ЛЕЧЕБНОЕ СРЕДСТВО Российский патент 2006 года по МПК A61K38/21 A61K31/497 A61K31/4196 

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается создания лекарственных форм, содержащих препараты интерферона, а также антимикотические препараты имидазольной группы (кетоконазол или флуконазол), и может быть использовано для лечения комбинированных грибковых инфекций. Примером подобных заболеваний могут служить кандидомикозы, развивающиеся как следствие длительного применения антибиотиков широкого спектра действия, что ведет к нарушению соотношений в нормальной микрофлоре человеческого организма и развитию дисбактериоза, а также при снижении защитных сил организма вследствие длительного назначения некоторых препаратов (кортикостероидов, иммунодепрессантов).

Известен отечественный генноинженерный человеческий интерферон альфа-2 (ИФ α-2), который обладает выраженной биологической активностью в культуре человеческих клеток /1/. Для клинических целей в РФ выпускается несколько лекарственных форм препарата: интраназальный (100 ME в ампуле), ингаляционный (100000 ME в ампуле), свечи с интерфероном (0,5-10·10⁶ ME на свечу) /1-5/. Последняя из перечисленных лекарственная форма (торговое название "Виферон") в отличие от других препаратов интерферона содержит дополнительно комплекс витаминов-антиоксидантов Е и С. Логическим продолжением данного препарата стала мазь "Виферон", в которой так же, как и в свечах, кроме основного действующего вещества - генноинженерного человеческого ИФ α-2 - имеются витамины Е и С /6/.

Известно лечебное средство, содержащее альфа- или бета-, или гамма-рекомбинантный интерферон, ацикловир, иммуномодулятор, витамины, противовоспалительный препарат, антимикробное средство, стабилизатор биологических, физико-химических свойств и/или устойчивости к микробной контаминации, антиоксидант, местно-анестезирующий препарат и фармацевтически приемлимые целевые добавки, и обладающего противовирусным, противобактериальным, противовоспалительным, детоксицирующим, местно-анестезирующим действием. Препарат может быть выполнен в виде мази, геля, суппозитория, пасты, крема, линимента, таблеток /7/.

Известно, что имидазольные соединения - кетоконазол и флуконазол являются на сегодняшний день основными эффективными противогрибковыми средствами, занимая все более прочное место среди разнообразных антамикотиков. Для клинических целей выпускается несколько лекарственных форм вышеуказанных препаратов: раствор для внутривенного введения (2 мг флуконазола на 1 мл раствора), капсулы (50 мг, 100 мг и 150 мг флуконазола на капсулу), порошок для приготовления суспензии для приема внутрь (50 мг и 200 мг флуконазола на 5 мл готовой суспензии), таблетки (200 мг кетоконазола на таблетку), суппозитории вагинальные (400 мг кетоконазола на суппозиторию), крем в тубах (20 мг кетоконазола в 1 г), а также шампунь (20 мг кетоконазола в 1 мл) /8/.

Техническим результатом изобретения является создание средства пролонгированного действия в качестве мази, геля, вагинального и ректального суппозитория на основе рекомбинантного интерферона, обеспечивающего хорошую проникающую способность и обладающего противовирусным, противобактериальным, антимикотическим, детоксицирующим действием.

Для достижения указанного технического результата лечебное средство, содержащее альфа-рекомбинантный интерферон и фармацевтически приемлемые целевые добавки, согласно изобретению дополнительно содержит кетоконазол (или флуконазол).

Лечебное средство содержит кетоконазола (или флуконазола) 0,01-0,4 г на 1 г средства.

Оно дополнительно содержит витамины, выбранные из группы: витамин Е и витамин С в количестве 0,0001-0,06 г на 1 г средства.

В качестве витамина Е оно содержит альфа-токоферол.

В качестве витамина С оно содержит аскорбиновую кислоту или ее кальциевую соль.

Лечебное средство дополнительно содержит аминокислоту метионин в качестве антиоксиданта и детоксицирующего агента в количестве 0,0001-0,001 г на 1 г средства.

Оно дополнительно содержит стабилизатор биологических, физико-химических свойств, выбранный из группы: альбумин сывороточный человеческий, глицерин в количестве 0,0002-0,2 г на 1 г средства.

Лечебное средство содержит стабилизатор устойчивости к микробной контаминации, выбранный из группы: тетраборат натрия, спирт этиловый в количестве 0,0001-0,1 г.

В качестве фармацевтически приемлемых целевых добавок оно содержит один или несколько ингредиентов из группы добавок, включающей шоклин, твердый жир, какао-масло, вазелин, ланолин, полиэтиленоксид, карбоксиметилцеллюлозу, персиковое масло.

Лечебное средство содержит антиоксидант: лимонную кислоту или бутилокситолуол в количестве 0,0001-0,001 г на 1 г средства.

Оно содержит противомикробное средство: бензойную кислоту в количестве 0,0001-0,001 г на 1 г средства.

Лечебное средство представляет собой жидкую или мягкую лекарственные формы.

Его мягкие лекарственные формы представлены мазью или гелем, или суппозиторием, ректальным или вагинальным.

Его лекарственная форма в виде вагинального суппозитория содержит буферную смесь, поддерживающую рН суппозитория 3,0-5,0.

Сущность изобретения поясняется на следующих примерах.

Пример 1. Технология получения лечебного средства.

Для получения геля готовят раствор стабилизатора: альбумина сывороточного человеческого, глицерина и тетрабората натрия. Берут растворы антиоксидантов: метионина, бензойной кислоты, лимонной кислоты и 5%-ный спиртовой раствор витамина Е. Добавляют альбумин альфа-рекомбинантный интерферон, раствор антимикотика кетоконазола (или флуконазола) и перемешивают их. Указанные компоненты смешивают с необходимыми фармацевтически приемлемыми целевыми добавками, указанными выше. Готовый препарат фасуют в необходимую емкость (например, тубы), герметизируют и маркируют. Указанные компоненты берут в следующем соотношении на 1 г средства (см. табл.1).

Пример 2. Для получения мази берут раствор антимикотика кетоконазола (или флуконазола). Добавляют альфа-рекомбинантный интерферон и перемешивают их. Полученный раствор путем втирания соединяют с витамином Е и необходимыми фармацевтически приемлемыми целевыми добавками. Далее как в примере 1. Указанные компоненты берут в следующем соотношении на 1 г средства (см. табл.2).

Пример 3. Для получения ректального суппозитория берут раствор бутилокситолуола. Затем добавляют раствор антимикотика кетоконазола (или флуконазола) и витамины С и Е. Соединяют с расплавленными необходимыми фармацевтически приемлемыми целевыми добавками и добавляют альфа-рекомбинантный интерферон. Смесь выливают в формы для свечей, остужают и упаковывают. Указанные компоненты берут в следующем соотношении на 1 г средства (см. табл.3).

Пример 4. Для получения вагинального суппозитория берут раствор бутилокситолуола и смешивают с растворами антимикотика кетоконазола (или флуконазола) и витаминов С и Е. Затем добавляют буферную смесь, поддерживающую рН суппозитория 3,0-5,0. Соединяют с расплавленными необходимыми фармацевтически приемлемыми целевыми добавками и добавляют альфа-рекомбинантный интерферон. Смесь выливают в формы для свечей, остужают и упаковывают. Указанные компоненты берут в следующем соотношении на 1 г средства (см. табл.4).

Полученное лекарственное средство для лечения комбинированных грибковых инфекций имеет вид мягкой или жидкой формы.

Существенными признаками предложения является использование комбинации альфа-рекомбинантного интерферона с антимикотическим препаратом с целью предупреждения кандидомикозов различной этиологии.

По литературным данным известно, что препараты альфа-рекомбинантного интерферона являются эффективным средством для коррекции дисбиоза кишечника /3/. На фоне назначения таких препаратов, независимо от активности заболевания, практически исчезают из кишечного содержимого грибы рода Кандида, значительно уменьшается высев в фекалиях золотистого стафилококка, клебсиеллы, кишечной палочки с измененными свойствами. Это свойство препаратов альфа-рекомбинантного интерферона значительно усиливается введением в лечебное средство кетоконазола (или флуконазола), которые обладают прямым антимикотическим действием.

В последнее время все чаще обращается внимание на тот факт, что применение антигрибковых препаратов имидазольного ряда рекомендовано в сочетании с иммуностимуляторами и иммуномодуляторами (из-за повреждающего действия на иммунную систему). Таким образом, введение их в лекарственные формы альфа-рекомбинантного интерферона позволяет получить новый результ - снижение побочного действия антимикотиков, увеличение противовирусной и иммуномодулирующей активности. Антиоксиданты, входящие в состав комбинированного лечебного средства, стабилизируют мембраны клеток организма, повышая их резистентность к разным повреждающим агентам грибов.

Таким образом, создание комбинированного лечебного средства на основе лекарственных форм альфа-рекомбинантного интерферона, включающих также антимикотик кетоконазол (или флуконазол), позволяет получить новый результат, а именно:

1) расширить спектр терапевтического применения, используя комбинированное лечебное средство в тех случаях, когда применение препаратов без антигрибковых агентов мало- или неэффективно;

2) достигать того же уровня противогрибковой активности, как у препаратов-прототипов при уменьшенной дозе антимикотиков (либо получать более высокую эффективность при той же дозе антимикотика);

3) избежать нежелательных побочных эффектов, присущих препаратам имидазольного ряда, за счет коррекции со стороны альфа-рекомбинантного интерферона и антиоксидантов.

В специально проведенных исследованиях было показано, что выход за заявленные значения компонентов лечебного средства в сторону снижения вызывает уменьшение специфической активности, а в сторону увеличения приводит к ухудшению органолептических свойств препарата без усиления специфической активности. При изучении влияния компонентов лечебного средства на антигрибковый эффект кетоконазола и флуконазола было показано, что вышеуказанные компоненты в заявленных концентрациях не влияли на проявление кетоконазолом и флуконазолом их фунгицидной активности. Не было также выявлено возможного действия антимикотиков, а также других компонентов препарата в выбранных концентрациях на противовирусную активность интерферона человеческого рекомбинантного α-2 в опытах in vitro. При изучении токсического действия компонентов лечебного средства на культуре диплоидных клеток фибробластов человека штамм М-27 было показано, что более высокие концентрации компонентов лечебного средства обуславливают токсическое действие на клетки.

Эффективность лечебного средства (на примере ректальных и вагинальных свечей) исследовалась клинически на двух группах больных: кандидозный дисбиоз кишечника (20 человек) и вагинальный кандидоз (16 человек). Проводился анализ клинико-анамнестических данных, были выполнены микробиологические и иммунологические исследования.

Свечи назначали 1-2 раза в день. Безвредность и реактогенность препарата определяли по отклонениям в общем состоянии больных (анализ крови и мочи, температура, общее самочувствие). Терапевтический эффект оценивали по срокам исчезновения культуры грибка из кала и вагинальных выделений и интенсивности клинических проявлений рецидива. Выводы о иммуномодулирующей активности заявленного лечебного средства делались на основании изучения иммунного статуса больных до и после лечения. Сроки лечения были различны в зависимости от вида и тяжести патологии.

Пример 1. Больная В., 25 лет, жаловалась на тянущие боли внизу живота и патологические выделения из половых путей (бели творожистого харктера); субфебрильная температура. Клинически выявлен кандидозный кольпит. При лабораторном исследовании мазка вагинального секрета обнаружены отдельные колонии Candida albicans. Поставлен диагноз вагинальный кандидоз с уреоплазмозом. Лечение кетоконазолом в таблетках одновременно с антибактериальной терапией было малоэффективно. Больной рекомендованы вагинальные свечи, содержащие:

Генноинженерный интерферон альфа-2, ME500000Кетоконазол (или флуконазол), г0,2Антиоксидант: Бутилокситолуол, г0,0003Фармацевтически приемлемые целевые добавки, гостальное.

Суппозитории вводились вагинально 2 раза в сутки в течение 7 дней. На 2 сутки началось угасание болезненных ощущений, снизилась температура, к 5 дню лечения исчезли патологические выделения из половых путей. Проведенное через 7 дней от начала применения препарата культуральное исследование на наличие в мазке вагинального секрета C.albicans дало отрицательный результат. Отсутствие клинической симтоматики сочеталось с нормализацией показателей иммунной системы. Больная прослежена в течение года. Рецидивов нет.

Пример 2. Больной К., 28 лет. После длительного применения антибиотиков широкого спектра действия имеются жалобы на тошноту, метеоризм, понос. При культуральном исследовании кала был установлен факт наличия в составе кишечной микрофлоры грибов C.albicans в ассоциации со штаммами стафилококка и клебсиелл с высокими диагностическими титрами. Поставлен диагноз: кандидозный дисбиоз кишечника. Больному рекомендованы ректальные свечи, содержащие:

Генноинженерный интерферон альфа-2, МЕ/г500000Кетоконазол (или флуконазол), г0,1Витамины: витамин Е, г0,06витамин С, г0,015Антиоксидант: бутилокситолуол, г0,0003Фармацевтически приемлемые целевые добавки, гостальное.

Суппозитории вводились ректально 1 раз в день в течение 5 дней. Исчезновение субъективных ощущений у больного происходило уже в первый день применения лечебного средства. Проведенное на пятый день от начала лечения культуральное исследование показало отсутствие в кале больного грибков C.albicans в ассоциации с золотистым стафилококком. Диагностический титр микроорганизма Klebsiella sp. после лечения соответствовал нормальному равновесию микрофлоры, заселяющей кишечник человека.

Таким образом, представленные данные свидетельствуют о существенности качественного и количественного состава заявленного лечебного средства.

По сравнению с прототипом заявленное лечебное средство имеет более высокую эффективность и более широкий спектр действия, поскольку входящий в состав средства альфа-рекомбинантный интерферон позволяет снизить побочное действие антимикотиков, обладает противовирусной и антибактериальной активностью. Отличительные свойства лечебного средства позволяют использовать его одновременно в целях антигрибковой и иммунопрофилактики у больных со сниженными защитными силами организма вследствие длительного назначения некоторых препаратов (антибиотиков широкого спектра действия, кортикостероидов, иммунодепрессантов).

Использование заявленного лечебного средства в комплексной терапии комбинированных грибковых инфекций делает его высокоэкономичным, поскольку позволяет достигнуть желаемого терапевтического эффекта при использовании одного средства (вместо нескольких лекарственных препаратов), содержащего меньшие количества антимикотиков, нежели в случае с прототипом.

Таблица 1.Генноинженерный интерферон альфа-2, МЕ/г5-50000Кетоконазол (или флуконазол), г0,01-0,2Витамины: витамин Е, г0,0001-0,001метионин, г0,0001-0,001Антиоксидант: лимонная кислота, г0,0001-0,001Стабилизатор: альбумин сывороточный человеческий0,0002-0,005глицерин0,2-2бензойная кислота0,0001-0,001тетраборат натрия0,001-0,01спирт этиловый0,001-0,1Фармацевтически приемлемые целевые добавки, гостальное.

Таблица 2.Генноинженерный интерферон альфа-2, МЕ/г5-50000Кетоконазол (или флуконазол), г0,01-0,2Витамин: витамин Е, г0,04-0,06Фармацевтически приемлемые целевые добавки, гостальное.

Таблица 3.Генноинженерный интерферон альфа-2, МЕ/г150000-3000000Кетоконазол (или флуконазол), г0,01-0,2Витамины: витамин Е, г0,04-0,06витамин С, г0,015-0,025Антиоксидант: бутилокситолуол, г0,0001-0,001Фармацевтически приемлемые целевые добавки, гостальное.

Таблица 4.Генноинженерный интерферон альфа-2, ME150000-3000000Кетоконазол (или флуконазол), г0,2-0,4Антиоксидант: Бутилокситолуол, г0,0001-0,001Фармацевтически приемлемые целевые добавки, гостальное.

Список литературы.

1. Брюханова Л.К. и др. Педиатрия, 1982, №7, с.55-57.

2. Бугаева Н.П. и др. В кн.: Вирусные гепатиты. М., 1987, с.167-173.

3. Гаджиалиева М.М. Патогенетические основы применения препаратов интерферона - (Виферона) при пиелонефрите у детей. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. М., 2001, с.92-98.

4. Линник Л.Ф. и др. В кн.: Экспериментальные исследования в офтальмологии. М., 1986, с.132-134.

5. Малиновская В.В. и др. Вопросы вирусологии, 1989, №2, с.180-183.

6. Парфенов В.В. и др. Антибиотики и химиотерапия, 1990, т.35, №9, с.38-41.

7. Описание лечебного средства. RU, патент 2187332 С1, А 61 К 38/21, 2002 г.

8. Лекарственные препараты в России: справочник. М., 2004, 1488 с.

Изобретение относится к медицине и лекарственным средствам, а именно к лечебному средству, выполненному в виде мази, геля, вагинального или ректального суппозитория и предназначенному для лечения кандидомикозов и содержащему кетоконазол или флуконазол (варианты) в количестве 0,01-0,4 г на 1 г средства, а также альфа-рекомбинантный интерферон в количестве 150000-3000000 МЕ/г (для ректальных и вагинальных суппозиториев) и 5-50000 МЕ/г (для мазей и гелей). Техническим результатом изобретения является создание средства пролонгированного действия в виде мази, геля, вагинального или ректального суппозитория, обеспечивающего хорошую проникающую способность и обладающего антимикотическим действием. 2 н. и 12 з.п. ф-лы, 4 табл.

1. Лечебное средство для лечения кандидомикозов, содержащее кетоконазол и фармацевтически приемлемые целевые добавки, выполненное в виде мази, геля, ректального или вагинального суппозитория, отличающееся тем, что оно содержит кетоконазол в количестве 0,01-0,4 г на 1 г средства и дополнительно содержит альфа-рекомбинантный интерферон при условии, что если средство выполнено в форме мазей и гелей, то альфа-рекомбинантный интерферон содержится в количестве 5-50000 МЕ/г, а если средство выполнено в форме ректальных и вагинальных суппозиториев, - в количестве 150000-3000000 МЕ/г.2. Лечебное средство для лечения кандидомикозов, содержащее флуконазол и фармацевтически приемлемые целевые добавки, выполненное в виде мази, геля, ректального или вагинального суппозитория, отличающееся тем, что оно содержит флуконазол в количестве 0,01-0,4 г на 1 г средства и дополнительно содержит альфа-рекомбинантный интерферон при условии, что если средство выполнено в форме мазей и гелей, то альфа-рекомбинантный интерферон содержится в количестве 5-50000 МЕ/г, а если средство выполнено в форме ректальных и вагинальных суппозиториев, - в количестве 150000-3000000 МЕ/г.3. Лечебное средство по п.1, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит витамины, выбранные из группы: витамин Е и витамин С в количестве 0,0001-0,06 г на 1 г средства.4. Лечебное средство по п.2, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит витамины, выбранные из группы: витамин Е и витамин С в количестве 0,0001-0,06 г на 1 г средства.5. Лечебное средство по п.3 или 4, отличающееся тем, что в качестве витамина Е оно содержит альфа-токоферол.6. Лечебное средство по п.3 или 4, отличающееся тем, что в качестве витамина С оно содержит аскорбиновую кислоту.7. Лечебное средство по п.3 или 4, отличающееся тем, что в качестве витамина С оно содержит кальциевую соль аскорбиновой кислоты.8. Лечебное средство по п.1 или 2, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит аминокислоту метионин в качестве антиоксиданта и детоксицирующего агента в количестве 0,0001-0,001 г на 1 г средства.9. Лечебное средство по п.1 или 2, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит стабилизатор биологических, физико-химических свойств, выбранный из группы: альбумин сывороточный человеческий, глицерин в количестве 0,0002-0,2 г на 1 г средства.10. Лечебное средство по п.1 или 2, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит стабилизатор устойчивости к микробной контаминации, выбранный из группы: тетраборат натрия, спирт этиловый в количестве 0,0001-0,1 г.11. Лечебное средство по п.1 или 2, отличающееся тем, что в качестве фармацевтически приемлемых целевых добавок оно содержит один или несколько ингредиентов из группы добавок, включающей шоклин, твердый жир, какао-масло, вазелин, ланолин, полиэтиленоксид, карбоксиметилцеллюлозу, персиковое масло.12. Лечебное средство по п.1 или 2, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит антиоксидант: лимонную кислоту или бутилокситолуол в количестве 0,0001-0,001 г на 1 г средства.13. Лечебное средство по п.1 или 2, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит противомикробное средство: бензойную кислоту в количестве 0,0001-0,001 г на 1 г средства.14. Лечебное средство по п.1, отличающееся тем, что его лекарственная форма в виде вагинального суппозитория содержит буферную смесь, поддерживающую рН суппозитория 3,0-5,0.