olive, NJ.

Получение:

Добавляют пропиленгликоль, тетрагликоль и полоксамер в чистый сосуд (основная смесь). При перемешивании смесь нагревают таким образом, чтобы расплавить полоксамер. Добавляют гвайфенезин и продолжают перемешивание. Сразу после получения однородного раствора удаляют источник тепла и продолжают перемешивание. Добавляют спирт и продолжают перемешивание. В другой сосуд (водный премикс) добавляют воду, ЭДТК, натрий сахарин, сукралозу и метабисульфит натрия. Перемешивают до тех пор, пока все вещества не растворятся.

Добавляют спиртовой премикс в основной сосуд для смешивания, содержащий полоксамер, и перемешивают до получения однородной смеси. При перемешивании добавляют водный премикс в основной сосуд и продолжают перемешивание до получения однородной смеси. Затем добавляют желаемую вкусовую добавку и перемешивают до получения однородной смеси.

Похожие патенты RU2281087C2

название год авторы номер документа
ЖИДКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ МУКОАДГЕЗИВНЫЙ АГЕНТ 2017
  • Макналли, Джерард П.
  • Пандей, Анураг
  • Дэйв, Вайпул
RU2773140C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОЙ ДОСТАВКИ ДИИНДОЛИЛМЕТАНА (DIM) И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ ЭТИХ КОМПОЗИЦИЙ 2009
  • Киселев Всеволод Иванович
  • Васильева Ирина Геннадьевна
RU2409363C9
НОВАЯ САМОЭМУЛЬГИРУЮЩАЯСЯ СИСТЕМА ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВ 2001
  • Хольмберг Кристина
  • Сьекманн Бритта
RU2275908C2
ЖИДКИЕ КОМПОЗИЦИИ ФЕНИЛЭФРИНА С ПОВЫШЕННОЙ СТАБИЛЬНОСТЬЮ 2007
  • Бабнис Вильям
  • Шилд Стефани
  • Хосковец Гейл П.
RU2468787C2
УЛУЧШЕННАЯ СТАБИЛЬНОСТЬ АКТИВНОГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО СОЕДИНЕНИЯ В МЯГКИХ ЖЕЛАТИНОВЫХ КАПСУЛАХ 2020
  • Дурхам, Дуглас Кит
  • Пател, Хайтеш С.
RU2812735C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ СОСТАВ НИТРООКСИПРОИЗВОДНЫХ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ 2006
  • Гассландер Улла
  • Холмберг Кристина
RU2406482C2
КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ СТАБИЛИЗИРОВАННОГО ЧУВСТВИТЕЛЬНОГО ИНГРЕДИЕНТА 2008
  • Симилука Паул Альфред
  • Арнал Сонсолес
  • Замбрано Джордж
RU2466741C2
БЕЛОКСОДЕРЖАЩИЕ ПЕНОМАТЕРИАЛЫ, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ 2010
  • Паркер Энтони А.
  • Марцинко Джозеф Дж.
RU2558360C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ МУЛЬТИЧАСТИЦ 2004
  • Эппел Лиа Элизабет
  • Крю Маршалл Дэвид
  • Фрисен Дуэйн Томас
  • Рэй Родерик Джек
RU2331410C2
НОВАЯ САМОЭМУЛЬГИРУЮЩАЯСЯ СИСТЕМА ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВ 2001
  • Хольмберг Кристина
  • Сьекманн Бритта
RU2270675C9

Реферат патента 2006 года ПЕРОРАЛЬНО ВВОДИМЫЕ ЖИДКИЕ КОМПОЗИЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ ГВАЙФЕНЕЗИН И БЛОК-СОПОЛИМЕРЫ ПОЛИОКСИАЛКИЛЕНА

Изобретение относится к медицине и описывает перорально вводимую жидкую композицию для лечения респираторных заболеваний, включающую от 2 до 40% гвайфенезина и наполнитель, включающий: от 5 до 25% блок-сополимера полиоксиалкилена, от 30 до 90% гидрофильного растворителя и от 5 до 45% воды. Композиция демонстрирует высокую физическую стабильность при доставке концентрированных уровней фармацевтически активного компонента, в частности не наблюдается осаждения активного компонента из раствора не протяжении длительных периодов времени. Кроме того, композиция остается жидкой в полости рта, в результате чего большие площади поверхности слизистой оболочки ротовой полости подвергаются воздействию фармацевтически активного средства. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 16 табл., 1 ил.

Формула изобретения RU 2 281 087 C2

1. Перорально вводимая жидкая композиция для лечения респираторных заболеваний, содержащая от 2 до 40% гвайфенезина и наполнитель, включающий:

а. от 5 до 25% блок-сополимера полиоксиалкилена, причем указанный блок-сополимер полиоксиалкилена соответствует формуле:

х имеет значение от 1 до 130, у имеет значение от 1 до 72 и х' имеет значение от 0 до 130;

b. от 30 до 90% гидрофильного растворителя; и

с. от 5 до 45% воды;

где (со)отношения блок-сополимера полиоксиалкилена, гидрофильного растворителя и воды являются такими, что наполнитель находится в области, ограниченной сегментными линиями АВ, ВС, CD и DA, как представлено на фиг.1.

2. Перорально вводимая композиция по п.1, где содержание блок-сополимера полиоксиалкилена составляет от 5 до 25%, содержание гидрофильного растворителя составляет от 35 до 90% и где содержание указанной воды составляет от 5 до 40% от указанного наполнителя.3. Перорально вводимая композиция по п.1 или 2, где указанный гидрофильный растворитель выбран из группы, состоящей из одноатомных и многоатомных спиртов, где указанные многоатомные спирты выбраны из группы, состоящей из гликолей, моносахаридов, олигосахаридов и их смесей.4. Перорально вводимая композиция по п.3, где гидрофильный растворитель представляет собой гликоль, выбранный из группы, состоящей из глицерина, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля и их смесей.5. Перорально вводимая жидкая композиция для лечения респираторных заболеваний, содержащая от 5 до 30% гвайфенезина и наполнитель, включающий:

а. от 5 до 20% блок-сополимера полиоксиалкилена, причем указанный блок-сополимер полиоксиалкилена соответствует формуле:

х равен 100, у равен 70 и х' равен 100, и имеет среднюю молекулярную массу 12600;

с. от 40 до 90% пропиленгликоля и этанола в качестве гидрофильного растворителя; и

d. от 5 до 40% воды;

где (со)отношения блок-сополимера полиоксиалкилена, гидрофильного растворителя и воды являются такими, что наполнитель находится в области, ограниченной сегментными линиями АВ, ВС, CD и DA, как представлено на фиг.1.

6. Композиция по п.5, дополнительно включающая амброксил, бромгексин, декстрометорфан или их комбинации.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2006 года RU2281087C2

WO 00/41693 А2, 20.07.2000
Способ получения сернокислого алюминия 1983
  • Третьяк Евгений Владимирович
  • Золотарев Алексей Егорович
  • Воробьева Инна Павловна
  • Овсиенко Петр Яковлевич
  • Летичевская Нинель Николаевна
SU1135715A1
КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ И ЛЕГКИХ 2000
  • Болдырева Г.В.
  • Громова С.Л.
  • Коротоножкин С.И.
RU2174007C1

RU 2 281 087 C2

Авторы

Доброжи Дуглас Джозеф

Хэйс Джерри Уилльям Ii

Билин-Келли Фрэнсис Джозеф Дэвид

Ханолкар Джайант Экнат

Мюлле Бенуа Морис

Де Ля Арп Шейн Майкл

Роббинс Брайан Джеймс

Даты

2006-08-10Публикация

2002-09-27Подача