ЦЕСТОДОЦИДНАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЖИВОТНЫХ Российский патент 2006 года по МПК A61K31/609 A61K9/08 A61K47/46 A61P33/10 

Изобретение относится к ветеринарии, ветеринарной фармакологии и предназначено для лечения и профилактики цестодозов овец, коз, крупного рогатого скота, лошадей и др. видов животных.

Известны средства для лечения цестодозов, включающие аминоакрихин, филиксан, медный купорос, карбонат меди, олово мышьяковокислое, битионол, дихлорофен, йомезан [фенасал] (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9).

Недостатком зарубежных и отечественных цестодоцидов перорального назначения является не стопроцентная эффективность, токсичность, применение в высоких дозах, неудобство при даче препарата.

Фенасал (йомезан, никлозамид, радеверм, сагимид, атен, Байер - 2353, биомезан, цестоцид, кофартен, девермин, телмин, форатена, фуготенид, гельмиантин, контал, линтекс, мато, мансонил, наземо, сулкви, тенкамид, тениарен, тредемин, верминитин) - 2',5-дихлор-4'-нитросалициланилид или 5 хлор-N-(2-хлор-4 нитрофенил)-2 гидроксибензамид (9) в ветеринарии назначают овцам индивидуально через рот в дозе 0,1 г/кг, но не менее 1 г на ягненка, в форме таблеток или 1%-ной крахмальной, или 5%-ной мучной суспензии. При групповом скармливании фенасал применяют в дозе 0,2-0,25 г/кг в смеси с комбикормом или дробленым зерном. Смесь рассыпают в кормушки и скармливают овцам групповым методом (по 100-150 голов в группе). Телятам фенасал задают индивидуально в дозе 0,15 г/кг с пойлом либо в форме водной суспензии 1:10 с эмульгатором. Перед дачей препарата животных не ограничивают в кормах, однако, лучше давать антгельминтик утром, до выгона животных на пастбище.

Более близким по технической сущности к заявленному изобретению является лекарственная форма фенасала под названием "феналидон", представляющий собой композицию фенасала с поливинилпирролидоном в соотношении 8:2. При смешивание с водой феналидон дает относительно стойкую суспензию, которую и применяют для лечения (10). В лекарственной форме "феналидон" доза действующего вещества фенасала снижена в два раза в сравнении с использованием только одного фенасала.

Значительно эффективнее было бы применение фенасала в растворимом виде.

Целью настоящего изобретения является создание препарата для перорального применения в виде раствора, обладающего высокой цестодоцидной эффективностью при очень низкой дозе действующего вещества и имеющего удобную лекарственную форму.

Решение поставленной задачи достигается созданием цестоцидной композиции, содержащей фенасал, апротонный биополярный растворитель, основание и гидроксилсодержащий растворитель, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Фенасал1,00-15,0Апротонный биполярный растворитель (либо диметилацетамид, либо димелсульфоксид, либо диметилформамид)10,00-63,0Основание (либо триэтаноламин, либо диэтаноламин, либо едкий натр).0,12-20,0Гидроксилсодержащий растворитель (либо пропиленгликоль, либо полиэтиленгликоль, либо спирт этиловый)остальное

Указанная комбинация компонентов обеспечивает растворение фенасала и создание устойчивого при хранении раствора. Дополнительно в композицию могут быть включены поливинилпирролидон и/или антисептик, или вода.

Комбинируя различные растворители и основания, удалось получить растворы фенасала от 1 до 15%. Для применения в ветеринарии наиболее удобны растворы, содержащие 3-5% антгельминтика.

Фенасал - органическое вещество, которое не растворяется в воде, спирте и других растворителях.

Достигая цель - растворения фанасала, использовали комбинацию веществ, приведенных в описании.

В качестве апротонных биполярных растворителей используют малотоксичные растворители: либо диметилацетамид, либо диметилсульфоксид, либо диметилформамид (11).

Диметилацетамид - СН₃CON(СН₃)₂, t пл. - 20°С, t кип. 165,5°С, относительная плотность 0,9366; растворим в воде, органических растворителях.

Диметилсульфоксид (ДМСО) - (СН₃)₂SO, t пл. 18,5°С, t кип. 189°С, относительная плотность 1,01; растворим в органических растворителях, воде. Широко применяемый растворитель. Легко дифундирует через кожу.

Диметилформамид (ДМФА) - (СН₃)²-NCHO, t пл. 61°С, t кип - 153°С, относительная плотность - 0,9445; растворим в воде и органических растворителях.

Из гидроксилсодержащих растворителей применяют или этиловый спирт, или пропиленгликоль, или полиэтиленгликоль.

Этиловый спирт (этанол) С₂Н₅OH, t пл. - 114,15°С, t кип. 78,39°С, относительная плотность - 0,79356; растворители в воде и органических растворителях. Антисептик.

Пропиленгликоль - СН₃СН(ОН)СН₂ОН, t пл. - 60°С, t кип. - 187,4°С, относительная плотность - 1,0363; смешивается с водой, спиртами, карбоновыми кислотами, ацетоном, аминами, ограниченно - с бензолом.

Полиэтиленгликоль (полиоксиэтиленгликоль) - ОН-[-СН₂CH₂O-]_п- Н, мол.м. - 400 - жидкость, t пл. - 68°С, относительная плотность 1,12-1,21 ^г/см³; растворяется во многих органических растворителях, воде.

В качестве солеобразующих соединений использовали либо триэтаноламин, либо диэтаноламин, либо едкий натр. (11).

Триэтаноламин - (НОСН₂-СН₂)₃N, t пл. 21,2°С, t кип. 360°С; растворим в воде, спирте.

Диэтаноламин - (HOCH₂-СН₂)₂NH, t пл. 27,8°С, t кип. - 270°С; относительная плотность 1,0919; растворим в воде, спирте, не растворим в эфире.

Едкий натр - (натрия гидроксид, каустическая сода) - NaOH, t пл. 322°С, t кип. 1385°С; растворение в воде (53% при 25°С, 75,69% при 100°С) этаноле (14,7% при 28°С), метаноле (23,6% при 28°С). Сильное основание; поглощает СО₂ и Н₂О из воздуха.

Основания вводятся в лекарственную композицию в виде либо триэтаноламина, либо диэтаноламина, либо едкого натра для получения раствора соли фенасала, которая в таком виде легко всасывается цестодами в желудочно-кишечном тракте животных, вызывая их гибель, и позволяет значительно снизить дозу фенасала.

Это существенный признак, т.к. влияет на достижение технического результата, поскольку основания (либо триэтаноламин, либо диэтаноламин, либо едкий натр) вступают в реакцию с фенасалом, образуя ониевые соединения (R₄N)⁺Cl^- (соли) и (R₄N)⁺OH^- (основание), где R - органический радикал. Эти соединения хорошо растворимы в органических растворителях.

Реакция образования солей замещенного аммония была всесторонне изучена в конце 19 столетия Н.А.Миншуткиным в серии работ и носит его имя (13).

В качестве антисептика используют либо бензиловый спирт, либо этиловый спирт, а также сами растворители (11).

Бензиловый спирт (фенилкарбинол) - С₆Н₅СН₂ОН, t пл. - 15,3°С, t кип. 205,8°С; 1043-1,050; растворяется в спирте, плохо в воде (4 г в 100 г при 17°С).

Хлорбутанол - C₄H₉ClO, t кип. 58-60°С при 3 мм, уд.вес 1,089 (14).

Поливинилпирролидон (ПВП) - низкомолекулярный (12600+2700), медицинский представляет собой порошок, растворимый в воде, 95% спирте, мало растворим в углеводах и практически нерастворим в эфире. Применяют ПВП для приготовления кровезаменяющего препарата "Гемодез" дезинтоксикационного действия. ПВП образует комплексы с целым рядом фармацевтических препаратов и способствует пролонгированию их действия (12).

Вода дистиллированная - бесцветная жидкость без запаха и вкуса, рН 5,0-6,8 применяется в качестве растворителя (12).

Стабильность цестодоцидной композиции фенасала в виде растворов его соли изучали методом "ускоренного старения" согласно Временной инструкции по проведению сроков годности лекарственных средств на основе метода "ускоренного старения при повышенной температуре", утвержденной приказом Минздрава СССР и Министерства Медицинской промышленности 18.04.83 г. №430/224 при следующих условиях: срок выдержки 46 и 68 дней при температуре 60°С. Срок экспериментального "ускоренного старения равен t_э-t_xp, где t_э+60°С температура в термостате, а t_xp - температура хранения +20°С.

Установили срок хранения растворов фенасала в течение трех лет со дня изготовления (15).

Из доступных заявителю источников информации не известна указанная совокупность существенных признаков, позволяющая получать указанный технический результат, поэтому заявляемое изобретение соответствует условию патентоспособности "новизна".

Заявителю не известны средства аналогичного назначения, в которых были бы раскрыты отличительные признаки заявляемого изобретения с получением от использования его в какой-либо совокупности признаком указанного технического результата. Следовательно, заявляемое изобретение соответствует условию патентоспособности "изобретательский уровень".

Доказательства промышленной применимости заявляемого приводятся в следующих примерах.

Пример 1. Получение растворов фенасала.

Навеску фенасала при перемешивании растворяют при комнатной температуре или слабом нагревании до 40-50°С в смеси с диметилацетамидом (либо диметилсульфоксидом, либо диметилформамидом), триэтаноламином (либо диэтаноламином, либо едким натром), и добавляют и поливинилпирролидон (если он входит в состав рецептуры). После полного растворения при интенсивном перемешивании постепенно прибавляют необходимое количество пропиленгликоля (либо полиэтиленгликоля, либо спирта этилового) и спирт бензиловый (либо хлорбутанол). В случаях, когда в состав раствора входит вода, ее вносят по каплям при интенсивном перемешивании.

Если фенасал вносить в заранее приготовленную смесь всех компонентов раствора, то антгельминтик растворяется очень долго или вообще не растворяется.

В зависимости от концентрации растворы фенасала меняют окраску от красновато-желтой до красно-коричневой. Растворы устойчивы при хранении.

Пример 2. Аналогично описанию примера 1 готовят растворы в соответствии с показателями таблицы 1.

Таблица 1.Состав, %123456789Фенасал1133367,51015Диметилацетамид 6338 40434545 Диметилсульфоксид   20     Диметилформамид10       45Триэтаноламин  6 12918,5  Диэтаноламин   4,5   1520Натр едкий0,12        Поливинилпирролидон  1,51,5242,555Пропиленгликоль87  69 352423 Полиэтиленгликоль  50 23   15Спирт этиловый 30       Спирт бензиловый 51,52  2,52 Хлорбутанол1,88    3   Вода    20    Итого:100100100100100100100100100

Предлагаемую цестодоцидную композицию испытали на овцах, крупном рогатом скоте, жеребятах против всех видов аноплоцефалят: Moniezia expansa, M. benedeni, Thysaniezia giardi, Avitellina centripunctata, Anoplocephala maqna и A. perfoliata.

Торговое название предполагаемой цестодоцидной композиции - агроник.

Пример 3. Выявление эффективной дозы агроника при мониезиозе ягнят.

Использовали 90 ягнят, спонтанно зараженных на 100% цестодами M. expansa и M. benedeni, из которых сформировали 9 групп: первой с помощью шприца - дозатора задали перорально агроник состава №5 по примеру №1 в дозе 20 мг/кг по фенасалу, второй - 15 мг/кг, третьей - 12 мг/кг, четвертой - 10 мг/кг, пятой - 5 мг/кг, шестой перорально задали суспензию фенасала в дозе 15 мг/кг в 5%-ном растворе крахмала, седьмой - фенасал в дозе 100 мг/кг, восьмой перорально задали феналидон в дозе 45 мг/кг по фенасалу. Ягнята девятой группы препарат не получали и служили контролем.

Через 10 дней после лечения провели копроскопическое исследование проб фекалий от ягнят всех групп методом Фюллеборна и выявили, что агроник в дозах по фенасалу 20, 15 и 12 мг/кг массы животного и феналидон в дозе 45 мг/кг по фенасалу проявили 100%-ную эффективность; агроник в дозе 10 мг/кг по фенасалу и фенасал базовый в дозе 100 мг/кг показали 80%-ную эффективность, а агроник в дозе 5 мг/кг и фенасал в дозе 15 мг/кг показали 40%-ную эффективность. Все ягнята контрольной группы остались зараженными и продолжали выделять яйца цестод.

ПРИМЕР 4. Определение эффективной дозы агроника при тизаниезиозе и авителлинозе ягнят.

Из 40 ягнят, спонтанно инвазированных на 100% тизаниезиями и авителлинами, сформировали 4 группы: ягнятам первой группы задали через рот агроник по соству №3 по примеру №2 в дозе по ДВ 15 мг/кг, второй -10 мг/кг, третьей феналидон в дозе 60 мг/кг. Животные четвертой группы препарат не получали и служили контролем.

При учете результатов через 10 дней получили 100%-ный эффект от дозы агроника 15 мг/кг, 80%-ный от агроника в дозе 10 мг/кг по фенасалу и от феналидона. Все животные контрольной группы выделяли яйца тизаниезий и авителлин.

При гельминтологическом вскрытии двух ягнят из каждой группы получили: 1 группа - цестод нет; 2 группа - найдено по 1 авителлине и 1 тизаниезий у каждого ягненка; 3 группа - у обоих ягнят обнаружено по 1 тизаниезий и по 2 авителлины. В контрольной группе в среднем было 3,5 тизаниезий и 5 авителлин.

ПРИМЕР 5. Определение цестодоцидных свойств агроника при мониезиозе телят.

Из 30 телят, зараженных мониезиями на 100%, сформировали 3 группы: первой задали агроник по составу №8 по примеру 2 в дозе по фенасалу 15 мг/кг, второй - 12 мг/кг. Телята третьей группы служили контролем.

Через 10 дней по данным копроскопических исследований установили 100%-ный эффект от обеих доз.

ПРИМЕР 6. Определение цестодоцидных свойств агроника при аноплоцефалидозах жеребят.

Использовали 40 жеребят, спонтанно зараженных на 100% цестодами, из которых сформировали четыре группы: животным первой группы ввели перорально агроник по составу №1 по примеру №2 в дозе 15 мг/кг по фенасалу, второй - 12 мг/кг, третьей - феналидон в дозе 45 мг/кг по фенасалу. Животные четвертой группы служили контролем, т.к. препарат не получали.

При учете результатов через 10 дней получили 100%-ный эффект от обеих доз агроника и феналидона при цестодозах жеребят, а животные контрольной группы остались зараженными.

ПРИМЕР 7. Определение цестодоцидных свойств агроника при ассоциативных цестодозах.

Из 20 ягнят, спонтанно зараженных на 100% мониезиями, тизаниезиями и авителлинами, сформировали 2 равные группы: первой задали агроник по составу №9 по примеру 2 в дозе по фенасалу 15 мг/кг. Ягнята 2-ой группы служили контролем.

Через 10 дней по данным копроскопических исследований получили 100%-ный эффект от агроника. Ягнята контрольной группы остались зараженными.

Способ орального введения цестодоцидной композиции, представляющей собой раствор фенасала, прост и удобен. Снижение необходимой лечебной дозы антгельминтика в расчет по ДВ фенасалу и в сравнении с феналидоном дает значительный экономический эффект.

Приведенные примеры показывают, что цестодоцидная композиция в виде раствора, названная агроник, обладает не только высокой терапевтической эффективностью в очень низкой дозе по ДВ - фенасалу, но и удобна для дачи через рот животным, что позволяет значительно снизить трудозатраты при дегельминтизации животных и получить экономический эффект.

Список литературы

1. Потемкина В.А. Аминоакрихин и филиксан при мониезиозе овец// Ветеринария, 1954 - №4. - С.14-15.

2. Попов Н.П., Морозов С.Н. Лечение мониезиоза телят медным купоросом // Сб. работ по гельминтол. ВИГИС. М., 1948. - С.174-176.

3. Радионов П.В. Опыт изучения эффективности 2%-ного раствора медного купороса при мониезиозе // Тр. НИВИ Казахск. академия с/х наук, 1961. - Т.Х. - С.727-732.

4. Дольников Ю.Я. Групповая дегельминтизация овец при мониезиозе основным карбонатом меди (малахитом). // Тез. докл ВОГ АН СССР, 1958. - С.343-344.

5. Чубабрия И.Т. Эффективность мышьяковокислого олова при мониезиозе овец // Тр. Груз. Н.-и. вет. ин-та, 1955. - Т.11. - С.233-240.

6. Подгорный В.Р. Испытание новых и ранее рекомендованных антгельминтиков при мониезиозе овец в сравнительном аспекте // Дисс....... канд. вет. наук. М., 1964. - 212 с.

7. Zettel К. Erfahrungsbericht uber den Einsatz von Mansonil und Matretin bei Band-Magen-und Darmwurmbefell von Schafen // Vet.Med. Nachrichten, 1962. - №3. - P.193-209.

8. Орынбаев Б. Эффективность фенасала при аноплоцефалятозах овец. // Матер, к респ. семинару-совещанию по борьбе с паразитарн. и незаразн. болезнями с/х животных 25-27 октября в г.Джамбуле - Алма-Ата, 1974. - С.209-210.

9. Демидов Н.В. Антгельминтики в ветеринарии. М.: Колос, 1982. - С.6, 32, 52, 168, 184, 217, 220.

10. Диденко П.П. Феналидон при мониезиозе овец// Ветеринария, 1960. - №2. - С.46-48.

11. Химический энциклопедический словарь под. ред. Кнунянц И.Л. М.: Советская энциклопедия, 1983 - С.69, 171, 172, 192, 471, 481, 598, 660, 715.

12. Справочник Фармацевта. М.: Медицина, 1981. С.11, 16, 18-24.

13. Темникова Т.И. Курс теоретических основ органической химии/ Изд-во "Химия", Ленинградское отделение, 1968. - С.215-225.

14. Каталог химических реактивов ACROS, 2003. - С.505.

15. Временная инструкция по проведению работ с целью определения сроков годности лекарственных средств на основе метода "ускоренного старения" при повышенной температуре, утверждена приказом Министерства Здравоохранения СССР и Министерства Здравоохранения СССР и Министерства медицинской промышленности 18 апреля 1983 г. №430/224.

Изобретение относится к ветеринарии и ветеринарной фармакологии, а именно к цестодоцидной композиции в виде раствора для перорального введения животным, включающая фенасал и вспомогательные вещества, отличающейся тем, что фенасал применяют в виде раствора его соли в апротонных биполярных и гидроксилсодержащих растворителях и основаниях. Заявленная композиция обладает высокой терапевтической эффективностью при низкой дозе действующего вещества (фенасала), а также является очень удобной для дачи через рот животным, что позволяет снизить трудозатраты при дегельминтизации животных и получить положительный эффект. 3 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Цестодоцидная композиция в виде раствора для перорального введения животным, включающая фенасал и вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что фенасал применяют в виде раствора его соли в апротонных биполярных и гидроксилсодержащих растворителях, основаниях при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Фенасал1,00-15,00Апротонный биполярный растворитель (либо диметилацетамид, либо диметилсульфоксид, либо диметилформамид)10,00-63,00Основание (либо триэтаноламин, либо диэтаноламин, либо едкий натр)0,12-20,00Гидроксилсодержащий растворитель (либо пропиленгликоль, либо полиэтиленгликоль, либо спирт этиловый)Остальное