МУКОЛИТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО БРОМГЕКСИН-ФЕРЕЙН Российский патент 2003 года по МПК A61K31/137 A61K9/08 A61P11/10 

Изобретение относится к области медицины и касается создания средства на основе бромгексина гидрохлорида.

Известно лекарственное средство бромгексин, обладающее муколитическим и отхаркивающим действием. Средство выполнено в таблетированной форме. Как отхаркивающее средство оно используется при острых и хронических бронхитах, а также при инфекционно-аллергической форме бронхиальной астмы, туберкулезе легких, острой и хронической пневмонии (М. Д. Машковский, Лекарственные средства, Москва, "Медицина", 1993 г, т. 1, стр.442).

Известен сироп бромгексидина с мальтитолом в качестве сахара (патент JР 63313725) и фармацевтические композиции на основе бромгексина, которые, как в патентах US 5256698, 1993 г. и US 4229477, 1980 г., могут быть и в виде сиропа.

Задачей настоящего изобретения является создание отечественного препарата на основе бромгексина в виде сиропа, не оказывающего раздражающего действия на стенки желудка.

Для решения поставленной задачи предложен сироп, названный Бромгексин-Ферейн, содержащий активное вещество бромгексина гидрохлорид и вспомогательные вещества пропиленгликоль, сорбит пищевой, пищевую эссенцию ароматическую и воду очищенную. Указанные компоненты средство содержит в следующих соотношениях, мас.%:
Бромгексина гидрохлорид - 0,06-0,16
Пропиленгликоль - 18-26
Сорбит пищевой - 25-45
Пищевая эссенция ароматическая - 0,005-0,05
Вода очищенная - Остальное
Конкретный пример осуществления изобретения.

Бромгексина гидрохлорида (в пересчете на 100% вещество) - 0,07 г
Пропиленгликоля - 21,74 г
Сорбита пищевого - 34,28 г
Пищевой эссенции ароматической - 0,013 г
0,1 М раствора кислоты хлористоводородной - До рН 4,0
Воды очищенной - 100 г
Для получения сиропа Бромгексин-Ферейн в реактор 1 наливают очищенную воду в количестве 250 л и кипятят в течение 5 минут. В реактор с помощью вакуума в кипящую воду загружают сорбит (200,0 кг). После загрузки продукта вакуум выключают. Массу в реакторе кипятят в течение 5-10 минут при постоянном перемешивании. Перемешивание продолжают до полного растворения сорбита. Полученный сироп должен быть прозрачным. Наличие опалесценции недопустимо. Прозрачный сироп охлаждают до температуры 65^oС.

В реактор 2 вручную загружают навеску пропиленгликоля (125,0 кг) и бромгексина гидрохлорида (0,4 кг). Закрывают крышку реактора, включают мешалку и гомогенизатор. Включают нагрев реактора паром, установив температуру 65^oС. Перемешивание продолжают до полного растворения бромгексина. Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветным.

В охлажденный до температуры 65^oС сироп в реакторе 1 добавляют раствор бромгексина из реактора 2 с помощью вакуума и тщательно перемешивают. Полученный сироп должен быть прозрачный.

Тщательно перемешанный сироп охлаждают до температуры 25^oС.

Навеску 0,1 М раствора кислоты хлористоводородной вносят в охлажденный сироп и перемешивают в течение 30 минут. Затем вносят навеску эссенции пищевой ароматической и тщательно перемешивают. Плотность полученного сиропа от 1,10 до 1,20 г/см³ и рН от 3,5 до 5,0.

Готовый сироп фильтруют и разливают во флаконы.

Препарат Бромгексин-Ферейн прошел доклинические испытания. Исследования проводились в сравнении с препаратом производства германской фирмы "Берлин Хеми", лекарственная форма "раствор во флаконе 4 мг/5 мл объем 60 мл", сер. 04510, годен до 11.2003 г., регистрационное удостоверение П-8-242 002394 от 29.01.92 (Регистр лекарственных средств 1993 г.).

Действующим веществом препарата является бромгексина гидрохлорид.

Препарат оказывает муколитическое, секретомоторное и слабое спазмолитическое действие. Действие бромгексина связано с его способностью стимулировать выработку эндогенного сурфактанта - поверхностно-активного вещества липидно-белково-мукополисахаридной природы, синтезируемого в альвеолярных клетках. Легочный сурфактант или антиателектазный фактор выстилает в виде тонкой пленки внутреннюю поверхность легких, обеспечивая стабильность альвеолярных клеток в процессе дыхания и защищая их от неблагоприятных факторов, что способствует регулированию реологических свойств бронхолегочного секрета, улучшая его скольжение по эпителию и облегчение выделения мокроты из дыхательных путей.

Препарат оказывает муколитическое (секретолитическое) и слабое отхаркивающее действие. Бромгексин вызывает активацию мерцательного эпителия, а также разжижает мокроту, увеличивает ее объем, что увеличивает серозный компонент бронхиального секрета, что, в конечном итоге, способствует отхождению мокроты.

Препарат нашел применение при заболеваниях дыхательных путей, сопровождающихся образованием трудновыделяемого вязкого секрета:
- острые и хронические бронхиты различной этиологии;
- острые и хронические бронхиты, осложненные бронхоэктазами;
- инфекционно-аллергическая бронхиальная астма;
- туберкулез легких;
- пневмонии;
- предоперационная и профилактическая санация бронхов.

Бромгексин способствует проникновению антибиотиков (эритромицина, цефалексина) в ткани легких, но его совместное применение с салицилатами, фенилбутазоном и оксифенбутазоном может вызвать сильное раздражение слизистой оболочки желудка.

Препарат не применяют совместно с противокашлевыми препаратами, уменьшающими возбудимость кашлевого центра (например, кодеин), особенно перед сном. Препарат также не назначают при язвенной болезни желудочно-кишечного тракта. Бромгексин не совместим со щелочными растворами.

Было проведено определение спектра поглощения препаратов.

Для регистрации УФ-спектра был использован спектрофотометр "U1-trospec-II" производства LKB Biochrom. Для регистрации спектров поглощения из аликвоты опытного и контрольного сиропов готовили раствор в разведении 1: 100, в качестве растворителя использовали дистиллированную воду, после чего раствор фильтровали через милипоровский фильтр, с размером пор 0,45 мкм.

На фиг. 1 и 2 представлены обзорные спектры поглощения растворов опытного препарата - фиг. 1 и препарата сравнения - фиг. 2. Как видно, спектры поглощения опытного и контрольного препаратов совпадают как по положению пиков оптической плотности, так и по их величинам. Оптическая активность наблюдается в интервалах длин волн от 200 нм до 380 нм, на длинах волн от 380 нм до 700 нм никаких пиков оптической плотности не наблюдается на обоих исследованных препаратах.

На фиг. 3 и 4 представлены спектры поглощения растворов опытного препарата - фиг.3 и препарата сравнения - фиг. 4 в наиболее интересном интервале длин волн - от 200 нм до 380 нм. Оптимумы поглощения оптической плотности достаточно симметричны, вследствие чего выражены и минимумы поглощения. Абсолютные значения оптической плотности на характерологических значениях длин волн - положениях минимального и максимального оптического поглощения представлены в таблице. Из представленных результатов следует, что наблюдаются три пика поглощения, соответствующие 210 нм, 246 нм и 310 нм, и три длины волны, соответствующие минимальным оптическим поглощениям - 206 нм, 236 нм и 277 нм. Причем разница в величинах оптической плотности у контрольного и опытного препаратов не превышает 6%, что указывает на практически одинаковую концентрацию действующего вещества.

Острую токсичность препарата изучали на белых беспородных мышах весом 18-20 г. Препарат вводили внутрижелудочно через зонд. Максимальную дозу вводимого препарата рассчитывали исходя из рекомендуемых и предельно допустимых объемов внутрижелудочного введения и концентрации препарата в готовой лекарственной форме (0,8 мг/мл). Максимально достижимая однократная доза для мышей составила 40 мг/кг.

Введение максимально достижимых доз лабораторным животным как исследуемого препарата, так и препарата сравнения не приводило к появлению видимых признаков интоксикации, однако в отдельных случаях отмечались появления диспептических расстройств, что выражалось в появлении рвоты, увеличении количества дефекаций, появлении жидкого стула. Однако в течение 14 суток после однократного введения препаратов не отмечалось ни одного летального случая.

Подострую токсичность препарата изучали на белых беспородных крысах весом 180-220 г. Препараты вводили внутрижелудочно. Исходя из того, что терапевтическая доза 0,4 мг/кг, а десятикратная терапевтическая доза - 4,0 мг/кг (в пересчете на бромгексин), лабораторных животных разделяли на пять групп.

Группа 1 - 10-кратная терапевтическая доза 4 мг/кг Бромгексин-Ферейн сироп.

Группа 2 - терапевтическая доза 0,4 мг/кг Бромгексин-Ферейн сироп.

Группа 3 - 10-кратная терапевтическая доза 4 мг/кг Бромгексин сироп производства фирмы "Берлин-Хеми", Германия.

Группа 4 - терапевтическая доза 0,4 мг/кг Бромгексин сироп производства фирмы "Берлин-Хеми", Германия.

Группа 5 - интактные животные, физиологический раствор.

Длительность введения препаратов - 14 суток. В процессе проведения эксперимента степень интоксикации оценивалась по общему состоянию животных, состоянию шерстного покрова, изменению количества уриаций, дефекаций, саливации, наступлением тремора, судорог, изменению частоты и ритма дыхания.

После окончания введения проводили паталогоанатомическое вскрытие животных. Для светооптического анализа отбирались образцы почек, печени, селезенки, тимуса и головного мозга. Кроме того, в крови у животных определяли такие биохимические и гематологические параметры, как общий белок, глюкозу, мочевину, активности АЛТ, ACT, щелочной фосфатазы, концентрацию гемоглобина, содержание тромбоцитов и лейкоцитов.

Летальных случаев за все время эксперимента не наблюдалось. Не было отмечено изменение состояния шерстного покрова, не наблюдалось наступления тремора, изменения ритма и частоты дыхания, хотя в отдельных случаях отмечалось появление диспепсических расстройств. Причем диспепсические расстройства наблюдались как в группе животных, получавших опытный препарат, так и в группе животных, получавших препарат сравнения. В целом оба препарата как в терапевтической, так и в 10-кратной терапевтической дозах не вызывали существенных признаков интоксикации.

На 15 сутки введения препарата животных забивали декапитацией. Кровь для исследования отбирали в полиэтиленовые пробирки объемом 1,5 мл, инкубировали 30 мин при комнатной температуре для образования сгустка и центрифугировали в течение 10 мин на центрифуге ЦУМ-1. Отобранную сыворотку крови хранили при температуре минус 20^oС до момента исследования.

В сыворотке крови определяли концентрацию общего белка; концентрацию глюкозы; концентрацию мочевины; активность аспартатаминотрансферазы (ACT); активность аланинаминотрансферазы (АЛТ); активность щелочной фосфатазы; концентрацию гемоглобина, количество тромбоцитов и лейкоцитов.

При сравнительном изучении подострой токсичности препарата Бромгексин-Ферейн сироп (опытный препарат) и Бромгексин сироп производства фирмы "Берлин-Хеми" (препарат сравнения) показано, что такие биохимические и гематологические параметры крови, как содержание общего белка, глюкозы, мочевины, активности аланин-(АЛТ) и аспартат-(ACT)-трансаминаз, активности щелочной фосфатазы, концентрации гемоглобина, количества тромбоцитов и лейкоцитов статистически не отличаются в группе животных, получавших опытный препарат от группы животных, получавших препарат сравнения как в терапевтической дозе, так и в 10-ти кратной терапевтической дозе на обоих видах экспериментальных животных. Кроме того, в эксперименте показано, что оба этих препарата не приводят к существенным изменениям этих параметров и по сравнению с контрольной группой лабораторных животных, вообще не получавших бромгексин.

Через две недели после начала введения препаратов проводили паталогоанатомическое вскрытие. Забой животных проводили путем перенаркотизации парами хлороформа.

При патологоанатомическом вскрытии лабораторных животных не обнаружено развитие патологических изменений в печени, почках, селезенке, тимусе, в головном мозге в ответ на введение как опытного, так и контрольного препаратов.

Гистологический анализ также показал, что опытный препарат и препарат сравнения при их введении лабораторным животным в терапевтической и 10-кратной терапевтической дозах не вызывает цитоморфологических изменений в тканях почек, тимуса, селезенки и головного мозга.

Опытный препарат бромгексина и препарат сравнения при их внутрижелудочном введении не оказывают местно-раздражающего действия на стенку желудка.

Изобретение относится к области медицины и касается создания средства на основе бромгексина гидрохлорида. Изобретение заключается в том, что средство Бромгексин-Ферейн выполнено в виде сиропа и содержит бромгексин гидрохлорид и вспомогательные вещества пропиленгликоль, сорбит пищевой, эссенцию пищевую ароматическую и воду очищенную при определенном соотношении ингредиентов. Изобретение обеспечивает получение сиропа Бромгексин-Ферейн, который при приеме внутрь не оказывает раздражающего действия на стенки желудка, не токсичен. 1 табл., 4 ил.

Муколитическое средство, характеризующееся тем, что оно выполнено в виде сиропа и содержит бромгексина гидрохлорид и вспомогательные вещества пропиленгликоль, сорбит пищевой, эссенцию пищевую ароматическую и воду очищенную при следующем соотношении компонентов, мас. %:
Бромгексина гидрохлорид - 0,06-0,16
Пропиленгликоль - 18-26
Сорбит пищевой - 25-45
Пищевая эссенция ароматическая - 0,005-0,05
Вода очищенная - Остальное