Настоящее изобретение относится к замещенным производным 1-аминобутан-3-ола, к способу их получения, к содержащим эти соединения лекарственным средствам и к применению замещенных производных 1-аминобутан-3-ола для получения лекарственных средств.
Циклический аналог ГАМК (гамма-аминомасляной кислоты) габапентин представляет собой прошедшее клинические испытания противоэпилептическое средство. Габапентин обладает, кроме того, и другими интересными и важными с медицинской точки зрения свойствами, прежде всего в качестве анальгетика. Интерес поэтому представляют структуры нового класса, проявляющие аффинность к сайту связывания габапентина. Как и ранее, при указанных показаниях существует потребность в веществах, обладающих аналогичными габапентину свойствами, например аналогичным анальгетическим действием.
Лечению хронических и не хронических болей в медицине придается большое значение. Несмотря на достигнутые в этой области успехи по-прежнему существует настоятельная необходимость в создании высокоэффективной терапии болей. Актуальность разработки новых методов целенаправленного, учитывающего индивидуальные особенности пациента лечения хронических и нехронических болей, предполагающего помимо прочего успешное и удовлетворительное для пациента лечение боли, находит подтверждение в многочисленных опубликованных в последнее время научных работах в области прикладной анальгетики и фундаментальных исследованиях по проблемам ноцицепции.
Классические опиоиды, такие как морфин, высокоэффективны при терапии сильных болей, включая очень сильные боли. Однако их применение ограничено такими известными побочными действиями, как, например, угнетение дыхания, рвота, необходимость приема седативных средств, запоры и развитие толерантности. Помимо этого подобные опиоиды оказываются малоэффективными при невропатических или вновь появляющихся болях, от которых страдают главным образом онкологические больные.
Исходя из вышеизложенного, в основу настоящего изобретения была положена задача получить вещества с новой структурой, которые обладали бы аффинностью к сайту связывания габапентина и/или проявляли бы соответствующую физиологическую эффективность, например касательно анальгезии.
Объектом изобретения в соответствии с этим являются замещенные производные 1-аминобутан-3-ола общей формулы I
в которой R1 и R2 каждый независимо друг от друга обозначает C1-С6алкил, который является разветвленным либо неразветвленным, насыщенным либо ненасыщенным, незамещенным либо одно- или многократно замещенным, или
R1 и R2 вместе образуют (СН2)2-9-кольцо, которое необязательно может быть замещено С1-С8алкилом, который является разветвленным либо неразветвленным, насыщенным либо ненасыщенным, незамещенным либо одно- или многократно замещенным, или арилом, который является незамещенным либо одно- или многократно замещенным,
R3 и R4 каждый независимо друг от друга обозначает С1-С6алкил, который является разветвленным либо неразветвленным, насыщенным либо ненасыщенным, незамещенным либо одно- или многократно замещенным, С3-С6циклоалкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, незамещенным либо одно- или многократно замещенным, фенил, бензил или фенетил, которые являются незамещенными либо одно- или многократно замещенными, или
R3 и R4 вместе образуют кольцо и обозначают СН2СН2ОСН2СН2, CH2CH2NR22 CH2CH2 или (СН2)3-6, где
R22 представляет собой Н, C1-С10алкил либо С3-С10циклоалкил, каждый из которых является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- или многократно замещенным либо незамещенным, арил либо гетероарил, каждый из которых является одно- или многократно замещенным либо незамещенным, или связанный через насыщенный либо ненасыщенный C1-С3алкил арил, С3-С10циклоалкил или гетероарил, каждый из которых является одно- или многократно замещенным либо незамещенным,
R5 обозначает C1-С10алкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- или многократно замещенным либо незамещенным, С3-С9циклоалкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, арил либо гетероарил, связанный через насыщенный либо ненасыщенный C1-С3алкил арил, связанный через насыщенный либо ненасыщенный C1-С3алкил С3-С10циклоалкил или связанный через насыщенный либо ненасыщенный C1-С3алкил гетероарил, при этом каждый из арильных, гетероарильных и циклоалкильных остатков независимо друг от друга может быть незамещен либо одно- или многократно замещен остатками, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей F, Cl, Br, I, OR18, SR18, SO2R18, SO2OR18, CN, COOR18, NR19R20, C1-С10алкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- или многократно замещенным либо незамещенным, С3-С9циклоалкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, незамещенным либо одно- или многократно замещенным, арил либо гетероарил, каждый из которых является незамещенным либо одно- или многократно замещенным, и связанный через насыщенный либо ненасыщенный C1-С3алкил арил, С3-С9циклоалкил или гетероарил, каждый из которых является незамещенным либо одно- или многократно замещенным, при этом
R18 представляет собой H, C1-С10алкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, незамещенным либо одно- или многократно замещенным, С3-С9циклоалкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, незамещенным либо одно- или многократно замещенным, арил либо гетероарил, каждый из которых является незамещенным либо одно- или многократно замещенным, или связанный через насыщенный либо ненасыщенный C1-С3алкил арил, С3-С9циклоалкил или гетероарил, каждый из которых является незамещенным либо одно- или многократно замещенным,
R19 и R20 независимо друг от друга представляют собой Н, C1-С10алкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, незамещенным либо одно- или многократно замещенным, С3-С9циклоалкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, незамещенным либо одно- или многократно замещенным, арил либо гетероарил, каждый из которых является незамещенным либо одно- или многократно замещенным, или связанный через насыщенный либо ненасыщенный C1-С3алкил арил, С3-С9циклоалкил или гетероарил, каждый из которых является незамещенным либо одно- или многократно замещенным, или
R19 и R20 вместе образуют СН2СН2ОСН2СН2, CH2CH2NR21 CH2CH2 или (СН2)3-6, где
R21 представляет собой Н или C1-С10алкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, незамещенным либо одно- или многократно замещенным,
R6 обозначает Н или арил либо гетероарил, каждый из которых является незамещенным либо одно- или многократно замещенным, и
R7 обозначает галоген, CF3, C1-С6алкил, который является разветвленным либо неразветвленным, насыщенным либо ненасыщенным, незамещенным либо одно- или многократно замещенным, С3-С9циклоалкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, незамещенным либо одно- или многократно замещенным, арил либо гетероарил, каждый из которых является незамещенным либо одно- или многократно замещенным, или связанный через насыщенный либо ненасыщенный C1-С3алкил арил, С3-С9циклоалкил или гетероарил, каждый из которых является незамещенным либо одно- или многократно замещенным, необязательно в виде их рацематов, их чистых диастереомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, или в виде смесей стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в любом их соотношении в смеси, в представленном выше виде или в виде их кислот либо их оснований или в виде их солей, прежде всего физиологически приемлемых солей, или же в виде их сольватов, прежде всего гидратов.
Предлагаемые в изобретении соединения связываются с сайтом связывания габапентина и проявляют выраженное анальгетическое действие.
Согласно изобретению под алкильными, соответственно циклоалкильными остатками подразумеваются насыщенные и ненасыщенные (но не ароматические), разветвленные, неразветвленные и циклические углеводороды, которые могут быть незамещенными либо одно- или многократно замещенными. При этом С1-С2алкил представляет собой C1 или С2алкил, C1-С3алкил представляет собой C1, C2 или С3алкил, С1-С4алкил представляет собой C1, C2, С3 или С4алкил, С1-С5алкил представляет собой C1, C2, С3, С4 или С5алкил, C1-С6алкил представляет собой C1-, С2-, С3-, С4-, С5- или С6-алкил, С1-С7алкил представляет собой С1-, С2-, С3-, С4-, С5-, С6- или С7-алкил, С1-С8алкил представляет собой C1-, С2-, С3-, С4-, С5-, С6-, C7- или C8-алкил, C1-С10алкил представляет собой C1-, С2-, С3-, С4-, С5-, С6-, С7-, C8-, C9- или С10-алкил и С1-С18алкил представляет собой C1-, С2-, С3-, С4-, С5-, С6-, С7-, C8-, C9-, С10-, С11, C12-, C13-, C14-, C15-, C16-, C17- или C18-алкил. Далее, С3-С4циклоалкил представляет собой С3- или С4-циклоалкил, С3-С5-циклоалкил представляет собой С3-, С4- или С5-циклоалкил, С3-С6циклоалкил представляет собой С3-, С4-, С5- или С6-циклоалкил, С3-С7циклоалкил представляет собой С3-, С4-, С5-, С6 или С7-циклоалкил, С3-С8циклоалкил представляет собой С3-, С4-, С5-, С6-, С7- или C8-циклоалкил, С4-С5циклоалкил представляет собой С4- или С5-циклоалкил, С4-С6циклоалкил представляет собой С4-, С5- или С6-циклоалкил, С4-С7циклоалкил представляет собой С4-, С5-, С6- или С7-циклоалкил, С5-С6циклоалкил представляет собой С5- или С6-циклоалкил и С5-С7циклоалкил представляет собой С5-, С6- или С7-циклоалкил. Понятие "циклоалкил" включает также насыщенные циклоалкилы, в которых один либо два атома углерода заменены на гетероатом - S, N или О. Однако под понятие "циклоалкил" подпадают прежде всего также одно- или многократно, предпочтительно однократно, ненасыщенные циклоалкилы без гетероатома в кольце, если циклоалкил не представляет собой ароматическую систему. Предпочтительными алкильными, соответственно циклоалкильными остатками являются метил, этил, винил (этенил), пропил, аллил (2-пропенил), 1-пропинил, метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил, пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, гексил, 1-метилпентил, циклопропил, 2-метилциклопропил, циклопропилметил, циклобутил, циклопентил, циклопентилметил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, кроме того, адамантил, CHF2, CF3 или СН2ОН, а также пиразолинон, оксопиразолинон, [1,4] диоксан или диоксолан.
При этом в контексте настоящего изобретения под термином "замещенный", используемым в отношении алкила и циклоалкила, подразумевается, если конкретно не указано иное, замещение по меньшей мере одного (и необязательно также нескольких) атома(-ов) водорода атомом F, Cl, Br, I, группой NH2, SH или ОН, при этом под понятием "многократно замещенные" остатки, соответственно "замещенные" остатки в случае их многократного замещения имеется в виду многократное замещение и различных, и одних и тех же атомов идентичными либо различными заместителями, например трехкратное замещение одного и того же С-атома, как в случае CF3, либо находящихся в различных положениях атомов, как в случае -CH(OH)-CH=CH-CHCl2. Наиболее предпочтительными заместителями при этом являются F, Cl и ОН. В циклоалкиле водородный остаток может быть также заменен OC1-3алкилом или С1-3алкилом (каждый из которых является одно- либо многозамещенным или незамещенным), прежде всего метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, группой CF3, метоксигруппой или этоксигруппой.
Под остатком "(СН2)3-6" имеются в виду группы -СН2-СН2-СН2-, -СН2-СН2-СН2-СН2-, -СН2-СН2-СН2-СН2-СН2- и СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-, а под остатком "(CH2)1-4" имеются в виду группы -СН2-, -СН2-СН2-, -СН2-СН2-СН2- и -СН2-СН2-СН2-СН2- и т.д.
Под арильным остатком подразумеваются циклические системы с по меньшей мере одним ароматическим кольцом, но без гетероатомов в также лишь одном из колец. В качестве примера можно назвать фенил, нафтил, флуорантенил, флуоренил, тетралинил или инданил, прежде всего 9Н-флуоренил или антраценил, которые могут быть незамещены либо одно- или многократно замещены.
Под гетероарильным остатком имеются в виду гетероциклические системы с по меньшей мере одним ненасыщенным кольцом, которые могут содержать один либо несколько гетероатомов из группы, включающей азот, кислород и/или серу, и которые также могут быть одно- или многократно замещены. Из группы гетероатомов можно назвать, например, фуран, бензофуран, тиофен, бензотиофен, пиррол, пиридин, пиримидин, пиразин, хинолин, изохинолин, фталазин, бензо[1,2,5]тиадиазол, бензотиазол, индол, бензотриазол, бензодиоксолан, бензодиоксан, карбазол, индол и хиназолин.
Под понятием "замещенный" в отношении арила и гетероарила подразумевается, если не указано иное, замещение арила или гетероарила группой R23, OR23, галогеном, предпочтительно атомом F и/или Cl, группой CF3, CN, NO2, NR24R25, C1-С6алкилом (насыщенным), C1-С6алкоксигруппой, С3-С8циклоалкоксигруппой, С3-С8циклоалкилом или С2-С6алкиленом.
При этом остаток R23 обозначает Н, C1-С10алкил, предпочтительно C1-С6алкил, арил или гетероарил либо связанный через насыщенный или ненасыщенный C1-С3алкил или через C1-С3алкиленовую группу арил или гетероарил, причем сами эти арильные и гетероарильные остатки не могут быть замещены арилом или гетероарилом, остатки R24 и R25 имеют идентичные либо разные значения и обозначают Н, C1-С10алкил, предпочтительно C1-С6алкил, арил, гетероарил или связанный через насыщенный либо ненасыщенный C1-С3алкил либо через C1-С3алкиленовую группу арил или гетероарил, причем сами эти арильные и гетероарильные остатки не могут быть замещены арилом или гетероарилом, или остатки R24 и R25 вместе обозначают СН2СН2ОСН2СН2, CH2CH2NR26 CH2CH2 или (СН2)3-6,и R26 обозначает Н, C1-С10алкил, предпочтительно C1-С6алкил, арил или гетероарил либо связанный через C1-С3алкил, насыщенный или ненасыщенный, либо через C1-С3алкиленовую группу арил или гетероарил, причем сами эти арильные и гетероарильные остатки не могут быть замещены арилом или гетероарилом.
Под понятием "соль" подразумевается каждая из форм предлагаемого в изобретении действующего вещества, в которой он принимает ионную форму, соответственно имеет заряд того или иного знака и связан с противоионом (катионом или анионом), соответственно находится в растворе. Сюда же включены также комплексы действующего вещества с другими молекулами и ионами, прежде всего комплексы, образованные за счет ионных взаимодействий. При этом под понятием "соль" имеются в виду в первую очередь физиологически совместимые соли с катионами или основаниями и физиологически совместимые соли с анионами или кислотами.
Под понятием "физиологически совместимая соль с катионами или основаниями" в контексте настоящего изобретения имеются в виду соли по меньшей мере одного из предлагаемых в изобретении соединений, преимущественно (депротонированной) кислоты, в качестве аниона по меньшей мере с одним, предпочтительно неорганическим, катионом, которые являются физиологически совместимыми, прежде всего при введении в организм человека и/или млекопитающего. Наиболее предпочтительны соли щелочных и щелочно-земельных металлов, а также соли с NH4 +, но прежде всего моно- либо динатриевые, моно- либо дикалиевые, магниевые или кальциевые соли.
Под понятием "физиологически совместимая соль с анионами или кислотами" в контексте настоящего изобретения подразумеваются соли по меньшей мере одного из предлагаемых в изобретении соединений, преимущественно в протонированном, например, по азоту виде, в качестве катиона по меньшей мере с одним анионом, которые являются физиологически совместимыми, прежде всего при введении в организм человека и/или млекопитающего. К таким солям в контексте настоящего изобретения относится прежде всего образованная с физиологически совместимой кислотой соль, а именно, соли соответствующего действующего вещества с неорганическими, соответственно органическими кислотами, которые являются физиологически совместимыми, прежде всего при введении в организм человека и/или млекопитающего. В качестве примера физиологически совместимых солей определенных кислот можно назвать соли соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, метансульфоновой кислоты, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, щавелевой кислоты, янтарной кислоты, винной кислоты, миндальной кислоты, фумаровой кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты, глутаминовой кислоты, 1,1-диоксо-1,2-дигидро1λ6-бензо[d]изотиазол-3-она (сахариновой кислоты), монометилсебациновой кислоты, 5-оксопролина, гексан-1-сульфоновой кислоты, никотиновой кислоты, 2-, 3- или 4-аминобензойной кислоты, 2,4,6-триметилбензойной кислоты, α-липоевой кислоты, ацетилглицина, ацетилсалициловой кислоты, гиппуровой кислоты и/или аспарагиновой кислоты. Наиболее предпочтительной солью является гидрохлорид.
В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения в предлагаемых в нем замещенных производных 1-аминобутан-3-ола формулы I
R6 обозначает Н либо гетероарил или предпочтительно представляет собой остаток формулы II
где
R9-R13 каждый независимо друг от друга обозначает Н, F, Cl, Br, I, CF3, ОН, OR14, OCF3, SR14, SO2СН3, SO2CF3, C1-С6алкил, который является разветвленным либо неразветвленным, насыщенным либо ненасыщенным, незамещенным либо одно- или многократно замещенным, фенил, который является незамещенным либо одно- или многократно замещенным, CN, COOR14 или NO2 или
R9 и R10 либо R10 и R11 вместе образуют ОСН2О- или ОСН2СН2О-кольцо и
R14 обозначает C1-С6алкил, который является разветвленным либо неразветвленным, насыщенным либо ненасыщенным, незамещенным либо одно- или многократно замещенным, фенил, бензил, фенетил или тиофенил, каждый из которых является незамещенным либо одно- или многократно замещенным.
В другом особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения в предлагаемых в нем замещенных производных 1-аминобутан-3-ола формулы I
R1 и R2 вместе образуют (СН2)2-5-кольцо, которое необязательно может быть замещено C1-С6алкилом, который является разветвленным либо неразветвленным, насыщенным либо ненасыщенным, незамещенным либо одно- или многократно замещенным, или фенилом, который является незамещенным либо одно- или многократно замещенным, но предпочтительно незамещено.
В еще одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения в предлагаемых в нем замещенных производных 1-аминобутан-3-ола формулы I R3 и R4 каждый независимо друг от друга обозначает C1-С6алкил, который является разветвленным либо неразветвленным, насыщенным либо ненасыщенным, незамещенным либо одно- или многократно замещенным, предпочтительно оба обозначают СН3, или
R3 и R4 вместе образуют кольцо и обозначают СН2СН2NR22СН2СН2 или (СН2)3-6, прежде всего оба обозначают (СН2)4-5 или CH2CH2NR22СН2СН2, где
R22 представляет собой Н или C1-С6алкил, который является насыщенным, разветвленным либо неразветвленным и незамещенным, прежде всего Н или СН3.
В еще одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения в предлагаемых в нем замещенных производных 1-аминобутан-3-ола формулы I
R5 обозначает C1-С6алкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- или многократно замещенным либо незамещенным, С5-С6циклоалкил, фенил, тиофенил, фурил, бензофуранил, бензотиофенил, пирролил, пиридинил, пиримидинил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, связанный через насыщенный либо ненасыщенный C1-С3алкил фенил, связанный через насыщенный либо ненасыщенный C1-С3алкил С5-С6циклоалкил или связанный через насыщенный либо ненасыщенный C1-С3алкил тиофенил, фурил, бензофуранил, бензотиофенил, пирролил, пиридинил, пиримидинил, хинолинил, изохинолинил или хиназолинил, при этом каждый из арильных, гетероарильных и циклоалкильных остатков независимо друг от друга может быть незамещен либо одно- или многократно замещен, предпочтительно
R5 обозначает фенил или тиофенил, который является незамещенным либо одно- или многократно замещенным, предпочтительно атомом F, Cl, Br, I, группой ОН, O-С1-С4алкил, C1-С6алкил, NH2 и/или SH, или связанный через насыщенный либо ненасыщенный C1-С3алкил фенил, который является незамещенным либо одно- или многократно замещенным, предпочтительно атомом F, Cl, Br, I, группой ОН, O-С1-С4алкилом, C1-С6алкилом, группой NH2 и/или SH, прежде всего
R5 обозначает фенил, который является незамещенным либо одно- или многократно замещенным, предпочтительно атомом F, Cl, Br, I, группой ОН, ОСН3, OC2H5, ОС3Н7, SH, СН3, С2Н5, С3Н7 и/или С4Н9.
В целом касательно заместителя R5 следует отметить, что предпочтительны те варианты, когда R5 обозначает связанный непосредственно или через насыщенный либо ненасыщенный C1-С3алкил арил, гетероарил или циклоалкила, которые одно- или многократно замещены предпочтительно остатками, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей F, Cl, Br, I, OR18, SR18, COOR18, NH2 и C1-С10алкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- или многократно замещенным либо незамещенным, при этом R18 представляет собой Н или C1-С6алкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, незамещенным либо одно- или многократно замещенным, прежде всего остатками, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей F, Cl, Br, I, ОН, O-С1-С4алкил, C1-С6алкил, NH2 и/или SH, или которые незамещены.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения в предлагаемых в нем замещенных производных 1-аминобутан-3-ола общей формулы I
R7 обозначает C1-С6алкил, который является разветвленным либо неразветвленным, насыщенным либо ненасыщенным, незамещенным либо одно- или многократно замещенным, С5-С7циклоалкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, незамещенным либо одно- или многократно замещенным, предпочтительно циклогексил, фенил, который является незамещенным либо одно- или многократно замещенным, связанный через насыщенный либо ненасыщенный C1-С3алкил фенил, который в каждом случае является незамещенным либо одно- или многократно замещенным, предпочтительно
R7 обозначает фенил, который является незамещенным либо одно- или многократно замещенным, связанный через насыщенный либо ненасыщенный C1-С3алкил фенил, который в каждом случае является незамещенным либо одно- или многократно замещенным.
Еще в одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения в предлагаемых в нем замещенных производных 1-аминобутан-3-ола формулы I в том случае, если R5 и/или R7 обозначают связанный через насыщенный либо ненасыщенный C1-С3алкил арил, С3-С9циклоалкил или гетероарил, то C1-С3алкил связан через арил, гетероарил или циклоалкил и представляет собой -СН2-, -С2Н4-, С3Н6-, 
-СН=СН-, -СН=СН-СН2-, -СН2-СН=СН-, 
или 
предпочтительно -СН2-, -С2Н4- или 
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения предлагаемые в нем замещенные производные 1-аминобутан-3-ола выбраны из следующей группы соединений, включающей
2-бензил-1-(2,4-дихлорбензил)-6-диметиламинометилциклогексанол,
2-бензил-1-(3-хлорбензил)-6-диметиламинометилциклогексанол,
2-бензил-6-диметиламинометил-1-(2,5-диметилбензил)циклогексанол,
2-бензил-1-(2-хлор-6-фторбензил)-6-диметиламинометилциклогексанол,
2-бензил-1-(4-хлорбензил)-6-диметиламинометилциклогексанол,
2-бензил-6-диметиламинометил-1-(3-трифторметилфенил)циклогексанол,
2-бензил-6-диметиламинометил-1-(2-метилбензил)циклогексанол,
2-бензил-6-диметиламинометил-1-(2-метоксифенил)циклогексанол,
2-бензил-1-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-6-диметиламинометилциклогексанол,
2-бензил-1-(2-хлорбензил)-6-диметиламинометилциклогексанол,
2-бензил-1-(3,5-дихлорфенил)-6-диметиламинометилциклогексанол, 2-бензил-1-(3-хлорфенил)-6-диметиламинометилциклогексанол,
2-бензил-6-диметиламинометил-1-(3-фторфенил)циклогексанол,
2-бензил-6-диметиламинометил-1-(5-фтор-2-метоксифенил)циклогексанол,
2-бензил-1-циклогексилметил-6-диметиламинометилциклогексанол,
2-бензил-6-диметиламинометил-1-(4-метоксифенил)циклогексанол,
2-бензил-6-диметиламинометил-1-п-толилциклогексанол,
2-бензил-6-диметиламинометил-1-(3-фенилпропил)циклогексанол,
2-бензил-6-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил)циклогексанол,
2-бензил-6-диметиламинометил-1-тиофен-2-илциклогексанол,
2-бензил-6-диметиламинометил-1-фенилэтинилциклогексанол,
2-бензил-6-диметиламинометил-1-(4-фторфенил)циклогексанол,
2-бензил-6-диметиламинометилбициклогексил-1-ол,
2-бензил-6-диметиламинометил-1-м-толилциклогексанол,
2-бензил-1-(4-трет-бутилфенил)-6-диметиламинометилциклогексанол,
2-бензил-6-диметиламинометил-1-винилциклогексанол,
2-бензил-6-диметиламинометил-1-о-толилциклогексанол,
2-бензил-6-диметиламинометил-1-(4-фтор-3-метилфенил)циклогексанол,
1,2-дибензил-6-диметиламинометилциклогексанол,
2-бензил-1-(4-хлорфенил)-6-диметиламинометилциклогексанол,
2-бензил-6-диметиламинометил-1-фенилциклогексанол,
2-диметиламинометил-1-(2,5-диметилфенил)-6-(3-метоксифенил)циклогексанол,
1-циклогексилметил-2-диметиламинометил-6-(3-метоксифенил)циклогексанол,
1-(2,4-дихлорбензил)-2-диметиламинометил-6-(3-метоксифенил)циклогексанол,
2-диметиламинометил-6-(3-метоксифенил)-1-фенилэтинилциклогексанол,
2-диметиламинометил-6-(3-метоксифенил)-1-о-толилциклогексанол,
1-(4-хлорфенил)-2-диметиламинометил-6-(3-метоксифенил)циклогексанол,
2-диметиламинометил-1-(3-фторфенил)-6-(3-метоксифенил)циклогексанол,
2-диметиламинометил-1-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-(3-метоксифенил)циклогексанол,
1-(3-хлорбензил)-2-диметиламинометил-6-(3-метоксифенил)циклогексанол,
2-диметиламинометил-1-(3-метоксибензил)-6-(3-метоксифенил)циклогексанол,
1-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-2-диметиламинометил-6-(3-метоксифенил)циклогексанол,
1-(3,5-дихлорбензил)-2-диметиламинометил-6-(3-метоксифенил)циклогексанол,
2-диметиламинометил-6-(3-метоксифенил)-1-фенилэтинилциклогексанол,
1-(4-хлорфенил)-2-диметиламинометил-6-(3-метоксифенил)циклогексанол,
2-диметиламинометил-6-(3-метоксифенил)-1-о-толилциклогексанол,
1-(3-хлорбензил)-2-диметиламинометил-6-метилциклогексанол,
2-диметиламинометил-1-(2,5-диметилбензил)-6-метилциклогексанол,
1-(2-хлор-6-фторбензил)-2-диметиламинометил-6-метилциклогексанол,
1-(4-хлорбензил)-2-диметиламинометил-6-метилциклогексанол,
2-диметиламинометил-6-метил-1-(3-метилбензил)циклогексанол,
2-диметиламинометил-6-метил-1-(3-трифторметилфенил)циклогексанол,
1-(2-хлор-3-фторфенил)-2-диметиламинометил-6-метилциклогексанол,
2-диметиламинометил-6-метил-1-(2-метилбензил)циклогексанол,
2-диметиламинометил-1-(2-метоксифенил)-6-метилциклогексанол,
2-диметиламинометил-1-(3-фторбензил)-6-метилциклогексанол,
2-диметиламинометил-1-(4-фторбензил)-6-метилциклогексанол,
1-(2-хлорбензил)-2-диметиламинометил-6-метилциклогексанол,
1-(3,5-дихлорфенил)-2-диметиламинометил-6-метилциклогексанол,
1-(3-хлорфенил)-2-диметиламинометил-6-метилциклогексанол,
2-диметиламинометил-1-(3-фторфенил)-6-метилциклогексанол,
2-диметиламинометил-1-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-метилциклогексанол,
2-диметиламинометил-1-(4-метоксифенил)-6-метилциклогексанол,
2-диметиламинометил-6-метил-1-п-толилциклогексанол,
2-диметиламинометил-6-метил-1-(3-фенилпропил)циклогексанол,
2-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил)-6-метилциклогексанол,
2-диметиламинометил-6-метил-1-тиофен-2-илциклогексанол,
2-диметиламинометил-6-метил-1-фенилэтинилциклогексанол,
2-диметиламинометил-6-метил-1-фенетилциклогексанол,
2-диметиламинометил-1-(4-фторфенил)-6-метилциклогексанол,
1-(3-хлорбензил)-2-диметиламинометил-6-(3-метоксифенил)циклогексанол,
2-диметиламинометил-1-(4-фтор-2-метоксифенил)-6-(3-метоксифенил)циклогексанол,
2-диметиламинометил-1-(2-метоксифенил)-6-(3-метоксифенил)циклогексанол,
2-диметиламинометил-1-(4-фторбензил)-6-(3-метоксифенил)циклогексанол,
1-(3-хлорфенил)-2-диметиламинометил-6-(3-метоксифенил)циклогексанол,
2-диметиламинометил-6-(3-метоксифенил)-1-п-толилциклогексанол,
2-диметиламинометил-6-(3-метоксифенил)-1-(3-фенилпропил)циклогексанол,
2-диметиламинометил-1,6-бис-(3-метоксифенил)циклогексанол,
2-диметиламинометил-6-(3-метоксифенил)-1-тиофен-2-илциклогексанол,
2-диметиламинометил-6-(3-метоксифенил)-1-фенетилциклогексанол,
3-[3-диметиламинометил-2-(4-фторфенил)-2-гидроксициклогексил]фенол,
3-(3-диметиламинометил-2-гидрокси-2-фенилциклогексил)фенол,
3-[2-(4-трет-бутилфенил)-3-диметиламинометил-2-гидроксициклогексил]фенол,
3-(3-диметиламинометил-2-гидрокси-2-винилциклогексил)фенол,
1-(4-хлорфенил)-2-диметиламинометил-6-(3-метоксифенил)циклогексанол,
3-диметиламинометил-2-(3-метоксифенил)бициклогексил-2-ол,
2-бензил-6-диметиламинометил-1-(4-трифторметилфенил)циклогексанол,
3-(2-бензил-6-диметиламинометил-1-гидроксициклогексил)фенол,
3-(2-трет-бутил-6-диметиламинометил-1-гидроксициклогексил)фенол, необязательно в виде их рацематов, их чистых стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, либо в виде смесей стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в любом их соотношении в смеси, в представленном виде или в виде их кислот или их оснований либо в виде их солей, прежде всего физиологически совместимых солей, или в виде их сольватов, прежде всего гидратов, в первую очередь в виде гидрохлорида.
Предлагаемые в изобретении соединения являются токсикологически безвредными и поэтому пригодны для применения в качестве фармацевтического действующего вещества в лекарственных средствах. В соответствии с этим еще одним объектом настоящего являются лекарственные средства, содержащие по меньшей мере одно предлагаемое в изобретении замещенное производное 1-аминобутан-3-ола, необязательно в сочетании с приемлемыми добавками и/или вспомогательными веществами и/или необязательно с другими действующими веществами.
Предлагаемые в изобретении лекарственные средства помимо по меньшей мере одного замещенного производного 1-аминобутан-3-ола необязательно содержат приемлемые добавки и/или вспомогательные вещества, в том числе носители, наполнители, растворители, разбавители, красители и/или связующие, и их можно применять в качестве жидких лекарственных форм в виде растворов для инъекций, капель или микстур, а также в виде полутвердых лекарственных форм в виде гранулятов, таблеток, пилюль, бляшек, капсул, пластырей или аэрозолей. Выбор вспомогательных и иных веществ, а также применяемое их количество зависят от того, предназначено ли лекарственное средство для орального, перорального, парентерального, внутривенного, внутрибрюшинного, интрадермального, внутримышечного, интраназального, трансбуккального, ректального или местного применения, например нанесения на кожу, на слизистые оболочки или введения в глаза. Для орального применения пригодны композиции в виде таблеток, драже, капсул, гранулятов, капель, микстур и сиропов, а для парентерального, местного и ингаляционного применения пригодны растворы, суспензии, легко восстанавливаемые сухие композиции, а также спреи. Предлагаемые в изобретении замещенные производные 1-аминобутан-3-ола в депо-форме, в растворенном виде или в заделанном в пластырь виде, необязательно с добавлением способствующих проникновению через кожу средств, пригодны также для чрескожного введения. Предназначенные для перорального или чрескожного введения лекарственные формы могут представлять собой ретард-формы, которые обеспечивают замедленное высвобождение предлагаемых в изобретении замещенных производных 1-аминобутан-3-ола. В принципе в состав предлагаемых в изобретении лекарственных средств можно включать и иные, известные специалистам действующие вещества.
Вводимое пациенту количество действующего вещества варьируется в зависимости от веса пациента, пути введения, показаний к применению и степени тяжести заболевания. Обычно по меньшей мере одно предлагаемое в изобретении замещенное производное 1-аминобутан-3-ола вводят в организм в дозировке, составляющей от 0,005 до 1000 мг/кг, предпочтительно от 0,05 до 5 мг/кг веса тела.
В одном из предпочтительных вариантов содержащееся в лекарственном средстве замещенное производное 1-аминобутан-3-ола по изобретению представлено в виде чистого диастереомера и/или энантиомера, в виде рацемата или в виде неэквимолярной либо эквимолярной смеси диастереомеров и/или энантиомеров.
Габапентин представляет собой известное противоэпилептическое средство с противосудорожным действием. Наряду с этим габапентин находит применение и при некоторых других показаниях, в частности может назначаться лечащим врачом при мигрени и биполярных расстройствах, а также при приливах (например, в постменопаузальный период) (М. Schrope, Modern Drug Discovery, сентябрь 2000, с.11). Габапентин обладает терапевтическим потенциалом и при других показаниях, о чем свидетельствуют результаты исследований, проводившихся с участием людей, а также результаты, полученные при применении габапентина в клинической практике (см. J.S.Bryans, D.J. Wustrow, "3-Substituted GABA Analogs with Central Nervous System Activity: A Review", Med. Res. Rev. (1999), cc.149-177). В этой обзорной статье подробно рассмотрено действие габапентина. Так, в частности, габапентин эффективен при лечении хронических болей и нарушениях поведения. При этом в указанной статье говорится прежде всего о наличии у габапентина противосудорожной и противоэпилептической эффективности, а также о возможности его применения при хронических и невропатических болях, главным образом при термической гиперплазии, механической аллодинии и аллодинии при воздействии холода. Помимо этого применение габапентина эффективно при невропатии, обусловленной расстройствами нервной системы, прежде всего именно при невропатической боли, равно как и при боли, связанной с воспалениями, и послеоперационной боли. Габапентин с успехом применяется и при психических расстройствах, прежде всего в качестве анксиолитика. Среди других подтвержденных практикой показаний к применению габапентина следует назвать амиотрофический боковой склероз (АБС), рефлекторную симпатическую дистрофию, спастический паралич, синдром усталых ног, лечение симптомов и болей, связанных со множественным склерозом, приобретенный нистагм, лечение симптомов болезни Паркинсона, болезненной диабетической невропатии и психических расстройств, таких, например, как биполярные расстройства, перепады настроения, маниакальное поведение. Хороших результатов, как показала практика, удается достичь также при применении габапентина при эритромелалгических болях, постполиомиелитных болях, невралгии тройничного нерва и послеоперационной невралгии (Bryans und Wustrow (1999), см. выше). В целом же габапентин оказывается эффективным и при многих нейродегенеративных заболеваниях, что является общеизвестным фактом и подтверждается также примерами, приведенными в указанной выше обзорной статье. В качестве примера таких нейродегенеративных заболеваний можно назвать болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона и эпилепсию. Известна также эффективность габапентина при нарушении функций желудочно-кишечного тракта.
Все предлагаемые в изобретении соединения вытесняют габапентин из его - до настоящего времени также еще точно не известного науке - сайта связывания. Сказанное, однако, позволяет предположить, что соединения по изобретению связываются с тем же сайтом, что и габапентин, проявляя тем самым посредством этого сайта связывания свое физиологическое действие, которое предположительно характеризуется таким же профилем, что и у габапентина. Обоснованность такого предположения об идентичности действия в одном и том же сайте связывания подтверждает анальгетическая эффективность. Так, в частности, предлагаемые в изобретении соединения не только вытесняют габапентин из его сайта связывания, но и проявляют аналогичное габапентину выраженное анальгетическое действие.
Еще одним объектом изобретения в соответствии с этим является применение предлагаемого замещенного производного 1-аминобутан-3-ола для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения боли, прежде всего невропатической, хронической или острой боли.
Предлагаемые в изобретении соединения пригодны также для лечения прежде всего симптомов, связанных с невропатическими болями, и вместе с тем могут применяться и при иных родственных показаниях. Еще одним объектом изобретения в соответствии с этим является применение предлагаемого замещенного производного 1-аминобутан-3-ола для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения мигрени, гипералгезии и аллодинии, прежде всего термической гипералгезии, механической гипералгезии и аллодинии, в том числе аллодинии при воздействии холода, а также для лечения боли, связанной с воспалениями, или послеоперационной боли.
Предлагаемые в изобретении соединения могут применяться также при других показаниях. Еще одним объектом изобретения в соответствии с этим является применение предлагаемого замещенного производного 1-аминобутан-3-ола для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения эпилепсии, приливов, недомоганий в постменопаузальный период, амиотрофического бокового склероза (АБС), рефлекторной симпатической дистрофии, спастического паралича, синдрома усталых ног, приобретенного нистагма, психических, соответственно невропатологических расстройств, таких как биполярные расстройства, состояние тревоги, приступы паники, перепады настроения, маниакальное поведение, депрессивные состояния и маниакально-депрессивное поведение, болезненной диабетической невропатии, симптомов и болей, связанных со множественным склерозом и болезнью Паркинсона, нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона и эпилепсия, нарушения функций желудочно-кишечного тракта, эритромелалгических или постполиомиелитных болей, невралгии тройничного нерва или постгерпетической невралгии, либо в качестве противосудорожного средства, анальгетика или анксиолитика.
При этом может оказаться предпочтительным вариант, в котором используемое замещенное производное 1-аминобутан-3-ола по любому из пунктов 1-11 формулы изобретения представлено в виде чистого диастереомера и/или энантиомера, в виде рацемата или в виде неэквимолярной либо эквимолярной смеси диастереомеров и/или энантиомеров.
Еще одним объектом изобретения является способ лечения млекопитающего или человека, нуждающегося в таком лечении на основании важных с медицинской точки зрения симптомов, заключающийся во введении пациенту терапевтически эффективной дозы замещенного производного 1-аминобутан-3-ола по изобретению или лекарственного средства по изобретению. Изобретение относится прежде всего к соответствующим способам лечения боли, прежде всего невропатической, хронической или острой боли, мигрени, гипералгезии и аллодинии, прежде всего термической гипералгезии, механической гипералгезии и аллодинии, в том числе аллодинии под воздействием холода, а также боли, связанной с воспалениями, или послеоперационной боли, эпилепсии, приливов, недомоганий в постменопаузальный период, амиотрофического бокового склероза (АБС), рефлекторной симпатической дистрофии, спастического паралича, синдрома усталых ног, приобретенного нистагма, психических, соответственно невропатологических расстройств, таких как биполярные расстройства, состояние тревоги, приступы паники, перепады настроения, маниакальное поведение, депрессивные состояния и маниакально-депрессивное поведение, болезненной диабетической невропатии, симптомов и болей, связанных со множественным склерозом или болезнью Паркинсона, нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона и эпилепсия, эритромелалгических или постполиомиелитных болей, невралгии тройничного нерва или постгерпетической невралгии.
Еще одним объектом изобретения является способ получения предлагаемого замещенного производного 1-аминобутан-3-ола, более подробно поясняемый в дальнейшем описании и в примерах.
Общая методика получения соединений по изобретению
Для синтеза предлагаемых в изобретении соединений использовали реакции, описанные в литературе (см. R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2-е изд., изд-во Wiley, New York (1999) и указанные в этой публикации источники), а также практический опыт, накопленный заявителем.
Замещенные производные 1-аминобутан-3-ола общей формулы I можно получать с помощью способа, который отличается тем, что β-аминокетон (обозначаемый далее как основание Манниха) формулы Ia
в которой R1-R4, R6 и R7 имеют одно из значений, указанных выше для формулы I, причем данная реакция особенно предпочтительна для получения соединений, где R6 не обозначает Н, подвергают взаимодействию с металлоорганическим соединением формулы III
в которой Z обозначает MgCl, MgBr, MgI или Li, a R5 имеет одно из значений, указанных выше для формулы I, с получением в результате соответствующего соединения формулы I.
Реакцию между β-аминокетоном формулы Ia и соединением Гриньяра формулы III, в которой Z обозначает MgCl, MgBr и MgI, или литийорганическим соединением формулы III можно проводить в простом алифатическом эфире, например в диэтиловом эфире, и/или в тетрагидрофуране, при температурах в интервале от-70°С до +60°С. Литийорганические соединения формулы III, в которой Z обозначает Cl, Br или I, можно получать взаимодействием, например, с раствором н-бутиллития в гексане за счет обмена галогена на литий.
Для получения β-аминокетонов общей формулы Ia могут использоваться способы, известные из литературы (см. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, E21b (1995), cc.1925-1929; M. Tramontini, L. Angiolini, Mannich Bases, Chemistry and Uses, изд-во CRS Press (1994) и указанные в этой публикации источники). Предпочтительно получать β-аминокетоны общей формулы Ia взаимодействием енаминов общей формулы IV, причем данная реакция особенно предпочтительна для получения соединений, в которых R6 не обозначает Н,
с иминиевой солью общей формулы V
где Y предпочтительно обозначает Cl-, AlCl4 -, Br- или I-.
Соединения, в которых R6 обозначает Н, могут быть получены аналогично известным из литературы способом по классической реакции Манниха с использованием соли Эшнмозера или BuLi.
Енамины общей формулы IV получают по известным из литературы способам взаимодействием кетонов общей формулы VI
со вторичными аминами, предпочтительно диметиламином, пирролидином, пиперидином или морфолином (см. Acta Chem. Scand. В 38 (1984), сс.49-53). Иминиевые соли общей формулы V получают по известным из литературы способам взаимодействием аминалей общей формулы VII
с хлорангидридами кислот, например с ацетилхлоридом или тионилхлоридом (см. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, E21b (1995), cc.1925-1929). При этом нет необходимости выделять такие иминиевые соли общей формулы V, поскольку их можно образовывать in situ и затем подвергать взаимодействию с енаминами общей формулы IV с получением оснований Манниха общей формулы Ia (Angew. Chem. 106 (1994), cc.2531-2533). Поскольку енаминиминовая таутомерия аналогична кето-енольной таутомерии, вместо енаминов общей формулы IV возможно также использование иминов общей формулы VIII
Альтернативно этому кетоны общей формулы VI можно непосредственно подвергать взаимодействию с иминиевыми солями общей формулы V.
Вместе с тем основания Манниха общей формулы Ia можно получать и непосредственно взаимодействием енаминов общей формулы IV с ароматическим либо гетероароматическим альдегидом общей формулы IX
и вторичным амином общей формулы HNR3R4Х также в виде соответствующего гидрохлорида HNR3R4×HCl, предпочтительно в присутствии триэтиламина, хлортриметилсилана и иодида натрия (Synlett 1997, сс.974-976).
Основания Манниха общей формулы Ia получают с помощью вышеописанных способов в зависимости от условий реакции предпочтительно с относительной конфигурацией общей формулы IIa
в которых аминогруппа находится в анти-положении относительно R2. Эти соединения общей формулы IIa можно получать в виде чистых диастереомеров путем кристаллизации, в том числе и их солей, например гидрохлоридов, или хроматографического разделения.
В отличие от этого реакция по получению оснований Манниха общей формулы Ia, осуществляемая 1,4-присоединением вторичных аминов общей формулы Х к енонам общей формулы XI
которые получают альдольной конденсацией кетонов общей формулы VI с ароматическими либо гетероароматическими альдегидами общей формулы IX, протекает с меньшей стереоселективностью (патент US 4017637). Поэтому подобный подход пригоден для получения других возможных стереоизомеров.
При использовании хиральных аминов для получения енаминов общей формулы IV или иминов общей формулы VIII последующая реакция Манниха позволяет получать основания Манниха общей формулы Ia с большим количеством одного из энантиомеров или даже в виде чистых энантиомеров (Houben-Weyl - Methoden der Organischen Chemie, E21b, 1995, cc.1925-1929).
Основания Манниха формулы Ia в виде чистых энантиомеров можно получать также путем аминометилирования с использованием энантиомерночистых кетонов формулы VI (при значениях R6 и R7, отличных друг от друга) или за счет расщепления рацематов путем кристаллизации диастереомерных солей с использованием в этих целях хиральных кислот, предпочтительно винной кислоты, производных винной кислоты или миндальной кислоты (J. Gawronski, К. Gawronska, Tartaric and Malic Acids in Synthesis, изд-во Wiley, New York (1999) и указанные в этой публикации источники).
Образующиеся при реакции аминометилирования диастереомерные основания Манниха можно получать путем разделения колоночной хроматографией или фракционированной кристаллизации их гидрохлоридов из соответствующего органического растворителя, такого, например, как 2-бутанон или ацетон, в диастереомерночистом виде.
В качестве кетонов формулы VI использовали коммерчески доступные продукты или же их синтезировали с помощью известных из литературы методов.
Кетоны формулы VI, где R7 представляет собой C1-С6алкил, арил, гетероарил, алкиларил или алкилгетероарил, можно получать по описанным в литературе способам α-присоединением к кетонам формулы XII
Для региоселективного α-присоединения с помощью простых енольных эфиров, енолятов или еноксидиалкилборанов существуют различные способы, описанные в литературе (см., например, I. Kuwajima и др., Journ. Am. Chem. Soc. 104 (1982), сс.1025; H.О. House, Modern Synthetic Reactions, 2-е изд., изд-во Benjamin, Menlo Park, California (1972); J.K. Rasmussen, Synthesis 1977, с.91; Е.-i. Negishi и др., Tetrahedron Lett. 1979, сс.845). Использование α-металлированных гидразонов енолизируемых кетонов в качестве енолятных эквивалентов с последовательным получением карбонильного соединения, производного гидразона, проведением металлирования, взаимодействия с галогенидами и последующего расщепления путем оксидативного гидролиза с получением в результате α-замещенного карбонильного соединения подробно описано у Enders и др. (см. D. Enders, W. Bettray, Pure Appl. Chem. 69 (1996), сс.569-580; Recent Advances in the Development of Highly Enantioselective Synthetic Methods и D. Enders в Asymmetric Synthesis, т.3, под ред. J.D. Morrison, изд-во Academic Press, Orlando 1984, cc.275-339, Alkylation of Chiral Hydrazones). С помощью этих способов также благодаря использованию хиральных гидразонов удается получать энантиомерночистые кетоны формулы VI (SAMP-метод). Количественное металлирование гидразонов можно успешно осуществлять с помощью оснований, таких, например, как диизопропиламид лития, при этом в результате последующего взаимодействия металлированных гидразонов с галогенидами получают α-замещенные гидразоны также с высоким выходом. Вместо металлированных гидразонов взаимодействию с галогенидами можно подвергать и металлоенамины (см., например, I. Paterson и др., Tetrahedron 46 (1990), cc.4663).
Еще одной возможностью получения кетонов общей формулы VI является окисление соответствующих спиртов формулы XIII
где R1, R2 и R7 имеют те же значения, что и указанные для общей формулы I.
Соединения формулы XIII можно получать путем гидроборирования, предпочтительно с использованием 9-борабицикло[3.3.0]нонана в качестве восстановителя с последующей оксидативной переработкой, предпочтительно с использованием в этих целях пероксида водорода в диапазоне щелочных значений рН, из соответствующих олефинов формул XIVa и XIVb
где R1, R2 и R7 имеют те же значения, что и указанные для общей формулы I (см., например, Н.С. Brown и др., Journ. Am. Chem. Soc.99 (1977), с.3427).
Гидроксильные производные формулы XIII можно получать также за счет катализованного купратом раскрытия соответствующих оксирановых производных (эпоксидов) формулы XV с помощью нуклеофилов, предпочтительно соединений Гриньяра или литийорганических соединений типа R7-Z (XVI) (см., например, С. Huyn и др., Tetrahedron Lett. 1979, сс.1503; J.K. Whitesell и др., Chimia 40 (1986), с.318), где Z имеет те же значения, что и указанные для формулы III, a R7 представляет собой C1-С6алкил, арил, гетероарил, алкиларил или алкилгетероарил. За счет ферментативного расщепления рацематов можно получать также спирты формулы XIII в виде чистых энантиомеров:
Спирты формулы XIII, в которых R7 представляет собой галоген, можно получать, например, взаимодействием оксирановых производных формулы XV с галогенидами лития в присутствии кислот с получением таким путем соответствующих спиртов формулы XIII, где R7 представляет собой галоген (J.S. Bagwa и др., Tetrahedron Lett. 32 (1991), сс.3021). Соединения формулы X, в которых R7 представляет собой бром, можно получать взаимодействием олефинов формул XIVa и XIVb с N-бромсукцинимидом в воде (С.О. Guss, Journ. Am. Chem. Soc.77 (1955), сс.2549).
Замещенные производные 1-аминобутан-3-ола формулы I, в которых R5 представляет собой фенольную группу, можно получать из метоксиарильных производных путем селективного расщепления эфира, например, с помощью диизобутилалюмогидрида в ароматическом углеводороде, например в толуоле, при температуре в интервале от 60 до 130°С (Synthesis 1975, с.617; DBF 2409990, 2409991 и Chem. Abstr. 84 (1974), с.59862).
Кроме того, производные 1-аминобутан-3-ола формулы I, в которых R5 представляет собой фенольную группу, можно получать из соответствующих бензилоксиарилов путем восстановительного дебензилирования. Эту реакцию дебензилирования предпочтительно проводить в присутствии платины или палладия, абсорбированных на носителе, таком как активированный уголь, в качестве катализатора и в присутствии водорода в растворителе, таком как уксусная кислота или С1-С1алкиловый спирт, при давлении от 1 до 100 бар и температурах в интервале от 20 до 100°С.
Солеобразование
Соединения формулы I можно известным методом переводить в их соли с физиологически приемлемыми кислотами, такими, например, как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, винная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, лимонная кислота, глутаминовая кислота, 1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ6-бензо[d]изотиазол-3-он (сахариновая кислота), монометилсебациновая кислота, 5-оксопролин, гексан-1-сульфоновая кислота, никотиновая кислота, 2-, 3- или 4-аминобензойная кислота, 2,4,6-триметилбензойная кислота, α-липоевая кислота, ацетилглицин, ацетилсалициловая кислота, гиппуровая кислота и/или аспарагиновая кислота. Процесс солеобразования предпочтительно проводить в растворителе, например в диэтиловом эфире, диизопропиловом эфире, алкиловом эфире уксусной кислоты, ацетоне и/или 2-бутаноне или же в воде. Для получения гидрохлоридов пригоден, кроме того, триметилхлорсилан в водном растворе.
Синтез соединений, в которых R6 не обозначает водород
Эти соединения получали по способам, описанным в литературе (см. например, Risch и др., Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, E21b (1995), сс.1925-1929; Angew. Chem. 106 (1994), сс.2531-2533; Synlett 1997, сс.974-976).
Ниже изобретение более подробно поясняется на примерах, которые не ограничивают его объем.
Примеры
В приведенных ниже примерах описаны предлагаемые в изобретении соединения, а также их получение и исследования по определению их эффективности.
При этом для всех примеров справедливы следующие общие положения.
Используемые химикаты и растворители приобретали у традиционно предлагающих их к продаже производителей (фирмы Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI и т.д.) либо синтезировали самостоятельно.
Анализ проводили с помощью ЯМР-спектроскопии, ESI-масс-спектроскопии и/или ЖХВР.
В предварительно прогретый, а затем охлажденный в атмосфере инертного газа до -10°С реакционный сосуд помещали растворенное в ТГФ основание Манниха (400 мкл, 0,5 моля/л). После этого при перемешивании добавляли 2 эквивалента приготовленного реактива Гриньяра или литийорганического реагента (0,5 моля/л в ТГФ или диэтиловом эфире, 800 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. По истечении 3 ч повторно охлаждали до -10°С и гидролизовали раствором хлорида аммония. Затем реакционную смесь дважды экстрагировали этилацетатом и при 40°С концентрировали под вакуумом.
Для исследования и анализа хлорированных соединений использовали полученную ESI-масс-спектрограмму, а для исследования и анализа остальных соединений использовали полученный ЯМР-спектр.
Пример синтеза гидрохлорида 1-(3-хлорфенил)-2-диметиламинометил-6-(4-метоксифенил)циклогексанола
Стадия 1: 2-(4-метоксифенил)циклогексанол
Реакцию проводили в атмосфере азота в качестве защитного газа. 19,4 г (0,8 моля) магниевой стружки перемешивали в 50 мл высушенного тетрагидрофурана. Затем по каплям добавляли 100 мл (150 г, 0,8 моля) 1-бром-4-метоксибензола, растворенного в 300 мл абсолютного тетрагидрофурана, таким образом, чтобы реакционная смесь кипела. Затем в течение еще 1 ч смесь нагревали с обратным холодильником, после чего ее охлаждали до 10°С. Далее при этой температуре порциями добавляли 14,9 г иодида меди и перемешивали в течение 1 ч. Затем по каплям добавляли 81 мл (78,6 г, 0,8 моля) 7-оксабицикло[4.1.0]гептана, растворенного в 160 мл высушенного тетрагидрофурана, таким образом, чтобы внутренняя температура сильно экзотермической реакции не превышала 25°С (охлаждение ацетоном/сухим льдом). По завершении процесса добавления в течение ночи перемешивали при комнатной температуре.
Для проведения гидролиза реакционную смесь при охлаждении ледяной баней смешивали сначала с 90 мл воды, после чего по каплям добавляли смесь из 17 г хлорида аммония, 50 мл концентрированной соляной кислоты и 350 мл воды. После разделения фаз водную фазу трижды экстрагировали 250 мл диэтилового эфира. Объединенные органические фазы дважды промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия порциями по 150 мл. После фильтрации через 200 г силикагеля сушили над сульфатом натрия. После отгонки растворителя получили 150 г (89% от теории) воскоподобных кристаллов светло-желтого цвета, которые без дальнейшей очистки использовали на следующей стадии.
Стадия 2: 2-(4-метоксифенил)циклогексанон
146 г (0,71 моля) 2-(4-метоксифенил)циклогексанола из стадии 1 растворяли в 600 мл диэтилового эфира. При интенсивном перемешивании и при охлаждении ледяной баней по каплям добавляли раствор из 69,9 г (0,23 моля) дихромата натрия (в виде дигидрата), 355 мл воды и 53,2 мл концентрированной серной кислоты таким образом, чтобы внутренняя температура не превышала 10°С. По завершении процесса добавления в течение ночи перемешивали при комнатной температуре. После разделения фаз водную фазу еще дважды экстрагировали 200 мл диэтилового эфира. Объединенные органические фазы дважды промывали 200 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и сушили над сульфатом натрия. После отгонки растворителя образовавшееся масло перегоняли и при температуре 128-134°С и давлении 0,05 бара улавливали превращаемую фракцию. После кристаллизации из н-гексана получили 130 г (90% от теории) бесцветных кристаллов с температурой плавления 90°С.
Стадия 3: 2-диметиламинометил-6-(4-метоксифенил)циклогексанон
200 г (0,98 моля) 2-(4-метоксифенил)циклогексанона из стадии 2 и 91 г (1 моль) метиленхлорида диметиламмония перемешивали при комнатной температуре в 1000 мл сухого ацетонитрила. После добавления 1 мл ацетилхлорида перемешивание продолжали еще в течение 3 ч при комнатной температуре, при этом образовывался бесцветный прозрачный раствор. Затем к реакционной смеси добавляли по каплям 2000 мл высушенного простого эфира при этом гидрохлорид выпадал в осадок в виде кристаллов. Таким путем получили 160 г (56% от теории) бесцветных кристаллов. Затем из гидрохлорида с помощью дихлорметана/едкого натра высвобождали основание и после сушки раствора перегонкой удаляли дихлорметан.
Описанный выше пример является в определенной степени универсальным, поскольку на этом примере можно проиллюстрировать принципиальную возможность использования известных из литературы способов для получения соединений, где R6 обозначает Н.
Стадия 4: 1-(3-хлорфенил)-2-диметиламинометил-6-(4-метоксифенил)циклогексанол, гидрохлорид.
Реакцию проводили в атмосфере азота в качестве защитного газа. 18,3 г (0,75 моля) магниевой стружки перемешивали в 150 мл высушенного тетрагидрофурана. Затем по каплям добавляли 88 мл (144 г, 0,75 моля) 1-бром-3-хлорбензола, растворенного в 500 мл абсолютного тетрагидрофурана, таким образом, чтобы реакционная смесь кипела. Далее смесь еще в течение 1 ч нагревали с обратным холодильником, после чего ее охлаждали до 10°С. Затем по каплям добавляли 131 г (0,5 моля) 2-диметиламинометил-6-(4-метоксифенил)циклогексанона из стадии 3, растворенного в 400 мл высушенного тетрагидрофурана, таким образом, чтобы внутренняя температура не превышала 20°С. По завершении процесса добавления перемешивали в течение ночи при комнатной температуре.
Для проведения гидролиза реакционную смесь при охлаждении ледяной баней смешивали с 1000 мл 20%-ного раствора хлорида аммония. После разделения фаз водную фазу трижды экстрагировали 250 мл диэтилового эфира. Объединенные органические фазы дважды промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия порциями по 100 мл. После отгонки растворителя получили 166 г (93% от теории) светло-желтого масла в виде сырого продукта.
Полученный сырой продукт подавали на заполненную силикагелем колонку размером 8×60 см и элюировали этилацетатом/метанолом в соотношении 1:1. В результате получили 91,7 г чистого основания (52% от теории). Это основание растворяли в 920 мл 2-бутанона и смешивали с 31,1 мл триметилхлорсилана и 4,4 мл воды. В течение ночи при 4-5°С в виде кристаллов выпали 58,7 г (31,4% от теории) гидрохлорида с температурой плавления 243°С.
Примеры
Фармакологические исследования
При анализе связывания использовали габапентин с целью выявить связывание и аффинность некоторых из предлагаемых в изобретении соединений, выбранных в качестве примера. Аффинность соединений по изобретению определяли по вытеснению габапентина из его сайта связывания. Если указанные соединения обладают способностью вытеснять габапентин из его сайта связывания, то можно ожидать, что они проявляют сравнимые с габапентином фармакологические свойства, например в качестве активного вещества против боли или эпилепсии. Согласно данным указанного анализа предлагаемые в изобретении соединения способны эффективно подавлять габапентин, т.е. вытеснять его. Как было установлено при проведении этого биохимического анализа, тестируемые соединения обладают, следовательно, сродством к точно не известному до настоящего времени сайту связывания габапентина.
Исследование анальгетической эффективности на мышах в тесте на болевой синдром.
Анальгетическую эффективность соединений по изобретению исследовали на мышах в тесте на болевой синдром, индуцированный фенилхиноном (по модифицированному методу, описанному у I.C. Hendershot и J. Forsaith в Journ. Pharmacol. Exp.Ther. 125 (1959), сс.237-240). В этих целях в качестве подопытных животных использовали самцов мышей линии NMRI весом по 25-30 г. Группам по 10 особей в каждой, отобранным для испытания одной дозы тестируемой субстанции, через 10 мин после внутривенного введения тестируемого соединения внутрибрюшинно инъецировали в дозе 0,3 мл/мышь 0,02%-ный водный раствор фенилхинона (фенилбензохинон, фирма Sigma, Дейзенхофен; этот раствор приготавливают с добавлением 5% этанола и с выдержкой в водяной бане при 45°С). Животных с целью наблюдения за ними поодиночке помещали в специальные клетки. Далее через 5-20 мин после введения фенилхинона с помощью кнопочного счетчика подсчитывали число индуцированных болью разгибательных движений (так называемые поведенческие реакции на болевой синдром, т.е. в данном случае прогибание тела с вытягиванием задних конечностей). В качестве контроля использовали животных, которым вводили только физиологический раствор поваренной соли.
В опытах с использованием тестируемых соединений из некоторых примеров определяли количество животных, проявлявших соответствующую реакцию ("реагирующие животные"):
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 5-АМИНО-1-ПЕНТЕН-3-ОЛА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО | 2001 |
|
RU2289571C2 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ С-ЦИКЛОГЕКСИЛМЕТИЛАМИНА, ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО И ПРИМЕНЕНИЕ | 2001 |
|
RU2295515C2 |
| О-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 6-МЕТИЛТРАМАДОЛА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ | 2001 |
|
RU2286334C2 |
| СПИРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ЦИКЛОГЕКСАНА | 2003 |
|
RU2354656C2 |
| КОМБИНАЦИЯ ОПРЕДЕЛЕННЫХ ОПИОИДОВ С МУСКАРИНОВЫМИ АНТАГОНИСТАМИ ДЛЯ ТЕРАПИИ НЕДЕРЖАНИЯ МОЧИ | 2002 |
|
RU2305562C2 |
| ПРИМЕНЕНИЕ ЗАМЕЩЕННЫХ 6-ДИМЕТИЛАМИНОМЕТИЛ-1-ФЕНИЛЦИКЛОГЕКСАНОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ ДЛЯ ТЕРАПИИ НЕДЕРЖАНИЯ МОЧИ | 2001 |
|
RU2279875C2 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ЦИКЛОГЕКСИЛМЕТИЛА | 2006 |
|
RU2451009C2 |
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ 3-АРИЛБУТИЛАМИНОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ | 2004 |
|
RU2380355C2 |
| 1-ФЕНИЛ-2-ДИМЕТИЛАМИНОМЕТИЛЦИКЛОГЕКСАН-1-ОЛОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО НА ИХ ОСНОВЕ | 1996 |
|
RU2167148C2 |
| ПРИМЕНЕНИЕ 1-ФЕНИЛ-3-ДИМЕТИЛАМИНОПРОПАНОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ ДЛЯ ТЕРАПИИ НЕДЕРЖАНИЯ МОЧИ | 2001 |
|
RU2286768C2 |
Изобретение относится к новым производным 1-аминобутан-3-ола общей формулы I, и их физиологически приемлемых солей, обладающим анальгетическим действием и способностью связывать сайт габапентина. Соединения могут найти применение для лечения боли, прежде всего невропатической, хронической и острой. Изобретение также относится к способу получения соединений и лекарственному средству. В общей формуле I
R1 и R2 вместе образуют (СН2)2-9-кольцо, R3 и R4 каждый независимо друг от друга обозначает C1-С6алкил, который является разветвленным либо неразветвленным, насыщенным, незамещенным; бензил или фенетил, которые являются незамещенными, R5 обозначает C1-С10алкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, незамещенным; С3-С9циклоалкил, который является насыщенным, фенил либо 5-членный, возможно конденсированный с бензольным кольцом серусодержащий гетероарил, связанный через насыщенный либо ненасыщенный C1-С3алкил фенил, связанный через насыщенный либо ненасыщенный C1-С3алкил С3-С9циклоалкил, и связанный через насыщенный либо ненасыщенный C1-C-алкил 5-членный, возможно конденсированный с бензольным кольцом, серусодержащий гетероарил, при этом каждый из арильных, гетероарильных и циклоалкильных остатков независимо друг от друга может быть незамещен либо одно- или многократно замещен остатками, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей F, Cl, Br, I, OR18, C1-С10алкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, и может быть одно- или многократно замещенным атомами галогена, при этом R18 представляет собой Н, C1-С10алкил, который является насыщенным, разветвленным либо неразветвленным, незамещенным, R6 обозначает Н, и R7 обозначает C1-С6алкил, который является разветвленным либо неразветвленным, насыщенным либо ненасыщенным, незамещенным, C3-С9циклоалкил, который является насыщенным, незамещенным; фенил, который является незамещенным либо одно- или многократно замещенным, или связанный через насыщенный C1-С3алкил фенил, который может быть незамещенным либо одно- или многократно замещенным, при этом заместители могут быть назависимо выбраны из группы F, Cl, Br, I, OR18, C1-С10алкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, в свободном виде или в виде их физиологически приемлемых солей. 3 н. и 6 з.п. ф-лы.
в которой R1 и R2 вместе образуют (СН2)2-9-кольцо,
R3 и R4 каждый независимо друг от друга обозначает C1-С6алкил, который является разветвленным либо неразветвленным, насыщенным, незамещенным; бензил или фенетил, которые являются незамещенными,
R5 обозначает C1-С10алкил, который является насыщенным либо
ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, незамещенным; C3-С9циклоалкил, который является насыщенным, фенил либо 5-членный возможно конденсированный с бензольным кольцом серусодержащий гетероарил, связанный через насыщенный либо ненасыщенный C1-С3алкил фенил, связанный через насыщенный либо ненасыщенный C1-С3алкил C3-С9циклоалкил и связанный через насыщенный либо ненасыщенный C1-Салкил 5-членный возможно конденсированный с бензольным кольцом серусодержащий гетероарил, при этом каждый из арильных, гетероарильных и циклоалкильных остатков независимо друг от друга может быть незамещен либо одно- или многократно замещен остатками,
независимо друг от друга выбранными из группы, включающей F, Cl, Br, I, OR18, C1-С10алкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным и может быть одно- или многократно замещенным атомами галогена, при этом
R18 представляет собой Н, C1-С10алкил, который является насыщенным, разветвленным либо неразветвленным, незамещенным,
R6 обозначает Н и
R7 обозначает C1-С6алкил, который является разветвленным либо неразветвленным, насыщенным либо ненасыщенным, незамещенным, С3-С9циклоалкил, который является насыщенным, незамещенным; фенил, который является незамещенным либо одно- или многократно замещенным, или связанный через насыщенный C1-С3алкил фенил, который может быть незамещенным либо одно- или многократно замещенным, при этом заместители могут быть назависимо выбраны из группы F, Cl, Br, I, OR18, C1-С10алкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, в свободном виде или в виде их физиологически приемлемых солей.
R5 обозначает фенил, который является незамещенным либо одно- или многократно замещенным, предпочтительно атомом F, Cl, Br, I, группой ОН, ОСН3, ОС2Н5, ОС3Н7, СН3, C2H5, С3Н7 и/или С4Н9.
R7 обозначает C1-С6алкил, который является разветвленным либо неразветвленным, насыщенным либо ненасыщенным, незамещенным; C5-C7циклоалкил, который является насыщенным, незамещенным, предпочтительно диклогексил; фенил, который является незамещенным либо одно- или многократно замещенным, или связанный через насыщенный либо ненасыщенный C1-С3алкил фенил, который в каждом случае является незамещенным либо одно- или многократно замещенным как указано в п.1, предпочтительно
R7 обозначает фенил, который является незамещенным либо одно- или многократно замещенным, или связанный через насыщенный либо ненасыщенный C1-С3алкил фенил, который в каждом случае является незамещенным либо одно- или многократно замещенным как указано выше.
2-бензил-1-(2,4-дихлорбензил)-6-диметиламинометилциклогексанол,
2-бензил-1-(3-хлорбензил)-6-диметиламинометилциклогексанол,
2-бензил-6-диметиламинометил-1-(2,5-диметилбензил)циклогексанол,
2-бензил-1-(2-хлор-6-фторбензил)-6-диметиламинометилциклогексанол,
2-бензил-1-(4-хлорбензил)-6-диметиламинометилциклогексанол,
2-бензил-6-диметиламинометил-1-(3-трифторметилфенил)циклогексанол,
2-бензил-6-диметиламинометил-1-(2-метилбензил)циклогексанол,
2-бензил-6-диметиламинометил-1-(2-метоксифенил)циклогексанол,
2-бензил-1-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-6-диметиламинометилциклогексанол,
2-бензил-1-(2-хлорбензил)-6-диметиламинометилциклогексанол,
2-бензил-1-(3,5-дихлорфенил)-6-диметиламинометилциклогексанол,
2-бензил-1-(3-хлорфенил)-6-диметиламинометилциклогексанол,
2-бензил-6-диметиламинометил-1-(3-фторфенил)циклогексанол,
2-бензил-6-диметиламинометил-1-(5-фтор-2-метоксифенил)циклогексанол,
2-бензил-1-циклогексилметил-6-диметиламинометилциклогексанол,
2-бензил-6-диметиламинометил-1-(4-метоксифенил)циклогексанол,
2-бензил-6-диметиламинометил-1-n-толилциклогексанол,
2-бензил-6-диметиламинометил-1-(3-фенилпропил)циклогексанол,
2-бензил-6-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил)циклогексанол,
2-бензил-6-диметиламинометил-1-тиофен-2-илциклогексанол,
2-бензил-6-диметиламинометил-1-фенилэтинилциклогексанол,
2-бензил-6-диметиламинометил-1-(4-фторфенил)циклогексанол,
2-бензил-6-диметиламинометилбициклогексил-1-ол,
2-бензил-6-диметиламинометил-1-м-толилциклогексанол,
2-бензил-1-(4-трет-бутилфенил)-6-диметиламинометилциклогексанол,
2-бензил-6-диметиламинометил-1-винилциклогексанол,
2-бензил-6-диметиламинометил-1-о-толилциклогексанол,
2-бензил-6-диметиламинометил-1-(4-фтор-3-метилфенил)циклогексанол,
1,2-дибензил-6-диметиламинометилциклогексанол,
2-бензил-1-(4-хлорфенил)-6-диметиламинометилциклогексанол,
2-бензил-6-диметиламинометил-1-фенилциклогексанол,
2-диметиламинометил-1-(2,5-диметилфенил)-6-(3-метоксифенил)циклогексанол,
1-циклогексилметил-2-диметиламинометил-6-(3-метоксифенил)циклогексанол,
1-(2,4-дихлорбензил)-2-диметиламинометил-6-(3-метоксифенил)циклогексанол,
2-диметиламинометил-6-(3-метоксифенил)-1-фенилэтинилциклогексанол,
2-диметиламинометил-6-(3-метоксифенил)-1-о-толилциклогексанол,
1-(4-хлорфенил)-2-диметиламинометил-6-(3-метоксифенил)циклогексанол,
2-диметиламинометил-1-(3-фторфенил)-6-(3-метоксифенил)циклогексанол,
2-диметиламинометил-1-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-(3-метоксифенил)циклогексанол,
1-(3-хлорбензил)-2-диметиламинометил-6-(3-метоксифенил)циклогексанол,
2-диметиламинометил-1-(3-метоксибензил)-6-(3-метоксифенил)циклогексанол,
1-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-2-диметиламинометил-6-(3-метоксифенил)циклогексанол,
1-(3,5-дихлорбензил)-2-диметиламинометил-6-(3-метоксифенил)циклогексанол,
2-диметиламинометил-6-(3-метоксифенил)-1-фенилэтинилциклогексанол,
1-(4-хлорфенил)-2-диметиламинометил-6-(3-метоксифенил)циклогексанол,
2-диметиламинометил-6-(3-метоксифенил)-1-о-толилциклогексанол,
1-(3-хлорбензил)-2-диметиламинометил-6-метилциклогексанол,
2-диметиламинометил-1-(2,5-диметилбензил)-6-метилциклогексанол,
1-(2-хлор-6-фторбензил)-2-диметиламинометил-6-метилциклогексанол,
1-(4-хлорбензил)-2-диметиламинометил-6-метилциклогексанол,
2-диметиламинометил-6-метил-1-(3-метилбензил)циклогексанол,
2-диметиламинометил-6-метил-1-(3-трифторметилфенил)циклогексанол,
1-(2-хлор-3-фторфенил)-2-диметиламинометил-6-метилциклогексанол,
2-диметиламинометил-6-метил-1-(2-метилбензил)циклогексанол,
2-диметиламинометил-1-(2-метоксифенил)-6-метилциклогексанол,
2-диметиламинометил-1-(3-фторбензил)-6-метилциклогексанол,
2-диметиламинометил-1-(4-фторбензил)-6-метилциклогексанол,
1-(2-хлорбензил)-2-диметиламинометил-6-метилциклогексанол,
1-(3,5-дихлорфенил)-2-диметиламинометил-6-метилциклогексанол,
1-(3-хлорфенил)-2-диметиламинометил-6-метилциклогексанол,
2-диметиламинометил-1-(3-фторфенил)-6-метилциклогексанол,
2-диметиламинометил-1-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-метилциклогексанол,
2-диметиламинометил-1-(4-метоксифенил)-6-метилциклогексанол,
2-диметиламинометил-6-метил-1-п-толилциклогексанол,
2-диметиламинометил-6-метил-1-(3-фенилпропил)циклогексанол,
2-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил)-6-метилциклогексанол,
2-диметиламинометил-6-метил-1-тиофен-2-илциклогексанол,
2-диметиламинометил-6-метил-1-фенилэтинилциклогексанол,
2-диметиламинометил-6-метил-1-фенетилциклогексанол,
2-диметиламинометил-1-(4-фторфенил)-6-метилциклогексанол,
1-(3-хлорбензил)-2-диметиламинометил-6-(3-метоксифенил)циклогексанол,
2-диметиламинометил-1-(4-фтор-2-метоксифенил)-6-(3-метоксифенил)циклогексанол,
2-диметиламинометил-1-(2-метоксифенил)-6-(3-метоксифенил)циклогексанол,
2-диметиламинометил-1-(4-фторбензил)-6-(3-метоксифенил)циклогексанол,
1-(3-хлорфенил)-2-диметиламинометил-6-(3-метоксифенил)циклогексанол,
2-диметиламинометил-6-(3-метоксифенил)-1-п-толилциклогексанол,
2-диметиламинометил-6-(3-метоксифенил)-1-(3-фенилпропил)циклогексанол,
2-диметиламинометил-1,6-бис-(3-метоксифенил)циклогексанол,
2-диметиламинометил-6-(3-метоксифенил)-1-тиофен-2-илциклогексанол,
2-диметиламинометил-6-(3-метоксифенил)-1-фенетилциклогексанол,
3-[3-диметиламинометил-2-(4-фторфенил)-2-гидроксициклогексил]фенол,
3-(3-диметиламинометил-2-гидрокси-2-фенилциклогексил)фенол,
3-[2-(4-трет-бутилфенил)-3-диметиламинометил-2-гидроксициклогексил]фенол,
3-(3-диметиламинометил-2-гидрокси-2-винилциклогексил)фенол,
1-(4-хлорфенил)-2-диметиламинометил-6-(3-метоксифенил)циклогексанол,
3-диметиламинометил-2-(3-метоксифенил)бициклогексил-2-ол,
2-бензил-6-диметиламинометил-1-(4-трифторметилфенил)циклогексанол,
3-(2-бензил-6-диметиламинометил-1-гидроксициклогексил)фенол,
3-(2-трет-бутил-6-диметиламинометил-1-гидроксициклогексил)фенол,
в свободном виде или в виде их физиологически приемлемых солей, в первую очередь гидрохлоридов.
где R1-R4, R6 и R7 имеют значения, указанные в п.1 для формулы I,
подвергают взаимодействию с металлоорганическим соединением формулы III
в которой Z обозначает MgCl, MgBr, Mgl или Li,
R5 имеет значения, указанные в п.1 для формулы I,
с получением в результате соответствующего соединения формулы I.
| US 4155935 A, 22.05.1979 | |||
| RU 96115331 A, 20.10.1998 | |||
| KAUFFMANN THOMAS et al | |||
| "Alkylchromium and alkylmanganes reagents | |||
| IV | |||
| The aldehyde-selective and cheleselective alkylation of organic carbonyl compounds with monoalkylchromium reagents "Chem | |||
| Ber., 1992, 125(1), 157-62. |
