СПОСОБ УЛУЧШЕНИЯ КОГНИТИВНОЙ ФУНКЦИИ Российский патент 2006 года по МПК A61K31/205 A61P25/28 

Изобретение относится к области медицины и ветеринарии, а именно к способу улучшения когнитивной функции у млекопитающих, в том числе человека.

В настоящее время около 15% населения мира составляют лица пожилого и старческого возраста. Актуальной гериатрической проблемой является нарушение памяти и других когнитивных функций, таких как внимание, интеллект, способность к суждениям, мышление (планирование и организация), переработка информации, способность к обучению и речь. По данным эпидемиологических исследований, не менее 50% лиц старше 65 лет жалуются на повышенную забывчивость. Нормальные возрастные изменения когнитивных функций отмечаются уже после 50-60 лет и проявляют себя, в основном, в снижении способности к концентрации внимания и запоминанию, но не приводят к существенным затруднениям в повседневной деятельности. Особенно чувствительны к возрастному падению когнитивной функции лица с высоким уровнем образования, выполняющие интеллектуальную работу. В этом случае, неразличимое с точки зрения диагностических критериев падение когнитивной функции является причиной возможных социальных проблем.

Нарушения памяти и других когнитивных функций, которые оказывают клинически значимое влияние на поведение и повседневную активность пациентов, согласно определению Международной классификации болезней (10-й пересмотр) называются деменцией. Деменция - это синдром, возникающий вследствие заболевания мозга, обычно хронического или прогрессирующего, в котором существуют множественные нарушения когнитивных функций коры головного мозга, включая память, мышление, ориентацию, понимание, вычисление, способность к обучению, речь, а также суждение при ясном сознании. Нарушения когнитивных функций обычно сопровождаются и, иногда, предшествуют ухудшению социального поведения и мотивации. Известны: деменция, сопутствующая болезни Альцгеймера и другим нейродегенеративным заболеваниям (хорея Гентингтона, боковой амиотрофический склероз, болезнь Паркинсона, деменция с тельцами Леви, и т.д.); сосудистая деменция, возникающая вследствие сосудистых заболеваний мозга, например, последствий инсульта, мульти-инфарктная деменция, и деменция, связанная с хронической церебральной ишемией; а также смешанная сосудисто-дегенеративная деменция. Деменция может быть связана с нейроинфекциями и демиелинизирующими заболеваниями, например, ВИЧ-ассоциированная деменция, губчатый энцефалит (болезнь Крейтцфельдта-Якоба), прогрессирующие панэнцефалиты (корь, краснуха), последствия менингоэнцефалитов, прогрессивный паралич, и рассеянный склероз. Кроме того, деменция может быть связана с метаболическими нарушениями, например, дефицитом фолиевой кислоты, витамина В 12; алкоголизмом и наркоманией; интоксикацией тяжелыми металлами и лекарственными препаратами; эндокринными нарушениями, например, гипотиреозом; черепно-мозговой травме, а также при других заболеваниях, прямо или опосредованно воздействующих на мозг. Деменция, сопутствующая болезни Альцгеймера, и сосудистая деменция составляют около 90% всех случаев деменции. Geldmacher DS et al., NEJM 335 (5): 330-336, 1996. Merck Manual of Diagnosis and Therapy, Sec. 14, Chapt. 171. Merck Manual of Geriatrics, Sect.5, Chapt. 40. Риск развития деменции прогрессивно увеличивается с возрастом. Так, в общей популяции лиц старше 65 лет частота встречаемости деменции составляет 3,0-7,7%, в то время как среди лиц 85 лет и старше этот показатель составляет 20-45%.

Патогенез нарушения когнитивной функции включает снижение метаболизма и потерю нейронов в структурах мозга, отвечающих за когнитивные функции, например, в коре головного мозга. В случае сосудистых деменций, связанных с церебральной ишемией, нарушения когнитивной функции вызваны гипоксией и патологическим действием возбуждающих аминокислот. В случае болезни Альцгеймера, нарушения когнитивной функции вызваны токсическим действием амилоида, накапливающегося в мозге. Lichtenthaler SF et al., J. Clin. Invest. 113: 1384-1387 (2004).

Нарушение когнитивных функций встречается не только у человека, но и у других млекопитающих, например, собак и, иногда, домашних кошек пожилого и старческого возраста. Эти нарушения известны как синдром когнитивной дисфункции у собак (cognitive dysfunction syndrome) или собачья болезнь Альцгеймера.

Таким образом, существует необходимость в безопасных и эффективных способах улучшения когнитивных функций как у лиц пожилого и старческого возраста, страдающих от снижения когнитивных функций вследствие нормальных возрастных изменений, так и у лиц, страдающих от заболеваний головного мозга. Кроме того, существует необходимость в безопасных и эффективных способах улучшения когнитивных функций у других млекопитающих пожилого и старческого возраста, например, собак и домашних кошек.

Известны способы улучшения когнитивных функций, включающие введение ноотропных препаратов, активаторов метаболизма, сосудорасширяющих средств, холинергических средств, биогенных аминов и нейропептидов. Сосудорасширяющие средства и метаболические препараты эффективны в лечении нарушений когнитивных функций, вызванных ишемией церебральных сосудов, однако они неэффективны в лечении дисфункций, связанных с другими патологиями мозга, например, с действием нейротоксина амилоида при болезни Альцгеймера. Ноотропные средства (ноотропил) имеют ограничения для использования при болезни Альцгеймера, т.к. вызывают нежелательное повышение концентрации стероидов, связанное с активацией периферической эндокринной системы. Все средства, за исключением метаболических, имеют серьезные противопоказания и побочные эффекты, например, гепатотоксичность.

Задачей изобретения является создание эффективного способа улучшения когнитивной функции без побочных эффектов и осложнений.

Патент РФ 2228174 раскрывает применение янтарнокислого бис[(2-гидроксиэтил)-N,N,N-триметиламиния] для лечения инсулиновой резистентности, сахарного диабета, гиперлипидемии и дислипидемии. Однако способность бис[(2-гидроксиэтил)-N,N,N-триметиламиния] улучшать когнитивную функцию или лечить нарушения когнитивной функции не известна из уровня техники.

Нами обнаружено, что введение янтарнокислого бис[(2-гидроксиэтил)-N,N,N-триметиламиния] млекопитающим позволяет улучшить когнитивные функции.

Сущность изобретения состоит в том, что в способе улучшения когнитивной функции у млекопитающего, нуждающегося в этом, вводят янтарнокислый бис[(2-гидроксиэтил)-N,N,N-триметиламиний].

Примеры когнитивных функций включают внимание, память, способность к обучению, способность к суждениям, мышление (планирование и организация) и речь. Предпочтительно, улучшаемыми когнитивными функциями в способе настоящего изобретения являются внимание, память или способность к обучению.

В способе улучшения когнитивной функции, указанная когнитивная функция может входить в состав синдрома деменции. Деменция может сопутствовать заболеваниям, для которых связь деменции и заболевания хорошо известна из уровня техники.

Примеры таких заболеваний включают нейродегенеративные заболевания (болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический синдром, хорея Гентингтона, болезнь Паркинсона, и деменция с тельцами Леви); сосудистые заболевания головного мозга (последствий инсульта, мульти-инфарктная деменция и деменция, связанная с хронической церебральной ишемией, дисциркуляторной энцефалопатией); смешанные сосудисто-дегенеративные деменции; нейроинфекции и демиелинизирующие заболевания (ВИЧ-ассоциированная деменция, губчатый энцефалит, прогрессирующие панэнцефалиты, последствия менингоэнцефалитов, прогрессивный паралич, и рассеянный склероз); метаболический дефицит (дефицит фолиевой кислоты и витамина В 12); черепно-мозговую травму; алкоголизм и наркоманию.

Примеры млекопитающих, нуждающихся в улучшении когнитивной функции, включают как человека, так и животных, например, домашних кошек или собак, страдающих от возрастных изменений когнитивных функций, и деменций.

В способе улучшения когнитивной функции, янтарнокислый бис[(2-гидроксиэтил)-N,N,N-триметиламиний] может быть введен млекопитающему в различных дозированных формах, включая таблетки, капсулы, леденцы, порошки, распыляемые растворы, аэрозоли, водные растворы, эликсиры, сиропы, и инъекции. Предпочтительно, янтарнокислый бис[(2-гидроксиэтил)-N,N,N-триметиламиний] вводится в дозах 1-50 мг/кг веса тела млекопитающего.

Используя настоящее изобретение, через улучшения когнитивной функции становится возможным улучшить качество жизни у лиц пожилого и старческого возраста, страдающих от возрастных изменений когнитивных функций, а также уменьшить социальную дезадаптацию у лиц, страдающих от деменций.

Следующие примеры демонстрируют изобретение.

Пример 1.

Введение янтарнокислого бис[(2-гидроксиэтил)-N,N,N-триметиламиния] улучшает когнитивные функции у крыс с хронической ишемией мозга.

Эффект улучшения когнитивных функций при введении янтарнокислого бис[(2-гидроксиэтил)-N,N,N-триметиламиния] оценивали на модели крыс с хронической ишемией мозга, вызванной перевязкой сонных артерий. Эта модель соответствует нарушению когнитивных функций при деменциях сосудистого характера.

Перевязка сонных артерий была выполнена у крыс самцов Вистар за 3 часа до первой инъекции. Далее, крысам в течение семи дней вводили и.п. инъекции физ. р-ра (контроль), 1 мг/кг или 50 мг/кг янтарнокислого бис[(2-гидроксиэтил)-N,N,N-триметиламиния]. На 8 день с момента перевязки, эффект лечения оценивали в тесте пассивного избегания. Изменение времени задержки входа в шоковый отсек до шока и после шока (через 24 часа) характеризует изменения в обучаемости и памяти. Уровень задержки в ложно-оперированных крысах без ишемии был 9,3±2,5 сек до шока и 104,2±22,9 сек 24 часа после шока. Данные представлены в таблице 1 в сек как среднее ± стандартное отклонение (n=8) времени задержки. Статистически значимые отличия результатов оценивали с помощью t-критерия Стьюдента.

Таблица 1ЛечениеВремя задержки, секДо шока24 часа после шокаФиз. раствор (контроль)29,0±10,930,7±13,1Янтарнокислый бис[(2-гидроксиэтил)-N,N,N-триметиламиний], 1 мг/кг13,5±4,3*99,3±24,5*Янтарнокислый бис[(2-гидроксиэтил)-N,N,N-триметиламиний], 50 мг/кг27,7±13,153,3±16,3**Достоверно отличается от контроля (р<0.05)

Таким образом, введение янтарнокислого бис[(2-гидроксиэтил)-N,N,N-триметиламиния] в крыс с хронической церебральной ишемией достоверно улучшает когнитивные функции по сравнению с контролем и сохраняет их на уровне, близком к наблюдаемому у крыс без ишемии.

Пример 2.

Введение янтарнокислого бис[(2-гидроксиэтил)-N,N,N-триметиламиния] улучшает когнитивные функции у крыс с нейродегенерацией, вызванной введением амилоида.

Эффект улучшения когнитивных функций при введении янтарнокислого бис[(2-гидроксиэтил)-N,N,N-триметиламиния] оценивали на модели крыс с нейродегенерацией, вызванной введением амилоида. Эта модель соответствует нарушению когнитивных функций при болезни Альцгеймера.

Бета-амилоид, фрагмент 25-35 (А-бета 25-35), вводили в головной мозг крыс самцов Вистар в nucleus basalis magnocellularis (NBM), чтобы вызвать нарушения когнитивных функций, аналогично наблюдаемым при болезни Альцгеймера, как описано ранее. Harkany Т et al., Behav Brain Res. 1998 90 (2): 133-45. Harkany T et al., Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 1999 23 (6): 963-1008.

А-бета 25-35 вводили билатерально в NBM взрослых крыс самцов Вистар в дозе 2 мкг на каждую сторону. Физ. раствор (контроль) или янтарнокислый бис[(2-гидроксиэтил)-N,N,N-триметиламиний] в дозах 1 и 50 мг/кг вводили интраперитонеально в течение 7 дней, начиная с 16 дня после введения А-бета 25-35. Изменения когнитивных функций (память и обучение) оценивали по поведению крыс в Y-образном лабиринте. Общее число посещенных отсеков и число повторных визитов в тот же самый отсек оценивалось в 5-минутном тесте. Общее число визитов у практически здоровых ложно-оперированных крыс без введения А-бета 25-35 было 2,71±0,29, число повторных визитов в тот же самый отсек лабиринта 0,29±0,18. Данные представлены в таблице 2 как среднее ± стандартное отклонение (n=8) общего числа визитов и числа повторных визитов в тот же самый отсек лабиринта у леченых крыс. Статистически значимые отличия результатов оценивали с помощью t-критерия Стьюдента.

Таблица 2ЛечениеЧисло визитовОбщееПовторные визитыФиз. раствор (контроль)1,67±0,231,50±0,5Янтарнокислый бис[(2-гидроксиэтил)-N,N,N-триметиламиний], 1 мг/кг3,00±0,41*0,65±0,24*Янтарнокислый бис[(2-гидроксиэтил)-N,N,N-триметиламиний], 50 мг/кг2,55±0,33*0,75± 0,29**Достоверно отличается от контроля (р<0.05)

Таким образом, введение янтарнокислого бис[(2-гидроксиэтил)-N,N,N-триметиламиния] достоверно улучшает когнитивные функции у крыс с нейродегенерацией, вызванной введением амилоида по сравнению с контролем, и сохраняет их на уровне, близком к наблюдаемому у практически здоровых крыс.

Пример 3.

Введение янтарнокислого бис[(2-гидроксиэтил)-N,N,N-триметиламиния] улучшает когнитивные функции у человека.

Эффект улучшения когнитивных функций у человека при введении янтарнокислого бис[(2-гидроксиэтил)-N,N,N-триметиламиния] (ЯТМА) оценивали в тесте MAT (mental arithmetic test). Мужчина 48 лет, мужчина 42 лет и женщина 44 лет в течение 5 мин выполняли арифметические вычисления в уме, состоящие из последовательных вычитаний двухзначных чисел из шестизначных так быстро, как только возможно. Среднее число правильных вычислений было принято за индекс когнитивной функции (100%). Далее, указанные лица принимали ЯТМА в течение 3 дней однократно в количестве 100 мг/день в виде 5% водного раствора, рассасываемого во рту. На 4-й день проводили повторный тест МАТ. Среднее число правильных вычислений после приема ЯТМА было 124±15% против 100±11% до приема ЯТМА. Таким образом, введение ЯТМА улучшает когнитивные функции у человека.

Изобретение относится к области медицины и ветеринарии, а именно, к способу улучшения когнитивной функции у млекопитающего, в том числе человека. Способ включает введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, янтарнокислого бис[(2-гидроксиэтил)-N,N,N-триметиламиния]. Это позволяет улучшать различные когнитивные функции млекопитающих без развития побочных эффектов и, таким образом, улучшать качество жизни и социальную адаптацию у лиц, страдающих от их нарушения. 2 табл.

Способ улучшения когнитивной функции, отличающийся тем, что в млекопитающего, нуждающегося в этом, вводят янтарнокислый бис[(2-гидроксиэтил)-N,N,N-триметиламиний].