О-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 6-МЕТИЛТРАМАДОЛА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ Российский патент 2006 года по МПК C07C217/74 C07D333/32 A61K31/135 A61K31/381 A61P29/00 

Настоящее изобретение относится к О-замещенным производным 6-метилтрамадола, к способу их получения, к содержащим эти соединения лекарственным средствам и к применению О-замещенных производных 6-метилтрамадола для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения боли.

Лечению хронических и нехронических болей в медицине придается большое значение. Несмотря на достигнутые в этой области успехи по-прежнему существует настоятельная необходимость в высокоэффективной обезболивающей терапии. Актуальность разработки новых методов целенаправленного, учитывающего индивидуальные особенности пациента лечения хронических и нехронических болей, предполагающего помимо прочего успешное и удовлетворительное для пациента лечение боли, находит подтверждение в многочисленных опубликованных в последнее время научных работах в области прикладной анальгетики и фундаментальных исследованиях по проблемам ноцицепции.

Классические опиоды, такие как морфин, высокоэффективны при лечении сильных и очень сильных болей. Однако их применение ограничено такими известными побочными действиями, как, например, угнетение дыхания, рвота, необходимость приема седативных средств, запоры и развитие толерантности. Помимо этого подобные опиоды оказываются малоэффективными при невропатических или вновь появляющихся болях, от которых страдают главным образом онкологические больные.

Одна из положенных в основу настоящего изобретения задач состояла в том, чтобы предложить новые, обладающие анальгетическим действием соединения, которые были бы пригодны для обезболивающего лечения и прежде всего для лечения хронических и невропатических болей.

Объектом изобретения в соответствии с этим являются O-замещенные производные 6-метилтрамадола общей формулы I

в которой R обозначает Н, C₁-C₃алкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, незамещенным либо замещенным, -CH₂-C₄-C₆циклоалкил, С₄-C₆циклоалкил или тиенил, необязательно в виде их рацематов, их чистых стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, либо в виде смесей стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в любом их соотношении в смеси, в представленном виде или в виде их кислот или их оснований либо в виде их солей, прежде всего физиологически совместимых солей, или в виде их сольватов, прежде всего гидратов.

Предлагаемые в изобретении соединения обладают выраженным анальгетическим действием.

В контексте настоящего описания под алкильными, соответственно циклоалкильными остатками подразумеваются насыщенные и ненасыщенные (но не ароматические), разветвленные, неразветвленные и циклические углеводороды, которые могут быть незамещенными или одно- либо многозамещенными. При этом С_1-2алкил представляет собой C₁- или С₂-алкил, С_1-3алкил представляет собой С₁-, С₂-, или С₃-алкил, С_1-4алкил представляет собой C₁-, С₂-, С₃- или С₄-алкил, С_1-5алкил представляет собой C₁-, С₂-, С₃-, С₄- или С₅-алкил, С_1-6алкил представляет собой C₁-, С₂-, С₃-, С₄-, С₅- или С₆-алкил, С_1-7алкил представляет собой C₁-, С₂-, С₃-, С₄-, С₅-, С₆- или С₇-алкил, С_1-8алкил представляет собой C₁-, С₂-, С₃-, С₄-, С₅-, С₆-, С₇- или C₈-алкил, C_1-10алкил представляет собой C₁-, С₂-, С₃-, С₄-, С₅-, С₆-, С₇-, C₈-, С₉- или С₁₀-алкил, а С_1-18алкил представляет собой C₁-, С₂-, С₃-, С₄-, С₅-, С₆-, С₇-, C₈-, С₉-, С₁₀-, С₁₁-, C₁₂- C₁₃-, C₁₄-, C₁₅-, C₁₆-, C₁₇- или C₁₈-алкил. Помимо этого С_3-4циклоалкил представляет собой С₃- или С₄-циклоалкил, С_3-5циклоалкил представляет собой С₃-, С₄- или С₅-циклоалкил, С_3-6циклоалкил представляет собой С₃-, С₄-, С₅- или С₆-циклоалкил, С_3-7циклоалкил представляет собой С₃-, С₄-, C₅-, С₆- или С₇-циклоалкил, С_3-8циклоалкил представляет собой С₃-, С₄-, C₅-, С₆-, С₇- или C₈-циклоалкил, С_4-5циклоалкил представляет собой С₄- или С₅-циклоалкил, С_4-6циклоалкил представляет собой С₄-, С₅- или С₆-циклоалкил, С_4-7циклоалкил представляет собой С₄-, С₅-, С₆- или С₇-циклоалкил, С_5-6циклоалкил представляет собой С₅- или С₆-циклоалкил, а С_5-7циклоалкил представляет собой С₅-, С₆- или С₇-циклоалкил. Под понятием "циклоалкил" подразумеваются также одно- либо многократно, предпочтительно однократно, ненасыщенные циклоалкильные группы, если циклоалкил не является ароматической системой. Предпочтительными алкильными, соответственно циклоалкильными остатками являются метил, этил, винил (этенил), пропил, аллил (2-пропенил), 1-пропинил, метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил, пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, гексил, 1-метилпентил, циклопропил, 2-метилциклопропил, циклопропилметил, циклобутил, циклопентил, циклопентилметил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, а также CHF₂, CF₃, СН₂OCH₃ или СН₂OH.

При этом в контексте настоящего изобретения под термином "замещенный", используемым в отношении алкила и циклоалкила, подразумевается, если конкретно не указано иное, замещение по меньшей мере одного (и необязательно также нескольких) атома(-ов) водорода атомом F, Cl, Br, I, группой NH₂, SH или ОН, при этом под понятием "многозамещенные" остатки, соответственно "замещенные" остатки в случае их многократного замещения имеется в виду многократное замещение и по различным, и по одним и тем же атомам идентичными либо различными заместителями, например трехкратное замещение по одному и тому же С-атому, как в случае CF₃, либо по находящимся в различных положениях атомам, как в случае -CH(OH)-CH=CH-CHCl₂. Наиболее предпочтительными заместителями при этом являются F, Cl, ОСН₃ и ОН. В циклоалкиле водородный остаток может быть также заменен ОС_1-3алкилом или С_1-3алкилом (каждый из которых является одно- либо многозамещенным или незамещенным), прежде всего метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, группой CF₃ или этоксигруппой.

Под остатком "(СН₂)_3-6" подразумеваются группы -СН₂-СН₂-СН₂-, -СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-, -СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂- и -СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-, под остатком "(CH₂)_1-4" подразумеваются группы -СН₂-, -СН₂-СН₂-, -СН₂-СН₂-СН₂- и -СН₂-СН₂-СН₂-СН₂- и т.д.

Под арильным остатком подразумеваются циклические системы по меньшей мере с одним ароматическим кольцом, но без гетероатомов в том числе и только в одном из колец. В качестве примера при этом можно назвать фенильные, нафтильные, флуорантенильные, флуоренильные, тетралинильные или инданильные, прежде всего 9Н-флуоренильные или антраценильные остатки, которые могут быть незамещенными или одно- либо многозамещенными.

Под гетероарильным остатком подразумеваются гетероциклические системы по меньшей мере с одним ненасыщенным кольцом, которые содержат один или несколько гетероатомов из группы, включающей азот, кислород и/или серу, и которые также могут быть одно- либо многозамещенными. В качестве примера относящихся к группе гетероарилов остатков при этом можно назвать фуран, бензофуран, тиофен, бензотиофен, пиррол, пиридин, пиримидин, пиразин, хинолин, изохинолин, фталазин, бензо[1,2,5]тиадиазол, бензотиазол, индол, бензотриазол, бензодиоксолан, бензодиоксан, карбазол, индол и хиназолин.

При этом под термином "замещенный", используемым в отношении арила и гетероарила, имеется в виду, если конкретно не указано иное, замещение арила или гетероарила группой ОН, атомом F, Cl, Br, I, группой NH₂, SH, CF₃, CH₂F, CHF₂, CN, NO₂, C₁-С₆алкилом (насыщенным), C₁-С₆алкоксигруппой или С₂-С₆алкиленом.

Под понятием "соль" подразумевается каждая из форм предлагаемого в изобретении действующего вещества, в которой он принимает ионную форму, соответственно имеет заряд того или иного знака и связан с противоионом (катионом или анионом), соответственно находится в растворе. Сюда же включены также комплексы действующего вещества с другими молекулами и ионами, прежде всего комплексы, образованные за счет ионных взаимодействий. При этом под понятием "соль" имеются в виду в первую очередь физиологически совместимые (приемлемые) соли с катионами или основаниями и физиологически совместимые (приемлемые) соли с анионами или кислотами.

Под понятием "физиологически совместимая (приемлемая) соль с катионами или основаниями" в контексте настоящего изобретения имеются в виду соли по меньшей мере одного из предлагаемых в изобретении соединений, преимущественно (депротонированной) кислоты, в качестве аниона по меньшей мере с одним, предпочтительно неорганическим, катионом, которые являются физиологически совместимыми, прежде всего при введении в организм человека и/или млекопитающего. Наиболее предпочтительны соли щелочных и щелочноземельных металлов, а также соли с NH₄, но прежде всего моно- либо динатриевые, моно- либо дикалиевые, магниевые или кальциевые соли.

Под понятием "физиологически совместимая (приемлемая) соль с анионами или кислотами" в контексте настоящего изобретения подразумеваются соли по меньшей мере одного из предлагаемых в изобретении соединений, преимущественно в протонированном, например по азоту, виде, в качестве катиона по меньшей мере с одним анионом, которые являются физиологически совместимыми, прежде всего при введении в организм человека и/или млекопитающего. К таким солям в контексте настоящего изобретения относятся прежде всего образованная с физиологически совместимой кислотой соль, а именно соли соответствующего действующего вещества с неорганическими, соответственно органическими кислотами, которые являются физиологически совместимыми, прежде всего при введении в организм человека и/или млекопитающего. В качестве примера физиологически совместимых солей определенных кислот можно назвать соли соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, метансульфоновой кислоты, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, щавелевой кислоты, янтарной кислоты, винной кислоты, миндальной кислоты, фумаровой кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты, глутаминовой кислоты, 1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ⁶-бензо[d]изотиазол-3-она (сахариновой кислоты), монометилсебациновой кислоты, 5-оксопролина, гексан-1-сульфоновой кислоты, никотиновой кислоты, 2-, 3- либо 4-аминобензойной кислоты, 2,4,6-триметилбензойной кислоты, α-липоевой кислоты, ацетилглицина, ацетилсалициловой кислоты, гиппуровой кислоты и/или аспарагиновой кислоты. Наиболее предпочтительной солью является гидрохлорид.

В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения в предлагаемых в нем О-замещенных производных 6-метилтрамадола общей формулы I

R обозначает Н, C₁-С₃алкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, неразветвленным, незамещенным либо однозамещенным, предпочтительно группой ОСН₃, -СН₂-С₄-С₆циклоалкил или С₄-С₆циклоалкил, который является насыщенным и незамещенным, или тиофенил, который является ненасыщенным, предпочтительно

R обозначает Н, -СН₃, -С₂Н₅, -СН₂-СН=СН₂, -СН₂-СН₂-О-СН₃, -С≡СН или циклобутил, циклопентил, -СН₃-циклобутил либо тиофенил, каждый из которых является незамещенным,

наиболее предпочтительно R обозначает Н, -СН₃, -С₂Н₅, -СН₂-СН=СН₂, -С≡СН или циклобутил, циклопентил либо -СН₃-циклобутил, каждый из которых является незамещенным.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения в предлагаемых О-замещенных производных 6-метилтрамадола формулы I R представляет собой водород.

Еще в одном предпочтительном варианте осуществления изобретения предлагаемые в нем О-замещенные производные 6-метилтрамадола выбраны из группы, включающей

2-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил)-6-метилциклогексанол,

3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-6-метилциклогексил)фенол,

2-диметиламинометил-1-(3-этоксифенил)-6-метилциклогексанол,

1-(3-аллилоксифенил)-2-диметиламинометил-6-метилциклогексанол,

1-(3-циклопентилоксифенил)-2-диметиламинометил-6-метилциклогексанол,

2-диметиламинометил-1-[3-(2-метоксиэтокси)фенил]-6-метилциклогексанол,

1-(3-циклобутилметоксифенил)-2-диметиламинометил-6-метилциклогексанол,

1-(3-циклобутоксифенил)-2-диметиламинометил-6-метилциклогексанол,

2-диметиламинометил-1-(3-этинилоксифенил)-6-метилциклогексанол и

2-диметиламинометил-6-метил-1-[3-(тиофен-2-илокси)фенил]циклогексанол,

предпочтительно из группы, включающей

2-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил)-6-метилциклогексанол и

3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-6-метилциклогексил)фенол, наиболее предпочтительно представляют собой

3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-6-метилциклогексил)фенол, необязательно в виде их рацематов, их чистых стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, либо в виде смесей стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в любом их соотношении в смеси, в представленном виде или в виде их кислот или их оснований либо в виде их солей, прежде всего физиологически совместимых солей, или в виде их сольватов, прежде всего гидратов, в первую очередь в виде гидрохлоридов, дигидрохлоридов или натриевых солей.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения предлагаемые в нем О-замещенные производные 6-метилтрамадола представлены в стереоизомерной форме согласно формуле Ia

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения предлагаемые в нем O-замещенные производные 6-метилтрамадола выбраны из группы, включающей (RS,RS,RS)-рацемат, (-)-(S,S,S)- либо (+)-(R,R,R)-энантиомер или (RS,SR,RS)-рацемат 3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-6-метилциклогексил)фенола, предпочтительно (-)-(S,S,S)-либо (+)-(R,R,R)-энантиомер 3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-6-метилциклогексил)фенола, прежде всего (-)-(S,S,S)-энантиомер, а также включающей (-)-(1S,2S,6S)-3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-6-метилциклогексил)фенол, предпочтительно в виде свободного основания, или в виде солей, предпочтительно физиологически приемлемых солей, прежде всего гидрохлоридов, или в виде сольватов, прежде всего гидратов.

Предлагаемые в изобретении соединения являются токсикологически безвредными и поэтому пригодны для применения в качестве фармацевтического действующего вещества в лекарственных средствах. В соответствии с этим еще одним объектом настоящего изобретения являются лекарственные средства, содержащие по меньшей мере одно предлагаемое в изобретении O-замещенное производное 6-метилтрамадола, необязательно в сочетании с приемлемыми добавками и/или вспомогательными веществами и/или необязательно с другими действующими веществами.

Предлагаемые в изобретении лекарственные средства помимо по меньшей мере одного O-замещенного производного 6-метилтрамадола необязательно содержат приемлемые добавки и/или вспомогательные вещества, в том числе носители, наполнители, растворители, разбавители, красители и/или связующие, и их можно применять в качестве жидких лекарственных форм в виде растворов для инъекций, капель или микстур, а также в виде полутвердых лекарственных форм в виде гранулятов, таблеток, пилюль, бляшек, капсул, пластырей или аэрозолей. Выбор вспомогательных и иных веществ, а также применяемое их количество зависят от того, предназначено ли лекарственное средство для орального, перорального, парентерального, внутривенного, внутрибрюшинного, интрадермального, внутримышечного, интраназального, трансбуккального, ректального или местного применения, например нанесения на кожу, на слизистые оболочки или введения в глаза. Для орального применения пригодны композиции в виде таблеток, драже, капсул, гранулятов, капель, микстур и сиропов, а для парентерального, местного и ингаляционного применения пригодны растворы, суспензии, легко восстанавливаемые сухие композиции, а также спреи. Предлагаемые в изобретении O-замещенные производные 6-метилтрамадола в депо-форме, в растворенном виде или в заделанном в пластырь виде, необязательно с добавлением способствующих проникновению через кожу средств, пригодны также для чрескожного введения. Предназначенные для перорального или чрескожного введения лекарственные формы могут представлять собой ретард-формы, которые обеспечивают замедленное высвобождение предлагаемых в изобретении О-замещенных производных 6-метилтрамадола. В принципе в состав предлагаемых в изобретении лекарственных средств можно включать и иные, известные специалистам действующие вещества.

Вводимое пациенту количество действующего вещества варьируется в зависимости от веса пациента, пути введения, показаний к применению и степени тяжести заболевания. Обычно по меньшей мере одно предлагаемое в изобретении O-замещенное производное 6-метилтрамадола вводят в организм в количестве, составляющем от 0,005 до 1000 мг/кг, предпочтительно от 0,05 до 5 мг/кг веса тела.

Еще одним объектом изобретения является применение предлагаемых в нем О-замещенных производных 6-метилтрамадола для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения боли, прежде всего невропатической, хронической или острой боли, или для лечения мигрени, гипералгезии и аллодинии, прежде всего термической гипералгезии, механической гипералгезии и аллодинии, в том числе аллодинии, обусловленной воздействием холода, или для лечения боли, связанной с воспалением, и послеоперационной боли.

Объектом настоящего изобретения является также способ лечения млекопитающего или человека, которое, соответственно который нуждается в соответствующем лечении на основании важных с медицинской точки зрения симптомов, заключающийся во введении терапевтически эффективной дозы предлагаемого в изобретении O-замещенного производного 6-метилтрамадола или предлагаемого в изобретении лекарственного средства. Изобретение относится прежде всего к соответствующим способам лечения боли, в первую очередь невропатической, хронической или острой боли, мигрени, гипералгезии и аллодинии, прежде всего термической гипералгезии, механической гипералгезии и аллодинии, в том числе аллодинии, обусловленной воздействием холода, или для лечения боли, связанной с воспалением, и послеоперационной боли.

Объектом изобретения является далее способ получения О-замещенных производных 6-метилтрамадола, который подробно поясняется в последующем описании и в примерах. Объектом изобретения в соответствии с этим является способ получения предлагаемых в нем О-замещенных производных 6-метилтрамадола, заключающийся в том, что 2-диметиламинометил-6-метилциклогексанон формулы II подвергают взаимодействию с металлоорганическим соединением формулы III

в которой Z обозначает Li, a R имеет значения, указанные выше для формулы I, с получением в результате соответствующего соединения формулы I.

Общая методика получения соединений по изобретению

Для синтеза предлагаемых в изобретении соединений использовали реакции, описанные в литературе (см. R.C.Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2-е изд., изд-во Wiley, New York 1999 и указанные в этой публикации источники), а также практический опыт, накопленный заявителем.

O-замещенные производные 6-метилтрамадола, т.е. соединения общей формулы I, можно получать с помощью способа, который отличается тем, что 2-диметиламинометил-6-метилциклогексанон формулы II подвергают взаимодействию с металлоорганическим соединением формулы III

в которой Z в случае соединений, в которых R отличен от Н, обозначает MgCl, MgBr, Mgl или Li, а в случае соединений, в которых R представляет собой Н, обозначает Li и R имеет одно из значений, указанных выше для формулы I, с получением в результате соответствующего соединения формулы I.

Другая возможность получения соединений формулы I согласно изобретению состоит в том, что 3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-6-метилциклогексил)фенол формулы IV по известной технологии подвергают взаимодействию с галогенсодержащими соединениями формулы V, в которой Х обозначает хлор или бром, с использованием при этом оснований, таких, например, как трет-бутилат калия, гидрид натрия, карбонат калия, карбонат натрия, гидрокарбонат калия или гидрокарбонат натрия, в растворителях, таких, например, как тетрагидрофуран или диметилформамид, при температурах предпочтительно в интервале от 0°С до температуры кипения (перегонки) растворителя. Реакцию можно проводить также с использованием гидроксида калия или гидроксида натрия в растворителе, таком, например, как метанол или этанол:

3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-6-метилциклогексил)фенол формулы IV можно получать также известным методом взаимодействием 2-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил)-6-метилциклогексанола, получаемого по реакции Гриньяра между 2-диметиламинометил-6-метилциклогексаноном формулы II, 3-броманизолом и магнием, с реагентами селективного отщепления эфира, такими, например, как диизобутилалюмогидрид (ДИБАЛ), трихлорид бора, трибромид бора или метионин. Взаимодействие с диизобутилалюмогидридом предпочтительно проводить в ароматическом углеводороде, например в толуоле, при температуре в интервале от 60 до 130°С (Synthesis, с. 617 (1975); DBP 2409990, 2409991 и Chem. Abstr. 84 (1974)).

Кроме того, 3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-6-метилциклогексил)фенол формулы IV можно получать из 1-(3-бензилоксифенил)-2-диметиламинометил-6-метилциклогексанола путем восстановительного дебензилирования. Эту реакцию дебензилирования проводят в присутствии катализатора, которым служит платина или палладий, абсорбированные на носителе, таком как активированный уголь, и в присутствии водорода в растворителе, таком как уксусная кислота или С₁-С₄алкиловый спирт, при давлении от 1 до 100 бар и температурах в интервале от 20 до 100°С.

Реакцию между 2-диметиламинометил-6-метилциклогексаноном формулы II и соединением Гриньяра формулы III, в которой Z обозначает MgCl, MgBr либо Mgl, или литийорганическим соединением формулы III можно проводить в простом алифатическом эфире, например в диэтиловом эфире и/или тетрагидрофуране, при температурах в интервале от -70 до +60°С. Литийорганические соединения формулы III, в которой Z обозначает Cl, Br или I, можно получать взаимодействием, например, с раствором н-бутиллития в гексане за счет обмена между галогеном и литием.

Для получения 2-диметиламинометил-6-метилциклогексанона формулы II могут использоваться известные из литературы методы (см. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, E21b, c. 1925-1929 (1995); M. Tramontini, L. Angiolini, Mannich Bases, Chemistry and Uses, изд-во CRS Press (1994) и указанные в этой публикации источники). Так, например, 2-диметиламинометил-6-метилциклогексанон формулы II можно получать из 2-метилциклогексанона взаимодействием диметиламиногидрохлорида и формальдегида в ледяной уксусной кислоте, воде либо С₁-С₄алкиловом спирте или взаимодействием с метиленхлоридом диметиламмония в ацетонитриле при катализе ацетилхлоридом (Synthesis, c.703 (1973); Tietze, Eicher, Reaktionen und Synthesen im Organisch Chemischen Praktikum, изд-во Thieme Verlag, Stuttgart (1991), с.189).

Образующиеся при реакции аминометилирования диастереоизомерные диметиламинометил-6-метилциклогексаноны можно получать в виде чистых диастереомеров либо путем разделения колоночной хроматографией, либо путем фракционированной кристаллизации их гидрохлоридов из органического растворителя, такого, например, как 2-бутанон или ацетон. Разделение можно осуществлять также на хиральных колонках и/или с помощью хиральных реагентов, предпочтительно винной кислоты либо замещенной винной кислоты.

Образование солей

Соединения формулы I можно известным методом переводить в их соли с физиологически совместимыми кислотами, например в соли соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, метансульфоновой кислоты, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, щавелевой кислоты, янтарной кислоты, винной кислоты, миндальной кислоты, фумаровой кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты, глутаминовой кислоты, 1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ⁶-бензо[d]изотиазол-3-она (сахариновой кислоты), монометилсебациновой кислоты, 5-оксопролина, гексан-1-сульфоновой кислоты, никотиновой кислоты, 2-, 3- либо 4-аминобензойной кислоты, 2,4,6-триметилбензойной кислоты, α-липоевой кислоты, ацетилглицина, ацетилсалициловой кислоты, гиппуровой кислоты и/или аспарагиновой кислоты. Процесс солеобразования предпочтительно проводить в растворителе, например в диэтиловом эфире, диизопропиловом эфире, алкиловом эфире уксусной кислоты, ацетоне и/или 2-бутаноне или же в воде. Для получения гидрохлоридов пригоден, кроме того, триметилхлорсилан в водном растворе.

Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах, не ограничивающих его объем.

Примеры

В приведенных ниже примерах описаны предлагаемые в изобретении соединения, а также их получение и исследования по определению их эффективности.

При этом для всех примеров справедливы следующие общие положения.

Используемые химикаты и растворители приобретали у традиционно предлагающих их к продаже производителей (фирмы Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI и т.д.) либо синтезировали самостоятельно.

Анализ проводили с помощью ESI-масс-спектроскопии и/или ЖХВР и/или ЯМР-спектроскопии.

Ниже представлены соединения, полученные в примерах 1-25 по вышеописанным общим способам.

Соединения и соответствующим им номера примеров

Прим. №RСтереоизомерияНазвание (без указания стереоизомерии)1СН₃(RS,RS,RS)2-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил)-6-метилциклогексанол2C₂H₅(RS,RS,RS)2-диметиламинометил-1-(3-этоксифенил)-6-метилциклогексанол3Н(RS,RS,RS)3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-6-метилциклогексил)фенол4-СН₂-СН=СН₂ (аллил)(RS,RS,RS)1-(3-аллилоксифенил)-2-диметиламинометил-6-метилциклогексанол5СН₃(-)-(S,S,S)2-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил)-6-метилциклогексанол6СН₃(+)-(R,R,R)2-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил)-6-метилциклогексанол7циклопентил(RS,RS,RS)1-(3-циклопентилоксифенил)-2-диметиламинометил-6-метилциклогексанол8Н(RS,SR,RS)3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-6-метилциклогексил)фенол9Н(-)-(S,S,S)3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-6-метилциклогексил)фенол10Н(+)-(R,R,R)3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-6-метилциклогексил)фенол11С₂Н₅(-)-(S,S,S)2-диметиламинометил-1-(3-этоксифенил)-6-метилциклогексанол12С₂Н₅(+)-(R,R,R)2-диметиламинометил-1-(3-этоксифенил)-6-метилциклогексанол13циклопентил(-)-(S,S,S)1-(3-циклопентилоксифенил)-2-диметиламинометил-6-метилциклогексанол14циклопентил(+)-(R,R,R)1-(3-циклопентилоксифенил)-2-диметиламинометил-6-метилциклогексанол

Прим. №RСтереоизомерияНазвание (без указания стереоизомерии)15СН₂СН₂-O-СН₃(+)-(R,R,R)2-диметиламинометил-1-[3-(2-метоксиэтокси)фенил]-6-метилциклогексанол16метиленциклобутил(+)-(R,R,R)1-(3-циклобутилметоксифенил)-2-диметиламинометил-6-метилциклогексанол17метиленциклобутил(-)-(S,S,S)1-(3-циклобутилметоксифенил)-2-диметиламинометил-6-метилциклогексанол18СН₂СН₂-O-СН₃(-)-(S,S,S)2-диметиламинометил-1-[3-(2-метоксиэтокси)фенил]-6-метилциклогексанол19-C≡СН(алкинил)(+)-(R,R,R)2-диметиламинометил-1-(3-этинилоксифенил)-6-метилциклогексанол20-С≡СН(алкинил)(-)-(S,S,S)2-диметиламинометил-1-(3-этинилоксифенил)-6-метилциклогексанол21циклобутил(+)-(R,R,R)1-(3-циклобутоксифенил)-2-диметиламинометил-6-метилциклогексанол22циклобутил(-)-(S,S,S)1-(3-циклобутоксифенил)-2-диметиламинометил-6-метилциклогексанол232-тиенил(RS,RS,RS)2-диметиламинометил-6-метил-1-[3-(тиофен-2-илокси)фенил]циклогексанол242-тиенил(+)-(R,R,R)2-диметиламинометил-6-метил-1-[3-(тиофен-2-илокси)фенил]циклогексанол252-тиенил(-)-(S,S,S)2-диметиламинометил-6-метил-1-[3-(тиофен-2-илокси)фенил]циклогексанол

Пример 26

Получение гидрохлорида (-)-(1S,2S,6S)-3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-6-метилциклогексил)фенола согласно схеме 1

Пример 27

Получение гидрохлорида (-)-(1S,2S,6S)-3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-6-метилциклогексил)фенола согласно схеме 2

Пример 28

Получение гидрохлорида (-)-(1S,2S,6S)-3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-6-метилциклогексил)фенола по описанному ниже способу

Стадия 1

Гидрохлорид (2RS,6RS)-2-диметиламинометил-6-метилциклогексанона

Уравнение реакции:

Смесь

363 мл = 335,4 г = 3,00 моля 2-метилциклогексанона

108 г = 3,60 моля параформальдегида (1,2 эквивалента)

245 г = 3,00 моля диметиламиногидрохлорида (1 эквивалент)

1,0 мл концентрированной H₂SO₄

500 мл н-пропанола

Проведение реакции

2-метилциклогексанон, диметиламиногидрохлорид и параформальдегид суспендировали в 500 мл н-пропанола и смешивали с 1,0 мл концентрированной соляной кислоты. Затем смесь в течение 2 ч нагревали с обратным холодильником. По истечении примерно 30 мин образовывался прозрачный раствор (контроль за ходом реакции с помощью ТСХ; элюент: этилацетат/метанол в соотношении 1:1; приготовление одного образца: 20 мкл реакционной смеси + 980 мл этанола, с нанесением по 1 мкл). При этом следует учитывать, что при нагревании по достижении внутренней температуры порядка 80°С наблюдается экзотермическая реакция. Растворитель удаляли путем отгонки с помощью роторного испарителя (температура ванны 60°С, давление 100-40 торр). Остаток растворяли в 1500 мл ацетона и смешивали с 75 мл воды. Суспензию в течение 1 ч перемешивали при 60°С и затем в течение ночи выдерживали при комнатной температуре. Остаток отделяли вакуум-фильтрацией и промывали ацетоном (дважды порциями по 100 мл). После сушки под вакуумом выделили 231 г гидрохлорида Манниха.

Выход: 231 г (37% от теории).

В качестве основного продукта образуется гидрохлорид (2RS)-2-диметиламинометил-2-метилциклогексанона. Образование диастереомерного 6-метильного соединения не происходит. Кроме того, в маточном растворе содержатся незначительные количества продуктов конденсации бис-основания Манниха:

Определение характеристик

Описание:белое кристаллическое вещество без содержания видимых примесейФизические свойства:t_пл 164-165°CМетоды исследования:а) ГХ: АХ/ГХ, отчет №IL 3121-IL 3122 СР 9000 Duales System Канал 0: 25 м Fs. SE 54-CB-1 ν_{разбав.}=250°С изотермия ν_инж.=230°С ν_печь=130°С Носитель: гелий: 100 кПа Диапазон 2 Количество вносимого образца: 1 мкл орг. фазы Приготовление образца: 20 мг вещества по изобретению + 2 капли 5н. NaOH + 200 мкл этилового эфира уксусной кислоты б) ТСХ: набор для ЖТСХВР (жидкостная тонкослойная хроматография высокого разрешения) с зоной концентрирования (фирма Merck) Элюенты: этилацетат/метанол в соотношении 1:1; Обнаружение: йодная камера, УФ-лампаЧистота:ТСХ: основное пятно, >99% ГХ >98%Идентичность:¹Н-ЯМР, ¹³С-ЯМР, полное соответствие

Стадия 2

Гидрохлорид (1RS,2RS,6RS)-3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-6-метилциклогексил)фенола

Уравнение реакции:

Смесь

17,3 г = 100 ммолей 3-бромфенола

125 мл = 1,6-молярного раствора н-бутиллития в гексане = 200 ммолей

16,9 г = 100 ммолей (2RS,6RS)-2-диметиламинометил-6-метилциклогексанона (основание из стадии 1)

Проведение реакции

17,3 г (100 ммолей) 3-бромфенола растворяли в 80 мл сухого тетрагидрофурана и охлаждали до -20°С. После добавления 125 мл (200 ммолей) 1,6-молярного раствора н-бутиллития в гексане смесь в течение 2 ч перемешивали при -25°С. Затем при этой температуре -25°С по каплям добавляли 16,9 г (100 ммолей) (2RS,6RS)-2-диметиламинометил-6-метилциклогексанона (основание из стадии 1), растворенного в 50 мл сухого тетрагидрофурана. В течение 2,5 ч реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Для последующей переработки при охлаждении ледяной баней по каплям добавляли 100 мл 5%-ной соляной кислоты таким образом, чтобы внутренняя температура не превышала 15°С. После разделения фаз водную фазу трижды экстрагировали простым эфиром порциями по 50 мл. Далее водную фазу подщелачивали концентрированным едким натром и повторно экстрагировали простым эфиром с целью отделить продукт присоединения, н-бутиллитий и непрореагировавшее основание Манниха. После осторожной нейтрализации водной фазы соляной кислотой рН повторно устанавливали на кислое значение, а затем для выделения фенола подщелачивали карбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. После отгонки растворителя остаток (25 г) растворяли в 250 мл ацетона и смешивали с концентрированной соляной кислотой. При 4-5°С в виде кристаллов выпали 12,48 г гидрохлорида.

Выход: 12,48 г (44% от теории).

Определение характеристик

Описание:белое кристаллическое вещество без содержания видимых примесейФизические свойства:t_пл =0°CМетоды исследования:ТСХ: набор для ЖТСХВР с зоной концентрирования (фирма Merck) Элюенты: этилацетат/метанол в соотношении 1:1; метиленхлорид/метанол/ледяная уксусная кислота в соотношении 10:1:1 Обнаружение: йодная камера, УФ-лампа (254 нм)Чистота:ТСХ: основное пятно, >99%Идентичность:¹Н-ЯМР, ¹³С-ЯМР, полное соответствие

Стадия 3: Расщепление рацематов

Гидрохлорид (-)-(1S,2S,6S)-3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-6-метилциклогексил)фенола

Рацемат

(-)-энантиомер

(+)-энантиомер

Уравнение реакции:

Проведение реакции

а) Осаждение (+)-ди-O,O'-n-толуилвинной кислотой

Смесь

24,7 = 100 ммолей (1RS,2RS,6RS)-3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-6-метилциклогексил)фенола (рацемическое основание со стадии 2)

35,8 г = 100 ммолей (+)-ди-O,O'-n-бензоилвинной кислоты

Из гидрохлорида (1RS,2RS,6RS)-3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-6-метилциклогексил)фенола (со стадии 2) с помощью дихлорметана и концентрированного раствора карбоната натрия высвобождали основание. После сушки раствора дихлорметан отгоняли под вакуумом. 24,7 г рацемата растворяли в 20 мл 2-бутанона и при перемешивании смешивали с раствором из 35,8 г (+)-ди-O,O'-n-бензоилвинной кислоты в 400 мл 2-бутанона. После введения затравки начиналась кристаллизация соли винной кислоты. Затем реакционную смесь выдерживали в течение ночи при комнатной температуре. Кристаллическую кашеобразную массу отфильтровывали вакуум-фильтрацией и промывали предварительно охлажденным 2-бутаноном (дважды порциями по 50 мл). После сушки под вакуумом получили 25,4 г соли винной кислоты. После отгонки растворителя из маточного раствора получили 37 г сироповидного остатка.

Выход: 25,4 г соли дибензоилвинной кислоты;

37,0 г остатка из маточного раствора.

б) Высвобождение оснований и регенерация (+)-ди-O,O'-n-бензоилвинной кислоты

Соль дибензоилвинной кислоты (25 г) растворяли в 100 мл воды и смешивали с 5 мл концентрированной соляной кислоты. Для удаления (+)-ди-O,O'-n-бензоилвинной кислоты водную фазу экстрагировали простым эфиром (дважды порциями по 50 мл). Для высвобождения основания смешивали с 35 мл концентрированного раствора гидрокарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном (дважды порциями по 100 мл). После сушки органической фазы над сульфатом натрия и отгонки растворителя получили 9,8 г основания с энантиомерным избытком (ее) более 98% (ЖХВР).

Для высвобождения основания из маточного раствора его растворяли в 150 мл воды и смешивали с 8 мл концентрированной соляной кислоты. Для удаления (+)-ди-O,O'-n-бензоилвинной кислоты водную фазу также экстрагировали простым эфиром (дважды порциями по 50 мл) и затем подщелачивали 57 мл концентрированного раствора карбоната натрия. После экстракции дихлорметаном получили 14,5 г основания.

Объединенные эфирные фазы сушили над сульфатом натрия. После отгонки растворителя и сушки под вакуумом (температура бани 50°С при давлении 10-20 торр) удалось регенерировать 35 г (+)-ди-O,O'-n-бензоилвинной кислоты.

Выход: 9,8 г основания из соли винной кислоты (ее>98%);

77 г основания из маточного раствора (ее=66%);

35 г (+)-ди-O,O'-n-бензоилвинной кислоты, регенерированной.

Определение характеристик

Описание:белое кристаллическое вещество без содержания видимых примесейФизические свойства:t_пл 237-239°C [α]_D ^KT=-36,4 (с=1,01; метанол)Методы исследования:а) ЖХВР: колонка Chiracel OD (предварительная колонка размером 250×4,6 мм), насос LKB, Элюенты: гексан/изопропанол/диэтиламин в соотношении 990:10:1 Количество вносимого образца: 20 мкл (0,1%-ный в элюенте) 0,75 мл/мин УФ 273 нм, R.:0,16 б) ТСХ: ЖТСХВР с зоной концентрирования (фирма Merck) Элюенты: этилацетат/метанол в соотношении 1:1; метиленхлорид/метанол/ледяная уксусная кислота в соотношении 10:1:1 Обнаружение: йодная камера, УФ-лампаЧистота:ТСХ: основное пятно, >99% ЖХВР: >99%Оптическая чистота:ЖХВР: >99,5 Соотношение между (-)-энантиомером и (+)-энантиомером 99,75:0,25Идентичность:¹H-ЯМР, ¹³С-ЯМР, ИК, УФ, полное соответствие

Фармакологические исследования

Пример 29

Тест на болевой синдром на мышах

Исследование анальгетической эффективности соединений по изобретению проводили на мышах в тесте на болевой синдром, индуцированный фенилхиноном, по модифицированному методу I.C. Hendershot и J. Forsaith, описанному в Journ. Pharmacol. Exp. Ther. 125, с. 237-240 (1959). В этих целях в качестве подопытных животных использовали самцов мышей линии NMRI весом по 25-30 г. Группам, по 10 особей в каждой, отобранным для испытания одной дозы тестируемой субстанции, через 30 мин после орального введения соединения по изобретению инъецировали внутрибрюшинно в дозировке 0,3 мл/мышь 0,02%-ный водный раствор фенилхинона (фенилбензохинон, фирма Sigma, Дейзенхофен; этот раствор приготавливают с добавлением 5% этанола и с выдержкой в водяной бане при 45°С). Животных с целью наблюдения за ними поодиночке помещали в специальные клетки и в интервалы времени от 5 до 20 мин после введения фенилхинона с помощью кнопочного счетчика подсчитывали число индуцированных болью разгибательных движений (так называемые поведенческие реакции на болевой синдром, т.е. в данном случае прогибание тела с вытягиванием задних конечностей). Исходя из зависимого от дозировки тестируемых субстанций уменьшения числа реакций на болевой синдром в сравнении с наблюдавшимися в параллельных опытах контрольными группами, которым вводили только фенилхинон, с помощью регрессионного анализа (обрабатывающая программа Martens EDV-Service, Эккенталь) рассчитывали ED₅₀-значения (эффективная доза, обеспечивающая 50%-ное подавление реакции на болевой синдром) с доверительной областью 95%. Все тестируемые сединения по изобретению проявили ярко выраженное анальгетическое действие. Полученные результаты представлены в нижеследующей таблице.

Таблица
Подавление реакции на болевой синдромПример №ED₅₀ [мг/кг перорально]32,0949,38511,066,58814,0919,8105,31121,6124,391426,21632,8

Пример 30

Исследование анальгетической эффективности на мышах в тесте на отдергивание хвоста

Исследование анальгетической эффективности соединений по изобретению проводили на мышах в тесте на отдергивание хвоста (поведенческая реакция на тепловое излучение) по методу D'Amour и Smith, описанному в Journ. Pharm. Exp. 72, с. 74-79 (1941). В этих целях в качестве подопытных животных использовали мышей линии NMRI весом по 20-24 г. Животных для наблюдения за ними помещали поодиночке в специальные клетки и на основание хвоста направляли сфокусированное тепловое излучение от электрической лампы (тип Tail-flick 55/12/10.fl, фирма Labtec, Dr.Bess). Интенсивность излучения выбирали с таким расчетом, чтобы промежуток времени от момента включения лампы до внезапного отдергивания хвоста (болевая латентность) у необработанных животных составлял 3-5 секунд. До введения соединения по изобретению животных в течение 5 минут дважды подвергали такому предварительному тестированию и на основании полученных результатов рассчитывали среднее значение этого тестирования. Болевую реакцию определяли, фиксируя ее в интервалы времени в 20, 40 и 60 минут после внутривенного введения соответствующего соединения. Анальгетическое действие, принятое за показатель увеличения болевой латентности (% ПДВО (предельно допустимое время облучения)), рассчитывали по следующей формуле:

При этом Т₀ обозначает латентный период до, a T₁ обозначает латентный период после введения субстанции, Т₂ обозначает максимальное время выдержки (12 с).

Для выявления зависимости от дозировки соответствующее соединение по изобретению применяли в 3-5-ти логарифмически возрастающих дозах, включая пороговую и максимально эффективную дозу, и с помощью регрессионного анализа определяли ED₅₀-значения. Эти ED₅₀-значения рассчитывали при максимальном действии через 20 мин после внутривенного введения субстанции.

Тестируемые соединения по изобретению проявили ярко выраженное анальгетическое действие. Полученные результаты представлены в нижеследующей таблице.

Таблица
Тест на отдергивание хвостаПример №ED₅₀ [мг/кг] внутривенно15,6211,932,15420,2542,9 (перорально)67,73914,7100,911213,451420,01621,51914,72130,0

Изобретение относится к новым O-замещенным производным 6-метилтрамадола общей формулы I, необязательно в виде их рацематов, их чистых стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, либо в виде смесей стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в любом их соотношении в смеси, в представленном виде или в виде их физиологически совместимых солей. В общей формуле I:

R обозначает Н, C₁-С₃алкил, который является насыщенным или ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, незамещенным либо замещенным -OC_1-3-алкилгруппой или ОН-группой, -СН₂-С₄-С₆циклоалкил, С₄-С₆циклоалкил или тиенил. Изобретение также относится к способу получения соединений общей формулы I, взаимодействием 2-диметиламинометил-б-метилциклогексанона формулы II с металлоорганическим соединением формулы III

в которой Z обозначает Li, a R имеет значения, указанные для формулы I. Полученные в результате соединения формулы I, при необходимости, превращают в их физиологически совместимые соли и/или рацематы подвергают расщеплению. Изобретение также относится к фармацевтической композиции. 3 н. и 5 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. О-Замещенные производные 6-метилтрамадола общей формулы I

в которой R обозначает Н, C₁-С₃алкил, который является насыщенным или ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, незамещенным либо замещенным -OC_1-3-алкилгруппой или ОН-группой, -СН₂-С₄-С₆циклоалкил, С₄-С₆циклоалкил или тиенил, необязательно в виде их рацематов, их чистых стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, либо в виде смесей стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в любом их соотношении в смеси, в представленном виде или в виде их физиологически совместимых солей.

R обозначает Н, -СН₃, -С₂Н₅, -СН₂-СН=СН₂, -СН₂-СН₂-O-СН₃, -О≡CH или циклобутил, циклопентил, -СН₂-циклобутил либо тиенил, каждый из которых является незамещенным, наиболее предпочтительно

R обозначает Н, -СН₃, -С₂Н₅, -СН₂-СН=СН₂, -С=СН, или циклобутил, циклопентил, либо -СН₂-циклобутил, каждый из которых является незамещенным.

2-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил)-6-метилциклогексанол,

3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-6-метилциклогексил)фенол,

2-диметиламинометил-1-(3-этоксифенил)-6-метилциклогексанол,

1-(3-аллилоксифенил)-2-диметиламинометил-6-метилциклогексанол,

1-(3-циклопентилоксифенил)-2-диметиламинометил-6-метилциклогексанол,

2-диметиламинометил-1-[3-(2-метоксиэтокси)фенил]-6-метилциклогексанол,

1-(3-циклобутилметоксифенил)-2-диметиламинометил-6-метилциклогексанол,

1-(3-циклобутоксифенил)-2-диметиламинометил-6-метилциклогексанол,

2-диметиламинометил-1-(3-этинилоксифенил)-6-метилциклогексанол и

2-диметиламинометил-6-метил-1-[3-(тиофен-2-илокси)фенил]циклогексанол, предпочтительно из группы, включающей

2-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил)-6-метилциклогексанол и

3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-6-метилциклогексил)фенол, наиболее предпочтительно представляют собой

3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-6-метилциклогексил)фенол, необязательно в виде их рацематов, их чистых стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, либо в виде смесей стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в любом их соотношении в смеси, в представленном виде или в виде их кислот или их оснований либо в виде их физиологически совместимых солей, в первую очередь в виде гидрохлоридов, дигидрохлоридов или натриевых солей.

где R имеет значения, указанные в п.1.

в которой Z обозначает Li, a R имеет значения, указанные для формулы I,

с получением в результате соединения формулы I с последующим, при необходимости, превращением полученных соединений в их физиологически совместимые соли и/или расщеплением рацематов.