СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ИММУННЫХ НАРУШЕНИЙ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА И САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА Российский патент 2006 года по МПК A61K31/401 A61K31/522 A61P3/10 A61P9/10 

Изобретение относится к медицине и иммунологии и может быть использовано для коррекции иммунных нарушений у больных ИБС на фоне сахарного диабета 2 типа (СД).

Наиболее близким к изобретению является использование эналаприла и пентоксифиллина у больных хронической сердечной недостаточностью с целью редукции избыточного уровня ФНОα и ИЛ-6. (Ziu, Zhao S.P. Changes of circulating tumor necrosis factor levels in patients with congestive heart failure influenced by therapy. Jut. CasrdioL, 1999, 69 (I): 77-82. Skudicky D., et al., Beneficial effects of pentoxifylline in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy treated with angiotensin-converting enzyme inhibitors and carvedilol: results randomized study. Circulation, 2001, 103 (8): 1083-1088). Описанный метод применялся у больных хронической сердечной недостаточностью, обусловленной дилятационной кардиомиопатией. У больных хронической сердечной недостаточностью на фоне терапии эналаприлом и пентоксифиллином установлено снижение уровня ФНОα и ИЛ-6. В приведенных работах эффективность лечения эналаприлом и пентоксифиллином оценивалась по изменению содержания ФНОα и ИЛ-6 без учета влияния данных препаратов на другие звенья иммунной системы, что не позволяет в полной мере оценить активность иммунокорригирующего действия препаратов, возможность их использования у больных ИБС на фоне СД. Описанный метод не учитывает дифференцированного подхода к терапии, не определяет дозовый режим назначения препаратов.

Задачей изобретения явилась разработка способа иммунокоррекции у больных ИБС на фоне сахарного диабета 2 типа.

Поставленная задача достигается назначением эналаприла (20-30 мг/сутки) и трентала (400 мг/сутки) и в течение 3-4-х недель. Для оценки системного иммунитета изучали субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови с использованием моноклональных антител к структурам CD4+ (Т-хелперы), CD8+ (цитотоксические лимфоциты), CD20+ (В-лимфоциты), CD25+, CD95+, HLA-DR+ (маркеры активации лимфоцитов). Уровень иммуноглобулинов G, М оценивали методом иммунодиффузии, содержание цитокинов ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНОα, ИЛ-4, неоптерина, С₃, С₄ - компоненты комплемента, определяли иммуноферментным методом. Всем больным до лечения и после курса терапии проводились клинико-лабораторные исследования, включавшие: определение показателей иммунного статуса, эхокардиографическое исследование, мониторирование ЭКГ и велоэргометрию.

Клиническая апробация предлагаемого метода проведена у 104 больных стенокардией II-III функционального класса на фоне СД 2 типа средней тяжести и тяжелого течения, которые составили 3 группы. Все больные получали диетотерапию и гипогликемизирующие препараты в соответствии с тяжестью СД. Лечение пациентов 1-ой группы наряду со средствами контроля гликемии включало нитросорбид - 300 мг/сутки. Терапия пациентов 2-ой группы включала эналаприл (20 мг/сут) + трентал (400 мг/сутки), 3-ей группы - эналаприл (30 мг/сут) в сочетании с тренталом (400 мг/сутки). У больных всех обследованных групп на фоне проведенной терапии отмечалась положительная клиническая динамика: улучшалось самочувствие, уменьшалась общая слабость, купировался инсипидарный синдром, исчезали приступы ангинозных болей, уменьшалась одышка, возрастала толерантность к физической нагрузке. Положительная клиническая динамика подтверждалась данными ЭКГ-мониторирования, велоэргометрией (ВЭМ).

У больных стенокардией II ФК и СД средней тяжести после комплексной терапии эналаприлом (20 мг/сут) и тренталом (400 мг/сут) наряду с клинической ремиссией достигнута коррекция иммунных нарушений. Результаты исследования иммунного статуса в этой группе больных после лечения показали нормализацию субпопуляционного состава лимфоцитов, снижение ими экспрессии ранних (CD25+) и поздних (HLA-DR+) маркеров активации, уменьшение экспрессии лимфоцитами индукторного фактора апоптоза CD95+ (табл.1), концентрации ФНОα, ИЛ-1β, ИЛ-4, ИЛ-6 (табл.3), активности системы комплемента (табл.4). Уменьшилось содержание сывороточных иммуноглобулинов (табл.2). Отмечено также снижение уровня неоптерина крови до показателей контрольной группы (6,5±0,03 нмоль/л), что свидетельствовало о нормализации активности моноцитарно-макрофагального звена иммунитета.

У больных стенокардией III ФК и СД тяжелого течения включение в терапию эналаприла (30 мг/сут) и трентала (400 мг/сут) наряду с клинической компенсацией позволило достичь эффективной иммунокоррекции. В процессе лечения отмечено увеличение содержания CD4+, уменьшение CD8+ и CD20+ - лимфоцитов, снижение ими экспрессии ранних (CD25+) и поздних (HLA-DR+) маркеров активации, уменьшение экспрессии лимфоцитами индукторного фактора апоптоза CD95+.

До уровня здоровых доноров снизилась концентрация в сыворотке крови ИЛ-6, ИЛ-4. Достоверно снижался уровень ФНОα, ИЛ-1β, и неоптерина крови (табл.2, 3). Контрольное исследование иммунного статуса у больных 1-ой группы (терапия нитросорбидом) значимых изменений активности воспаления не выявило.

Таблица 2Динамика уровня сывороточных иммуноглобулинов и неоптерина у больных ИБС и СД на фоне терапии№ п/пГруппы обследованныхIg G г/лIg M г/лНеоптерин нмоль/л1Контроль (n=37)11,5±0,321,42±0,046,2±0,2До лечения2Больные стенокардией II ФК и СД средней тяжести (n=51)15,3±0,51^*12,11±0,05^*18,4±0,4^*13Больные стенокардией III ФК и СД тяжелого течения (n=53)17,5±0,53^*1,22,63±0,09^*1,213,8±0,6^*1,2Терапия нитросорбидом4Больные стенокардией II ФК и СД средней тяжести (n=14)15,1±0,46^*12,01±0,07^*17,8±0,3^*15Больные стенокардией II ФК и СД тяжелого течения (n=14)16,3±0,65^*12,55±0,07^*112,6±0,7^*1,2Терапия эналаприл 20 мг + трентал 400 мг6Больные стенокардией II ФК и СД средней тяжести (n=37)13,1±0,51^*1,2,41,51±0,03^*2,46,5±0,3^*2,4Терапия эналаприл 30 мг + трентал 400 мг7Больные стенокардией III ФК и СД тяжелого течения (n=39)14,8±0,45^*1,3,51,87±0,05^*1,3,510,1±0,8^*1,3,5

Таблица 3Динамика уровня сывороточных цитокинов у больных ИБС и СД в зависимости от терапии.№ п/пГруппы обследованныхИЛ-1β
пкг/млИЛ-6
пкг/млФНОα
пкг/млИЛ-4
пкг/мл1Контроль (n=37)31,8±5,812,3±1,232,6±4,818,6±1,8До лечения2Больные стенокардией II ФК и СД средней тяжести (n=51)94,9±5,7^*171,7±3,7^*1219,5±17,1^*184,3±3,5^*13Больные стенокардией III ФК и СД тяжелого течения (n=53)107,7±13,4^*1,283,7±5,3^*1,2236,5±15,5^*1,297,8±5,9^*1,2Терапия нитросорбидом4Больные стенокардией II ФК и СД средней тяжести (n=14)89,8±7,3^*166,9±3,9^*1198,6±18,2^*178,6±3,2^*15Больные стенокардией III ФК и СД тяжелого течения (n=14)95,7±9,7^*179,5±4,7^*1219,7±13,3^*191,8±5,3^*1Терапия эналаприл 20 мг + трентал 400 мг6Больные стенокардией II ФК и СД средней тяжести (n=37)40,3±7,8^*1,2,414,9±2,9^*1,2,444,3±5,3^*1,2,424,5±2,1^*1,2,4Терапия эналаприл 30 мг + трентал 400 мг7Больные стенокардией III ФК и СД тяжелого течения (n=39)61,2±6,1^*1,3,515,3±3,4^*3,581,4±10,3^*1,3,523,5±3,1^*3,5

Таблица 4Динамика показателей системы комплемента у больных ИБС и СД на фоне терапии.№ п/пГруппы обследованныхКомплементCH₅₀ гем. едС₃ едС₄ ед1Контроль (n=37)66,9±2,780,41±0,020,19±0,02До лечения2Больные стенокардией II ФК и СД средней тяжести (n=51)54,3±2,69^*10,87±0,06^*10,49±0,03^*13Больные стенокардией III ФК и СД тяжелого течения (n=53)50,3±2,53^*1,20,98±0,09^*1,20,58±0,07^*1,2Терапия нитросорбидом4Больные стенокардией II ФК и СД средней тяжести (n=14)56,5±2,33^*10,85±0,05^*10,47±0,03^*15Больные стенокардией III ФК и СД тяжелого течения (n=14)51,4±2,63^*10,95±0,05^*10,57±0,05^*1Терапия эналаприл 20 мг + трентал 400 мг6Больные стенокардией II ФК и СД средней тяжести (n=37)63,5±2,91^*2,40,45±0,02^*2,40,23±0,03^*2,4Терапия эналаприл 30 мг + трентал 400 мг7Больные стенокардией III ФК и СД тяжелого течения (n=39)60,1±2,65^*1,3,50,56±0,07^*1,3,50,43±0,05^*1,3,5

Приводим клиническое наблюдение № 1:

Больной М., 52 лет, поступил в кардиологическое отделение в декабре 2002 г. с жалобами на приступы ангинозных болей и одышку, возникающих при ходьбе на расстояние более 100 м и подъеме по лестнице на 2 этаж, общую слабость, сухость во рту, жажду, боли в нижних конечностях при ходьбе. Болеет сахарным диабетом в течение 7 лет, получал терапию манинилом (2 таблетки в день), декомпенсацию сахарного диабета объясняет нарушением режима питания. В последние 4 года у больного возникают приступы стенокардитических болей, по поводу которых принимал нитросорбид.

На протяжении последнего месяца состояние ухудшалось: нарастали признаки декомпенсации сахарного диабета, увеличилась частота и интенсивность приступов загрудинных болей, одышка при физической нагрузке, в связи с чем обратился за медицинской помощью. Из перенесенных заболеваний отмечает грипп, аппендектомию в 1984 году. При поступлении состояние удовлетворительное, нормостеник. Кожа и видимые слизистые обычной окраски, кожа сухая, тургор снижен. Периферических отеков нет. В легких везикулярное дыхание. Число дыханий 20 в 1 минуту. Левая граница сердца определяется на уровне среднеключичной линии. Тоны сердца звучные, акцент II тона над аортой. Ритм правильный, ЧСС - 82 в 1 минуту. АД - 140/90 мм рт.ст. Язык влажный, обложен беловатым налетом. Живот обычной формы, при пальпации безболезненный. Размеры печени по Курлову: 14-10-8 см, при пальпации безболезненная. В общем анализе крови и мочи патологии не выявлено. Уровень HbA₁C - 8%. ЭКГ: ритм синусовый правильный, признаки хронической коронарной недостаточности. Эхокардиография: диастолическая дисфункция левого желудочка. ВЭМ: проба прекращена при уровне нагрузки 75 Вт в связи с возникновением болевого синдрома, сопровождающегося горизонтальной депрессией сегмента ST V_5,6 на 1 мм, сохранявшейся до 4-5 мин отдыха. Заключение: толерантность к физической нагрузке ниже средней. Выявлены признаки коронарной недостаточности, соответствующие стенокардии напряжения II ФК.

Показатели иммунного статуса: CD4+ - 34,2%; CD8+ - 50,9%; CD25+ - 20,1%; CD95+ - 4,7±0,05%; HLA-DR+ - 24,8±2,9%; IgM - 2,7 г/л; IgG - 17,3 г/л; ИЛ-1β 284,5 пкг/мл; ИЛ-6 112,4 пкг/мл; ИЛ4 184,5 пкг/мл; ФНОα 468,4 пкг/мл; неоптерин - 23,5 нмоль/л; активность системы комплемента: СН₅₀ - 55,4 гем; С₃ - 0,84 ед.; С₄ - 0,48 ед.

Осмотрен окулистом, заключение: ангиопатия сетчатки. Осмотрен невропатологом: сенсорная полинейропатия нижних конечностей, РВГ нижних конечностей: снижение кровенаполнения сосудов нижних конечностей. У больного диагностированы сахарный диабет 2 тип, средней степени тяжести, декомпенсация. Диабетические микроангиопатии: ангиопатия сетчатки; сенсорная полинейропатия нижних конечностей. Макроангиопатия нижних конечностей. ИБС: стабильная стенокардия напряжения II функциональный класс. Н I.

Была назначена терапия: эналаприл (20 мг/сутки), трентал (400 мг/сутки). На фоне лечения достигнута клиническая ремиссия заболевания: уменьшение ФК стенокардии и сердечной недостаточности. При контрольной велоэргометрии отмечено повышение толерантности к физической нагрузке. ЭКГ-мониторирование: уменьшение частоты и продолжительности эпизодов ишемии.

Иммунный статус: CD4+ - 40,3%; CD8+ - 28,9%; CD20+ - 16,2%; CD25+ - 14,9±1,2%; CD95+ - 4,3±0,04%; HLA-DR+ - 23,8±2,7%; IgM - 1,43 г/л; ИЛ-1β - 61,8 пкг/мл; ИЛ-6 - 21,3 пкг/мл; ФНОα - 72,3 пкг/мл; неоптерин - 12,4 нмоль/л; СН₅₀ - 66,3 гем. ед.; С₃ - 0,48 ед.; С₄ - 0,21 ед.

Больной выписан из стационара с рекомендацией повторного осмотра через 1-2 месяца.

Клиническое наблюдение №2:

Больной Д., 57 лет, поступил в кардиологическое отделение в феврале 2003 года с жалобами на приступы ангинозных болей и одышку, возникающие при ходьбе на расстояние менее 100 м или подъеме по лестнице на 1 этаж, общую слабость, боли в ногах при ходьбе. Болеет сахарным диабетом в течение 9 лет, получал терапию (монотард + сиофор 850). В последние 3 года у больного возникают приступы стенокардии, по поводу которых периодически принимал нитросорбид.

На протяжении последнего месяца состояние ухудшалось: увеличилась частота приступов загрудинных болей, одышка при физической нагрузке, в связи с чем обратился за медицинской помощью. Из перенесенных заболеваний отмечает ОРВИ, пневмонию. При поступлении состояние удовлетворительное, гиперстеник (ИМТ тела > 30 кг/м²). Кожа и видимые слизистые обычной окраски, кожа сухая, тургор снижен. Периферических отеков нет. В легких везикулярное дыхание. Число дыханий 19 в минуту. Левая граница сердца определяется на уровне среднеключичной линии. Тоны сердца приглушены, акцент II тона над аортой. Ритм правильный, ЧСС - 78 в минуту. АД - 160/90 мм рт.ст. Язык влажный, обложен желтовато-белым налетом. Живот обычной формы, при пальпации безболезненный. Размеры печени по Курлову: 14-9-8 см. В общем анализе крови патологии не выявлено. В общем анализе мочи: снижение уд. плотности до 1015, протеинурия - 0,01 г/л, гиалиновые цилиндры 1-2 в п/зр. Уровень HbA₁C - 6,9%. ЭКГ: ритм синусовый правильный, признаки хронической коронарной недостаточности. Эхокардиография: диастолическая дисфункция левого желудочка. ВЭМ: тест прекращен при нагрузке 50 Вт в связи с появлением стенокардитических болей.

Показатели иммунного статуса: CD4+ - 56,2%, CD8+ - 13,9%, CD20+ - 26,5%, IgG - 17,5 мг/мл, IgM - 1,7 мг/мл, неоптерин крови - 13,5 нмоль/л, ИЛ-1β - 107,7 пг/мл, ИЛ-6 - 83,7 пг/мл, ФНОα - 236 пг/мл, ИЛ-4 - 97 пг/мл. Активность системы комплемента: С₃ - 0,98 ед., С₄ - 0,58 ед., СН₅₀ - 50,3 ед.

Осмотрен окулистом, заключение: препролиферативная ретинопатия сетчатки. Осмотрен невропатологом, заключение: сенсорная полинейропатия нижних конечностей.

РВГ сосудов нижних конечностей: снижение кровенаполнения сосудов нижних конечностей II ст.

У больного диагностированы: ИБС: стабильная стенокардия напряжения III ФК. Н I. Артериальная гипертензия I ст. Сахарный диабет 2 типа, тяжелой формы, субкомпенсация. Диабетические микроангиопатии: препролиферативная ретинопатия сетчатки; нефропатия, сенсорная полинейропатия нижних конечностей. Макроангиопатия нижних конечностей II ст.

Была назначена терапия: эналаприл (30 мг/сутки), трентал (400 мг/сутки). На фоне лечения достигнута положительная клиническая динамика. Уменьшилось число приступов стенокардии с 11 до 3 в неделю, снизилась потребность в приеме нитроглицерина. При контрольной велоэргометрии отмечено повышение толерантности к физической нагрузке. ЭКГ мониторирование: уменьшение частоты и продолжительности эпизодов ишемии.

Иммунный статус: CD4+ - 42,3%, CD8+ - 21,9%, CD20+ - 12,7%, IgG - 12,8 мг/мл, IgM - 1,43 мг/мл, неоптерин - 9,4 нмоль/л.

Цитокиновый статус: ИЛ-1β - 66,7 пг/мл, ИЛ-6 - 18,5 пг/мл, ФНОα - 81,3 пг/мл, ИЛ-4 - 25,6 пг/мл. Активность комплемента: С₃ - 0,54 ед., С₄ - 0,42 ед., СН₅₀ - 61,1 ед.

Больной выписан из стационара с рекомендацией повторного осмотра через 1-2 месяца.

Данные клинические примеры свидетельствуют о высокой клинической и иммунокорригирующей эффективности комплексной терапии эналаприлом и тренталом у больных ИБС на фоне СД 2 типа.

Таким образом, способ может быть использован в клинической практике у больных ИБС и сахарным диабетом различной степени тяжести, поскольку наряду с клинической ремиссией позволяет достичь эффективной иммунокоррекции, что дает возможность контролировать прогрессирование атеросклеротического процесса, ангиопатий и ИБС, улучшить прогноз заболевания.

Изобретение относится к медицине, в частности кардиологии, и касается лечения больных ишемической болезнью сердца на фоне сахарного диабета 2 типа. Для этого при стенокардии II функционального класса и сахарном диабете 2 типа средней тяжести вводят эналаприл в дозе 20 мг/сутки в сочетании с тренталом в дозе 400 мг/сутки, а при стенокардии III функционального класса и сахарном диабете 2 типа тяжелого течения вводят эналаприл в дозе 30 мг/сутки в сочетании с тренталом в дозе 400 мг/сутки. Способ обеспечивает эффективное лечение за счет нормализации моноцитарно-макрофагального звена иммунной системы. 4 табл.

Способ коррекции иммунных нарушений у больных ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2 типа, отличающийся тем, что применяют эналаприл 20 мг/сут в сочетании с тренталом 400 мг/сут при стенокардии II функционального класса и сахарном диабете 2 типа средней тяжести; эналаприл 30 мг/сут в сочетании с тренталом 400 мг/сут - при стенокардии III функционального класса и сахарном диабете 2 типа тяжелого течения.