СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,3,5,7,8-ПЕНТАГИДРОКСИ-6-ЭТИЛ-1,4-НАФТОХИНОНА Российский патент 2006 года по МПК C07C50/32 C07C46/10 

Описание патента на изобретение RU2283298C1

Изобретение относится к фармацевтическому производству и касается способа получения 2,3,5,7,8-пентагидрокси-6-этил-1,4-нафтохинона (эхинохрома).

Природным источником эхинохрома служат панцири и иглы морских ежей, в которых он содержится в виде кальциевых и магниевых комплексов - фенолятов - совместно с другими спинохромами - родственными по структуре и свойствам полигидроксинафтохинонами. Эти соединения имеют близкие с эхинохромом физико-химические свойства (растворимость, сорбционная способность и др.).

Известен способ получения 2,3,5,7,8-пентагидрокси-6-этил-1,4-нафтохинона путем обработки сырья 18% раствором соляной кислоты в воде, жидкостной экстракцией кислого водного раствора н-бутиловым спиртом, промывки н-бутанольного экстракта водой до нейтральной реакции, упаривания н-бутанольного экстракта и последующей хроматографической очистки целевого продукта с использованием в качестве сорбента политетрафторэтилена, а в качестве элюирующего агента - воду и 40-45% этиловый спирт. Элюат упаривают досуха, а эхинохром кристаллизуют из водного этилового спирта и сушат [Авторское свидетельство СССР №1233443, 1986].

Наиболее близким к заявляемому способу по технической сущности является способ получения 2,3,5,7,8-пентагидрокси-6-этил-1,4-нафтохинона путем экстракции сырья (морских ежей) 4-8% раствором 30% серной кислоты в этиловом спирте, последующей жидкостной экстракции хлороформом в смеси с водой в объемном соотношении 1:1, концентрирования экстракта и последующей перекристаллизации целевого продукта из смеси растворителей 1,4-диоксан-гексан при объемном соотношении 5:1, промывки полученного кристаллосольвата гексаном и сушки в вакуум-сушильном шкафу [Патент РФ №1508535, 1991].

Основным недостатком прототипа является низкая степень очистки эхинохрома: наличие примесей полигидроксинафтохинонов более 2%, других неполярных посторонних органических примесей (см. фиг.1) и остаточных органических растворителей (целевой продукт получают в виде кристаллосольвата с содержанием растворителя (диоксана) в кристаллах до 30%). Такое качество продукта не позволяет использовать его в качестве субстанции для получения на его основе готовых лекарственных препаратов.

В связи с особенностью структуры эхинохрома при перекристаллизации происходит встраивание молекул растворителя и примесей, способных образовывать межмолекулярные водородные связи, в получаемый кристаллосольват с образованием достаточно прочных комплексов, которые не разрушаются при низкотемпературной вакуумной сушке, вследствие чего таким приемом полностью удалить примеси и растворитель не удается.

Кроме этого, в спиртовый экстракт переходит значительное количество соединений липидной природы, смолистых веществ, которые в процессе кристаллизации соосаждаются на поверхности кристаллов, происходит процесс осмоления, залипания полученных кристаллов.

Повышение температуры сушки может привести к обугливанию липидных и белковых примесей и загрязнению лекарственной субстанции остаточными продуктами их разложения (золой). Введение процедур повторных перекристаллизаций или хроматографической очистки приводит к снижению выхода эхинохрома и, соответственно, к существенным потерям ценного дорогостоящего продукта.

Задачей изобретения является повышение степени очистки эхинохрома.

Технический результат, обеспечиваемый изобретением, заключается в повышении степени очистки эхинохрома не менее 98,0%. При этом содержание в препарате посторонних органических примесей не более 2%, а остаточных органических растворителей не более 0,1%, т.е. получение препарата высокой степени очистки, отвечающего требованиям ФС 42-0170-2780-02 "Эхинохром". Эта субстанция используется для приготовления лекарственных препаратов гистохром для кардиологии и офтальмологии [Патент РФ №2137472, 1999; патент РФ №2134107, 1999].

Сущность предлагаемого способа состоит в следующем.

Свежевыловленное или дефростированное сырье, соответствующее по своим санитарно-гигиеническим свойствам действующим техническим условиям (ТУ 9253-0389-02698170-97), предварительно промывают в реакторе водой для удаления механических примесей, морских солей и других водорастворимых веществ. После промывки сырье сначала обрабатывают органическим растворителем, смешивающимся с водой, например, этиловым спиртом, ацетоном для удаления остатков воды и части органических веществ белковой природы, затем экстрагируют сырье органическим растворителем, не смешивающимся с водой, например гексаном, хлороформом, для удаления веществ липидной природы (обезжиривание сырья).

Обработанное сырье подвергают кислотной экстракции. Для этой цели используют водный раствор неорганической кислоты в органическом растворителе с последующей экстракцией органическим растворителем до полного истощения сырья.

Полученный экстракт, содержащий эхинохром, очищают от примесей последовательно методами жидкостной экстракции хлороформом и кристаллизацией из диоксана. Полученный кристаллосольват сушат в вакуумном сушильном шкафу.

Характерной особенностью эхинохрома является его способность при нагревании при температуре около 220°С сублимироваться без разложения. Поэтому для окончательной очистки эхинохрома проводят вакуум-сублимацию кристаллосольвата при температуре около 220°С. При этом происходит полная очистка лекарственной субстанции от органического растворителя, который удаляется под вакуумом, и от остаточных органических и неорганических примесей, остающихся в шлаке. Целевой продукт снимают с приемника сублиматора в чистом помещении и упаковывают в стерильные емкости (банки темного стекла для лекарственных средств).

Общими признаками в способе-прототипе и заявляемом способе являются:

- сырье - морской еж,

- кислотная экстракция сырья,

- жидкостная экстракция органическим растворителем и

- перекристаллизация целевого продукта из органического растворителя.

Отличительными признаками в способе-прототипе и заявляемом способе являются:

- предварительная промывка сырья водой.

- последовательная обработка промытого водой сырья органическими растворителями, сначала смешивающимися с водой, а затем органическими растворителями, не смешивающимися с водой.

- перекристаллизация из диоксана.

- сублимация эхинохрома в вакууме при температуре около 220°С.

Использование совокупности этих отличительных признаков позволяет повысить чистоту целевого продукта, поскольку предварительная промывка сырья водой позволяет избавиться от механических примесей, морских солей и других водорастворимых веществ. Обработка промытого водой сырья органическими растворителями, смешивающимися с водой, позволяет удалить значительную часть соединений белковой природы и обезводить сырье. Последующая обработка сырья органическими растворителями, не смешивающимися с водой, позволяет удалить примеси липидной природы, что в дальнейшем существенно упрощает процесс кристаллизации эхинохрома и уменьшает загрязнение кристаллов органическими примесями. Поэтому мы упростили процедуру перекристаллизации, используя в качестве растворителя только диоксан вместо смеси диоксан-гексан, используемой в способе-прототипе. Сублимационная очистка эхинохрома при температуре около около 220°С позволяет дополнительно очистить целевой продукт от нелетучих органических примесей и растворителя, включенного в кристаллосольват, что не является безусловно очевидным приемом, т.к. трудно предугадать поведение примесей в условиях сублимации эхинохрома (примеси могут совместно возгоняться с эхинохромом или образовывать летучие продукты деградации или взаимодействия, загрязняя тем самым целевой продукт).

На основе заявляемого способа получения лекарственного средства - субстанции эхинохром - в Тихоокеанскрм институте биоорганической химии ДВО РАН разработан и утвержден опытно-промышленный регламент "Производство эхинохрома из морских ежей". Способ апробирован на химико-технологическом участке ТИБОХ ДВО РАН.

На фиг.1 приведена ВЭЖХ эхинохрома, полученного по способу-прототипу.

На фиг.2 приведена ВЭЖХ эхинохрома, полученного по заявляемому способу.

Изобретение характеризуется следующими примерами.

Пример 1.

Сырье - морской еж свежевыловленный или дефростированный - в количестве 200 кг загружают в реактор. Сырье промывают водой. Далее сырье обрабатывают последовательно этиловым спиртом в соотношении 1:1 по массе с сырьем. Полученный экстракт упаривают. Концентрат оставляют для дальнейшего целевого использования.

Затем сырье обрабатывают гексаном в соотношении 1: 0,8 по массе с сырьем.

Полученный экстракт, содержащий вещества липидной природы, упаривают и оставляют для дальнейшего целевого использования.

Обезжиренное сырье экстрагируют 6% раствором 30% серной кислотой в этаноле в соотношении 1:1 с сырьем по массе. Экстракция проводится до полного истощения сырья по эхинохрому, но не менее двух раз. Полученные экстракты объединяют, упаривают до полного удаления этанола и подвергают жидкостной экстракции хлороформом. Для этого экстракт загружают в колонку и экстрагируют смесью хлороформ - вода в соотношении 1:1 по объему трехкратно. Хлороформные экстракты отделяют, объединяют, промывают водой до нейтральной реакции, фильтруют и упаривают в вакууме до полного удаления растворителя.

Полученный остаток перекристаллизовывают из диоксана (в соотношении 1:1 по массе). Кристаллосольват отфильтровывают, промывают гексаном, сушат в вакуумном сушильном шкафу до постоянного веса и возгоняют в вакуумном сублиматоре при температуре около 220°С. Полученный сублимат фасуют в стерильную стеклянную тару в ламинарном шкафу. Выход целевого продукта 59 г.

По данным аналитического метода ВЭЖХ степень чистоты полученного эхинохрома составляет более 98,0% (фиг.2).

Пример 2.

Сырье - морской еж свежевыловленный или дефростированный - в количестве 200 кг загружают в реактор. Сырье промывают водой. Далее сырье обрабатывают последовательно ацетоном в соотношении 1:0,8 по массе с сырьем. Полученный экстракт упаривают. Концентрат оставляют для дальнейшего целевого использования. Затем сырье обрабатывают гексаном в соотношении 1: 0,8 по массе с сырьем. Полученный экстракт, содержащий вещества липидной природы, упаривают и оставляют для дальнейшего целевого использования.

Обезжиренное сырье экстрагируют 30% раствором 6М соляной кислоты в этаноле в соотношении 1:1 с сырьем по массе до истощения сырья по эхинохрому, но не менее двух раз. Кислые спиртовые экстракты объединяют, концентрируют. Полученный концентрат далее обрабатывают, как описано в примере 1. Выход эхинохрома составляет около 60 г.

По данным аналитического метода ВЭЖХ степень чистоты полученного эхинохрома составляет более 98,0%.

Пример 3.

Сырье - морской еж свежевыловленный или дефростированный или отходы промышленной переработки промысловых видов ежей - в количестве 200 кг загружают в реактор. Сырье промывают водой, а затем этиловым спиртом в соотношении 1:1 по массе с сырьем. Полученный экстракт упаривают. Концентрат оставляют для дальнейшего целевого использования. Затем сырье обрабатывают хлороформом в соотношении 1:1,5 по массе с сырьем. Полученный экстракт, содержащий вещества липидной природы, упаривают и оставляют для дальнейшего целевого использования. Отмытое и обезжиренное сырье далее обрабатывают, как описано в примере 1. Выход эхинохрома составляет 59,5 г. Хранят в защищенном от света месте при температуре не выше 25°С.

По данным аналитического метода ВЭЖХ степень чистоты полученного эхинохрома составляет более 98,0%.

Похожие патенты RU2283298C1

название год авторы номер документа
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,3,5,7,8-ПЕНТАГИДРОКСИ-6-ЭТИЛ-1,4-НАФТОХИНОНА 2007
  • Артюков Александр Алексеевич
  • Козловская Эмма Павловна
  • Купера Елена Владимировна
  • Руцкова Татьяна Анатольевна
  • Балаганский Александр Петрович
  • Глазунов Валерий Петрович
  • Маханьков Вячеслав Валентинович
RU2352554C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЕНТАГИДРОКСИЭТИЛНАФТОХИНОНА (ЭХИНОХРОМА А) 2015
  • Мищенко Наталья Петровна
  • Стоник Валентин Аронович
  • Федореев Сергей Александрович
  • Васильева Елена Андреевна
RU2581055C1
Способ получения водорастворимой солевой формы эхинохрома А, пригодной для использования в фармакологической и пищевой промышленности 2019
  • Артюков Александр Алексеевич
  • Купера Елена Владимировна
  • Руцкова Татьяна Анатольевна
  • Кочергина Татьяна Юрьевна
  • Маханьков Вячеслав Валентинович
  • Козловская Эмма Павловна
RU2697197C1
СПОСОБ КОМПЛЕКСНОЙ ПЕРЕРАБОТКИ МОРСКИХ ЕЖЕЙ 2010
  • Пожарицкая Ольга Николаевна
  • Уракова Ирина Николаевна
  • Шиков Александр Николаевич
  • Макаров Валерий Геннадьевич
RU2432956C1
СПОСОБ КОМПЛЕКСНОЙ ПЕРЕРАБОТКИ ПЛОСКИХ МОРСКИХ ЕЖЕЙ 2006
  • Герасименко Наталья Ивановна
RU2305548C1
СПОСОБ КОМПЛЕКСНОЙ ПЕРЕРАБОТКИ ПЛОСКИХ МОРСКИХ ЕЖЕЙ 2009
  • Герасименко Наталья Ивановна
  • Логвинов Степан Викторович
  • Козловская Эмма Павловна
RU2398590C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СПИНОХРОМА А И БЕЛКА МОРСКИХ ЕЖЕЙ, ВЗАИМОДЕЙСТВУЮЩЕГО С ПОЛИГИДРОКСИНАФТОХИНОНОМ 2008
  • Артюков Александр Алексеевич
  • Купера Елена Владимировна
  • Руцкова Татьяна Анатольевна
  • Кофанова Нина Николаевна
  • Курика Александр Васильевич
  • Глазунов Валерий Петрович
  • Козловская Эмма Павловна
RU2362573C1
СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ КАРДИОПРОТЕКТОРНЫМ ДЕЙСТВИЕМ, И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 2010
  • Баранов Валерий Дмитриевич
  • Сотников Павел Степанович
  • Сизова Светлана Викторовна
  • Кольцова Евгения Александровна
  • Артюков Александр Алексеевич
  • Мищенко Наталья Петровна
  • Федореев Сергей Александрович
  • Козловская Эмма Павловна
RU2500396C2
СПОСОБ ПЕРЕРАБОТКИ ПАНЦИРЯ МОРСКИХ ЕЖЕЙ 2010
  • Иванова Светлана Александровна
  • Пожарицкая Ольга Николаевна
  • Шиков Александр Николаевич
  • Макаров Валерий Геннадьевич
RU2441661C1
Способ получения нафтохинонов из морских ежей 2016
  • Дроздов Анатолий Леонидович
  • Дроздов Константин Анатольевич
  • Стадников Вадим Леонидович
RU2645077C1

Иллюстрации к изобретению RU 2 283 298 C1

Реферат патента 2006 года СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,3,5,7,8-ПЕНТАГИДРОКСИ-6-ЭТИЛ-1,4-НАФТОХИНОНА

Изобретение относится к фармацевтическим средствам и касается способа получения 2,3,5,7,8-пентагидрокси-6-этил-1,4-нафтохинона (эхинохрома). Способ осуществляют экстракцией целевого продукта из морских ежей. Сырье промывают в реакторе водой для удаления морских солей, механических и других примесей. Промытое сырье обрабатывают органическим растворителем, смешивающимся с водой, например этиловым спиртом или ацетоном, для удаления остатков воды и части органических веществ. Затем проводят экстракцию органическим растворителем, не смешивающимся с водой, например гексаном, хлороформом, для удаления веществ липидной природы. Обработанное сырье подвергают кислотной экстракции водным раствором неорганической кислоты в органическом растворителе не менее двух раз. Полученный экстракт, содержащий эхинохром, очищают от примесей последовательно жидкостной экстракцией хлороформом и кристаллизацией из органического растворителя. Окончательную очистку эхинохрома проводят вакуум-сублимацией кристаллосольвата при температуре около 220°С. Технический результат - получают эхинохром чистотой более 98,0%. 1 з.п. ф-лы, 2 ил.

Формула изобретения RU 2 283 298 C1

1. Способ получения 2,3,5,7,8-пентагидрокси-6-этил-1,4-нафтохинона, включающий экстракцию целевого продукта из морских ежей раствором неорганической кислоты в органическом растворителе, жидкостную экстракцию хлороформом и перекристаллизацию из органического растворителя, отличающийся тем, что сырье перед экстракцией последовательно обрабатывают водой, органическими растворителями, сначала, смешивающимся с водой, а затем не смешивающимся с водой, перекристаллизацию осуществляют из диоксана, а окончательную очистку целевого продукта проводят сублимацией при температуре около 220°С.2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве растворителя, смешивающегося с водой, используют этиловый спирт или ацетон, а в качестве растворителя, не смешивающегося с водой, используют гексан или хлороформ.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2006 года RU2283298C1

RU 1508535 A1, 27.08.1996
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5,8-ДИГИДРОКСИ-2,3,6-ТРИМЕТОКСИ-7-ЭТИЛ-1,4-НАФТОХИНОНА 2001
  • Кочергина Т.Ю.
  • Ануфриев В.Ф.
RU2203265C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ 2,3,5,8-ТЕТРАГИДРОКСИ-1,4-НАФТАХИНОНОВ 1990
  • Ануфриев В.Ф.
  • Новиков В.Л.
RU2022959C1
RU 1401828 A1, 27.07.1996.

RU 2 283 298 C1

Авторы

Артюков Александр Алексеевич

Купера Елена Владимировна

Кольцова Евгения Александровна

Кочергина Татьяна Юрьевна

Руцкова Татьяна Анатольевна

Даты

2006-09-10Публикация

2005-08-22Подача