ПРИМЕНЕНИЕ ЗАМЕЩЕННЫХ 6-ДИМЕТИЛАМИНОМЕТИЛ-1-ФЕНИЛЦИКЛОГЕКСАНОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ ДЛЯ ТЕРАПИИ НЕДЕРЖАНИЯ МОЧИ Российский патент 2006 года по МПК A61K31/135 A61P13/10 

Описание патента на изобретение RU2279875C2

Настоящее изобретение относится к применению замещенных 6-диметиламинометил-1-фенилциклогексановых соединений в виде свободных оснований и/или в виде физиологически совместимых солей для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения учащенных позывов к мочеиспусканию, соответственно недержания мочи, а также к соответствующим лекарственным средствам и к способу лечения учащенных позывов к мочеиспусканию, соответственно недержания мочи.

Под недержанием мочи имеется в виду непроизвольное мочеиспускание. Этот неконтролируемый процесс происходит в тех случаях, когда давление в мочевом пузыре превышает давление, необходимое для закрытия мочеточника. Данное явление может быть обусловлено двумя причинами: во-первых, повышенным внутренним давлением в мочевом пузыре (например, в результате нестабильности сокращения мускулатуры мочевого пузыря (детрузора)), следствием чего является неудержание мочи, возникающее при императивном или настоятельном позыве к мочеиспусканию, и, во-вторых, недостаточным сжимающим усилием сфинктера (например, после родов или хирургического вмешательства), следствием чего является недержание, связанное с напряжением (стрессом). Детрузор (название мускулатуры мочевого пузыря, осуществляющей его опорожнение) представляет собой многослойную в виде связанных между собой крупных пучков мускулатуру стенки мочевого пузыря, благодаря сокращению которой происходит опорожнение мочевого пузыря и одновременно задействуется сфинктер мочеиспускательного канала (уретры). При этом наблюдаются смешанные формы проявления такого недержания мочи, а также недержание вследствие переполнения мочевого пузыря (так называемый перелив, например, при доброкачественной гиперплазии простаты) или рефлекторное недержание (например, при повреждениях спинного мозга). Более подробная информация об этом содержится в публикации D.S.Chutka и P.Y.Takahashi, Drugs 560 (1998), с.587-595.

Позыв к мочеиспусканию обусловлен потребностью к опорожнению мочевого пузыря (микция), возникающей вследствие усиленного напряжения мышц мочевого пузыря при его наполнении (соответственно при его переполнении, т.е. превышении его вместимости). Такое напряжение действует как раздражитель микции. Под учащенными позывами к мочеиспусканию подразумевается прежде всего такое состояние, при котором происходит преждевременное или частое мочеиспускание, а в некоторых случаях сопровождающееся даже болевыми ощущениями вплоть до так называемых тенезмов мочевого пузыря. Следствием этого является заметное учащение микции. Причинами подобного состояния могут быть, в частности, воспаления мочевого пузыря и нейрогенные нарушения функции мочевого пузыря, а также туберкулез мочевого пузыря. Следует, однако, отметить, что до настоящего времени все причины подобного заболевания еще не выявлены.

Учащенные позывы к мочеиспусканию, равно как и недержание мочи, воспринимаются как крайне неприятные ощущения и поэтому вполне очевидна настоятельная необходимость в разработке средств и методов, призванных кардинальным образом помочь людям, страдающим от подобных болезненных состояний.

Для медикаментозного лечения учащенных позывов к мочеиспусканию и в первую очередь недержания мочи обычно применяют вещества, участвующие в рефлексах нижних мочевыводящих путей (см. A.J.Wein, Urologi 51 (приложение 21) (1998), с.43-47). В большинстве случаев в этих целях используют медикаменты, которые оказывают ингибирующее воздействие на мускулатуру мочевого пузыря (детрузор), ответственную за внутреннее давление в мочевом пузыре. Подобными медикаментами являются, например, парасимпатолитические средства, такие как оксибутинин, пропиверин или толтеродин, трициклические антидепрессанты, такие как имипрамин, или средства мышечной релаксации, такие как флавоксат. Среди других медикаментов, прежде всего повышающих сопротивление уретры или шейки мочевого пузыря, следует назвать таковые, которые проявляют аффиннность к α-адренорецепторам, такие как эфедрин, к β-адренорецепторам, такие как кленбутарол, или которые являются гормонами, такие как эстрадиол. Для применения при вышеописанном показании предлагаются также описанные в заявке WO 93/15062 некоторые опиоиды, диарилметилпиперазины и - пиперидины.

При рассматриваемых в данных случаях показаниях следует учитывать, что речь, в принципе, идет о весьма долгосрочном медикаментозном лечении и что в отличие от многих ситуаций, где применяют анальгетики, пациентам приходится мириться с крайне неприятными, но отнюдь не невыносимыми ощущениями. Поэтому при таком подходе - в еще большей степени, чем при применении анальгетиков - необходимо максимально возможно избежать побочных эффектов, исключив таким образом для пациента альтернативу менять "шило на мыло", т.е. одно зло на другое. В равной мере при длительном лечении недержания мочи нежелательны и анальгетические эффекты.

Исходя из вышеизложенного, в основу настоящего изобретения была положена задача получить вещества, которые могли бы успешно применяться для лечения учащенных позывов к мочеиспусканию, соответственно недержания мочи, и которые при их использовании в эффективных дозах предпочтительно одновременно проявляли бы меньше побочных действий и/или анальгетических эффектов по сравнению с веществами, известными из уровня техники.

Неожиданным образом было установлено, что соединения общей формулы I способны исключительно эффективно воздействовать на функцию мочевого пузыря, что позволяет их тем самым с успехом применять для лечения соответствующих заболеваний.

Объектом изобретения является в соответствии с этим применение замещенных 6-диметиламинометил-1-фенилциклогексановых соединений общей формулы I

в которой

Х обозначает ОН, F, Cl, Н или OC(O)R7, где R7 представляет собой C13алкил, который является разветвленным либо неразветвленным, насыщенным либо ненасыщенным, незамещенным либо одно- или многозамещенным,

R1 обозначает С14алкил, бензил, CF3, ОН, ОСН26Н5, O-С14алкил, Cl или F и

R9-R13 каждый независимо друг от друга обозначает Н, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, ОН, SH, OR14, OCF3, SR14, NR17R18, SOCH3, SOCF3, SO2СН3, SO2CF3, CN, COOR14, NO2, CONR17R18, C16алкил, который является разветвленным либо неразветвленным, насыщенным либо ненасыщенным, незамещенным либо одно- или многозамещенным, или фенил, который является незамещенным либо одно- или многозамещенным,

при этом

R14 представляет собой C16алкил или пиридил, тиенил, тиазолил, фенил, бензил либо фенетил, каждый из которых является незамещенным либо одно- или многозамещенным, РО(O-С14алкил)2, СО(ОС15алкил), CONH-С6Н4-(С13алкил), СО(С15алкил), CO-CHR17-NHR18, СО-С6Н4-R15, где R15 обозначает орто-OCOC13алкил или мета- либо пара-CH2N(R16)2, где R16 обозначает С14алкил или 4-морфолино, при этом в остатках R14, R15 и R16 алкильные группы могут быть разветвленными либо неразветвленными, насыщенными либо ненасыщенными, незамещенными либо одно- или многозамещенными,

R17 и R18 каждый независимо друг от друга обозначает Н, C16алкил, который является разветвленным либо неразветвленным, насыщенным либо ненасыщенным, незамещенным либо одно-или многозамещенным, или фенил, бензил либо фенетил, каждый из которых является незамещенным либо одно- или многозамещенным, или

R9 и R10 или R10 и R11 вместе образуют OCH2О-, ОСН2СН2О-, ОСН=СН-, СН=СНО-, СН=С(СН3)O-, ОС(СН3)=СН-, (СН2)4- или ОСН=СНО- кольцо, в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров, прежде всего в виде смесей их энантиомеров или диастереомеров либо в виде одного отдельного энантиомера или диастереомера, в виде их оснований и/или солей физиологически совместимых кислот, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения учащенных позывов к мочеиспусканию, соответственно недержания мочи.

При создании изобретения неожиданно было установлено, что вышеназванные соединения оказывают заметное положительное влияние на определенные физиологические параметры, играющие важную роль при учащенных позывах к мочеиспусканию, соответственно при недержании мочи, например на пороговое давление, на интервал между сокращениями, соответственно на снижение ритмичности сокращений мочевого пузыря и/или на нормальную наполняемость мочевого пузыря, т.е. его способность удерживать мочу в предельно возможном количестве. Каждое из таких положительных изменений может означать для пациента существенное улучшение в симптоматике его заболевания. Соответствующие соединения и их получение известны из заявки DE 19525137 А1.

В контексте настоящего описания под алкильными остатками подразумеваются насыщенные и ненасыщенные, разветвленные и неразветвленные углеводороды, которые также могут быть по меньшей мере однозамещенными. К предпочтительным алкильным остаткам относятся метил, этил, винил (этенил), пропил, аллил (2-пропенил), 1-пропинил, метилэтил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил, пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, гексил, 1-метилпентил, CHF2, CF3 или СН2OH.

Далее, под циклоалкильными остатками в контексте настоящего описания подразумеваются насыщенные циклические углеводороды, которые также могут быть по меньшей мере однозамещенными. Предпочтительными циклоалкильными остатками являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.

При этом под понятием "замещенный" применительно к алкилу и циклоалкилу согласно настоящему изобретению подразумевается замещение одного водородного остатка атомом F, Cl, Br, I, группой NH2, SH или ОН, а под понятием "многозамещенный" имеется в виду многократное замещение, которое может иметь место и по разным, и по одним и тем же атомам идентичными либо разными заместителями, например трехкратное замещение по одному и тому же С-атому, как в случае CF3, или по различным положениям, как в случае -CH(OH)-CH=CH-CHCl2.

Под понятием "замещенный" применительно к фенилу, бензилу или фенетилу подразумевается предпочтительно замещение атомами Н, F, Cl, Br, I, группами CH2F, CHF2, CF3, ОН, SH, OR19, OCF3, SR19, NH2, CONH2, SOCH3, SOCF3, SO2СН3, SO2CF3, CN, COOR19, NO2, C16алкилом, который является разветвленным либо неразветвленным, насыщенным либо ненасыщенным, незамещенным либо одно- или многозамещенным, или фенилом, который является незамещенным, при этом

R19 представляет собой C16алкил, который является разветвленным либо неразветвленным, насыщенным либо ненасыщенным, незамещенным либо одно- или многозамещенным, или С37циклоалкил.

Пригодными для использования солями согласно изобретению и согласно каждому из заявляемых вариантов применения являются соли соответствующего активного вещества, образованные с неорганическими, соответственно органическими кислотами, и/или с заменителем сахара, таким как сахарин, цикламат или ацесульфам. Наиболее предпочтителен, однако, гидрохлорид.

Предпочтительно при этом применение соединений формулы I, в которой Х обозначает ОН, F, Cl, ОС(O)СН3 или Н, предпочтительно ОН, F или Н, прежде всего ОН.

Предпочтительным является далее применение соединений формулы I, в которой R1 обозначает С14алкил, CF3, ОН, O-С14алкил, Cl или F, предпочтительно ОН, CF3 или СН3.

Предпочтительным является далее применение соединений формулы I, в которой

R9-R13, при этом 3 или 4 из этих остатков R9-R13 должны соответствовать Н, независимо друг от друга обозначают Н, Cl, F, ОН, CF2Н, CF3, С14алкил, который является насыщенным и незамещенным, разветвленным либо неразветвленным, OR14 или SR14, где R14 обозначает C13алкил, который является насыщенным и незамещенным, разветвленным либо неразветвленным, предпочтительно обозначают Н, Cl, F, ОН, CF2Н, CF3, ОСН3 и SCH3, или

R12 и R11 образуют 3,4-ОСН=СН-кольцо,

прежде всего применение таких соединений, где,

если R9, R11 и R13 соответствуют Н, то один из остатков R10 либо R12 также соответствует Н, тогда как другой из них выбран из группы, включающей Cl, F, ОН, CF2H, CF3, OR14 и SR14, предпочтительно включающей ОН, CF2H, ОСН3 и SCH3, или,

если R9 и R13 соответствуют Н, а R11 обозначает ОН, ОСН3, Cl или F, предпочтительно Cl, то один из остатков R10 либо R12 также соответствует Н, тогда как другой из них обозначает ОН, ОСН3, Cl или F, предпочтительно Cl, или,

если R9, R10, R12 и R13 соответствуют Н, то R11 выбран из группы, включающей CF3, CF2H, Cl и F, предпочтительно обозначает F, или, если R10, R11 и R12 соответствуют Н, то один из остатков R9 либо R13 также соответствует Н, тогда как другой из них выбран из группы, включающей ОН, ОС2Н5 и ОС3Н7.

В равной степени предпочтительным является применение соединений формулы I, в которой R9, R11 и R13 соответствуют Н, один из остатков R10 либо R12 также соответствует Н, тогда как другой из них обозначает Cl, F, ОН, SH, CF2H, CF3, OR14 или SR14, предпочтительно ОН или OR14, прежде всего ОН или OC13алкил, предпочтительно ОН или ОСН3.

Предпочтительно также применять соединения формулы I, когда они представлены в виде диастереомеров с относительной конфигурацией согласно формуле Ia

прежде всего в смесях с более высоким содержанием этого диастереомера по сравнению с другим диастереомером или же в виде чистого диастереомера.

Предпочтительно далее применять соединения формулы I в виде (+)-энантиомера, прежде всего в смесях с более высоким содержанием (+)-энантиомера по сравнению с (-)-энантиомером рацемического соединения или же в виде чистого (+)-энантиомера.

В принципе и при предпочтительном применении (+)-энантиомера приемлемо также наличие меньшего по сравнению с последним количества (-)-энантиомера и он может, что, однако, не обязательно, содержаться в используемом в данном случае соединении по изобретению.

Наиболее предпочтительным является применение соединения, выбранного из следующей группы, включающей

(1RS,3RS,6RS)-6-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил)циклогексан-1,3-диол,

(+)-(1R,3R,6R)-6-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил)циклогексан-1,3-диол,

(1RS,3RS,6RS)-6-диметиламинометил-1-(3-гидроксифенил)циклогексан-1,3-диол,

(1RS,3SR,6RS)-6-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил)циклогексан-1,3-диол,

(+)-(1R,2R,5S)-3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-5-метилциклогексил)фенол и

(1RS,2RS,5RS)-3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-5-трифторметилциклогексил)фенол,

предпочтительно в виде гидрохлорида.

В случае проявления предлагаемыми в изобретении соединениями лишь незначительных побочных действий может оказаться целесообразным, например, во избежание определенных форм зависимости, наряду с соединениями общей формулы I, применять также антагонисты морфина, прежде всего налоксон, налтрексон и/или леваллорфан.

В объем настоящего изобретения включены также предназначенные для лечения учащенных позывов к мочеиспусканию, соответственно недержания мочи, лекарственные средства, содержащие в своем составе в качестве активного вещества по меньшей мере одно замещенное 6-диметиламинометил-1-фенилциклогексановое соединение общей формулы I

в которой

Х обозначает ОН, F, Cl, Н или OC(O)R7, где R7 представляет собой C13алкил, который является разветвленным либо неразветвленным, насыщенным либо ненасыщенным, незамещенным либо одно- или многозамещенным,

R1 обозначает С14алкил, бензил, CF3, ОН, ОСН26Н5, O-С14алкил, Cl или F и

R9-R13 каждый независимо друг от друга обозначает Н, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, ОН, SH, OR14, OCF3, SR14, NR17R18, SOCH3, SOCF3, SO2СН3, SO2CF3, CN, COOR14, NO2, CONR17R18, C16алкил, который является разветвленным либо неразветвленным, насыщенным либо ненасыщенным, незамещенным либо одно- или многозамещенным, или фенил, который является незамещенным либо одно- или многозамещенным, при этом

R14 представляет собой C16алкил или пиридил, тиенил, тиазолил, фенил, бензил либо фенетил, каждый из которых является незамещенным либо одно- или многозамещенным, РО(O-С14алкил)2, СО(ОС15алкил), CONH-С6Н4-(С13алкил), СО(С15алкил), CO-CHR17NHR18, CO-C6H4-R15, где R15 обозначает орто-OCOC13алкил или мета- либо пара-СН2N(R16)2, где R16 обозначает С14алкил или 4-морфолино, при этом в остатках R14, R15 и R16 алкильные группы могут быть разветвленными либо неразветвленными, насыщенными либо ненасыщенными, незамещенными либо одно- или многозамещенными,

R17 и R18 каждый независимо друг от друга обозначает Н, С16алкил, который является разветвленным либо неразветвленным, насыщенным либо ненасыщенным, незамещенным либо одно- или многозамещенным, или фенил, бензил либо фенетил, каждый из которых является незамещенным либо одно- или многозамещенным, или

R9 и R10 или R10 и R11 вместе образуют ОСН2О-, ОСН2СН2O-, ОСН=СН-, СН-СНО-, СН=С(СН3)O-, ОС(СН3)=СН-, (СН2)4- или ОСН=СНО-кольцо, в виде его рацематов, энантиомеров, диастереомеров, прежде всего в виде смесей его энантиомеров или диастереомеров либо в виде одного отдельного энантиомера или диастереомера, в виде его оснований и/или солей физиологически совместимых кислот, а также содержащие при необходимости соответствующие добавки и вспомогательные вещества.

Пригодными для использования солями согласно изобретению и согласно каждому из заявляемых вариантов применения являются соли соответствующего активного вещества, образованные с неорганическими, соответственно органическими, кислотами и/или с заменителем сахара, таким как сахарин, цикламат или ацесульфам. Наиболее предпочтителен, однако, гидрохлорид.

В качестве вышеназванных добавок и/или вспомогательных веществ пригодны согласно изобретению все известные специалистам из уровня техники вещества, которые используют при получении соответствующих галеновых композиций. Выбор этих вспомогательных веществ, равно как и применяемые их количества, зависят от того, предназначено ли лекарственное средство для перорального, внутривенного, интраперитонеального, интрадермального, внутримышечного, назального, буккального или местного применения. Для перорального введения пригодны композиции в виде таблеток, жевательных таблеток, драже, капсул, гранул, капель, микстур или сиропов, а для парентерального, местного и ингаляционного применения могут назначаться растворы, суспензии, легко восстанавливаемые сухие композиции, а также спреи. Еще одна возможность состоит в ректальном применении суппозиториев. В качестве примера пригодных для чрескожного введения лекарственных форм можно назвать композиции в депо-форме в растворенном виде, в заделанном в пленку-носитель или в пластырь виде, необязательно с добавлением способствующих проникновению через кожу средств. К вспомогательным веществам и добавкам, используемым при пероральном введении, относятся среди прочих разрыхлители, смазывающие вещества, связующие, наполнители, антиадгезионные смазки для формы, а также используемые при определенных условиях растворители, вкусовые добавки, сахар, прежде всего носители, разбавители, красители, антиоксиданты и т.п. Для суппозиториев могут использоваться, в частности, воски или эфиры жирных кислот, а для предназначенных для парентерального введения средств - носители, консерванты, вспомогательные суспендирующие агенты и т.п. Назначаемые пациентам количества активного вещества варьируются в зависимости от веса конкретного пациента, от методики введения и степени тяжести заболевания. Из применяемых при пероральном, ректальном или чрескожном введении лекарственных форм предлагаемые в изобретении соединения могут высвобождаться постепенно, с замедлением, т.е. такие формы обладают пролонгированным действием. При указанном в изобретении показании особенно предпочтительно применять ретард-композиции с суточным запасом активного вещества, прежде всего в виде препарата, рассчитанного на однократный прием в сутки.

Предпочтительными являются далее лекарственные формы, которые содержат по меньшей мере от 0,05 до 90,0% активного вещества, прежде всего в низкой эффективной дозировке, и применять которые целесообразно во избежание побочных или анальгетических эффектов. Обычно по меньшей мере одно соединение формулы I назначают в количестве от 0,1 до 5000 мг/кг веса тела, прежде всего от 1 до 500 мг/кг, предпочтительно от 2 до 250 мг/кг. Вместе с тем также предпочтительны дозировки от 0,01 до 5, предпочтительно от 0,03 до 2, прежде всего от 0,05 до 1 мг/кг веса тела.

В качестве вспомогательных веществ можно использовать, например, воду, этанол, 2-пропанол, глицерин, этиленгликоль, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, глюкозу, фруктозу, лактозу, сахарозу, декстрозу, мелассу, крахмал, модифицированный крахмал, желатин, сорбит, инозит, маннит, микрокристаллическую целлюлозу, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, ацетат целлюлозы, шеллак, цетиловый спирт, поливинилпирролидон, парафины, воски, природные и синтетические смолы, гуммиарабик, альгинаты, декстран, насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты, стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарат цинка, глицерилстеарат, лаурилсульфат натрия, пищевые масла, кунжутное масло, кокосовое масло, арахисовое масло, соевое масло, лецитин, лактат натрия, эфиры полиоксиэтилена и полиоксипропилена и жирных кислот, эфиры сорбитана и жирных кислот, сорбиновую кислоту, бензойную кислоту, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, дубильную кислоту, хлорид натрия, хлорид калия, хлорид магния, хлорид кальция, оксид магния, оксид цинка, диоксид кремния, оксид титана, диоксид титана, сульфат магния, сульфат цинка, сульфат кальция, поташ, фосфат кальция, фосфат дикальция, бромид калия, иодид калия, тальк, каолин, пектин, кросповидон, агар и бентонит.

Предлагаемые в изобретении лекарственные средства и фармацевтические композиции изготавливают с помощью общеизвестных для этих целей из уровня техники средств, устройств, методов и способов, описанных, например, в "Remington's Pharmaceutical Sciences", под ред. A.R.Gennaro, 17-е изд., изд-во Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), прежде всего в части 8, главы 76-93.

Так, например, для получения твердой композиции, такой как таблетка, действующее вещество лекарственного средства, т.е. соединение общей формулы I или одну из его фармацевтически приемлемых солей, гранулируют совместно с фармацевтическим носителем, например с обычно используемыми при изготовлении таблеток ингредиентами, такими как кукурузный крахмал, лактоза, сахароза, сорбит, тальк, стеарат магния, дикальцийфосфат или фармацевтически приемлемые смолы, и фармацевтическими разбавителями, такими, в частности, как вода, с получением твердой композиции, содержащей в гомогенно распределенном в ней виде предлагаемое в изобретении соединение или одну из его фармацевтически приемлемых солей. Под гомогенным распределением в данном случае подразумевается равномерное или однородное распределение действующего вещества во всем объеме композиции, которую тем самым можно непосредственно дробить на отдельные порции и перерабатывать их в лекарственные формы, содержащие действующее вещество в обладающих одинаковым терапевтическим эффектом унифицированных дозах, например в таблетки, пилюли или капсулы. Таким образом, полученную в результате гранулирования твердую композицию затем дробят на отдельные порции, соответствующие унифицированным дозам. Таблетки или пилюли, в виде которых может быть представлено предлагаемое в изобретении лекарственное средство, соответственно предлагаемая в изобретении композиция, можно также снабжать покрытием или компаундировать иным образом для получения лекарственной формы с замедленным высвобождением действующего вещества. Пригодными для нанесения подобных покрытий материалами являются среди прочего полимерные кислоты и их смеси с такими материалами, как, например, шеллак, цетиловый спирт и/или ацетат целлюлозы.

В случае проявления предлагаемыми в изобретении соединениями лишь незначительных побочных действий может оказаться целесообразным, например, во избежание определенных форм зависимости, наряду с соединениями общей формулы I, применять также антагонисты морфина, прежде всего налоксон, налтрексон и/или леваллорфан.

Предпочтительными являются лекарственные средства, для получения которых используют соединения общей формулы I, где Х обозначает ОН, F, Cl, ОС(O)СН3 или Н, предпочтительно ОН, F или Н, прежде всего ОН.

В равной степени предпочтительными являются лекарственные средства, для получения которых используют соединения общей формулы I, где R1 обозначает С14алкил, CF3, ОН, O-С14алкил, Cl или F, предпочтительно ОН, CF3 или СН3.

Предпочтителен далее вариант, в котором для получения предлагаемых в изобретении лекарственных средств используют соединения общей формулы I, где

R9-R13, при этом 3 или 4 из этих остатков R9-R13 должны соответствовать Н, независимо друг от друга обозначают Н, Cl, F, ОН, CF2Н, CF3, С14алкил, который является насыщенным и незамещенным, разветвленным либо неразветвленным, OR14 или SR14, где R14 обозначает С13алкил, который является насыщенным и незамещенным, разветвленным либо неразветвленным, предпочтительно обозначают Н, Cl, F, ОН, CF2Н, CF3, ОСН3 и SCH3, или

R12 и R11 образуют 3,4-ОСН-СН- кольцо,

прежде всего отличающиеся тем, что,

если R9, R11 и R13 соответствуют Н, то один из остатков R10 либо R12 также соответствует Н, тогда как другой из них выбран из группы, включающей Cl, F, ОН, CF2Н, CF3, OR14 и SR14, предпочтительно включающей ОН, CF2Н, OR14 и SCH3, прежде всего обозначает ОН или OC13алкил, предпочтительно ОН или ОСН3, или,

если R9 и R13 соответствуют Н, a R11 обозначает ОН, ОСН3, Cl или F, предпочтительно Cl, то один из остатков R10 либо R12 также соответствует Н, тогда как другой из них обозначает ОН, ОСН3, Cl или F, предпочтительно Cl, или,

если R9, R10, R12 и R13 соответствуют Н, то R11 выбран из группы, включающей CF3, CF2H, Cl и F, предпочтительно обозначает F, или, если R10, R11 и R12 соответствуют Н, то один из остатков R9 либо R13 также соответствует Н, тогда как другой из них выбран из группы, включающей ОН, ОС2Н5 и ОС3Н7.

Предпочтительны далее лекарственные средства, для получения которых используют соединения общей формулы I, где

R9, R11 и R13 соответствуют Н, один из остатков R10 либо R12 также соответствует Н, тогда как другой из них выбран из группы, включающей Cl, F, ОН, SH, CF2H, CF3, OR14 и SR14, предпочтительно ОН и OR14, прежде всего обозначает ОН или OC13алкил, предпочтительно ОН или ОСН3.

Предпочтительным является также вариант с применением лекарственных средств по изобретению, содержащих соединения общей формулы I, которые представлены в виде диастереомеров с относительной конфигурацией согласно формуле Ia

прежде всего в смесях с более высокой долей этого диастереомера по сравнению с другим диастереомером или же в виде чистого диастереомера.

Предпочтителен далее вариант с применением лекарственных средств по изобретению, содержащих соединения общей формулы I, которые представлены в виде (+)-энантиомера, прежде всего в смесях с более высокой долей этого (+)-энантиомера по сравнению с (-)-энантиомером рацемического соединения или же в виде чистого (+)-энантиомера.

В принципе и при предпочтительном применении (+)-энантиомера допустимо также наличие меньшего по сравнению с последним количества (-)-энантиомера, и он может, что, однако, не обязательно, содержаться в применяемых в подобных случаях лекарственных средствах по изобретению.

К особо предпочтительным предлагаемым в изобретении лекарственным средствам относятся таковые, которые содержат в своем составе по меньшей мере одно соединение из следующей группы, включающей

(1RS,3RS,6RS)-6-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил)циклогексан-1,3-диол,

(+)-(1R,3R,6R)-6-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил)циклогексан-1,3-диол,

(1RS,3RS,6RS)-6-диметиламинометил-1-(3-гидроксифенил)циклогексан-1,3-диол,

(1RS,3RS,6RS)-6-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил)циклогексан-1,3-диол,

(+)-(1R,2R,5S)-3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-5-метилциклогексил)фенол и

(1RS,2RS,5RS)-3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-5-трифторметилциклогексил)фенол, предпочтительно в виде гидрохлорида.

Изобретение относится далее к способу лечения учащенных позывов к мочеиспусканию, соответственно недержания мочи, который заключается в том, что предлагаемые в изобретении замещенные соединения 6-диметиламинометил-1-фенилциклогексана общей формулы I применяют в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров, прежде всего в виде смесей их энантиомеров или диастереомеров либо в виде одного отдельного энантиомера или диастереомера, в виде свободного основания и/или в виде физиологически совместимых солей.

Ниже изобретение более подробно поясняется на примерах, которые, однако, не ограничивают его объем.

Примеры

Пример 1: Тестируемые соединения

В нижеследующей таблице представлен перечень соединений, подвергнутых тестированию на их эффективность:

Название соединенийСоединение №гидрохлорид (1RS,3RS,6RS)-6-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил)циклогексан-1,3-диола24гидрохлорид (+)-(1R,3R,6R)-6-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил)циклогексан-1,3-диола25гидрохлорид (1RS,3RS,6RS)-6-диметиламинометил-1-(3-гидроксифенил)циклогексан-1,3-диола26гидрохлорид (1RS,3SR,6RS)-6-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил)циклогексан-1,3-диола27гидрохлорид (+)-(1R,2R,5S)-3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-5-метилциклогексил)фенола28гидрохлорид (1RS,2RS,5RS)-3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-5-трифторметилциклогексил)фенола29

Пример 2: Цистометрическая система тестирования на здоровых крысах в бодрствующем состоянии

Цистометрические исследования проводили на здоровых самках крыс линии Sprague-Dawley по методу Ishizuka и др. (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 355 (1997), с.787-793). Через три дня после имплантации катетеров в мочевой пузырь и в вены животных обследовали в бодрствующем состоянии в условиях их свободного перемещения. Имплантированный в мочевой пузырь катетер подсоединяли к датчику давления и к насосу для инъекций. Затем животных помещали в специальные клетки, которые позволяли измерять объем мочи. В опорожненный мочевой пузырь вводили путем инфузии (10 мл/ч) физиологический раствор поваренной соли, непрерывно регистрируя при этом давление в мочевом пузыре и объем испускаемой мочи. После фазы стабилизации регистрировали 20-минутную фазу, которая характеризовалась нормальными, воспроизводимыми микционными циклами. При этом определяли, в частности, следующие параметры:

пороговое давление (удерживаемое давление УД, т.е. давление в мочевом пузыре непосредственно перед мочеиспусканием),

наполняемость мочевого пузыря (остаточный объем мочи ООМ, т.е. остаточный объем после предыдущего мочеиспускания плюс объем инфундированного раствора в фазе наполнения),

интервал между сокращениями мышц мочевого пузыря (интервал между мочеиспусканием ИММ, т.е. промежуток времени между микциями).

Повышение порогового давления (УД) свидетельствует о важном терапевтическом эффекте, достигаемом при одном из указанных в изобретении показаний.

Интервал между мочеиспусканием (ИММ) также является важным параметром для выявления физиологической эффективности соответствующего вещества при лечении недержания мочи, равно как и способность мочевого пузыря удерживать мочу (т.е. показатель ООМ). При этом для достижения требуемого эффекта вследствие исключительно гетерогенных причин, характеризующих симптоматику указанной картины заболевания, нет необходимости положительно воздействовать на все три параметра. Поэтому для применения предлагаемых в изобретении соединений при лечении недержания мочи или учащенных позывов к мочеиспусканию вполне достаточно определить их положительное воздействие лишь на один из этих параметров.

После выявления трех воспроизводимых циклов микции, принятых в качестве исходного значения, животным внутривенно вводили тестируемые соединения 24 (1,0; 3,0; 5,0 мг/кг), 25 (1,5 мг/кг) и 26 (3,0 мг/кг) в растворителе (0,9%-ный NaCl) и в течение промежутков времени от 90 до 120 мин фиксировали их влияние на цистометрические параметры. При максимальном действии рассчитывали среднее значение по трем микционным циклам и изменение выражали в процентном отношении к исходному значению.

Полученные результаты представлены в таблице 1.

Таблица 1
Воздействие тестируемых соединений на цистометрические параметры (изменение относительно исходного значения [%]; n соответствует числу подопытных животных)
Соединение (концентрация)УД - удерживаемое давлениеООМ - остаточный объем мочиИММ - интервал между мочеиспусканием24
1,0 мг/кг внутривенно
(n=7)
3,0 мг/кг
внутривенно
(n=8)
5,0 мг/кг внутривенно
(n=8)

+44,0%***


+94,0%**

+69,0%*

-8,0%


-16,0%*

-26,0%*

-15%**


-16%

-21,2%
25
1,5 мг/кг внутривенно
(n=8)

+62,0%*

-14,0%*

-9,0%
26
3,0 мг/кг внутривенно
(n=7)

+86,0%***

+29,0%*

+27,0%*

Исследовавшиеся соединения проявляют положительное воздействие на регуляцию функции мочевого пузыря, что позволяет их тем самым успешно применять для лечения недержания мочи.

Пример 3: Цистометрическая система тестирования на здоровых наркотизированных крысах

Цистометрические исследования проводили на здоровых самках крыс по методу Кимуры и др. (Kimura и др., Int. Journ. Urol. 3 (1996), стр.218-227). У наркотизированных, вентилированных крыс вскрывают брюшную полость и перевязывают мочеточник. Мочу из почек выводят. В мочевой пузырь вводят катетер и фиксируют его. Через этот катетер с помощью инфузионного насоса инфундируют физиологический раствор до того момента, когда мочевой пузырь начнет проявлять спонтанную ритмичную активность в форме сокращений, которые регистрируются подсоединенным датчиком давления. По достижении устойчивых исходных показателей кумулятивным путем вводят внутривенно тестируемое соединение. Воздействие на функцию мочевого пузыря проявляется в подавлении спонтанных сокращений. Параметром такого подавления является отсутствие сокращений на протяжении 10 минут.

Для всех вышеприведенных соединений были получены соответствующие данные по подавлению спонтанных сокращений у крыс, при этом в таблице 2 указано среднее значение самой низкой дозы по меньшей мере по двум опытам, после введения которой сокращения в первый раз отсутствовали в течение 10 минут.

Таблица 2
(n соответствует числу опытов, по результатам которых рассчитывали среднее значение)
Соединение №Наименьшая доза (мг/кг)27115 (n=2)2816,7 (n=3)2923,3 (n=3)

Исследовавшиеся соединения проявляют положительное воздействие на регуляцию функции мочевого пузыря, что позволяет их тем самым успешно применять для лечения недержания мочи.

Пример 4: Парентеральная форма применения

1 г соединения 26 растворяют для последующей инъекции в 1 л воды при комнатной температуре и затем за счет добавления NaCl создают условия для получения изотонического раствора.

Похожие патенты RU2279875C2

название год авторы номер документа
ПРИМЕНЕНИЕ 6-ДИМЕТИЛАМИНОМЕТИЛ-1-ФЕНИЛЦИКЛОГЕКСАНОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ ДЛЯ ТЕРАПИИ НЕДЕРЖАНИЯ МОЧИ 2001
  • Кристоф Томас
  • Фридерихс Эльмар
RU2280444C2
ПРИМЕНЕНИЕ 1-ФЕНИЛ-3-ДИМЕТИЛАМИНОПРОПАНОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ ДЛЯ ТЕРАПИИ НЕДЕРЖАНИЯ МОЧИ 2001
  • Кристоф Томас
  • Фридерихс Эльмар
RU2286768C2
КОМБИНАЦИЯ ОПРЕДЕЛЕННЫХ ОПИОИДОВ С МУСКАРИНОВЫМИ АНТАГОНИСТАМИ ДЛЯ ТЕРАПИИ НЕДЕРЖАНИЯ МОЧИ 2002
  • Кристоф Томас
RU2305562C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ 3-АРИЛБУТИЛАМИНОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ 2004
  • Хелль Вольфганг
  • Кегель Маркус
  • Актерис Бернхард
  • Бушманн Хельмут
  • Холенц Йёрг
  • Лёберманн Хартмут
  • Хеллер Детлеф
  • Дрекслер Ханс-Йоахим
  • Гладов Штефан
RU2380355C2
СПИРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ЦИКЛОГЕКСАНА СО СРОДСТВОМ К ORL1-РЕЦЕПТОРУ 2004
  • Хинце Клаудиа
  • Дерманн Бернд
  • Шикк Ханс
  • Хенкель Биргитта
  • Энгльбергер Вернер
  • Обербёрш Штефан
  • Фридерихс Эльмар
  • Фрорманн Свен
  • Кёгель Бабетте-Ивонне
  • Линц Клаус
  • Мерла Беатрикс
  • Заундерс Дерек
  • Шрёдер Вольфганг
RU2383544C2
СПИРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ЦИКЛОГЕКСАНА 2003
  • Хинце Клаудиа
  • Ауленбахер Отто
  • Зундерманн Бернд
  • Обербёрш Штефан
  • Фридерихс Эльмар
  • Энгльбергер Вернер
  • Кёгель Бабетте-Ивонне
  • Линц Клаус
  • Шикк Ханс
  • Зонненшайн Хельмут
  • Хенкель Биргитта
  • Роуз Валери Сэра
  • Липкин Майкл Джонатан
RU2354656C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СОЛИ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО 2002
  • Бартоломэус Иоганнес
  • Кугельманн Генрих
RU2309942C2
О-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 6-МЕТИЛТРАМАДОЛА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 2001
  • Бушманн Хельмут
  • Кёгель Бабетте-Ивонна
  • Фридерихс Эльмар
  • Каулартц Дагмар
RU2286334C2
6-ДИМЕТИЛАМИНОМЕТИЛ-1-ФЕНИЛЦИКЛОГЕКСАНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ДЕЙСТВУЮЩИХ ВЕЩЕСТВ И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) 1996
  • Бушманн Гельмут Хайнрих
  • Штрассбургер Вольфганг Вернер Альфред
  • Зельве Норма
  • Фридерикс Эльмар Йозеф
RU2178409C2
ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 1-АМИНОБУТАН-3-ОЛА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО 2001
  • Бушманн Хельмут
  • Мауль Коринна
  • Зундерманн Бернд
  • Ягуш Утц-Петер
  • Хауранд Михаель
  • Хиж Борис
RU2288219C2

Реферат патента 2006 года ПРИМЕНЕНИЕ ЗАМЕЩЕННЫХ 6-ДИМЕТИЛАМИНОМЕТИЛ-1-ФЕНИЛЦИКЛОГЕКСАНОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ ДЛЯ ТЕРАПИИ НЕДЕРЖАНИЯ МОЧИ

Настоящее изобретение относится к области медицины и фармакологии и касается применения замещенных производных 6-диметиламинометил-1-фенилциклогексана формулы (I) для получения лекарственного средства для лечения учащенных позывов к мочеиспусканию, соответственно недержания мочи. Описываемое средство проявляет меньше побочных действий и/или анальгетических эффектов. 6 з.п. ф-лы, 3 табл.

Формула изобретения RU 2 279 875 C2

1. Применение замещенного соединения 6-диметиламинометил-1-фенилциклогексана общей формулы I

в которой Х обозначает ОН,

R1 обозначает С14алкил, бензил, CF3, ОН, ОСН26Н5, O-С14алкил, Cl или

F,

R9-R13 каждый независимо друг от друга обозначает, Н, ОН и OR14, при этом

R14 представляет собой C16алкил,

в виде его рацематов, энантиомеров, диастереомеров, прежде всего в виде смесей его энантиомеров или диастереомеров либо в виде одного отдельного энантиомера или диастереомера, в виде его оснований и/или солей физиологически совместимых кислот, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения учащенных позывов к мочеиспусканию, соответственно недержания мочи.

2. Применение по п.1, где R1 обозначает С14алкил, CF3, ОН, O-C14алкил, Cl или F, предпочтительно ОН, CF3 или СН3.3. Применение по п.1 или 2, где

R9-R13, при этом 3 или 4 из этих остатков R9-R13 должны соответствовать Н, независимо друг от друга обозначают Н, ОН или OR14, предпочтительно обозначают Н, ОН или ОСН3, и наиболее предпочтительно

если R9, R11 и R13 соответствуют Н, то один или остатков R10 либо R12 также соответствует Н, тогда как другой из них выбран из ОН и OR14, предпочтительно ОН и ОСН3, или,

если R9 и R13 соответствуют Н, а R11 обозначает ОН или ОСН3, то один из остатков R10 либо R12 также соответствует Н, тогда как другой из них обозначает ОН или ОСН3, или,

если R10, R11 и R12 соответствуют Н, то один из остатков R9 либо R13 также соответствует Н, тогда как другой из них выбран из ОН, ОС2Н5 и ОС3Н7.

4. Применение по любому из пп.1-3, где R9, R11 и R13 соответствуют Н, один из остатков R10 либо R12 также соответствует Н, тогда как другой из них выбран из ОН и OR14, прежде всего обозначает ОН или OC13алкил, предпочтительно ОН или ОСН3.5. Применение по любому из пп.1-4, где соединения формулы I представлены в виде диастереомеров с относительной конфигурацией согласно формуле Ia

прежде всего в смесях с более высоким содержанием этого диастереомера по сравнению с другим диастереомером или же в виде чистого диастереомера.

6. Применение по любому из пп.1-5, где соединения формулы I представлены в виде (+)-энантиомера, прежде всего в смесях с более высоким содержанием (+)-энантиомера по сравнению с (-)-энантиомером рацемического соединения или в виде чистого (+)-энантиомера.7. Применение по любому из пп.1-6, где применяют соединение, выбранное из следующей группы, включающей

(1RS,3RS,6RS)-6-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил)циклогексан-1,3-диол,

(+)-(1R,3R,6R)-6-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил)циклогексан-1,3-диол,

(1RS,3RS,6RS)-6-диметиламинометил-1-(3-гидроксифенил)пиклогексан-1,3-диол,

(1RS,3SR,6RS)-6-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил)циклогексан-1,3-диол,

(+)-(1R,2R,5S)-3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-5-метилциклогексил)фенол и

(1RS,2RS,5RS)-3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-5-трифторметилциклогексил)фенол, предпочтительно в виде гидрохлорида.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2006 года RU2279875C2

WO 9846216, А1, 22.10.1998
DE 19525137 А1, 16.01.1997
DE 10004926 А1, 09.08.2001
WO 9315062 А1, 05.08.1993
US 5811582 А, 22.09.1998
US 4371720 А, 01.02.1983
RU 2133744 C1, 27.07.1999.

RU 2 279 875 C2

Авторы

Кристоф Томас

Фридерихс Эльмар

Даты

2006-07-20Публикация

2001-11-28Подача