СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ИСХОДА ДЕСТРУКТИВНОГО ПАНКРЕАТИТА Российский патент 2006 года по МПК G01N33/49 

Предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к исследованию биологических жидкостей с помощью физических и химических методов исследования, и может быть использовано в хирургии для раннего прогнозирования развития летального исхода у больных с острым деструктивным панкреатитом (ОДП).

Прогноз течения любого заболевания, особенно на ранних этапах патологического процесса, играет первостепенную роль для выбора адекватной лечебной тактики. В панкреатологии данная проблема приобретает особую актуальность в свете внедрения в практическое здравоохранение концепции "обрывающей" терапии панкреонекроза, в основе которой лежит упреждающая панкреотропная терапия в стадии обратимых патологических изменений в поджелудочной железе. Феномен полного "обрыва" ОДП есть крайнее выражение удачи упреждающей терапии и к нему следует стремиться, так как подобное лечение есть ключ к решению проблемы лечения данного заболевания (см. Багненко С.Ф., Рухляда Н.В., Толстой А.Д., Гольцов В.Р. Лечение острого панкреатита на ранней стадии заболевания. - Санкт-Петербург, 2002. - 24 с.).

Тактика "профилактического" лечения позволяет получать благоприятный исход даже при наиболее тяжелом панкреатите, дает шанс на излечение пациентов, считавшихся безнадежными. Единственное условие для ее применения - раннее начало лечения, короткий временной интервал обратимости, во время которого возможен эффективный "обрыв" патологического процесса. Наиболее успешным результатом применения упреждающего лечения является полный "обрыв" острого панкреатита на стадии отека, при котором дальнейшее фазовое течение патологического процесса исключается. Весьма желательным вариантом является и частичный "обрыв" ОДП на стадии формирующегося некроза, при котором создается максимальная вероятность последующего рассасывания (резорбции) мелких некротических очагов (см. Толстой А.Д., Сопия Р.А., Красногоров В.Б., Вашетко Р.В. Деструктивный панкреатит и парапанкреатит. - СПб., 1999. - 111 с.).

В связи с этим актуальной является проблема прогнозирования исхода заболевания. По понятным причинам наибольшее значение при остром панкреатите имеет прогноз возможности летального исхода. Принимая во внимание, что летальность при отечной форме панкреатита практически равна 0%, проблемой, "клиническим вызовом" сегодня является ранняя оценка прогноза заболевания у больных ОДП, летальность при котором составляет 15-40% даже в специализированных клиниках мира (см. Johnson C.D., Imrie C.W. Pancreatic disease: towards the year 2000. - London: Springer, 1998. - p.253).

За прототип предлагаемого изобретения выбран известный способ прогнозирования исхода деструктивного панкреатита, включающий исследование сыворотки крови (см. патент РФ №2161804 "Способ прогнозирования осложнений и летального исхода у больных с острым панкреатитом", МПК G 01 N 33/84, Бюллетень Роспатента. - 2001).

Способ заключается в выявлении ацидоза в стенке желудка, включающем непрямое определение двух компонентов внутрислизистого pHi: регионарного внутрислизистого СО₂ в аспирате из тонометра и концентрации бикарбоната (НСО₃) в пробе артериальной крови, взятой параллельно. Снижение внутрислизистого pHi менее 7,32 является прогностическим признаком развития осложнений острого панкреатита и летального исхода заболевания.

Однако известный способ трудоемкий, требует специального оборудования (назогастральный зонд с тонометром, газовый анализатор). Кроме того, способ продолжителен по времени.

Задачей предлагаемого изобретения является упрощение способа, обеспечение возможности быстрого прогнозирования исхода ОДП при высокой точности прогнозирования.

Поставленная задача достигается тем, что в известном способе прогнозирования исхода деструктивного панкреатита, из сыворотки крови больного готовят образец для инфракрасного спектрального анализа, путем высушивания и суспензирования в вазелиновом масле, проводят инфракрасную спектроскопию (ИКС) образца на спектрофотометре с регистрацией спектров поглощения в области 1200-1000 см^-1, определяют высоту пиков полос поглощения с максимумами при 1170, 1165, 1150, 1140, 1130, 1100, 1070, 1025 см^-1 и вычисляют отношение каждого предыдущего пика к последующему: 1170/1165, 1165/1150, 1150/1140, 1140/1130, 1130/1100, 1100/1070, 1070/1025, после чего вычисляют: М - наибольшее полученное частное, m - наименьшее полученное частное, D - разность М и m, С - среднее значение всех частных, Z - отношение высоты пика с максимумом при 1170 см^-1 к высоте пика с максимумом при 1165 см^-1, R - отношение высоты пика с максимумом при 1165 см^-1 к высоте пика с максимумом при 1070 см^-1, К - отношение величины Z к величине R, Х - отношение высоты пика с максимумом при 1130 см^-1 к С, Q - отношение высоты пика с максимумом при 1070 см^-1 к С, S - отношение высоты пика с максимумом при 1100 см^-1 С, полученные значения подставляют в уравнение логистической регрессионной модели исхода деструктивного панкреатита:

V=e^{(5,3+17C+11M+30m+29Z+38R-X-5,9S-8K-27,2Q-18,6D)}/(1+e^{(5,3+17С+11М+30m+29Z+38R-Х-5,9S-8К-27,2Q-18,6D)}),

где: Y - вероятность неблагоприятного исхода острого деструктивного панкреатита;

е - математическая константа, приблизительно равная 2,72;

С, М, m, Z, R, X, S, К, Q, D - значения показателей инфракрасной спектрофотометрии соответственно.

При этом благоприятный исход прогнозируют при Y<0,5, неблагоприятный исход - при Y>0,5,

Предлагаемый способ отвечает критерию изобретения "новизна", так как проведенные патентно-информационные исследования не выявили источников, порочащих новизну изобретения.

Из патентно-информационных источников известен способ прогнозирования исхода деструктивного панкреатита (см. патент РФ №2153676 "Способ прогнозирования исхода деструктивного панкреатита", МПК G 01 N 33/68, G 01 N 33/483, Бюллетень Роспатента. - 2000).

Однако, в качестве исследуемого материала авторы используют биоптат поджелудочной железы, тогда как в предлагаемом способе используется сыворотка крови. Кроме того, методика забора биоптата предполагает оперативное вмешательство, в то время как в предлагаемом способе речь идет о дооперационном, менее инвазивном способе прогнозирования исхода деструктивного панкреатита.

Для реализации поставленной задачи был использован регрессионный анализ - один из методов статистического моделирования. Моделью в данном случае явилось уравнение регрессии, параметры (коэффициенты) которого и рассчитывались в ходе регрессионного анализа.

Учитывая то, что зависимый признак (прогноз исхода ОП) является качественным бинарным, а независимые признаки (значения показателей ИКС) - не имеют приближенно нормального распределения, для прогнозирования летального исхода при тяжелом ОП по данным ИКС авторами использована логистическая регрессия как один из методов нелинейного регрессионного анализа. При этом зависимым признаком Y, в отличие от линейной множественной регрессии, является не само значение зависимого признака Р, а его логит-преобразование:

logit(P)=ln(P/(1-P)).

Логит-преобразование позволяет вместо значений Р, определенных на интервале [0;1], перейти к интервалу [-∞; +∞]. Вследствие этого возрастает чувствительность данной функции к изменению комбинаций и сочетаний различных прогностических признаков (см. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica. - М.: Медиа Сфера. - 2002. - 312 с.).

Результатом логистического регрессионного анализа является расчет оценок регрессионных коэффициентов b0, bl, b2... bi уравнения

Y=b0+b1Х1+b2X2+...+biXi,

где X1...Xi - независимые признаки (факторы риска),

Y=ln(P/(1-P)).

Значение Y в уравнении регрессии - это натуральный логарифм отношения шансов для изучаемого события. Вероятность этого события для каждого конкретного объекта исследования может быть вычислена по формуле:

P=e^y/(1+е^y).

где е - математическая константа, приблизительно равная 2,72.

В нашем исследовании в качестве прогнозируемого "фактора-отклика" оценивались прогнозы тяжелого ОП: благоприятный исход и неблагоприятный или летальный исход. В логистическую регрессионную модель были включены анализируемые показатели ИКС. Полученная модель имеет вид:

V=e^{(5,3+17C+11M+30m+29Z+38R-X-5,9S-8K-27,2Q-18,6D)}/(1+e^{(5,3+17С+11М+30m+29Z+38R-Х-5,9S-8К-27,2Q-18,6D)}),

где: Y - прогнозирование исхода тяжелого ОП - неблагоприятный (летальный) исход прогнозируют при Y≥0,5; благоприятный (выздоровление) исход - при Y<0,5);

С, М, m, Z, R, X, S, К, Q, D - значения показателей ИКС.

При этом для данного уравнения регрессии р=0,047, в связи с чем нулевая гипотеза была отклонена, и принята альтернативная гипотеза о том, что исследуемые параметры ИКС ассоциированы с изучаемым событием (исход тяжелого ОП).

Таким образом, можно сделать вывод о том, что предлагаемое изобретение отвечает критерию "изобретательский уровень".

Предлагаемый способ позволяет получить следующий положительный эффект.

При реализации заявляемого способа повышается точность и быстрота прогнозирования исхода деструктивного панкреатита. Способ является дешевым, доступным для использования в условиях практического здравоохранения.

В отличие от прототипа способ доступен для использования в условиях ургентной хирургии, так как не требует специального дорогостоящего оборудования. Кроме того, способ не продолжителен по времени. Проведение анализа с момента забора крови больного до определения прогноза ОДП занимает 60-70 минут.

Способ апробирован на базе кафедры факультетской хирургии ГОУ ВПО НижГМА МЗ РФ и городской клинической хирургической больницы №7 г.Нижнего Новгорода. С помощью предложенного способа обследовано 28 больных острым деструктивным панкреатитом.

Способ осуществляют следующим образом.

У больного забирают кровь из вены, отделяют сыворотку. Сыворотку высушивают и суспензируют с вазелиновым маслом, готовят образец. Образец подвергают инфракрасной спектроскопии на инфракрасном спектрофотометре и регистрируют спектры поглощения в области 1200-1000 см^-1. При получении спектрограммы определяют высоту пиков полос поглощения с максимумами при 1170, 1165, 1150, 1140, 1130, 1100, 1070, 1025 см^-1, вычисляют отношение каждого предыдущего пика к последующему: 1170/1165, 1165/1150, 1150/1140, 1140/1130, 1130/1100, 1100/1070, 1070/1025. После чего определяют: М - наибольшее полученное частное, m - наименьшее полученное частное, D - разность М и m, среднее значение всех частных - С, Z - отношение высоты пика с максимумом при 1170 см^-1 к высоте пика с максимумом при 1165 см^-1, R - отношение высоты пика с максимумом при 1165 см^-1 к высоте пика с максимумом при 1070 см^-1, К - отношение Z к R. Кроме того, определяют Х - отношение высоты пика с максимумом при 1130 см^-1 к С - среднему значению величины высот пиков, величину Q - отношение высоты пика с максимумом при 1070 см^-1 к С - среднему значению величины высот пиков, величину S - отношение высоты пика с максимумом при 1100 см^-1 к С. Полученные значения показателей инфракрасной спектроскопии подставляют в уравнение логистической регрессионной модели исхода деструктивного панкреатита, имеющего следующий вид:

V=e^{(5,3+17C+11M+30m+29Z+38R-X-5,9S-8K-27,2Q-18,6D)}/(1+e^{(5,3+17С+11М+30m+29Z+38R-Х-5,9S-8К-27,2Q-18,6D)}),

где: Y - вероятность неблагоприятного исхода ОДП;

e - математическая константа, приблизительно равная 2,72;

С, М, m, Z, R, X, S, К, Q, D - значения показателей ИКС.

При этом благоприятный исход прогнозируют при Y<0,5, а неблагоприятный (летальный) исход прогнозируют при Y≥0,5.

Предлагаемый способ проиллюстрирован следующими примерами:

Пример 1. Больной З. (история болезни №637), 59 лет, поступил в клинику через 5 суток с момента начала заболевания в тяжелом состоянии. При поступлении поставлен диагноз острый панкреатит, механическая желтуха. Больной в контакт вступал с трудом, в пространстве и времени - не ориентирован. Кожные покровы бледные с сероватым оттенком. Язык сухой, обложен налетом. Дыхание самостоятельное, частота - 18 в минуту. АД 100/60 мм рт.ст. Пульс 110 уд/мин, ритмичный. Тоны сердца приглушены. Живот не вздут, болезненный во всех отделах. Диурез сохранен. Лейкоцитоз 12,8×10⁹/л. Биохимический анализ крови: общий белок 56 г/л, креатинин 0,140 ммоль/л, билирубин общий 58 ммоль/л (прямой - 34 ммоль/л), альфа-амилаза 24 ЕД. Данные коагулограммы: угнетение фибринолиза.

Проведено исследование в соответствии с предлагаемым способом - спектральный анализ сыворотки крови - определены следующие значения показателей ИКС: С=1,0; М=1,9; m=0,6; Z=0,6; R=0,7; Х=0,7; S=0,8; K=0,8; Q=1,3; D=1,3. Вычислена вероятность неблагоприятного исхода ОДП Y=0,74, на основании чего спрогнозирован летальный исход.

Больному проводилась антибактериальная, инфузионная терапия - без существенного эффекта. Произведен лапароцентез, при котором выделилось до 300 мл мутной жидкости, установлен дренаж. Лапаротомия не проводилась в связи с тяжестью состояния больного. В послеоперационном периоде состояние больного оставалось тяжелым, затем наступил летальный исход при явлениях полиорганной недостаточности.

Патологоанатомический диагноз: Тотальный панкреонекроз. Разлитой гнойный перитонит. Токсический гепатоз III степени, токсическая дистрофия других паренхиматозных органов, паренхиматозная желтуха. Острая сердечно-легочная недостаточность, отек и полнокровие ткани легких.

Пример 2. Больной Л., 52 лет (история болезни №261), госпитализирован в экстренном порядке с жалобами на боли в эпигастральной области, тошноту, рвоту. Состояние тяжелое. Температура тела 38,8°C. Кожные покровы бледные. Язык сухой. Дыхание самостоятельное, при аускультации жесткое. Пульс 98 уд/мин, ритмичный. АД 100/60 мм рт.ст. Тоны сердца ясные. Живот участвует в акте дыхания, вздут, напряженный, болезненный при пальпации, положительные симптомы раздражения брюшины. Лейкоцитоз 19,1×10⁹/л. В биохимическом анализе крови: общий билирубин 12 мкмоль/л, альфа-амилаза 62 ЕД. При компьютерной томографии выявлен распространенный панкреонекроз, ферментативный панкреатит. Поставлен диагноз: острый панкреатит.

Проведены исследования по предлагаемому способу. Получены следующие значения показателей ИКС: С=0,8; М=1,7; m=0,2; Z=0,3; R=0,2; X=1,1; S=1,5; K=1,6; Q=1,8; D=1,5. Подставив показатели в формулу, получили Y=0,39, на основании чего спрогнозирован благоприятный исход.

Назначена интенсивная терапия: инфузионная терапия, ингибиторы протеаз, антибактериальная терапия. Операция - некрсеквестрэктомия, санация и дренирование брюшной полости. В послеоперационном периоде - улучшение состояния, нормализация показателей крови. Выписан из стационара в удовлетворительном состоянии.

Изобретение относится к области медицины, а именно к диагностическим методам. Сущность способа: из сыворотки крови больного готовят образец для инфракрасного спектрального анализа, проводят инфракрасную спектроскопию образца с регистрацией спектров поглощения в области 1200-1000 см^-1, регистрируют высоты пиков полос поглощения с максимумами при 1170; 1165; 1150; 1140; 1130; 1100; 1070; 1025 см^-1. Вычисляют отношение каждого предыдущего пика к последующему: 1170/1165, 1165/1150, 1150/1140, 1140/1130, 1130/1100, 1100/1070, 1070/1025. Определяют М - наибольшее полученное частное, m - наименьшее полученное частное, D - разность М и m, С - среднее значение всех частных, Z - отношение высоты пика с максимумом при 1170 см^-1 к высоте пика с максимумом при 1165 см^-1, R - отношение высоты пика с максимумом при 1165 см^-1 к высоте пика с максимумом при 1070 см^-1, К - отношение величины Z к величине R, Х - отношение высоты пика с максимумом при 1130 см^-1 к С - среднему значению величины высот пиков, Q - отношение высоты пика с максимумом при 1070 см^-1 к С и S - отношение высоты пика с максимумом при 1100 см^-1 также к С. На основании полученных значений показателей M, m, D, C, Z, R, K, X, Q и S по уравнению логистической регрессионной модели прогноза исхода деструктивного панкреатита определяют вероятность неблагоприятного исхода острого деструктивного панкреатита (Y). При Y<0,5 прогнозируют благоприятный исход деструктивного панкреатита, при Y≥0,5 - неблагоприятный исход. Способ позволяет быстро, с высокой точностью прогнозировать исход деструктивного панкреатита.

Способ прогнозирования исхода деструктивного панкреатита путем исследования крови больного, отличающийся тем, что из сыворотки крови больного готовят образец для инфракрасного спектрального анализа путем высушивания и суспензирования в вазелиновом масле, проводят инфракрасную спектроскопию образца на спектрофотометре с регистрацией спектров поглощения в области 1200-1000 см^-1, регистрируют высоты пиков полос поглощения с максимумами при 1170; 1165; 1150; 1140; 1130; 1100; 1070; 1025 см^-1 и вычисляют отношение каждого предыдущего пика к последующему: 1170/1165, 1165/1150, 1150/1140, 1140/1130, 1130/1100, 1100/1070, 1070/1025, после чего определяют М - наибольшее полученное частное, m - наименьшее полученное частное, D - разность М и m, С - среднее значение всех частных, Z - отношение высоты пика с максимумом при 1170 см^-1 к высоте пика с максимумом при 1165 см^-1, R - отношение высоты пика с максимумом при 1165 см^-1 к высоте пика с максимумом при 1070 см^-1, К - отношение величины Z к величине R, Х - отношение высоты пика с максимумом при 1130 см^-1 к С - среднему значению величины высот пиков, Q - отношение высоты пика с максимумом при 1070 см^-1 к С и S - отношение высоты пика с максимумом при 1100 см^-1 также к С, полученные значения показателей инфракрасной спектроскопии подставляют в уравнение логистической регрессионной модели прогноза исхода деструктивного панкреатита

Y=e^{(5,3+17C+11M+30m+29Z+38R-X-5,9S-8K-27,2Q-18,6D)}/(1+e^{(5,3+17C+11M+30m+29Z+38R-X-5,9S-8K-27,2Q-18,6D)})

где Y - вероятность неблагоприятного исхода острого деструктивного панкреатита;

е - математическая константа, приблизительно равная 2,72;

С, М, m, Z, R, X, S, К, Q, D - значения показателей инфракрасной спектрофотометрии, и благоприятный исход прогнозируют при Y<0,5, неблагоприятный исход прогнозируют при Y≥0,5.