Область изобретения
Настоящее изобретение относится к новому соединению пиперидина, обладающему превосходным антагонистическим действием в отношении рецептора тахикинина.
Предпосылки изобретения
Тахикинин представляет собой общее название для группы нейропептидов, и ранее были известны встречающиеся у млекопитающих вещество Р (здесь и далее именуемое как SP), нейрокинин-А и нейрокинин-В. Известно, что эти пептиды демонстрируют различные типы биологических активностей за счет связывания соответствующих им рецепторов, которые существуют in vivo (нейрокинин-1, нейрокинин-2, нейрокинин-3). Среди них, SP представляет один из тех пептидов, которые были известны раньше остальных нейропептидов и были подробно изучены. Его существование было подтверждено в экстракте, полученном из кишечного тракта лошади в 1931 году, и он представлял собой пептид, включающий 11 аминокислот, строение которых было определено в 1971.
SP присутствует во всей периферической нервной системе и обладает физиологическими активностями, такими как сосудорасширяющая способность, промотирование проницаемости сосудов, сокращение гладкой мускулатуры, (возбуждение нейронов), активность в отношении слюноотделения, диуретическая активность, иммунологическая активность и т.д., а также может выполнять нейротрансмиттерные функции первичных сенсорных нейронов. Более конкретно, известно, что SP, выделяемое из окончания заднего рога спинного мозга после болевого импульса, передает информацию о боли вторичным нейронам, и что SP, выделяемое из периферических окончаний, индуцирует воспалительную реакцию рецепторов. На основании этих фактов считают, что SP вовлечено в различного типа заболевания (например, боль, воспаления, аллергия, поллакнурия, недержание мочи, респираторные заболевания, психические расстройства, депрессии, чувство тревоги, рвота и т.д.), и также считают, что SP связано со слабоумием типа болезни Альцгеймера [Review: Physiological Reviews, vol.73, pp.229-308 (1993), Journal of Autonomic Pharmacology, vol.13, pp.23-93 (1993)].
К настоящему времени в качестве терапевтического агента для вышеуказанных заболеваний (особенно для рвоты, депрессий, нарушений уринарной системы и т.д.) не было обнаружено ни одного соединения, которое обладало бы превосходным антагонистическим действием в отношении рецепторов тахикинина (особенно антагонистическим действием в отношении SP рецепторов), и в то же самое время обладало бы достаточно удовлетворительной безопасностью, стабильностью (метаболизм, динамика in vivo и абсорбция) и т.д. Поэтому были предприняты поиски соединения, которое обладало бы превосходным антагонистическим действием в отношении рецепторов тахикинина и обладало бы достаточно удовлетворительным клиническим эффектом в качестве терапевтического агента.
Соответственно, цель настоящего изобретения состоит в получении соединения, обладающего превосходным антагонистическим действием в отношении рецепторов тахикинина и обладающего удовлетворительным клиническим эффектом с точки зрения безопасности, стабильности (метаболизм, динамика in vivo и абсорбция) и т.д.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к соединению пиперидина, представленному формулой [I]:
где кольцо A представляет необязательно замещенное бензольное кольцо, кольцо B представляет необязательно замещенное бензольное кольцо, R1 представляет необязательно замещенную алкильную группу, необязательно замещенную гидроксильную группу, замещенную тиольную группу, замещенную карбонильную группу, замещенную сульфинильную группу, замещенную сульфонильную группу или группу, представленную формулой:
где R11 и R12 одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, замещенную карбонильную группу, замещенную сульфонильную группу, необязательно замещенную алкильную группу или гетероциклическую группу, содержащую 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы в качестве гетероатома, где гетероциклическая группа необязательно замещена, и атом азота в гетероциклической группе необязательно окислен; или R11 и R12, взятые вместе с соседним атомом азота, образуют гетероциклическую группу, выбранную из пиперидиногруппы, азациклогептильной группы, пирролидиногруппы, имидазолидинильной группы, гексагидропиримидинильной группы, тиазолидильной группы, морфолиногруппы, триазолильной группы, тетразолильной группы и пуринильной группы, где гетероциклическая группа необязательно замещена, и атом азота в гетероциклической группе необязательно окислен,
R2 представляет атом водорода, необязательно замещенную гидроксильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную алкильную группу, замещенную карбонильную группу или атом галогена, Z представляет атом кислорода или группу, представленную -N(R3)-, где R3 представляет атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу, R4 представляет атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу, или его фармацевтически приемлемой соли.
В настоящем изобретении кольцо A представляет необязательно замещенное бензольное кольцо, и примерами заместителей бензольного кольца могут служить алкильная группа, атом галогена, цианогруппа, необязательно защищенная гидроксильная или алкоксигруппа. Кольцо A может содержать от 1 до 3 из этих заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными.
В настоящем изобретении, кольцо B представляет необязательно замещенное бензольное кольцо, и примерами заместителей бензольного кольца являются тригалогеноалкильная группа, атом галогена, цианогруппа, фенильная группа, гетероциклическая группа, содержащая 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы в качестве гетероатома, алкильная группа, необязательно замещенная гидроксильная или алкоксигруппа. Кольцо B может содержать от 1 до 3 из этих заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными.
Предпочтительными примерами кольца A и кольца B в соединении настоящего изобретения являются соединения, в которых кольцо A представляет бензольное кольцо формулы:
и кольцо B представляет бензольное кольцо формулы:
где A1, A2 и A3 одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, атом галогена, алкильную группу, необязательно защищенную гидроксильную или алкоксигруппу,
B1, B2 и B3 одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, тригалогеноалкильную группу, атом галогена, цианогруппу, фенильную группу, гетероциклическую группу, содержащую 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы в качестве гетероатома, алкильную группу, необязательно защищенную гидроксильную или алкоксигруппу. Примерами тригалогеноалкильной группы являются трифторметильная группа или трихлорметильная группа и т.д. Примерами гетероциклической группы является тетразолильная группа и т.д.
В настоящем изобретении примерами защитной группы у необязательно защищенной гидроксильной группы служат обычные защитные группы, такие как необязательно замещенная арилалкильная группа, необязательно замещенная силильная группа и ацильная группа. Из вышеперечисленного предпочтительны арилалкильные группы, такие как бензильная группа и фенетильная группа, замещенные силильные группы, такие как трет-бутилдиметилсилильная группа и трет-бутилдифенилсилильная группа, и ацильные группы, такие как формильная группа, ацетильная группа, пропионильная группа, малонильная группа, акрилоильная группа и бензоильная группа.
В настоящем изобретении, R1 представляет необязательно замещенную алкильную группу, необязательно замещенную гидроксильную группу, замещенную тиольную группу, замещенную карбонильную группу, замещенную сульфинильную группу, замещенную сульфонильную группу или группу, представленную формулой:
где R11 и R12 одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, замещенную карбонильную группу, замещенную сульфонильную группу, необязательно замещенную алкильную группу или гетероциклическую группу, содержащую 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы в качестве гетероатомов, где гетероциклическая группа необязательно замещена, и атом азота в гетероциклической группе необязательно окислен; или R11 и R12, взятые вместе с соседним атомом азота, образуют гетероциклическую группу, выбранную из пиперидиногруппы, азациклогептильной группы, пирролидиногруппы, имидазолидинильной группы, гексагидропиримидинильной группы, тиазолидильной группы, морфолиногруппы, триазолильной группы, тетразолильной группы и пуринильной группы, где гетероциклическая группа необязательно замещена, и атом азота в гетероциклической группе необязательно окислен.
Из вышеуказанного R1 предпочтительно представляет необязательно замещенную алкильную группу, необязательно замещенную гидроксильную группу, замещенную тиольную группу, замещенную карбонильную группу, замещенную сульфинильную группу, замещенную сульфонильную группу или группу, представленную формулой:
где R11 и R12 одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, замещенную карбонильную группу, замещенную сульфонильную группу, необязательно замещенную алкильную группу или гетероциклическую группу, содержащую 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы в качестве гетероатомов, где гетероциклическая группа необязательно замещена, и атом азота в гетероциклической группе необязательно окислен,
далее предпочтительны необязательно замещенная алкильная группа, необязательно замещенная гидроксильная группа, замещенная тиольная группа, замещенная карбонильная группа, замещенная сульфинильная группа, замещенная сульфонильная группа или группа, представленная формулой:
где R11 представляет замещенную карбонильную группу, замещенную сульфонильную группу или гетероциклическую группу, содержащую 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы в качестве гетероатомов, где гетероциклическая группа необязательно замещена, и атом азота в гетероциклической группе необязательно окислен, и R12 представляет атом водорода, необязательно замещенную алкильную группу, замещенную карбонильную группу, замещенную сульфонильную группу или гетероциклическую группу, содержащую 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы в качестве гетероатомов, где гетероциклическая группа необязательно замещена и атом азота в гетероциклической группе необязательно окислен.
В настоящем изобретении примерами заместителей в необязательно замещенной алкильной группе R1 являются алкоксикарбонильная группа, морфолинокарбонильная группа, придиламинокарбонильная группа, морфолиноаминокарбонильная группа, пиперидинокарбонильная группа, замещенная алкоксифенильная группа, диалкиламинокарбонильная группа, гидроксильная группа, гидроксиалкиламинокарбонилоксигруппа или алкилпиперазинокарбонильная группа.
В настоящем изобретении примерами заместителей необязательно замещенной гидроксильной группы в R1 являются
(1) замещенная карбонильная группа,
(2) замещенная сульфинильная группа,
(3) замещенная сульфонильная группа или
(4) необязательно замещенная алкильная группа.
Примерами заместителей замещенной карбонильной группы в вышеуказанном п.(1) являются необязательно замещенная алкильная группа, необязательно замещенная алкоксигруппа, замещенная аминогруппа, моноциклическая гетероциклическая группа, содержащая 1-2 атома, выбранных из атома азота и атома кислорода в качестве гетероатомов (моноциклическая гетероциклическая группа необязательно замещена). Примером заместителя необязательно замещенной алкильной группы является гидроксильная группа. Примерами заместителей необязательно замещенной алкоксигруппы являются алкоксигруппа, гидроксильная группа или атом галогена. Примерами заместителей замещенной аминогруппы являются алкильная группа, замещенная группой, выбранной из атома галогена, диалкиламиногруппы, пиперидинильной группы, морфолиногруппы, карбоксильной группы, морфолинокарбонильной группы, диалкиламинокарбонильной группы, алкиламинокарбонильной группы, алканоиламиногруппы, алкилтиогруппы, алкоксигруппы, алкилсульфонильной группы, алканоилоксигруппы и гидроксильной группы; пиперидинильная группа, замещенная гидроксиалканоильной группой или алкоксиалканоильной группой; или диалкиламиносульфонильная группа. Примерами моноциклической гетероциклической группы являются морфолиногруппа, пиперазинильная группа, имидазолильная группа, тиоморфолиногруппа, пиперидиногруппа, фурильная группа, тетрагидротиазолинильная группа или пирролидинильная группа. Примерами заместителей моноциклической гетероциклической группы являются алкильная группа, которая может быть замещена гидроксильной группой, алкоксикарбонильной группой, карбоксильной группой, гидроксиалкиламинокарбонильной группой, алкоксиалкиламинокарбонильной группой, алкилтиоалкиламинокарбонильной группой, алкилсульфинилалкиламинокарбонильной группой, алкилсульфонилалкиламинокарбонильной группой или морфолиногруппой, оксогруппа или гидроксильная группа.
Примерами заместителей замещенной сульфинильной группы в вышеуказанном п.(2) являются алкильная группа или тиенильная группа.
Примерами заместителей замещенной сульфонильной группы в вышеуказанном п.(3) являются алкильная группа или тиенильная группа.
Примерами заместителей необязательно замещенной алкильной группы в вышеуказанном п.(4) являются необязательно замещенная гидроксильная группа, диалкиламиногруппа или моноциклическая гетероциклическая группа, содержащая 1-4 атома, выбранных из атома серы, атома азота и атома кислорода в качестве гетероатомов (моноциклическая гетероциклическая группа необязательно замещена). Примерами заместителей необязательно замещенной гидроксильной группы являются алкильная группа, алкилсульфонильная группа или тетрагидропиранильная группа. Примерами моноциклической гетероциклической группы являются пиридильная группа, пиперидинильная группа, морфолиногруппа, изоксазолильная группа, триазолильная группа, тетразолильная группа или пирролидинильная группа. Примерами заместителей моноциклической гетероциклической группы являются алкильная группа или фенильная группа.
В настоящем изобретении примерами заместителей замещенной тиольной группы в R1 являются замещенная фенильная группа, замещенная карбонильная группа или необязательно замещенная алкильная группа. Примерами заместителя замещенной фенильной группы представляет гидроксильная группа. Примерами заместителя замещенной карбонильной группы представляет алкильная группа. Примерами заместителей необязательно замещенной алкильной группы являются алкиламинокарбонильная группа, диалкиламинокарбонильная группа, алкоксикарбониламиногруппа, гидроксиалканоиламиногруппа, морфолинокарбониламиногруппа, гидроксиалкиламинокарбониламиногруппа, алканоилоксигруппа или гидроксильная группа.
В настоящем изобретении, примерами заместителей замещенной карбонильной группы в R1 являются гидроксильная группа, алкоксигруппа, необязательно замещенная аминогруппа или моноциклическая гетероциклическая группа, содержащая 1-4 атома, выбранных из атома серы, атома азота и атома кислорода в качестве гетероатомов (моноциклическая гетероциклическая группа необязательно замещена). Примерами заместителей необязательно замещенной аминогруппы являются (a) группа(группы) выбранная из пиридильной группы, необязательно замещенной гидроксильной группой(группами), пиримидильной группы, алкилпиридогруппы, пиразинильной группы и алкильной группы, необязательно замещенной гидроксильной группой или цианогруппой. Примерами моноциклической гетероциклической группы являются пиперидиногруппа, пиперазиногруппа, морфолиногруппа, тиоморфолиногруппа или пирролидиногруппа.
Примерами заместителей моноциклической гетероциклической группы являются алкильная группа, гидроксильная группа, оксогруппа, пиримидильная группа, пиразинильная группа, алкилсульфонильная группа, алканоильная группа или гидроксиалкильная группа.
В настоящем изобретении, примерами заместителей замещенной сульфинильной группы в R1 являются гидроксильная группа или необязательно замещенная алкильная группа. Примерами заместителя необязательно замещенной алкильной группы является гидроксильная группа.
В настоящем изобретении, примерами заместителя замещенной сульфонильной группы в R1 является необязательно замещенная алкильная группа. Примерами заместителей необязательно замещенной алкильной группы являются гидроксильная группа или алканоилоксигруппа.
В настоящем изобретении, если R1 представляет группу формулы:
(1) примерами заместителей замещенного карбонила в R11 и R12 являются необязательно замещенная алкильная группа, необязательно замещенная алкоксигруппа, необязательно замещенная арильная группа, замещенная аминогруппа или гетероциклическая группа, содержащая 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы в качестве гетероатомов, где гетероциклическая группа необязательно замещена, и атом азота в гетероциклической группе необязательно окислен. Примерами заместителей необязательно замещенной алкильной группы являются алкиламинокарбонильная группа, диалкиламинокарбонильная группа, в которой ее алкильный фрагмент необязательно замещен гидроксильной группой, аминокарбонильная группа, алкоксикарбониламиногруппа, алканоиламиногруппа, аминогруппа, замещенная алкоксикарбонильной группой и алкильной группой, аминогруппа, замещенная алканоильной группой и алкильной группой, алкоксигруппа, атом галогена, тетразолильная группа, пиридильная группа, фурильная группа, гидроксильная группа, алкилтиогруппа, 2-оксопирролидиногруппа, 2-аминотиазолильная группа, 2-тиол-4-алкилтиазолильная группа, 2,2-диалкил-1,3-диоксоланильная группа, циклоалкильная группа, алкилсульфинильная группа, алкилсульфонильная группа, тиенильная группа, группа 5-метил-2,4(1Н,3Н)-пиримидиндиона, аминогруппа или диалкиламиногруппа. Примерами заместителей необязательно замещенной арильной группы являются нитрогруппа или аминогруппа, и примерами арильной группы являются фенильная группа, нафтильная группа, фенантрильная группа или антраценильная группа. Примерами заместителей замещенной аминогруппы являются алкильная группа, необязательно замещенная группой, выбранной из атома галогена, алкоксигруппы и гидроксильной группы, и аминогруппа является монозамещенной или дизамещенной. Примерами гетероциклической группы являются насыщенная или ненасыщенная моноциклическая или бициклическая ароматическая группа, такая как тиенильная группа, фурильная группа, тетрагидрофурильная группа, пиранильная группа, пирролильная группа, имидазолильная группа, пиразолильная группа, изотиазолильная группа, изоксазолильная группа, пиридильная группа, пиразинильная группа, пиримидинильная группа, пиридазинильная группа, пирролидинильная группа, пирролинильная группа, имидазолидинильная группа, имидазолинильная группа, пиразолидинильная группа, пиразолинильная группа, пиперидильная группа, пиперазинильная группа, морфолинильная группа, тиоморфолинильная группа, бензотиенильная группа, бензофурильная группа, изобензофуранильная группа, хроменильная группа, индолильная группа, изоиндолильная группа, индазолильная группа, пуринильная группа, хинолизинильная группа, нафтиридинильная группа, хиноксалинильная группа, циннолинильная группа, хинолильная группа, изохинолильная группа, бензотиазолильная группа, бензизотиазолильная группа, хиназолинильная группа, фталазинильная группа, бензоксазолильная группа, бензимидазолильная группа, птеридинильная группа, пиридопиримидинильная группа, изохроманильная группа, хроманильная группа, индолинильная группа, изоиндолинильная группа, тетрагидрохинолильная группа, тетрагидроизохинолильная группа, тетрагидрохиноксалинильная группа, дигидрофталазинильная группа и т.д. Из этих гетероциклических групп предпочтительно использовать пиридильную группу, пирролидинильную группу, пиперазинильную группу, хинолильную группу, пиперидинильную группу, пиримидильную группу, тиазолильную группу, пиразинильную группу, морфолиногруппу, тиоморфолиногруппу, индолильную группу, циннолинильную группу, фурильную группу, тетрагидрофурильную группу, тиенильную группу и т.д. Примерами заместителей гетероциклической группы являются диалкиламиногруппа, алкоксикарбонильная группа, морфолиноалкильная группа, гидроксиалкильная группа, алкильная группа, бензилоксигруппа, алкоксикарбонильная группа, алканоильная группа, гидроксильная группа, оксогруппа или формильная группа.
(2) Примерами заместителей замещенной сульфонильной группы в R11 и R12 являются необязательно замещенная алкильная группа, цианофенильная группа, диалкиламиногруппа или алкенильная группа. Примерами заместителей необязательно замещенной алкильной группы являются атом галогена, гидроксильная группа, диалкиламиногруппа, необязательно замещенная гидроксильной группой, морфолиногруппа, пиперидиногруппа или 4-метилпиперазиногруппа.
(3) Примерами заместителей необязательно замещенной алкильной группы в R11 и R12 являются диалкиламинокарбонильная группа, алкоксигруппа, диалкиламиногруппа, цианогруппа, морфолиногруппа, пиридильная группа или атом галогена.
(4) Гетероциклической группой, содержащей 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы в качестве гетероатомов, в R11 и R12 являются насыщенные или ненасыщенные моноциклические или бициклические ароматические гетероциклические группы, такие как тиенильная группа, фурильная группа, пиранильная группа, пирролильная группа, имидазолильная группа, пиразолильная группа, изотиазолильная группа, изоксазолильная группа, пиридильная группа, пиразинильная группа, пиримидинильная группа, пиридазинильная группа, пирролидинильная группа, пирролинильная группа, имидазолидинильная группа, имидазолинильная группа, пиразолидинильная группа, пиразолинильная группа, пиперидильная группа, пиперазинильная группа, морфолинильная группа, бензотиенильная группа, бензофурильная группа, изобензофуранильная группа, хроменильная группа, индолильная группа, изоиндолильная группа, индазолильная группа, пуринильная группа, хинолизинильная группа, нафтиридинильная группа, хиноксалинильная группа, циннолинильная группа, хинолильная группа, изохинолильная группа, бензотиазолильная группа, бензизотиазолильная группа, хиназолинильная группа, фталазинильная группа, бензоксазолильная группа, бензимидазолильная группа, птеридинильная группа, пиридопиримидинильная группа, изохроманильная группа, хроманильная группа, индолинильная группа, изоиндолинильная группа, тетрагидрохинолильная группа, тетрагидроизохинолильная группа, тетрагидрохиноксалинильная группа, дигидрофталазинильная группа. Из этих гетероциклических групп предпочтительно использовать пиридильную группу, пирролильную группу, пиперазинильную группу, хинолильную группу, пиперидинильную группу, пиримидильную группу, тиазолильную группу, пиразинильную группу, морфолиногруппу, индолильную группу, циннолинильную группу, фурильную группу, тиенильную группу и т.д. Примерами заместителей гетероциклической группы являются диалкиламиногруппа, алкоксикарбонильная группа, алкильная группа, алкоксигруппа, гидроксильная группа, атом галогена и т.д.
Далее, если R11 и R12 образуют связь между своими концами, с образованием с соседним атомом азота гетероциклической группы, выбранной из пиперидиногруппы, азациклогептильной группы, пирролидиногруппы, имидазолидинильной группы, гексагидропиримидинильной группы, тиазолидильной группы, морфолиногруппы, триазолильной группы, тетразолильной группы и пуринильной группы, тогда примерами заместителей гетероциклической группы являются алкильная группа, замещенная алкоксигруппой или гидроксильной группой, пиперидинильная группа, алкоксифенильная группа, алканоильная группа, гидроксильная группа, оксогруппа и аминогруппа.
Если атом азота гетероциклической группы окислен, состояние окисленного атома азота означает состояние, при котором атом азота катионизирован, примерами чего являются N-оксоморфолиногруппа или N-алкилморфолиногруппа.
В настоящем изобретении R2 представляет атом водорода, необязательно замещенную гидроксильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную алкильную группу, замещенную карбонильную группу или атом галогена.
В настоящем изобретении заместителем необязательно замещенной гидроксильной группы в R2 является алкильная группа.
В настоящем изобретении заместителем необязательно замещенной аминогруппы в R2 является алкильная группа.
В настоящем изобретении заместителем необязательно замещенной алкильной группы в R2 является алкоксигруппа.
В настоящем изобретении примерами заместителей замещенной карбонильной группы в R2 являются гидроксильная группа, алкоксигруппа или алкиламиногруппа.
В настоящем изобретении примерами Z являются атом кислорода или группа -N(R3)-.
В настоящем изобретении примерами R3 являются атом водорода или необязательно замещенная алкильная группа. Примерами заместителей необязательно замещенной алкильной группы в R3 являются гидроксильная группа, алканоильная группа, атом галогена, алкоксигруппа или алкиламиногруппа.
В настоящем изобретении примерами R4 являются атом водорода или необязательно замещенная алкильная группа. Примерами заместителей необязательно замещенной алкильной группы в R4 являются атом галогена, алкоксигруппа или алкиламиногруппа.
Предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения, в которых R1 представляет необязательно замещенную алкильную группу.
Предпочтительными заместителями необязательно замещенной алкильной группы являются диалкиламинокарбонильная группа, морфолинокарбонильная группа, гидроксильная группа, алкоксикарбонильная группа или гидроксиалкиламинокарбонилоксигруппа.
В качестве предпочтительного соединения настоящего изобретения можно указать соединение, в котором R1 представляет необязательно замещенную гидроксильную группу. Из этих соединений предпочтительны соединения, в которых R1 представляет необязательно замещенную алкоксигруппу. Кроме того, предпочтительны соединения, в которых R1 представляет необязательно замещенную карбонилоксигруппу.
Предпочтительными заместителями необязательно замещенной алкоксигруппы являются гидроксильная группа, алкилсульфонилоксигруппа, тетрагидропиранилоксигруппа, триазолильная группа, тетразолильная группа, необязательно замещенная алкильной группой или алкоксигруппой, и более предпочтительно гидроксильная группа или тетрагидропиранилоксигруппа. Предпочтительными заместителями необязательно замещенной карбонилоксигруппы являются морфолиногруппа, имидазолильная группа, алкиламиногруппа, в которой ее алкильный фрагмент необязательно замещен гидроксильной группой, морфолинокарбонильной группой, диалкиламинокарбонильной группой, алкиламинокарбонильной группой, алканоиламиногруппой, алкилтиогруппой, алкоксигруппой, алкилсульфонильной группой, алканоилоксигруппой или карбоксильной группой; пиперидиногруппа, замещенная гидроксильной группой, алкоксикарбонильной группой, карбоксильной группой, гидроксиалкиламинокарбонильной группой, алкоксиалкиламинокарбонильной группой, алкилтиоалкиламинокарбонильной группой, алкилсульфинилалкиламинокарбонильной группой, алкилсульфонилалкиламинокарбонильной группой или гидроксиалкильной группой; пиперидиниламиногруппа, замещенная гидроксиалканоильной группой или алкоксиалканоильной группой; тиоморфолиногруппа, в которой атом серы необязательно замещен оксогруппой; оксопирролидинильная группа; оксотетрагидротиазолинильная группа; или диалкиламиносульфониламиногруппа, и более предпочтительно морфолиногруппа; алкиламиногруппа, в которой ее алкильный фрагмент необязательно замещен гидроксильной группой; или тиоморфолиногруппа, в которой атом серы замещен оксогруппой.
В качестве предпочтительного соединения настоящего изобретения можно указать соединение, в котором R1 представляет замещенную тиольную группу.
Предпочтительными заместителями необязательно замещенной тиольной группы являются алканоильная группа или алкильная группа, необязательно замещенная гидроксильной группой, алкиламинокарбонильная группа, диалкиламинокарбонильная группа, алкоксикарбониламиногруппа, гидроксиалканоиламиногруппа, морфолинокарбониламиногруппа, гидроксиалкиламинокарбониламиногруппа или алканоилоксигруппа. В качестве предпочтительного соединения настоящего изобретения можно указать соединение, в котором R1 представляет замещенную карбонильную группу.
Предпочтительными заместителями необязательно замещенной карбонильной группы являются алкоксигруппа; аминогруппа, необязательно замещенная пиримидильной группой или алкилпиридогруппой; алкиламиногруппа, в которой ее алкильный фрагмент необязательно замещен гидроксильной группой или цианогруппой; ди(гидроксиалкил)аминогруппа; пиридиламиногруппа, в которой ее пиридильный фрагмент необязательно замещен гидроксильной группой; пиперидиногруппа, замещенная гидроксигруппой или оксогруппой; пиперазиногруппа, замещенная оксогруппой, алкильной группой, алкилсульфонильной группой или алканоильной группой; морфолиногруппа; тиоморфолиногруппа; или пирролидиногруппа, замещенная гидроксиалкильной группой или гидроксильной группой, и более предпочтительно пиримидиламиногруппа или гидроксипиперазиногруппа.
В качестве предпочтительного соединения настоящего изобретения можно указать соединение, в котором R1 представляет замещенную сульфинильную группу.
Предпочтительными заместителями необязательно замещенной сульфинильной группы являются алкильная группа, необязательно замещенная гидроксильной группой или гидроксильную группу, и более предпочтительно алкильная группа, необязательно замещенная гидроксильной группой.
В качестве предпочтительного соединение настоящего изобретения можно указать соединение, в котором R1 представляет замещенную сульфонильную группу.
Предпочтительными заместителями необязательно замещенной сульфонильной группы являются алкильная группа, необязательно замещенная гидроксильной группой или алканоилоксигруппой, и более предпочтительно алкильная группа, необязательно замещенная гидроксильной группой.
Предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения, в которых R1 представляет группу формулы:
где R11 и R12 одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, замещенную карбонильную группу, замещенную сульфонильную группу, необязательно замещенную алкильную группу или гетероциклическую группу, содержащую 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы в качестве гетероатомов, где гетероциклическая группа необязательно замещена, и атом азота в гетероциклической группе необязательно окислен; или R11 и R12, взятые вместе с соседним атомом азота, образуют гетероциклическую группу, выбранную из пиперидиногруппы, азациклогептильной группы, пирролидиногруппы, имидазолидинильной группы, гексагидропиримидинильной группы, тиазолидильной группы, морфолиногруппы, триазолильной группы, тетразолильной группы и пуринильной группы, где гетероциклическая группа необязательно замещена, и атом азота в гетероциклической группе необязательно окислен.
Из этих соединений, предпочтительно соединение, в котором R11 представляет замещенную карбонильную группу и R12 представляет атом водорода или алкильную группу. Далее, предпочтительно каждое из соединений, в котором R11 представляет, соответственно, необязательно замещенную алканоильную группу, необязательно замещенную аминокарбонильную группу, морфолинокарбонильную группу и пиперидинилкарбонильную группу, замещенную алканоильной группой. Другим предпочтительным примером служит соединение, в котором R11 представляет замещенную сульфонильную группу и R12 представляет атом водорода или алкильную группу.
Предпочтительными заместителями необязательно замещенной алканоильной группы являются алканоильная группа, алкиламинокарбонильная группа, диалкиламинокарбонильная группа, аминокарбонильная группа, алкоксикарбониламиногруппа, алканоиламиногруппа, аминогруппа, замещенная алкоксикарбонильной группой и алкильной группой, аминогруппа, замещенная алканоильной группой и алкильной группой, алкоксигруппа, необязательно замещенная фенильной группой, фурильной группой, тетразолильной группой, гидроксильной группой, алкилтиогруппой, алкилсульфинильной группой, алкилсульфонильной группой, 2-аминотиазолильной группой, 2-оксопирролидиногруппой, 2-тиол-4-алкилтиазолидинильной группой или циклоалкильной группой, и более предпочтительно алкоксигруппа, гидроксильная группа или циклоалкильная группа. Предпочтительными заместителями необязательно замещенной аминокарбонильной группы являются атом галогена, гидроксильная группа или алкильная группа, необязательно замещенная алкоксигруппой, и более предпочтительно алкильная группа. Предпочтительными заместителями необязательно замещенной сульфонильной группы являются алкильная группа, необязательно замещенная гидроксильной группой или галогеном, алкенильная группа или диалкиламиногруппа, и более предпочтительно алкильная группа.
Соединения настоящего изобретения представлены соединением формулы [I], где кольцо A представляет бензольное кольцо формулы:
и кольцо B представляет бензольное кольцо формулы
где A1 представляет алкильную группу, атом водорода, атом галогена или алкоксигруппу, A2 представляет атом водорода или атом галогена, A3 представляет атом водорода, B1 представляет тригалогеноалкильную группу, атом галогена или алкильную группу, B2 представляет тригалогеноалкильную группу, атом галогена или алкильную группу, B3 представляет атом водорода,
R1 представляет гидроксильную группу; алкильную группу, замещенную диалкиламинокарбонильной группой, морфолинокарбонильной группой, гидроксильной группой, алкоксикарбонильной группой, морфолиноаминокарбонильной группой, гидроксиалкиламинокарбонилоксигруппой или алкилпиперазинокарбонильной группой; дигидроксифенилтиогруппу; алканоилтиогруппу; алкилтиогруппу, необязательно замещенную гидроксильной группой, алкиламинокарбонильной группой, диалкиламинокарбонильной группой, алкоксикарбониламиногруппой, гидроксиалканоиламиногруппой, морфолинокарбониламиногруппой, гидроксиалкиламинокарбониламиногруппой или алканоилоксигруппой; диалкилтиониевую группу; алкоксигруппу, необязательно замещенную гидроксильной группой, алкилсульфонилоксигруппой, тетрагидропиранилоксигруппой, диалкиламиногруппой, пиридильной группой, триазолильной группой, тетразолильной группой, необязательно замещенной алкильной группой, пиперидиногруппой, морфолиногруппой, пирролидиногруппой или алкоксигруппой; тиенилсульфонилоксигруппу; морфолинокарбонилоксигруппу; алкилпиперазинокарбонилоксигруппу; имидазолилкарбонилоксигруппу; пиперидиноалкиламинокарбонилоксигруппу; морфолиноалкиламинокарбонилоксигруппу; алкиламинокарбонилоксигруппу, в которой ее алкильный фрагмент необязательно замещен гидроксильной группой, морфолинокарбонильной группой, диалкиламинокарбонильной группой, алкиламинокарбонильной группой, алканоиламиногруппой, алкилтиогруппой, алкоксигруппой, алкилсульфонильной группой, алканоилоксигруппой или карбоксильной группой; диалкиламиноалкиламинокарбонилоксигруппу; пиперидинокарбонилоксигруппу, замещенную гидроксильной группой, алкоксикарбонильной группой, карбоксильной группой, гидроксиалкиламинокарбонильной группой, алкоксиалкиламинокарбонильной группой, алкилтиоалкиламинокарбонильной группой, алкилсульфинилалкиламинокарбонильной группой, алкилсульфонилалкиламинокарбонильной группой или гидроксиалкильной группой; диалкиламинокарбонилоксигруппу, необязательно замещенную гидроксильной группой; пиперидиниламинокарбонилоксигруппу, замещенную гидроксиалканоильной группой или алкоксиалканоильной группой; тиоморфолинокарбонилоксигруппу, в которой атом серы необязательно замещен оксогруппой; оксопирролидинилкарбонилоксигруппу; оксотетрагидротиазолинилкарбонилоксигруппу; диалкиламиносульфониламинокарбонилоксигруппу; карбоксильную группу; алкоксикарбонильную группу; аминокарбонильную группу, необязательно замещенную пиримидинильной группой или пиразинильной группой; алкиламинокарбонильную группу, в которой алкильный фрагмент необязательно замещен гидроксильной группой или цианогруппой; ди(гидроксиалкил)аминокарбонильную группу; пиперидиламинокарбонильную группу, в которой фрагмент пиридильной группы необязательно замещен гидроксильной группой; аминокарбонильную группу, замещенную алкилпиридогруппой; пиперидинокарбонильную группу, замещенную гидроксильной группой или оксогруппой; пиперазинокарбонильную группу, замещенную оксогруппой, алкильной группой, пиримидинильной группой, пиразинильной группой, алкилсульфонильной группой или алканоильной группой; морфолинокарбонильную группу; тиоморфолинокарбонильную группу; пирролидинокарбонильную группу, замещенную гидроксиалкильной группой или гидроксильной группой; алкилсульфинильную группу, необязательно замещенную гидроксильной группой; гидроксисульфинильную группу; алкилсульфонильную группу, необязательно замещенную гидроксильной группой или алканоилоксигруппой; или группу формулы:
где R11 представляет атом водорода; пиридильную группу; алканоильную группу, необязательно замещенную группой, выбранной из алканоильной группы, алкиламинокарбонильной группы, диалкиламинокарбонильной группы, аминокарбонильной группы, аминогруппы, алкоксикарбониламиногруппы, алканоиламиногруппы, аминогруппы, замещенной алкоксикарбонильной группой и алкильной группой, аминогруппы, замещенной алканоильной группой и алкильной группой, атома галогена, диалкиламиногруппы, алкоксигруппы, необязательно замещенной фенильной группой, фурильной группой, тетразолильной группой, гидроксильной группой, алкилтиогруппой, алкилсульфинильной группой, алкилсульфонильной группой, 2-аминотиазолильной группой, 2-оксопирролидиногруппой, 2,2-диалкил-1,3-диоксоланильной группой, 2-тиол-4-алкилтиазолинильной группой, циклоалкильной группой и 5-алкил-2,4(1Н,3Н)-пиримидиндионовой группой; фенилкарбонильную группу, необязательно замещенную аминогруппой или нитрогруппой; пиридилкарбонильную группу, необязательно замещенную алкильной группой или гидроксильной группой; фурилкарбонильную группу, необязательно замещенную формильной группой; морфолиноалкильную группу или гидроксиалкильную группу; тиенилкарбонильную группу; хинолилкарбонильную группу; индолилкарбонильную группу, замещенную алкильной группой; пиразинилкарбонильную группу, необязательно замещенную алкильной группой или алканоильной группой; морфолинокарбонильную группу; пирролидинилкарбонильную группу, необязательно замещенную бензилоксигруппой, алкоксикарбонильной группой, алканоильной группой, гидроксильной группой или оксогруппой; тетрагидрофурилкарбонильную группу; пиперидинилкарбонильную группу, замещенную алкоксикарбонильной группой или алканоильной группой; тиоморфолинокарбонильную группу, в которой атом серы необязательно замещен оксогруппой;
3-алкил-2,4(1Н,3Н)-пиримидиндионкарбонильную группу; алкиламинокарбонильную группу, в которой ее алкильный фрагмент необязательно замещен атомом галогена, гидроксильной группой или алкоксигруппой; диалкиламинокарбонильную группу; алкоксикарбонильную группу, необязательно замещенную алкоксигруппой, гидроксильной группой или атомом галогена; алкилсульфонильную группу, необязательно замещенную группой, выбранной из гидроксильной группы, морфолиногруппы, алкилпиперазиногруппы, диалкиламиногруппы, необязательно замещенной гидроксильной группой и атомом галогена; алкенилсульфонильную группу; диалкиламиносульфонильную группу; или алкильную группу, необязательно замещенную морфолиногруппой, атомом галогена, алкоксигруппой, цианогруппой, пиридильной группой, диалкиламинокарбонильной группой или диалкиламиногруппой, и R12 представляет атом водорода; пиридильную группу; пиразинильную группу; или алкильную группу, или -N(R11)(R12) представляет триазолильную группу, тетразолильную группу, аминопуринильную группу, морфолиногруппу, морфолиногруппу, в которой атом азота замещен алкильной группой, N-оксоморфолиногруппу, пиперидиногруппу, необязательно замещенную пиперидиногруппой, пирролидиногруппой, необязательно замещенной гидроксильной группой или алкоксиалкильной группой, имидазолидинильную группу, замещенную гидроксиалкильной группой и оксогруппой, гексагидропиримидинильную группу, замещенную гидроксиалкильной группой и оксогруппой, диоксопирролидиногруппу, тиазолидильную группу или азациклогептильную группу,
R2 представляет атом водорода,
Z представляет атом кислорода или группу, представленную -N(R3)-,
R3 представляет алкильную группу, необязательно замещенную гидроксильной группой или алканоильной группой,
R4 представляет атом водорода или алкильную группу, необязательно замещенную гидроксильной группой.
Из этих соединений предпочтительны соединения, в которых R1 замещен гидроксильной группой; алкильной группой, замещенной диалкиламинокарбонильной группой, морфолинокарбонильной группой, морфолиноаминокарбонильной группой или алкилпиперазинокарбонильной группой; дигидроксифенилтиогруппой; алканоилтиогруппой; алкилтиогруппой, необязательно замещенной гидроксильной группой; алкоксигруппой, необязательно замещенной гидроксильной группой, алкилсульфонилоксигруппой, тетрагидропиранилоксигруппой, диалкиламиногруппой, пиридильной группой, триазолильной группой, тетразолильной группой необязательно замещенной алкильной группой, пиперидиногруппой, морфолиногруппой, пирролидиногруппой или алкоксигруппой; морфолинокарбонилоксигруппой; алкилпиперазинокарбонилоксигруппой; имидазолилкарбонилоксигруппой; пиперидиноалкиламинокарбонилоксигруппой; морфолиноалкиламинокарбонилоксигруппой; алкиламинокарбонилоксигруппой, в которой ее алкильный фрагмент необязательно замещен гидроксильной группой, морфолинокарбонильной группой или карбоксильной группой; диалкиламиноалкиламинокарбонилоксигруппой; пиперидинокарбонилоксигруппой, необязательно замещенной гидроксильной группой или гидроксиалкильной группой; диалкиламинокарбонилоксигруппой, необязательно замещенной гидроксильной группой; тиоморфолинокарбонилоксигруппой, в которой атом серы необязательно замещен оксогруппой; оксопирролидинилкарбонилоксигруппой; оксотетрагидротиазолинилкарбонилоксигруппой; диалкиламиносульфониламинокарбонилоксигруппой; алкоксикарбонильной группой; аминокарбонильной группой, необязательно замещенной гидроксиалкилом; алкилсульфинильной группой, необязательно замещенной гидроксильной группой; алкилсульфонильной группой, необязательно замещенной гидроксильной группой; или группой формулы:
где R11 представляет атом водорода; алканоильную группу, необязательно замещенную группой, выбранной из аминогруппы, атома галогена, диалкиламиногруппы, алкоксигруппы, фурильной группы, тетразолильной группы, гидроксильной группы, алкилтиогруппы, алкилсульфинильной группы, алкилсульфонильной группы, 2-аминотиазолильной группы, группы 2,2-диалкил-1,3-диоксола, 2-тиол-4-алкилтиазолинильной группы, циклоалкильной группы и 5-алкил-2,4(1H,3Н)-пиримидиндионовой группы; фенилкарбонильную группу, необязательно замещенную аминогруппой или нитрогруппой; пиридилкарбонильную группу; фурилкарбонильную группу, необязательно замещенную формильной группой, морфолиноалкильной группой или гидроксиалкильной группой; тиенилкарбонильную группу; хинолилкарбонильную группу; пиразинилкарбонильную группу, необязательно замещенную алкильной группой; морфолинокарбонильную группу; пирролидинокарбонильную группу; тетрагидрофурилкарбонильную группу; пиперидинилкарбонильную группу, замещенную алкоксикарбонильной группой; алкиламинокарбонильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, гидроксильной группой или алкоксигруппой; диалкиламинокарбонильную группу; алкоксикарбонильную группу, необязательно замещенную алкоксигруппой, гидроксильной группой или атомом галогена; алкилсульфонильную группу, необязательно замещенную группой, выбранной из гидроксильной группы, морфолиногруппы, алкилпиперазиногруппы, диалкиламиногруппы, необязательно замещенной гидроксильной группой и атомом галогена; алкенилсульфонильную группу; диалкиламиносульфонильную группу; или алкильную группу, необязательно замещенную морфолиногруппой, атомом галогена, алкоксигруппой, цианогруппой, пиридильной группой, диалкиламинокарбонильной группой или диалкиламиногруппой, и
R12 представляет атом водорода; пиридильную группу; или алкильную группу.
Далее предпочтительны соединения, в которых R1 представляет гидроксильную группу; алкильную группу, замещенную диалкиламинокарбонильной группой, морфолинокарбонильной группой, морфолиноаминокарбонильной группой или алкилпиперазинокарбонильной группой; дигидроксифенилтиогруппу; алканоилтиогруппу; алкилтиогруппу, необязательно замещенную гидроксильной группой; алкоксигруппу, необязательно замещенную гидроксильной группой, алкилсульфонилоксигруппой, тетрагидропиранилоксигруппой, пиридильной группой, триазолильной группой, тетразолильной группой, необязательно замещенной алкильной группой или алкоксигруппой; морфолинокарбонилоксигруппу; имидазолилкарбонилоксигруппу; пиперидиноалкиламинокарбонилоксигруппу; морфолиноалкиламинокарбонилоксигруппу; алкиламинокарбонилоксигруппу, необязательно замещенную гидроксильной группой; морфолинокарбонильную группу или карбоксильную группу; диалкиламиноалкиламинокарбонилоксигруппу; пиперидинокарбонилоксигруппу, необязательно замещенную гидроксильной группой или гидроксиалкильной группой; диалкиламинокарбонилоксигруппу, необязательно замещенную гидроксильной группой; тиоморфолинокарбонилоксигруппу, в которой атом серы необязательно замещен оксогруппой; оксопирролидинилкарбонилоксигруппу; оксотетрагидротиазолинилкарбонилоксигруппу; диалкиламиносульфониламинокарбонилоксигруппу; алкоксикарбонильную группу; аминокарбонильную группу, необязательно замещенную гидроксиалкильной группой; алкилсульфинильную группу, необязательно замещенную гидроксильной группой; алкилсульфонильную группу, необязательно замещенную гидроксильной группой; или, группу формулы:
где R11 представляет алканоильную группу, необязательно замещенную группой, выбранной из аминогруппы, атома галогена, алкоксигруппы, фурильной группы, тетразолильной группы, гидроксильной группы, алкилтиогруппы, алкилсульфинильной группы, алкилсульфонильной группы, 2-аминотиазолильной группы, 2,2-диалкил-1,3-диоксоланильной группы, 2-тиол-4-алкилтиазолинильной группы, циклоалкильной группы и 5-алкил-2,4(1Н,3Н)-пиримидиндионовой группы; фенилкарбонильную группу, необязательно замещенную аминогруппой или нитрогруппой; пиридилкарбонильную группу; фурилкарбонильную группу, необязательно замещенную формильной группой или гидроксиалкильной группой; хинолилкарбонильную группу; морфолинокарбонильную группу; пирролидинокарбонильную группу; тетрагидрофурилкарбонильную группу; пиперидинилкарбонильную группу, замещенную алкоксикарбонильной группой; алкиламинокарбонильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, гидроксильной группой или алкоксигруппой; диалкиламинокарбонильную группу; алкоксикарбонильную группу, необязательно замещенную алкоксигруппой, гидроксильной группой или атомом галогена; алкилсульфонильную группу, необязательно замещенную гидроксильной группой или атомом галогена; алкенилсульфонильную группу; или тиенилсульфонильную группу, и
R12 представляет атом водорода; пиридильную группу; или алкильную группу.
Из соединений настоящего изобретения в качестве предпочтительных соединений можно указать соединения, в которых кольцо A представляет бензольное кольцо формулы:
и кольцо B представляет бензольное кольцо формулы:
где А1 представляет алкильную группу, атом водорода, атом галогена или алкоксигруппу, A2 представляет атом водорода или атом галогена, A3 представляет атом водорода, B1 представляет тригалогеноалкильную группу, атом водорода или алкильную группу, B2 представляет тригалогеноалкильную группу, атом водорода или алкильную группу, B3 представляет атом водорода,
R1 представляет гидроксильную группу; алкильную группу, замещенную диалкиламинокарбонильной группой, морфолинокарбонильной группой, гидроксильной группой, алкоксикарбонильной группой или гидроксиалкиламинокарбонилоксигруппой; дигидроксифенилтионильную группу; алканоилтиогруппу; алкилтиогруппу, необязательно замещенную гидроксильной группой, алкиламинокарбонильной группой, диалкиламинокарбонильной группой, алкоксикарбониламиногруппой, гидроксиалканоиламиногруппой, морфолинокарбониламиногруппой, гидроксиалкиламинокарбониламиногруппой или алканоилоксигруппой; диалкилтиониевую группу; алкоксигруппу, необязательно замещенную гидроксильной группой, алкилсульфонилоксигруппой, тетрагидропиранилоксигруппой, триазолильной группой, тетразолильной группой, необязательно замещенной алкильной группой или алкоксигруппой; тиенилсульфонилоксигруппу; морфолинокарбонилоксигруппу; имидазолилкарбонилоксигруппу; алкиламинокарбонилоксигруппу, в которой ее алкильный фрагмент необязательно замещен гидроксильной группой, морфолинокарбонильной группой, диалкиламинокарбонильной группой, алкиламинокарбонильной группой, алканоиламиногруппой, алкилтиогруппой, алкоксигруппой, алкилсульфонильной группой, алканоилоксигруппой или карбоксильной группой; пиперидинокарбонилоксигруппу, замещенную гидроксильной группой, алкоксикарбонильной группой, карбоксильной группой, гидроксиалкиламинокарбонильной группой, алкоксиалкиламинокарбонильной группой, алкилтиоалкиламинокарбонильной группой, алкилсульфинилалкиламинокарбонильной группой, алкилсульфонилалкиламинокарбонильной группой или гидроксиалкильной группой; диалкиламинокарбонилоксигруппу, необязательно замещенную гидроксильной группой; пиперидиниламинокарбонилоксигруппу, замещенную гидроксиалканоильной группой или алкоксиалканоильной группой; тиоморфолинокарбонилоксигруппу, в которой атом серы необязательно замещен оксогруппой; оксопирролидинилкарбонилоксигруппу; оксотетрагидротиазолинилкарбонилоксигруппу; диалкиламиносульфониламинокарбонилоксигруппу; карбоксильную группу; алкоксикарбонильную группу; аминокарбонильную группу, необязательно замещенную пиримидинильной группой; алкиламинокарбонильную группу, в которой алкильный фрагмент необязательно замещен гидроксильной группой или цианогруппой; ди(гидроксиалкил)аминокарбонильную группу; пиридиламинокарбонильную группу, в которой фрагмент пиридильной группы необязательно замещен гидроксильной группой; аминокарбонильную группу, замещенную алкилпиридогруппой; пиперидинокарбонильную группу, замещенную гидроксильной группой или оксогруппой; пиперазинокарбонильную группу, замещенную оксогруппой, алкильной группой, алкилсульфонильной группой или алканоильной группой; морфолинокарбонильную группу; тиоморфолинокарбонильную группу; пирролидинокарбонильную группу, замещенную гидроксиалкильной группой или гидроксильной группой; алкилсульфинильную группу, необязательно замещенную гидроксильной группой; гидроксисульфинильную группу; алкилсульфонильную группу, необязательно замещенную гидроксильной группой или алканоилоксигруппой; или группу формулы:
где R11 представляет алканоильную группу, необязательно замещенную (a) группой(группами), выбранной из алканоильной группы, алкиламинокарбонильной группы, диалкиламинокарбонильной группы, аминокарбонильной группы, алкоксикарбониламиногруппы, алканоиламиногруппы, аминогруппы, замещенной алкоксикарбонильной группой и алкильной группой, аминогруппы, замещенной алканоильной группой и алкильной группой, алкоксигруппы, необязательно замещенной фенильной группой, фурильной группой, тетразолильной группой, гидроксильной группой, алкилтиогруппой, алкилсульфинильной группой, алкилсульфонильной группой, 2-аминотиазолильной группой, 2-оксопирролидиногруппой, 2,2-диалкил-1,3-диоксоланильной группой, 2-тиол-4-алкилтиазолинильной группой и циклоалкильной группой; фенилкарбонильную группу, необязательно замещенную аминогруппой или нитрогруппой; пиридилкарбонильную группу, необязательно замещенную гидроксильной группой; фурилкарбонильную группу, необязательно замещенную формильной группой или гидроксиалкильной группой; тиенилкарбонильную группу; индолилкарбонильную группу, замещенную алкильной группой; морфолинокарбонильную группу; пирролидинилкарбонильную группу, необязательно замещенную бензилоксигруппой, алкоксикарбонильной группой, алканоильной группой, гидроксильной группой или оксогруппой; тетрагидрофурилкарбонильную группу; пиперидинилкарбонильную группу, замещенную алкоксикарбонильной группой или алканоильной группой; тиоморфолинокарбонильную группу, в которой атом серы необязательно замещен оксогруппой; 3-алкил-2,4(1H,3Н)-пиримидиндионкарбонильную группу; алкиламинокарбонильную группу, в которой ее алкильный фрагмент необязательно замещен атомом галогена, гидроксильной группой или алкоксигруппой; диалкиламинокарбонильную группу; алкоксикарбонильную группу, необязательно замещенную алкоксигруппой, гидроксильной группой или атомом галогена; алкилсульфонильную группу, необязательно замещенную группой, выбранной из гидроксильной группы и атома галогена; алкенилсульфонильную группу; или диалкиламиносульфонильную группу; и
R12 представляет атом водорода; пиразинильную группу; или алкильную группу, или
-N(R11)(R12) представляет триазолильную группу, тетразолильную группу, аминопуринильную группу, морфолиногруппу, в которой атом азота замещен алкильной группой, N-оксоморфолиногруппу, аимидазолидинильную группу, замещенную гидроксиалкильной группой и оксогруппой, гексагидропиримидинильную группу, замещенную гидроксиалкильной группой и оксогруппой, или диоксопирролидиногруппу,
R2 представляет атом водорода,
Z представляет атом кислорода или группу, представленную -N(R3)-,
R3 представляет алкильную группу, необязательно замещенную гидроксильной группой,
R4 представляет атом водорода или алкильную группу, необязательно замещенную гидроксильной группой.
Из этих соединений предпочтительны соединения, в которых кольцо A представляет бензольное кольцо формулы:
и кольцо B представляет бензольное кольцо формулы:
где A1 представляет алкильную группу, A2 представляет атом галогена, A3 представляет атом водорода, B1 представляет тригалогеноалкильную группу, B2 представляет тригалогеноалкильную группу, B3 представляет атом водорода,
R1 представляет алкоксигруппу, замещенную гидроксильной группой или тетрагидропиранилокси; алкиламинокарбонилоксигруппу, в которой ее алкильный фрагмент необязательно замещен гидроксильной группой; тиоморфолинокарбонилоксигруппу, в которой атом серы замещен оксогруппой; алкилтионильную группу; алканоильную группу, замещенную гидроксильной группой; аминокарбонильную группу, замещенную (a) группой(группами), выбранной из алкильной группы, пиразинильной группы и пиримидинильной группы; пиперазинокарбонильную группу, замещенную алканоильной группой; пиперидинокарбонильную группу, замещенную гидроксильной группой; алкилсульфинильную группу, необязательно замещенную гидроксильной группой; алкилсульфонильную группу, необязательно замещенную гидроксильной группой; или группу формулы:
где R11 представляет алканоильную группу, необязательно замещенную (a) группой(группами), выбранной из алкоксигруппы, гидроксильной группы и циклоалкильной группы; алкоксикарбонильную группу; пиридилкарбонильную группу, замещенную гидроксильной группой; морфолинокарбонильную группу; алкиламинокарбонильную группу; или алкилсульфонильную группу; пиразинильную группу, и
R12 представляет атом водорода или алкильную группу,
-N(R11)(R12) представляет триазолильную группу, тетразолильную группу или N-оксоморфолиногруппу,
R2 представляет атом водорода,
Z представляет группу, представленную -N(R3)-,
R3 представляет алкильную группу,
R4 представляет атом водорода или алкильную группу.
Еще более предпочтительны соединения, в которых R1 представляет алкиламинокарбонилоксигруппу, в которой ее алкильный фрагмент замещен гидроксильной группой; тиоморфолинокарбонилоксигруппу, в которой атом серы замещен оксогруппой; алканоильную группу, замещенную гидроксильной группой; пиперазинокарбонильную группу, замещенную алканоильной группой; пиперидинокарбонильную группу, замещенную гидроксильной группой; алкилсульфинильную группу, замещенную гидроксильной группой; алкилсульфонильную группу, необязательно замещенную гидроксильной группой; или группу формулы:
где R11 представляет алканоильную группу, замещенную гидроксильной группой, и
R12 представляет атом водорода.
В настоящем изобретении, особенно предпочтительны соединения, выбранные из следующих соединений от (A) до (BK), или их фармацевтически приемлемых солей.
(A) (2R,4S)-1-[N-(1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-метилпропиониламино)пиперидин,
(B) (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-морфолинокарбониламинопиперидин,
(C) (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-гидроксиэтокси)пиперидин,
(D) (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-{2-(2-тетрагидропиранилокси)этокси}пиперидин,
(E) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-метоксиацетиламинопиперидин,
(F) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-метоксикарбониламинопиперидин,
(G) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-4-этоксикарбониламино-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидин,
(H) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-метансульфониламинопиперидин,
(I) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-гидроксиэтокси)пиперидин,
(J) (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-гидроксиацетиламинопиперидин,
(K) (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(3-гидроксипропокси)пиперидин,
(L) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-4-(2-циклопропил-2-гидроксиацетиламино)-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидин,
(M) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-гидрокси-2-метилпропиониламино)пиперидин,
(N) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-((S)-3-гидроксибутириламино)пиперидин,
(О) (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-гидроксиэтиламинокарбонилокси)пиперидин,
(P) (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-метансульфинилпиперидин,
(Q) (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-метансульфонилпиперидин,
(R) (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-4-этиламинокарбонилокси-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидин,
(S) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-метоксипропиониламино)пиперидин,
(T) (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(N-метансульфонил-N-метиламино)пиперидин,
(U) (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-гидроксиэтиламинокарбонилокси)пиперидин,
(V) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(3-гидрокси-3-метилбутириламино)пиперидин,
(W) (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-гидроксиэтансульфинил)пиперидин,
(X) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-гидроксиацетиламинопиперидин,
(Y) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-((S)-2-гидроксипропиониламино)пиперидин,
(Z) (2R,4S)-1-{N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-((R)-3-гидроксибутириламино)пиперидин,
(AA) (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-гидрокси-2-метилпропансульфонил)пиперидин,
(AB) (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-гидроксиэтансульфинил)пиперидин,
(AC) (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-{(S)-((S)-2-гидроксипропан)сульфинил)пиперидин,
(AD) (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-{(R)-((S)-2-гидроксипропан)сульфинил}пиперидин
(AE) (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-гидрокси-2-метилпропансульфинил)пиперидин,
(AF) (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-((S)-2-гидроксипропансульфонил)пиперидин,
(AG) (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(1-метилэтансульфонил)пиперидин,
(AH) (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-гидрокси-2-метилпропансульфинил)пиперидин,
(AI) (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-{(S)-((S)-2-гидроксипропан)сульфинил}пиперидин,
(AJ) (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-{(R)-((S)-2-гидроксипропан)сульфинил)пиперидин,
(AK) (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-{(R)-((R)-2-гидроксипропан)сульфинил}пиперидин,
(AL) (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-{(S)-((R)-2-гидроксипропан)сульфинил}пиперидин,
(AM) (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-((S)-2-гидроксипропансульфонил)пиперидин,
(AN) (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-((S)-3-гидроксибутириламино)пиперидин,
(AO) (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-((R)-3-гидроксибутириламино)пиперидин,
(AP) (2R,4S)-4-(4-ацетилпиперазинокарбонил)-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидин,
(AQ) (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(1-метилэтансульфинил)пиперидин,
(AR) (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(1-оксотиоморфолинокарбонилокси)пиперидин,
(AS) (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-гидроксиэтансульфонил)пиперидин,
(AT) (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(1-метилэтансульфонил)пиперидин,
(AU) (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(4-гидроксипиперидинокарбонил)пиперидин,
(AV) (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-метансульфонилпиперидин,
(AW) (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-((R)-2-гидроксипропионил)пиперидин,
(AX) (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(N-метил-N-пиразин-2-иламинокарбонил)пиперидин,
(AY) (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(пиразин-2-иламино)пиперидин,
(AZ) (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(N-метил-N-пиразин-2-иламино)пиперидин,
(BA) (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(1-метилэтилтионил)пиперидин,
(BB) (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(1-триазорил)пиперидин,
(BC) (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(1-тетразолил)пиперидин,
(BD) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(N-оксоморфолино)пиперидин,
(BE) (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-15 фтор-2-метилфенил)-4-(N-оксоморфолино)пиперидин,
(BF) (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(N-оксоморфолино)пиперидин,
(BG) (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-гидроксипиридин-5-илкарбониламино)пиперидин,
(BH) (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(N-пиримидин-4-иламинокарбонил)пиперидин,
(BI) (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(N-метил-N-пиримидин-4-иламинокарбонил)пиперидин,
(BJ) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-гидроксиацетиламино)пиперидин или
(BK) (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(1-метилэтилтио)пиперидин.
В настоящем изобретении, более предпочтительны соединения, выбранные из следующих от (a) до (s) или их фармацевтически приемлемых солей.
(a) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-гидрокси-2-метилпропиониламино)пиперидин,
(b) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-((S)-3-гидроксибутириламино)пиперидин,
(c) (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-гидроксиэтиламинокарбонилокси)пиперидин,
(d) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(3-гидрокси-3-метилбутириламино)пиперидин,
(e) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-((R)-3-гидроксибутириламино)пиперидин,
(f) (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-гидрокси-2-метилпропансульфонил)пиперидин,
(g) (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-гидрокси-2-метилпропансульфинил)пиперидин,
(h) (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-((S)-2-гидроксипропансульфонил)пиперидин,
(i) (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-((S)-3-гидроксибутириламино)пиперидин,
(j) (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-((R)-3-гидроксибутириламино)пиперидин,
(k) (2R,4S)-4-(4-ацетилпиперазинокарбонил)-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидин,
(1) (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(1-оксотиоморфолинокарбонилокси)пиперидин,
(m) (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-гидроксиэтансульфонил)пиперидин,
(n) (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(1-метилэтансульфонил)пиперидин,
(o) (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(4-гидроксипиперидинокарбонил)пиперидин,
(p) (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-метансульфонилпиперидин,
(q) (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-((R)-2-гидроксипропионил)пиперидин,
(r) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-гидроксиацетиламино)пиперидин или
(s) (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(1-метилэтилтио)пиперидин.
Среди соединений настоящего изобретения, в качестве предпочтительных соединений можно указать соединения, в которых кольцо A представляет бензольное кольцо формулы:
и кольцо B представляет бензольное кольцо формулы:
где A1 представляет алкильную группу, A2 представляет атом галогена, A3 представляет атом водорода, B1 представляет тригалогеноалкильную группу или атом галогена, B2 представляет тригалогеноалкильную группу или атом галогена, B3 представляет атом водорода,
R1 представляет гидроксильную группу; алкильную группу, замещенную диалкиламинокарбонильной группой или морфолинокарбонильной группой, алкоксигруппу, необязательно замещенную гидроксильной группой, алкилсульфонилоксигруппой, триазолильной группой или тетразолильной группой, необязательно замещенной алкильной группой; морфолинокарбонилоксигруппу; гидроксиалкиламинокарбонилоксигруппу; имидазолилкарбонилоксигруппу; алкилсульфинильную группу, необязательно замещенную гидроксильной группой; алкилсульфонильную группу; алкиламинокарбонильную группу, замещенную гидроксильной группой; пиперидинокарбонильную группу, замещенную гидроксильной группой; или группу формулы:
где R11 представляет алканоильную группу, необязательно замещенную гидроксильной группой или группой 5-алкил-2,4(1H,3Н)-пиримидиндиона; пиридилкарбонильную группу; фурилкарбонильную группу; тиенилкарбонильную группу; морфолинокарбонильную группу; алкоксикарбонильную группу или алкилсульфонильную группу;
R12 представляет атом водорода; или алкильную группу, или -N(R11)(R12) представляет триазолильную группу, морфолиногруппу, в которой атом азота замещен алкильной группой, или N-оксоморфолиногруппу,
R2 представляет атом водорода,
Z представляет группу, представленную -N(R3)-,
R3 представляет алкильную группу,
R4 представляет атом водорода или алкильную группу.
Среди этих соединений предпочтительны соединения, в которых R1 представляет гидроксильную группу; алкильную группу, замещенную диалкиламинокарбонильной группой или морфолинокарбонильной группой; алкоксигруппу, необязательно замещенную гидроксильной группой, алкилсульфонилоксигруппой, триазолильной группой или тетразолильной группой, необязательно замещенной алкильной группой; морфолинокарбонилоксигруппу; гидроксиалкиламинокарбонилоксигруппу; имидазолилкарбонилоксигруппу; алкилсульфинильную группу, необязательно замещенную гидроксильной группой; алкилсульфонильную группу; алкиламинокарбонильную группу, замещенную гидроксильной группой; пиперидинокарбонильную группу, замещенную гидроксильной группой; или группу формулы:
где R11 представляет алканоильную группу, необязательно замещенную гидроксильной группой или 5-алкил-2,4(1H,3Н)-пиримидиндионовой группой; пиридилкарбонильную группу; фурилкарбонильную группу; тиенилкарбонильную группу; морфолинокарбонильную группу; алкоксикарбонильную группу; алкилсульфонильную группу;
R12 представляет атом водорода; или алкильную группу.
Среди соединений настоящего изобретения, более предпочтительны соединения, в которых R1 представляет гидроксильную группу; алкоксигруппу, замещенную гидроксильной группой или триазолильной группой; гидроксиалкиламинокарбонилоксигруппу; алкилсульфинильную группу, необязательно замещенную гидроксильной группой; алкилсульфонильную группу; алкиламинокарбонильную группу, замещенную гидроксильной группой; пиперидинокарбонильную группу, замещенную гидроксильной группой; или группу формулы:
где R11 представляет алканоильную группу, необязательно замещенную гидроксильной группой; и
R12 представляет атом водорода; или алкильную группу, или -N(R11)(R12) представляет морфолиногруппу, в которой атом азота замещен алкильной группой, пиперазиногруппу, замещенную N-оксоморфолиногруппой, алкильной группой или алканоильной группой,
R2 представляет атом водорода,
Z представляет группу, представленную -N(R3)-,
R3 представляет алкильную группу,
R4 представляет атом водорода или алкильную группу.
Более предпочтительны соединения, в которых R1 представляет гидроксильную группу; алкоксигруппу, замещенную гидроксильной группой, или триазолильной группой; гидроксиалкиламинокарбонилоксигруппу; алкилсульфинильную группу, необязательно замещенную гидроксильной группой; алкилсульфонильную группу; алкиламинокарбонильную группу, замещенную гидроксильной группой; пиперидинокарбонильную группу, замещенную гидроксильной группой; или группу формулы:
где R11 представляет алканоильную группу, необязательно замещенную гидроксильной группой;
R12 представляет атом водорода; или алкильную группу.
Среди соединений настоящего изобретения, другими предпочтительными соединениями являются соединения, в которых R1 представляет гидроксильную группу; алкоксигруппу, необязательно замещенную гидроксильной группой, алкилсульфонилоксигруппой или тетразолильной группой; гидроксиалкиламинокарбонилоксигруппу; алкилсульфинильную группу, необязательно замещенную гидроксильной группой; алкилсульфонильную группу; алкиламинокарбонильную группу, замещенную гидроксильной группой; пиперидинокарбонильную группу, замещенную гидроксильной группой; или группу формулы:
где R11 представляет алканоильную группу, необязательно замещенную гидроксильной группой; фурилкарбонильную группу; морфолинокарбонильную группу; алкоксикарбонильную группу; или алкилсульфонильную группу; и
R2 представляет атом водорода; или алкильную группу, или -N(R11)(R12) представляет триазолильную группу, или тетразолильную группу,
R2 представляет атом водорода,
Z представляет группу, представленную -N(R3)-,
R3 представляет алкильную группу,
R4 представляет атом водорода или алкильную группу.
Примерами других предпочтительных соединений являются соединения, в которых кольцо A представляет бензольное кольцо формулы
и кольцо B представляет бензольное кольцо формулы:
где A1 представляет алкильную группу, A2 представляет атом галогена, A3 представляет атом водорода, B1 представляет тригалогеноалкильную группу, B2 представляет тригалогеноалкильную группу, B3 представляет атом водорода,
R1 представляет гидроксиалкиламинокарбонилоксигруппу; алкилсульфинильную группу, необязательно замещенную гидроксильной группой; алкилсульфонильную группу; алкиламинокарбонильную группу, замещенную гидроксильной группой; пиперидинокарбонильную группу, замещенную гидроксильной группой; или группу формулы:
где R11 представляет алканоильную группу, необязательно замещенную гидроксильной группой; или алкоксикарбонильную группу; и
R12 представляет атом водорода; или алкильную группу,
R2 представляет атом водорода,
Z представляет группу, представленную -N(R3)-,
R3 представляет алкильную группу,
R4 представляет атом водорода или алкильную группу.
Среди других предпочтительных соединений предпочтительны соединения, в которых кольцо A представляет бензольное кольцо формулы:
и кольцо B представляет бензольное кольцо формулы
где A1 представляет алкильную группу, A2 представляет атом галогена, A3 представляет атом водорода, B1 представляет тригалогеноалкильную группу, B2 представляет тригалогеноалкильную группу, B3 представляет атом водорода,
R1 представляет гидроксиалкиламинокарбонилоксигруппу; алкилсульфинильную группу, необязательно замещенную гидроксильной группой; алкилсульфонильную группу; алкиламинокарбонильную группу, замещенную гидроксильной группой; пиперидинокарбонильную группу, замещенную гидроксильной группой; или группу формулы:
где R11 представляет алканоильную группу, необязательно замещенную гидроксильной группой, и
R12 представляет атом водорода; или алкильную группу, или -N(R11)(R12) представляет морфолиногруппу, в которой атом азота замещен алкильной группой, или N-оксоморфолиногруппу,
R2 представляет атом водорода,
Z представляет группу, представленную -N(R3)-,
R3 представляет алкильную группу,
R4 представляет атом водорода или алкильную группу.
Более предпочтительны соединения, в которых R1 представляет гидроксиалкиламинокарбонилоксигруппу; алкилсульфинильную группу, необязательно замещенную гидроксильной группой; алкилсульфонильную группу; алкиламинокарбонильную группу, замещенную гидроксильной группой; пиперидинокарбонильную группу, замещенную гидроксильной группой; или группу формулы:
где R11 представляет алканоильную группу, необязательно замещенную гидроксильной группой, и R12 представляет атом водорода; или алкильную группу.
Соединение [I] настоящего изобретения можно использовать для фармацевтических целей либо в свободной форме, либо в форме фармацевтически приемлемой соли.
В качестве фармацевтически приемлемых солей соединений [I] настоящего изобретения можно указать, например, соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, сульфат, фосфат и гидробромат; и соли органических кислот и т.д., такие как ацетат, фумарат, оксалат, цитрат, метансульфонат, бензолсульфонат, тозилат, малеат, сукцинат и тартрат.
Кроме того, соединения [I] настоящего изобретения или их фармацевтически приемлемые соли включают любые из их внутренних солей, сольватов и гидратов, и т.д.
В соединениях [I] настоящего изобретения благодаря наличию асимметрического атома углерода могут присутствовать оптические изомеры, и настоящее изобретение включает любые из этих оптических изомеров и их смеси. В настоящем изобретении, среди этих оптических изомеров, предпочтительны соединения, с R конфигурацией в положении 2 пиперидинового кольца (положение присоединения кольца A), и особенно предпочтительны соединения с R конфигурацией в положении 2 пиперидинового кольца (положение присоединения кольца A) и с S конфигурацией в положении 4 (положение присоединения R1).
Соединения [I] или их фармацевтически приемлемые соли настоящего изобретения обладают превосходным антагонистическим действием в отношении рецептора тахикинина, особенно антагонистическим действием в отношении SP рецептора, благодаря чему они могут быть полезны в качестве безопасных лекарственных средств для профилактики и лечения воспалительных или аллергических заболеваний (например, атопических дерматитов, дерматитов, герпеса, псориаза, астмы, бронхитов, отхаркивания, ринитов, ревматоидных артритов, остеоартритов, остеопороза, рассеянного склероза, конъюнктивитов, офтальмии, циститов и т.д.), боли, мигрени, невралгии, зуда, кашля и, кроме того, заболеваний центральной нервной системы (например, шизофрении, болезни Паркинсона, депрессий, чувства тревоги, психосоматических нарушений, зависимости от морфина, слабоумия (например, болезни Альцгеймера и т.д.), и т.д.), заболеваний органов пищеварения (например, состояния гиперчувствительности кишечника, язвенных колитов, болезни Крона, нарушений (например, гастритов, язвы желудка и т.д.), связанных с уреазо-позитивными Spirillum (например, helicobacter pylori и т.д.) и т.д.), приступами тошноты, рвотой, нарушениями уринарной системы (например, поллакиурией, недержанием мочи и т.д.), нарушениями кровообращения (например, стенокардией, гипертензией, сердечной недостаточностью, тромбозом и т.д.) и нарушениями иммунной системы и т.д. у млекопитающих (например, мышей, монгольских песчанок, хорьков, крыс, хомяков, кроликов, кошек, собак, коров, овец, обезьян, людей и т.д.).
В частности, так как соединения [I] или их фармацевтически приемлемые соли, которые являются активными ингредиентами настоящего изобретения, легко переносятся в мозг, и в то же самое время благодаря их низкой токсичности почти не демонстрируют побочных эффектов, их можно использовать в качестве терапевтических или профилактических агентов при заболеваниях центральной нервной системы, таких как рвота, депрессия и т.д., или нарушениях мочевыделительной системы, таких как поллакнурия и т.д.
Измерения, касающиеся соединений настоящего изобретения или их фармацевтически приемлемых солей, можно осуществить в соответствии со способом, раскрытым в European Journal of Pharmacology, vol. 254, pages 221-227 (1994) в отношении связывания рецептора нейрокинина-1, и в соответствии со способом, раскрытым в European Journal of Pharmacology) vol. 265, pages 179-183 (1994) в отношении их действия против индуцирования рецепторов нейрокинина-1, и в соответствии со способом, раскрытым в British Journal of Pharmacology vol. 119, pages 931-936 (1996) в отношении их эффективности против рвоты; кроме того, в соответствии со способом, раскрытым в Journal of Urology, vol. 155, No. 1, pages 355-360 (1996) в отношении ингибирования поллакнурии.
Соединения формулы [I] или их фармацевтически приемлемые соли настоящего изобретения можно вводить перорально или парэнтерально, и они могут быть приготовлены в форме соответствующих препаратов, с использованием обычно применяемых фармацевтических носителей для перорального или парентерального введения. В качестве таких фармацевтических носителей можно указать, например, связующие (сироп, гуммиарабик, желатин, сорбит, трагакант, поливинилпирролидон и т.д.), эксципиенты (лактоза, сахар, кукурузный крахмал, фосфат калия, сорбит, глицин и т.д.), лубриканты (стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, двуокись кремния и т.д.), дезинтегранты (картофельный крахмал и т.д.) и смачивающие агенты (безводный лаурилсульфат натрия и т.д.), и т.п.
Кроме того, если эти фармацевтические препараты вводят перорально, их можно приготовить в виде твердых препаратов, таких как таблетки, гранулы, капсулы, порошки, или в виде жидких препаратов, таких как растворы, суспензии и эмульсии. С другой стороны, если их вводят парэнтерально, например, их можно вводить в форме растворов для инъекций или растворов для вливаний, используя дистиллированную воду для инъекций, физиологические растворы, водные растворы глюкозы и т.д., или их можно вводить в форме суппозиториев и т.п.
Доза соединения [I] или его фармацевтически приемлемой соли настоящего изобретения может меняться в зависимости от способа введения, возраста, массы или состояния пациента и т.д., и, например, в случае перорального введения соединение обычно вводят в дозе от 0,1 до 20 мг/кг в день, особенно предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг в день, и в случае парэнтерального введения обычно в дозе от 0,01 до 10 мг/кг в день, особенно предпочтительно от 0,01 до 1 мг/кг в день.
[Способ A]
Целевое соединение [I] настоящего изобретения можно получить, например, осуществляя взаимодействие соединения формулы [II]:
где кольцо A представляет необязательно замещенное бензольное кольцо, R1 представляет необязательно замещенную алкильную группу, необязательно замещенную гидроксильную группу, замещенную тиольную группу, замещенную карбонильную группу, замещенную сульфинильную группу, замещенную сульфонильную группу, или группу формулы:
где R11 и R12 одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, замещенную карбонильную группу, замещенную сульфонильную группу, необязательно замещенную алкильную группу или гетероциклическую группу, содержащую 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, в качестве гетероатомов, где гетероциклическая группа необязательно замещена, и атом азота в гетероциклической группе необязательно окислен, или
R11 и R12, взятые вместе с соседним атома азота, образуют гетероциклическую группу, выбранную из пиперидиногруппы, азациклогептильной группы, пирролидиногруппы, тиазолидильной группы, морфолиногруппы, триазолильной группы, тетразолильной группы и пуринильной группы, где гетероциклическая группа необязательно замещена, и атом азота в гетероциклической группе необязательно окислен,
R2 представляет атом водорода, необязательно замещенную гидроксильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную алкильную группу, замещенную карбонильную группу или атом галогена,
с соединением формулы [III]:
где кольцо B представляет необязательно замещенное бензольное кольцо, R3 представляет атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу, и R4 представляет атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу,
в присутствии карбамида.
[Способ B]
Среди целевых соединений [I] настоящего изобретения,
соединения формулы [I-a]:
где кольцо A, кольцо B, R2, Z, R3 и R4 имеют указанные выше значения,
можно получить, например, восстанавливая соединение формулы [IV]:
где кольцо A, кольцо B, R2, Z, R3 и R4 имеют указанные выше значения,
[Способ C]
Среди соединений настоящего изобретения, соединение формулы [I-b]:
где кольцо A, кольцо B, R11, R12, R2, Z, R3 и R4 имеют указанные выше значения,
можно получить, осуществляя взаимодействие соединения формулы [IV]
где кольцо A, кольцо B, R2, Z, R3 и R4 имеют указанные выше значения,
с соединением формулы [V]:
где X1 представляет атом водорода, гидроксильную группу, атом кремния, атом лития или атом магния, и R11 и R12 имеют указанные выше значения.
[Способ D]
Среди соединений настоящего изобретения, соединение формулы [I-c]:
где кольцо A, кольцо B, R2, Z, R3 и R4 имеют указанные выше значения, и R13 представляет необязательно замещенную карбоксильную группу,
можно получить, осуществляя взаимодействие соединения формулы [IV]
где кольцо A, кольцо B, R2, Z, R3 и R4 имеют указанные выше значения,
с соединением формулы [VI]:
где X2 представляет уходящую группу, и R13 имеет указанные выше значения,
и восстанавливая полученное соединение формулы [VII]:
где кольцо A, кольцо B, R13, Z, R3 и R4 имеют указанные выше значения.
[Способ E]
Среди соединений настоящего изобретения, соединение формулы [I'']:
где кольцо A, кольцо B, R1, R2 и R4 имеют указанные выше значения,
можно получить, осуществляя взаимодействие соединения формулы [II]:
где кольцо A, R1 и R2 имеют указанные выше значения,
с соединением формулы [III']:
где кольцо B и R4 имеют указанные выше значения,
в присутствии агента, образующего карбамидную связь.
Эти способы [Способ A-Способ E] можно осуществить, как раскрыто ниже.
[Способ A]
Реакцию соединения [II] с соединением [III] можно осуществить в подходящем растворителе в присутствии агента, образующего карбамидную связь. Примерами образующих карбамидную связь агентов являются соединения формулы:
где W1 и W2 одинаковые или различные, и каждый представляет уходящую группу и т.п.
W1 и W2 могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет имидазолильную группу, атом галогена, феноксигруппу и т.п. Особенно предпочтительны 1,1'-карбонилдиимидазол, фосген и т.п. и карбонилдигалогениды, такие как 1,1'-карбонилдиимидазол, трифосген или фосген и т.д. Далее, можно использовать любой растворитель, если только он не оказывает вредного воздействия на ход реакции, например, можно использовать соответствующим образом ацетонитрил, дихлорметан, тетрагидрофуран и т.д. Эта реакция может протекать, например, при температуре от 0°С до 80°С, предпочтительно от 0°С до 50°С.
Далее, в этой реакции, соединение [I] можно также получить, осуществляя взаимодействие соединения [II]
с образующим карбамидную связь агентом формулы:
где W1 и W2 одинаковые или различные, и каждый представляет уходящую группу,
получая в результате соединение формулы [VIII-a]:
где кольцо A, R1, R2 и W2 имеют указанные выше значения,
превращая затем соединение [VIII-a] в его реакционноспособное производное, и осуществляя его взаимодействие с соединением [III],
или, альтернативно, соединение [I] можно получить, осуществляя взаимодействие соединения [III] и образующего карбамидную связь агента формулы:
где W1 и W2 имеют указанные выше значения,
получая в результате соединение формулы [VIII-b]:
где кольцо В, R3,R4 и W2 имеют указанные выше значения,
превращая затем соединение [VIII-b] в его реакционноспособное производное, и осуществляя его взаимодействие с соединением [II].
В качестве реакционноспособных производных можно указать соединения, в которых W2 обеспечивает получение группы, представленной формулой:
в соединении [VIII-a] или в соединении [VIII-b], и т.п.
Реакция соединения [II] или соединения [III] с образующим карбамидную связь агентом может протекать, например, при температуре от 0°С до 80°С, предпочтительно от 0°С до 50°С. Далее, можно использовать любой растворитель, если только он не оказывает вредного воздействия на ход реакции, например можно использовать соответствующим образом ацетонитрил, дихлорметан, тетрагидрофуран и т.д.
Реакцию, которая приведет к превращению соединения [VIII-a] или соединения [VIII-b] в его реакционноспособное производное, можно осуществить, используя агент, обеспечивающий получение производного, такой как йодистый метил, при температуре от 0°С до 80°С, предпочтительно от 0°С до 50°С. Далее, можно использовать любой растворитель, если только он не оказывает вредного воздействия на ход реакции, например, можно использовать соответствующим образом ацетонитрил, дихлорметан, тетрагидрофуран и т.д.
Реакцию каждого реакционноспособного производного с соединением [III] или соединением [II] можно осуществить в присутствии основания, например, при температуре от 0°С до 80°С, предпочтительно от 0°С до 50°С. Далее, в качестве основания можно использовать триэтиламин и т.д., и можно использовать любой растворитель, если только он не оказывает вредного воздействия на ход реакции, например, соответствующим образом можно использовать ацетонитрил, дихлорметан, тетрагидрофуран и т.д.
[Способ B]
Восстановление соединения [IV] можно осуществить в подходящем растворителе в присутствии восстанавливающего агента. В качестве восстанавливающего агента можно предпочтительно использовать боргидрид натрия и т.п., например, боргидрид натрия, гидрид алюминия, такой как диизобутилалюминийгидрид и т.д. Далее, можно использовать любой растворитель, если только он не оказывает вредного воздействия на ход реакции, например, соответствующим образом можно использовать этанол, тетрагидрофуран, дихлорметан и т.д. Эту реакцию можно осуществить, например, при температуре от -70°С до температуры кипения с обратным холодильником, предпочтительно, при температуре от -70°C до 20°C.
[Способ C]
Реакцию соединения [IV] с соединением [V] можно осуществить в подходящем растворителе, подвергая соединения реакции восстановительного аминирования. Такую реакцию восстановительного аминирования можно осуществить путем гидрирования в кислотных условиях в присутствии восстанавливающего агента, такого как боргидрид натрия, боргидрид триацетоксинатрия, цианоборгидрида натрия или такого катализатора восстановления, как палладий. В качестве группы [X1] в соединении [V] можно указать, например, атом водорода, гидроксильную группу, атом кремния, атом лития или атом магния, и предпочтительны атом водорода и гидроксильная группа. Можно использовать любой растворитель, если только он не оказывает вредного воздействия на ход реакции, например, соответствующим образом можно использовать дихлорметан, уксусную кислоту, этанол, метанол и т.д. В качестве соли соединения [V], можно использовать соответствующим образом гидрохлорид, ацетат и т.д. Рассматриваемая реакция может протекать, например, при температуре от -10°С до 80°С, предпочтительно при температуре от 0°С до 30°С.
[Способ D]
Реакцию соединения [IV] с соединением [VI] можно осуществить в подходящем растворителе необязательно в присутствии основания. В качестве отщепляемых групп [X2] соединения [VI], можно указать диэтилфосфоногруппу, трифенилфосфинильную группу и т.д. В качестве оснований можно указать, например, трет-бутоксид калия, триэтиламин, гидроксид натрия и т.д., и предпочтительны трет-бутоксид калия, триэтиламин, и т.п. Далее, можно использовать любой растворитель, если только он не оказывает вредного воздействия на ход реакции, например, можно использовать соответствующим образом тетрагидрофуран, дихлорметан и т.д. Рассматриваемая реакция может протекать, например, при температуре от -30°С до 80°С, предпочтительно при температуре от -20°С до 30°С.
Далее, восстановление соединения [VII] можно осуществить обычным способом, путем гидрирования в присутствии катализаторов восстановления, таких как палладий и т.д. В качестве растворителя можно использовать соответствующим образом метанол, этанол и т.д. Рассматриваемая реакция может протекать, например, при температуре от 0°С до 50°С.
[Способ E]
Реакцию соединения [II] с соединением [III'] можно осуществить в присутствии образующего карбамидную связь агента в подходящем растворителе. В качестве образующих карбамидную связь агентов можно указать те, которые представлены формулой:
где W1 и W2 одинаковые или различные, и каждый представляет уходящую группу.
В качестве W1 и W2, независимо от того, одинаковы они или различны, можно указать имидазолильную группу, атом галогена или феноксигруппу и т.п. Особенно предпочтительно использовать 1,1'-карбонилдиимидазол, фосген и, например, карбонилдигалогениды, такие как 1,1'-карбонилдиимидазол, трифосген, фосген и т.д. Далее, можно использовать любой растворитель, если только он не оказывает вредного воздействия на ход реакции, например можно использовать соответствующим образом ацетонитрил, дихлорметан, тетрагидрофуран и т.д. Рассматриваемая реакция может протекать, например, при температуре от 0°С до 80°С, предпочтительно от 0°С до 50°С.
Далее, соединение [I''] можно получить, осуществляя взаимодействие соединения [II] с образующим карбамидную связь агентом формулы:
где W1 и W2 одинаковые или различные, и каждый представляет уходящую группу, получая соединение формулы [VIII-a]:
где кольцо A, R1 R2 и W2 имеют указанные выше значения,
превращая затем соединение [VIII-a] в его реакционноспособное производное и осуществляя его взаимодействие с соединением [III'], или, альтернативно, соединение [I''] можно получить осуществляя взаимодействие соединения [III'] с образующим карбамидную связь агентом формулы:
где W1 и W2 имеют указанные выше значения, получая соединение формулы [VIII']:
где кольцо B, R4 и W2 имеют указанные выше значения,
превращая затем соединение [VIII'] в его реакционноспособное производное и осуществляя его взаимодействие с соединением [II].
Примерами реакционноспособных производных служат, например, соединения, в которых W2 обеспечивает получение группы, представленной формулой:
в соединении [VIII-a] или в соединении [VIII'].
Реакция соединения [II] или соединения [III'] с образующим карбамидную связь агентом может протекать, например, при температуре от 0°С до 80°С, предпочтительно от 0°С до 50°С. Далее, можно использовать любой растворитель, если только он не оказывает вредного воздействия на ход реакции, например, можно использовать соответствующим образом ацетонитрил, дихлорметан, тетрагидрофуран и т.д.
Реакцию превращения соединения [VIII-a] или соединения [VIII'] в их реакционноспособные производные можно осуществить, используя агент, обеспечивающий получение такого производного, такой как йодистый метил, например, при температуре от 0°C до 80°С, предпочтительно от 0°С до 50°С. Далее, можно использовать любой растворитель, если только он не оказывает вредного воздействия на ход реакции, например, можно использовать соответствующим образом ацетонитрил, дихлорметан, тетрагидрофуран и т.д.
Реакцию каждого реакционноспособного производного с соединением [III] или соединением [II] можно осуществить в присутствии основания, например, при температуре от 0°C до 80°С, предпочтительно от 0°С до 50°С. Далее, в качестве основания можно использовать триэтиламин и т.д., и можно использовать любой растворитель, если только он не оказывает вредного воздействия на ход реакции, например, можно использовать соответствующим образом ацетонитрил, дихлорметан, тетрагидрофуран и т.д.
Соединение [I] настоящего изобретения можно также получить, превращая группу R1 и группу R3 соединения, полученного указанным выше способом, в нужный заместитель. Способ превращения заместителей можно выбрать соответствующим образом в зависимости от типов нужных заместителей; причем можно использовать следующие способы (способы а-q).
(способ a)
Соединение [I], в котором R1 представляет группу, содержащую замещенную гидроксильную группу (например, необязательно замещенную алкоксигруппу, замещенную карбонилоксигруппу или алкилсульфонилоксигруппу и т.д.) в формуле [I], можно получить, алкилируя, ацилируя или сульфонилируя обычным способом соответствующее соединение, содержащее гидроксильную группу в качестве R1. Например, алкилирование может протекать при температуре от -10°С до 80°С, ацилирование может протекать при температуре от 5°С до 80°С и сульфонилирование может протекать при температуре от 5°С до 80°С.
(способ b)
Соединение [I], в котором R1 представляет группу, содержащую замещенную аминогруппу в формуле [I], можно получить путем замещения обычным способом соответствующего соединения, содержащего аминогруппу в качестве R1, заместителем(заместителями) аминогруппы (например, алкоксикарбонильной группой, такой как трет-бутоксикарбонил, арилалкоксикарбонильной группой, такой как бензилоксикарбонильная группа и т.д., алканоильной группой, такой как формильная группа, ацетильная группа, пропионильная группа и т.д., алкильной группой, такой как метильная группа, этильная группа, пропильная группа и т.д., алкилсульфонильной группой, такой как метансульфонильная группа, этансульфонильная группа и т.д., алкенилсульфонильной группой, такой как винилсульфонильная группа и т.д., гетероциклической группой, такой как пиридильная группа и т.д., и т.д.). Альтернативно, это соединение можно получить, используя реагент, обеспечивающий синтез карбамата, такой как N,N'-сукцинимидилкарбонат и т.д., осуществляя взаимодействие, например, с алкоксиалкиловым спиртом и т.д. Замещение удобно осуществлять обычным способом, в зависимости от типов заместителей, путем алкилирования, ацилирования, сульфонилирования, арилирования и т.д. Далее, замещая атом водорода на аминогруппу, можно получить дизамещенное соединение. Рассматриваемая реакция может протекать при температуре от -20°С до 50°С.
Далее, в том случае, если соединение [I], в котором R1 представляет группу, содержащую замещенную аминогруппу, содержит карбамидную связь, его можно получить осуществляя взаимодействие соответствующего соединения амина с образующим карбамидную связь агентом, способом, аналогичным способу [способ A] или, способом, раскрытым в Japanese Provisional Patent Publication No.10-195037.
Далее, соединение [I], в котором R1 представляет группу, содержащую замещенную аминогруппу в формуле [I], можно получить, добавляя соединение, содержащее аминогруппу, к соответствующему соединению, содержащему углерод-углеродную двойную связь у R1. Рассматриваемую реакцию можно осуществить при температуре кипения растворителя, или в отсутствии катализатора.
(способ c)
Соединение [I], в котором R1 представляет группу, содержащую аминогруппу в формуле [I], можно получить, удаляя защитную группу из соответствующего соединения, содержащего замещенную аминогруппу у R1. Удаление защитной группы можно осуществить обычным способом (например, обработкой кислотой, обработкой основанием, каталитическим восстановлением и т.д.). Среди рассматриваемых реакций, реакция, осуществляемая путем обработки кислотой, может протекать при температуре от 5°С до 120°С, реакция, осуществляемая путем обработки основанием, может протекать при температуре от 5°С до 40°С, и реакция каталитического восстановления может протекать при температуре от 10°С до 40°С.
Далее, соединение [I], в котором R1 представляет группу, содержащую аминогруппу в формуле [I], можно получить, восстанавливая соответствующее соединение, содержащее нитрогруппу у R1. Восстановление можно осуществить в присутствии кислоты, осуществляя взаимодействие с хлоридом олова, цинка и т.д. Например, рассматриваемую реакцию можно осуществить при температуре кипения растворителя.
Далее, соединение [I], в котором R1 представляет группу, содержащую аминогруппу в формуле [I], можно получить, подвергая соответствующее соединение, содержащее карбоксильную группу у R1, перегруппировке Курциуса и т.д. Перегруппировку Курциуса можно осуществить, например, по способу, раскрытому в Advanced Organic Chemistry, vol.4, page 1054. То есть, ее можно осуществить, превращая карбоксильную группу в хлорангидрид, используя тионилхлорид и т.д. и затем, азидируя его с помощью азида натрия и т.д., с последующим гидролизом.
(способ d)
Соединение [I], в котором R1 представляет группу, содержащую гидроксильную группу в формуле [I], можно получить, удаляя обычным способом защитную группу у соответствующего соединения, содержащего замещенную гидроксильную группу у R1. Удаление защитной группы можно осуществить, используя обработку кислотой, обработку основанием, каталитическим восстановлением и т.д. в зависимости от типа защитной группы. Рассматриваемая реакция может протекать, например, при температуре от 0°С до 80°С, особенно предпочтительно от 5°С до 50°С.
Далее, соединение [I], в котором R1 представляет группу, содержащую гидроксильную группу в формуле [I], можно получить, восстанавливая соответствующее соединение, содержащее формильную группу у R1. Восстановление можно осуществить, проводя реакцию соединения в присутствии восстанавливающего агента, такого как боргидрид натрия и т.д. Рассматриваемая реакция может протекать, например, при температуре от -80°С до 80°С, особенно предпочтительно от -70°С до 20°С.
Далее, соединение [I], в котором R1 представляет группу, содержащую гидроксильную группу в формуле [I], можно получить, восстанавливая соответствующее соединение, содержащее сложноэфирную или карбоксильную группу у R1. Восстановление можно осуществить подвергая реакции соединение в присутствии восстанавливающего агента, такого как литийалюминийгидрид и т.д. Рассматриваемая реакция может протекать, например, при температуре от -50°С до 200°С, особенно предпочтительно от -20°С до 60°С.
(способ e)
В том случае, если R1 в формуле [I] представляет гидроксильную группу и содержит асимметрический центр у связывающей части, конфигурацию соединения можно изменить на противоположную конфигурацию, например, по способу Митсунобу и др., как раскрыто в Synthesis, pages 1 to 28, 1981. Более конкретно, превращение можно осуществить проводя реакцию соединения в присутствии трифенилфосфина, бензойной кислоты и диэтилазодикарбоксилата в подходящем растворителе. Рассматриваемая реакция может протекать, например, при температуре от 0°С до 60°С, особенно предпочтительно от 5°С до 40°С.
(способ f)
Соединение [I], в котором R1 представляет группу, содержащую необязательно замещенную тиольную группу в формуле [I], можно получить, осуществляя взаимодействие соответствующего соединения, содержащего гидроксильную группу у R1, с соответствующим соединением, содержащим тиольную группу, например, по способу Митсунобу и др., как раскрыто в Synthesis, pages 1 to 28, 1981. Более конкретно, реакцию можно осуществить, проводя реакцию соединения в присутствии трифенилфосфина и диэтилазодикарбоксилата в подходящем растворителе. Рассматриваемая реакция может протекать, например, при температуре кипения растворителя при нагревании.
Соединение [I], в котором R1 представляет группу, содержащую необязательно замещенную тиольную группу в формуле [I], можно получить, осуществляя взаимодействие соответствующего соединения [I], содержащего атом галогена у R1, с соответствующим соединением, содержащим тиольную группу. Рассматриваемая реакция может протекать, например, при температуре от -50°С до 150°С, особенно предпочтительно от 10°С до 100°С.
Кроме того, соединение [I], в котором R1 представляет группу, содержащую алкилтиогруппу, можно получить, алкилируя соответствующее соединение [I], содержащее тиольную группу у R1, или соответствующее соединение, содержащее защищенную тиольную группу (например, ацетилированную тиольную группу). Рассматриваемая реакция может протекать в присутствии основания, например, при температуре от -10°С до 80°С, особенно предпочтительно от 5°С до 50°С.
(способ g)
Соединение [I], в котором R1 в формуле [I] представляет группу, содержащую замещенную аминогруппу, можно получить подвергая соответствующее соединение [I], содержащее гидроксильную группу у R1, реакции аминирования, например, по способу Митсунобу и др., как раскрыто в Synthesis, pages 1 to 28 1981.
(способ h)
Соединение [I], в котором R1 в формуле [I] представляет группу, содержащую свободную карбоксильную группу, можно получить подвергая соответствующее соединение [I], содержащее этерифицированную карбоксильную группу у R1, реакции деэтерификации обычным способом (например, путем гидролиза основанием, таким как гидроксид натрия и т.д., кислотной обработкой хлористым водородом, бромистым водородом и т.д., восстановлением в атмосфере водорода, используя палладий (палладиевую чернь), палладий-на-угле и т.д., в зависимости от типа сложноэфирного остатка). При реакциях деэтерификации, например, гидролиз с использованием основания может протекать при температуре от 5°С до 70°С, обработка кислотой осуществляться при температуре от 5°С до 80°С, восстановление может происходить при температуре от 10°С до 40°С.
(способ i)
Соединение [I], в котором R1 в формуле [I] представляет группу, содержащую амидную связь, можно получить, осуществляя взаимодействие соответствующего соединения [I], содержащего свободную карбоксильную группу у R1, с соответствующим амином, или осуществляя взаимодействие соответствующего соединение [I], содержащего свободную аминогруппу у R1, с соответствующей карбоновой кислотой, в присутствии или в отсутствии конденсирующего агента. В качестве конденсирующего агента используют 1,1'-карбонилдиимидазол, 1,3-дициклогексилкарбодиимид, гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, изобутилхлорформиат или N-метилморфолин и т.д., которые обычно используют в реакции для образования амидной связи, используя карбоновую кислоту и амин. Рассматриваемая реакция может протекать, например, при температуре от -20°C до 50°С.
(способ j)
Соединение [I], в котором R1 в формуле [I] представляет группу, содержащую гетероциклическую группу, атом азота которой замещен оксогруппой (атом азота окислен) (например, N-оксоморфолиногруппу и т.д.) можно получить, обрабатывая соответствующее соединение [I], содержащее гетероциклическую группу у R1, окисляющим агентом (например, 3-хлорпербензойной кислотой, перекисью водорода, надуксусной кислотой, оксоном и т.д.). Рассматриваемая реакция может протекать, например, при температуре от 5°C до 50°С.
(способ k)
Соединение [I], в котором R1 в формуле [I] представляет группу, содержащую гетероциклическую группу, атом азота которой окислен, отличающееся от указанного выше соединения (способ j) (например, N-алкил-4-морфолиногруппу и т.д.), можно получить, осуществляя взаимодействие соответствующего соединения [I], содержащего гетероциклическую группу у R1, с алкилгалогенидом. Рассматриваемая реакция может протекать, например, при температуре от 20°C до 80°С.
(способ l)
Соединение [I], в котором R1 в формуле [I] представляет алкильную группу, можно получить, алкилируя обычным способом соответствующее соединение [I], в котором R3 представляет атом водорода. Алкильная группа может быть замещена. Рассматриваемая реакция может протекать, например, при температуре от 20°C до 80°С.
(способ m)
Соединение [I], в котором R1 в формуле [I] представляет группу, содержащую группу, атом серы которой монозамещен оксогруппой (например, сульфинильную группу и т.д.), можно получить, обрабатывая соответствующее соединение [I], содержащее тиогруппу у R1, окисляющим агентом (например, 3-хлорпербензойной кислотой, надуксусной кислотой, периодатом натрия, оксоном и т.д.). Рассматриваемая реакция может протекать, например, при температуре от -80°C до 150°С, особенно предпочтительно от 0°С до 40°С.
(способ n)
Соединение [I], в котором R1 в формуле [I] представляет группу, содержащую группу, атом серы которой дизамещен оксогруппами (например, сульфонильную группу и т.д.) можно получить, обрабатывая соответствующее соединение [I], содержащее тиогруппу у R1, окисляющим агентом (например, 3-хлорпербензойной кислотой, надуксусной кислотой, периодатом натрия, оксоном и т.д.). Рассматриваемая реакция может протекать, например, при температуре от -80°C до 150°С, особенно предпочтительно от 0°С до 40°С.
(способ o)
Соединение [I], в котором R1 в формуле [I] представляет группу, содержащую аминогруппу, можно получить, подвергая соответствующее соединение [I], содержащее карбонильную группу у R1, реакции восстановительного аминирования. Рассматриваемую реакцию можно осуществить указанным выше способом [Способ C].
(способ p)
Соединение [I], в котором R1 в формуле [I] представляет группу, содержащую сульфиновую кислоту, можно получить, осуществляя взаимодействие соответствующего соединения [I], содержащего алкилсульфинильную группу у R1, например, по способу, раскрытому в способе Synlett, April, pages 375 to 377, 1997.
(способ q)
Соединение [I], в котором R1 в формуле [I] представляет группу, содержащую имидазолидинильную группу или гексагидропиримидинильную группу, можно получить, осуществляя реакцию циклизации соответствующего соединения [I], содержащего аминоалкиламиногруппу у R1, например, в присутствии конденсирующего агента, такого как 1,1'-карбонилдиимидазол и т.д. Рассматриваемая реакция может протекать, например, при температуре от -20°C до 50°С.
В качестве растворителей, которые можно использовать в указанных выше реакциях от (способа a) до (способа q), можно использовать любой растворитель, если только он не оказывает вредного воздействия на ход реакции, например, можно использовать растворители, выбранные соответствующим образом из диоксана, диметилового эфира этиленгликоля, диметилацетамида, диметилформамида, гексаметилфосфорамида, бензола, тетрагидрофурана, толуола, этилацетата, спирта, дихлорметана, четыреххлористого углерода, 1,3-диметил-2-имидазолидина, уксусной кислоты, диэтилового эфира, метоксиэтана, диметилсульфоксида, ацетонитрила, воды и их смесей.
Между прочим, соединение [IV], используемое в настоящем изобретении в качестве исходного вещества, является новым соединением, и его можно получить, например, как представлено ниже на схеме:
где R51 представляет алкильную группу, R61 представляет защитную группу для аминогруппы, R52 представляет алкильную группу, которая может образовывать связь на своем конце, X3 представляет уходящую группу, X4 представляет уходящую группу, и кольцо A, кольцо B, R3 и R4 имеют указанные выше значения.
Так, осуществляют реакцию конденсации соединения пиридина [IX] и реагента Гриньяра [X], и далее защищают аминогруппу, получая соединение [XI]. Затем, полученное соединение восстанавливают, получая соединение [XII]. Далее, карбонильную группу соединения [XII] защищают кеталем, получая соединение [XIII], защитную группу у аминогруппы удаляют, получая соединение [XIV]. Затем осуществляют реакцию конденсации соединения [XIV] и соединения [XV], получая соединение [XVI], осуществляя затем его взаимодействие с соединением [XVII], или осуществляют реакцию конденсации соединения [XIV] и соединения [III], получая соединение [XVIII], и, удаляя у него защитную группу, получают соединение [IV].
Соединение [IV] содержит асимметрический атом углерода, и благодаря этому асимметрическому углероду существуют оптические изомеры. Используя оптический изомер указанного выше соединения [XIV], можно получить нужный оптический изомер соединения [IV].
Оптический изомер соединения [XIV] можно получить, подвергая рацемическую смесь соединения [XIV] разделению на оптические изомеры обычным способом. Разделение на оптические изомеры можно осуществить, например, осуществляя взаимодействие соединения [XIV] с N-ацил-оптически активной аминокислотой, или N-сульфонил-оптически активной аминокислотой, получая два типа диастереоизомерных солей, и выделяя и собирая одну из диастереоизомерных солей, используя разницу в их растворимостях.
Примерами ацильных групп N-ацил-оптически активных аминокислот являются ацетильная группа, пропионильная группа, тозильная группа или бензилоксикарбонильная группа, и примерами оптически активных аминокислот являются L-фенилаланин, L-лейцин, L-глутамин, L-метионин, L-валин, L-треонин, D-фенилаланин или D-фенилглицин.
Далее, соединение [II], используемое в настоящем изобретении в качестве исходного вещества, является новым соединением, и его можно получить, например, как представлено на схеме ниже:
где кольцо A, кольцо R11, R12, R61 и Х1 имеют указанные выше значения.
Так, соединение [XII] и соединение [V] подвергают реакции восстановительного аминирования, получая соединение [XIX], и удаляя защитную группу его аминогруппы, получают соединение [II-a]. Реакцию восстановительного аминирования можно осуществить аналогично способу [Способ C].
При получении указанного выше соединения [IV], каждое из промежуточных соединений не ограничено теми, которые представлены на схеме реакции, и можно с успехом использовать их соли или их реакционноспособные производные, если только они не оказывают вредного воздействия на ход реакции.
Далее, среди исходных веществ [II] настоящего изобретения, соединение [II-b] можно получить, например, как представлено ниже на схеме:
где R53 представляет алкильную группу, X3 представляет атом галогена, и кольцо A имеет указанные выше значения.
То есть, конденсируют соединение пиридина [XX] и соединение [XXI], и полученное соединение [XXII] восстанавливают, получая соединение [II-b].
Далее, среди исходных веществ настоящего изобретения, соединение формулы[II-c]:
где символы имеют указанные выше значения, можно получить представленным ниже способом.
где символы имеют указанные выше значения.
То есть, соединение [XII] восстанавливают, получая соединение [XXIII], и осуществляют удаление защитной группы у аминогруппы полученного соединения [XXIII], получая соединение [II-c].
Хотя существуют оптические изомеры соединения [II-c], способом, аналогичным указанному выше способу разделения на оптические изомеры для соединение [XIV], его можно получить, осуществляя разделение рацемической смеси на оптические изомеры.
Далее, при получении соединения или исходных веществ настоящего изобретения, если исходные вещества или промежуточные соединения содержат функциональную группу, для каждой из функциональных групп можно вводить подходящие защитные группы, обычным способом, помимо указанного выше способа, и, если их присутствие необязательно, эти защитные группы можно удалить.
В настоящем описании, термин алкильная группа означает, например, разветвленную или неразветвленную алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, такую как метильная группа, этильная группа, пропильная группа, бутильная группа, изобутильная группа, трет-бутильная группа, изопентильная группа и т.д., предпочтительно группу, содержащую 1-4 атома углерода. Термин алкенильная группа означает, например, разветвленную или неразветвленную алкенильную группу, содержащую 2-7 атомов углерода, такую как винильная группа, арильная группа, пропенильная группа, изопропенильная группа и т.д., предпочтительно группу, содержащую 1-4 атома углерода. Термин алкоксигруппа означает разветвленную или неразветвленную алкоксигруппу, содержащую 1-6 атомов углерода, такую как метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа, изопропоксигруппа, бутоксигруппа и т.д., предпочтительно группу, содержащую 1-4 атома углерода. Термин алканоильная группа означает разветвленную или неразветвленную алканоильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, такую как формильная группа, ацетильная группа, пропионильная группа, бутирильная группа, валерильная группа, трет-бутилкарбонильная группа и т.д., предпочтительно группу, содержащую 1-4 атома углерода. Термин низшая циклическая алкильная группа означает циклоалкильную группу, содержащую 3-8 атомов углерода, такую как циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа, циклогексильная группа, циклогептильная группа, циклооктильная группа и т.д., причем предпочтительны те группы, которые содержат 3-6 атомов углерода. Далее, атомы галогенов представлены атомом хлора, атомом брома, атомом фтора и атомом йода.
ПРИМЕРЫ
Далее настоящее изобретение будет раскрыто более подробно со ссылкой на примеры и сравнительные примеры, но этими примерами настоящее изобретение не ограничивается.
Пример 1
(1) В 30 мл метанола растворяют 1,43 г 1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксопиперидина и добавляют 114 мг боргидрида натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляют водный раствор хлорида аммония и этилацетат и после перемешивания смеси слои разделяют. Органический слой промывают водой и солевым раствором, сушат и затем растворитель удаляют, используя перегонку при пониженном давлении. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (хлороформ:ацетон=4:1), получая 0,99 г 1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-гидроксипиперидина, как представлено в таблице 1 ниже.
(2) 200 мг вышеуказанного соединения (1) затем очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (гексан:этилацетат=4:1), получая 18 мг (a) транс-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-гидроксипиперидина и 125 мг (b) цис-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-гидроксипиперидина, как представлено в таблице 1 ниже.
Пример 2
В 10 мл тетрагидрофурана растворяют 200 мг (2R)-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксопиперидина, добавляют 60 мг боргидрида натрия и смесь кипятят с обратным холодильником. Непрерывно поддерживая кипение смеси с обратным холодильником, к смеси по каплям добавляют смешанный растворитель, состоящий из 1 мл метанола и 5 мл тетрагидрофурана. Спустя 5 часов реакционную смесь выливают в воду и слои разделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом, объединенные органические слои промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат и затем растворитель удаляют, используя перегонку при пониженном давлении. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (гексан:этилацетат=1:1 до 1:2), получая 33 мг (a) (2R,4R)-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-гидроксипиперидина и 160 мг (b) (2R,4S)-1-[N-(1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-гидроксипиперидина, как представлено ниже в таблице 2.
Пример 3
Используют (2R)-1-[N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксопиперидин и обрабатывают по способу примера 2, получая (a) (2R,4R)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-гидроксипиперидин и (b) (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-гидроксипиперидин, как представлено ниже в таблице 2.
Пример 4
В 5 мл диметилформамида растворяют 150 мг 1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-гидроксипиперидина и добавляют 40 мг гидрида натрия (60%) при 0°C. К раствору добавляют 0,2 мл йодистого метила при 0°С и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем к раствору добавляют воду и этилацетат, смесь перемешивают и слои разделяют. Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Сконцентрированный остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (гексан:этилацетат=2:1), получая 72 мг (a) цис-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-метоксипиперидина и 36 мг (b) транс-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-метоксипиперидина, как представлено ниже в таблице 3.
Пример 5
Используют 1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-гидроксипиперидин и гидрохлорид 2-пиколилхлорида и обрабатывают по способу примера 4 выше, получая 1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-пиридилметокси)пиперидин, как представлено ниже в таблице 4.
Пример 6
В 2 мл толуольного раствора, содержащего 98 мг 1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-гидроксипиперидина, добавляют 57,6 мг гидрохлорида диметиламиноэтилхлорида, 12,5 мг тетрабутиламмонийбромида и 1 мл 10М водного раствора гидроксида натрия при комнатной температуре. После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 2 часов, перемешивание осуществляют далее при 60°С в течение 16 часов. После завершения реакции к реакционной смеси добавляют этилацетат и водный раствор бикарбоната натрия и слои разделяют. Органический слой промывают далее водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (хлороформ:метанол=19:1). Полученное маслянистое вещество обрабатывают 4M раствором хлористоводородной кислоты в этилацетате. Образовавшиеся осадки собирают фильтрованием и сушат, получая 53 мг гидрохлорида 1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-4-(1-диметиламиноэтокси)-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина, как представлено ниже в таблице 4.
Пример 7
Гидрохлорид 1-(2-хлорэтил)пиперидина и 1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-гидроксипиперидин обрабатывают по способу примера 6, получая гидрохлорид 1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(1-пиперидилэтокси)пиперидина, как представлено ниже в таблице 4.
Пример 8
В 3 мл дихлорметана растворяют 100 мг 1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксопиперидина, добавляют 0,03 мл пиперидина и 0,018 мл уксусной кислоты и смесь перемешивают. Добавляют 129,7 мг триацетоксиборгидрида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, слои разделяют и водный слой экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои промывают водой и солевым раствором, сушат и растворитель удаляют, используя перегонку при пониженном давлении. Затем остаток очищают, используя хроматографическую колонку с NH-силикагелем (гексан:этилацетат=4:1), получая транс-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-пиперидинопиперидин и цис-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-пиперидинопиперидин. Каждое из полученных соединений растворяют в 1 мл хлороформа, соответственно, и добавляют 0,2 мл 4М раствора хлористоводородной кислоты в этилацетате. После недолгого перемешивания смесь концентрируют при пониженном давлении, получая 58 мг (a) гидрохлорида транс-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-пиперидинопиперидина и 16 мг гидрохлорида (b) цис-1-{N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-пиперидинопиперидина, как представлено ниже в таблице 5.
Примеры с 9 по 44
Используют соответствующие исходные вещества, которые обрабатывают по способу примера 8, получая соединения, представленные ниже в таблицах с 6 по 18.
Пример 45
В 20 мл уксусной кислоты растворяют 2,45 г 1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксопиперидина и 3,85 г ацетата аммония и добавляют 5 г сульфата натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Затем добавляют 1,18 г триацетоксиборгидрида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. После завершения реакции добавляют 2М водный раствор бикарбоната натрия, хлороформ и воду. Смесь перемешивают в течение 0,5 час и слои разделяют. Водный слой снова экстрагируют хлороформом, объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (хлороформ:метанол=10:1). Полученное маслянистое вещество обрабатывают раствором 4М раствора хлористоводородной кислоты в этилацетате и концентрируют при пониженном давлении. Затем концентрат тщательно растирают с изопропиловым эфиром, получая 1,16 г гидрохлорида 4-амино-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина, как представлено ниже в таблице 19.
Пример 46
Используют (2R)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксопиперидин, который обрабатывают по способу примера 45, получая гидрохлорид (2R)-4-амино-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина, как представлено ниже в таблице 19.
Пример 47
В 20 мл дихлорметанового раствора, содержащего 1,06 г 4-амино-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина, добавляют 0,42 мл триэтиламина и 660 мг дибутилоксикарбоната и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (гексан:этилацетат=4:1), получая 130 мг (a) транс-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-трет-бутоксикарбониламинопиперидина и 120 мг (b) цис-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-трет-бутоксикарбониламинопиперидина, как представлено ниже в таблице 20.
Пример 48
100 мг транс-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-трет-бутоксикарбониламинопиперидина обрабатывают 4М раствором хлористоводородной кислоты в этилацетате. Добавляют эфир и гексан, образовавшиеся осадки собирают фильтрованием, промывают гексаном и сушат в вакууме, получая 56 мг гидрохлорида транс-4-амино-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина, как представлено ниже в таблице 21.
Пример 49
Используют цис-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-трет-бутоксикарбониламинопиперидин, который обрабатывают по способу примера 48, получая гидрохлорид цис-4-амино-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина, как представлено ниже в таблице 21.
Пример 50
В 1,2 мл дихлорметана растворяют 60 мг 4-амино-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина, добавляют 0,02 мл триэтиламина и 0,013 мл пропионилхлорида при охлаждении льдом и смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 20 мин. Реакционную смесь выливают в насыщенный солевой раствор и слои разделяют. Водный слой экстрагируют дихлорметаном, объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат и растворитель удаляют, используя перегонку. Остаток очищают, используя тонкослойную хроматографию на силикагеле (хлороформ:метанол=9:1), получая 40 мг (a) транс-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-пропиониламинопиперидина и 27 мг (b) цис-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-пропиониламинопиперидина, как представлено ниже в таблице 22.
Примеры c 51 по 69
Используют соответствующие исходные вещества, которые обрабатывают по способу примера 50, получая соединения, представленные ниже в таблицах c 23 по 33.
Пример 70
В 4 мл дихлорметанового раствора, содержащего 98 мг 4-амино-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина, добавляют последовательно 0,056 мл триэтиламина и 0,028 мл ацетилхлорида при 0°С и смесь перемешивают при 5°С в течение 0,5 час. После завершения реакции добавляют водный раствор бикарбоната натрия и хлороформ, смесь перемешивают и слои разделяют. Водный слой снова экстрагируют хлороформом, объединенные органические слои сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (хлороформ:этилацетат=4:1), и сушат в вакууме, получая 86 мг 4-ацетиламино-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина в форме порошка, как представлено ниже в таблице 34.
Пример 71
Используют 4-амино-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидин и гидрохлорид никотинхлорида, которые обрабатывают по способу примера 70, получая 1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(3-пиридилкарбониламино)пиперидин, как представлено ниже в таблице 34.
Пример 72
К 3 мл диметилформамидного раствора, содержащего 124 мг 4-амино-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина, добавляют 44 мг N-трет-бутоксикарбонилглицина, 58 мг гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида и 13,5 мг 1-гидрокси-1H-бензотриазола и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции добавляют водный раствор бикарбоната натрия и хлороформ, смесь перемешивают и слои разделяют. Водный слой снова экстрагируют хлороформом, объединенные органические слои сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (хлороформ:метанол=19:1), и обрабатывают 4M раствором хлористоводородной кислоты в этилацетате. Смесь концентрируют при пониженном давлении. Образовавшиеся осадки промывают изопропиловым эфиром, собирают фильтрованием и сушат в вакууме, получая 83 мг гидрохлорида 4-аминоацетиламино-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина, как представлено ниже в таблице 35.
Пример 73
Используют 4-Амино-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидин и N,N-диметилглицин, которые обрабатывают по способу примера 72, получая гидрохлорид 1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-4-диметиламиноацетиламино-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина, как представлено ниже в таблице 35.
Пример 74
К 25 мл этанольного раствора, содержащего 320 мг цис-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(4-нитробензоил)аминопиперидина, добавляют 480 мг дихлористого олова и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. После завершения реакции этанол удаляют, используя перегонку при пониженном давлении. Добавляют диэтиловый эфир и 2М водный раствор гидроксида натрия и слои разделяют. Органический слой снова промывают 2М водным раствором гидроксида натрия и затем промывают водой. Этот органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (хлороформ:метанол=19:1), и полученное маслянистое вещество обрабатывают 4M раствором хлористоводородной кислоты в этилацетате. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и тщательно растирают с изопропиловым эфиром, получая 152 мг гидрохлорида цис-4-(4-аминобензоил)амино-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина, как представлено ниже в таблице 36.
Пример 75
К 60 мл тетрагидрофуранового раствора, содержащего 3,91 г N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метиламина, добавляют 2,34 г 1,1'-карбонилдиимидазола и смесь перемешивают при 40°C в течение ночи. После того как растворитель удаляют, используя перегонку, добавляют этилацетат. Все органические слои промывают водой и насыщенным солевым раствором и сушат. Белые кристаллы, полученные в результате удаления растворителя путем перегонки при пониженном давлении, собирают, используя диизопропиловый эфир. Полученные белые кристаллы растворяют в 60 мл ацетонитрила и добавляют 3,5 мл йодистого метила. После того, как реакция протекает при 60°С в течение 2 часов, растворитель удаляют, используя перегонку при пониженном давлении. 224 мг остатка растворяют в 2 мл дихлорметана, добавляют при охлаждении льдом 100 мг цис-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(пропаноиламино)пиперидина и 0,11 мл триэтиламина и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливают в воду и слои разделяют. Водный слой экстрагируют дихлорметаном, объединенные органические слои промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат и растворитель удаляют, используя перегонку при пониженном давлении. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (гексан:этилацетат=1:3), получая 83,5 мг (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-пропаноиламинопиперидина, как представлено ниже в таблице 37.
Примеры с 76 по 84
Используют соответствующие исходные вещества, которые обрабатывают по способу примера 75, получая соединения, представленные ниже в таблицах с 37 по 39.
Пример 85
К 1 мл этилацетатного раствора, содержащего 212 мг (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-трет-бутоксикарбониламинопиперидина, добавляют 2 мл 4М раствора хлористоводородной кислоты в этилацетате при охлаждении льдом и смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 30 мин. После того как растворитель удаляют, используя перегонку при пониженном давлении, к остатку добавляют хлороформ и 2М водный раствор гидроксида натрия. Слои разделяют, водный слой экстрагируют хлороформом, объединенные органические слои сушат и растворитель удаляют, используя перегонку при пониженном давлении, получая 177 мг (2R,4S)-4-амино-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина, как представлено ниже в таблице 40.
Пример 86
Используют (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-трет-бутоксикарбониламинопиперидин, который обрабатывают по способу примера 85, получая (2R,4S)-4-амино-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидин, как представлено ниже в таблице 40.
Пример 87
К 2 мл дихлорметанового раствора, содержащего 253 мг (2R,4S)-4-амино-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина и 0,139 мл триэтиламина, добавляют 0,071 мл метансульфонилхлорида при охлаждении льдом и смесь перемешивают в течение часа. Реакционную смесь выливают в воду и слои разделяют. Водный слой экстрагируют хлороформом, объединенные органические слои промывают, сушат и растворитель удаляют, используя перегонку при пониженном давлении. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (гексан:этилацетат=1:1), получая 243 мг (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-4-метансульфониламино-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина, как представлено ниже в таблице 41.
Пример 88
Используют (2R,4S)-4-амино-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидин и этансульфонилхлорид, которые обрабатывают по способу примера 87, получая (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-4-этансульфониламино-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидин, как представлено ниже в таблице 41.
Пример 89
К 1 мл диметилформамидного раствора, содержащего 58,4 мг (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-4-метансульфониламино-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина, добавляют 4,6 мг гидрида натрия при охлаждении льдом. Смесь перемешивают в течение 30 мин, добавляют 0,010 мл йодистого метила и далее смесь перемешивают в течение часа. Реакционную смесь выливают в воду и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат и растворитель удаляют, используя перегонку при пониженном давлении. Затем остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (гексан:этилацетат=2:1), получая 36,7 мг (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-4-(N-метансульфонил-N-метил)амино-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина, как представлено ниже в таблице 41.
Пример 90
Используют (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-этансульфониламинопиперидин, который обрабатывают по способу примера 89, получая (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(N-метил N-этансульфонил)аминопиперидин, как представлено ниже в таблице 41.
Пример 91
К 20 мл толуольного раствора, содержащего 985 мг (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-гидроксипиперидина и 129 мг тетрабутиламмонийбромида и 10 мл 10М водного раствора гидроксида натрия, добавляют при комнатной температуре 1,21 мл 2-(2-бромэтокси)тетрагидропирана, температуру смеси повышают до 60°С-70°С и смесь перемешивают в течение ночи. Затем добавляют 2,42 мл 2-(2-бромэтокси)тетрагидропирана и смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь выливают в насыщенный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат и растворитель удаляют, используя перегонку при пониженном давлении. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (гексан:этилацетат=3:2), получая 1,12 г (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-{2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси}пиперидина, как представлено ниже в таблице 42.
Пример 92
К 30 мл метанольного раствора, содержащего 1,04 г (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-{2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси}пиперидина, добавляют 64 мг моногидрата p-толуолсульфоновой кислоты и смесь перемешивают в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, затем остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (хлороформ:этилацетат=1:1), получая 703 мг (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-гидроксиэтокси)пиперидина, как представлено ниже в таблице 42.
Пример 93
К 2 мл тетрагидрофуранового раствора, содержащего 53,6 мг (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-гидроксиэтокси)пиперидина, 13,8 мг 4H-[1,2,4]триазола и 24,4 мг трифенилфосфина, добавляют 0,092 мл 40% раствора диэтилазодикарбоксилата в толуоле при охлаждении льдом. Температуру смеси повышают до комнатной температуры и смесь перемешивают в течение ночи. Затем температуру повышают до 50°C, добавляют 24,4 мг трифенилфосфина и смесь перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат и растворитель удаляют, используя перегонку. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (хлороформ:этилацетат=1:1 и хлороформ:метанол=19:1), получая 43,2 мг (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-{2-(1,2,4)триазолилэтокси}пиперидина, как представлено ниже в таблице 42.
Примеры 94 и 95
Соответствующие исходные вещества обрабатывают по способу примера 93, получая соединения, представленные ниже в таблице 42.
Пример 96
К 2 мл дихлорметанового раствора, содержащего 215 мг (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-гидроксиэтокси)пиперидина и 0,084 мл триэтиламина, добавляют 0,037 мл метансульфонилхлорида при охлаждении льдом и смесь перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают солевым раствором, сушат и растворитель удаляют, используя перегонку при пониженном давлении. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (хлороформ:этилацетат=2:1), получая 189 мг (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-метансульфонилоксиэтокси)пиперидина, как представлено ниже в таблице 42.
Пример 97
(1) К 1 мл дихлорметанового раствора, содержащего 61,5 мг (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-метансульфонилоксиэтокси)пиперидина и 0,028 мл триэтиламина, добавляют 0,013 мл морфолина при охлаждении льдом и смесь кипятят с обратным холодильником при нагревании в течение ночи. Далее добавляют 1 мл морфолина и смесь перемешивают в течение 8 часов. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат и растворитель удаляют, используя перегонку. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (хлороформ:метанол=19:1) и хроматографическую колонку с NH-силикагелем (гексан:этилацетат=2:1), получая 36,3 мг (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-морфолиноэтокси)пиперидина.
(2) В 1,0 мл хлороформа растворяют 30,7 мг указанного выше соединения (1) и добавляют 0,02 мл 4M раствора хлористоводородной кислоты в этилацетате. Смесь перемешивают в течение некоторого времени и концентрируют при пониженном давлении, получая 35,3 мг гидрохлорида (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-морфолиноэтокси)пиперидина, как представлено ниже в таблице 42.
Пример 98
Используют (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-метансульфонилоксиэтокси)пиперидин и диэтиламин, которые обрабатывают по способу примера 97(1), получая (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-4-(2-диэтиламиноэтокси)-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидин, как представлено в таблице 42.
Пример 99
В 2 мл дихлорметана растворяют 200 мг (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-гидроксипиперидина, затем добавляют 0,1 мл этилизоцианата и 0,1 мл триэтиламина и смесь перемешивают при нагревании при 60°С в течение 3 дней. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду и хлороформ и слои разделяют. Водный слой снова экстрагируют хлороформом и объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют, используя перегонку при пониженном давлении, и остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (гексан:этилацетат=1:1), получая 78 мг (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-4-этиламинокарбонилокси-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина, как представлено ниже в таблице 42.
Пример 100
В 2 мл дихлорметана растворяют 200 мг (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-гидроксипиперидина, затем последовательно добавляют 0,1 мл хлорида морфолин-4-карбоновой кислоты и 0,1 мл триэтиламина и смесь перемешивают при нагревании при 60°С в течение 3 дней. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду и хлороформ и слои разделяют. Водный слой снова экстрагируют хлороформом и объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия. Затем растворитель удаляют, используя перегонку при пониженном давлении, остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (гексан:этилацетат=1:1), получая 68 мг (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-морфолинокарбонилоксипиперидина, как представлено ниже в таблице 42.
Пример 101
В 5 мл тетрагидрофурана растворяют 248 мг (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-гидроксипиперидина, затем добавляют 81 мг 1,1'-карбонилдиимидазола и смесь перемешивают при нагревании при 60°С в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду и хлороформ и слои разделяют. Водный слой снова экстрагируют хлороформом и затем объединенные органические слои промывают водой. Органический слой сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют, используя перегонку при пониженном давлении. Полученный сконцентрированный остаток очищают, используя хроматографическую колонку с NH-силикагелем (гексан:этилацетат=1:1), получая 135 мг (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(1-имидазолил)карбонилоксипиперидина, как представлено ниже в таблице 42.
Пример 102
(1) В 3 мл ацетонитрила растворяют 298 мг (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(1-имидазолил)карбонилоксипиперидина, затем добавляют 0,06 мл йодистого метила и смесь перемешивают при нагревании в течение часа. Раствор охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют, используя перегонку при пониженном давлении. К остатку добавляют 2,5 мл метиленхлорида, 0,11 мл 4-метилпиперазина и 0,14 мл триэтиламина и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляют водный раствор бикарбоната натрия и хлороформ и смесь перемешивают в течение 30 мин. Слои разделяют, полученный органический слой промывают далее водой и сушат над сульфатом магния. Растворитель удаляют, используя перегонку при пониженном давлении, и полученный остаток очищают, используя хроматографическую колонку с NH-силикагелем (гексан:этилацетат=2:1), получая (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(4-метилпиперазино)карбонилоксипиперидин.
(2) Указанное выше соединение (1) обрабатывают 4M раствором хлористоводородной кислоты в этилацетате, получая 78 мг гидрохлорида (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-4-(4-метилпиперазино)карбонилокси-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина, как представлено ниже в таблице 43.
Примеры с 103 по 105
Используют соответствующие исходные вещества, которые обрабатывают по способу примеров 102 (1) и (2), получая соединения, представленные ниже в таблице 43.
Пример 106
(1) В 100 мл тетрагидрофурана растворяют 5 г цис-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-гидроксипиперидина, 10,5 г трифенилфосфина и 4,88 г бензойной кислоты, затем последовательно добавляют 18,3 мл 40% толуольного раствора диэтилазодикарбоксилата при охлаждении льдом и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляют воду и этилацетат и смесь перемешивают в течение 30 мин. Раствор расслаивается, полученный органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (гексан:этилацетат=4:1), получая 4,36 г транс-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-4-бензоилокси-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина.
(2) В 10 мл метанола растворяют 1,4 г полученного выше соединения (1), затем добавляют 325 мг карбоната калия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. После того как раствор концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя, добавляют воду и этилацетат и слои разделяют. Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (гексан:этилацетат=4:1), получая 0,68 г транс-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-гидроксипиперидина, как представлено ниже в таблице 44.
Пример 107
К 10 мл тетрагидрофурана добавляют 98 мг транс-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-гидроксипиперидина, 70 мг [1,2,4]триазола и 262 мг трифенилфосфина, затем добавляют 0,48 мл 40% толуольного раствора диэтилазодикарбоксилата и смесь перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 16 часов. После завершения реакции добавляют водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат и смесь перемешивают в течение 30 мин. Реакционную разделяют на слои, полученный органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (хлороформ:метанол=9:1), получая 46 мг цис-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(1,2,4-триазолил)пиперидина, как представлено ниже в таблице 44.
Пример 108
Используют цис-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-гидроксипиперидин и 4,6-дигидрокси-2-меркаптопиримидин, которые обрабатывают по способу примера 107, получая соединение, как представлено ниже в таблице 45.
Пример 109
Используют (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-гидроксипиперидин, который обрабатывают по способу примера 106 (1) и (2), получая (2R,4R)-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-гидроксипиперидин, как представлено ниже в таблице 46.
Примеры со 110 по 112
Используют соответствующие исходные вещества, которые обрабатывают по способу примера 107, получая соединения, представленные ниже в таблице 46.
Пример 113
(1) 30 мл тетрагидрофуранового раствора, содержащего 1,2 мл триэтилфосфоноацетата, охлаждают льдом и медленно добавляют гидрид натрия. Поддерживая ту же температуру, смесь перемешивают в течение 30 мин и по каплям добавляют 30 мл тетрагидрофуранового раствора, содержащего 3,02 г (2R)-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксопиперидина. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат и растворитель удаляют, используя перегонку при пониженном давлении. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (гексан:этилацетат=4:1), получая (2R)-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-4-этоксикарбонилметилиден-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидин в виде бесцветной жидкости.
(2) Полученное выше соединение (1) растворяют в 50 мл метанола, добавляют 500 мг палладия-на-угле и смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение ночи. Катализатор удаляют и метанол удаляют, используя перегонку при пониженном давлении; остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (гексан:этилацетат=4:1), получая 3,23 г 2R)-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-4-этоксикарбонилметил-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина, как представлено ниже в таблице 46.
Пример 114
(1) В 20 мл метанола растворяют 3,23 г (2R)-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-4-этоксикарбонилметил-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина и добавляют 5,73 мл 2М водного раствора гидроксида натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После нейтрализации смеси 2М хлористоводородной кислотой метанол удаляют перегонкой при пониженном давлении и водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат и растворитель удаляют, используя перегонку при пониженном давлении, получая 2,97 г (2R)-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-4-карбоксиметил-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина в виде порошка желтого цвета.
(2) 200 мг полученного выше соединения (1) растворяют в 2 мл диметилформамида, добавляют 84 мг гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, 65 мг 1-гидрокси-1H-бензотриазола и 0,037 мл морфолина и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным водным раствором лимонной кислоты, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат, растворитель удаляют, используя перегонку, до получения остатка, который очищают, используя хроматографическую колонку с NH-силикагелем (гексан:этилацетат=2:1), получая 138 мг (2R)-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-морфолинокарбонилметилпиперидина, как представлено ниже в таблице 46.
Примеры с 115 по 117
Используют соответствующие исходные вещества, которые обрабатывают по способу примера 114 (2), получая соединения, представленные ниже в таблице 46.
Пример 118
(1) В 10 мл этанола растворяют 1,49 г (2R)-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксопиперидина и добавляют 226 мг гидрохлорида гидроксиламина и 267 мг ацетата натрия. Смесь перемешивают в течение ночи. Этанол удаляют, используя перегонку при пониженном давлении, к остатку добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат. Растворитель удаляют, используя перегонку при пониженном давлении, получая соединение в виде смолы.
(2) Полученное выше соединение (1) растворяют в 50 мл метанола и добавляют 844 мг хлорида никеля. Смесь охлаждают на льду и медленно добавляют 224 мг боргидрида натрия. После перемешивания смеси в течение ночи ее концентрируют при пониженном давлении, добавляют воду и этилацетат и слои разделяют. Органический слой промывают насыщенными солевым раствором и сушат. Растворитель удаляют, используя перегонку при пониженном давлении, получая 1,44 г (2R)-4-амино-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина, как представлено ниже в таблице 47.
Пример 119
Используют (2R)-1-{N-(3,5-бистрифторметилфенил)метил-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксопиперидин, который обрабатывают по способу примера 119 (1) и (2), получая (2R)-4-амино-1-{N-(3,5-бистрифторметилфенил)метил-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидин, как представлено ниже в таблице 47.
Пример 120
Используют (2R)-4-амино-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидин, который обрабатывают по способу примера 50, получая (a) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-пиразинилкарбониламино)пиперидин и (b) (2R,4R)-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-пиразинилкарбониламино)пиперидин, как представлено ниже в таблице 47.
Пример 121
В 2 мл ацетонитрильного раствора, содержащего 80 мг (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-морфолинопиперидина, добавляют 0,034 мл йодистого метила и смесь перемешивают при 60°С в течение ночи. Растворитель удаляют, используя перегонку, и выпавший в осадок порошок желтого цвета сушат, получая 98 мг (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(N-метил-4-морфолинио)пиперидинйодида, как представлено ниже в таблице 48.
Пример 122
Используют (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-морфолинопиперидин, который обрабатывают по способу примера 121, получая (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(N-метил-4-морфолино)пиперидинйодид, как представлено ниже в таблице 48.
Пример 123
В 2 мл дихлорметанового раствора, содержащего 80 мг (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-морфолинопиперидина, добавляют 34 мг 3-хлорпербензойной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и водный слой экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат и растворитель удаляют, используя перегонку при пониженном давлении. Выпавший в осадок порошок белого цвета сушат, получая 79 мг (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(N-оксоморфолино)пиперидина, как представлено ниже в таблице 48.
Пример 124
Используют (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-морфолинопиперидин, который обрабатывают по способу примера 123, получая (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(N-оксоморфолино)пиперидин, как представлено ниже в таблице 48.
Примеры со 125 по 127
Используют соответствующие исходные вещества, которые обрабатывают по способу примера 8, получая соединения, представленные ниже в таблице 49.
Примеры со 128 по 136
Используют соответствующие исходные вещества, которые обрабатывают по способу примера 50, получая соединения, представленные ниже в таблицах 49-51.
Пример 137
В 2 мл дихлорметана растворяют 263 мг (2R)-4-амино-1-[N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина, при комнатной температуре добавляют 52 мкл 2-хлорэтилизоцианата и 167 мкл триэтиламина и смесь перемешивают в течение 2 часов. К раствору добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия, дихлорметановый слой выделяют и водный слой далее экстрагируют хлороформом. Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат и концентрируют. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (хлороформ:метанол=9:1), получая 109 мг (2R)-4-(2-хлорэтил)уреидо-1-[N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина, как представлено в таблице 51.
Пример 138
В 20 мл диметилформамида растворяют 2,65 г гидрохлорида (2R)-4-амино-1-[N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина и 1 г 5-формилфуран-2-карбоновой кислоты и добавляют 1,92 г гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, 0,6 г 1-гидрокси-1H-бензотриазола и 1,4 мл триэтиламина. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакции добавляют водный раствор лимонной кислоты и этилацетат и слои разделяют. Органический слой далее промывают насыщенным солевым раствором, и объединенные органические слои сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с NH-силикагелем (гексан:этилацетат=2:1), получая 289 мг (a) (2R,4S)-1-[N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил]аминокарбонил-4-(5-формилфуран-2-ил)карбамоил-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина и 185 мг (b) (2R,4S)-1-[N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил]аминокарбонил-4-(5-формилфуран-2-ил)карбамоил-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина, как представлено ниже в таблице 52.
Примеры со 140 по 168
Используют соответствующие исходные вещества, которые обрабатывают по способу примера 138, получая соединения, как представлено в таблицах 53-57 ниже.
Пример 169
В 1 мл тетрагидрофурана растворяют 80 мг (2R,4S)-4-амино-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина, при охлаждении льдом добавляют 25,7 мг 1,1-карбонилдиимидазола и смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 30 мин. К раствору 19 мкл 2-аминоэтанола при охлаждении льдом добавляют 44 мкл триэтиламина и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 22 часов. Растворитель удаляют, используя перегонку, к остатку добавляют воду и дихлорметан и слои разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат и концентрируют. К остатку добавляют изопропиловый эфир, и выпавшие в осадок кристаллы белого цвета собирают фильтрованием, получая 74 мг (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-гидроксиэтил)уреидопиперидина, как представлено ниже в таблице 57.
Примеры со 170 по 173
Используют соответствующие исходные вещества, которые обрабатывают по способу примера 169, получая соединения, представленные, как представлено ниже в таблице 57.
Примеры со 174 по 177
Используют соответствующие исходные вещества, которые обрабатывают по способу примера 87, получая соединения, представленные, как представлено ниже в таблице 58.
Пример 178
В 10 мл дихлорметана растворяют 1,01 г (2R,4S)-4-амино-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина и 0,558 мл триэтиламина, при охлаждении льдом добавляют 0,314 мл 2-хлорэтансульфонилхлорида и смесь перемешивают в течение 4 часов. Раствор выливают в воду, слои разделяют и водный слой далее экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат и концентрируют. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (гексан:этилацетат=2:1), получая 725 мг (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-4-этиленсульфониламино-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина, как представлено ниже в таблице 58.
Пример 179
Используют (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-метиламинопиперидин, который обрабатывают по способу примера 178, получая (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-4-(1-этиленсульфонил-1-метиламино)-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидин, как представлено в таблице 58.
Примеры 180-181
Используют соответствующие исходные вещества, которые обрабатывают по способу примера 87, получая соединения, представленные ниже в таблице 59.
Примеры 183-184
Используют соответствующие исходные вещества, которые обрабатывают по способу примера 89, получая соединения, представленные ниже в таблице 59.
Пример 185
Используют (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-гидроксипиперидин и 2-метоксиэтилхлорид, которые обрабатывают по способу примера 91, получая (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-метоксиэтокси)пиперидин, как представлено ниже в таблице 59.
Примеры со 186 по 189
Используют соответствующие исходные вещества, которые обрабатывают по способу примеров 91 и 92, получая соединения, представленные ниже в таблицах 59 и 60.
Пример 190
Используют (2R,4S)-1-{N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-гидроксиэтокси)пиперидин и метансульфонилхлорид, которые и обрабатывают по способу примера 96, получая (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-метансульфонилоксиэтокси)пиперидин, как представлено ниже в таблице 60.
Примеры со 191 по 196
Используют соответствующие исходные вещества, которые обрабатывают по способу примера 97, получая соединения, представленные ниже в таблицах 60 и 61.
Примеры 197-198
Используют соответствующие исходные вещества, которые обрабатывают по способу примера 101, получая соединения, представленные ниже в таблице 62.
Примеры со 199 по 205
Используют соответствующие исходные вещества, которые обрабатывают по способу примеров 102 (1) или 102 (1) и (2), получая соединения, представленные ниже в таблице 63.
Пример 206
Используют (2R,4S)-1-[N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-пиперидинопиперидин, который обрабатывают по способу примера 123, получая (2R,4S)-1-[N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(N-оксопиперидино)пиперидин, как представлено ниже в таблице 65.
Пример 207
В 4 мл этанола растворяют 124 мг (2R,4S)-1-[N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил]аминокарбонил-4-(5-формилфуран-2-ил)карбамоил-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина, добавляют 3,8 мг боргидрида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. К раствору добавляют водный раствор бикарбоната натрия, смесь перемешивают в течение 10 мин и концентрируют, затем этанол удаляют, используя перегонку. К остатку добавляют этилацетат и воду и слои разделяют. Органический слой сушат и концентрируют. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (хлороформ:метанол=19:1), получая 68 мг (2R,4S)-1-[N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(5-гидроксиметилфуран-2-ил)карбамоилпиперидина, как представлено ниже в таблице 65.
Пример 208
В 4 мл дихлорэтана растворяют 124 мг (2R,4S)-1-[N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил]аминокарбонил-4-(5-формилфуран-2-ил)карбамоил-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина, 44 мкл морфолина и 2,9 мкл уксусной кислоты, добавляют 106 мг триацетоксиборгидрида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. К раствору добавляют водный раствор карбоната натрия и хлороформ, полученную смесь перемешивают в течение 10 мин и слои разделяют. Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с NH-силикагелем (н-гексан:этилацетат=1:1). Полученное маслянистое вещество обрабатывают 4M раствором хлористоводородной кислоты в этилацетате, получая 78 мг гидрохлорида (2R,4S)-1-[N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(5-морфолинометилфуран-2-ил)карбамоилпиперидина, как представлено ниже в таблице 65.
Пример 209
В смеси 3,3 мл толуола и 0,4 мл дихлорметана растворяют 197 мг (2R,4S)-1-[N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-гидроксипиперидина и добавляют 78 мг 1,1'-карбонилдиимидазола. Смесь перемешивают при 60°С в течение 4 часов. Добавляют дистиллированную воду, смесь экстрагируют хлороформом, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 3,7 мл ацетонитрила, добавляют 100 мкл йодистого метила и смесь перемешивают при 50°C в течение 3 часов. Раствор концентрируют при пониженном давлении, к остатку добавляют 3,6 мл толуола и 156 мкл тиоморфолина и смесь перемешивают при 70°С в течение 16 часов. Добавляют дистиллированную воду, смесь экстрагируют хлороформом, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (гексан:этилацетат=2:1 до 1:2), получая 197 мг (2R,4S)-1-[N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-тиоморфолинокарбонилоксипиперидина, как представлено ниже в таблице 65.
Примеры с 210 по 212
Используют соответствующие исходные вещества, которые обрабатывают по способу примера 209, получая соединения, представленные ниже в таблице 65.
Пример 213
В 1,9 мл дихлорметана растворяют 62 мг (2R,4S)-1-[N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-тиоморфолинокарбонилоксипиперидина, при охлаждении льдом добавляют 22 мг 3-хлорпербензойной кислоты и смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин. Раствор экстрагируют, добавляя 0,1М водный раствор гидроксида натрия и этилацетат. Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток очищают, используя тонкослойную хроматографию на силикагеле (хлороформ:ацетон=4:1), получая 63 мг (2R,4S)-1-[N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(1-оксотиоморфолино)карбонилоксипиперидин, как представлено ниже в таблице 65.
Пример 214
В 2,4 мл дихлорметана растворяют 79 мг (2R,4S)-1-[N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-тиоморфолинокарбонилоксипиперидина, добавляют 68 мг 3-хлорпербензойной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Раствор экстрагируют, добавляя 0,1M водный раствор гидроксида натрия и этилацетат. Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток очищают, используя тонкослойную хроматографию на силикагеле (хлороформ:ацетон=4:1), получая 76 мг (2R,4S)-1-[N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил]аминокарбонил-4-(1,1-диоксотиоморфолино)карбонилокси-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина, как представлено в таблице 65 ниже.
Пример 215
В 1 мл тетрагидрофурана растворяют 78 мг (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2,2,5-триметил[1,3]диоксолан-5-ил)карбамоилпиперидина и при охлаждении льдом добавляют 0,5 мл 2М водный раствор хлористоводородной кислоты. Через 15 мин температуру повышают до комнатной температуры и смесь далее перемешивают в течение 30 мин. Смесь выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат и концентрируют. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (хлороформ:этилацетат=2:1), получая 64 мг (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(1,1-ди(гидроксиметил)этил}карбамоилпиперидина, как представлено в таблице 66 ниже.
Пример 216
В 1 мл дихлорметана растворяют 50,5 мг (2R,4S)-4-амино-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина и при охлаждении льдом добавляют 25,2 мг метилизоцианата. После того как температуру смеси повышают до комнатной температуры, смесь перемешивают в течение 30 мин. Раствор выливают в воду, дихлорметановый слой выделяют и водный слой далее экстрагируют хлороформом. Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат и концентрируют. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (хлороформ:метанол=19:1), получая 47,9 мг (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-метилуреидопиперидина, как представлено в таблице 66 ниже.
Пример 217
Используют (2R,4S)-4-амино-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидин и трет-бутилизоцианат, которые обрабатывают по способу примера 216, получая (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-4-трет-бутилуреидо-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидин, как представлено в таблице 66.
Пример 218
В 1 мл дихлорметана растворяют 50,5 мг (2R,4S)-4-амино-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина и при охлаждении льдом добавляют 42 мкл триэтиламина и 18 мкл диметилкарбамоилхлорида. После того как температуру смеси повышают до комнатной температуры, смесь перемешивают в течение ночи. Растворитель выливают в воду, дихлорметановый слой выделяют и водный слой далее экстрагируют хлороформом. Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат и концентрируют. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (хлороформ:метанол=39:1), получая 41,8 мг (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-4-(3,3-диметилуреидо)-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина, как представлено в таблице 66 ниже.
Примеры с 219 по 224
Используют соответствующие исходные вещества, которые обрабатывают по способу примера 216, получая соединения, представленные ниже в таблице 67.
Пример 225
(1) Используют 80 мг (2R,4S)-4-амино-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина, который обрабатывают по способу примера 216, получая (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(4-метилпиперазинокарбамоил)пиперидин.
(2) Полученное выше соединение (1) растворяют в 1 мл этилацетата, при охлаждении льдом добавляют 0,5 мл 4М раствора хлористоводородной кислоты в этилацетате и смесь перемешивают в течение 30 мин при охлаждении льдом. Растворитель удаляют, используя перегонку при пониженном давлении, и добавляют диэтиловый эфир. Выпавшие в осадок кристаллы белого цвета собирают фильтрованием, получая 80 мг гидрохлорида (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(4-метилпиперазинокарбамоил)пиперидина, как представлено ниже в таблице 67.
Пример 226
В 2 мл дихлорметана растворяют 100 мг (2R,4S)-4-амино-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина, при охлаждении льдом добавляют 33 мкл триэтиламина и 19 мкл метилхлорформиата и смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 30 мин. Раствор выливают в воду и дихлорметановый слой выделяют и водный слой далее экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат и концентрируют. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (хлороформ:метанол=19:1), получая 80 мг (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-метоксикарбамоилпиперидина, как представлено ниже в таблице 66.
Примеры с 227 по 229
Используют соответствующие исходные вещества, которые обрабатывают по способу примера 226, получая соединения, представленные ниже в таблице 68.
Пример 230
В 1,2 мл ацетонитрила растворяют 22 мг 2-этоксиэтанола, и к этому добавляют 94 мг N,N'-дисукцинимидилкарбоната и 0,1 мл триэтиламина и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часа. Растворитель удаляют, используя перегонку, к остатку добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат и экстрагируют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат и концентрируют. Остаток растворяют в 0,8 мл дихлорметана, добавляют 80 мг (2R,4S)-4-амино-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина и 33 мкл триэтиламина и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К раствору добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и дихлорметан и экстрагируют. Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат и концентрируют. Остаток очищают, используя тонкослойную хроматографию на силикагеле (хлороформ:метанол=19:1), получая 85 мг (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-4-(2-этоксиэтокси)карбамоил-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина, как представлено в таблице 68 ниже.
Пример 231
Используют 3-гидрокси-3-метилбутанол и (2R,4S)-4-амино-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидин, которые обрабатывают по способу примера 230, получая (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(3-гидрокси-3-метилбутокси)карбамоилпиперидин, как представлено в таблице 68 ниже.
Пример 232
(1) В 1 мл тетрагидрофурана растворяют 119 мг (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-винилсульфониламинопиперидина. Добавляют 26 мкл морфолина при комнатной температуре и смесь кипятят с обратным холодильником при нагревании. Через 5 часов добавляют 26 мкл морфолина и смесь далее кипятят с обратным холодильником при нагревании в течение 2,5 час. Раствор концентрируют и остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (хлороформ:метанол=19:1), получая 129 мг (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-морфолиноэтил)сульфониламинопиперидина.
(2) В 1 мл хлороформа растворяют 34,1 мг указанного выше соединения (1) и добавляют 25 мкл 4M раствором хлористоводородной кислоты в этилацетате. Смесь концентрируют, получая 33,1 мг гидрохлорида (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-морфолиноэтил)сульфониламинопиперидина, как представлено ниже в таблице 69.
Примеры с 233 по 238
Используют соответствующие исходные вещества, которые обрабатывают по способу примера 232 (1) и (2), получая соединения, представленные ниже в таблице 69.
Пример 239
В смеси 1,6 мл диметилформамида и 0,2 мл дихлорметана растворяют 101 мг (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-гидроксипиперидина, добавляют 39 мг (S)-(-)-2-пирролидон-5-карбоновой кислоты, 58 мг гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида и 12 мг 4-(диметиламино)пиридина и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов, после чего продолжают перемешивание при 60°С в течение 4 дней. К раствору добавляют 5% водный раствор лимонной кислоты и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (хлороформ:ацетон=4:1 до 2:1), получая 64 мг (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-4-((2S)-5-оксопирролидин-2-ил}карбонилокси-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина, как представлено ниже в таблице 70.
Пример 240
(1) В смеси 3,2 мл толуола и 0,4 мл дихлорметана растворяют 179 мг (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-гидроксипиперидина, добавляют 69 мг 1,1'-карбонилдиимидазола и смесь перемешивают при 60°С в течение 3 часов. Добавляют дистиллированную воду и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 3,2 мл ацетонитрила, добавляют 88 мкл йодистого метила и смесь перемешивают при 50°С в течение 3 часов. После того, как раствор сконцентрируют, добавляют 3,2 мл толуола и 114 мкл триазолидина и смесь перемешивают при 70°С в течение 16 часов. Добавляют дистиллированную воду и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (гексан:этилацетат=1:1 до 1:2), получая 141 мг (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(1,3-тетрагидротиазол-3-ил)карбонилоксипиперидина.
(2) В 2 мл дихлорэтана растворяют 62 мг указанного выше соединения (1), при охлаждении льдом добавляют 22 мг 3-хлорпербензойной кислоты и смесь перемешивают при 0°С в течение часа. К смеси добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют. Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают, используя тонкослойную хроматографию на силикагеле (хлороформ:ацетон=4:1), получая 42 мг (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(1-оксо-1,3-тетрагидротиазол-3-ил)карбонилоксипиперидина, как представлено ниже в таблице 70.
Пример 241
(1) В 1,9 мл толуола растворяют 101 мг (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-гидроксипиперидина, добавляют 46 мкл сложного этилового эфира изоцианат уксусной кислотыи одну каплю уксусной кислоты и смесь перемешивают при 70°С в течение 16 часов. Раствор концентрируют и остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (гексан:этилацетат=2:1 до 1:1), получая 124 мг (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-4-этоксикарбонилметиламинокарбонилокси-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина.
(2) В смеси 1,35 мл тетрагидрофурана и 0,15 мл метанола растворяют 106 мг указанного выше соединения (1), добавляют 92 мкл 2М водного раствора гидроксида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. После того как раствор сконцентрируют, добавляют 10% водный раствор лимонной кислоты, осадки собирают фильтрованием и промывают водой, получая 92 мг (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-4-карбоксиметиламинокарбонилокси-2-(4-фтор-2- метилфенил)пиперидина, как представлено ниже в таблице 70.
Пример 242
В 0,9 мл диметилформамида растворяют 61 мг (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-4-карбоксиметиламинокарбонилокси-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина, добавляют 9 мкл морфолина, 15 мг моногидрата 1-гидроксибензотриазола и 19 мг гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение дня. К раствору добавляют дистиллированную воду, смесь экстрагируют хлороформом, органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (хлороформ:метанол=19:1), получая 50 мг (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-морфолинокарбонилметиламинокарбонилоксипиперидина, как представлено ниже в таблице 70.
Пример 243
В 1,9 мл толуола растворяют 101 мг (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-гидроксипиперидина, добавляют 37 мкл хлорсульфонилизоцианата и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляют 207 мкл диэтиламина и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа. К раствору добавляют дистиллированную воду и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (хлороформ:метанол=19:1), получая 116 мг (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-4-диэтиламиносульфониламинокарбонилокси-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина, как представлено ниже в таблице 70.
Пример 244
Используют (2R,4S)-1-[N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-гидроксипиперидин и (S)-(-)-2-пирролидон-5-карбоновую кислоту, которые обрабатывают по способу примера 239, получая (2R,4S)-1-[N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил]аминокарбонил-4-{(2S)-5-оксопирролидин-2-ил}карбонилокси-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидин, как представлено ниже в таблице 70.
Пример 245
В 2 мл толуола растворяют 264 мг гидрохлорида (2R)-4-амино-1-[N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина, 80 мг 2-бромпиридина, 12 мг ацетата палладия, 32 мг 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-биснафтила и 48 мг трет-бутоксида натрия и смесь перемешивают при 80°С в течение 16 часов. Раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют этилацетат и водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагируют. Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с NH-силикагелем (гексан:этилацетат=2:1), получая 68 мг (a) (2R,4S)-1-[N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-придиламино)пиперидина и 56 мг (b) (2R,4R)-1-[N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-придиламино)пиперидина, как представлено ниже в таблице 71.
Примеры 246-247
Используют соответствующие исходные вещества, которые обрабатывают по способу примера 245, получая соединения, представленные ниже в таблицах 71 и 72.
Примеры 248-249
Используют соответствующие исходные вещества, которые обрабатывают по способу примера 75, получая соединения, представленные ниже в таблице 72.
Пример 250
(1) В 5 мл тетрагидрофурана растворяют 800 мг (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-этил]аминокарбонил-4-этоксикарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина, добавляют 5 мл 2М водного раствора гидроксида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. К реакционной смеси добавляют водный раствор лимонной кислоты, чтобы ее подкислить, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат. Раствор концентрируют, получая 700 мг (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-4-карбокси-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина.
(2) В диметилформамиде растворяют 110 мг указанного выше соединения (1), добавляют 96 мг гидрохлорида 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида, 30 мг 1-гидроксибензотриазола, 0,1 мл 40% водного раствора аммония и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. К раствору добавляют водный раствор лимонной кислоты и этилацетат и слои разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат и концентрируют. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (хлороформ:метанол=9:1), получая 87 мг (2R,4S)-4-аминокарбонил-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина, как представлено ниже в таблице 73.
Примеры с 251 по 253
Используют соответствующие исходные вещества, которые обрабатывают по способу примеров 250 (1) и (2) или 250 (2), получая соединения, представленные ниже в таблице 73.
Пример 254
(1) В 40 мл тетрагидрофурана растворяют 2 г (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-гидроксипиперидина, добавляют 1,59 г четырехбромистого углерода и 1,26 г трифенилфосфина и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. К раствору добавляют 80 мл диэтилового эфира и после перемешивания смеси выпавшие в осадок нерастворимые вещества удаляют фильтрованием. Органический слой концентрируют и остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (н-гексан:этилацетат=10:1), получая 1,26 г (2R,4R)-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-4-бром-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина.
(2) В 20 мл диметилформамида растворяют 1,14 г указанного выше соединения (1), добавляют 1,14 г тиоацетата калия и смесь перемешивают при 80°С в течение 2 часов. Затем раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют водный раствор лимонной кислоты и этилацетат и слои разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат и концентрируют. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (н-гексан:этилацетат=6:1), получая 920 мг (2R,4S)-4-ацетилтио-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина, как представлено ниже в таблице 74.
Примеры 255-256
Используют соответствующие исходные вещества, которые обрабатывают по способу примера 254 (1) и (2), получая соединения, представленные ниже в таблице 74.
Пример 257
В 10 мл метанола растворяют 880 мг (2R,4S)-4-ацетилтио-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина, добавляют йодистый метил и 5 мл 1М водного раствора гидроксида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. К раствору добавляют водный раствор лимонной кислоты до его нейтрализации и метанол удаляют, используя перегонку. К остатку добавляют этилацетат и насыщенный солевой раствор и слои разделяют. Органический слой сушат и концентрируют. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (н-гексан:этилацетат=6:1), получая 560 мг (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-метилтиопиперидина, как представлено ниже в таблице 74.
Примеры с 258 по 263
Используют соответствующие исходные вещества, которые обрабатывают по способу примера 257, получая соединения, представленные ниже в таблицах 74 и 75.
Примеры с 264 по 270
Используют соответствующие исходные вещества, которые обрабатывают по способу примера 213, получая соединения, представленные ниже в таблицах 76-77.
Примеры с 271 по 278
Используют соответствующие исходные вещества, которые обрабатывают по способу примера 214, получая соединения, представленные ниже в таблицах 78 -79.
Примеры с 279 по 312
Используют соответствующие исходные вещества, которые обрабатывают по способу примера 138, получая соединения, представленные ниже в таблицах 80-87.
Пример 313
К 4,2 мл 4М раствора хлористоводородной кислоты в этилацетате добавляют 361 мг (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-4-[{(2S,4R)-4-бензилокси-1-трет-бутилоксикарбонилпирролидин-2-илкарбонил}амино]-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина и смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. После выпаривания в вакууме остаток тщательно растирают с гексаном и растворитель удаляют декантированием. Остаток растворяют в 4 мл метиленхлорида и к смеси при охлаждении льдом добавляют 158 мл триэтиламина и 36 мл ацетилхлорида. После перемешивания в течение 1 часа при охлаждении льдом к смеси добавляют воду и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (хлороформ:метанол=49:1 до 19:1), получая 304 мг (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-4-{[(2S,4R)-4-бензилокси-1-ацетилпирролидин-2-илкарбонил]амино}-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина, как представлено в таблице 86.
Примеры с 314 по 316
Используют соответствующие исходные вещества, которые обрабатывают по способу примера 313, получая соединения, представленные ниже в таблицах 86 и 87.
Примеры 317-318
Используют соответствующие исходные вещества, которые обрабатывают по способу примера 113(2), получая соединения, представленные ниже в таблице 87.
Пример 319
В 1,8 мл толуола растворяют 98 мг (2R,4S)-4-амино-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина, добавляют 24 мг янтарного ангидрида и 0,033 мл триэтиламина и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры и затем добавляют воду. Смесь экстрагируют этилацетатом, органический слой сушат и концентрируют. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (хлороформ:метанол=19:1), получая 79 мг (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-4-(2,5-диоксопирролино)-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина, как представлено ниже в таблице 87.
Примеры с 320 по 330
Используют соответствующие исходные вещества, которые обрабатывают по способу примера 209, получая соединения, представленные ниже в таблицах 88-90.
Пример 331
Используют соответствующие исходные вещества, которые обрабатывают по способу примера 113, получая (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(этоксикарбонилметил)пиперидин, как представлено в таблице 91 ниже.
Пример 332
В 20 мл тетрагидрофурана растворяют 2,03 г (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-этоксикарбонилметилпиперидина, добавляют 450 мг литийалюминийгидрида при охлаждении льдом и смесь перемешивают в течение часа. Медленно добавляют 2 мл воды и после перемешивания смеси в течение 10 мин добавляют 5 мл 1М водного раствора гидроксида натрия и смесь далее перемешивают в течение 10 мин. Образовавшийся осадок белого цвета удаляют, к фильтрату добавляют диэтиловый эфир и воду и слои разделяют. Органический слой промывают далее водой, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (гексан:этилацетат=4:1 до 3:2), получая 830 мг (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-гидроксиэтил)пиперидина, как представлено ниже в таблице 91.
Пример 333
Используют соответствующие исходные вещества, которые обрабатывают по способу примера 245, получая (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(N-пиразин-2-иламино)пиперидин как представлено ниже в таблице 91.
Пример 334
В 2 мл N,N-диметилформамида растворяют 114 мг (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(N-пиразин-2-иламино)пиперидина, добавляют при охлаждении льдом 10 мг гидрида натрия (40% смесь в масле), после перемешивания смеси в течение 5 мин добавляют 0,013 мл йодистого метила и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. К раствору добавляют воду и этилацетат, после перемешивания смеси в течение 10 мин слои разделяют. Органический слой промывают солевым раствором, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с NH-силикагелем (гексан:этилацетат=85:15 до 1:1), получая 98 мг (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(N-пиразин-2-ил-N-метиламино)пиперидина, как представлено ниже в таблице 91.
Пример 335
В 40 мл дихлорметана растворяют 8,0 г (2R)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксопиперидина, добавляют 10 мл этанольного раствора метиламина (35%, около 8M), 2 мл уксусной кислоты и 4,24 г триацетоксиборгидрида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. К раствору добавляют 2M водный раствор карбоната натрия и хлороформ и после перемешивания смеси в течение 30 мин слои разделяют. Водный слой далее экстрагируют хлороформом, объединенные органические слои сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с NH-силикагелем (гексан:этилацетат=2:1), получая смесь (a) (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-метиламинопиперидина и (b) (2R,4R)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-метиламинопиперидина.
(2) Полученную выше смесь (1) растворяют в 40 мл дихлорметана, добавляют 4,4 г дитрет-бутилдикарбоната и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (гексан:этилацетат=10:1), получая 4,2 г (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(трет-бутоксикарбонил-N-метиламино)пиперидина.
(3) Указанное выше соединение (2) обрабатывают 4M раствором хлористоводородной кислоты в этилацетате и концентрируют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из смешанного раствора гексана и этилацетата, получая 3,6 г гидрохлорида (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-метиламинопиперидина, как представлено ниже в таблице 91.
Пример 336
(1) Используют 2,12 г (2R,4S)-4-этоксикарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-пиперидина, которые обрабатывают по способу примера 248, получая 3,8 г (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-4-этоксикарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина.
(2) Полученное выше соединение (1) обрабатывают по способу примера 250(1), получая 2,3 г (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}амино-4-карбокси-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина, как представлено ниже в таблице 91.
Примеры с 337 по 340
Используют соответствующие исходные вещества, которые обрабатывают по способу примера 250(2), получая соединения, представленные ниже в таблице 91.
Пример 341
Используют (1) 4-этоксикарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидин и соответствующие исходные вещества, которые обрабатывают по способу примера 248, и очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (гексан:этилацетат=4:1), получая (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-этоксикарбонилпиперидин.
(2) Используют указанное выше соединение (1),которое обрабатывают по способу примера 250(1), получая (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-4-карбокси-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидин, как представлено ниже в таблице 92.
Примеры с 342 по 349
Используют (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-4-карбокси-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидин и соответствующие исходные вещества, которые обрабатывают по способу примера 250 (2), получая соединения, представленные ниже в таблице 92.
Пример 350
В 12 мл тетрагидрофурана растворяют 1,62 г (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-4-карбокси-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина, по каплям добавляют 2 мл диметилсульфидного комплекса борана (около 10 M) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляют 10 мл метанола и смесь перемешивают в течение 0,5 час. После завершения реакции смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (хлороформ:метанол=9:1), получая 1,32 г (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-гидроксиметилпиперидина, как представлено ниже в таблице 93.
Примеры с 351 по 352
Используют (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-гидроксиметилпиперидин и соответствующие исходные вещества, которые обрабатывают по способу примера 209, получая соединения, представленные ниже в таблице 93.
Пример 353
Используют 4-этоксикарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидин и соответствующие исходные вещества, которые обрабатывают по способу примера 341, получая (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-4-карбокси-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидин, как представлено ниже в таблице 94.
Примеры с 354 по 365
Используют (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-4-карбокси-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидин и соответствующие исходные вещества, которые обрабатывают по способу примера 250 (2), получая соединения, представленные ниже в таблицах 94 и 95.
Пример 366
В 2 мл дихлорметана растворяют 132 мг (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-4-карбокси-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина, добавляют 0,027 мл дихлорида щавелевой кислоты и одну каплю N,N-диметилформамида и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют 2,5 мл тетрагидрофурана и 0,12 мл 2-аминопиразина и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают, используя хроматографическую колонку с NH-силикагелем (гексан:этилацетат=1:1), получая 63 мг (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-пиразиламинокарбонил)пиперидина, как представлено ниже в таблице 96.
Пример 367
Используют (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-4-карбокси-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидин, который обрабатывают по способу примера 350, получая (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-гидроксиметилпиперидин, как представлено ниже в таблице 96.
Пример 368
В смеси 20 мл толуола и 20 мл уксусного ангидрида растворяют 1,07 г соединения примера 268, добавляют 165 мг ацетата натрия и смесь перемешивают, продолжая кипятить с обратным холодильником в течение 16 часов. После того, как реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, медленно добавляют водный раствор бикарбоната натрия до тех пор, пока не прекращается образование пены. К смеси добавляют воду и этилацетат и слои разделяют. Водный слой далее экстрагируют этилацетатом, объединенные органические слои сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (гексан:этилацетат=1:1), получая 980 мг (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-ацетоксиметилтиопиперидин как представлено ниже в таблице 97.
Пример 369
Используют (2R,4S)-4-ацетоксиметилтио-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидин, который обрабатывают по способу примера 214, получая (2R,4S)-4-ацетоксиметилсульфонил-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидин, как представлено ниже в таблице 97.
Пример 370
В 10 мл тетрагидрофурана и 5 мл 2М водного раствора гидроксида натрия растворяют 200 мг (2R,4S)-4-ацетоксиметилсульфонил-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь нейтрализуют 2М хлористоводородной кислотой и смесь дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои сушат и концентрируют при пониженном давлении, получая 80 мг (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-гидроксисульфинилпиперидина, как представлено ниже в таблице 97.
Пример 371
В 2,5 мл ацетонитрила растворяют 130 мг соединения примера 261, и к этому добавляют 0,5 мл йодистого метила и смесь перемешивают при 50°С в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрируют и остаток промывают диэтиловым эфиром, получая 117 мг (2R,4S)-[1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидин-4-ил]диметилсульфониййодида, как представлено ниже в таблице 97.
Пример 372
В 100 мл тетрагидрофурана растворяют 10,7 г (2R)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-гидроксипропил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксопиперидина, добавляют 20 мл пиридина и 20 мл уксусного ангидрида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. К реакционной смеси добавляют водный раствор бикарбоната натрия и диэтиловый эфир и смесь перемешивают в течение часа. Слои разделяют, затем органический слой дважды промывают водой, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 100 мл этанола, добавляют 1,5 г боргидрида натрия при охлаждении льдом и смесь перемешивают в течение 0,5 час. К реакционной смеси добавляют водный раствор хлорида аммония и, после перемешивания смеси в течение 30 мин, растворитель удаляют, используя перегонку при пониженном давлении. К остатку добавляют воду и раствор дважды экстрагируют хлороформом. Объединенные органические слои сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (хлороформ:метанол=9:1), получая 9,6 г (2R,4S)-1-{N-(3-ацетоксипропил)-N-(3,5-бистрифторметилбензил)}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-гидроксипиперидина, как представлено ниже в таблице 98.
Примеры с 373 по 376
Используют (2R,4S)-1-{N-(3-ацетоксипропил)-N-(3,5-бистрифторметилбензил)}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-гидроксипиперидин и соответствующие исходные вещества, которые обрабатывают по способу примера 209, получая соединения, как представлено ниже в таблице 98.
Пример 377
В 5 мл метанола растворяют 600 мг (2R,4S)-1-{N-(3-ацетоксипропил)-N-(3,5-бистрифторметилбензил)}аминокарбонил-4-этиламинокарбонилокси-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина, добавляют 5 мл 2М водного раствора гидроксида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляют 2М водный раствор хлористоводородной кислоты для нейтрализации и смесь дважды экстрагируют хлороформом. Объединенные органические слои сушат, концентрируют при пониженном давлении и очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (хлороформ:метанол=9:1) получая 550 мг (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-(3-гидроксипропил)}аминокарбонил-4-этиламинокарбонилокси-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина, как представлено в таблице 99 ниже.
Примеры с 378 по 381
Используют соответствующие исходные вещества, которые обрабатывают по способу примера 377, получая соединения, представленные ниже в таблице 99.
Пример 382
Используют (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-(3-гидроксипропил)}аминокарбонил-4-тиоморфолинокарбонилокси-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидин, который обрабатывают по способу примера 213, получая (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-(3-гидроксипропил)}аминокарбонил-4-(1-оксотиоморфолино)карбонилокси-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидин, как представлено ниже в таблице 99.
Пример 383
(1) Используют (2R,4S)-1-{N-ацетоксипропил-N-(3,5-бистрифторметилбензил)}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-гидроксипиперидин, который обрабатывают по способу примера 254 (1) и (2), получая (2R,4S)-1-{N-ацетоксипропил-N-(3,5-бистрифторметилбензил)}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-ацетилтиопиперидин.
(2) Используют полученное выше соединение (1), которое обрабатывают по способу примера 257, получая (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-гидроксипропил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-пропилтио)пиперидин.
(3) Используют полученное выше соединение (2), которое обрабатывают по способу примера 213, получая (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-гидроксипропил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(пропан-2-сульфинил)пиперидин, как представлено ниже в таблице 99.
Пример 384
Используют (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-гидроксипропил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-пропилтио)пиперидин, который обрабатывают по способу примера 214, получая (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-гидроксипропил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(пропан-2-сульфонил)пиперидин, как представлено ниже в таблице 99.
Пример 385
Используют 148 мг (2R,4S)-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-гидроксиэтиламинокарбонилокси)пиперидина и соответствующее исходное вещество, которые обрабатывают по способу сравнительного примера 6, получая 36 мг (2R,4S)-1-{N-(3,5-диметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-гидроксиэтиламинокарбонилокси)пиперидина, как представлено ниже в таблице 100.
Пример 386
Используют соответствующие исходные вещества, которые обрабатывают по способу примера 385, получая (2R,4S)-1-{N-(3,5-дихлорбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-гидроксиэтиламинокарбонилокси)пиперидин, как представлено ниже в таблице 100.
Пример 387
В 10 мл тетрагидрофурана растворяют 676 мг гидрохлорида (2R,4S)-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-ацетоксиэтиламинокарбонилокси)пиперидина, добавляют 0,28 мл триэтиламина и смесь перемешивают в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют 330 мг 1,1'-карбонилдиимидазола и смесь перемешивают при 65°С в течение 2 часов. Растворитель удаляют, используя перегонку при пониженном давлении, и остаток растворяют в 5 мл дихлорметана. Смесь промывают водой и насыщенным солевым раствором и сушат. Смесь выпаривают в вакууме и остаток растворяют в 5 мл ацетонитрила. К раствору добавляют 1 мл йодистого метила и смесь перемешивают при 60°С в течение 2 часов. Растворитель удаляют, используя перегонку при пониженном давлении. Остаток растворяют в 20 мл тетрагидрофурана, добавляют 600 мг N-{1-(3,5-бистрифторметилфенил)-2-гидроксиэтил}-N-метиламина и 0,5 мл триэтиламина и смесь перемешивают при 70°С в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляют этилацетат и воду и слои разделяют. Органический слой сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (хлороформ:метанол=19:1), получая 780 мг смеси соединения (a) (2R,4S)-4-(2-ацетоксиэтиламинокарбонилокси)-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)-2-гидроксиэтил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина и соединения (b) (2R,4S)-4-(2-ацетоксиэтиламинокарбонилокси)-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)-2-гидроксиэтил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина, как представлено ниже в таблице 101.
Пример 388
В 2 мл метанола растворяют 122 мг соединения примера 387, добавляют 1 мл 2М водного раствора гидроксида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь нейтрализуют 6М водным раствором хлористоводородной кислоты и растворитель удаляют, используя перегонку при пониженном давлении. К остатку добавляют хлороформ и воду и слои разделяют. Водный слой далее экстрагируют хлороформом, объединенные органические слои сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток сушат в вакууме, получая 88 мг смеси соединений (a) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)-2-гидроксиэтил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-гидроксиэтиламинокарбонилокси)пиперидина и (b) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)-2-гидроксиэтил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-гидроксиэтиламинокарбонилокси)пиперидина, как представлено ниже в таблице 101.
Пример 389
(1) В 50 мл дихлорметана растворяют 4,92 г (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-гидроксипиперидина, к раствору при комнатной температуре добавляют 2,43 г карбодиимидазола и смесь перемешивают в течение 1,5 час. К реакционной смеси добавляют воду и слои разделяют дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат и растворитель удаляют, используя перегонку при пониженном давлении, получая 5,99 г (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(1-имидазолилкарбонилокси)пиперидина.
(2) В толуольном растворе (12 мл) N,N-диметилформамида (5 мл) растворяют 1,17 г указанного выше соединения (1), добавляют 0,925 мл этилнипекотата при комнатной температуре и смесь перемешивают в течение ночи. К реакционной смеси добавляют этилацетат, смесь промывают водой и насыщенным солевым раствором и сушат. Растворитель удаляют, используя перегонку при пониженном давлении, и остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (хлороформ:метанол=39:1), получая 1,24 г (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-4-(4-этоксикарбонилпиперидинокарбонилокси)-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина, как представлено в таблице 102.
Пример 390
В 15 мл этанола растворяют 1,08 г соединения примера 389, добавляют 4,8 мл 1М раствора гидроксида калия в этаноле при комнатной температуре. После того как температуру смеси повышают до 50°С, смесь перемешивают в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляют 2М водный раствор хлористоводородной кислоты и этанол удаляют, используя перегонку при пониженном давлении. Добавляют воду и хлороформ и слои разделяют хлороформом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат и растворитель удаляют, используя перегонку при пониженном давлении. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (хлороформ:метанол=9:1), получая 1,05 г (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-4-(4-карбоксипиперидинокарбонилокси)-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина, как представлено в таблице 102 ниже.
Пример 391
В 1 мл дихлорметана растворяют 64,8 мг соединения примера 390 и 18,6 мг этаноламина, добавляют при комнатной температуре 48,6 мг карбодиимидазола и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагируют дихлорметаном. Органический слой сушат и растворитель удаляют, используя перегонку при пониженном давлении. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (хлороформ:метанол=19:1), получая 17,8 мг (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-{4-(2-гидроксиэтиламинокарбонил)пиперидинокарбонилокси}пиперидина, как представлено в таблице 102.
Примеры с 392 по 398
Используют соединение примера 390 и соответствующие исходные вещества, которые обрабатывают по способу примера 391, получая соединения, представленные ниже в таблицах 102-103.
Пример 399
(1) В 12 мл толуола растворяют 1,17 г (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(1-имидазолилкарбонилокси)пиперидина, добавляют при комнатной температуре 1,14 г 4-амино-1-бензилпиперидина и смесь перемешивают в течение 3 дней. К реакционной смеси добавляют этилацетат, смесь промывают водой и насыщенным солевым раствором и сушат. Растворитель удаляют, используя перегонку при пониженном давлении. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (хлороформ:метанол=19:1), получая 0,89 г (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-4-(1-бензилпиперидин-4-ил)аминокарбонилокси-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина.
(2) В 10 мл метанола растворяют 890 мг полученного выше соединения (1), добавляют 400 мг палладия-на-угле и одну каплю концентрированной хлористоводородной кислоты и смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 4,5 час. Затем реакционную смесь фильтруют и фильтрат выпаривают в вакууме, остаток кристаллизуют (этилацетат-гексан), получая 802 мг (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(4-пиперидинил)аминокарбонилоксипиперидина.
(3) В 2 мл дихлорметана растворяют 14,2 мг 3-гидрокси-3-метилбутановой кислоты, добавляют при комнатной температуре 21,1 мг карбодиимидазола и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют 61,9 мг указанного выше соединения (2) и смесь далее перемешивают в течение ночи. К реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат и растворитель удаляют, используя перегонку при пониженном давлении. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (хлороформ:метанол=19:1), получая 57,5 мг (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-{1-(3-гидрокси-3-метилбутирил)пиперидин-4-ил}аминокарбонилоксипиперидина, как представлено в таблице 104 ниже.
Примеры с 400 по 402
Соединение примера 399 (2) и соответствующие исходные вещества обрабатывают по способу примера 399 (3), получая соединения, как представлено ниже в таблице 104.
Пример 403
(2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-этил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-гидроксипиперидин, полученный в результате обработки соединения сравнительного примера 11 (2) по способу примера 215, обрабатывают по способу примера 209, получая соединение, представленное ниже в таблице 105.
Пример 404
Соответствующее исходное вещество обрабатывают по способу примера 209, получая соединение, представленное ниже в таблице 105.
Пример 405
Соединение примера 404 обрабатывают по способу примера 213, получая соединение, представленное ниже в таблице 105.
Пример 406
Соединение примера 404 обрабатывают по способу примера 214, получая соединение, представленное ниже в таблице 105.
Примеры с 407 по 413
Соответствующие исходные вещества обрабатывают по способу примера 257, получая соединение, представленное ниже в таблицах 106-107.
Пример 414
В 50 мл метанола растворяют 1,17 г (2R,4S)-4-ацетилтио-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина и добавляют при комнатной температуре 1,17 г трет-бутил 2-бромэтилкарбамата. Затем по каплям добавляют 25 мл 1M водного раствора гидроксида натрия. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин, растворитель удаляют, используя перегонку при пониженном давлении, смесь экстрагируют дихлорметаном, промывают насыщенным солевым раствором и сушат. Растворитель удаляют, используя перегонку при пониженном давлении. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (гексан:этилацетат=2:1), получая 710 мг (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-4-(2-трет-бутоксикарбониламиноэтилтио)-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина, как представлено ниже в таблице 107.
Пример 415
(1) К 681 мг соединения примера 414 добавляют 2 мл 4M раствора хлористоводородной кислоты в этилацетате при охлаждении льдом и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Растворитель удаляют, используя перегонку, добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат и растворитель удаляют, используя перегонку при пониженном давлении, получая 612 мг гидрохлорида (2R,4S)-4-(2-аминоэтилтио)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина, как представлено ниже в таблице 107.
(2) В 1 мл N,N-диметилформамида растворяют 55,2 мг указанного выше соединения (1) и 9,1 мг гликолевой кислоты, добавляют 24,9 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 19,9 мл моногидрата N-гидроксибензотриазола и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют этилацетат, смесь промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат и растворитель удаляют, используя перегонку при пониженном давлении. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (хлороформ:метанол=19:1), получая 28,8 мг (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-(1-гидроксиацетиламино)этилтио}пиперидина, как представлено ниже в таблице 107.
Примеры с 416 по 419
Соединение примера 415 (1) и соответствующие исходные вещества обрабатывают по способу примера 415 (2), получая соединение, представленное ниже в таблице 108.
Пример 420
В 1 мл N,N-диметилформамида растворяют 55,2 мг соединения примера 415 (1), добавляют 9,1 мг карбодиимидазола и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляют этилацетат, смесь промывают водой и солевым раствором и сушат. Растворитель удаляют, используя перегонку, остаток растворяют в 1 мл ацетонитрила и добавляют 0,025 мл йодистого метила. Смесь перемешивают при 50°С в течение ночи. Затем добавляют 0,025 мл йодистого метила и смесь перемешивают при той же температуре в течение ночи. После удаления N,N-диметилформамида и йодистого метила, используя перегонку при пониженном давлении, добавляют 1 мл толуола и 0,040 мл морфолина и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 дней. К реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат и растворитель удаляют, используя перегонку при пониженном давлении. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (хлороформ:метанол=19:1), получая 38,0 мг (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил)}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-морфолинокарбониламиноэтилтио)пиперидина, как представлено ниже в таблице 108.
Пример 421
Соединение примера 415 (1) и соответствующее исходное вещество обрабатывают по способу примера 420, получая (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-(2-гидроксиметиламино)карбониламиноэтилтио)пиперидин, как представлено ниже в таблице 108.
Пример 422
Используют соответствующие исходные вещества, которые обрабатывают по способу примера 213, получая (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-{4-(2-метилсульфинилэтиламинокарбонил)пиперидинокарбонилокси}пиперидин, как представлено ниже в таблице 108.
Пример 423
Используют соответствующие исходные вещества, которые обрабатывают по способу примера 214, получая (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-{4-(3-метилсульфонилпропиламинокарбонил)пиперидинокарбонилокси}пиперидина, как представлено ниже в таблице 108.
Примеры 424-425
Используют соответствующие исходные вещества, которые обрабатывают по способу примера 209, получая соединения, представленные ниже в таблице 109.
Пример 426
В 1,5 мл дихлорметана растворяют 82,0 мг (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-метилтиоэтиламинокарбонилокси)пиперидина, добавляют при комнатной температуре 99,5 мг метахлорпербензойной кислоты и смесь перемешивают в течение часа. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и слои разделяют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат и растворитель удаляют, используя перегонку при пониженном давлении. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (хлороформ:метанол=19:1), получая 48,6 мг (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-метилсульфонилэтиламинокарбонилокси)пиперидина как представлено ниже в таблице 109.
Пример 427
(2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(3-метилтиопропиламинокарбонилокси)пиперидин обрабатывают по способу примера 426, получая (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(3-этилсульфонилпропиламинокарбонилокси)пиперидин, как представлено ниже в таблице 109.
Примеры с 428 по 431
Соответствующие исходные вещества обрабатывают по способу примера 169, получая соединения, представленные в таблице 110 ниже.
Примеры 432-433
Соответствующие исходные вещества обрабатывают по способу примера 213, получая соединения, представленные ниже в таблице 111.
Примеры 434-435
Соответствующие исходные вещества обрабатывают по способу примера 25 214, получая соединения, представленные ниже в таблице 111.
Пример 436
В 2,8 мл ацетонитрила растворяют 130 мг N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-(2-метоксиэтил)амида имидазол-1-карбоновой кислоты, добавляют 411 мкл йодистого метила и смесь перемешивают при 50°С в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток суспендируют в 2,7 мл дихлорметана, добавляют 89 мг (2R,4S)-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-гидроксиэтиламинокарбонилокси)пиперидина и 50 мкл триэтиламина и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов. К реакционной смеси добавляют 5% водный раствор лимонной кислоты и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают, используя тонкослойную хроматографию на силикагеле (хлороформ:метанол=19:1), получая 63 мг (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-(2-метоксиэтил)}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-гидроксиэтиламинокарбонилокси)пиперидина, как представлено ниже в таблице 112.
Пример 437
В 2,7 мл дихлорметана растворяют 94 мг 2-(4-фтор-2-метоксифенил)-4-(2-гидроксиэтиламинокарбонилокси)пиперидина, добавляют 163 мг 3-[(3,5-бистрифторметилбензил)метилкарбамоил]-1-метил-3H-имидазол-1-иййодида и 50 мкл триэтиламина и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. К реакционной смеси добавляют дистиллированную воду и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают, используя тонкослойную хроматографию на силикагеле (хлороформ:метанол=19:1), получая 84 мг 1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метоксифенил)-4-(2-гидроксиэтиламинокарбонилокси)пиперидина, как представлено ниже в таблице 112.
Пример 438
В 5,2 мл ацетонитрила растворяют 201 мг N-[(1S)-1-(3,5-бистрифторметилфенил)этил]-N-метиламида имидазол-1-карбоновой кислоты, добавляют 137 мкл йодистого метила. После того как смесь перемешивают при 50°С в течение 3 часов, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 4,5 мл дихлорметана, добавляют 132 мг 4-(2-гидроксиэтилкарбамоилокси)-2-фенилпиперидина и 84 мкл триэтиламина и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. К реакционной смеси добавляют 5% водный раствор лимонной кислоты, смесь экстрагируют хлороформом, органический слой сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают, используя тонкослойную хроматографию на силикагеле (хлороформ:ацетон=4:1), получая 75 мг (2R,4R)-1-[N-{(S)-1-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-4-(2-гидроксиэтиламинокарбонилокси)-2-фенилпиперидина, как представлено ниже в таблице 112.
Пример 439
(1) В 3 мл ацетонитрила растворяют 127 мг 1-(3,5-бистрифторметилфенил)этил имидазол-1-карбоксилата, добавляют 448 мкл йодистого метила. Смесь перемешивают при 50°С в течение 3 часов и реакционную смесь концентрируют. Остаток суспендируют в 2,7 мл дихлорметана, добавляют 102 мг 2-[(2R,4S)-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидин-4-илоксикарбониламино]этилацетата и 50 мкл триэтиламина и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. К реакционной смеси добавляют дистиллированную воду и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат и концентрируют. Остаток очищают, используя тонкослойную хроматографию на силикагеле (гексан:этилацетат=1:1), получая 43 мг (2R,4S)-4-(2-ацетоксиэтиламинокарбонилокси)-1-{(S)-1-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}оксикарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина.
MS(m/z):623 [M++1]
(2) В смеси, состоящей из 0,9 мл тетрагидрофурана и 0,1 мл метанола растворяют 43 мг указанного выше соединения (1), добавляют 103 мкл 1М водного раствора гидроксида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа. К реакционной смеси добавляют дистиллированную воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат и концентрируют. Остаток очищают, используя тонкослойную хроматографию на силикагеле (хлороформ:метанол=19:1), получая 37 мг (2R,4S)-1-{(S)-1-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}оксикарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-гидроксиэтиламинокарбонилокси)пиперидина, как представлено ниже в таблице 112.
Пример 440
В 2,4 мл N,N-диметилформамида растворяют 50 мг (2R,4S)-2-(4-фтор-2-метил)фенил-4-гидроксипиперидина, добавляют в атмосфере азота при комнатной температуре 0,044 мл триэтиламина и 99,3 мг N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метиламинокарбонилхлорида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 21 часа. Реакционную смесь выливают в воду и смесь дважды экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют и промывают насыщенным солевым раствором, сушат и концентрируют. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (гексан:этилацетат=2:1 до 1:2), получая 128 мг (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-гидроксипиперидина, как представлено ниже в таблице 113.
Пример 441
В 2,0 мл дихлорметана растворяют 560 мг (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-гидроксипиперидина, добавляют в атмосфере азота при охлаждении льдом 1,5 мл дихлорметанового раствора, содержащего 0,22 мл пиридина и 0,314 мл фенилхлорформиата. Реакционную смесь перемешивают при температуре от 0°С до 5°С в течение 3,5 час и далее перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь выливают в воду и дважды экстрагируют, добавляя дихлорметан. Органические слои объединяют и дважды промывают 1М водным раствором хлористоводородной кислоты и далее промывают насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат и концентрируют. Остаток растворяют в 11 мл N,N-диметилформамида, добавляют в атмосфере азота и при комнатной температуре 0,274 мл этаноламина и смесь перемешивают при 60°С в течение 26 часов. Реакционную смесь выливают в воду и дважды экстрагируют, добавляя этилацетат. Органические слои объединяют, промывают насыщенным солевым раствором, сушат и концентрируют. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (хлороформ:метанол=39:1), получая 493 мг (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-гидроксиэтиламинокарбонилокси)пиперидина, как представлено ниже в таблице 113.
Пример 442
В 8 мл дихлорметана растворяют 1,0 г (2R)-4-амино-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина, добавляют 0,31 мл триэтиламина и 466 мг ди-трет-бутилоксикарбоната и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляют воду и смесь дважды экстрагируют дихлорметаном. Органические слои объединяют, промывают насыщенным солевым раствором, сушат и концентрируют. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (гексан:этилацетат=4:1), получая 481 мг (a) (2R,4R)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-трет-бутоксикарбониламинопиперидина и 516 мг (b) (2R,4S)- 1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил 2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-трет-бутоксикарбониламинопиперидина, как представлено ниже в таблице 113.
Пример 443
В 3,5 мл этилацетата растворяют 700 мг (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-трет-бутоксикарбониламинопиперидина, добавляют при охлаждении льдом 3,5 мл 4M растворе хлористоводородной кислоты в этилацетате и смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 30 мин. Растворитель удаляют, используя перегонку, к остатку добавляют этилацетат и фильтруют. К собранным веществам добавляют хлороформ и 2М водный раствор гидроксида натрия и слои разделяют. Водный слой экстрагируют хлороформом. Объединенные органические слои сушат и концентрируют, получая 489 мг (2R,4S)-4-амино-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина, как представлено ниже в таблице 113.
Примеры с 444 по 449
Используют соответствующие исходные вещества, которые обрабатывают по способу примера 138, получая соединения, представленные ниже в таблице 114.
Примеры 450-451
Используют соответствующие исходные вещества, которые обрабатывают по способу примера 102 (1), получая соединения, представленные ниже в таблице 114.
Примеры с 452 по 469
Используют соответствующие исходные вещества, которые обрабатывают по способу примера 250, получая соединения, представленные ниже в таблицах 115-117.
Пример 470
В 1 мл дихлорметана растворяют 52,8 мг гидрохлорида (2R,4S)-4-амино-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина, добавляют при комнатной температуре 0,017 мл триэтиламина и 24,3 мг 1,1-карбодиимидазола и смесь перемешивают в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют дихлорметаном. Органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат и концентрируют. В 1 мл ацетонитрила растворяют остаток, добавляют 0,025 мл йодистого метила и смесь перемешивают при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют и остаток растворяют в 1 мл раствора толуола в ацетонитриле (7:3), добавляют 24,4 мг этаноламина и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат и концентрируют. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (хлороформ:метанол=9:1), получая 53,1 мг (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-гидроксиэтиламино)пиперидина, как представлено ниже в таблице 118.
Примеры с 471 по 480
Используют соответствующие исходные вещества, которые обрабатывают по способу примера 470, получая соединения, представленные ниже в таблицах 118-119.
Пример 481
В 10 мл дихлорметана растворяют 490 мг (2R)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксопиперидина и 312 мг 2-(2-аминоэтиламино)этанола, добавляют при комнатной температуре 0,086 мл уксусной кислоты и 669 мг триацетоксиборгидрида натрия и смесь перемешивают в течение ночи. К реакционной смеси добавляют воду и экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат и концентрируют, получая 581 мг (2R,4RS)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-{2-(2-гидроксиэтиламино)этиламино}пиперидина [(2R,4S):(2R,4R)=74:26]. В 2 мл дихлорметана растворяют 116 мг (2R,4RS)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-{2-(2-гидроксиэтиламино)этиламино}пиперидина, добавляют при комнатной температуре 39 мг 1,1-карбодиимидазола и смесь перемешивают в течение 40 мин. К реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют хлороформом. Органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат и концентрируют. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (хлороформ:метанол=9:1), получая (a) 75,5 мг (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-[3-(2-гидроксиэтил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]пиперидина и (b) 22,6 мг (2R,4R)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-[3-(2-гидроксиэтил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]пиперидина, как представлено ниже в таблице 120.
Примеры с 482 по 486
Используют соответствующие исходные вещества, которые обрабатывают по способу примера 481, получая соединения, представленные ниже в таблицах 120 до 122.
Пример 487
В 1 мл дихлорметана растворяют 12,4 мл этиленгликоля и добавляют при комнатной температуре 32,4 мг 1,1-карбодиимидазола. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 7,5 час и к смеси добавляют 52,8 мг гидрохлорида (2R,4S)-4-амино-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина и 0,021 мл триэтиламина. Смесь перемешивают в течение 4 дней и реакционную смесь концентрируют. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (хлороформ:метанол=9:1), получая 16,4 мг (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-гидроксиэтилоксикарбониламино)пиперидина, как представлено ниже в таблице 123.
Пример 488
(1) В 3 мл дихлорметана растворяют 58 мг трифосгена и к этому по каплям добавляют при температуре -60°С 2 мл дихлорметанового раствора, содержащего 138 мг N-{2-метокси-5-(5-трифторметилтетразол-1-ил)бензил}-N-метиламина и 0,201 мл триэтиламина и затем смесь нагревают до 0°С. Смесь концентрируют и остаток растворяют в 2 мл дихлорметана. К смеси по каплям добавляют 2 мл дихлорметанового раствора, содержащего 135 мг (2R,4S)-4-(2-ацетилоксиэтиламинокарбонилокси)-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина и 0,084 мл триэтиламина и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного дня. К реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток очищают, используя тонкослойную хроматографию на силикагеле (хлороформ:ацетон=10:1), получая 44 мг (2R,4S)-4-(2-ацетилоксиэтиламинокарбонилокси)-1-[N-{2-метокси-5-(5-трифторметилтетразол-1-ил)бензил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина.
MS(m/z): 652 [M++1]
(2) В 0,9 мл смешанного раствора (тетрагидрофуран: метанол=8:1) растворяют 44 мг (2R,4S)-4-(2-ацетилоксиэтиламинокарбонилокси)-1-[N-{2-метокси-5-(5-трифторметилтетразол-1-ил)бензил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина, добавляют 0,101 мл 1М водного раствора гидроксида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов. К реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органические слои сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток очищают, используя тонкослойную хроматографию на силикагеле (хлороформ:метанол=19:1), получая 36 мг (2R,4S)-1-[N-{2-метокси-5-(5-трифторметилтетразол-1-ил)бензил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-гидроксиэтиламинокарбонилокси)пиперидина, как представлено ниже в таблице 124
Сравнительный пример 1
К реагенту Гриньяра, полученному из 14,2 г магния, 93,1 г 2-бром-5-фтортолуола и 500 мл тетрагидрофурана, по каплям добавляют 50 мл 4-метоксипиридина при температуре -20°С в атмосфере азота. После завершения добавления по каплям смесь перемешивают при той же температуре в течение 20 мин. Затем реакционную смесь охлаждают до -50°С и по каплям добавляют 85 мл бензилхлоркарбоната, поддерживая при этом температуру при -40°С или ниже. После завершения добавления по каплям температуру реакционной смеси медленно повышают, добавляют 200 г льда при температуре -15°С и смесь перемешивают в течение 30 мин. Затем добавляют 200 мл 5М водного раствора лимонной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Из реакционной смеси удаляют тетрагидрофуран, используя перегонку при пониженном давлении. К остатку добавляют 200 мл этилацетата и смесь дважды экстрагируют. Органические слои объединяют и промывают водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и растворитель удаляют, используя перегонку при пониженном давлении. Остаток собирают фильтрованием и промывают изопропиловым эфиром, получая 146,5 г 1-бензилоксикарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридина, как представлено ниже в таблице 125.
Сравнительный пример 2
В 4600 мл уксусной кислоты растворяют 190 г 1-бензилоксикарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридина, добавляют 91 г порошка цинка и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Из реакционной смеси фильтрованием удаляют нерастворимые вещества и растворитель удаляют, используя перегонку при пониженном давлении. К остатку добавляют 400 мл этилацетата, смесь промывают водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушат над сульфатом магния. Растворитель удаляют, используя перегонку при пониженном давлении, и остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (этилацетат:гексан=2:1), получая 166 г 1-бензилоксикарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксопиперидина, как представлено ниже в таблице 125.
Сравнительный пример 3
К 132 г 1-бензилоксикарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксопиперидина добавляют 650 мл метанола, 84 мл триметоксиметана и 2 г сильнокислотной смолы IR-120 (производство Japan Organo Co., Ltd.) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Из реакционной смеси фильтрованием удаляют нерастворимые вещества и растворитель удаляют, используя перегонку при пониженном давлении, получая 146 г 1-бензилоксикарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4,4-диметоксипиперидина, как представлено ниже в таблице 125.
Сравнительный пример 4
К 300 мл этанола добавляют 30 г 1-бензилоксикарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4,4-диметоксипиперидина и 3,0 г 10% палладия-на-угле и смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 3 часов. Из реакционной смеси фильтрованием удаляют нерастворимые вещества и растворитель удаляют, используя перегонку при пониженном давлении. К остатку добавляют 300 мл этилацетата. При охлаждении льдом медленно по каплям добавляют 20 мл 4M раствора хлористоводородной кислоты в этилацетате. Кристаллы собирают фильтрованием и промывают этилацетатом. После сушки кристаллы добавляют к смеси дихлорметан-водный раствор карбоната натрия и смесь перемешивают. После того как выделяют органический слой, водный слой далее экстрагируют дихлорметаном. Органические слои объединяют и сушат над сульфатом натрия, растворитель удаляют, используя перегонку при пониженном давлении, получая 16,7 г 2-(4-фтор-2-метилфенил)-4,4-диметоксипиперидина, как представлено ниже в таблице 125.
Сравнительный пример 5
К 130 мл суспензии в этилацетате 10,1 г 2-(4-фтор-2-метилфенил)-4,4-диметоксипиперидина и 3,18 г L-N-ацетилвалина добавляют 35 мл метанола, смесь нагревают до растворения и затем охлаждают до комнатной температуры. Через 3,5 час, выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием и промывают 20 мл этилацетата. Полученные кристаллы сушат при пониженном давлении. Затем добавляют 50 мл хлороформа, смесь промывают 30 мл 2М водного раствора гидроксида натрия и 30 мл насыщенного солевого раствора, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют эфир и выпавшие в осадок кристаллы далее концентрируют при пониженном давлении, получая 2,94 г (2R)-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4,4-диметоксипиперидина (степень оптической чистоты:97,0% ee) как представлено в таблице 125 ниже.
Сравнительный пример 6
К 36 мл тетрагидрофуранового раствора 5,0 г N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метиламина добавляют 3,47 г 1,1'-карбонилдиимидазола и смесь перемешивают при 65°С в течение 20 мин. Растворитель удаляют, используя перегонку при пониженном давлении, и добавляют дихлорметан. Весь органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат и растворитель удаляют, используя перегонку. Остаток растворяют в 26 мл ацетонитрила и добавляют и 4,84 мл йодистого метила. Смесь перемешивают при 60°С в течение 2 часов. Растворитель удаляют, используя перегонку при пониженном давлении, и остаток растворяют в 80 мл дихлорметана. При охлаждении льдом добавляют 5,17 г 2-(4-фтор-2-метилфенил)-4,4-диметоксипиперидина и 3 мл триэтиламина и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь выливают в воду и слои разделяют. Водный слой экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат и растворитель удаляют, используя перегонку. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (гексан:этилацетат=4:3), получая 9,7 г 1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4,4-диметоксипиперидина, как представлено ниже в таблице 126.
Сравнительный пример 7
В 180 мл тетрагидрофурана растворяют 9,7 г 1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4,4-диметоксипиперидина, при охлаждении льдом добавляют 70 мл 1М водного раствора серной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа. После доведения pH смеси до 8-9, используя 1М водный раствор гидроксида натрия, тетрагидрофуран удаляют, используя перегонку. К остатку добавляют воду и этилацетат и слои разделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором и сушат. Растворитель удаляют, используя перегонку. К полученному остатку добавляют диизопропиловый эфир и белые кристаллы собирают фильтрованием, получая 7,86 г 1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксопиперидина, как представлено ниже в таблице 126.
Сравнительный пример 8
К 60 мл тетрагидрофуранового раствора 3,91 г N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метиламина добавляют 2,34 г 1,1'-карбонилдиимидазола и смесь перемешивают при 40°С в течение ночи. Из реакционной смеси удаляют растворитель, используя перегонку, добавляют этилацетат, весь органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором и сушат. Растворитель удаляют, используя перегонку, и полученные белые кристаллы собирают фильтрованием, используя диизопропиловый эфир. Полученное белые кристаллы растворяют в 60 мл ацетонитрила, добавляют 3,4 мл йодистого метила и смесь перемешивают при 60°С в течение 2 часов. Растворитель удаляют, используя перегонку при пониженном давлении, и остаток растворяют в 40 мл дихлорметана. При охлаждении льдом добавляют 3,47 г 2-(4-фтор-2-метилфенил)-4,4-диметоксипиперидина и 3,82 мл триэтиламина и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливают в воду и слои разделяют. Водный слой экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат и растворитель удаляют, используя перегонку при пониженном давлении. Остаток растворяют в 90 мл тетрагидрофурана, при охлаждении льдом к этому добавляют 30 мл 1М водного раствора серной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. После доведения pH смеси до 8-9, используя 1М водный раствор гидроксида натрия, тетрагидрофуран удаляют, используя перегонку. К остатку добавляют воду и этилацетат и слои разделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат и растворитель удаляют, используя перегонку при пониженном давлении. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (гексан:этилацетат=2:1), получая 2,12 г (2R)-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксопиперидина, как представлено ниже в таблице 126.
Сравнительные примеры с 9 по 11
Используют соответствующие исходные вещества, которые обрабатывают по способу сравнительного примера 8, получая соединения, представленные ниже в таблицах 126-127.
Сравнительный пример 12
В 140 мл этанола растворяют 16,7 г 1-бензилоксикарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксопиперидина, добавляют 3,74 г гидрохлорида гидроксиламина и 4,41 г ацетата натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Этанол удаляют при пониженном давлении. К остатку добавляют воду и этилацетат и слои разделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 500 мл метанола, добавляют 23,2 г гексагидрата хлорида никеля, после перемешивания смеси медленно добавляют 3,7 г боргидрида натрия при охлаждении льдом и смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 4 часов. Метанол удаляют, используя перегонку при пониженном давлении, к остатку добавляют водный раствор аммиака и дихлорметан и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Реакционную смесь разделяют на слои и водный слой экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат и растворитель удаляют, используя перегонку. Остаток растворяют в 480 мл дихлорметана, при охлаждении льдом добавляют 8,2 мл триэтиламина и 5,1 мл пропионилхлорида и полученную смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение часа. Реакционную смесь выливают в насыщенный солевой раствор и слои разделяют. Водный слой экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат и растворитель удаляют, используя перегонку при пониженном давлении. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (гексан:этилацетат=1:1), получая 6,43 г (a) транс-1-бензилоксикарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-пропаноиламинопиперидина и 5,65 г (b) цис-1-бензилоксикарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-пропаноиламинопиперидина, как представлено ниже в таблице 127.
Сравнительный пример 13
Используют 1-бензилоксикарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксопиперидин и изобутироилхлорид, которые обрабатывают по способу сравнительного примера 12, получая (a) транс-1-бензилоксикарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-изобутаноиламинопиперидин и (b) цис-1-бензилоксикарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-изобутаноиламинопиперидин, как представлено в таблице 128 ниже.
Сравнительный пример 14
В 17 мл этанола растворяют 1,73 г транс-1-бензилоксикарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-пропаноиламинопиперидина, добавляют 280 мг палладия-на-угле (содержание влаги 50,9%) и смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь фильтруют через целит и этанол удаляют, используя перегонку. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с NH-силикагелем (хлороформ:гексан:этилацетат=5:5:2), получая 772 мг транс-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-пропаноиламинопиперидина, как представлено ниже в таблице 129.
Сравнительные примеры с 15 по 17
Используют соответствующие исходные вещества, которые обрабатывают по способу сравнительного примера 14, получая соединения, представленные ниже в таблицах 129-130.
Сравнительный пример 18
В 900 мл этанола растворяют 110 г 1-бензилоксикарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксопиперидина, добавляют 24,8 г гидрохлорида гидроксиламина и 29,3 г ацетата натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Этанол удаляют, используя перегонку, и к остатку добавляют воду и этилацетат. Слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат и растворитель удаляют, используя перегонку при пониженном давлении. Остаток растворяют в 2,4 л метанола и добавляют 92,5 г гексагидрата хлорида никеля. После перемешивания к смеси медленно добавляют при охлаждении льдом 18,4 г боргидрида натрия и смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 4 часов. Метанол удаляют, используя перегонку, к остатку добавляют водный раствор аммиака и дихлорметан и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Реакционную смесь разделяют на слои и водный слой экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат и растворитель удаляют, используя перегонку. Остаток растворяют в 1,2 л дихлорметана, при охлаждении льдом добавляют 45,2 мл триэтиламина, 74,5 мл ди-трет-бутилдикарбоната и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Реакционную смесь выливают в насыщенный солевой раствор и водный слой экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат и растворитель удаляют, используя перегонку при пониженном давлении. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (гексан:этилацетат=4:1), получая 36,7 г (a) транс-1-бензилоксикарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-трет-бутоксикарбониламинопиперидина и 37,9 г (b) цис-1-бензилоксикарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-трет-бутоксикарбониламинопиперидина, как представлено ниже в таблице 131.
Сравнительный пример 19
В 350 мл этанола растворяют 37,0 г цис-1-бензилоксикарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-трет-бутоксикарбониламинопиперидина, добавляют 5,5 г палладия-на-угле (содержание влаги 50,9%) и смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтруют через целит и этанол удаляют, используя перегонку, получая 25,8 г цис-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-трет-бутоксикарбониламинопиперидина, как представлено ниже в таблице 132.
Сравнительный пример 20
К 1,34 г 3-гидроксил-2-гидроксиметил-2-метилпропионовой кислоты и 13 мл ацетондиметилацеталя добавляют 95 мг моногидрата паратолуолсульфоновой кислоты при комнатной температуре и смесь перемешивают в течение 6 часов. Далее добавляют 95 мг моногидрата паратолуолсульфоновой кислоты и смесь перемешивают в течение ночи. Полученный раствор концентрируют, выливают в воду и экстрагируют. Водный слой экстрагируют хлороформом. Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат и концентрируют. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (хлороформ:метанол=19:1), получая 333 мг 2,2,5-триметил[1,3]диоксолан-5-карбоновой кислоты, как представлено ниже в таблице 132.
Сравнительный пример 21
В 400 мл тетрагидрофурана растворяют 31,5 г 2-хлороизоникотиновой кислоты и добавляют 32,5 г 1,1'-карбонилдиимидазола. Смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение часа. К раствору добавляют 50 мл этанола и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Раствор концентрируют и экстрагируют, добавляя этилацетат и воду. Органический слой сушат над сульфатом магния и остаток сушат в вакууме, получая 35,6 г этил 2-хлоризоникотината, как представлено ниже в таблице 132.
Сравнительный пример 22
В смешанном растворителе, состоящем из 250 мл толуола и 50 мл этанола, растворяют 20 г этил 2-хлоризоникотината и 20 г 2-метил-4-фторфенилбороновой кислоты, и 5,8 г палладий тетракистрифенилфосфина и 250 мл 2M водного раствора карбоната натрия и смесь перемешивают при 50-70°С в течение 2 часов. Раствор охлаждают до комнатной температуры и экстрагируют, добавляя этилацетат и воду. Органический слой промывают далее водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (гексан:этилацетат=6:1), получая 24,8 г 4-этоксикарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиридина, как представлено ниже в таблице 132.
Сравнительный пример 23
В 200 мл этанола растворяют 5,2 г 4-этоксикарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиридина и 1,5 г окиси платины и к раствору добавляют 15 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 5 часов. Добавляют 200 мл воды, смесь перемешивают в течение 30 мин и затем нерастворимые вещества удаляют фильтрованием через целит. Нерастворимые вещества промывают этанолом, фильтрат и жидкость, использованную при промывке, объединяют и концентрируют. К остатку добавляют этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. После подтверждения того, что водный раствор становится достаточно основным, осуществляют экстрагирование. Водный слой экстрагируют этилацетатом трижды, объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая 3,6 г 2,4-цис-4-этоксикарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина, как представлено ниже в таблице 132.
Сравнительный пример 24
(1) В смеси 50 мл этилацетата и 50 мл диэтилового эфира растворяют при нагревании 7,4 г 2,4-цис-4-этоксикарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина и 4,0 г N-п-толуолсульфонил-D-фенилаланина. Растворитель концентрируют при нагревании, добавляют 30 мл диизопропилового эфира и смесь перемешивают. Выпавшие в осадок кристаллы удаляют, маточный раствор промывают концентрированным водным раствором аммиака, сушат и концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют 4,0 г N-п-толуолсульфонил-1-фенилаланина, добавляют 50 мл этилацетата и 30 мл диизопропилового эфира и растворяют при нагревании, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием, промывают диизопропиловым эфиром и сушат, получая 4,0 г N-п-толуолсульфонил-1-фенилаланиновой соли (2R,4S)-4-этоксикарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-пиперидина.
(2) Полученное выше соединение (1) растворяют в водном растворе аммиака и после подтверждения того, что раствор стал достаточно основным, его дважды экстрагируют хлороформом. Объединенные органические слои сушат и концентрируют при пониженном давлении, получая 2,6 г (2R,4S)-4-этоксикарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-пиперидин (оптическая степень чистоты: 96% ee), как представлено ниже в таблице 133.
Сравнительный пример 25
(1) В 50 мл N,N-диметилформамида растворяют 7,5 г 3-аминопропанола и 16 г трет-бутилдиметилсилилхлорида, добавляют 6,8 г имидазола и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляют 11 г лимонной кислоты и после перемешивания смеси при комнатной температуре в течение часа смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют 2M водный раствор гидроксида натрия и диэтиловый эфир и слои разделяют. Органический слой сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток и 12,1 г 3,5-бистрифторметилбензальдегида растворяют в 300 мл дихлорметана, добавляют 21,2 г триацетоксиборгидрида натрия и 2,9 мл уксусной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляют 2М водный раствор карбоната натрия. Смесь перемешивают в течение 30 мин и дважды экстрагируют хлороформом. Объединенные органические слои сушат, концентрируют при пониженном давлении и очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (гексан:этилацетат=4:1), получая 20 г 3-трет-бутилдиметилсилоксипропил-3,5-бистрифторметилбензиламина.
(2) Используют 12,5 г полученного выше соединения (1) и соединение сравнительного примера 5, которые обрабатывают по способу сравнительного примера 6, получая 19 г (2R)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-(3-трет-бутилдиметилсилоксипропил)}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4,4-диметоксипиперидина.
(3) Используют 19,0 г указанного выше соединения (2), которое обрабатывают по способу сравнительного примера 7, получая 19 г (2R)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-(3-гидроксипропил)}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксопиперидина, как представлено ниже в таблице 133.
Сравнительный пример 26
В 40 мл дихлорметана растворяют 4,8 г соединения сравнительного примера 5, добавляют 4,4 г ди-трет-бутилдикарбоната и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 100 мл ацетона, добавляют 200 мг кислотной смолы (IR-120) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. После удаления из реакционной смеси смолы смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (гексан:этилацетат=4:1), получая 3,9 г (R)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксопиперидина.
(2) В 20 мл этанола растворяют 3,9 г указанного выше соединения (1), добавляют 400 мг боргидрида натрия при температуре -20°С и смесь перемешивают в течение часа. К реакционной смеси добавляют водный раствор хлорида аммония и этанол удаляют, используя перегонку. К остатку добавляют этилацетат и воду, слои разделяют и далее промывают водой. Органический слой сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (гексан:этилацетат=4:1), получая 3,1 г (2R,4S)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-гидроксипиперидина.
(3) Используют 3,1 г указанного выше соединения (2) и соответствующее исходное вещество, которые обрабатывают по способу сравнительного примера 209, получая 2,3 г (2R,4S)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-гидроксиэтиламинокарбонилокси)пиперидина.
(4) В 20 мл 4M раствора хлористоводородной кислоты в этилацетате растворяют 2,3 г указанного выше соединения (3) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток сушат, получая 1,5 г гидрохлорида (2R,4S)-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-ацетоксиэтиламинокарбонилокси)пиперидина.
(5) В 25 мл 1М водного раствора гидроксида натрия растворяют 1,5 г указанного выше соединения (4) и раствор дважды экстрагируют хлороформом. Объединенные органические слои сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток сушат, получая 1,5 г (2R,4S)-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-гидроксиэтиламинокарбонилокси)пиперидина, как представлено ниже в таблице 133.
Сравнительный пример 27
В 250 мл ацетонитрила растворяют 4,8 г 3,5-бистрифторметилбензальдегида, добавляют 6,6 г триметилсульфониййодида, 3,2 г измельченного гидроксида калия и 0,5 мл воды и смесь перемешивают при температуре 65°С-70°С в течение 16 часов в присутствии шариков окиси алюминия. После завершения реакции нерастворимые вещества удаляют к фильтрату добавляют этилацетат и воду и слои разделяют. Органический слой промывают, сушат и концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют 50 мл 40% раствора метиламина в метаноле и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с NH-силикагелем (гексан:этилацетат=1:2), получая 1,23 г 1-(3,5-бистрифторметилфенил)-2-гидроксиэтиламина как представлено ниже в таблице 133.
Сравнительный пример 28
(1) В 43 мл дихлорметана растворяют 2,45 г 3,5-бистрифторметилбензальдегида, 835 мг 2-метоксиэтиламина и 687 мкл уксусной кислоты, добавляют 3,12 г триацетоксиборгидрида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа в атмосфере азота. Реакционную смесь промывают 0,5М водным раствором гидроксида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с NH-силикагелем (гексан:этилацетат=19:1 до 9:1), получая 2,76 г 3,5-бистрифторметилбензил-2-метоксиэтиламина.
MS(m/z):302 [M++1]+
(2) В смешанном растворе 37 мл толуола и 4 мл метиленхлорида растворяют 2,76 г 3,5-бистрифторметилбензил-2-метоксиэтиламина, добавляют 1,78 г 1,1'-карбонилдиимидазола и смесь перемешивают при 60°С в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляют дистиллированную воду и экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над сульфатом магния, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (хлороформ:ацетон=9:1 до 2:1), получая 3,45 г 3,5-бистрифторметилбензил-2-метоксиэтиламида имидазол-1-карбоновой кислоты, как представлено ниже в таблице 133.
Сравнительный пример 29
(1) В 15 мл N,N-диметилформамида растворяют 3,94 г 2-бром-5-фторфенола и 1,62 мл йодистого метила и медленно добавляют 5,08 г карбоната калия при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем нерастворимые вещества удаляют фильтрованием, к фильтрату добавляют дистиллированную воду, смесь экстрагируют диэтиловым эфиром и промывают насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (гексан:этилацетат=19:1 до 9:1), получая 4,10 г 1-бром-4-фтор-2-метоксибензола.
MS(m/z): 204/206 (M++1).
(2) К 7 мл тетрагидрофурана добавляют 486 мг магния и следовые количества йода, добавляют по каплям раствор 4,10 г указанного выше соединения (1) в 16 мл тетрагидрофурана, получая реагент Гриньяра. К раствору по каплям добавляют раствор 1,96 г 4-метоксипиридина в 7 мл тетрагидрофурана при температуре -60°С или ниже. Затем по каплям добавляют раствор 3,75 г бензилхлороформиата в 18 мл тетрагидрофурана и смесь перемешивают в течение 3 часов. Температуру смеси повышают до комнатной температуры и к смеси добавляют 40 мл 5% водного раствора лимонной кислоты. Смесь экстрагируют этилацетатом и промывают насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат и концентрируют. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (гексан:этилацетат=2:1 до 1:2), получая 3,15 г 1-бензилоксикарбонил-2-(4-фтор-2-метоксифенил)-4-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридина.
MS(m/z): 356 [M++1]
(3) В смешанном растворе 79 мл этанола и 6 мл тетрагидрофурана растворяют 3,15 г указанного выше соединения (2), добавляют 706 мг боргидрида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь концентрируют и к остатку добавляют дистиллированную воду. Смесь экстрагируют хлороформом, органический слой сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (хлороформ:ацетон=19:1 до 9:1), получая 1,62 г 1-бензилоксикарбонил-2-(4-фтор-2-метоксифенил)-4-гидроксипиперидина.
MS(m/z): 360 [M++1]
(4) В 20 мл толуола растворяют 1,62 г указанного выше соединения (3), добавляют 876 мг 1,1'-карбонилдиимидазола и смесь перемешивают при 60°С в течение часа. Добавляют 1,09 мл этаноламина и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 6 часов. К реакционной смеси добавляют дистиллированную воду и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат и концентрируют. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (хлороформ:ацетон=4:1 до 1:1), получая 1,81 г 1-бензилоксикарбонил-2-(4-фтор-2-метоксифенил)-4-(2-гидроксиэтиламинокарбонилокси)пиперидина.
MS(m/z): 447 [M++1]
(5) В 20 мл метанола растворяют 1,81 г указанного выше соединения (4), добавляют 90 мг 10% палладия-на-угле и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа в атмосфере водорода. После того как нерастворимые вещества удаляют фильтрованием, фильтрат концентрируют. К остатку добавляют диэтиловый эфир и выпавшие осадки собирают фильтрованием, получая 1,30 г 2-(4-фтор-2-метоксифенил)-4-(2-гидроксиэтиламинокарбонилокси)пиперидина, как представлено ниже в таблице 134.
Сравнительный пример 30
(1) В 40 мл тетрагидрофурана растворяют 5,46 г 4-метоксипиридина и к этому по каплям добавляют 55 мл 1М раствора фенилмагнийбромид-тетрагидрофуран в атмосфере азота при -60°С или ниже. Затем по каплям добавляют раствор 10,24 г бензилхлороформиата в 50 мл тетрагидрофурана и смесь перемешивают в течение 3 часов. Температуру смеси повышают до комнатной температуры и добавляют 120 мл 5% водного раствора лимонной кислоты. Смесь экстрагируют этилацетатом и промывают насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат и концентрируют. К остатку добавляют диизопропиловый эфир и осадки собирают фильтрованием, получая 8,51 г 1-бензилоксикарбонил-4-оксо-2-фенил-3,4-дигидро-2H-пиридина.
MS(m/z): 308 [M++1]
(2) В 260 мл уксусной кислоты растворяют 8,48 г указанного выше соединения (1), добавляют 3,61 г порошка цинка и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем добавляют 1,8 г порошка цинка, после перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 6 часов добавляют далее 1,8 г порошка цинка и смесь перемешивают при 50°С в течение 3 дней. После того как, используя фильтрование, удаляют нерастворимые вещества, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток экстрагируют этилацетатом и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат и концентрируют, получая 8,54 г 1-бензилоксикарбонил-4-оксо-2-фенилпиперидина.
MS(m/z): 310 [M++1]
(3) В 15 мл тетрагидрофурана растворяют 619 мг указанного выше соединения (2) и по каплям добавляют 4 мл 1М раствора диизобутилалюминийгидрида в толуоле в атмосфере азота при -60°С или ниже. Смесь перемешивают в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляют 667 мкл 6М водного раствора хлористоводородной кислоты и смесь концентрируют. К остатку добавляют дистиллированную воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (гексан: этилацетат=2:1 до 1:1), получая 553 мг 1-бензилоксикарбонил-4-гидрокси-2-фенилпиперидина.
MS(m/z): 312 [M++1]
(4) К смешанному раствору 14 мл толуола и 1,6 мл дихлорметана добавляют 511 мг указанного выше соединения (3), добавляют 319 мг 1,1'-карбонилдиимидазола и смесь перемешивают при 60°С в течение 2 часов. К смеси добавляют 396 мкл этаноламина и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляют дистиллированную воду и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат и концентрируют. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (хлороформ:ацетон=9:1 до 2:1), получая 462 мг 1-бензилоксикарбонил-4-(2-гидроксиэтиламинокарбонилокси)-2-фенилпиперидина.
MS(m/z): 399 [M++1]
(5) В 10 мл метанола растворяют 430 мг указанного выше соединения (4), добавляют 30 мг 10% палладия-на-угле и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 дней в атмосфере водорода. Нерастворимые вещества удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют, получая 348 мг 4-(2-гидроксиэтиламинокарбоксиокси)-2-фенилпиперидина, как представлено ниже в таблице 134.
Сравнительный пример 31
(1) В 47 мл этанола растворяют 2,61 г 3,5-бистрифторметилацетофенона, добавляют 478 мг боргидрида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь концентрируют. Остаток экстрагируют этилацетатом и промывают насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (гексан:этилацетат=9:1 до 4:1), получая 2,51 г 1-(3,5-бистрифторметилфенил)этанола.
MS(m/z): 258 [M++1]
(2) В смешанном растворе 40 мл толуола и 4 мл ацетонитрила растворяют 2,49 г указанного выше соединения (1), добавляют 1,72 г 1,1'-карбонилдиимидазола и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляют воду, смесь экстрагируют этилацетатом и промывают насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат, концентрируют при пониженном давлении, получая 3,40 г 1-(3,5-бистрифторметилфенил)этил имидазол-1-карбоксилата, как представлено ниже в таблице 134.
Сравнительный пример 32
К 1,74 г магния и 40 мл тетрагидрофурана добавляют следовые количества йода и в атмосфере азота при комнатной температуре по каплям добавляют 10,4 г 2-бром-5-фтортолуола в течение 40 мин. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при нагревании в течение часа, получая раствор реагента Гриньяра. К полученному раствору реагента Гриньяра по каплям добавляют 5,46 г 4-метоксипиридина в течение 20 мин, в атмосфере азота при температуре -40°С. После завершения добавления по каплям смесь перемешивают при температуре от -40°С до -30°С в течение 30 мин. Затем реакционную смесь охлаждают до -40°С, поддерживая при этом температуру при -40°С или ниже, по каплям добавляют раствор 12 г ди-трет-бутилдикарбоната в 20 мл тетрагидрофурана. После завершения добавления по каплям температуру реакционной смеси медленно повышают. При температуре -15°С к смеси добавляют лед и смесь перемешивают в течение 20 мин. Затем добавляют водный раствор лимонной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин. Тетрагидрофуран удаляют, используя перегонку, к полученному остатку добавляют этилацетат и дважды экстрагируют. Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат и концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют диизопропиловый эфир и полученные кристаллы собирают фильтрованием, используя диизопропиловый эфир и получая 11,9 г 1-трет-бутоксикарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридина, как представлено ниже в таблице 134.
Сравнительный пример 33
К 6,0 мл этанола добавляют 916 мг 1-трет-бутоксикарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридина и 110 мг 10% палладия-на-угле (содержание влаги 50,5%) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов в атмосфере водорода. После того как нерастворимые вещества удаляют фильтрованием, растворитель удаляют, используя перегонку. Остаток растворяют в 15 мл толуола и раствор охлаждают до -78°С. К полученному раствору медленно по каплям в атмосфере азота добавляют 1,8 мл бутиллитийалюминийгидрида (65 вес.% раствор в толуоле). После завершения добавления по каплям смесь перемешивают при температуре от -78°С до -60°С в течение часа. К реакционной смеси добавляют 1М водный раствор гидроксида натрия и смесь перемешивают в течение 10 мин. Образовавшиеся осадки выделяют фильтрованием через целит и дважды экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют и промывают насыщенным водным раствором аммиака и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат и концентрируют при пониженном давлении. После добавления к остатку 7,5 мл этилацетата медленно по каплям добавляют 7,5 мл 4M раствора хлористоводородной кислоты в этилацетате при охлаждении льдом. Кристаллы собирают фильтрованием и промывают этилацетатом. После сушки кристаллы добавляют к смеси этилацетат-1M водный раствор гидроксида натрия и перемешивают. Органический слой выделяют и водный слой трижды экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют, используя перегонку при пониженном давлении, получая 471 мг 2-(4-фтор-2-метил)фенил-4-гидроксипиперидина, как представлено ниже в таблице 134.
Сравнительный пример 34
В 3,0 мл дихлорметана растворяют 831 мл трифосгена и по каплям добавляют раствор 1,08 г N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метиламина и 1,76 мл триэтиламина в 5,0 мл дихлорметана, в течение 10 мин, в атмосфере азота при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивают при температуре от 0°С до 5°С в течение 30 мин. Растворитель удаляют, используя перегонку, и остаток сушат. К остатку добавляют воду и дихлорметан и смесь дважды экстрагируют дихлорметаном. Органические слои объединяют, промывают насыщенным солевым раствором и сушат. Затем растворитель удаляют, используя перегонку. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (от гексана до смеси гексан:этилацетат=10:1), получая 760 мг N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метиламинокарбонилхлорида, как представлено ниже в таблице 134.
Сравнительный пример 35
В 20 мл метанола растворяют 24,5 г 3,5-бистрифторметилбензальдегида и при охлаждении льдом добавляют 60 мл этиламина (2М раствор в тетрагидрофуране). Затем медленно добавляют 4,38 г боргидрида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляют дистиллированную воду и концентрируют при пониженном давлении. Остаток экстрагируют дихлорметаном, органический слой сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (гексан:этилацетат=4:1 до хлороформ:метанол=9:1), получая 6,35 г N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-этиламина, как представлено ниже в таблице 135.
Сравнительный пример 36
(1) К 20 мл тетрагидрофурана добавляют 1,34 г магния и следовые количества йода и по каплям добавляют раствор 9,50 г 2-бромтолуола в 45 мл тетрагидрофурана, получая реагент Гриньяра. К полученному реагенту Гриньяра по каплям добавляют раствор 5,46 г 4-метоксипиридина в 20 мл тетрагидрофурана в атмосфере азота при температуре -60°С или ниже. Затем по каплям добавляют раствор 10,24 г хлорбензилформиата в 50 мл тетрагидрофурана при температуре -40°С и смесь перемешивают в течение 3 часов. Температуру смеси повышают до комнатной температуры и добавляют 120 мл 5% водного раствора лимонной кислоты. Смесь экстрагируют этилацетатом и промывают насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют, используя диизопропиловый эфир, и кристаллы собирают фильтрованием, получая 11,15 г 1-бензилоксикарбонил-2-(2-метилфенил)-4-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридина.
MS(m/z): 322[M++1]
(2) В смешанном растворе 125 мл этанола и 35 мл тетрагидрофурана растворяют 11,15 г 1-бензилоксикарбонил-2-(2-метилфенил)-4-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридина, добавляют 2,76 г боргидрида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение дня. Далее добавляют 1,38 г боргидрида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение дня. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и к остатку добавляют дистиллированную воду. Смесь экстрагируют хлороформом, органический слой сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (хлороформ:ацетон=49:1 до 9:1), получая 6,18 г 1-бензилоксикарбонил-4-гидрокси-2-(2-метилфенил)пиперидина.
MS(m/z): 326 [M++1]
(3) В 21 мл толуола растворяют 1,63 г 1-бензилоксикарбонил-4-гидрокси-2-(2-метилфенил)пиперидина, добавляют 973 мг 1,1'-карбонилдиимидазола и смесь перемешивают при 60°С в течение часа. К раствору добавляют 1,21 мл этаноламина и смесь перемешивают при температуре 60°С в течение 6 часов. К реакционной смеси добавляют дистиллированную воду и экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (хлороформ:ацетон=9:1 до хлороформ:метанол=19:1), получая 1,34 г 1-бензилоксикарбонил-4-(2-гидроксиэтиламинокарбонилокси)-2-(2-метилфенил)пиперидина.
MS(m/z): 413 [M++1]
(4) В 30 мл метанола растворяют 1,33 г 1-бензилоксикарбонил-4-(2-гидроксиэтиламинокарбонилокси)-2-(2-метилфенил)пиперидина, добавляют 70 мг 10% палладия-на-угле и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 часов в атмосфере водорода. После того как нерастворимые вещества удаляют фильтрованием, фильтрат концентрируют, получая 880 мг 4-(2-гидроксиэтиламинокарбонилокси)-2-(2-метилфенил)пиперидина, как представлено ниже в таблице 135.
Сравнительный пример 37
(1) Используют 25 г 4-фтор-1-бромбензола, который обрабатывают по способу сравнительного примера 1, получая 22,3 г 1-бензилоксикарбонил-2-(4-фторфенил)-4-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридина.
(2) В 400 мл этанола растворяют 20 г указанного выше соединения (1), добавляют 7,6 г боргидрида натрия и смесь перемешивают при температуре -20°С в течение 2 часов. После завершения реакции к смеси медленно добавляют водный раствор лимонной кислоты до тех пор, пока не прекращается образование пены. Растворитель удаляют, используя перегонку при пониженном давлении и слои разделяют, добавляя воду и хлороформ. Водный слой затем экстрагируют хлороформом, объединенные органические слои сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (хлороформ:этилацетат=10:1), получая 6,3 г смеси (a) (2R,4S)-1-бензилоксикарбонил-2-(4-фторфенил)-4-гидроксипиперидина и (b) (2S,4R)-1-бензилоксикарбонил-2-(4-фторфенил)-4-гидроксипиперидина.
(3) Используют 6,2 г указанного выше соединения (2), которое обрабатывают по способу сравнительного примера 209, получая 7,3 г смеси (a) (2R,4S)-1-бензилоксикарбонил-2-(4-фторфенил)-4-(2-гидроксиэтиламинокарбонилокси)пиперидина и (b) (2S,4R)-1-бензилоксикарбонил-2-(4-фторфенил)-4-(2-гидроксиэтиламинокарбонилокси)пиперидина.
(4) Используют 6,3 г указанного выше соединения (3), которое обрабатывают по способу сравнительного примера 4, получая 2,6 г смеси (a) (2R,4S)-2-(4-фторфенил)-4-(2-гидроксиэтиламинокарбонилокси)пиперидина и (b) (2S,4R)-2-(4-фторфенил)-4-(2-гидроксиэтиламинокарбонилокси)пиперидина, как представлено ниже в таблице 135.
Сравнительный пример 38
В 5 мл метанола растворяют 0,639 г N-тозил-D-фенилаланина и раствор нагревают до 59°С и затем по каплям добавляют 1,3 мл метанольного раствора, содержащего 0,418 г 2-(4-фтор-2-метил)фенил-4-гидроксипиперидина. После того как кристаллы образуются в течение 20 минут после начала кристаллообразования, к смеси по каплям добавляют другой метанольный раствор 2-(4-фтор-2-метил)фенил-4-гидроксипиперидина в течение 5 мин. Смесь охлаждают с 59°С до 30°С в течение часа и затем кристаллы образуются в течение 1,5 час. Полученные кристаллы удаляют фильтрованием и промывают охлажденным метанолом, сушат воздухом при температуре 60°С в течение ночи, получая 0,325 г соли (2R,4S)-2-(4-фтор-2-метил)фенил-4-гидроксипиперидин N-тозил-D-фенилаланина. К полученной соли добавляют 0,62 мл 2М водного раствора хлористого водорода, смесь экстрагируют этилацетатом. К водному слою добавляют 0,3 мл 5М водного раствора гидроксида натрия и затем четыре раза экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат, концентрируют при пониженном давлении, получая 0,129 г (2R,4S)-2-(4-фтор-2-метил)фенил-4-гидроксипиперидина, как представлено ниже в таблице 136.
Сравнительный пример 39
В 40 мл дихлорметана растворяют 2,72 г 2-метокси-5-(5-трифторметилтетразол-1-ил)бензальдегида, добавляют 2,5 мл 8М раствора метиламина в этаноле, 0,572 мл уксусной кислоты и 3,12 г триацетоксиборгидрида натрия, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, органические слои сушат и концентрируют. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (хлороформ:метанол=49:1 до 4:1), получая 2,2 г N-{2-метокси-5-(5-трифторметилтетразол-1-ил)бензил)-N-метиламина, как представлено ниже в таблице 136.
Промышленная применимость изобретения
Соединение настоящего изобретения или его соль обладают превосходным антагонистическим действием в отношении рецептора тахикинина. Кроме того, соединение настоящего изобретения или его соль превосходны с точки зрения безопасности, абсорбции, способности переноса в мозг, метаболической стабильности, концентрации в крови и устойчивости, поэтому оно обладает превосходными фармацевтическими свойствами.
Фармакологические эксперименты
В соответствии с методом, описанным в European Journal of Pharmacology, vol.254, pp.221-221 (1994), клетки IM-9 (4×106 клеток/пробирка) подвергали взаимодействию с 0,3 нМ [3Н] (Sar9, Met11 (О2)) вещества Р (значение Kd: 0,17 нМ) и испытываемым соединением, доведенным до 10 нМ в 50 мМ Tris-HCl (pH 7,4, 25°С), содержащим 150 мМ NaCl, 3 мМ MnCl2, 40 мкг/мл бацитрацина, 4 мкг/мл лейпептина, 4 мкг/мл химостатина, 4 мкг/мл фосфорамидона и 0,02% бычьего сывороточного альбумина, при комнатной температуре в течение 60 минут. Смесь подвергали вакуум-фильтрации на GF/C стеклянном фильтре, предварительно обработанном 0,3% полиэтиленимином, и промывали дважды 3 мл охлажденного льдом реакционного буфера, не содержащего ни бычьего сывороточного альбумина, ни каких-либо ингибиторов протеикиназы, и радиоизотоп (имп./мин) на фильтре измеряли с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика. Специфическое связывание вычисляли вычитанием неспецифического связывания (L-703606 (2 мкМ), имеющий антагонистическую активность в отношении NK1 рецептора) из общего связывания, и вычисляли уровень ингибирования в отношении специфического связывания меченого лиганда из расчета на 10 нМ испытываемого соединения.
Результаты представлены в следующих Таблицах А1 и А2.
Промышленная применимость изобретения
Соединение настоящего изобретения или его соль обладают превосходным антагонистическим действием в отношении рецептора тахикинина. Кроме того, соединение настоящего изобретения или его соль превосходны с точки зрения безопасности, абсорбции, способности переноса в мозг, метаболической стабильности, концентрации в крови и устойчивости, поэтому оно обладает превосходными фармацевтическими свойствами.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| СОЕДИНЕНИЕ ТИОМОРФОЛИНА И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ | 2006 |
|
RU2379305C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ДИФЕНИЛА И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО | 2000 |
|
RU2238266C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ 3-ФЕНИЛПИРИДИНА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ | 2000 |
|
RU2236402C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ 4-ФЕНИЛПИРИДИНА И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО НА ИХ ОСНОВЕ | 2001 |
|
RU2277087C2 |
| СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ ПРОДУЦИРОВАНИЯ ОСТАТОЧНЫХ ЛИПОПРОТЕИНОВ | 2004 |
|
RU2330682C2 |
| СИНТЕТИЧЕСКОЕ ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 1-(2-ДЕЗОКСИ-2-ФТОР-4-ТИО-β-D-АРАБИНОФУРАНОЗИЛ)ЦИТОЗИНА, СИНТЕТИЧЕСКОЕ ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ ТИОНУКЛЕОЗИДА И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | 2013 |
|
RU2633355C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ АЗОТСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И ЗАБОЛЕВАНИЙ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ | 2001 |
|
RU2265011C2 |
| НОВЫЙ СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ РОСТА ВИРУСОВ И/ИЛИ ВИРУЛИЦИДНЫЙ СПОСОБ И НОВЫЙ АНАЛОГ ПИРАЗИННУКЛЕОТИДА ИЛИ ПИРАЗИННУКЛЕОЗИДА | 2002 |
|
RU2292894C2 |
| НОВЫЕ ИМИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ И ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА | 2016 |
|
RU2772429C2 |
| ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ | 2014 |
|
RU2691105C1 |
Изобретение относится к производным пиперидина общей формулы (I)
или их фармацевтически приемлемым солям, где кольца А и В представляют необязательно замещенные бензольные кольца, R1 представляет алкил, гидроксильную, тиольную, карбонильную, сульфинильную или сульфонильную незамещенную или замещенную группу и др. R2 представляет атом водорода, гидроксильную, амино, алкильную или карбонильную незамещенную или замещенную группу или атом галогена, Z представляет атом кислорода или группу -N(R3)-, где R3 и R4 представляют атом водорода или алкильную группу, при условии, что исключается N-ацетил-1-бензилоксикарбонил-2-фенил-4-пиперидинамин. Соединения формулы (I) или их соли обладают атагонистической активностью в отношении NK1 рецептора тахикинина и могут быть использованы в медицине для лечения и профилактики заболеваний, выбранных из воспалительных, аллергических заболеваний, боли, мигрени, заболеваний центральной нервной системы, заболеваний органов пищеварения и др. 10 н. и 8 з.п. ф-лы. 138 табл.
где кольцо А представляет необязательно замещенное бензольное кольцо, кольцо В представляет необязательно замещенное бензольное кольцо, R1 представляет необязательно замещенную алкильную группу, необязательно замещенную гидроксильную группу, замещенную тиольную группу, замещенную карбонильную группу, замещенную сульфинильную группу, замещенную сульфонильную группу или группу, представленную формулой:
где R11 и R12 одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, замещенную карбонильную группу, замещенную сульфонильную группу, необязательно замещенную алкильную группу, гетероциклическую группу, содержащую 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы в качестве гетероатома, где гетероциклическая группа необязательно замещена, и атом азота в гетероциклической группе необязательно окислен; или R11 и R12, взятые вместе с соседним атомом азота, образуют гетероциклическую группу, выбранную из пиперидиногруппы, азациклогептильной группы, пирролидиногруппы, имидазолидинильной группы, гексагидропиримидинильной группы, тиазолидильной группы, морфолиногруппы, триазолильной группы, тетразолильной группы и пуринильной группы, где гетероциклическая группа необязательно замещена, и атом азота в гетероциклической группе необязательно окислен,
R2 представляет атом водорода, необязательно замещенную гидроксильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную алкильную группу, замещенную карбонильную группу или атом галогена, Z представляет атом кислорода или группу, представленную -N(R3)-, где R3 представляет атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу, R4 представляет атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу, при условии, что исключается N-ацетил-1-бензилоксикарбонил-2-фенил-4-пиперидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль.
где R11 и R12 одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, замещенную карбонильную группу, замещенную сульфонильную группу, необязательно замещенную алкильную группу или гетероциклическую группу, содержащую 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы в качестве гетероатомов, где гетероциклическая группа необязательно замещена, и атом азота в гетероциклической группе необязательно окислен; или R11 и R12, взятые вместе с соседним атомом азота, образуют гетероциклическую группу, выбранную из пиперидиногруппы, азациклогептильной группы, пирролидиногруппы, имидазолидинильной группы, гексагидропиримидинильной группы, тиазолидильной группы, морфолиногруппы, триазолильной группы, тетразолильной группы и пуринильной группы, где гетероциклическая группа необязательно замещена, и атом азота в гетероциклической группе необязательно окислен.
(a) (2R,4S)-1-[N-(1-(8)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил)-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-гидрокси-2-метилпропиониламино)пиперидина,
(b) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-((S)-3-гидроксибутириламино)пиперидина,
(c) (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-гидроксиэтиламинокарбонилокси)пиперидина,
(d) (2R,4S)-1-[N-{1-(8)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(3-гидрокси-3-метилбутириламино)пиперидина,
(e) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-((R)-3-гидроксибутириламино)пиперидина,
(f) (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-гидрокси-2-метилпропансульфонил)пиперидина,
(g) (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-гидрокси-2-метилпропансульфинил)пиперидина,
(h) (2R,4S)-1-{N(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-((S)-2-гидроксипропансульфонил)пиперидина,
(i) (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-((S)-3-гидроксибутириламино)пиперидина,
(j) (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-((R)-3-гидроксибутириламино)пиперидина,
(k) (2R,4S)-4-(4-ацетилпиперазинокарбонил)-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина,
(l) (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(1-оксотиоморфолинокарбонилокси)пиперидина,
(m) (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-гидроксиэтансульфонил)пиперидина,
(n) (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(1-метилэтансульфонил)пиперидина,
(о) (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(4-гидроксипиперидинокарбонил)пиперидина,
(р) (2R,4S)-1-{N(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-метансульфонилпиперидина,
(q) (2R,4S)-1-{N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил}аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-((R)-2-гидроксипропионил)пиперидина,
(r) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-гидроксиацетиламино)пиперидина и
(s) (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(1-метилэтилтио)пиперидина,
или их фармацевтически приемлемые соли.
где кольцо А представляет необязательно замещенное бензольное кольцо, кольцо В представляет необязательно замещенное бензольное кольцо, R1 представляет необязательно замещенную алкильную группу, необязательно замещенную гидроксильную группу, замещенную тиольную группу, замещенную карбонильную группу, замещенную сульфинильную группу, замещенную сульфонильную группу или группу, представленную формулой:
где R11 и R12 одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, замещенную карбонильную группу, замещенную сульфонильную группу, необязательно замещенную алкильную группу или гетероциклическую группу, содержащую 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы в качестве гетероатома, где гетероциклическая группа необязательно замещена, и атом азота в гетероциклической группе необязательно окислен; или R11 и R12, взятые вместе с соседним атомом азота, образуют гетероциклическую группу, выбранную из пиперидиногруппы, азациклогептильной группы, пирролидиногруппы, имидазолидинильной группы, гексагидропиримидинильной группы, тиазолидильной группы, морфолиногруппы, триазолильной группы, тетразолильной группы и пуринильной группы, где гетероциклическая группа необязательно замещена, и атом азота в гетероциклической группе необязательно окислен,
R2 представляет атом водорода, необязательно замещенную гидроксильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную алкильную группу, замещенную карбонильную группу или атом галогена, где R3 представляет атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу, R4 представляет атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу,
или его фармацевтически приемлемой соли, включающий осуществление взаимодействия соединения формулы [II]:
где кольцо А, R1 и R2 имеют указанные выше значения, с соединением формулы [III]:
где кольцо В, R3 и R4 имеют указанные выше значения, в присутствии образующего карбамидную связь агента, и при желании, превращение в его фармацевтически приемлемую соль.
где кольцо А представляет необязательно замещенное бензольное кольцо, кольцо В представляет необязательно замещенное бензольное кольцо, R2 представляет атом водорода, необязательно замещенную гидроксильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную алкильную группу, замещенную карбонильную группу или атом галогена, Z представляет атом кислорода или группу, представленную -N(R3)-, где R3 представляет атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу, и R4 представляет атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу,
или его фармацевтически приемлемой соли, включающий восстановление соединения формулы [IV]:
где кольцо А, кольцо В, R2, Z и R4 имеют указанные выше значения, и при желании превращение в его фармацевтически приемлемую соль.
где кольцо А представляет необязательно замещенное бензольное кольцо, кольцо В представляет необязательно замещенное бензольное кольцо, R2 представляет атом водорода, необязательно замещенную гидроксильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную алкильную группу, замещенную карбонильную группу или атом галогена, Z представляет атом кислорода или группу, представленную -N(R3)-, где R3 представляет атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу, R4 представляет атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу,
R11 и R12 одинаковые или различные и каждый представляет атом водорода, замещенную карбонильную группу, замещенную сульфонильную группу, необязательно замещенную алкильную группу или гетероциклическую группу, содержащую 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы в качестве гетероатомов, где гетероциклическая группа необязательно замещена, и атом азота в гетероциклической группе необязательно окислен, или R11 и R12, взятые вместе с соседним атомом азота, образуют гетероциклическую группу, выбранную из пиперидиногруппы, азациклогептильной группы, пирролидиногруппы, имидазолидинильной группы, гексагидропиримидинильной группы, тиазолидильной группы, морфолиногруппы, триазолильной группы, тетразолильной группы и пуринильной группы, где гетероциклическая группа необязательно замещена и атом азота в гетероциклической группе необязательно окислен,
или его фармацевтически приемлемой соли, включающий осуществление взаимодействия соединения формулы [IV]:
где кольцо А, кольцо В, R2, Z, R3 и R4 имеют указанные выше значения, с соединением формулы [V]:
где R11 и R12 имеют указанные выше значения, X1 представляет атом водорода, гидроксильную группу, атом кремния, атом лития или атом магния,
и при желании превращение в его фармацевтически приемлемую соль.
где кольцо А представляет необязательно замещенное бензольное кольцо, кольцо В представляет необязательно замещенное бензольное кольцо, R13 представляет необязательно замещенную карбоксильную группу, R2 представляет атом водорода, необязательно замещенную гидроксильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную алкильную группу, замещенную карбонильную группу или атом галогена, Z представляет атом кислорода или группу, представленную -N(R3)-, где R3 представляет атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу, R4 представляет атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу,
или его фармацевтически приемлемой соли, включающий осуществление взаимодействия соединения формулы [IV]:
где кольцо А, кольцо В, R2, Z, R3 и R4 имеют указанные выше значения, с соединением формулы [VI]:
где X2 представляет отщепляемую группу и R13 имеет указанные выше значения, восстановление полученного соединения формулы [VII]:
где кольцо А, кольцо В, R13, R2, Z, R3 и R4 имеют указанные выше значения,
и при желании, превращение в его фармацевтически приемлемую соль.
где кольцо А представляет необязательно замещенное бензольное кольцо, кольцо В представляет необязательно замещенное бензольное кольцо, R1 представляет необязательно замещенную алкильную группу, необязательно замещенную гидроксильную группу, замещенную тиольную группу, замещенную карбонильную группу, замещенную сульфинильную группу, замещенную сульфонильную группу или группу, представленную формулой:
где R11 и R12 одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, замещенную карбонильную группу, замещенную сульфонильную группу, необязательно замещенную алкильную группу или гетероциклическую группу, содержащую 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы в качестве гетероатомов, где гетероциклическая группа необязательно замещена, и атом азота в гетероциклической группе необязательно окислен, или R11 и R12, взятые вместе с соседним атома азота, образуют гетероциклическую группу, выбранную из пиперидиногруппы, азациклогептильной группы, пирролидиногруппы, имидазолидинильной группы, гексагидропиримидинильной группы, тиазолидильной группы, морфолиногруппы, триазолильной группы, тетразолильной группы и пуринильной группы, где гетероциклическая группа необязательно замещена, и атом азота в гетероциклической группе необязательно окислен,
R2 представляет атом водорода, необязательно замещенную гидроксильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную алкильную группу, замещенную карбонильную группу или атом галогена, и R4 представляет атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу,
или его фармацевтически приемлемой соли, включающий осуществление взаимодействия соединения формулы [II]:
где кольцо A, R1 и R2 имеют указанные выше значения, с соединением формулы [III']:
где кольцо В и R4 имеют указанные выше значения, в присутствии образующего карбамидную связь агента, и при желании, превращение его в фармацевтически приемлемую соль.
Приоритет от 29.05.2002 согласно заявке JP 2002-155744 установлен по пп.1 и 9-18 уточненной формулы изобретения; приоритет от 12.07.2002 согласно заявке US 60/395,343 установлен по всем пунктам уточненной формулы изобретения; приоритет от 28.08.2002 согласно заявке JP 2002-248755 установлен по всем пунктам уточненной формулы изобретения; приоритет от 11.09.2002 согласно заявке US 60/409,595 установлен по всем пунктам уточненной формулы изобретения.
| ЭФИРЫ ТРИСКАРБАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ, СПОСОБ УМЕНЬШЕНИЯ АБСОРБЦИИ ХОЛЕСТЕРИНА И ФАРМКОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПОНИЖЕНИЯ АБСОРБЦИИ ХОЛЕСТЕРИНА | 1994 |
|
RU2130928C1 |
| US 5310743 A, 10.05.1994 | |||
| Бесколесный шариковый ход для железнодорожных вагонов | 1917 |
|
SU97A1 |
