ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ СОСТАВ НИТРООКСИПРОИЗВОДНЫХ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ Российский патент 2010 года по МПК A61K9/48 A61K47/10 A61K47/18 A61K31/216 A61P29/00 

Изобретение относится к фармацевтическим составам, содержащим в качестве действующего начала нитрооксипроизводное нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), и к их применению для получения желатиновых капсул, которые проявляют пониженное сшивание желатина.

Недавно было обнаружено, что нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, высвобождающие оксид азота, обычно обозначаемые сокращенно как NO-высвобождающие НПВС, имеют хорошую противовоспалительную активность и улучшенный профиль побочных эффектов, например, они демонстрируют лучшую желудочную переносимость, чем доступные в продаже НПВС, см., например, WO 94/04484, WO 94/12463, WO 95/09831 и WO 95/30641.

NO-высвобождающие НПВС являются липофильными соединениями с низкой растворимостью в воде. Биофармацевтическая проблема в отношении этих соединений заключается в том, что их абсорбция из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) может быть ограничена скоростью растворения, приводя к плохой биодоступности при пероральном введении.

ЕР 1267832 и WO 0166087 раскрывают фармацевтические композиции, пригодные для перорального введения в форме предконцентрата эмульсии, содержащего одно или более NO-высвобождающих НПВС; и указанная композиция может быть помещена в разовые дозированные формы, такие как капсулы, питьевые ампулы и дозированные подушечки (dose cushions).

Описанные фармацевтические составы при контакте с водной средой, такой как жидкости желудочно-кишечного тракта или вода, образуют эмульсию типа «масло в воде», что обеспечивает хорошую биодоступность NO-высвобождающих НПВС.

Обнаружено, что желатиновые капсулы, содержащие фармацевтическую композицию, описанную в вышеуказанных источниках, страдают замедлением распада и растворения с течением времени и/или при условиях ускоренного хранения (высокая влажность и/или высокая температура) или в обычной упаковке. Эти изменения в скорости растворения дозированной формы приводят к замедленному высвобождению NO-высвобождающих НПВС, содержащихся в капсулах, и к потенциальному изменению растворения in vivo и биодоступности лекарственного средства. Значительно замедленное время распада желатиновой капсулы неприемлемо, так как высокая скорость высвобождения лекарственного средства и, следовательно, быстрая абсорбция действующего начала является важной, поскольку NO-высвобождающие НПВС используются в лечении боли и/или воспаления, и требуется быстрое действие.

Замедленные распад и растворение являются следствием химической модификации поперечно сшитых оболочек капсул и их последующей физической модификации. Желатин становится твердым, но хрупким, с риском разрушения оболочек. Кроме того, эти изменения дозированной формы приводят к замедленному высвобождению NO-высвобождающих НПВС, содержащихся в капсулах, и к потенциальному изменению растворения in vivo и биодоступности лекарственного средства.

Результат вышеприведенных обсуждений - следует избегать нежелательного сшивания желатиновых капсул, содержащих NO-высвобождающие НПВС.

В Drug Development and Industrial Pharmacy, 24 (6), 493-500 (1998) сообщается, что изменение желатиновых капсул, как полагают, является результатом сшивания цепей желатина. Одной из возможных причин сшивания желатиновой капсулы является присутствие в инкапсулированном фармацевтическом составе веществ, таких как, например, альдегиды (глутаральдегид, формальдегид, глицеральдегиды), глюкоза, перекись водорода, бензол, сульфоновая кислота, которые могут образовываться посредством самоокисления наполнителей или могут присутствовать как примеси.

В литературных источниках описываются несколько соединений, эффективных для предупреждения сшивания желатиновых капсул, эти ингибиторы включают семи-карбазид гидрохлорид, гидроксиламин, пиридин, пиперидин, глицерин и п-аминобензойную кислоту. В частности, сообщают, что амины эффективны для предупреждения сшивания в желатине, фактически, путем действия как «акцепторы карбонильного радикала» («carbonyl scavengers»), амины способны уменьшать концентрацию альдегидов.

WO2004/010973 описывает фармацевтическую дозированную форму, содержащую наполнитель, заключенный в желатиновую капсулу, этот наполнитель содержит селективное СОХ-2 ингибирующее лекарственное средство с низкой растворимостью, и первичный или вторичный амин в количестве, достаточном, чтобы ингибировать сшивание желатиновой капсулы при хранении дозированной формы. Предпочтительные первичные или вторичные аминные соединения, раскрытые в документе, представляют собой, например, трометамин, этаноламин, этилендиамин, 1-аргинин, 1-лизин, ди-этаноламин, бенетамин, бензатин.

Эта заявка обеспечивает дозированную форму, имеющую уменьшенное сшивание желатина, но она не упоминает проблему химического взаимодействия между активным началом и аминным агентом и, следовательно, деградации лекарственного средства.

WO 03/103582 относится к способам уменьшения сшивания в желатиновой оболочке желатиновых капсул, содержащих гидрофильные и липофильные наполнители, в частности, этот документ раскрывает включение свободной аминокислоты в оболочку капсулы при необходимости в комбинации с включением сложного эфира карбоновой кислоты или в наполнитель капсулы и/или в смазывающий агент.

Среди аминокислот, упомянутых в этом документе, указываются п-аминобензойная кислота или ее соли.

Настоящее изобретение основывается на неожиданном и удивительном открытии, что среди «акцепторов карбонильного радикала» группы аминокарбонильных соединений п-аминобензойная кислота или ее сложные эфиры ингибируют сшивание оболочки желатиновой капсулы желатиновых капсул, содержащих NO-высвобождающие НПВС, не вызывая деградацию молекулы активного начала.

Объектом настоящего изобретения являются фармацевтические составы, содержащие:

а) одно или более NO-высвобождающих НПВС формулы (I);

b) одно или более поверхностно-активных веществ, предпочтительно, неионогенные поверхностно-активные вещества, где соотношение поверхностно-активное вещество: NO-высвобождающее НПВС составляет от 0,1:1 до 10:1, предпочтительно, от 0,3:1 до 3:1;

c) соединение акцептор карбонильного радикала, выбранное из свободных кислотных форм, солей, сдожноэфирных производных карбоновой кислоты соединения формулы (II)

где m=0-10, предпочтительно m означает 0; предпочтительно компонент с) означает п-аминобензойную кислоту (ПАБК), причем количество составляет от около 0,01 мас.% до около 5 мас.% от общей массы композиции, предпочтительно в количестве от около 0,01 мас.% до около 2 мас.% от общей массы композиции, более предпочтительно в количестве от около 0,01 мас.% до около 1 мас.% от общей массы композиции, наиболее предпочтительно в количестве 0,1 мас.% или 0,5 мас.% от общей массы композиции;

d) при необходимости масло или полутвердый жир и/или короткоцепочечный спирт;

где в формуле (I)

М выбирают из группы, состоящей из

, , ,

, ,

, , ,

, , ,

, , ;

Х означает спейсер, т.е. соединение, образующее мостик между донорной группой оксида азота и НПВС, и выбирается из

i) линейного или разветвленного C₁-C₂₀ алкилена, предпочтительно C₁-С₁₀, при необходимости замещенного одним или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из: атомов галогена, гидрокси, -ONO; или Т, где Т означает -ОС(O)(С₁-С₁₀алкил)-ONO₂ или -O(С₁-С₁₀алкил)-ONO₂;

ii) C₅-C₇ циклоалкиленовой группы, при необходимости замещенной линейной или разветвленной C₁-С₁₀ алкильной группой, предпочтительно СН₃;

iii)

где n означает целое число от 0 до 20, предпочтительно n означает целое число от 0 до 5; и

n¹ означает целое число от 1 до 20, предпочтительно n¹ означает целое число от 1 до 5;

при условии, что -ONO₂ группа формулы (I) связана с -(CH₂)_n ¹; и

iv)

,

где X₁ означает -О- или -S-;

n³ означает целое число от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, и

R² означает Н или СН₃.

Термин «акцептор карбонильного радикала» относится к производным первичного амина бензойной кислоты, способным ковалентно реагировать с карбонильным веществом, таким как альдегиды.

Термин «поверхностно-активное вещество» определяется как поверхностно-активные амфифильные соединения, такие как блок-сополимеры. Предпочтительные поверхностно-активные вещества согласно настоящему изобретению представляют собой неионогенные поверхностно-активные вещества, например, содержащие цепочки полиэтиленгликоля (ПЭГ), в частности, блок-сополимеры, такие как полоксамеры.

Примерами подходящих полоксамеров являются Полоксамер 407 (Pluronic F127®), Полоксамер 401 (Pluronic L121®), Полоксамер 237 (Pluronic F87®), Полоксамер 338 (Pluronic F138®), Полоксамер 331 (Pluronic L101®); Полоксамер 231 (Pluronic L81®); тетрафункциональный полиоксиэтилен полиоксипропилен блок-сополимер этилен-диамина, известный как Полоксамин 908 (Tetronic 908®), Полоксамин 1307 (Tetronic 1307®); Полоксамин 1107 полиоксиэтилен полиоксибутилен блок-сополимер, известный как Polyglycol BM45®.

Подразумевается, что этот перечень служит только в качестве примеров поверхностно-активных веществ, которые могут использоваться в соответствии с настоящим изобретением, и его не следует рассматривать как исчерпывающий или ограничивающий изобретение.

Все поверхностно-активные вещества, описанные выше, являются доступными в продаже, например, от BASF, Dow Chemicals и Gattefossé.

Фармацевтические композиции согласно изобретению пригодны для получения фармацевтической дозированной формы, содержащей мягкие и твердые желатиновые капсулы.

Термин «фармацевтическая дозированная» форма используется для определения единичной дозы, содержащей количество активного соединения, вводимого в одной капсуле или растворяемого в одном стакане воды.

Общее количество NO-высвобождающих НПВС, используемое в фармацевтической дозированной форме по изобретению, предпочтительно находится в диапазоне 50-1500 мг на единичную дозу. В еще одном предпочтительном варианте осуществления количество NO-высвобождающих НПВС, используемых в композиции, составляет 125-800 мг на единичную дозу.

Общее количество поверхностно-активного вещества(веществ) на единичную дозу может находиться в диапазоне 12,5-2000 мг, предпочтительно 100-500 мг.

Дополнительно, фармакологически инертное масло или полутвердый жир могут добавляться к фармацевтической композиции в качестве наполнителя или регулятора вязкости. Наполнитель может потребоваться для увеличения точности дозирования соединений при низкой дозе. Регулятор вязкости может потребоваться для регулирования оптимальной вязкости для помещения композиции, например, в капсулы. В частности заполнение капсул жидкими продуктами при высокой скорости требует тщательного регулирования вязкости в диапазоне, который препятствует разбрызгиванию на границе низкой вязкости и образованию нитей на границе высокой вязкости. Кроме того, диапазон вязкости может быть выбран таким образом, чтобы дать поддающийся перекачиванию насосом состав. Диапазон вязкости, требуемый обычно для заполнения капсул жидкими продуктами, составляет от 0,1 до 25 Па·с.

Если к фармацевтической композиции добавляют дополнительное масло, это может быть любое масло, если оно инертно и сочетаемо с материалом капсулы, а также приемлемо для применения в фармацевтических продуктах. Специалисту в данной области техники будет понятно, какое масло выбрать для намеченной цели. Примерами подходящих масел, которые могут быть использованы согласно настоящему изобретению, являются растительные масла, такие как кокосовое масло, кукурузное масло, соевое масло, рапсовое масло, сафлоровое масло и касторовое масло. Также для целей настоящего изобретения подходят животные масла, такие как рыбий жир и триглицериды.

Если в качестве наполнителя фармацевтической композиции используется полутвердый жир, он предпочтительно может быть выбран из моно-, ди- и триглицеридов и жирного спирта (fatty acid alcohol), такого как стеариловый спирт, Gelucires 33/01®, 39/01®, 43/01®, глицерил пальмитостеарат, такой как Precirol ATO5®. Gelucire означает смесь, полученную смешиванием моно-, ди- и триэфиров глицерина, моно- и диэфиров ПЭГ или свободного ПЭГ.

Термин «короткоцепочечные спирты», используемый согласно настоящему изобретению, определен здесь как линейный или разветвленный моно-, ди- или три-спирты, имеющие 1-6 атомов углерода. Примерами таких короткоцепочечных спиртов, пригодных согласно настоящему изобретению, являются этанол, пропиленгликоль и глицерин.

Если к фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению добавляют короткоцепочечный спирт, растворимость усиливается, и требуется меньшее количество поверхностно-активного вещества.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения NO-высвобождающее НПВС выбирают из группы, состоящей из:

Типичная композиция изобретения содержит:

a) NO-высвобождающее НПВС, выбранное из группы соединений с формулами (Ia)-(Iq);

b) одно или более неионогенных поверхностно-активных веществ, выбранных из группы блок-сополимеров, где соотношение поверхностно-активное вещество: NO-высвобождающее НПВС составляет от 0,1:1 к 10:1, предпочтительно от 0,3:1 до 3:1;

c) п-аминобензойную кислоту (ПАБК) в количестве от около 0,01% до около 5% массы всей композиции, предпочтительно в количестве от около 0,01 мас.% до около 2 мас.% от общей массы композиции, более предпочтительно в количестве от около 0,01 мас.% до около 1 мас.% от общей массы композиции;

d) при необходимости масло или полутвердый жир и/или короткоцепочечный спирт. Другая предпочтительная композиция изобретения содержит:

а) NO-высвобождающее средство НПВС формулы (Ia)

b) одно или более неионогенных поверхностно-активных веществ, выбранных из группы блок-сополимеров, где соотношение поверхностно-активное вещество: соединение формулы (Ia) составляет от 0,1:1 к 10:1, предпочтительно от 0,3:1 до 3:1;

c) п-аминобензойную кислоту (ПАБК) в количестве от около 0,01% до около 2% массы всей композиции, более предпочтительно в количестве от около 0,01 мас.% до около 1 мас.% от общей массы композиции;

d) при необходимости масло или полутвердый жир и/или короткоцепочечный спирт.

Другая предпочтительная композиция изобретения содержит:

а) NO-высвобождающее средство НПВС формулы (Ia)

b) одно или более неионогенных поверхностно-активных веществ, выбранных из группы полоксамеров, где соотношение поверхностно-активное вещество: соединение формулы (Ia) составляет от 0,3:1 до 3:1;

c) п-аминобензойную кислоту (ПАБК) в количестве от около 0,01 мас.% до около 0,5 мас.% общей массы композиции, более предпочтительно в количестве от около 0,1 мас.% до около 0,5 мас.% от общей массы композиции;

d) при необходимости масло или полутвердый жир и/или короткоцепочечный спирт.

В другом аспекте изобретения два или более NO-высвобождающих НПВС используют в качестве активных ингредиентов, где любое из указанных лекарственных средств может присутствовать в виде масла или в виде полутвердого вещества, или где по меньшей мере одно из указанных лекарственных средств присутствует в виде масла или в виде полутвердого вещества, а другое (другие) может (могут) присутствовать в виде твердого вещества, которое растворяется или суспендируется в маслообразном или полутвердом соединении. Комбинации двух или более NO-высвобождающих НПВС могут быть полезны в том случае, если желательно низкоэффективное NO-высвобождающее НПВС с высокой дозой дополнить низкой дозой высокоэффективного NO-высвобождающего НПВС.

Экспериментальная часть

Соединения формулы (I) могут быть получены, как описано в WO 94/04484, WO 94/12463, WO 95/09831 и WO 95/30641, которые включены сюда путем ссылки.

4-аминобензойная кислота (ПАБК) доступна в продаже.

Общая процедура получения композиции изобретения и желатиновых капсул

a) Получение композиции изобретения

Лекарственную субстанцию взвешивают в термостатическом сосуде из нержавеющей стали и затем нагревают. Добавляют 4-аминобензойную кислоту (ПАБК) или п-аминоалкилбензойную кислоту. Состав перемешивают до полного растворения ПАБК или п-аминоалкилбензойной кислоты. Добавляют поверхностно-активное вещество и при необходимости одно или более масло и смесь перемешивают.

b) Получение желатиновых капсул

Объем раствора следует перемешивать и хранить при температуре, которая позволяет иметь вязкость, подходящую для заполнения капсул. Жидкой смесью заполняют капсулы из твердого желатина. Операцию заполнения проводят с помощью стандартной автоматической машины для заполнения капсул.

Пример 1

Соединение формулы (1а) (93,75 г) взвешивают в термостатическом сосуде из нержавеющий стали и нагревают до температуры 62°С. Затем добавляют п-аминобензойную кислоту (ПАБК) (0,15 г). Состав перемешивают до полного растворения ПАБК. Затем добавляют полоксамер 407 (56,1 г) и смесь перемешивают, все время при температуре, не превышающей 62°С.

Получение дозированной формы: капсулы из твердого желатина

Жидкой смесью заполняют капсулы из твердого желатина (250 единиц). Объем раствора следует перемешивать и хранить при температуре, которая позволяет иметь вязкость, подходящую для заполнения капсул. Температура смеси не должно превышать 62°С. Операцию заполнения проводят с помощью стандартной автоматической машины для заполнения капсул.

Герметизация: Заполненные капсулы герметизируют, разбрызгивая раствор воды/этанола на капсулу. Герметизирующий раствор затем испаряют обработкой воздухом в то время, когда капсулы проходят через вращающуюся трубу с потоком воздуха около 45°С.

Пример 2

Сравнение профиля растворения состава, содержащего соединение формулы (Ia) с или без п-аминобензойной кислоты (ПАБК).

Профиль растворения капсул, содержащих состав изобретения (дозированная форма

А), и капсул, наполненных составом, не содержащим п-аминобензойную кислоту (ПАБК) (дозированная форма В), тестировали через 3 месяца при 40°C/75%RH (относительной влажности).

Получали два состава, как описано в примере 1, и композиции двух составов приведены в таблице 1:

Таблица 1   Состав без ПАБК Состав с ПАБК Дозированная форма В) Капсула из твердого желатина А) Капсула из твердого желатина Составы Соединение (Ia) 375 мг Соединение (Ia) 375 мг   Полоксамер 407 225 мг Полоксамер 407 225 мг     ПАБК (0,5%) 3 мг

Условия испытания на растворение

Испытание проводили на следующем аппарате и при следующих условиях:

Аппарат: USP apparatus 2 (метод с использованием мешалки (Paddle method)), Sotax АТ7

Среда: 1000 мл фосфатного буфера рН 6,8+8,8 г цетилтриметиламмония бромида (ЦТАБ)

Скорость: 75 об/мин

Температура: 37±0,5°С

Абсорбцию измеряют УФ-детектором на 273 нм со следующей частотой: 20,40, 60, 80 мин.

Результаты, приведенные в таблице 2, испытания на растворение показывают, что профиль растворения капсул, содержащих состав изобретения, улучшался через 3 месяца при 40°C/75%RH, и растворение in vitro показало отсутствие признаков замедления вследствие поперечного сшивания. Таблица 2: (n=3)

Таблица 2 Минуты % растворенной дозированной формы А) Капсула с ПАБК % растворенной дозированной формы В) Капсула без ПАБК 20 18 Ниже предела обнаружения 40 52 <5 60 83 5 80 100 6

Пример 3

Три амина выбирают в качестве тестируемых соединений на основе их растворимости и совместимости с составом:

- один первичный алифатический амин: 4-амино-1-бутанол

- один вторичный алифатический амин: диэтаноламин

- одна первичная ароматическая аминокислота: 4-аминобензойная кислота (ПАБК). Набор из 4 составов получают в 20 г весах, содержащих 2,5% от общей массы партии вышеуказанных аминов в качестве добавок, и также получают контрольный состав без добавок:

партия 1: 4-амино-1-бутанол,

партия 2: диэтаноламин и

партия 3: п-аминобензойная кислота,

партия 4: контрольный состав.

Составы получают следующим образом: Соединение формулы (Ia) (12,2 г) взвешивают в термостатическом сосуде из нержавеющий стали и нагревают до температуры 62°С. Затем добавляют амин (0,5 г). Состав перемешивают до полного растворения амина.

Затем добавляют полоксамер 407 (7,3 г) и смесь перемешивают все время при температуре, не превышающей 62°С.

Жидкой смесью заполняют капсулы из твердого желатина (33 единицы). Объем раствора следует перемешивать и хранить при температуре, которая позволяет иметь вязкость, подходящую для заполнения капсул. Операцию заполнения проводят с помощью стандартной автоматической машины для заполнения капсул.

Герметизация: Заполненные капсулы герметизируют, разбрызгивая раствор воды/этанола на капсулу. Герметизирующий раствор затем испаряют обработкой воздухом в то время, когда капсулы проходят через вращающуюся трубу с потоком воздуха около 45°С.

Капсулы помещают в 40°C/75%RH на один месяц и исследуют на дезинтеграцию и суммарные органические примеси, имеющие отношение к соединению (1а). Результаты, представленные в Таблице 3, показали, что два алифатических амина вызывали неприемлемые уровни примесей/реакционных продуктов.

Таблица 3 Партия Амин Дезинтеграция (минуты) Суммарные органические примеси 1 4-амино-бутанол 10 11 2 диэтаноламин >20* 7,7 3 п-аминобензойная кислота 9 0,7 4 контроль 9 0,4 * не полностью растворился за 20 мин, осталась муть.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается фармацевтической композиции, содержащей: а) а) одно или более NO-высвобождающих НПВС формулы (I); b) одно или более поверхностно-активных веществ; с) соединение акцептор карбонильного радикала, выбранное из свободных кислотных форм, солей, сложноэфирных производных карбоновой кислоты соединения формулы (II): H₂N-(СН₂)_m-(С₆Н₄)-СООН, где где m=0-10; и d) при необходимости масло или полутвердый жир и/или короткоцепочечный жир. Композиции обладают высокой стабильностью при хранении. 14 з.п. ф-лы, 3 табл.

1. Фармацевтический состав, содержащий:
a) одно или более NO-высвобождающих НПВС формулы (I);

b) одно или более поверхностно-активных веществ, где соотношение поверхностно-активное вещество: NO-высвобождающее НПВС составляет от 0,1:1 до 10:1;
c) соединение акцептор карбонильного радикала, выбранное из свободных кислотных форм, солей, сложноэфирных производных карбоновой кислоты соединения формулы (II)

где m=0-10, причем количество соединения формулы (II) составляет от около 0,01 мас.% до около 5 мас.% от общей массы композиции;
где в формуле (I) M выбирают из группы, состоящей из
, , ,
, ,
, , ,
, , ,
, , ;
Х означает спенсер, т.е. соединение, образующее мостик между донорной группой оксида азота и НПВС, и выбирается из
i) линейного или разветвленного C₁-C₂₀ алкилена, предпочтительно C₁-С₁₀, при необходимости замещенного одним или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из: атомы галогена, гидрокси, -ONO₂ или Т, где Т означает -ОС(O)(С₁-С₁₀алкил)-ONO₂ или -O(С₁-С₁₀алкил)-ONO₂;
ii) С₅-С₇ циклоалкиленовой группы, при необходимости замещенной линейной или разветвленной С₁-С₁₀ алкильной группой, предпочтительно СН₃;
iii)

где n означает целое число от 0 до 20, предпочтительно n означает целое число от 0 до 5; и
n¹ означает целое число от 1 до 20, предпочтительно n¹ означает целое число от 1 до 5;
при условии, что -ONO₂ группа формулы (I) связана с - и iv)
,

где Х₂ означает -О- или -S-;
n³ означает целое число от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, и
R² означает Н или СН₃.

2. Фармацевтический состав по п.1, в котором количество соединения формулы (II) составляет от около 0,01 мас.% до около 2 мас.% от общей массы композиции.

3. Фармацевтический состав по п.2, в котором количество соединения формулы (II) составляет от около 0,01 мас.% до около 1 мас.% от общей массы композиции.

4. Фармацевтический состав по п.1, в котором соотношение поверхностно-активное вещество: NO-высвобождающее НПВС составляет от 0,3:1 до 3:1.

5. Фармацевтический состав по п.1, в котором поверхностно-активное вещество является неионогенным поверхностно-активным веществом.

6. Фармацевтический состав по п.5, в котором поверхностно-активным веществом является полоксамер.

7. Фармацевтический состав по п.1, в котором соединение формулы (II) означает п-аминобензойную кислоту.

8. Фармацевтический состав по п.1, также содержащий масло или полутвердый жир и/или короткоцепочечный спирт.

9. Фармацевтический состав по п.8. в котором полутвердый жир выбирают из моно-, ди- и триглицеридов и жирного спирта.

10. Фармацевтический состав по п.8, в котором короткоцепочечный спирт представляет собой линейные или разветвленный моно-, ди- или три-спирты, имеющие 1-6 атомов углерода.

11. Фармацевтический состав по п.1, в котором NO-высвобождающее НПВС формулы (I) выбирают из группы, состоящей из:

12. Фармацевтический состав по п.1, в котором NO-высвобождающее HПBС формулы (I) означает соединение формулы (Ia)
.

13. Фармацевтический состав по п.12, в котором
b) поверхностно-активным веществом является полоксамер 407 и соотношение поверхностно-активное вещество: соединение (1а) составляет 0,6;
c) соединение формулы (II) означает п-аминобензойную кислоту, и количество п-аминобензойной кислоты составляет около 0,1 мас.% от общей массы композиции.

14. Фармацевтический состав по п.12, в котором
b) поверхностно-активным веществом является полоксамер 407 и соотношение поверхностно-активное вещество: соединение (1а) составляет 0,6;
c) соединение формулы (II) означает п-аминобензойную кислоту, и количество п-аминобензойной кислоты составляет около 0,5 мас.% от общей массы композиции.

15. Фармацевтический состав по любому из пп.12-14, также содержащий масло или полутвердый жир и/или короткоцепочечный спирт.